JP6034316B2 - Pcsk9遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法 - Google Patents
Pcsk9遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6034316B2 JP6034316B2 JP2014018817A JP2014018817A JP6034316B2 JP 6034316 B2 JP6034316 B2 JP 6034316B2 JP 2014018817 A JP2014018817 A JP 2014018817A JP 2014018817 A JP2014018817 A JP 2014018817A JP 6034316 B2 JP6034316 B2 JP 6034316B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dsrna
- pcsk9
- expression
- pcsk9 gene
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
- C12N2310/111—Antisense spanning the whole gene, or a large part of it
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/322—2'-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/332—Abasic residue
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
Description
この出願は、2006年5月11日に出願された米国仮出願第60/799,458号、2006年6月27日に出願された米国仮出願第60/817,203号、2006年8月25日に出願された米国仮出願第60/840,089号、2006年10月18日に出願された米国仮出願第60/829,914号、2007年2月13日に出願された米国仮出願第60/901,134号への優先権を主張する。これらの仮出願の内容は、それらの全体が参考として本明細書に援用される。
本発明は、二本鎖リボ核酸(dsRNA)、およびPCSK9遺伝子の発現を阻害するRNA干渉の媒介におけるその使用、ならびに高脂血症など、PCSK9をダウンレギュレートすることによって媒介され得る病理学的過程を治療するためのそのdsRNAの使用に関する。
本発明は、二本鎖リボ核酸(dsRNA)を用いてPCSK9発現をサイレンシングすることによって、プロタンパク質コンバターゼサブチリシンケキシン9(PCSK9)をダウンレギュレートすることによって調節され得る疾患を治療する問題に対する解決策を提供する。
(a)細胞に、二本鎖リボ核酸(dsRNA)を導入する工程であって、dsRNAが、互いに相補的である少なくとも2種の配列を含む工程。dsRNAは、第1の配列を含むセンス鎖と、第2の配列を含むアンチセンス鎖を含む。アンチセンス鎖は、PCSK9をコードするmRNAの少なくとも一部と実質的に相補的である相補性の領域を含み、相補性の領域は、30ヌクレオチド未満の長さ、通常、19〜24ヌクレオチドの長さであり、dsRNAは、PCSK9を発現する細胞と接触した際、PCSK9遺伝子の発現を少なくとも40%阻害する。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
細胞においてヒトPCSK9遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、該dsRNAが、互いに相補的である少なくとも2種の配列を含み、センス鎖が、第1の配列を含み、アンチセンス鎖が、PCSK9をコードするmRNAの少なくとも一部と実質的に相補的である相補性の領域を含む第2の配列を含み、該相補性の領域が、30ヌクレオチド未満の長さであり、該dsRNAが、該PCSK9を発現する細胞と接触した際、該PCSK9遺伝子の発現を阻害するdsRNA。
(項目2)
上記第1の配列が、表1および2からなる群から選択され、上記第2の配列が、表1および2からなる群から選択される、項目1に記載のdsRNA。
(項目3)
少なくとも1種の修飾ヌクレオチドを含む、項目1に記載のdsRNA。
(項目4)
少なくとも1種の修飾ヌクレオチドを含む、項目2に記載のdsRNA。
(項目5)
上記修飾ヌクレオチドが、2’−O−メチル修飾ヌクレオチド、5’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチドおよびコレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基と結合している末端ヌクレオチドからなる群から選択される、項目3に記載のdsRNA。
(項目6)
上記修飾ヌクレオチドが、2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾ヌクレオチド、2’−デオキシ修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、無塩基ヌクレオチド、2’−アミノ−修飾ヌクレオチド、2’−アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホルアミダート、およびヌクレオチドを含む非天然塩基からなる群から選択される、項目3に記載のdsRNA。
(項目7)
上記第1の配列が、表1および2からなる群から選択され、上記第2の配列が、表1および2からなる群から選択される、項目3に記載のdsRNA。
(項目8)
上記第1の配列が、表1および2からなる群から選択され、上記第2の配列が、表1および2からなる群から選択される、項目6に記載のdsRNA。
(項目9)
項目1に記載のdsRNAを含む細胞。
(項目10)
生物において、PCSK9遺伝子の発現を阻害するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、dsRNAと、薬学的に受容可能な担体とを含み、該dsRNAは、互いに相補的である少なくとも2種の配列を含み、センス鎖が、第1の配列を含み、アンチセンス鎖が、PCSK9をコードするmRNAの少なくとも一部と実質的に相補的である相補性の領域を含む第2の配列を含み、該相補性の領域が、30ヌクレオチド未満の長さであり、該dsRNAが、該PCSK9を発現する細胞と接触した際、該PCSK9遺伝子の発現を阻害する、薬学的組成物。
(項目11)
上記dsRNAの上記第1の配列が、表1および2からなる群から選択され、上記dsRNAの上記第2の配列が、表1および2からなる群から選択される、項目10に記載の薬学的組成物。
(項目12)
上記dsRNAの上記第1の配列が、表1および2からなる群から選択され、上記dsRNAの上記第2の配列が、表1および2からなる群から選択される、項目10に記載の薬学的組成物。
(項目13)
細胞においてPCSK9遺伝子の発現を阻害するための方法であって、
(a)該細胞に二本鎖リボ核酸(dsRNA)を導入する工程であって、該dsRNAが互いに相補的である少なくとも2種の配列を含み、センス鎖が、第1の配列を含み、アンチセンス鎖が、PCSK9をコードするmRNAの少なくとも一部と実質的に相補的である相補性の領域を含む第2の配列を含み、該相補性の領域が、30ヌクレオチド未満の長さであり、該dsRNAが、該PCSK9を発現する細胞と接触した際、該PCSK9遺伝子の発現を阻害する工程と、
(b)工程(a)において生じた細胞を、該PCSK9遺伝子のmRNA転写物の分解を得るのに十分な時間維持し、それによって、該細胞におけるPCSK9遺伝子の発現を阻害する工程と
を含む方法。
(項目14)
PCSK9遺伝子発現をダウンレギュレートすることによって媒介され得る病理学的過程を治療、予防または管理する方法であって、該方法は、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、治療上または予防上有効な量のdsRNAを投与する工程を含み、該dsRNAは、互いに相補的である少なくとも2種の配列を含み、センス鎖が、第1の配列を含み、アンチセンス鎖が、PCSK9をコードするmRNAの少なくとも一部と実質的に相補的である相補性の領域を含む第2の配列を含み、該相補性の領域が、30ヌクレオチド未満の長さであり、該dsRNAが、該PCSK9を発現する細胞と接触した際、該PCSK9遺伝子の発現を阻害する、方法。
(項目15)
細胞においてPCSK9遺伝子の発現を阻害するためのベクターであって、dsRNAの少なくとも一方の鎖をコードするヌクレオチド配列と作動可能に連結している調節配列を含み、該dsRNAの鎖のうち一方が、PCSK9をコードするmRNAの少なくとも一部と実質的に相補的であり、該dsRNAが、30塩基対未満の長さであり、該dsRNAが、該PCSK9を発現する細胞と接触した際、該PCSK9遺伝子の発現を阻害する、ベクター。
(項目16)
項目15に記載のベクターを含む細胞。
(項目17)
細胞においてヒトPCSK9遺伝子の発現レベルを低下させるための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、該dsRNAが、互いに相補的である少なくとも2種の配列を含み、センス鎖が、第1の配列を含み、アンチセンス鎖が、PCSK9をコードするmRNAの少なくとも一部と実質的に相補的である相補性の領域を含む第2の配列を含み、該dsRNAが、該PCSK9を発現する細胞と接触した際、該PCSK9遺伝子の発現レベルが低下する、二本鎖リボ核酸。
(項目18)
上記接触によって、上記PCSK9遺伝子の発現レベルが低下する、項目17に記載のdsRNA。
(項目19)
上記接触を、in vitroで30nM以下で実施する、項目17に記載のdsRNA。
(項目20)
生物においてPCSK9遺伝子の発現レベルを低下させるための薬学的組成物であって、項目17に記載のdsRNAと、薬学的に受容可能な担体とを含む、薬学的組成物。
(項目21)
PCSK9が関連している障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の項目17に記載のdsRNAを投与する工程を含む、方法。
(項目22)
PCSK9関連障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の項目17に記載のdsRNAを投与する工程を含む方法。
本発明は、二本鎖リボ核酸(dsRNA)を用いてPCSK9遺伝子をサイレンシングすることによって、PCSK9遺伝子のダウンレギュレーションによって調節され得る疾患を治療する問題に対する解決策を提供し、したがって、高脂血症などの疾患のための治療を提供する。
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に用いた特定の用語および語句の意味を以下に提供する。本明細書のその他の部分における用語の用法とこの項に提供されるその定義の間に明らかな不一致がある場合には、この項にある定義を優先するものとする。
vitro導入は、当技術分野で既知の方法、例えば、エレクトロポレーションおよびリポフェクションを含む。
dsRNA分子を用いるin vitroアッセイにおいて得られた発現の阻害についての広範な値を提供する。
一実施形態では、本発明は、細胞または哺乳類において、PCSK9遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を提供し、dsRNAは、PCSK9遺伝子の発現において形成されるmRNAの少なくとも一部と相補的である相補性の領域を含むアンチセンス鎖を含み、相補性の領域は、30ヌクレオチド未満の長さ、通常、19〜24ヌクレオチドの長さであり、前記dsRNAは、前記PCSK9遺伝子を発現する細胞と接触した際、前記PCSK9遺伝子の発現を少なくとも40%阻害する。dsRNAは、ハイブリダイズして二本鎖構造を形成するのに十分に相補的である2種のRNA鎖を含む。dsRNAの一方の鎖(アンチセンス鎖)は、PCSK9遺伝子の発現の際に形成されるmRNAの配列に由来する、標的配列に対して実質的に相補的である、通常、十分に相補的である相補性の領域を含み、もう一方の鎖(センス鎖)は、アンチセンス鎖に対して相補的である領域を含み、その結果、2種の鎖は、適した条件下で組み合わされると、ハイブリダイズし、二本鎖構造を形成する。一般に、二本鎖構造は、15と30の間、より一般には、18と25の間、さらにより一般には、19と24の間、最も一般には、19と21の間の塩基対の長さである。同様に、標的配列に対する相補性の領域は、15と30の間、より一般には、18と25の間、さらにより一般には、19と24の間、最も一般には、19と21の間のヌクレオチドの長さである。本発明のdsRNAは、1つまたは複数の一本鎖ヌクレオチド突出をさらに含み得る。dsRNAは、以下にさらに論じられる当技術分野で既知の標準法によって、例えば、自動化DNAシンセサイザー、例えば、Biosearch、Applied Biosystems,Inc.から市販されているものの使用によって合成できる。好ましい実施形態では、PCSK9遺伝子は、ヒトPCSK9遺伝子である。特定の実施形態では、dsRNAのアンチセンス鎖は、表1および2のセンス配列から選択される鎖と、表1および2のアンチセンス配列からなる群から選択される第2の配列とを含む。表1および2に提供される標的配列のどこかを標的とする代替アンチセンス作用物質は、標的配列およびフランキングPCSK9配列を用いて容易に決定することができる。
Biosystems(Foster City、CA)をはじめ、いくつかの製造供給元から市販されている。当技術分野で既知の、このような合成のための任意のその他の手段を、追加として、または代替として用いてもよい。同様の技術を用いて、その他のオリゴヌクレオチド、例えば、ホスホロチオエートおよびアルキル化誘導体を調製することも知られている。
Res.、1992年、20巻:533頁)、脂肪鎖、例えば、ドデカンジオールまたはウンデシル残基(Saison−Behmoarasら、EMBO J.、1991年、10巻:111頁;Kabanovら、FEBS Lett.、1990年、259巻:327頁;Svinarchukら、Biochimie、1993年、75巻:49頁)、リン脂質、例えば、ジヘキサデシル−rac−グリセロールまたはトリエチルアンモニウム1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−H−ホスホネート(Manoharanら、Tetrahedron Lett.、1995年、36巻:3651頁;Sheaら、Nucl.Acids Res.、1990年、18巻:3777頁)、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖(Manoharanら、Nucleosides & Nucleotides、1995年、14巻:969頁)またはアダマンタン酢酸(Manoharanら、Tetrahedron Lett.、1995年、36巻:3651頁)、パルミチル部分(Mishraら、Biochim.Biophys.Acta、1995年、1264巻:229頁)またはオクタデシルアミンまたはヘキシルアミノカルボニルオキシコレステロール部分(Crookeら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、1996年、277巻:923頁)が挙げられている。このようなオリゴヌクレオチドコンジュゲートの調製を教示する代表的な米国特許は、上記に列挙されている。通常のコンジュゲーションプロトコールは、配列の1つまたは複数の位置にアミノリンカーを保有するオリゴヌクレオチドの合成を含む。次いで、適当なカップリングまたは活性化試薬を用いて、アミノ基を、コンジュゲートされている分子と反応させる。コンジュゲーション反応は、さらに固体支持体と結合しているオリゴヌクレオチドを用いて、または溶液相中のオリゴヌクレオチドの切断後に実施してよい。通常、HPLCによるオリゴヌクレオチドコンジュゲートの精製によって、純粋なコンジュゲートが得られる。コレステロールコンジュゲートの使用は、このような部分が、PCSK9発現部位である肝臓細胞を標的とすることを増大できるために、特に好ましい。
