JP2020526192A - アルファ−ENaCの発現を阻害するためのRNAi剤、および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年6月1日に出願された米国仮特許出願第62/679,549号、2018年2月17日に出願された米国仮特許出願第62/631,683号、および2017年7月6日に出願された米国仮特許出願第62/529,132号の優先権を主張し、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCII形式で提出された配列表を含有し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ASCIIのコピーは、30656_SequenceListingという名称であり、74kbのサイズである。
本開示は、アルファ−ENaC遺伝子発現の阻害のためのRNA干渉(RNAi)剤、例えば、二本鎖RNAi剤、アルファ−ENaC RNAi剤を含む組成物、およびその使用方法に関する。
UAUUUGUUCUGGUUGCACAGG(配列番号3);
UAUUUGUUCUGGUUGCACAGC(配列番号7);
UGAUUUGUUCUGGUUGCACAG(配列番号230);または
AGAAGUCAUUCUGCUCUGCUU(配列番号254);
の1つと0または1個のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列からなるか、それから本質的になるか、またはそれを含むアンチセンス鎖を含み、アルファ−ENaC RNAi剤は、アンチセンス鎖と少なくとも部分的に相補的であるセンス鎖をさらに含み;アンチセンス鎖とセンス鎖の両方の上のヌクレオチドの全部または実質的に全部は改変ヌクレオチドである。
UAUUUGUUCUGGUUGCACAGG(配列番号3);
UAUUUGUUCUGGUUGCACAGC(配列番号7);
UGAUUUGUUCUGGUUGCACAG(配列番号230);または
AGAAGUCAUUCUGCUCUGCUU(配列番号254);
の1つと0または1個のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列からなるか、それから本質的になるか、またはそれを含むアンチセンス鎖を含み、ここで、アルファ−ENaC RNAi剤は、アンチセンス鎖と少なくとも部分的に相補的であるセンス鎖をさらに含み;アンチセンス鎖とセンス鎖の両方の上のヌクレオチドの全部または実質的に全部は改変ヌクレオチドであり;センス鎖は3’末端に反転脱塩基残基を含み;αvβ6インテグリン標的化リガンドは、センス鎖の5’末端に連結されている。
UAUUUGUUCUGGUUGCACAGG(配列番号3);
UAUUUGUUCUGGUUGCACAGC(配列番号7);
UGAUUUGUUCUGGUUGCACAG(配列番号230);または
AGAAGUCAUUCUGCUCUGCUU(配列番号254);
の1つと0または1個のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列からなるか、それから本質的になるか、またはそれを含むアンチセンス鎖を含み、ここで、アルファ−ENaC RNAi剤は、アンチセンス鎖と少なくとも部分的に相補的であるセンス鎖をさらに含み;アンチセンス鎖とセンス鎖の両方の上のヌクレオチドの全部または実質的に全部は改変ヌクレオチドであり;センス鎖は3’末端に反転脱塩基残基を含み;αvβ6インテグリン標的化リガンドは、センス鎖の5’末端に連結されており;それぞれのアンチセンス鎖配列は、アンチセンス鎖の1〜21位に位置する。
UAUUUGUUCUGGUUGCACAGG(配列番号3)およびCCUGUGCAACCAGAACAAAUA(配列番号5);
UAUUUGUUCUGGUUGCACAGC(配列番号7)およびGCUGUGCAACCAGAACAAAUA(配列番号9);
UGAUUUGUUCUGGUUGCACAG(配列番号230)およびCUGUGCAACCAGAACAAAUCA(配列番号259);または
AGAAGUCAUUCUGCUCUGCUU(配列番号254)およびGCAGAGCAGAAUGACUUCUUU(配列番号289);
の1つと0または1ヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列からなるか、それから本質的になるか、またはそれを含み、ここで、アンチセンス鎖とセンス鎖の両方の上のヌクレオチドの全部または実質的に全部は、改変ヌクレオチドである。
UAUUUGUUCUGGUUGCACAGG(配列番号3)およびCCUGUGCAACCAGAACAAAUA(配列番号5);
UAUUUGUUCUGGUUGCACAGC(配列番号7)およびGCUGUGCAACCAGAACAAAUA(配列番号9);
UGAUUUGUUCUGGUUGCACAG(配列番号230)およびCUGUGCAACCAGAACAAAUCA(配列番号259);または
AGAAGUCAUUCUGCUCUGCUU(配列番号254)およびGCAGAGCAGAAUGACUUCUUU(配列番号289);
の1つと0または1個のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列からなるか、それから本質的になるか、またはそれを含み、ここで、アンチセンス鎖とセンス鎖の両方の上のヌクレオチドの全部または実質的に全部は改変ヌクレオチドであり;センス鎖は3’末端に反転脱塩基残基を含み;αvβ6インテグリン標的化リガンドは、センス鎖の5’末端に連結されている。
usAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsg(配列番号2);
usAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsc(配列番号6);
cPrpusAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsg(配列番号10);
usGfsasUfuUfgUfuCfuGfgUfuGfcAfcAfsg(配列番号107);または
asGfsasAfgUfcAfuUfcUfgCfuCfuGfcusu(配列番号152);
