JP2019214587A5 - - Google Patents

Claims (19)

1. 細胞内でのＴＭＰＲＳＳ６の発現を阻害することが可能な二本鎖ＲＮＡｉ剤であって、前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、
   ５’−ＣＵＵＣＵＵＣＵＧＧＵＵＣＡＵＵＣＵＣＣＡ−３’（配列番号２２３）
   のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、
   ５’−ＵＧＧＡＧＡＡＵＧＡＡＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＣＡ−３’（配列番号２９２）
   のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含む、
   二本鎖ＲＮＡｉ剤。
2. 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全てが、修飾ヌクレオチドである、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
3. 前記修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが、３’末端デオキシ−チミン（ｄＴ）ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、固定ヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、２’−アミノ−修飾ヌクレオチド、２’−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、５’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、５’リン酸又は５’リン酸模倣体を含むヌクレオチド、及びコレステリル誘導体又はドデカン酸ビスデシルアミド基に結合された末端ヌクレオチドからなる群から選択される、請求項１または２に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
4. 少なくとも１つの鎖が、少なくとも１つまたは少なくとも２つのヌクレオチドの３’オーバーハングを含む、いずれかの請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
5. 細胞内でのＴＭＰＲＳＳ６（マトリプターゼ−２）の発現を阻害することが可能な二本鎖ＲＮＡｉ剤であって、前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、
   ５’−ＵＧＧＡＧＡＡＵＧＡＡＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＣＡ−３’（配列番号２９２）
   に相補的な領域を含み、各鎖が、約１４〜約３０ヌクレオチド長であり、前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、式（ＩＩＩ）：
   センス：５’ｎ _ｐ −Ｎ _ａ −（ＸＸＸ） _ｉ −Ｎ _ｂ −ＹＹＹ−Ｎ _ｂ −（ＺＺＺ） _ｊ −Ｎ _ａ −ｎ _ｑ ３’
   アンチセンス：３’ｎ _ｐ ’−Ｎ _ａ ’−（Ｘ’Ｘ’Ｘ’） _ｋ −Ｎ _ｂ ’−Ｙ’Ｙ’Ｙ’−Ｎ _ｂ ’−（Ｚ’Ｚ’Ｚ’） _ｌ −Ｎ _ａ ’−ｎ _ｑ ’５’（ＩＩＩ）
   （式中：
   ｉ、ｊ、ｋ、及びｌがそれぞれ、独立して、０又は１であり；
   ｐ、ｐ’、ｑ、及びｑ’がそれぞれ、独立して、０〜６であり；
   各Ｎ _ａ 及びＮ _ａ ’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの０〜２５のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも２つの異なる修飾のヌクレオチドを含み；
   各Ｎ _ｂ 及びＮ _ｂ ’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの０〜１０のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
   それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各ｎ _ｐ 、ｎ _ｐ ’、ｎ _ｑ 、及びｎ _ｑ ’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し；
   ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、及びＺ’Ｚ’Ｚ’がそれぞれ、独立して、３連続ヌクレオチド上の３つの同一の修飾の１つのモチーフを表し；
   Ｎ _ｂ 上の修飾が、Ｙ上の前記修飾と異なり、Ｎ _ｂ ’上の修飾が、Ｙ’上の前記修飾と異なり；
   前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドにコンジュゲートされている）
   によって表される二本鎖ＲＮＡｉ剤。
6. 前記二本鎖領域が、１５〜３０ヌクレオチド対長、１７〜２３ヌクレオチド対長、１７〜２５ヌクレオチド対長、２３〜２７ヌクレオチド対長、１９〜２１ヌクレオチド対長、または２１〜２３ヌクレオチド対長である、請求項５に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
7. 各鎖が、独立して１５〜３０または１９〜３０のヌクレオチドを有する、請求項１または５に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
8. 前記ヌクレオチド上の修飾が、ＬＮＡ、ＨＮＡ、ＣｅＮＡ、２’−メトキシエチル、２’−Ｏ−アルキル、２’−Ｏ−アリル、２’−Ｃ−アリル、２’−フルオロ、２’−デオキシ、２’−ヒドロキシル、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
9. 前記ヌクレオチド上の修飾が、２’−Ｏ−メチル又は２’−フルオロ修飾である、請求項８に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
10. 前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された１つ又は複数のＧａｌＮＡｃ誘導体である、請求項１または５に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
11. 前記リガンドが、
    

    

    である、請求項１または５に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
12. 前記リガンドが、前記センス鎖の３’末端に結合される、請求項１または５に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
13. 以下の概略図
    

    

    （式中、Ｘが、Ｏ又はＳである）に示される前記リガンドにコンジュゲートされている、請求項１２に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
14. 少なくとも１つのホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合を更に含む、請求項１または５に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
15. 前記ＲＮＡｉ剤が、６〜８つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項１４に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
16. 請求項１または５に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物。
17. ＴＭＰＲＳＳ６に関連する疾患に罹患しているヒト対象の処置方法への使用のための、請求項１または５に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤、又は請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 前記ヒトが、遺伝性ヘモクロマトーシス、β−サラセミア、赤芽球性ポルフィリン症、パーキンソン病、アルツハイマー病又はフリードライヒ運動失調症から選択される疾患に罹患している、請求項１７に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤、又は医薬組成物。
19. 前記二本鎖ＲＮＡｉ剤、又は医薬組成物が、皮下投与又は静脈内投与されるものである、請求項１７又は１８に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤、又は医薬組成物。