本発明のdsRNAはまた、in vivoで細胞内に組換えウイルスベクターから発現され得る。本発明の組換えウイルスベクターは、本発明のdsRNAをコードする配列と、dsRNA配列を発現するための任意の適したプロモーターとを含む。適したプロモーターとして、例えば、U6またはH1 RNA polIIIプロモーター配列およびサイトメガロウイルスプロモーターが挙げられる。その他の適したプロモーターの選択は、当技術分野の技術の範囲内である。本発明の組換えウイルスベクターはまた、特定の組織において、または特定の細胞内環境においてdsRNAを発現するための誘導可能または調節可能プロモーターを含み得る。in vivoで本発明のdsRNAを細胞に送達するために組換えウイルスベクターを用いることは、以下により詳細に論じる。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるdsRNAと、薬学的に受容可能な担体とを含む薬学的組成物を提供する。dsRNAを含む薬学的組成物は、高脂血症などのPCSK9遺伝子発現をダウンレギュレートすることによって媒介され得る病理学的過程など、PCSK9遺伝子の発現または活性と関連している疾患または障害を治療するのに有用である。このような薬学的組成物は、送達様式に基づいて製剤される。一例として、非経口送達によって肝臓に送達するために製剤される組成物がある。
本明細書に記載される方法および組成物を用いて、PCSK9遺伝子発現をダウンレギュレートすることによって調節され得る疾患および状態を治療できる。例えば、本明細書に記載される組成物を用いて、高脂血症およびその他の形の脂質インバランス(inbalance)、例えば、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症およびこれらの障害と関連している病状、例えば、心疾患および循環器疾患を治療できる。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳類においてPCSK9遺伝子の発現を阻害する方法を提供する。本方法は、標的PCSK9遺伝子の発現がサイレンシングされるよう、哺乳類に本発明の組成物を投与することを含む。本発明のdsRNAは、その高い特異性のために、標的PCSK9遺伝子の(一次またはプロセシングされた)RNAを特異的に標的とする。dsRNAを用いて、これらのPCSK9遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法は、本明細書において他の箇所に記載されるように実施できる。
siRNA設計を実施し、2つの別個の選択物
a)PCSK9ヒトおよびマウスまたはラットいずれかのmRNAを標的とするsiRNAおよび
b)標的遺伝子PCSK9に対して予測される特異性を有する全ヒト反応性siRNAにおいて同定した。
1)鎖の位置2〜9(5’から3’に数えて)(シード領域)は、配列の残り(非シードおよび切断部位領域)よりも、オフターゲットの可能性により寄与している可能性がある。
非シード領域中のミスマッチの数
シード領域中のミスマッチの数
切断部位領域中のミスマッチの数
オフターゲットスコアは、以下の仮定1〜3を考慮するために算出した:
オフターゲットスコア=シードミスマッチの数*10
+切断部位ミスマッチの数*1.2
+非シードミスマッチの数*1
インプット19マー配列に対応する各siRNAの最も関連のあるオフターゲット遺伝子を、最低オフターゲットスコアを有する遺伝子として規定した。したがって、最低オフターゲットスコアを、各siRNAの関連オフターゲットスコアとして規定した。
試薬の供給源
試薬の供給源が本明細書に特に示されていない場合は、このような試薬は、分子生物学において適用するための品質/純度規格の分子生物学の試薬の任意の供給業者から得てよい。
一本鎖RNAは、Expedite8909シンセサイザー(Applied Biosystems、Applera Deutschland GmbH、Darmstadt、Germany)を用い、固相支持体としてコントロールド・ポア・ガラス(CPG、500Å、Proligo Biochemie GmbH、Hamburg、Germany)を用いて、1μモルスケールでの固相合成によって作製した。RNAおよび2’−O−メチルヌクレオチドを含有するRNAは、それぞれ、対応するホスホルアミダイトおよび2’−O−メチルホスホルアミダイトを用い、固相合成によって作製した(Proligo Biochemie GmbH、Hamburg、Germany)。これらのビルディングブロックを、例えば、Current protocols in nucleic acid chemistry、Beaucage,S.L.ら(編)、John Wiley & Sons,Inc.、New York、NY、USAに記載される標準的なヌクレオシドホスホルアミダイト化学を用いてオリゴリボヌクレオチド鎖の配列内の選択された部位に組み込んだ。ホスホロチオエート結合は、ヨウ素酸化剤溶液を、アセトニトリル中、Beaucage試薬(Chruachem Ltd、Glasgow、UK)の溶液(1%)と取り替えることによって導入した。さらなる補助的試薬は、Mallinckrodt Baker(Griesheim、Germany)から入手した。
ジエチル−2−アザブタン−1,4−ジカルボキシレートAA
HuH−7細胞は、JCRB Cell Bank(Japanese Collection of Research Bioresources)(Shinjuku、Japan、カタログ番号JCRB0403)から入手した。細胞は、加湿インキュベーター(Heraeus HERAcell、Kendro Laboratory Products、Langenselbold、Germany)中、5% CO2を含む雰囲気下中37℃で、10%ウシ胎児血清(FCS)(Biochrom AG、Berlin、Germany、カタログ番号S0115)、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/ml(Biochrom AG、Berlin、Germany、カタログ番号A2213)および2mM L−グルタミン(Biochrom AG、Berlin、Germany、カタログ番号K0282)を含むよう補給したダルベッコのMEM(Biochrom AG、Berlin、Germany、カタログ番号F0435)で培養した。HepG2およびHela細胞は、American Type Culture Collection(Rockville、MD、カタログ番号HB−8065)から入手し、加湿インキュベーター(Heraeus HERAcell、Kendro Laboratory Products、Langenselbold、Germany)中、5%CO2を含む雰囲気下、37℃で、10%ウシ胎児血清(FCS)(Biochrom AG、Berlin、Germany、カタログ番号S0115)、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/ml(Biochrom AG、Berlin、Germany、カタログ番号A2213)、1×非必須アミノ酸(Biochrom AG、Berlin、Germany、カタログ番号K−0293)および1mMピルビン酸ナトリウム(Biochrom AG、Berlin、Germany、カタログ番号L−0473)を含むよう補給したMEM(Gibco Invitrogen、Karlsruhe、Germany、カタログ番号21090−022)で培養した。
Mix(In vitro Technologies,Inc、カタログ番号Z99000)を加えた新鮮InVitroGRO CP培地に変更した。
製剤手順
脂肪様LNP−01・4HCl(分子量1487)(図1)、コレステロール(Sigma−Aldrich)およびPEG−セラミドC16(Avanti Polar Lipids)を用いて、脂質−siRNAナノ粒子を調製した。エタノール中の各々の保存溶液を調製した:LNP−01、133mg/mL;コレステロール、25mg/mL、PEG−セラミドC16、100mg/mL。次いで、LNP−01、コレステロールおよびPEG−セラミドC16保存溶液を42:48:10モル比で合わせた。合わせた脂質溶液を、最終エタノール濃度が35〜45%となり、最終酢酸ナトリウム濃度が100〜300mMとなるよう、水性siRNA(酢酸ナトリウム、pH5中)と迅速に混合した。混合すると、脂質−siRNAナノ粒子が自発的に形成された。いくつかの場合には、所望の粒径分布に応じて、得られたナノ粒子混合物を、サーモバレル(thermobarrel)押し出し機(Lipex Extruder、Northern Lipids,Inc)を用い、ポリカーボネートメンブレン(100nmカットオフ)を通して押し出した。その他の場合には、押し出し工程は省略した。エタノール除去および同時バッファー交換は、透析または接線フロー濾過のいずれかによって達成した。バッファーは、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.2に交換した。
標準法または押し出しフリー(extrusion−free)法のいずれかによって調製された製剤を、同様の方法で特徴付ける。まず、製剤を、目視検査によって特徴付ける。それらは、凝集体または沈殿物を含まない白色がかった透明の溶液であるはずである。脂質−ナノ粒子の粒径および粒径分布を、Malvern Zetasizer Nano ZS(Malvern、USA)を用いて動的光散乱によって測定する。粒子の大きさは、20〜300nmであるはずであり、理想的には、40〜100nmである。粒径分布は、単峰型であるはずである。製剤、ならびに封入された画分中の総siRNA濃度は、色素排除アッセイを用いて推定する。製剤されたsiRNAのサンプルを、製剤破壊界面活性剤、0.5% Triton−X100の存在下または不在下で、RNA結合性色素Ribogreen(Molecular Probes)とともにインキュベートする。製剤中の総siRNAは、標準曲線と比較した、界面活性剤を含有するサンプルに由来するシグナルによって求める。封入された画分は、総siRNA含量から、「遊離」siRNA含量(界面活性剤の不在下でのシグナルによって測定される)を差し引くことによって求める。封入されたsiRNAのパーセントは、通常、>85%である。
C57/BL6マウス(5匹/群、8〜10週齢、Charles River Laboratories、MA)における、製剤されたsiRNAのボーラス投与は、27Gニードルを用い、尾静脈注射によって実施した。siRNAは、10μl/体重1gで5mg/kg用量の送達を可能にする0.5mg/ml濃度でLNP−01に製剤し(次いで、PBSに対して透析し)た。マウスを赤外線ランプ下に約3分間維持し、その後各注射を投与した。
LNP−01リポソームに製剤された32PCSK9 siRNAを、マウスモデルにおいてin vivoで試験した。実験は、5mg/kg siRNA用量で実施し、少なくとも10PCSK9 siRNAは、PBSで処理した対照群と比較して40%を超えるPCSK9 mRNAノックダウンを示したのに対し、非関連siRNA(血液凝固因子VII)で処理した対照群は効果がなかった(図2〜5)。PCSK9転写物のサイレンシングはまた、これらの動物におけるコレステロールの低下とも関連していた(図4〜5)。さらに、in vitroで活性であったそれらの分子と、in vivoで活性なものとの間に強力な相関関係があった(図6)。種々の化学修飾を含む配列もin vitro(表1および2)およびin vivoでスクリーニングした。例として、あまり修飾されていない配列9314および9318、その配列のより修飾された形9314−(10792、10793および10796);9318−(10794、10795、10797)を両方ともin vitro(初代サル肝細胞において)またはLNP−01に製剤されたin vivo(9314および10792)で試験した。図7(表1および2も参照のこと)は、親分子9314および9318を示しており、修飾された形はすべてin vitroで活性である。図8は、一例として、親9314とより高度に修飾された10792配列の双方ともin vivoで活性であり、マウスにおいて内因性PCSK9の50〜60%サイレンシングを示すことを示す。図9は、親9314および10792のその他の化学修飾された形の活性をさらに例示するものである。
本発明の別の態様では、PCSK9遺伝子発現活性を調節するPCSK9特異的dsRNA分子は、DNAまたはRNAベクターに挿入された転写単位から発現される(例えば、Couture,Aら、TIG.(1996年)、12巻:5〜10頁;Skillern,A.ら、国際PCT公開WO00/22113、Conrad、国際PCT公開WO00/22114およびConrad、米国特許第6,054,299号参照のこと)。これらの導入遺伝子は、宿主ゲノムに組み込まれる導入遺伝子として組み込まれ、遺伝され得る、線状構築物、環状プラスミドまたはウイルスベクターとして導入できる。導入遺伝子はまた、染色体外プラスミドとして遺伝されることを可能にするよう構築できる(Gassmannら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995年)92巻:1292頁)。
vitroおよび/またはin vivoで種々の遺伝子を導入するために用いられてきた(例えば、Eglitisら、Science(1985年)230巻:1395〜1398頁;DanosおよびMulligan、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998年)85巻:6460〜6464頁;Wilsonら、1988年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85巻:3014〜3018頁;Armentanoら、1990年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87巻:6141〜6145頁;Huberら、1991年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88巻:8039〜8043頁;Ferryら、1991年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88巻:8377〜8381頁;Chowdhuryら、1991年、Science 254巻:1802〜1805頁;van
Beusechem.ら、1992年、Proc.Nad.Acad.Sci.USA
89巻:7640〜19頁;Kayら、1992年、Human Gene Therapy3巻:641〜647頁;Daiら、1992年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89巻:10892〜10895頁;Hwuら、1993年、J.Immunol.150巻:4104〜4115頁;米国特許第4,868,116号;米国特許第4,980,286号;PCT出願WO89/07136;PCT出願WO89/02468;PCT出願WO89/05345;およびPCT出願WO92/07573を参照のこと)。形質導入し、細胞のゲノムに挿入された遺伝子を発現することができる組換えレトロウイルスベクターは、組換えレトロウイルスゲノムを適したパッケージング細胞株、例えば、PA317およびPsi−CRIPにトランスフェクトすることによって作製することができる(Cometteら、1991年、Human Gene Therapy 2巻:5〜10頁;Coneら、1984年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81巻:6349頁)。組換えアデノウイルスベクターは、感受性宿主(例えば、ラット、ハムスター、イヌおよびチンパンジー)においてさまざまな細胞および組織に感染させるために用いることができ(Hsuら、1992年、J.Infectious Disease、166巻:769頁)、また、感染のために、有糸分裂的に活性な細胞が必要ではないという利点も有する。
細胞の安定なトランスフェクションは、トランスフェクトされた細胞に特定の環境因子(例えば、抗生物質および薬剤)に対する耐性、例えば、ハイグロマイシンB耐性を提供するマーカーを用いて確実に行われ得る。