(ここで、a、c、gおよびuは、それぞれ、2’−O−メチルアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表し;Af、Cf、Gf、およびUfは、それぞれ、2’−フルオロアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表し;sは、ホスホロチオエート連結を表し、cPrpuは、5’−シクロプロピルホスホネート−2’−O−メチルウリジンを表す)(表6を参照されたい)の1つと0または1個のヌクレオチドが異なる改変ヌクレオチド配列からなるか、それから本質的になるか、またはそれを含み、ここで、アルファ−ENaC RNAi剤は、アンチセンス鎖と少なくとも部分的に相補的であるセンス鎖をさらに含み、センス鎖上のヌクレオチドの全部または実質的に全部は改変ヌクレオチドである。
usAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsg(配列番号2);
usAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsc(配列番号6);
cPrpusAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsg(配列番号10);
usGfsasUfuUfgUfuCfuGfgUfuGfcAfcAfsg(配列番号107);または
asGfsasAfgUfcAfuUfcUfgCfuCfuGfcusu(配列番号152);
の1つと0または1個のヌクレオチドが異なる改変ヌクレオチド配列からなるか、それから本質的になるか、またはそれを含むアンチセンス鎖を含み、ここで、アルファ−ENaC RNAi剤は、アンチセンス鎖と少なくとも部分的に相補的であるセンス鎖をさらに含み;センス鎖上のヌクレオチドの全部または実質的に全部は改変ヌクレオチドであり;センス鎖は3’末端に反転脱塩基残基を含み;αvβ6インテグリン標的化リガンドは、センス鎖の5’末端に連結されている。
usAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsg(配列番号2)および
cscugugcaAfCfCfagaacaaaua(配列番号4);
usAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsc(配列番号6)および
gscugugcaAfCfCfagaacaaaua(配列番号8);
cPrpusAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsg(配列番号10)および
cscugugcaAfCfCfagaacaaaua(配列番号4);
usGfsasUfuUfgUfuCfuGfgUfuGfcAfcAfsg(配列番号107)および
csugugcaaCfCfAfgaacaaaucas(配列番号293);または
asGfsasAfgUfcAfuUfcUfgCfuCfuGfcusu(配列番号152)および
gscagagCfAfGfaaugacuucuuu(配列番号294);
(ここで、a、c、gおよびuは、それぞれ、2’−O−メチルアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表し;Af、Cf、Gf、およびUfは、それぞれ、2’−フルオロアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表し;sは、ホスホロチオエート連結を表し、cPrpuは、5’−シクロプロピルホスホネート−2’−O−メチルウリジンを表す)(表6を参照されたい)の1つと0または1個のヌクレオチドが異なる改変ヌクレオチド配列からなるか、それから本質的になるか、またはそれを含むアンチセンス鎖およびセンス鎖を含む。
usAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsg(配列番号2)および
cscugugcaAfCfCfagaacaaaua(配列番号4);
usAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsc(配列番号6)および
gscugugcaAfCfCfagaacaaaua(配列番号8);
cPrpusAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsg(配列番号10)および
cscugugcaAfCfCfagaacaaaua(配列番号4);
usGfsasUfuUfgUfuCfuGfgUfuGfcAfcAfsg(配列番号107)および
csugugcaaCfCfAfgaacaaaucas(配列番号293);または
asGfsasAfgUfcAfuUfcUfgCfuCfuGfcusu(配列番号152)および
gscagagCfAfGfaaugacuucuuu(配列番号294);
(ここで、a、c、gおよびuは、それぞれ、2’−O−メチルアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表し;Af、Cf、Gf、およびUfは、それぞれ、2’−フルオロアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表し;sは、ホスホロチオエート連結を表し、cPrpuは、5’−シクロプロピルホスホネート−2’−O−メチルウリジンを表す)(表6を参照されたい)の1つからなるか、それから本質的になるか、またはそれを含むアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、ここで、センス鎖は、3’末端に反転脱塩基残基を含み;αvβ6インテグリン標的化リガンドは、センス鎖の5’末端に連結されている。
アルファ−ENaC(すなわち、SCNN1A)遺伝子の発現を阻害するためのRNAi剤(本明細書ではアルファ−ENaC RNAi剤またはアルファ−ENaC RNAiトリガーと呼ばれる)が本明細書に記載される。それぞれのアルファ−ENaC RNAi剤は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む。センス鎖およびアンチセンス鎖は、それぞれ、16〜30ヌクレオチド長であってもよい。一部の実施形態では、センスおよびアンチセンス鎖は、それぞれ、17〜26ヌクレオチド長である。センスおよびアンチセンス鎖は、同じ長さであってもよく、または異なる長さであってもよい。