JP2021006029A5 - - Google Patents

Claims (22)

1. 細胞中のＴＭＰＲＳＳ６発現を阻害するための二本鎖ＲＮＡｉ剤であって、
   二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、
   前記アンチセンス鎖が、ヌクレオチド配列ＡＧＡＡＵＧＡＡＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＣ（配列番号１１０）と３ヌクレオチド以下で異なる少なくとも１５個の連続ヌクレオチドを含み、
   各鎖が、独立して１５〜３０ヌクレオチド長であり、
   少なくとも１つのヌクレオチドが修飾ヌクレオチドであり、
   少なくとも１本の鎖がリガンドに接合している、二本鎖ＲＮＡｉ剤。
2. 細胞中のＴＭＰＲＳＳ６発現を阻害するための二本鎖ＲＮＡｉ剤であって、
   二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、
   前記アンチセンス鎖が、ヌクレオチド配列ＡＧＡＡＵＧＡＡＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＣ（配列番号１１０）と３ヌクレオチド以下で異なる少なくとも１６個の連続ヌクレオチドを含み、
   各鎖が、独立して１５〜３０ヌクレオチド長であり、
   少なくとも１つのヌクレオチドが修飾ヌクレオチドであり、
   少なくとも１本の鎖がリガンドに接合している、二本鎖ＲＮＡｉ剤。
3. 各鎖が、独立して１５〜２５ヌクレオチド長である、請求項１または２に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
4. 各鎖が、独立して１９〜２４ヌクレオチド長である、請求項１または２に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
5. 各鎖が、独立して１９〜２１ヌクレオチド長である、請求項１または２に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
6. 各鎖が、３０ヌクレオチド長以下である、請求項１または２に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
7. 前記センス鎖の実質的に全てのヌクレオチド、および前記アンチセンス鎖の実質的に全てのヌクレオチドが、修飾ヌクレオチドである、請求項１または２に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
8. 前記センス鎖の全てのヌクレオチド、および前記アンチセンス鎖の全てのヌクレオチドが、修飾ヌクレオチドである、請求項１または２に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
9. 前記修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、５’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、コレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基に連結する末端ヌクレオチド、ロックされたヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−デオキシ修飾ヌクレオチド、２’−アミノ修飾ヌクレオチド、２’−アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミダート、および非天然塩基包含ヌクレオチドからなる群から選択される、請求項１または２に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
10. 前記修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、５’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、および２’−アミノ修飾ヌクレオチドからなる群から選択される、請求項１または２に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
11. 少なくとも１本の鎖が、少なくとも１ヌクレオチドのオーバーハングを含む、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
12. 前記剤が、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
13. 前記リガンドが、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体である、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
14. 請求項１に記載の剤を含む、ＴＭＰＲＳＳ６遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
15. 請求項２に記載の剤を含む、ＴＭＰＲＳＳ６遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
16. ＴＭＰＲＳＳ６発現によって媒介される障害を有するヒト対象を治療する方法に使用するための、請求項１もしくは２に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤、または請求項１４もしくは１５に記載の医薬組成物。
17. 前記ヒトが、ヘモクロマトーシスと関連する障害を有する、請求項１６に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤または医薬組成物。
18. 前記ヒトが、βサラセミアを有する、請求項１６に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤または医薬組成物。
19. 前記ヒトが、中間型βサラセミアを有する、請求項１６に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤または医薬組成物。
20. 前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、皮下または静脈内投与される、請求項１６に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤または医薬組成物。
21. 細胞中のＴＭＰＲＳＳ６発現を阻害する方法に使用するための二本鎖ＲＮＡｉ剤または医薬組成物であって、前記方法が、
    （ａ）請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を細胞に導入するステップと；
    （ｂ）ステップ（ａ）で生成された細胞をＴＭＰＲＳＳ６遺伝子のｍＲＮＡ転写物の分解を得るのに十分な時間維持し、それによって細胞中のＴＭＰＲＳＳ６遺伝子の発現を阻害するステップとを含む、
    請求項１もしくは２に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤、または請求項１４もしくは１５に記載の医薬組成物。
22. 前記ＴＭＰＲＳＳ６の発現が、少なくとも３０％阻害される、請求項２１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤または医薬組成物。