91巻:3054〜3057頁参照のこと)被験体に送達できる。遺伝子治療ベクターの医薬品は、許容される希釈剤中に遺伝子治療ベクターを含むことができ、または遺伝子送達ビヒクルが埋め込まれている持続放出マトリックスを含むことができる。あるいは、組換え細胞、例えば、レトロウイルスベクターから完全な遺伝子送達ベクターが無傷で生じ得る場合には、医薬品は、遺伝子送達系を生成する1種または複数種の細胞を含み得る。
Claims (14)
- 細胞においてヒトPCSK9遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、該dsRNAが、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖は配列番号453に記載の配列からなり、該アンチセンス鎖は配列番号454に記載の配列からなり、該dsRNAが、該PCSK9を発現する細胞と接触した際、該PCSK9遺伝子の発現を少なくとも40%阻害する、dsRNA。
- 少なくとも1種の修飾ヌクレオチドを含む、請求項1に記載のdsRNA。
- 前記修飾ヌクレオチドが、2’−O−メチル修飾ヌクレオチド、5’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、コレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基と結合している末端ヌクレオチド、2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾ヌクレオチド、2’−デオキシ修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、無塩基ヌクレオチド、2’−アミノ−修飾ヌクレオチド、2’−アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホルアミダート、およびヌクレオチドを含む非天然塩基からなる群から選択される、請求項2に記載のdsRNA。
- 生物において、PCSK9遺伝子の発現を阻害するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、dsRNAと、薬学的に受容可能な担体とを含み、該dsRNAは、請求項1〜3のいずれか一項において規定されたとおりである、薬学的組成物。
- 細胞においてPCSK9遺伝子の発現を阻害するためのin vitroの方法であって、
(a)該細胞に二本鎖リボ核酸(dsRNA)を導入する工程であって、該dsRNAは、請求項1〜3のいずれか一項において規定されたとおりである、工程と、
(b)工程(a)において生じた細胞を、該PCSK9遺伝子のmRNA転写物の分解を得るのに十分な時間維持し、それによって、該細胞におけるPCSK9遺伝子の発現を阻害する工程と、
を含む方法。 - PCSK9遺伝子発現をダウンレギュレートすることによって媒介され得る病理学的過程を治療、予防または管理するためのdsRNAであって、該dsRNAは、請求項1〜3のいずれか一項において規定されたとおりである、dsRNA。
- 細胞においてPCSK9遺伝子の発現を阻害するためのベクターであって、dsRNAの少なくとも一方の鎖をコードするヌクレオチド配列と作動可能に連結している調節配列を含み、該dsRNAは、請求項1〜3のいずれか一項において規定されたとおりである、ベクター。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のdsRNAまたは請求項7に記載のベクターを含む細胞。
- 細胞においてヒトPCSK9遺伝子の発現レベルを低下させるための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、該dsRNAは、請求項1〜3のいずれか一項において規定されたとおりである、二本鎖リボ核酸。
- 前記接触によって、前記PCSK9遺伝子の発現レベルが低下する、請求項9に記載のdsRNA。
- 前記接触を、in vitroで30nM以下で実施する、請求項9に記載のdsRNA。
- 生物においてPCSK9遺伝子の発現レベルを低下させるための薬学的組成物であって、請求項9に記載のdsRNAと、薬学的に受容可能な担体とを含む、薬学的組成物。
- PCSK9関連障害を治療するための、請求項9に記載のdsRNA。
- 前記PCSK9関連障害が高脂血症である、請求項13に記載のdsRNA。
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79945806P | 2006-05-11 | 2006-05-11 | |
US60/799,458 | 2006-05-11 | ||
US81720306P | 2006-06-27 | 2006-06-27 | |
US60/817,203 | 2006-06-27 | ||
US84008906P | 2006-08-25 | 2006-08-25 | |
US60/840,089 | 2006-08-25 | ||
US82991406P | 2006-10-18 | 2006-10-18 | |
US60/829,914 | 2006-10-18 | ||
US90113407P | 2007-02-13 | 2007-02-13 | |
US60/901,134 | 2007-02-13 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009510173A Division JP5570806B2 (ja) | 2006-05-11 | 2007-05-10 | Pcsk9遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015226712A Division JP2016027830A (ja) | 2006-05-11 | 2015-11-19 | Pcsk9遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014079258A JP2014079258A (ja) | 2014-05-08 |
JP6034316B2 true JP6034316B2 (ja) | 2016-11-30 |
Family
ID=38694697
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009510173A Expired - Fee Related JP5570806B2 (ja) | 2006-05-11 | 2007-05-10 | Pcsk9遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法 |
JP2010108836A Pending JP2010246544A (ja) | 2006-05-11 | 2010-05-10 | Pcsk9遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法 |
JP2014018817A Expired - Fee Related JP6034316B2 (ja) | 2006-05-11 | 2014-02-03 | Pcsk9遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法 |
JP2015226712A Pending JP2016027830A (ja) | 2006-05-11 | 2015-11-19 | Pcsk9遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009510173A Expired - Fee Related JP5570806B2 (ja) | 2006-05-11 | 2007-05-10 | Pcsk9遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法 |
JP2010108836A Pending JP2010246544A (ja) | 2006-05-11 | 2010-05-10 | Pcsk9遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015226712A Pending JP2016027830A (ja) | 2006-05-11 | 2015-11-19 | Pcsk9遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US7605251B2 (ja) |
EP (8) | EP2584048B1 (ja) |
JP (4) | JP5570806B2 (ja) |
KR (2) | KR101320916B1 (ja) |
CN (2) | CN103614375A (ja) |
AU (2) | AU2007249329C1 (ja) |
CA (2) | CA2915441A1 (ja) |
EA (2) | EA015676B1 (ja) |
ES (2) | ES2392478T3 (ja) |
HK (1) | HK1183910A1 (ja) |
IL (3) | IL195181A (ja) |
NZ (2) | NZ572666A (ja) |
PL (2) | PL3578656T3 (ja) |
SG (1) | SG171676A1 (ja) |
WO (1) | WO2007134161A2 (ja) |
Families Citing this family (157)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070173473A1 (en) * | 2001-05-18 | 2007-07-26 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of proprotein convertase subtilisin Kexin 9 (PCSK9) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
EP2457586A1 (en) * | 2003-06-27 | 2012-05-30 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies directed to the deletion mutants of epidermal growth factor receptor and uses thereof |
EP1976567B1 (en) | 2005-12-28 | 2020-05-13 | The Scripps Research Institute | Natural antisense and non-coding rna transcripts as drug targets |
NZ572666A (en) | 2006-05-11 | 2010-11-26 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Compositions comprising double stranded rna and methods for inhibiting expression of the pcsk9 gene |
CN101636179B (zh) | 2006-11-07 | 2012-10-10 | 默沙东公司 | Pcsk9拮抗剂 |
US8524679B2 (en) * | 2006-11-08 | 2013-09-03 | Veritas Bio, Llc | In vivo delivery of double stranded RNA to a target cell |
US8093222B2 (en) | 2006-11-27 | 2012-01-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
CA2670563A1 (en) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
US7910722B2 (en) | 2007-07-05 | 2011-03-22 | Florida State University Research Foundation | RNAi therapeutic for treatment of hepatitis C infection |
JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
BRPI0907008A2 (pt) * | 2008-01-31 | 2015-07-07 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Métodos otimizados para liberação de dsrna alvejando o gene pcsk9 |
AR070316A1 (es) | 2008-02-07 | 2010-03-31 | Merck & Co Inc | Antagonistas de pcsk9 (proproteina subtilisina-kexina tipo 9) |
AR070315A1 (es) | 2008-02-07 | 2010-03-31 | Merck & Co Inc | Anticuerpos 1b20 antagonistas de pcsk9 |
CA2715289C (en) | 2008-02-11 | 2019-12-24 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Modified rnai polynucleotides and uses thereof |
JP2011517404A (ja) * | 2008-03-20 | 2011-06-09 | クォーク・ファーマシューティカルズ・インク | RTP801を阻害するための新規なsiRNA化合物 |
US8796443B2 (en) | 2008-09-22 | 2014-08-05 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Reduced size self-delivering RNAi compounds |
US8153606B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-04-10 | Opko Curna, Llc | Treatment of apolipoprotein-A1 related diseases by inhibition of natural antisense transcript to apolipoprotein-A1 |
CN102317458B (zh) | 2008-12-04 | 2018-01-02 | 库尔纳公司 | 通过红细胞生成素(epo)天然反义转录物的抑制对epo相关疾病的治疗 |
WO2010065671A2 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Curna, Inc. | Treatment of vascular endothelial growth factor (vegf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to vegf |
RU2746478C2 (ru) | 2008-12-04 | 2021-04-14 | КьюРНА, Инк. | Лечение связанных с геном-супрессором опухолей заболеваний посредством ингибирования природного транскрипта в антисмысловой ориентации относительно этого гена |
US9493774B2 (en) | 2009-01-05 | 2016-11-15 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of PCSK9 through RNAi |
WO2010090762A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Rna duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality |
PT2396038E (pt) | 2009-02-12 | 2016-02-19 | Curna Inc | Tratamento das doenças associadas com o factor neurotrófico derivado do cérebro (bdnf) por inibição do produto antisenso natural da transcrição para bdnf |
ES2656290T3 (es) | 2009-03-16 | 2018-02-26 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor nuclear (derivado de eritroide 2) similar al 2 (NRF2) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a NRF2 |
EP2408920B1 (en) | 2009-03-17 | 2017-03-08 | CuRNA, Inc. | Treatment of delta-like 1 homolog (dlk1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlk1 |
KR101722541B1 (ko) | 2009-05-06 | 2017-04-04 | 큐알엔에이, 인크. | Ttp에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 트리스테트라프롤린 관련된 질환의 치료 |
CN103223177B (zh) | 2009-05-06 | 2016-08-10 | 库尔纳公司 | 通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病 |
US9012139B2 (en) | 2009-05-08 | 2015-04-21 | Curna, Inc. | Treatment of dystrophin family related diseases by inhibition of natural antisense transcript to DMD family |
CA2762369C (en) | 2009-05-18 | 2021-12-28 | Joseph Collard | Treatment of reprogramming factor related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a reprogramming factor |
EP2432882B1 (en) | 2009-05-22 | 2019-12-25 | CuRNA, Inc. | TREATMENT OF TRANSCRIPTION FACTOR E3 (TFE3) and INSULIN RECEPTOR SUBSTRATE 2 (IRS2) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT TO TFE3 |
CA2764683A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Joseph Collard | Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene |
CA2764158A1 (en) | 2009-06-01 | 2010-12-09 | Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. | Polynucleotides for multivalent rna interference, compositions and methods of use thereof |
US9051567B2 (en) | 2009-06-15 | 2015-06-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Methods for increasing efficacy of lipid formulated siRNA |
MX2011013421A (es) * | 2009-06-15 | 2012-03-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Arnds formulado con lipido de direccionamiento del gen pcsk9. |
EP2443237B1 (en) | 2009-06-16 | 2017-02-22 | CuRNA, Inc. | Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene |
JP6128846B2 (ja) | 2009-06-16 | 2017-05-17 | クルナ・インコーポレーテッド | パラオキソナーゼ(pon1)に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるpon1遺伝子関連疾患の治療 |
CN102597238B (zh) | 2009-06-24 | 2016-06-29 | 库尔纳公司 | 通过抑制针对肿瘤坏死因子受体2(tnfr2)的天然反义转录物来治疗tnfr2相关的疾病 |
CN102482672B (zh) | 2009-06-26 | 2016-11-09 | 库尔纳公司 | 通过抑制唐氏综合征基因的天然反义转录物治疗唐氏综合征基因相关疾病 |
EP2449114B9 (en) | 2009-07-01 | 2017-04-19 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Novel lipid formulations for delivery of therapeutic agents to solid tumors |
WO2011009697A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Santaris Pharma A/S | Antisense oligomers targeting pcsk9 |
CA2768947C (en) | 2009-07-24 | 2018-06-19 | Opko Curna, Llc | Treatment of sirtuin (sirt) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a sirtuin (sirt) |
CN102762731B (zh) | 2009-08-05 | 2018-06-22 | 库尔纳公司 | 通过抑制针对胰岛素基因(ins)的天然反义转录物来治疗胰岛素基因(ins)相关的疾病 |
KR101827015B1 (ko) | 2009-08-11 | 2018-02-07 | 큐알엔에이, 인크. | 아디포넥틴(adipoq)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 아디포넥틴(adipoq) 관련된 질환의 치료 |
EP2982755B1 (en) | 2009-08-21 | 2020-10-07 | CuRNA, Inc. | Treatment of 'c terminus of hsp70-interacting protein' (chip) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to chip |
JP5964232B2 (ja) | 2009-08-25 | 2016-08-03 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | ‘iqモチーフ含有gtpアーゼ活性化タンパク質’(iqgap)に対する天然アンチセンス転写産物の阻害によるiqgap関連疾患の治療 |
WO2011028938A1 (en) * | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lowering serum cholestrol in a subject using inhibition of pcsk9 |
WO2011038031A1 (en) * | 2009-09-22 | 2011-03-31 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Dual targeting sirna agents |
WO2011038210A2 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Curna, Inc. | Treatment of filaggrin (flg) related diseases by modulation of flg expression and activity |
EP3252068A3 (en) | 2009-10-12 | 2018-03-14 | Larry J. Smith | Methods and compositions for modulating gene expression using oligonucleotide based drugs administered in vivo or in vitro |
AR079336A1 (es) * | 2009-12-11 | 2012-01-18 | Irm Llc | Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9) |
KR101823702B1 (ko) | 2009-12-16 | 2018-01-30 | 큐알엔에이, 인크. | 막 결합 전사 인자 펩티다제, 부위 1(mbtps1)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 mbtps1 관련 질환의 치료 |
US20110152343A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Functional Genetics, Inc. | Protease inhibitors and broad-spectrum antiviral |
JP6031356B2 (ja) | 2009-12-23 | 2016-11-24 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | Ucp2に対する天然アンチセンス転写産物の阻害による脱共役タンパク質2(ucp2)関連疾患の治療 |
US8940708B2 (en) | 2009-12-23 | 2015-01-27 | Curna, Inc. | Treatment of hepatocyte growth factor (HGF) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to HGF |
CA2785177C (en) | 2009-12-29 | 2019-09-24 | Curna, Inc. | Treatment of tumor protein 63 (p63) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to p63 |
CN102782134B (zh) | 2009-12-29 | 2017-11-24 | 库尔纳公司 | 通过抑制核呼吸因子1(nrf1)的天然反义转录物而治疗nrf1相关疾病 |
JP6083735B2 (ja) | 2009-12-31 | 2017-02-22 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | インスリン受容体基質2(irs2)および転写因子3(tfe3)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるインスリン受容体基質2(irs2)関連疾患の治療 |
WO2011082409A2 (en) | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Curna, Inc. | Treatment of interferon regulatory factor 8 (irf8) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to irf8 |
WO2011085066A2 (en) | 2010-01-06 | 2011-07-14 | Curna, Inc. | Treatment of pancreatic developmental gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a pancreatic developmental gene |
EP2524039B1 (en) | 2010-01-11 | 2017-11-29 | CuRNA, Inc. | Treatment of sex hormone binding globulin (shbg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to shbg |
RU2611192C2 (ru) | 2010-01-25 | 2017-02-21 | Курна, Инк. | ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С РНКазой Н1, ПУТЕМ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРИРОДНОГО АНТИСМЫСЛОВОГО ТРАНСКРИПТА К РНКазе Н1 |
US8962586B2 (en) | 2010-02-22 | 2015-02-24 | Curna, Inc. | Treatment of pyrroline-5-carboxylate reductase 1 (PYCR1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to PYCR1 |
CA2795145C (en) | 2010-04-02 | 2019-01-22 | Curna, Inc. | Treatment of colony-stimulating factor 3 (csf3) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to csf3 |
TWI644675B (zh) | 2010-04-09 | 2018-12-21 | 可娜公司 | 藉由抑制纖維母細胞生長因子21(fgf21)之天然反義轉錄物以治療fgf21相關疾病 |
KR101915115B1 (ko) | 2010-05-03 | 2018-11-05 | 큐알엔에이, 인크. | 시르투인 (sirt)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 시르투인 (sirt) 관련된 질환의 치료 |
TWI531370B (zh) | 2010-05-14 | 2016-05-01 | 可娜公司 | 藉由抑制par4天然反股轉錄本治療par4相關疾病 |
CN102971423B (zh) | 2010-05-26 | 2018-01-26 | 库尔纳公司 | 通过抑制蛋氨酸硫氧化物还原酶a(msra)的天然反义转录物而治疗msra相关疾病 |
US8895528B2 (en) | 2010-05-26 | 2014-11-25 | Curna, Inc. | Treatment of atonal homolog 1 (ATOH1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ATOH1 |
PT2585596T (pt) | 2010-06-23 | 2021-03-23 | Curna Inc | Tratamento de doenças relacionadas com a subunidade alfa de canais de sódio dependentes de voltagem (scna) por inibição da transcrição antissentido natural para scna |