一部の実施形態では、センスおよびアンチセンス鎖は、それぞれ独立に17〜26ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、センスおよびアンチセンス鎖は、それぞれ独立に17〜21ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、センス鎖とアンチセンス鎖は両方とも、それぞれ21〜26ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、センスおよびアンチセンス鎖は、それぞれ21〜24ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、センス鎖は、約19ヌクレオチド長であるが、アンチセンス鎖は、約21ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、センス鎖は、約21ヌクレオチド長であるが、アンチセンス鎖は、約23ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、センス鎖とアンチセンス鎖は両方とも、それぞれ21ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、RNAi剤のセンスおよびアンチセンス鎖は、それぞれ独立に16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、または26ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、二本鎖RNAi剤は、約16、17、18、19、20、21、22、23、または24ヌクレオチドの二本鎖の長さを有する。
一部の実施形態では、アルファ−ENaC RNAi剤は、1つまたは複数の改変ヌクレオチドを含有する。本明細書で使用される場合、「改変ヌクレオチド」は、リボヌクレオチド(2’−ヒドロキシルヌクレオチド)以外のヌクレオチドである。一部の実施形態では、ヌクレオチドの少なくとも50%(例えば、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%)が改変ヌクレオチドである。本明細書で使用される場合、改変ヌクレオチドは、限定されるものではないが、デオキシリボヌクレオチド、ヌクレオチド模倣体、脱塩基ヌクレオチド(本明細書ではAbと表される)、2’−改変ヌクレオチド、3’−3’連結(反転)ヌクレオチド(本明細書ではinvdN、invN、invnと表される)、改変核酸塩基を含むヌクレオチド、架橋ヌクレオチド、ペプチド核酸(PNA)、2’,3’−secoヌクレオチド模倣体(アンロックド核酸塩基アナログ、本明細書ではNUNAまたはNUNAと表される)、ロックドヌクレオチド(本明細書ではNLNAまたはNLNAと表される)、3’−O−メトキシ(2’ヌクレオシド間連結)ヌクレオチド(本明細書では3’−OMenと表される)、2’−F−アラビノヌクレオチド(本明細書ではNfANAまたはNfANAと表される)、5’−Me、2’−フルオロヌクレオチド(本明細書では5Me−Nfと表される)、モルホリノヌクレオチド、ビニルホスホネートデオキシリボヌクレオチド(本明細書ではvpdNと表される)、ビニルホスホネート含有ヌクレオチド、およびシクロプロピルホスホネート含有ヌクレオチド(cPrpN)を含んでもよい。2’−改変ヌクレオチド(すなわち、5員糖環の2’位にヒドロキシル基以外の基を有するヌクレオチド)としては、限定されるものではないが、2’−O−メチルヌクレオチド(本明細書では、ヌクレオチド配列中で小文字の「n」と表される)、2’−デオキシ−2’−フルオロヌクレオチド(本明細書では、2’−フルオロヌクレオチドとも呼ばれ、本明細書ではNfと表される)、2’−デオキシヌクレオチド(本明細書ではdNと表される)、2’−メトキシエチル(2’−O−2−メトキシルエチル)ヌクレオチド(本明細書では2’−MOEとも呼ばれ、本明細書ではNMと表される)、2’−アミノヌクレオチド、および2’−アルキルヌクレオチドが挙げられる。所与の化合物中の全ての位置が均一に改変される必要はない。逆に、1つより多い改変を、単一のアルファ−ENaC RNAi剤に、またはさらにはその単一のヌクレオチドに組み込むことができる。アルファ−ENaC RNAi剤のセンス鎖およびアンチセンス鎖を、当該分野で公知の方法によって合成および/または改変することができる。あるヌクレオチドでの改変は、別のヌクレオチドでの改変とは無関係である。
一部の実施形態では、アルファ−ENaC RNAi剤の1つまたは複数のヌクレオチドは、非標準的な連結または骨格(すなわち、改変ヌクレオシド間連結または改変骨格)によって連結されている。改変ヌクレオシド間連結または骨格としては、限定されるものではないが、ホスホロチオエート基(本明細書では、小文字の「s」と表される)、キラルホスホロチオエート、チオホスホフェート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキル−ホスホトリエステル、アルキルホスホネート(例えば、メチルホスホネートまたは3’−アルキレンホスホネート)、キラルホスホネート、ホスフィネート、ホスホルアミデート(例えば、3’−アミノホスホルアミデート、アミノアルキルホスホルアミデート、またはチオノホスホルアミデート)、チオノアルキル−ホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、モルホリノ連結、通常の3’−5’連結を有するボラノホスフェート、ボラノホスフェートの2’−5’結合アナログ、またはヌクレオシド単位の隣接する対が3’−5’から5’−3’に、または2’−5’から5’−2’に連結された反転極性を有するボラノホスフェートが挙げられる。一部の実施形態では、改変ヌクレオシド間連結または骨格は、リン原子を欠く。リン原子を欠く改変ヌクレオシド間連結としては、限定されるものではないが、短鎖アルキルもしくはシクロアルキル糖間連結、混合ヘテロ原子およびアルキルもしくはシクロアルキル糖間連結、または1つもしくは複数の短鎖ヘテロ原子もしくはヘテロ環式糖間連結が挙げられる。一部の実施形態では、改変ヌクレオシド間骨格としては、限定されるものではないが、シロキサン骨格、スルフィド骨格、スルホキシド骨格、スルホン骨格、ホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格、メチレンホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格、アルケン含有骨格、スルファメート骨格、メチレンイミノおよびメチレンヒドラジノ骨格、スルホネートおよびスルホンアミド骨格、アミド骨格、ならびに混合N、O、S、およびCH2成分を有する他の骨格が挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるアルファ−ENaC RNAi剤は、表1に示されるアルファ−ENaC配列の位置の、またはその近くのアルファ−ENaC遺伝子を標的とする。一部の実施形態では、本明細書に開示されるアルファ−ENaC RNAi剤のアンチセンス鎖は、表1に開示される標的アルファ−ENaCの19マーの配列と完全に、実質的に、または少なくとも部分的に相補的であるコアストレッチ配列を含む。