US8980860B2 (en) | 2010-07-14 | 2015-03-17 | Curna, Inc. | Treatment of discs large homolog (DLG) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to DLG |
CN103210086B (zh) | 2010-10-06 | 2017-06-09 | 库尔纳公司 | 通过抑制唾液酸酶4(neu4)的天然反义转录物而治疗neu4相关疾病 |
EP2630241B1 (en) | 2010-10-22 | 2018-10-17 | CuRNA, Inc. | Treatment of alpha-l-iduronidase (idua) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to idua |
CA2816321A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of pcsk9 genes |
WO2012068340A2 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Opko Curna Llc | Antagonat compositions and methods of use |
KR102010598B1 (ko) | 2010-11-23 | 2019-08-13 | 큐알엔에이, 인크. | Nanog에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 nanog 관련된 질환의 치료 |
CN103476797A (zh) | 2011-01-28 | 2013-12-25 | 赛诺菲 | 包含针对pcsk9的人抗体的药物组合物 |
RU2013151301A (ru) | 2011-04-20 | 2015-05-27 | Ларри Дж. СМИТ | Способы и композиции для модулирования экспрессии генов с использованием компонентов, которые обладают способностью к самосборке в клетках и обусловливают рнкi-активность |
CA2838588C (en) | 2011-06-09 | 2021-09-14 | Curna, Inc. | Treatment of frataxin (fxn) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fxn |
AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
MX365525B (es) | 2011-09-06 | 2019-06-06 | Curna Inc | Compuestos que regulan la expresión de subunidades alfa de canales de sodio regulados por voltaje en enfermedades relacionadas con epilepsia mioclónica severa de la infancia. |
PL2570135T3 (pl) * | 2011-09-13 | 2016-07-29 | Affiris Ag | Szczepionka PCSK9 |
BR112014020824B1 (pt) | 2012-02-24 | 2022-10-04 | Protiva Biotherapeutics Inc | Lipídeo, partícula de lipídeo e composição farmacêutica |
KR20140136488A (ko) | 2012-03-15 | 2014-11-28 | 큐알엔에이, 인크. | 뇌 유래 신경영양 인자(bdnf)에 대한 천연 안티센스 전사체의 저해에 의한 뇌 유래 신경영양 인자(bdnf)관련 질환의 치료 |
US9255154B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-02-09 | Alderbio Holdings, Llc | Anti-PCSK9 antibodies and use thereof |
JP6574383B2 (ja) * | 2012-12-05 | 2019-09-11 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | PCSK9iRNA組成物及びその使用方法 |
ES2701749T3 (es) | 2012-12-12 | 2019-02-25 | Broad Inst Inc | Métodos, modelos, sistemas y aparatos para identificar secuencias diana para enzimas Cas o sistemas CRISPR-Cas para secuencias diana y transmitir resultados de los mismos |
ES2883590T3 (es) | 2012-12-12 | 2021-12-09 | Broad Inst Inc | Suministro, modificación y optimización de sistemas, métodos y composiciones para la manipulación de secuencias y aplicaciones terapéuticas |
AR096203A1 (es) | 2013-05-06 | 2015-12-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Dosificaciones y métodos para administrar moléculas de ácido nucleico formuladas en lípidos |
EP2810955A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-10 | Sanofi | Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9 |
EP2862877A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-22 | Sanofi | Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9 |
AU2014274844B2 (en) | 2013-06-07 | 2019-11-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9 |
CA2915837A1 (en) | 2013-06-17 | 2014-12-24 | The Broad Institute, Inc. | Optimized crispr-cas double nickase systems, methods and compositions for sequence manipulation |
EP3725885A1 (en) | 2013-06-17 | 2020-10-21 | The Broad Institute, Inc. | Functional genomics using crispr-cas systems, compositions methods, screens and applications thereof |
DK3011029T3 (da) | 2013-06-17 | 2020-03-16 | Broad Inst Inc | Administration, modificering og optimering af tandem-guidesystemer, fremgangsmåder og sammensætninger til sekvensmanipulering |
EP3011032B1 (en) * | 2013-06-17 | 2019-10-16 | The Broad Institute, Inc. | Delivery, engineering and optimization of systems, methods and compositions for targeting and modeling diseases and disorders of post mitotic cells |
EP3011034B1 (en) * | 2013-06-17 | 2019-08-07 | The Broad Institute, Inc. | Delivery, use and therapeutic applications of the crispr-cas systems and compositions for targeting disorders and diseases using viral components |
BR112015031608A2 (pt) | 2013-06-17 | 2017-08-22 | Massachusetts Inst Technology | Aplicação e uso dos sistemas crispr-cas, vetores e composições para direcionamento e terapia hepáticos |
CN112263682A (zh) | 2013-06-27 | 2021-01-26 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 靶向pcsk9的反义寡聚体和缀合物 |
EP3653229A1 (en) | 2013-12-12 | 2020-05-20 | The Broad Institute, Inc. | Delivery, use and therapeutic applications of the crispr-cas systems and compositions for genome editing |
WO2015089364A1 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-18 | The Broad Institute Inc. | Crystal structure of a crispr-cas system, and uses thereof |
WO2015089486A2 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-18 | The Broad Institute Inc. | Systems, methods and compositions for sequence manipulation with optimized functional crispr-cas systems |
CN105899658B (zh) * | 2013-12-12 | 2020-02-18 | 布罗德研究所有限公司 | 针对hbv和病毒性疾病以及障碍的crispr-cas系统和组合物的递送、用途和治疗应用 |
CA2932472A1 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods of use of crispr-cas systems in nucleotide repeat disorders |
US8980273B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-17 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
US8992927B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-31 | Kymab Limited | Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain |
US9023359B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-05-05 | Kymab Limited | Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US9045545B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer |
US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
US8986691B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
US9914769B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-13 | Kymab Limited | Precision medicine for cholesterol treatment |
US8945560B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-02-03 | Kymab Limited | Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R |
US9045548B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision Medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US8986694B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain |
US9051378B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-09 | Kymab Limited | Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US8883157B1 (en) | 2013-12-17 | 2014-11-11 | Kymab Limited | Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US9034332B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-05-19 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US9017678B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-04-28 | Kymab Limited | Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R |
RU2697094C2 (ru) * | 2013-12-27 | 2019-08-12 | Бонак Корпорейшн | ИСКУССТВЕННАЯ мкРНК С СООТВЕТСТВИЕМ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
US9139648B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain |
US9150660B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-10-06 | Kymab Limited | Precision Medicine by targeting human NAV1.8 variants for treatment of pain |
EP3169353B1 (en) | 2014-07-16 | 2019-12-18 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (hefh) |