A=アデノシン−3’−リン酸
C=シチジン−3’−リン酸
G=グアノシン−3’−リン酸
U=ウリジン−3’−リン酸
I=イノシン−3’−リン酸
a=2’−O−メチルアデノシン−3’−リン酸
as=2’−O−メチルアデノシン−3’−ホスホロチオエート
c=2’−O−メチルシチジン−3’−リン酸
cs=2’−O−メチルシチジン−3’−ホスホロチオエート
g=2’−O−メチルグアノシン−3’−リン酸
gs=2’−O−メチルグアノシン−3’−ホスホロチオエート
i=2’−O−メチルイノシン−3’−リン酸
is=2’−O−メチルイノシン−3’−ホスホロチオエート
t=2’−O−メチル−5−メチルウリジン−3’−リン酸
ts=2’−O−メチル−5−メチルウリジン−3’−ホスホロチオエート
u=2’−O−メチルウリジン−3’−リン酸
us=2’−O−メチルウリジン−3’−ホスホロチオエート
Nf=任意の2’−フルオロ改変ヌクレオチド
Af=2’−フルオロアデノシン−3’−リン酸
Afs=2’−フルオロアデノシン−3’−ホスホロチオエート
Cf=2’−フルオロシチジン−3’−リン酸
Cfs=2’−フルオロシチジン−3’−ホスホロチオエート
Gf=2’−フルオログアノシン−3’−リン酸
Gfs=2’−フルオログアノシン−3’−ホスホロチオエート
Tf=2’−フルオロ−5’−メチルウリジン−3’−リン酸
Tfs=2’−フルオロ−5’−メチルウリジン−3’−ホスホロチオエート
Uf=2’−フルオロウリジン−3’−リン酸
Ufs=2’−フルオロシチジン−3’−ホスホロチオエート
dN=任意の2’−デオキシリボヌクレオチド
dT=2’−デオキシチミジン−3’−リン酸
NUNA=2’,3’−secoヌクレオチド模倣体(アンロックド核酸塩基アナログ)−3’−リン酸
NUNAs=2’,3’−secoヌクレオチド模倣体(アンロックド核酸塩基アナログ)−3’−ホスホロチオエート
AUNA=2’,3’−seco−アデノシン−3’−リン酸
AUNAs=2’,3’−seco−アデノシン−3’−ホスホロチオエート
CUNA=2’,3’−seco−シチジン−3’−リン酸
CUNAs=2’,3’−seco−シチジン−3’−ホスホロチオエート
GUNA=2’,3’−seco−グアノシン−3’−リン酸
GUNAs=2’,3’−seco−グアノシン−3’−ホスホロチオエート
UUNA=2’,3’−seco−ウリジン−3’−リン酸
UUNAs=2’,3’−seco−ウリジン−3’−ホスホロチオエート
a_2N=表7を参照されたい
a_2Ns=表7を参照されたい
pu_2N=表7を参照されたい
pu_2Ns=表7を参照されたい
D2us=表7を参照されたい
Npu=表7を参照されたい
Nus=表7を参照されたい
NLNA=ロックドヌクレオチド
NfANA=2’−F−アラビノヌクレオチド
NM=2’−O−(2−メトキシエチル)ヌクレオチド
AM=2’−O−(2−メトキシエチル)アデノシン−3’−リン酸
AMs=2’−O−(2−メトキシエチル)アデノシン−3’−ホスホロチオエート
TM=2’−O−(2−メトキシエチル)チミジン−3’−リン酸
TMs=2’−O−(2−メトキシエチル)チミジン−3’−ホスホロチオエート
R=リビトール
(invdN)=任意の反転デオキシリボヌクレオチド(3’−3’連結ヌクレオチド)
(invAb)=反転(3’−3’連結)脱塩基デオキシリボヌクレオチド−5’−リン酸、表7を参照されたい
(invAb)s=反転(3’−3’連結)脱塩基デオキシリボヌクレオチド−5’−ホスホロチオエート、表7を参照されたい
(invn)=任意の反転2’−OMeヌクレオチド(3’−3’連結ヌクレオチド)
s=ホスホロチオエート連結
vpdN=ビニルホスホネートデオキシリボヌクレオチド
(5Me−Nf)=5’−Me,2’−フルオロヌクレオチド
cPrp=シクロプロピルホスホネート、表7を参照されたい
epTcPr=表7を参照されたい
epTM=表7を参照されたい
spus=表7を参照されたい
(Chol−TEG)=表7を参照されたい
(TEG−ビオチン)=表7を参照されたい
(PEG−C3−SS)=表7を参照されたい
(Alk−SS−C6)=表7を参照されたい
(C6−SS−Alk)=表7を参照されたい
(C6−SS−C6)=表7を参照されたい
(6−SS−6)=表7を参照されたい
(C6−SS−Alk−Me)=表7を参照されたい
(NH2−C6)=表7を参照されたい
(TriAlk#)=表7を参照されたい
(TriAlk#)s=表7を参照されたい。
一部の実施形態では、アルファ−ENaC RNAi剤は、限定されるものではないが、標的化基、連結基、薬物動態(PK)モジュレーター、送達ポリマー、または送達ビヒクルを含む1つまたは複数の非ヌクレオチド基を含有するか、またはそれにコンジュゲートされている。非ヌクレオチド基は、RNAi剤の標的化、送達、または結合を増強することができる。標的化基および連結基の例を、表6に提供する。非ヌクレオチド基は、センス鎖および/またはアンチセンス鎖のいずれかの3’および/または5’末端に共有結合により連結されていてもよい。一部の実施形態では、アルファ−ENaC RNAi剤は、センス鎖の3’および/または5’末端に連結された非ヌクレオチド基を含有する。一部の実施形態では、非ヌクレオチド基は、アルファ−ENaC RNAi剤のセンス鎖の5’末端に連結されている。非ヌクレオチド基は、リンカー/連結基を介してRNAi剤に直接的または間接的に連結されていてもよい。一部の実施形態では、非ヌクレオチド基は、不安定、切断性、または可逆性結合またはリンカーを介してRNAi剤に連結されている。
本明細書に開示されるアルファ−ENaC RNAi剤を、医薬組成物または製剤(本明細書では「医薬」とも呼ばれる)として調製することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つのアルファ−ENaC RNAi剤を含む。これらの医薬組成物は、標的細胞、細胞群、組織、または生物中でのアルファ−ENaC mRNAの発現の阻害において特に有用である。医薬組成物を使用して、標的mRNAのレベルの低下、または標的遺伝子の発現の阻害から利益を得る疾患、障害、または状態を有する被験体を処置することができる。医薬組成物を使用して、標的mRNAのレベルの低下、または標的遺伝子の発現の阻害から利益を得る疾患または障害を発症するリスクがある被験体を処置することができる。一実施形態では、方法は、本明細書に記載の標的化リガンドに連結されたアルファ−ENaC RNAi剤を、処置しようとする被験体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤(ビヒクル、担体、希釈剤、および/または送達ポリマーを含む)を、アルファ−ENaC RNAi剤を含む医薬組成物に添加することによって、ヒトを含む被験体へのin vivoでの送達にとって好適な医薬製剤または医薬を形成する。