JOP20200115A1 (ar) * | 2014-10-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات وطرق لتثبيط التعبير الجيني عن hao1 (حمض أوكسيداز هيدروكسيلي 1 (أوكسيداز جليكولات)) |
WO2016094867A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | The Broad Institute Inc. | Protected guide rnas (pgrnas) |
US10792299B2 (en) | 2014-12-26 | 2020-10-06 | Nitto Denko Corporation | Methods and compositions for treating malignant tumors associated with kras mutation |
PT3236974T (pt) * | 2014-12-26 | 2020-06-01 | Nitto Denko Corp | Agentes de interferência de rna para modulação génica de gst-pi |
US20180002702A1 (en) | 2014-12-26 | 2018-01-04 | Nitto Denko Corporation | Methods and compositions for treating malignant tumors associated with kras mutation |
US10264976B2 (en) | 2014-12-26 | 2019-04-23 | The University Of Akron | Biocompatible flavonoid compounds for organelle and cell imaging |
US11045488B2 (en) | 2014-12-26 | 2021-06-29 | Nitto Denko Corporation | RNA interference agents for GST-π gene modulation |
IL284808B (en) | 2015-06-18 | 2022-07-01 | Broad Inst Inc | Mutations in the crispr enzyme that reduce unintended effects |
WO2016205759A1 (en) | 2015-06-18 | 2016-12-22 | The Broad Institute Inc. | Engineering and optimization of systems, methods, enzymes and guide scaffolds of cas9 orthologs and variants for sequence manipulation |
WO2017031151A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pcsk9 inhibitory antibodies for treating patients with hyperlipidemia undergoing lipoprotein apheresis |
CA2995995A1 (en) | 2015-08-24 | 2017-03-02 | Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. | Polynucleotide nanoparticles for the modulation of gene expression and uses thereof |
CN114469984A (zh) | 2015-08-25 | 2022-05-13 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 用于治疗前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin(pcsk9)基因相关障碍的方法和组合物 |
US11021707B2 (en) | 2015-10-19 | 2021-06-01 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding RNA |
EP3529360B1 (en) * | 2016-10-18 | 2024-04-17 | Novartis AG | Methods for preventing cardiovascular events through proprotein convertase subtilisin kexin 9 (pcsk9) protein reduction |
US11779604B2 (en) | 2016-11-03 | 2023-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods |
JOP20190112A1 (ar) | 2016-11-14 | 2019-05-14 | Amgen Inc | علاجات مدمجة لتصلب الشرايين، شاملة مرض قلبي وعائي تصلبي |
CN110177544A (zh) | 2016-11-29 | 2019-08-27 | 普尔泰克健康有限公司 | 用于递送治疗剂的外泌体 |
CN108265052B (zh) * | 2016-12-30 | 2021-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种小干扰核酸和药物组合物及其用途 |
WO2018151840A2 (en) * | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Nitto Denko Corporation | Methods and compositions for treating malignant tumors |
JOP20190215A1 (ar) * | 2017-03-24 | 2019-09-19 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مُعدّلات التعبير الوراثي عن pcsk9 |
WO2019105419A1 (zh) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
AU2018374219C1 (en) | 2017-12-01 | 2023-05-11 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Double-stranded oligonucleotide, composition and conjugate comprising double-stranded oligonucleotide, preparation method therefor and use thereof |
CN109957565B (zh) * | 2017-12-26 | 2023-04-07 | 广州市锐博生物科技有限公司 | 一种修饰的siRNA分子及其应用 |
WO2019126990A1 (zh) * | 2017-12-26 | 2019-07-04 | 广州市锐博生物科技有限公司 | 一种抑制PCSK9基因表达的siRNA分子及其应用 |
CN109957567B (zh) * | 2017-12-26 | 2022-09-23 | 阿格纳生物制药有限公司 | 一种抑制PCSK9基因表达的siRNA分子及其应用 |
JP7436030B2 (ja) | 2017-12-29 | 2024-02-21 | スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド | 複合体及びその調製方法と使用 |
CA3097585A1 (en) * | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Pcsk9 targeting oligonucleotides for treating hypercholesterolemia and related conditions |
CN111655849A (zh) | 2018-08-21 | 2020-09-11 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的药物组合物和缀合物及其用途 |
CN111655297A (zh) | 2018-09-30 | 2020-09-11 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 一种siRNA缀合物及其制备方法和用途 |
CN111378656B (zh) * | 2018-12-28 | 2022-07-26 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种抑制埃博拉病毒的核酸、含有该核酸的药物组合物及其用途 |
CN115066498A (zh) * | 2020-03-16 | 2022-09-16 | 阿尔戈诺特Rna有限公司 | Pcsk9的拮抗剂 |
WO2022089486A1 (zh) * | 2020-10-28 | 2022-05-05 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 抑制PCSK9基因表达的siRNA及其修饰物与应用 |
WO2023017004A1 (en) * | 2021-08-09 | 2023-02-16 | Cargene Therapeutics Pte. Ltd. | Inhibitory nucleic acids for pcsk9 |
CN113980966A (zh) * | 2021-09-29 | 2022-01-28 | 阿格纳生物制药有限公司 | 一种抑制pcsk9靶基因表达的核酸序列及其应用 |
CN117384907B (zh) * | 2023-12-11 | 2024-03-29 | 上海鼎新基因科技有限公司 | 抑制PCSK9表达的siRNA分子及其应用 |
Family Cites Families (133)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
US5550111A (en) | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
EP0228458B2 (en) | 1985-07-05 | 1997-10-22 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Epithelial cells expressing foreign genetic material |
US4980286A (en) | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
US5139941A (en) | 1985-10-31 | 1992-08-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | AAV transduction vectors |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
DE3852823T2 (de) | 1987-09-11 | 1995-05-24 | Whitehead Biomedical Inst | Transduktionsveränderte fibroblasten und ihre anwendung. |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
DE3851153T2 (de) | 1987-12-11 | 1995-01-05 | Whitehead Biomedical Inst | Genetische modifizierung von endothelialen zellen. |
EP0732397A3 (en) | 1988-02-05 | 1996-10-23 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Modified hepatocytes and uses therefor |
JPH03503894A (ja) | 1988-03-25 | 1991-08-29 | ユニバーシィティ オブ バージニア アランミ パテンツ ファウンデイション | オリゴヌクレオチド n‐アルキルホスホラミデート |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5328470A (en) | 1989-03-31 | 1994-07-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Treatment of diseases by site-specific instillation of cells or site-specific transformation of cells and kits therefor |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5223168A (en) | 1989-12-12 | 1993-06-29 | Gary Holt | Surface cleaner and treatment |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5457191A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5212295A (en) | 1990-01-11 | 1993-05-18 | Isis Pharmaceuticals | Monomers for preparation of oligonucleotides having chiral phosphorus linkages |
US5578718A (en) | 1990-01-11 | 1996-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Thiol-derivatized nucleosides |
US5506351A (en) | 1992-07-23 | 1996-04-09 | Isis Pharmaceuticals | Process for the preparation of 2'-O-alkyl guanosine and related compounds |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5386023A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-31 | Isis Pharmaceuticals | Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5378825A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5138045A (en) | 1990-07-27 | 1992-08-11 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5218105A (en) | 1990-07-27 | 1993-06-08 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
PT98562B (pt) | 1990-08-03 | 1999-01-29 | Sanofi Sa | Processo para a preparacao de composicoes que compreendem sequencias de nucleo-sidos com cerca de 6 a cerca de 200 bases resistentes a nucleases |
US6262241B1 (en) | 1990-08-13 | 2001-07-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compound for detecting and modulating RNA activity and gene expression |
US5177196A (en) | 1990-08-16 | 1993-01-05 | Microprobe Corporation | Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
WO1992005186A1 (en) | 1990-09-20 | 1992-04-02 | Gilead Sciences | Modified internucleoside linkages |
EP0556345B2 (en) | 1990-10-31 | 2005-10-12 | Cell Genesys, Inc. | Retroviral vectors useful for gene therapy |
US5539082A (en) | 1993-04-26 | 1996-07-23 | Nielsen; Peter E. | Peptide nucleic acids |
US5697248A (en) | 1991-07-25 | 1997-12-16 | The Whitaker Corporation | Liquid level sensor |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
US5599797A (en) | 1991-10-15 | 1997-02-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
DE69233046T2 (de) | 1991-10-24 | 2004-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsfeld | Derivatisierte oligonukleotide mit verbessertem aufnahmevermögen |
US5252479A (en) | 1991-11-08 | 1993-10-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Safe vector for gene therapy |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
US5587308A (en) | 1992-06-02 | 1996-12-24 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Modified adeno-associated virus vector capable of expression from a novel promoter |
US5478745A (en) | 1992-12-04 | 1995-12-26 | University Of Pittsburgh | Recombinant viral vector system |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
HU9501974D0 (en) | 1993-03-31 | 1995-09-28 | Sterling Winthrop Inc | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
US5571902A (en) | 1993-07-29 | 1996-11-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of oligonucleotides |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US6054299A (en) | 1994-04-29 | 2000-04-25 | Conrad; Charles A. | Stem-loop cloning vector and method |
US5554746A (en) | 1994-05-16 | 1996-09-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Lactam nucleic acids |
EP1489184A1 (en) | 1995-06-07 | 2004-12-22 | Inex Pharmaceutical Corp. | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
US6506559B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-01-14 | Carnegie Institute Of Washington | Genetic inhibition by double-stranded RNA |
JP5015373B2 (ja) | 1998-04-08 | 2012-08-29 | コモンウェルス サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ オーガニゼイション | 改良表現型を得るための方法及び手段 |
AR020078A1 (es) | 1998-05-26 | 2002-04-10 | Syngenta Participations Ag | Metodo para alterar la expresion de un gen objetivo en una celula de planta |
AU6430599A (en) | 1998-10-09 | 2000-05-01 | Cytogenix, Inc. | Enzymatic synthesis of ssdna |
BR9914773A (pt) | 1998-10-09 | 2002-02-05 | Ingene Inc | Conjunto de elementos genéricos, método para a produção de dna de cordão único, transcrição de mrna, construção de ácido nucléico, transcrição de ssdna, vetor, sistema vetor, célula hospedeira, conjunto para a produção de uma sequência de ácido nucléico de cordão único, método para a produção in vivo ou in vitro de uma sequência de ácido nucléico de cordão único, transcrição de cdna de cordão único, ácido nucléico inibidor, molécula heteroduplex, e composição farmacêutica |
DE19956568A1 (de) | 1999-01-30 | 2000-08-17 | Roland Kreutzer | Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens |
US6271359B1 (en) | 1999-04-14 | 2001-08-07 | Musc Foundation For Research Development | Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes |
DE10100586C1 (de) | 2001-01-09 | 2002-04-11 | Ribopharma Ag | Verfahren zur Hemmung der Expression eines Ziegens |
US20030229037A1 (en) * | 2000-02-07 | 2003-12-11 | Ulrich Massing | Novel cationic amphiphiles |
WO2003070918A2 (en) | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated | Rna interference by modified short interfering nucleic acid |
US20070026394A1 (en) * | 2000-02-11 | 2007-02-01 | Lawrence Blatt | Modulation of gene expression associated with inflammation proliferation and neurite outgrowth using nucleic acid based technologies |
BRPI0115814B8 (pt) * | 2000-12-01 | 2021-05-25 | Europaeisches Laboratorium Fuer Molekularbiologie Embl | moléculas de rna de filamento duplo, seu método de preparação e composição farmacêutica compreendendo as mesmas |
US20080249040A1 (en) * | 2001-05-18 | 2008-10-09 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of sterol regulatory element binding protein 1 (SREBP1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20070173473A1 (en) * | 2001-05-18 | 2007-07-26 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of proprotein convertase subtilisin Kexin 9 (PCSK9) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20030170891A1 (en) * | 2001-06-06 | 2003-09-11 | Mcswiggen James A. | RNA interference mediated inhibition of epidermal growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20040009216A1 (en) * | 2002-04-05 | 2004-01-15 | Rodrigueza Wendi V. | Compositions and methods for dosing liposomes of certain sizes to treat or prevent disease |
US7956176B2 (en) * | 2002-09-05 | 2011-06-07 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
JP2006507841A (ja) * | 2002-11-14 | 2006-03-09 | ダーマコン, インコーポレイテッド | 機能的siRNAおよび超機能的siRNA |
DE10302421A1 (de) | 2003-01-21 | 2004-07-29 | Ribopharma Ag | Doppelsträngige Ribonukleinsäure mit verbesserter Wirksamkeit |
ATE479752T1 (de) | 2003-03-07 | 2010-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Therapeutische zusammensetzungen |
WO2004090108A2 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-21 | Alnylam Pharmaceuticals | Irna conjugates |
EP1471152A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-10-27 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Mutations in the human PCSK9 gene associated to hypercholesterolemia |
ES2905724T3 (es) * | 2003-06-13 | 2022-04-11 | Alnylam Europe Ag | Acido ribonucleico bicatenario con elevada eficacia en un organismo |
WO2005007196A2 (en) | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Lipid encapsulated interfering rna |
EP1682661A2 (en) * | 2003-10-23 | 2006-07-26 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
WO2006073419A2 (en) * | 2004-04-01 | 2006-07-13 | Gang Zheng | Lipoprotein nanoplatforms |
WO2005121348A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Lipid encapsulated interfering rna |
CA2569645C (en) | 2004-06-07 | 2014-10-28 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Cationic lipids and methods of use |
WO2007086883A2 (en) * | 2005-02-14 | 2007-08-02 | Sirna Therapeutics, Inc. | Cationic lipids and formulated molecular compositions containing them |
EP1866414B9 (en) * | 2005-03-31 | 2012-10-03 | Calando Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of ribonucleotide reductase subunit 2 and uses thereof |
US7915230B2 (en) | 2005-05-17 | 2011-03-29 | Molecular Transfer, Inc. | Reagents for transfection of eukaryotic cells |
EP1937213B1 (en) | 2005-07-27 | 2017-10-25 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Systems and methods for manufacturing liposomes |
EP2395012B8 (en) | 2005-11-02 | 2018-06-06 | Arbutus Biopharma Corporation | Modified siRNA molecules and uses thereof |
US20070218122A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-09-20 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | siRNA silencing of influenza virus gene expression |
WO2007115168A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 gene |