本明細書に開示されるアルファ−ENaC RNAi剤を使用して、RNAi剤の投与から利益を得る疾患または障害を有する被験体(例えば、ヒトまたは他の哺乳動物)を処置することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示されるRNAi剤を使用して、アルファ−ENaC mRNAの発現の減少および/または阻害から利益を得る被験体(例えば、ヒト)を処置することができる。
本明細書に記載のアルファ−ENaC RNAi剤の少なくとも1つを含む細胞、組織、臓器、および非ヒト生物が企図される。細胞、組織、臓器、または非ヒト生物は、RNAi剤を細胞、組織、臓器、または非ヒト生物に送達することによって作製される。
アルファ−ENaC RNAi剤の合成
表5に示されたアルファ−ENaC RNAi剤二本鎖を、以下に従って合成した。
マウスにおけるアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの気管内投与
in vivoでのアルファ−ENaC RNAi剤の活性を評価するために、オスのICRマウスに、試験の1日目および2日目に、対照としての使用のための等張性食塩水ビヒクル、または等張性食塩水中で製剤化された、コンジュゲートリガンドを含まない5mg/kgの以下のアルファ−ENaC RNAi剤(すなわち、「裸のRNAi剤」):AD04019、AD04020、AD04021、AD04022、AD04023、AD04024、AD04025、もしくはAD04026のうちの1つのいずれかを、気管内(IT)投与に適したマイクロスプレーデバイス(Penn Century、Philadelphia、PA)を介して、50マイクロリットル投与した(例えば、本実施例において使用される化学的に改変された二本鎖に関する化学構造情報については、表3〜6を参照されたい)。
マウスにおけるアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの気管内投与
試験1日目および2日目に、オスのICRマウスに、対照として使用するための等張性食塩水ビヒクル、または等張性食塩水中で製剤化された、3mg/kgのアルファ−ENaC RNAi剤(すなわち、AD04025もしくはAD04858(例えば、本実施例において使用される化学的に改変された二本鎖に関する化学構造情報については、表3〜6を参照されたい))のいずれかを、気管内(IT)投与に適したマイクロスプレーデバイス(Penn Century、Philadelphia、PA)を介して、50マイクロリットル投与した。1群あたり4匹または5匹のマウスに投与した。マウスを試験9日目に屠殺し、収集およびホモジナイゼーションの後、両方の肺から全RNAを単離した。アルファ−ENaC(SCNN1A)mRNA発現を、プローブに基づく定量的PCRによって定量化し、GAPDH発現に対して正規化し、ビヒクル対照群の割合として表した(幾何平均、±95%信頼区間)。
ラットにおける上皮細胞標的化リガンドにコンジュゲートされた、およびコンジュゲートされていないアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの気管内投与
試験1日目および2日目に、オスのSprague Dawleyラットに、等張性食塩水中で製剤化された、0.5mg/kg、1.5mg/kg、または5mg/kgのアルファ−ENaC RNAi剤のいずれかを、気管内(IT)投与に適したマイクロスプレーデバイス(Penn Century、Philadelphia、PA)を介して200マイクロリットル投与した。1群あたり5匹のラットに投与した。ラットを試験9日目に屠殺し、収集およびホモジナイゼーションの後、両方の肺から全RNAを単離した。アルファ−ENaC(SCNN1A)mRNA発現を、プローブに基づく定量的PCRによって定量化し、GAPDH発現に対して正規化し、ビヒクル対照群の割合として表した(幾何平均、±95%信頼区間)。
ラットにおける上皮細胞標的化リガンドにコンジュゲートされたアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの口腔咽頭吸引投与
試験1日目に、オスのSprague Dawleyラットに、口腔咽頭(「OP」)吸引投与により、表7に記載される以下の投薬群に従って、ピペットを使用して200マイクロリットルを投与した。
ラットにおける上皮細胞標的化リガンドにコンジュゲートされたアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの気管内投与
試験1日目に、オスのSprague Dawleyラットに、対照としての使用のための等張性食塩水ビヒクル、または表9に記載される以下の投薬群に従う以下のアルファ−ENaC RNAi剤の1つのいずれかを、気管内(IT)投与に適したマイクロスプレーデバイス(Penn Century、Philadelphia、PA)を介して、200マイクロリットル投与した。
ラットにおける上皮細胞標的化リガンドにコンジュゲートされたアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの口腔咽頭吸引投与
試験1日目に、オスのSprague Dawleyラットに、口腔咽頭(「OP」)吸引投与により、表11に記載される以下の投薬群に従って、ピペットを使用して200マイクロリットルを投与した。
ラットにおける上皮細胞標的化リガンドにコンジュゲートされたアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの口腔咽頭吸引投与
試験1日目に、オスのSprague Dawleyラットに、口腔咽頭(「OP」)吸引投与により、表13に記載される以下の投薬群に従って、ピペットを使用して200マイクロリットルを投与した。
ラットにおける上皮細胞標的化リガンドにコンジュゲートされたアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの口腔咽頭吸引投与
試験1日目に、オスのSprague Dawleyラットに、口腔咽頭(「OP」)吸引投与により、表15に記載される以下の投薬群を含む200マイクロリットルを、ピペットを使用して投与した。
ラットにおける上皮細胞標的化リガンドにコンジュゲートされたアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの口腔咽頭吸引投与
試験1日目に、オスのSprague Dawleyラットに、口腔咽頭(「OP」)吸引投与により、表17に記載される以下の投薬群を含む200マイクロリットルを、ピペットを使用して投与した。
ラットにおける上皮細胞標的化リガンドにコンジュゲートされたアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの口腔咽頭吸引投与
試験1日目に、オスのSprague Dawleyラットに、口腔咽頭(「OP」)吸引投与により、表19に記載される以下の投薬群を含む200マイクロリットルを、ピペットを使用して投与した。
ラットにおける上皮細胞標的化リガンドにコンジュゲートされたアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの口腔咽頭吸引投与
試験1日目に、オスのSprague Dawleyラットに、口腔咽頭(「OP」)吸引投与により、表21に記載される以下の投薬群に従って、ピペットを使用して200マイクロリットルを投与した。
ラットにおける上皮細胞標的化リガンドにコンジュゲートされたアルファ−ENaC RNAi剤の口腔咽頭吸引投与の用量範囲試験
試験1日目に、オスのSprague Dawleyラットに、口腔咽頭(「OP」)吸引投与により、表23に記載される以下の投薬群に従って、ピペットを使用して200マイクロリットルを投与した。
マウスにおけるアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの気管内投与
試験1日目および2日目に、オスのICRマウスに、対照としての使用のための等張性食塩水ビヒクル、または等張性食塩水中で製剤化された、コンジュゲートリガンドを含まない5mg/kgの以下のアルファ−ENaC RNAi剤(すなわち、「裸のRNAi剤」):AD04025、AD04526、AD04527、AD04528、AD04529、AD04530、AD04531、AD04536、もしくはAD04537のうちの1つのいずれかの50マイクロリットルを、マイクロスプレーデバイス(Penn Century、Philadelphia、PA)を介して投与した。1群あたり4匹のマウスに投与した(n=4)。マウスを試験9日目に屠殺し、収集およびホモジナイゼーションの後、両方の肺から全RNAを単離した。アルファ−ENaC(SCNN1A)mRNA発現を、プローブに基づく定量的PCRによって定量化し、GAPDH発現に対して正規化し、ビヒクル対照群の割合として表した(幾何平均、±95%信頼区間)。
マウスにおけるアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの気管内投与
試験1日目および2日目に、オスのICRマウスに、対照としての使用のための等張性食塩水ビヒクル、または等張性食塩水中で製剤化された、コンジュゲートリガンドを含まない5mg/kgの以下のアルファ−ENaC RNAi剤(すなわち、「裸のRNAi剤」):AD04025、AD04538、AD04539、AD04532、AD04533、AD04534、AD04535、もしくはAD04540のうちの1つのいずれかの50マイクロリットルを、マイクロスプレーデバイス(Penn Century、Philadelphia、PA)を介して投与した(例えば、本実施例で使用される化学的に改変された二本鎖に関する化学構造情報については、表3〜6を参照されたい)。
ラットにおけるアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの気管内投与
試験1日目および2日目に、オスのSprague Dawleyラットに、対照としての使用のための等張性食塩水ビヒクル、または等張性食塩水中で製剤化された、コンジュゲートリガンドを含まない約3mg/kgの以下のアルファ−ENaC RNAi剤(すなわち、「裸のRNAi剤」):AD04835、AD04022、AD05116、AD05117、AD05118、もしくはAD05119のうちの1つのいずれかの200マイクロリットルを、マイクロスプレーデバイス(Penn Century、Philadelphia、PA)を介して投与した(例えば、本実施例で使用される化学的に改変された二本鎖に関する化学構造情報については、表3〜6を参照されたい)。
ラットにおける上皮細胞標的化リガンドにコンジュゲートされたアルファ−ENaC RNAi剤の口腔咽頭吸引投与の複数用量の用量範囲試験
試験1日目、試験2日目、および試験3日目に、オスのSprague Dawleyラットに、口腔咽頭(「OP」)吸引投与により、表28に記載される以下の投薬群に従って、ピペットを使用して200マイクロリットルを投与した。
マウスおよびヒトのCOPD痰安定性評価におけるアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの気管内投与
公知の先行技術の二本鎖の活性および安定性を評価し、本明細書に開示されるRNAi剤と比較するために、Novartisらの国際特許出願公開第WO2008/152131(その中の表1C、ND−9201を参照されたい)に開示された、以下の改変構造を有する二本鎖を合成した:
アンチセンス鎖配列(5’→3’):GAUUUGUUCUGGUUGcAcAdTsdT(配列番号291)
センス鎖配列(5’→3’):uGuGcAAccAGAAcAAAucdTsdT(配列番号292)
(以後、ND−9201と呼ぶ)。WO2008/152131によれば、ND−9201は、アルファ−ENaC遺伝子発現の同等に強力なin vitroでの阻害を示した。
ラットにおける上皮細胞標的化リガンドにコンジュゲートされたアルファ−ENaC RNAi剤の口腔咽頭吸引投与に関するin vivo試験
試験1日目および試験2日目に、オスのSprague Dawleyラットに、口腔咽頭(「OP」)吸引投与により、表30に記載される以下の投薬群を含む200マイクロリットルを、ピペットを使用して投与した。
マウスにおけるアルファ−ENaC RNAi剤のin vivoでの局所眼科的投与
眼表面上皮中でのアルファENaC mRNAの発現を阻害するアルファ−ENaC RNAi剤の能力を評価するために、CB57Bl/6マウス(n=3匹/群)に、1日2回、5日間にわたって両眼に食塩水ビヒクルまたは400マイクログラムのAD04858(2マイクロリットル容量中)の局所点眼を投与した(例えば、AD04858の化学的に改変された二本鎖に関する化学構造情報については、表3〜6を参照されたい)。試験5日目に、マウスを屠殺し、結膜上皮の試料を収集し、組織ホモジネートから全RNAを単離した。アルファ−ENaC(SCNN1A)mRNA発現を、プローブに基づく定量的PCRによって定量化し、GAPDH発現に対して正規化し、ビヒクル対照群の割合として表した。
本発明をその詳細な説明と共に説明してきたが、前記説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲を例示することを意図するものであり、それを限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (52)
- アルファ−ENaC遺伝子の発現を阻害するためのRNAi剤であって、
表2または表3に提供される配列のいずれか1つと0または1個のヌクレオチドが異なる少なくとも17個の連続するヌクレオチドを含むアンチセンス鎖;および
前記アンチセンス鎖と少なくとも部分的に相補的であるヌクレオチド配列を含むセンス鎖
を含む、RNAi剤。 - 前記アンチセンス鎖が、表2または表3に提供される配列のいずれか1つのヌクレオチド2〜18を含む、請求項1に記載のRNAi剤。
- 前記センス鎖が、表2または表4に提供される配列のいずれか1つと0または1個のヌクレオチドが異なる少なくとも17個の連続するヌクレオチドのヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の17個の連続するヌクレオチドにわたって少なくとも85%の相補性の領域を有する、請求項1または請求項2に記載のRNAi剤。
- 前記アルファ−ENaC RNAi剤の少なくとも1個のヌクレオチドが、改変ヌクレオチドであるか、または改変ヌクレオシド間連結を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のRNAi剤。
- 前記ヌクレオチドの全部または実質的に全部が、改変ヌクレオチドである、請求項1から3のいずれか一項に記載のRNAi剤。
- 前記改変ヌクレオチドが、2’−O−メチルヌクレオチド、2’−フルオロヌクレオチド、2’−デオキシヌクレオチド、2’,3’−secoヌクレオチド模倣体、ロックドヌクレオチド、2’−F−アラビノヌクレオチド、2’−メトキシエチルヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、リビトール、反転ヌクレオチド、反転2’−O−メチルヌクレオチド、反転2’−デオキシヌクレオチド、2’−アミノ改変ヌクレオチド、2’−アルキル改変ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ビニルホスホネートデオキシリボヌクレオチド、および3’−O−メチルヌクレオチドからなる群より選択される、請求項4または5に記載のRNAi剤。
- 前記ヌクレオチドの全部または実質的に全部が、2’−O−メチルヌクレオチドまたは2’−フルオロヌクレオチドで改変される、請求項5に記載のRNAi剤。
- 前記アンチセンス鎖が、表3に提供される改変配列のいずれか1つのヌクレオチド配列を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のRNAi剤。
- 前記センス鎖が、表4に提供される改変配列のいずれか1つのヌクレオチド配列を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のRNAi剤。
- 前記アンチセンス鎖が、表3に提供される改変配列のいずれか1つのヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が、表4に提供される改変配列のいずれか1つのヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載のRNAi剤。
- 標的化リガンドに連結されている、請求項1から10のいずれか一項に記載のRNAi剤。
- 前記標的化リガンドが、インテグリン標的化リガンドを含む、請求項11に記載のRNAi剤。
- 前記インテグリン標的化リガンドが、αvβ6インテグリン標的化リガンドである、請求項12に記載のRNAi剤。
- 前記αvβ6インテグリン標的化リガンドが、図4〜11の構造のいずれか1つによって表される構造を有する、請求項13に記載のRNAi剤。
- 前記標的化リガンドが前記センス鎖にコンジュゲートされている、請求項11から14のいずれか一項に記載のRNAi剤。
- 前記標的化リガンドが、前記センス鎖の5’末端にコンジュゲートされている、請求項15に記載のRNAi剤。
- 前記センス鎖が、18〜30ヌクレオチド長であり、前記アンチセンス鎖が、18〜30ヌクレオチド長である、請求項1から16のいずれか一項に記載のRNAi剤。
- 前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が、それぞれ18〜27ヌクレオチド長である、請求項17に記載のRNAi剤。
- 前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が、それぞれ18〜24ヌクレオチド長である、請求項18に記載のRNAi剤。
- 前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が、それぞれ21ヌクレオチド長である、請求項19に記載のRNAi剤。
- 2個の平滑末端を有する、請求項20に記載のRNAi剤。
- 前記センス鎖が、1つまたは2つの末端キャップを含む、請求項1から21のいずれか一項に記載のRNAi剤。
- 前記センス鎖が、1つまたは2つの反転脱塩基残基を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載のRNAi剤。
- 表5の二本鎖のいずれか1つの構造を有する二本鎖を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖から構成される、請求項1に記載のRNAi剤。
- 前記RNAi剤がセンス鎖およびアンチセンス鎖から構成され、前記アンチセンス鎖が、以下のヌクレオチド配列(5’→3’):
usAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsg(配列番号2);
usAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsc(配列番号6);
cPrpusAfsusUfuGfuUfcUfgGfuUfgCfaCfaGfsg(配列番号10);
usGfsasUfuUfgUfuCfuGfgUfuGfcAfcAfsg(配列番号107);または
asGfsasAfgUfcAfuUfcUfgCfuCfuGfcusu(配列番号152);
の1つと0または1個のヌクレオチドが異なる改変ヌクレオチド配列を含み、ここで、a、c、gおよびuは、それぞれ、2’−O−メチルアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表し;Af、Cf、Gf、およびUfは、それぞれ、2’−フルオロアデノシン、シチジン、グアノシン、またはウリジンを表し;sは、ホスホロチオエート連結を表し、cPrpuは、5’−シクロプロピルホスホネート−2’−O−メチルウリジンを表し、前記センス鎖上のヌクレオチドの全部または実質的に全部が、改変ヌクレオチドである、請求項1に記載のRNAi剤。 - 前記センス鎖が、3’末端に脱塩基残基をさらに含む、請求項25に記載のRNAi剤。
- 前記RNAi剤がアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖および前記センス鎖が、配列番号2および4;配列番号3および5;配列番号6および8;配列番号7および9;ならびに配列番号10および4からなる群より選択されるヌクレオチド配列対を含む、請求項1に記載のRNAi剤。
- AD05453、AD05625、AD05347、AD05831、AD05833、AD04835、およびAD05924からなる群より選択される二本鎖構造を有する、請求項1に記載のRNAi剤。
- 前記RNAi剤がアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖および前記センス鎖が、以下のヌクレオチド配列(5’→3’)対:
UAUUUGUUCUGGUUGCACAGG(配列番号3)およびCCUGUGCAACCAGAACAAAUA(配列番号5);
UAUUUGUUCUGGUUGCACAGC(配列番号7)およびGCUGUGCAACCAGAACAAAUA(配列番号9);
UGAUUUGUUCUGGUUGCACAG(配列番号230)およびCUGUGCAACCAGAACAAAUCA(配列番号259);または
AGAAGUCAUUCUGCUCUGCUU(配列番号254)およびGCAGAGCAGAAUGACUUCUUU(配列番号289)
の1つと0または1個のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列からなるか、それから本質的になるか、またはそれを含む、請求項1に記載のRNAi剤。 - 前記ヌクレオチドの全部または実質的に全部が、改変ヌクレオチドである、請求項29に記載のRNAi剤。
- 前記RNAi剤の前記センス鎖が、標的化リガンドに連結されている、請求項24から30のいずれか一項に記載のRNAi剤。
- 前記標的化リガンドが、上皮細胞上に発現される細胞受容体に対する親和性を有する、請求項31に記載のRNAi剤。
- 前記標的化リガンドが、αvβ6インテグリン標的化リガンドである、請求項31または32に記載のRNAi剤。
- 薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項1から33のいずれか一項に記載のRNAi剤を含む組成物。
- アルファ−ENaCの発現を阻害するための第2のRNAi剤をさらに含む、請求項34に記載の組成物。
- 1つまたは複数のさらなる治療剤をさらに含む、請求項34または35に記載の組成物。
- 吸入による投与のために製剤化される、請求項36に記載の組成物。
- 定量吸入器、ジェットネブライザー、振動メッシュネブライザー、またはソフトミスト吸入器によって送達される、請求項37に記載の組成物。
- 細胞中でのアルファ−ENaC遺伝子の発現を阻害するための方法であって、細胞中に、有効量の、請求項1から33のいずれか一項に記載のRNAi剤または請求項34から38のいずれか一項に記載の組成物を導入するステップを含む、方法。
- 前記細胞が被験体内にある、請求項39に記載の方法。
- 前記被験体がヒト被験体である、請求項40に記載の方法。
- 前記アルファ−ENaC遺伝子の発現が少なくとも約30%阻害される、請求項39から41のいずれか一項に記載の方法。
- ENaC活性レベルの増強または上昇と関連する1つまたは複数の症状または疾患を処置する方法であって、それを必要とするヒト被験体に、治療有効量の請求項34から38のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
- 前記疾患が、呼吸器疾患である、請求項43に記載の方法。
- 前記呼吸器疾患が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気道感染症、原発性線毛運動障害、または肺癌嚢胞性線維症である、請求項44に記載の方法。
- 前記疾患が、ドライアイ症候群などの眼疾患である、請求項43に記載の方法。
- 前記RNAi剤が、約0.001mg/kg体重〜約0.500mg/kg体重の用量で投与される、請求項43から46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記RNAi剤が、2つまたはそれより多い用量で投与される、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- ENaC活性および/またはアルファ−ENaC遺伝子発現によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または症状の処置のための、請求項1から33のいずれか一項に記載のRNAi剤の使用。
- ENaC活性および/またはアルファ−ENaC遺伝子発現によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または症状の処置のための、請求項34から38のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- ENaC活性および/またはアルファ−ENaC遺伝子発現によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または症状の処置のための医薬の製造のための、請求項34から38のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記疾患が嚢胞性線維症である、請求項49から51のいずれか一項に記載の使用。
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