NZ572666A (en) * | 2006-05-11 | 2010-11-26 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Compositions comprising double stranded rna and methods for inhibiting expression of the pcsk9 gene |
US8598333B2 (en) * | 2006-05-26 | 2013-12-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | SiRNA silencing of genes expressed in cancer |
CN102124107A (zh) * | 2006-07-17 | 2011-07-13 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸(siNA)的RNA干扰介导的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin9(PCSK9)基因表达的抑制 |
AU2007303205A1 (en) | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Lipid containing formulations |
CA2670563A1 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
WO2008109369A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting tnf gene expression and uses thereof |
JOP20080381B1 (ar) * | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
EP2238251B1 (en) * | 2007-12-27 | 2015-02-11 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Silencing of polo-like kinase expression using interfering rna |
EP3100718B1 (en) | 2008-01-02 | 2019-11-27 | Arbutus Biopharma Corporation | Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids |
BRPI0907008A2 (pt) | 2008-01-31 | 2015-07-07 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Métodos otimizados para liberação de dsrna alvejando o gene pcsk9 |
WO2009111658A2 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes |
WO2009114475A2 (en) | 2008-03-09 | 2009-09-17 | Intradigm Corporation | Compositions comprising human pcsk9 and apolipoprotein b sirna and methods of use |
PL2279254T3 (pl) | 2008-04-15 | 2017-11-30 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Nowe preparaty lipidowe do dostarczania kwasów nukleinowych |
NO2937418T3 (ja) * | 2008-10-20 | 2018-03-17 | ||
EP4241767A3 (en) | 2008-11-10 | 2023-11-01 | Arbutus Biopharma Corporation | Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics |
CA2746514C (en) | 2008-12-10 | 2018-11-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Gnaq targeted dsrna compositions and methods for inhibiting expression |
US8311190B2 (en) * | 2008-12-23 | 2012-11-13 | International Business Machines Corporation | Performing human client verification over a voice interface |
EP3243504A1 (en) | 2009-01-29 | 2017-11-15 | Arbutus Biopharma Corporation | Improved lipid formulation |
NZ621981A (en) | 2009-05-05 | 2015-09-25 | Tekmira Pharmaceuticals Corp | Lipid compositions |
HUE056773T2 (hu) | 2009-06-10 | 2022-03-28 | Arbutus Biopharma Corp | Továbbfejlesztett lipid készítmény |
US9051567B2 (en) | 2009-06-15 | 2015-06-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Methods for increasing efficacy of lipid formulated siRNA |
MX2011013421A (es) | 2009-06-15 | 2012-03-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Arnds formulado con lipido de direccionamiento del gen pcsk9. |
WO2011009697A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Santaris Pharma A/S | Antisense oligomers targeting pcsk9 |
-
2007
- 2007-05-10 NZ NZ572666A patent/NZ572666A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-10 ES ES09015323T patent/ES2392478T3/es active Active
- 2007-05-10 CA CA2915441A patent/CA2915441A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-10 EP EP12178667.7A patent/EP2584048B1/en active Active
- 2007-05-10 EP EP07762085A patent/EP2021507A4/en not_active Withdrawn
- 2007-05-10 ES ES19168142T patent/ES2874149T3/es active Active
- 2007-05-10 PL PL19168142T patent/PL3578656T3/pl unknown
- 2007-05-10 CN CN201310491236.5A patent/CN103614375A/zh active Pending
- 2007-05-10 SG SG201103340-4A patent/SG171676A1/en unknown
- 2007-05-10 KR KR1020107013424A patent/KR101320916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-05-10 EP EP19168142.8A patent/EP3578656B1/en active Active
- 2007-05-10 EP EP21150171.3A patent/EP3872179A1/en active Pending
- 2007-05-10 CA CA2651839A patent/CA2651839C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-10 US US11/746,864 patent/US7605251B2/en active Active
- 2007-05-10 EP EP12178664.4A patent/EP2584047B1/en active Active
- 2007-05-10 JP JP2009510173A patent/JP5570806B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-10 CN CN2007800248541A patent/CN101484588B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-10 PL PL09015323T patent/PL2194128T3/pl unknown
- 2007-05-10 EA EA200870528A patent/EA015676B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-10 AU AU2007249329A patent/AU2007249329C1/en not_active Ceased
- 2007-05-10 EP EP14173646.2A patent/EP2835429B1/en active Active
- 2007-05-10 EP EP17162101.4A patent/EP3249052B1/en active Active
- 2007-05-10 EP EP09015323A patent/EP2194128B1/en active Active
- 2007-05-10 WO PCT/US2007/068655 patent/WO2007134161A2/en active Application Filing
- 2007-05-10 KR KR1020087030164A patent/KR101036126B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-05-10 NZ NZ587616A patent/NZ587616A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-14 EA EA201100907A patent/EA020840B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-09 IL IL195181A patent/IL195181A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-09-04 US US12/554,231 patent/US8222222B2/en active Active
-
2010
- 2010-05-10 JP JP2010108836A patent/JP2010246544A/ja active Pending
- 2010-11-09 AU AU2010241357A patent/AU2010241357B2/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-05-15 US US13/472,438 patent/US8809292B2/en active Active
- 2012-05-31 IL IL220102A patent/IL220102A/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-09-30 HK HK13111184.8A patent/HK1183910A1/xx unknown
-
2014
- 2014-02-03 JP JP2014018817A patent/JP6034316B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-14 US US14/330,923 patent/US9260718B2/en active Active
-
2015
- 2015-11-19 JP JP2015226712A patent/JP2016027830A/ja active Pending
-
2016
- 2016-01-25 US US15/005,933 patent/US9822365B2/en active Active
-
2017
- 2017-02-20 IL IL250678A patent/IL250678A0/en unknown
- 2017-11-08 US US15/807,275 patent/US10501742B2/en active Active
-
2019
- 2019-11-05 US US16/675,035 patent/US20200318119A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-26 US US17/186,078 patent/US20210403917A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-03-03 US US18/116,903 patent/US20240093199A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6034316B2 (ja) | Pcsk9遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法 | |
JP5431940B2 (ja) | SCAPのRNAi調節およびその治療的使用 | |
JP2011511004A (ja) | PCSK9遺伝子を標的とするdsRNAを送達するための最適化された方法 | |
AU2012261570B2 (en) | Compositions and methods for inhibiting expression of the PCSK9 gene | |
AU2016203687A1 (en) | Compositions and methods for inhibiting expression of the pcsk9 gene |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150519 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150812 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160226 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160525 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160608 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160826 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161013 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161027 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6034316 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |