CN117440817A - 用于抑制晚期糖基化终末产物受体表达的RNAi剂、其组合物和使用方法 - Google Patents

用于抑制晚期糖基化终末产物受体表达的RNAi剂、其组合物和使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117440817A
CN117440817A CN202280033895.1A CN202280033895A CN117440817A CN 117440817 A CN117440817 A CN 117440817A CN 202280033895 A CN202280033895 A CN 202280033895A CN 117440817 A CN117440817 A CN 117440817A
Authority
CN
China
Prior art keywords
rnai agent
rage
nucleotides
sense strand
antisense strand
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280033895.1A
Other languages
English (en)
Inventor
A·尼古拉斯
E·W·布什
D·I·凯莎哈拉
C·M·席恩贝克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arrowhead Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Arrowhead Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arrowhead Pharmaceuticals Inc filed Critical Arrowhead Pharmaceuticals Inc
Priority claimed from PCT/US2022/023813 external-priority patent/WO2022216920A1/en
Publication of CN117440817A publication Critical patent/CN117440817A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

描述了RNAi剂、包括RNAi剂的组合物和的方法，用于抑制晚期糖基化终末产物受体(AGER或RAGE)基因。本文公开的RAGE RNAi剂和RNAi剂缀合物抑制AGER基因的表达。还描述了包括一种或多种RAGERNAi剂、任选地具有一种或多种另外治疗剂的药用组合物。所述RAGERNAi剂在体内向肺细胞的递送提供对AGER基因表达的抑制和膜RAGE活性的降低，这可向包括人类受试者在内的受试者提供治疗益处，用于治疗包括肺炎症疾病(比如严重哮喘)在内的各种疾病。

Description

用于抑制晚期糖基化终末产物受体表达的RNAi剂、其组合物 和使用方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2021年4月8日提交的美国临时专利申请序列号63/172,301和2022年3月22日提交的美国临时专利申请序列号63/322,603的优先权。其每一个的内容通过参考以其全部结合至本文中。
序列表
本申请含有已经以ASCII格式递交并且特此通过参考以其全部结合的序列表。ASCII副本被命名为SEQLIST_30691.txt，并且大小为223kb。
技术领域
本公开涉及用于抑制晚期糖基化终末产物受体(“RAGE”或“AGER”)基因表达的RNA干扰(RNAi)剂(例如双链RNAi剂)，包括RAGE RNAi剂的组合物，及其使用方法。
背景技术
晚期糖基化终末产物受体(“RAGE”或“AGER”)为免疫球蛋白超家族的35千道尔顿的跨膜蛋白，作为促炎模式识别受体起作用。在其全长的膜结合形式中，受体具有三个功能结构域：细胞外配体结合结构域、疏水性跨膜结构域和介导配体依赖性信号转导的细胞质结构域。第二种非膜结合的可溶性受体形式(sRAGE)仅含有细胞外配体结合结构域；sRAGE通过全长膜结合RAGE的蛋白水解切割(或通过选择性剪接)形成，由于其结合配体但缺少细胞质信号传导结构域而拮抗RAGE功能。
RAGE在肺中以组成型高水平表达，主要定位于1型肺泡上皮细胞。体内其他组织通常以低水平表达RAGE，但在存在RAGE配体和慢性炎症的情况下表达上调。作为一种模式识别受体，RAGE结合广泛种类的内源性配体，包括晚期糖基化终末产物(糖修饰蛋白或脂质)、高迁移率族框1(HMGB1)和S100蛋白。不同的中间信号传导通路可由不同的RAGE配体(例如ERK1/2、p38和JAK/STAT)激活，最终产生活性氧簇，持续激活NF-κB和转录促炎基因(例如白细胞介素、干扰素、TNF-α)。编码RAGE的基因本身的转录由NF-κB促进，产生使慢性炎症永久存在的正反馈回路。
RAGE与导致许多疾病的慢性病理性炎症有关，所述疾病包括：肺病(哮喘、急性呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、肺炎、肺癌、支气管肺发育不良)、心血管疾病(动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、外周血管病)、癌症、糖尿病、慢性肾病、神经退行性疾病、类风湿性关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、由包括SARS-CoV-2在内的某些病毒感染引起的损伤、某些眼部炎性病症和骨骼肌萎缩。
在肺病领域，RAGE敲除(KO)小鼠在生理和组织学上被完全保护免受由屋尘螨过敏原或卵清蛋白激发产生的过敏性哮喘。类似地，RAGE敲除小鼠被保护免受高氧或脂多糖诱导的急性肺损伤和炎症。(参见例如Oczypok等人，Paediatr Respir Rev.,23:40-49(2017)；Wang等人，Shock,50:472-482(2018))。全基因组关联研究(GWAS)已将功能获得性RAGE等位基因(G82S)变体与炎症增加、肺功能下降和哮喘风险联系起来(参见例如Hancock等人，Nat Genet.,42:45-52(2010)；Repapi等人，Nat Genet.,42:36-44(2010))。
尽管其作为药物靶点具有潜在吸引力，但开发强效和选择性RAGE抑制剂已被证明极具挑战性。广泛范围的RAGE配体与抗体样细胞外结构域内的多个结合位点相互作用，而不是与离散结构域结合(参见例如Rojas等人，Current Drug Targets,20:340-346(2019))。尽管能够在体外抑制RAGE表达的某些RNAi剂先前已在各种研究中被鉴定和报道，或者为可以其他方式商业获得的，但已知的RNAi剂构建体对于用作候选治疗药物既不足够强效，也不足够特异性。因此，需要适合用作治疗RAGE相关疾病和障碍的治疗剂的RAGERNAi剂。
发明内容
持续需要新型的RNA干扰(RNAi)剂(被称为RNAi剂、RNAi触发剂或触发剂)，例如双链RNAi剂，其能够选择性和有效地抑制RAGE(AGER)基因的表达，包括用于用作治疗剂或药物。进一步地，需要新型的RAGE特异性RNAi剂的组合物，其用于治疗与病理性炎症和/或障碍相关的疾病或障碍和/或可至少部分地通过AGER基因表达和/或RAGE受体水平降低介导的障碍。
本文公开的RAGE RNAi剂的核苷酸序列和化学修饰，以及其与适合于选择性和有效地在体内递送RAGE RNAi剂的某些特异性靶向配体的组合，不同于本领域先前公开或已知的那些。如例如在本文的各种实例中所示，所公开的RAGE RNAi剂提供高度强效和有效的AGER(RAGE)基因表达抑制。
通常，本公开的特征为RAGE基因特异性RNAi剂，包括RAGE RNAi剂的组合物，以及使用本文所述的RAGE RNAi剂和包括RAGE RNAi剂的组合物用于在体外和/或体内抑制AGER(RAGE)基因表达的方法。本文所述的RAGE RNAi剂能够选择性和有效地减少或抑制AGER基因的表达，并且由此降低RAGE受体的表达并降低包括NF-κB在内的RAGE受体信号传导的激活，这最终导致炎症减轻。
所描述的RAGE RNAi剂可被用于治疗性治疗(包括预防或预防性治疗)包括但不限于以下的症状和疾病的方法中：各种肺病(哮喘、急性呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、肺炎、肺癌、支气管肺发育不良)、心血管疾病(动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、外周血管病)、癌症、糖尿病、慢性肾病、神经退行性疾病、类风湿性关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、由包括SARS-CoV-2在内的某些病毒感染引起的炎性损伤、某些眼部炎性病症和骨骼肌萎缩。
在一个方面，本公开的特征为用于抑制RAGE(AGER)基因表达的RNAi剂，其中RNAi剂包括有义链(也被称为过客链)和反义链(也称为引导链)。有义链和反义链可为部分地、基本上或完全地彼此互补。本文所述RNAi剂有义链的长度各自可为长度15-49个核苷酸。本文所述RNAi剂反义链的长度各自可为长度18-49个核苷酸。在一些实施方案中，有义和反义链的长度独立地为18-26个核苷酸。有义和反义链可为相同长度或不同长度。在一些实施方案中，有义和反义链的长度独立地为21-26个核苷酸。在一些实施方案中，有义和反义链的长度独立地为21-24个核苷酸。在一些实施方案中，有义链和反义链两者的长度均为21个核苷酸。在一些实施方案中，反义链的长度独立地为18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。在一些实施方案中，有义链的长度独立地为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49个核苷酸。在递送至表达RAGE的细胞比如肺细胞(包括，更具体地讲，1型肺泡上皮细胞)后，本文所述的RNAi剂在体内和/或体外抑制一种或多种AGER基因的表达。
本文公开的RAGE RNAi剂靶向人类AGER基因(参见例如SEQ ID NO:1)。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂靶向具有表1中公开的序列中任何一种的序列的AGER基因的一部分。
在另一个方面，本公开的特征为组合物，包括药用组合物，其包括能够选择性和有效地减少AGER基因表达的一种或多种所公开的RAGE RNAi剂。可将包括本文所述一种或多种RAGE RNAi剂的组合物给予受试者，比如人类或动物受试者，用于治疗(包括预防性治疗或抑制)与RAGE受体活性相关的症状和疾病。
表3、4、5和6中提供了可被用于RAGE RNAi剂中RAGE RNAi剂有义链和反义链的实例。表7A、7B、8、9A、9B和10中提供了RAGE RNAi剂双链体的实例。表2中提供了可由本文公开的某些RAGE RNAi剂的有义链和反义链组成或者可包括在其中的19-核苷酸核心段序列的实例。
在另一个方面，本公开的特征为用于在体内将RAGE RNAi剂递送至受试者(比如哺乳动物)肺上皮细胞的方法。本文还描述了用于此类方法的组合物。在一些实施方案中，本文公开了用于在体内将RAGE RNAi剂递送至受试者的肺细胞(包括上皮细胞、巨噬细胞、平滑肌、内皮细胞并且优选地1型肺泡上皮细胞)的方法。在一些实施方案中，受试者为人类受试者。
本文公开的方法包括通过本领域已知的任何合适的手段，将一种或多种RAGERNAi剂给予受试者，例如人类或动物受试者。本文公开的包括一种或多种RAGE RNAi剂的药用组合物可以多种方式给予，取决于期望局部还是全身治疗。给予可为但不限于例如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、真皮下(例如经由植入装置)和实质内给予。在一些实施方案中，本文所述的药用组合物通过吸入(比如干粉吸入或气溶胶吸入)、鼻内给予、气管内给予或口咽抽吸给予进行给予。
在一些实施方案中，期望本文所述的RAGE RNAi剂抑制肺上皮中的AGER基因表达，对于其给予为通过吸入(例如通过吸入器装置比如计量吸入器，或者喷雾器比如喷射或振动筛孔喷雾器，或者软雾吸入器)。
可使用本领域已知的任何寡核苷酸递送技术将一种或多种RAGE RNAi剂递送至靶细胞或组织。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂通过使RNAi剂与靶向基团共价连接而递送至细胞或组织。在一些实施方案中，靶向基团可包括细胞受体配体，比如整联蛋白靶向配体。整联蛋白为促进细胞-细胞外基质(ECM)粘附的跨膜受体家族。特别是，整联蛋白α-v-β-6(αvβ6)为上皮特异性整联蛋白，其已知为ECM蛋白和TGF-β潜在相关肽(LAP)的受体，并且在各种细胞和组织中表达。已知整联蛋白αvβ6在受损的肺上皮中高度上调。在一些实施方案中，本文所述的RAGE RNAi剂连接于对于整联蛋白αvβ6具有亲和力的整联蛋白靶向配体。如本文指涉的“αvβ6整联蛋白靶向配体”为对于整联蛋白αvβ6具有亲和力的化合物，其可被用作配体以促进其所附着的RNAi剂靶向和递送至期望的细胞和/或组织(即表达整联蛋白αvβ6的细胞)。在一些实施方案中，多个αvβ6整联蛋白靶向配体或αvβ6整联蛋白靶向配体簇连接于RAGE RNAi剂。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂-αvβ6整联蛋白靶向配体缀合物通过受体介导的内吞作用或通过其他手段被肺上皮细胞选择性地内化。
包括αvβ6整联蛋白靶向配体在内的可用于递送RAGE RNAi剂的靶向基团的实例公开于例如国际专利申请公开号WO 2018/085415和国际专利申请公开号WO 2019/089765中，其各自的内容通过参考以其全部结合至本文中。
靶向基团可连接于RAGE RNAi剂的有义链或反义链的3’或5’端。在一些实施方案中，靶向基团连接于有义链的3’或5’端。在一些实施方案中，靶向基团连接于有义链的5’端。在一些实施方案中，靶向基团内部连接于RNAi剂的有义链和/或反义链上的核苷酸。在一些实施方案中，靶向基团经由接头连接于RNAi剂。
在另一个方面，本公开的特征为包括一种或多种RAGE RNAi剂的组合物，所述RAGERNAi剂具有表7A、7B、8、9A、9B和10中公开的双链体结构。
RAGE RNAi剂的使用提供用于治疗性(包括预防性)治疗RAGE受体活性的降低可提供治疗益处的疾病或障碍的方法。本文公开的RAGE RNAi剂可被用于治疗各种呼吸系统疾病，包括肺病(哮喘、急性呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、肺炎、肺癌、支气管肺发育不良)、心血管疾病(动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、外周血管病)、癌症、糖尿病、慢性肾病、神经退行性疾病、类风湿性关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、由包括SARS-CoV-2在内的某些病毒感染引起的损伤、某些眼部炎性病症和骨骼肌萎缩。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂可被用于治疗肺部炎性疾病或病症。RAGE RNAi剂可进一步被用于治疗例如各种眼部炎性疾病和障碍。此类治疗方法包括将RAGE RNAi剂给予具有升高或增强的RAGE受体水平或RAGE受体活性超过合乎期望水平的人类或动物。
本文所述的一个方面为用于抑制晚期糖基化终末产物受体基因表达的RNAi剂，其包含：
(i)包含与表3中提供的任何一个序列相差0或1个核苷酸的至少17个连续核苷酸的反义链；
(ii)包含与反义链至少部分地互补的核苷酸序列的有义链；和
(iii)一个或多个靶向配体。
在另一个方面，描述了能够抑制晚期糖基化终末产物受体基因表达的RNAi剂，其包含：
(i)长度在18-49个核苷酸之间的反义链，其与晚期糖基化终末产物受体基因(SEQID NO:1)至少部分地互补；
(ii)与反义链至少部分地互补的有义链；和
(iii)连接于有义链的靶向配体。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与核苷酸序列(5’→3’)UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG(SEQ ID NO:7)相差0或1个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与核苷酸序列(5’→3’)UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG(SEQ ID NO:7)相差不多于1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与核苷酸序列(5’→3’)UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG(SEQ ID NO:7)相差0或1个核碱基的核碱基序列，其中SEQ ID NO:7位于反义链的1-21位(5’→3’)。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与核苷酸序列(5’→3’)usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:2)相差不多于1个核苷酸的修饰的核苷酸序列，其中a、c、g和u分别代表2’-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；和s代表硫代磷酸酯键，并且其中有义链与反义链至少基本上互补。如本领域普通技术人员将清楚地理解的，如本文公开的修饰的核苷酸序列中所示的硫代磷酸酯键的包含替代寡核苷酸中一般存在的磷酸二酯键(参见例如显示所有核苷间键的图11A到11J)。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：核苷酸序列(5’→3’)usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:2)，其中a、c、g和u分别代表2’-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；和s代表硫代磷酸酯键，并且其中有义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与核苷酸序列(5’→3’)cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:3)相差不多于1个核苷酸的修饰的核苷酸序列，其中a、c、g和u分别代表2’-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；cPrpu代表5’-环丙基膦酸酯-2’-O-甲基尿苷；和s代表硫代磷酸酯键，并且其中有义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：核苷酸序列(5’→3’)cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:3)，其中a、c、g和u分别代表2’-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；cPrpu代表5’-环丙基膦酸酯-2’-O-甲基尿苷；和s代表硫代磷酸酯键，并且其中有义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与核苷酸序列(5’→3’)UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU(SEQ ID NO:8)相差0或1个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与核苷酸序列(5’→3’)UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU(SEQ ID NO:8)相差不多于1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与核苷酸序列(5’→3’)UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU(SEQ ID NO:8)相差0或1个核碱基的核碱基序列，其中SEQ ID NO:8位于反义链的1-21位(5’→3’)。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与核苷酸序列(5’→3’)usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu(SEQ ID NO:4)相差不多于1个核苷酸的核苷酸序列，其中a、c、g和u分别代表2’-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；和s代表硫代磷酸酯键，并且其中有义链与反义链至少基本上互补。如本领域普通技术人员将清楚地理解的，如本文公开的修饰的核苷酸序列中所示的硫代磷酸酯键的包含替代寡核苷酸中一般存在的磷酸二酯键(参见例如显示所有核苷间键的图11A到11J)。在一些实施方案中，如本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：核苷酸序列(5’→3’)usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu(SEQ ID NO:4)，其中a、c、g和u分别代表2’-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；和s代表硫代磷酸酯键，并且其中有义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与核苷酸序列(5’→3’)UGAUGUUUUGAGCACCUACUC(SEQ ID NO:9)相差0或1个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与核苷酸序列(5’→3’)UGAUGUUUUGAGCACCUACUC(SEQ ID NO:9)相差不多于1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与核苷酸序列(5’→3’)UGAUGUUUUGAGCACCUACUC(SEQ ID NO:9)相差0或1个核碱基的核碱基序列，其中SEQ ID NO:7位于反义链的1-21位(5’→3’)。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与核苷酸序列(5’→3’)usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ IDNO:5)相差不多于1个核苷酸的修饰的核苷酸序列，其中a、c、g和u分别代表2’-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；和s代表硫代磷酸酯键，并且其中有义链与反义链至少基本上互补。如本领域普通技术人员将清楚地理解的，如本文公开的修饰的核苷酸序列中所示的硫代磷酸酯键的包含替代寡核苷酸中一般存在的磷酸二酯键(参见例如显示所有核苷间键的图11A到11J)。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：核苷酸序列(5’→3’)usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ ID NO:5)，其中a、c、g和u分别代表2’-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；和s代表硫代磷酸酯键，并且其中有义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与核苷酸序列(5’→3’)cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQID NO:6)相差不多于1个核苷酸的修饰的核苷酸序列，其中a、c、g和u分别代表2’-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；cPrpu代表5’-环丙基膦酸酯-2’-O-甲基尿苷；和s代表硫代磷酸酯键，并且其中有义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：核苷酸序列(5’→3’)cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ IDNO:6)，其中a、c、g和u分别代表2’-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；cPrpu代表5’-环丙基膦酸酯-2’-O-甲基尿苷；和s代表硫代磷酸酯键，并且其中有义链与反义链至少基本上互补。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与以下核苷酸序列(5’→3’)之一相差0或1个核碱基的核苷酸序列：
UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG(SEQ ID NO:7)；
UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU(SEQ ID NO:8)；或
UGAUGUUUUGAGCACCUACUC(SEQ ID NO:9)；
其中RAGE RNAi剂进一步包括与反义链至少部分地互补的有义链；并且其中反义链和有义链两者上的所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与以下核苷酸序列(5’→3’)之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：
UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG(SEQ ID NO:7)；
UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU(SEQ ID NO:8)；或
UGAUGUUUUGAGCACCUACUC(SEQ ID NO:9)；
其中RAGE RNAi剂进一步包括一与反义链至少部分地互补的有义链；其中反义链和有义链两者上的所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸；并且其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’端的反向脱碱基残基，并且有义链还包括与5’末端共价连接的靶向配体，其中靶向配体包括对整联蛋白受体具有亲和力的化合物。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与以下核苷酸序列(5’→3’)之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：
UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG(SEQ ID NO:7)；
UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU(SEQ ID NO:8)；或
UGAUGUUUUGAGCACCUACUC(SEQ ID NO:9)；
其中RAGE RNAi剂进一步包括与反义链至少部分地互补的有义链；其中反义链和有义链两者上的所有或基本上所有核苷酸均为修饰的核苷酸；并且其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’端的反向脱碱基残基，并且有义链还包括与5’末端共价连接的靶向配体，其中靶向配体包括对整联蛋白受体具有亲和力的化合物，并且其中相应的反义链序列位于反义链的1-21位。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括反义链和有义链，其中反义链和有义链由以下组成、基本上由以下组成或包含以下：与以下核苷酸序列(5’→3’)对之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：
UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG(SEQ ID NO:7)和
CGGAAUGGAAACUGAACACAA(SEQ ID NO:19)；
UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU(SEQ ID NO:8)和
AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA(SEQ ID NO:21)；或
UGAUGUUUUGAGCACCUACUC(SEQ ID NO:9)和
GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA(SEQ ID NO:20)；
其中反义链和有义链两者上的所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括反义链和有义链，其中反义链和有义链由以下组成、基本上由以下组成或包含以下：与以下核苷酸序列(5’→3’)对之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：
UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG(SEQ ID NO:7)和
CGGAAUGGAAACUGAACACAA(SEQ ID NO:19)；
UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU(SEQ ID NO:8)和
AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA(SEQ ID NO:21)；或
UGAUGUUUUGAGCACCUACUC(SEQ ID NO:9)和
GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA(SEQ ID NO:20)；
其中反义链和有义链两者上的所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸；并且其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’端的反向脱碱基残基，并且有义链还包括与5’末端共价连接的靶向配体，其中靶向配体包括对整联蛋白受体具有亲和力的化合物。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与以下核苷酸序列(5’→3’)之一相差0或1个核苷酸的修饰的核苷酸序列：
usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:2)；
cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:3)；
usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ ID NO:5)；
cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ ID NO:6)；
usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu(SEQ ID NO:4)；
其中a、c、g和u分别代表2’-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；cPrpu代表5’-环丙基膦酸酯-2’-O-甲基尿苷；和s代表硫代磷酸酯键，和其中RAGE RNAi剂进一步包括与反义链至少部分地互补的有义链；并且其中反义链的所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与以下核苷酸序列(5’→3’)之一相差0或1个核苷酸的修饰的核苷酸序列：
usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:2)；
cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:3)；
usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ ID NO:5)；
cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ ID NO:6)；
usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu(SEQ ID NO:4)；
其中RAGE RNAi剂进一步包括与反义链至少部分地互补的有义链；其中有义链的所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸；其中反义链和有义链两者上的所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸；和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’端的反向脱碱基残基，并且有义链还包括与5’末端共价连接的靶向配体，其中靶向配体包括对整联蛋白受体具有亲和力的化合物。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链和有义链：以下核苷酸序列对(5’→3’)之一：
usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:2)和
csggaauggAfAfAfcugaacacaa(SEQ ID NO:13)；
cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:3)和
csggaauggAfAfAfcugaacacaa(SEQ ID NO:13)；
usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ ID NO:5)和
gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca(SEQ ID NO:14)；
cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ ID NO:6)和
gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca(SEQ ID NO:14)；和
usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu(SEQ ID NO:4)和
asggcaaugAfAfCfaggaauigaa(SEQ ID NO:15)；
其中a、c、g、i和u分别代表2’-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；cPrpu代表5’-环丙基膦酸酯-2’-O-甲基尿苷；Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)代表具有如图1中所示化学结构的三齿αvβ6上皮细胞靶向配体；和s代表硫代磷酸酯键；并且其中有义链还包括对整联蛋白受体具有亲和力的靶向配体；其中靶向配体任选地连接在有义链的5’-端。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链和有义链：与以下序列对(5’→3’)之一相差0或1个核苷酸的修饰的核苷酸序列：
usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:2)和
Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)(SEQ ID NO:10)；
cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:3)和
Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)(SEQ ID NO:10)；
usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ ID NO:5)和
Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb)(SEQ ID NO:11)；
cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ ID NO:6)和
Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb)(SEQ ID NO:11)；和
usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu(SEQ ID NO:4)和
Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)asggcaaugAfAfCfaggaauigaas(invAb)(SEQ ID NO:12)；
其中a、c、g、i和u分别代表2’-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；cPrpu代表5’-环丙基膦酸酯-2’-O-甲基尿苷；Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)代表具有如图1中所示化学结构的三齿αvβ6上皮细胞靶向配体；(invAb)代表反向脱碱基脱氧核糖核苷酸(也参见表11)，和s代表硫代磷酸酯键。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括一种反义链，其包括与选自以下(5’→3’)的核苷酸序列相差0或1个核碱基的核碱基序列：
UUGUGUUCAGUUUCCAUUC(SEQ ID NO:55)；
UUCCAUUCCUGUUCAUUGC(SEQ ID NO:69)；和
UGAUGUUUUGAGCACCUAC(SEQ ID NO:65)。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括一种反义链，其包括与选自以下(5’→3’)的核苷酸序列相差0或1个核碱基的核碱基序列：
UUGUGUUCAGUUUCCAUUC(SEQ ID NO:55)；
UUCCAUUCCUGUUCAUUGC(SEQ ID NO:69)；和
UGAUGUUUUGAGCACCUAC(SEQ ID NO:65)。
其中所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括一种反义链，其包括与选自以下(5’→3’)的核苷酸序列相差0或1个核碱基的核碱基序列：
UUGUGUUCAGUUUCCAUUC(SEQ ID NO:55)；
UUCCAUUCCUGUUCAUUGC(SEQ ID NO:69)；和
UGAUGUUUUGAGCACCUAC(SEQ ID NO:65)。
其中所有或基本上所有核苷酸均为修饰的核苷酸，并且其中SEQ ID NO:55、SEQID NO:69和SEQ ID NO:65分别位于反义链的核苷酸1-19位(5’→3’)。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括反义链和有义链，其各自包括与选自以下(5’→3’)的核苷酸序列对相差0或1个核碱基的核碱基序列：
UUGUGUUCAGUUUCCAUUC(SEQ ID NO:55)和GAAUGGAAACUGAACACAA(SEQ ID NO:298)；
UUCCAUUCCUGUUCAUUGC(SEQ ID NO:69)；和GCAAUGAACAGGAAUIGAA(SEQ ID NO:316)；或
UGAUGUUUUGAGCACCUAC(SEQ ID NO:65)和GUAGGUGCUCAAAACAUCA(SEQ ID NO:308)。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂包括反义链和有义链，其各自包括与选自以下(5’→3’)的核苷酸序列对相差0或1个核碱基的核碱基序列：
UUGUGUUCAGUUUCCAUUC(SEQ ID NO:55)和GAAUGGAAACUGAACACAA(SEQ ID NO:298)；
UUCCAUUCCUGUUCAUUGC(SEQ ID NO:69)；和GCAAUGAACAGGAAUIGAA(SEQ ID NO:316)；或
UGAUGUUUUGAGCACCUAC(SEQ ID NO:65)和GUAGGUGCUCAAAACAUCA(SEQ ID NO:308)；和
其中所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。
定义
如本文使用的，术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”意指其每一个可独立地为修饰或未修饰的连接核苷的聚合物。
如本文使用的，“RNAi剂”(也被称为“RNAi触发剂”)意指含有RNA或RNA样(例如化学修饰的RNA)寡核苷酸分子的组合物，所述分子能够以序列特异性方式降解或抑制(例如在适当条件下降解或抑制)靶基因的信使RNA(mRNA)转录本的翻译。如本文使用的，RNAi剂可通过RNA干扰机制(即通过与哺乳动物细胞的RNA干扰通路机构(RNA诱导的沉默复合物或RISC)相互作用诱导RNA干扰)或者通过任何替代性(一种或多种)机制或者(一种或多种)通路起作用。尽管据信如本文使用的术语RNAi剂主要地通过RNA干扰机制进行操作，但所公开的RNAi剂不受任何特定通路或作用机制的约束或限制。本文公开的RNAi剂由有义链和反义链组成，并且包括但不限于：短(或小)干扰RNA(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)和切丁酶(dicer)底物。本文所述RNAi剂的反义链与被靶向的mRNA(即AGERmRNA)至少部分地互补。RNAi剂可包括一个或多个修饰的核苷酸和/或一个或多个非磷酸二酯键。
如本文使用的，术语“沉默”、“减少”、“抑制”、“下调”或“敲低”当指涉给定基因的表达时，意指当细胞、细胞群、组织、器官或受试者用本文所述的RNAi剂处理时，与没有或尚未如此处理的第二细胞、细胞群、组织、器官或受试者相比较，如通过从基因转录的RNA水平或者基因于其中转录的细胞、细胞群、组织、器官或受试者中从mRNA翻译的多肽、蛋白或蛋白亚基的水平测量的，基因表达减少。
如本文使用的，术语“序列”和“核苷酸序列”意指使用标准命名法用一连串字母描述的核碱基或核苷酸的演替或顺序。
如本文使用的，“碱基”、“核苷酸碱基”或“核碱基”为作为核苷酸组分的杂环嘧啶或嘌呤化合物，并且包括初级嘌呤碱基腺嘌呤和鸟嘌呤，以及初级嘧啶碱基胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。核碱基可进一步被修饰为非限制性地包括通用碱基、疏水碱基、混杂碱基、尺寸扩大碱基和氟化碱基。(参见例如Modified Nucleosides in Biochemistry,Biotechnology and Medicine,Herdewijn,P.ed.Wiley-VCH,2008)。此类修饰核碱基(包括包含修饰核碱基的亚磷酰胺化合物)的合成为本领域已知的。
如本文使用的，并且除非另外指明，否则当被用于相对于第二核碱基或核苷酸序列(例如RNAi剂反义链或单链反义寡核苷酸)描述第一核碱基或核苷酸序列(例如RNAi剂有义链或靶向的mRNA)时，术语“互补的”意指包括第一核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸与包括第二核苷酸序列的寡核苷酸杂交(在哺乳动物生理条件(或者另外合适的体内或体外条件)下形成碱基对氢键)以及在某些标准条件下形成双链体或双螺旋结构的能力。本领域的普通技术人员将能够选择最适合于杂交测试的条件组。互补序列包括沃森-克里克碱基对或非沃森-克里克碱基对，并且包括至少达到满足以上杂交要求程度的天然或修饰的核苷酸或核苷酸模拟物。序列同一性或互补性与修饰无关。例如，出于确定同一性或互补性的目的，如本文定义的，a和Af与U(或T)互补并且与A相同。
如本文使用的，“完美互补”或“完全互补”意指在核碱基或核苷酸序列分子的杂交对中，第一寡核苷酸连续序列中的所有(100％)碱基都将与第二寡核苷酸连续序列中相同数量的碱基杂交。连续序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。
如本文使用的，“部分地互补”意指在核碱基或核苷酸序列分子的杂交对中，第一寡核苷酸连续序列中的至少70％但不是全部碱基将与第二寡核苷酸连续序列中相同数量的碱基杂交。连续序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。
如本文使用的，“基本上互补”意指在核碱基或核苷酸序列分子的杂交对中，第一寡核苷酸连续序列中的至少85％但不是全部碱基将与第二寡核苷酸连续序列中相同数量的碱基杂交。连续序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。
如本文使用的，术语“互补”、“完全互补”、“部分地互补”和“基本上互补”关于在RNAi剂的有义链与反义链之间或RNAi剂的反义链与AGER mRNA序列之间的核碱基或核苷酸匹配使用。
如本文使用的，术语“基本上相同”或“基本同一性”当应用于核酸序列时，意指核苷酸序列(或核苷酸序列的一部分)与参考序列相比较具有至少约85％序列同一性或更高，例如至少90％、至少95％或至少99％同一性。通过在比较窗口中比较两条最佳比对的序列来确定序列同一性百分比。百分比通过以下计算：确定相同类型的核酸碱基在两个序列中都出现的位置的数量以得到匹配位置的数量，将匹配位置的数量除以比较窗口中的位置总数，并将结果乘以100以得到序列同一性百分比。本文公开的发明涵盖与本文公开的那些基本上相同的核苷酸序列。
如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”等意指为在受试者中采取以提供缓解或减轻疾病的一种或多种症状的数量、严重程度和/或频率的方法或步骤。如本文使用的，“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”可包括在受试者中预防、管理、预防性治疗和/或抑制或减少疾病的一种或多种症状的数量、严重程度和/或频率。
如本文使用的，短语“引入到细胞中”当指涉RNAi剂时，意指将RNAi剂功能性地递送到细胞中。短语“功能性递送”意指以使得RNAi剂可具有预期生物活性(例如基因表达的序列特异性抑制)的方式将RNAi剂递送至细胞。
除非另外说明，否则如本文使用的符号的使用意指可将任何一个或多个基团连接到其上，这符合本文所述发明的范围。
如本文使用的，术语“异构体”是指具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或者其原子在空间排列不同的化合物。其原子在空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映体”，而为不可重叠镜像的立体异构体被称为“对映体”或有时被称为光学异构体。键合于四个不同取代基的碳原子被称为“手性中心”。
如本文使用的，除非在结构上被特别地鉴定为具有特定构象，否则对于其中存在不对称中心并因此产生对映体、非对映体或其他立体异构构形的每个结构，本文公开的每个结构预期代表所有此类可能的异构体，包括它们的光学纯和外消旋形式。例如，如本文公开的结构预期涵盖非对映体的混合物以及单一立体异构体。
如本文权利要求中使用的，短语“由…组成”排除权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。当在本文权利要求中使用时，短语“基本上由...组成”将权利要求的范围限于指定的材料或步骤以及不实质上影响要求权利的发明的(一种或多种)基本及新颖特征的那些材料或步骤。
本领域的普通技术人员将易于理解和意识到，根据化合物或组合物置于的环境，本文公开的化合物和组合物可具有呈质子化或去质子化状态的某些原子(例如N、O或S原子)。因此，如本文使用的，本文公开的结构设想某些官能团(比如OH、SH或NH)可被质子化或去质子化。本文的公开预期涵盖所公开的化合物和组合物，无论其基于环境(比如pH)的质子化状态如何，如本领域的普通技术人员将易于理解的。相应地，本文描述的具有不稳定质子或碱性原子的化合物也应被理解为代表相应化合物的盐形式。本文所述的化合物可呈游离酸、游离碱或盐形式。本文所述化合物的药学上可接受的盐应被理解为处于本发明的范围内。
如本文使用的，当指涉两个化合物或分子之间的连接时，术语“连接的”或“缀合的”意指两个化合物或分子通过共价键连接。除非说明，否则如本文所用的术语“连接的”和“缀合的”可指其中有或没有任何中间原子或原子团的第一化合物与第二化合物之间的连接。
如本文使用的，术语“包括”在本文中被用于意指短语“包括但不限于”，并且可与该短语互换使用。除非上下文另外清楚地指明，否则术语“或”在本文中被用于意指术语“和/或”，并且可与该术语互换使用。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。尽管类似或等同于本文所述的那些的方法和材料可被用于本发明的实践或测试，但以下描述合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献均通过参考以其全部结合。在矛盾的情况下，将以本说明书包括定义为准。另外，材料、方法和实施例仅为说明性的而非预期为限制性的。
本发明的其他目的、特征、方面和优点从以下具体实施方式、附图以及权利要求将为显而易见的。
附图说明
图1.本文中被称为Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)的三齿αvβ6上皮细胞靶向配体的化学结构表示。
图2.本文中被称为αvβ6-pep1的肽αvβ6上皮细胞靶向配体的化学结构表示。
图3A-3E.显示为游离酸的RAGE RNAi剂缀合物AC000292的化学结构表示。
图4A-4E.显示为钠盐的RAGE RNAi剂缀合物AC000292的化学结构表示。
图5A-5E.显示为游离酸的RAGE RNAi剂缀合物AC001266的化学结构表示。
图6A-6E.显示为钠盐的RAGE RNAi剂缀合物AC001266的化学结构表示。
图7A-7E.显示为游离酸的RAGE RNAi剂缀合物AC001267的化学结构表示。
图8A-8E.显示为钠盐的RAGE RNAi剂缀合物AC001267的化学结构表示。
图9A-9E.显示为游离酸的RAGE RNAi剂缀合物AC001268的化学结构表示。
图10A-10E.显示为钠盐的RAGE RNAi剂缀合物AC001268的化学结构表示。
图11A.具有AC000286结构的RAGE RNAi剂缀合物的修饰的有义和反义链(参见例如表8和10)的示意图，所述AC000286具有连接在有义链5’端的三齿αvβ6上皮细胞靶向配体。
在图11A-11J中使用以下缩写：a、c、g、i和u为2’-O-甲基修饰的核苷酸；Af、Cf、Gf和Uf为2’-氟修饰的核苷酸；o为磷酸二酯键；s为硫代磷酸酯键；invAb为反向脱碱基残基(参见例如表11)；cPrpu为5’-环丙基膦酸酯-2’-O-甲基尿苷修饰的核苷酸(参见例如表11)；Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)为具有图1所示结构的三齿αvβ6上皮细胞靶向配体；和(TriAlk14)为如表11所示的连接基团，适合于后续偶联于靶向配体(也参见本文的实施例1)。
图11B.具有AC000292结构的RAGE RNAi剂缀合物的修饰的有义和反义链(参见例如表8和10)的示意图，所述AC000292具有连接在有义链5’端的三齿αvβ6上皮细胞靶向配体。
图11C.具有AC001266结构的RAGE RNAi剂缀合物的修饰的有义和反义链(参见例如表8和10)的示意图，所述AC001266具有连接在有义链5’端的三齿αvβ6上皮细胞靶向配体。
图11D.具有AC001267结构的RAGE RNAi剂缀合物的修饰的有义和反义链(参见例如表8和10)的示意图，所述AC001267具有连接在有义链5’端的三齿αvβ6上皮细胞靶向配体。
图11E.具有AC001268结构的RAGE RNAi剂缀合物的修饰的有义和反义链(参见例如表8和10)的示意图，所述AC001268具有连接在有义链5’端的三齿αvβ6上皮细胞靶向配体。
图11F.具有AD07474结构的RAGE RNAi剂双链体的修饰的有义和反义链(参见例如表8和10)的示意图，所述AD07474具有连接在有义链5’端的(TriAlk14)接头。
图11G.具有AC000286结构的RAGE RNAi剂缀合物的修饰的有义和反义链(参见例如表8和10)的示意图，所述AC000286具有连接在有义链5’端的(TriAlk14)接头。
图11H.具有AC000286结构的RAGE RNAi剂缀合物的修饰的有义和反义链(参见例如表8和10)的示意图，所述AC000286具有连接在有义链5’端的(TriAlk14)接头。
图11I.具有AC000286结构的RAGE RNAi剂缀合物的修饰的有义和反义链(参见例如表8和10)的示意图，所述AC000286具有连接在有义链5’端的(TriAlk14)接头。
图11J.具有AC000286结构的RAGE RNAi剂缀合物的修饰的有义和反义链(参见例如表8和10)的示意图，所述AC000286具有连接在有义链5’端的(TriAlk14)接头。
具体实施方式
RNAi剂
本文描述了用于抑制AGER(或RAGE)基因表达的RNAi剂(本文中被称为RAGE RNAi剂或RAGE RNAi触发剂)。本文公开的每种RAGE RNAi剂包含有义链和反义链。本文所述RNAi剂有义链的长度各自可为15-49个核苷酸长度。本文所述RNAi剂反义链的长度各自可为18-49个核苷酸长度。在一些实施方案中，有义和反义链的长度独立地为18-26个核苷酸。有义和反义链可为相同长度或不同长度。在一些实施方案中，有义和反义链的长度独立地为21-26个核苷酸。在一些实施方案中，有义和反义链的长度独立地为21-24个核苷酸。在一些实施方案中，有义和反义链两者的长度均为21个核苷酸。在一些实施方案中，反义链的长度独立地为18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。在一些实施方案中，有义链的长度独立地为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49个核苷酸。在一些实施方案中，双链RNAi剂具有约16、17、18、19、20、21、22、23或24个核苷酸的双链体长度。
表2、3、4、5、6和10中提供了用于形成RAGE RNAi剂的核苷酸序列的实例。包括表2、3、4、5、6中的有义链和反义链序列的RNAi剂双链体的实例如表7A、7B、8、9A、9B和10所示。
在一些实施方案中，有义链与反义链之间完美、基本或部分互补的区域长度为15-26(例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26)个核苷酸，并且存在于反义链的5’端处或其附近(例如不完美、基本上或部分地互补的该区域可与反义链的5’端区分0、1、2、3或4个核苷酸)。
本文所述RAGE RNAi剂的有义链包括至少15个连续核苷酸，其与AGER mRNA中相同数量核苷酸的核心段序列(本文中也被称为“核心段”或“核心序列”)具有至少85％同一性。在一些实施方案中，有义链核心段序列与反义链中的核心段序列100％(完美)互补或至少约85％(基本上)互补，并且因此有义链核心段序列与AGER mRNA靶标中存在的相同长度核苷酸序列(有时被称为例如靶序列)一般地完美相同或至少约85％相同。在一些实施方案中，该有义链核心段的长度为15、16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。在一些实施方案中，该有义链核心段的长度为17个核苷酸。在一些实施方案中，该有义链核心段的长度为19个核苷酸。
本文所述的RAGE RNAi剂反义链包括至少15个连续核苷酸，其与AGER mRNA中相同数量核苷酸的核心段以及与对应有义链中相同数量核苷酸的核心段具有至少85％互补性。在一些实施方案中，反义链核心段与AGER mRNA靶标中存在的相同长度核苷酸序列(例如靶序列)100％(完美)互补或至少约85％(基本上)互补。在一些实施方案中，该反义链核心段的长度为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26个核苷酸。在一些实施方案中，该反义链核心段的长度为19个核苷酸。在一些实施方案中，该反义链核心段的长度为17个核苷酸。有义链核心段序列可为与对应的反义核心序列相同的长度或者其可为不同长度。
RAGE RNAi剂有义和反义链退火以形成双链体。RAGE RNAi剂的有义链和反义链可彼此部分地、基本上或完全互补。在互补双链体区域内，有义链核心段序列与反义核心段序列至少85％互补或100％互补。在一些实施方案中，有义链核心段序列含有至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23个核苷酸的序列，其与反义链核心段序列的对应的15、16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸的序列至少85％或100％互补(即RAGE RNAi剂的有义和反义核心段序列具有至少85％碱基配对或100％碱基配对的至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23个核苷酸的区域)。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂反义链与表2或表3中反义链序列中的任何一种相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂有义链与表2、表4、表5、表6或表10中有义链序列中的任何一种相差0、1、2或3个核苷酸。
在一些实施方案中，有义链和/或反义链可任选且独立地在核心段序列的3’端、5’端或者3’和5’端两者含有另外的1、2、3、4、5或6个核苷酸(延伸)。反义链另外的核苷酸(如果存在)可与AGER mRNA中的对应序列互补或不互补。有义链另外的核苷酸(如果存在)可与AGER mRNA中的对应序列相同或不同。反义链另外的核苷酸(如果存在)可与相应有义链的另外核苷酸(如果存在)互补或不互补。
如本文使用的，延伸在有义链核心段序列和/或反义链核心段序列的5’和/或3’端包含1、2、3、4、5或6个核苷酸。有义链上的延伸核苷酸可与对应反义链中的核苷酸(核心段序列核苷酸或延伸核苷酸)互补或不互补。相反地，反义链上的延伸核苷酸可与对应有义链中的核苷酸(核心段核苷酸或延伸核苷酸)互补或不互补。在一些实施方案中，RNAi剂的有义链和反义链两者均含有3’和5’延伸。在一些实施方案中，一条链3’延伸核苷酸中的一个或多个与另一条链的一个或多个5’延伸核苷酸碱基配对。在其他实施方案中，一条链3’延伸核苷酸中的一个或多个不与另一条链的一个或多个5’延伸核苷酸碱基配对。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂具有反义链(具有3’延伸)和有义链(具有5’延伸)。在一些实施方案中，延伸核苷酸为未配对的并且形成悬伸部。如本文使用的，“悬伸部”是指位于有义链或反义链末端的一段一个或多个未配对核苷酸，其不形成本文公开的RNAi剂的杂交或双链体化部分的一部分。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包含具有长度为1、2、3、4、5或6个核苷酸的3’延伸的反义链。在其他实施方案中，RAGE RNAi剂包含具有长度为1、2或3个核苷酸的3’延伸的反义链。在一些实施方案中，反义链延伸核苷酸中的一个或多个包含与对应AGER mRNA序列互补的核苷酸。在一些实施方案中，反义链延伸核苷酸中的一个或多个包含与对应AGERmRNA序列不互补的核苷酸。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包含具有长度为1、2、3、4或5个核苷酸的3’延伸的有义链。在一些实施方案中，有义链延伸核苷酸中的一个或多个包含腺苷、尿嘧啶或胸苷核苷酸、AT二核苷酸或与AGER mRNA序列中的核苷酸对应或相同的核苷酸。在一些实施方案中，3’有义链延伸包括但不限于以下序列之一或由其组成：T、UT、TT、UU、UUT、TTT或TTTT(各自由5’至3’列出)。
有义链可具有3’延伸和/或5’延伸。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包含具有长度为1、2、3、4、5或6个核苷酸的5’延伸的有义链。在一些实施方案中，有义链延伸核苷酸中的一个或多个包含与AGER mRNA序列中的核苷酸对应或相同的核苷酸。
表2、3、4、5、6和10中提供了用于形成RAGE RNAi剂的序列的实例。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂反义链包括表2、3或10中序列中的任何一种的序列。在某些实施方案中，RAGE RNAi剂反义链包含表3中修饰序列中的任何一种或由其组成。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂反义链包括表2或3中序列中的任何一种的核苷酸序列(从5’端→3’端)1-17、2-15、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21或2-21。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂有义链包括表2、4、5或6中序列中的任何一种的序列。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂有义链包括表2、4、5或6中序列中的任何一种的核苷酸序列(从5’端→3’端)1-18、1-19、1-20、1-21、2-19、2-20、2-21、3-20、3-21或4-21。在某些实施方案中，RAGE RNAi剂有义链包含表4、5、6或10中修饰序列中的任何一种的修饰序列或由其组成。
在一些实施方案中，本文所述RNAi剂的有义和反义链含有相同数量的核苷酸。在一些实施方案中，本文所述RNAi剂的有义和反义链含有不同数量的核苷酸。在一些实施方案中，RNAi剂的有义链5’端和反义链3’端形成钝端。在一些实施方案中，RNAi剂的有义链3’端和反义链5’端形成钝端。在一些实施方案中，RNAi剂的两端均形成钝端。在一些实施方案中，RNAi剂的两端均不为钝端。如本文使用的，“钝端”是指其中两条退火链的末端核苷酸为互补的(形成互补碱基对)双链RNAi剂的端部。
在一些实施方案中，RNAi剂的有义链5’端和反义链3’端形成散损端。在一些实施方案中，RNAi剂的有义链3’端和反义链5’端形成散损端。在一些实施方案中，RNAi剂的两端均形成散损端。在一些实施方案中，RNAi剂的两端均不为散损端。如本文使用的，散损端是指其中两条退火链的末端核苷酸形成配对(即不形成悬伸部)但不互补(即形成非互补对)的双链RNAi剂的端部。在一些实施方案中，双链RNAi剂一条链端部的一个或多个未配对核苷酸形成悬伸部。未配对的核苷酸可位于有义链或反义链上，从而产生3’或5’悬伸部。在一些实施方案中，RNAi剂含有：钝端和散损端、钝端和5’悬伸端、钝端和3’悬伸端、散损端和5’悬伸端、散损端和3’悬伸端、两个5’悬伸端、两个3’悬伸端、5’悬伸端和3’悬伸端、两个散损端或两个钝端。一般地，当存在时，悬伸部位于有义链、反义链或有义链和反义链两者的3’末端。
本文公开的RAGE RNAi剂还可由一个或多个修饰的核苷酸组成。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂有义链的基本上所有核苷酸和反义链的基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。本文公开的RAGE RNAi剂可进一步由一个或多个修饰的核苷间键组成，例如一个或多个硫代磷酸酯键。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂含有一个或多个修饰的核苷酸和一个或多个修饰的核苷间键。在一些实施方案中，2’-修饰的核苷酸与修饰的核苷间键组合。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂作为盐、混合盐或游离酸制备或提供。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂作为药学上可接受的盐制备。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂作为药学上可接受的钠盐制备。本领域众所周知的此类形式处于本文公开的发明范围内。
修饰的核苷酸
当被用于各种寡核苷酸构建体时，修饰的核苷酸可在细胞中保留化合物的活性而同时增加这些化合物的血清稳定性，并且还可最小化在给予寡核苷酸构建体后于人类中激活干扰素活性的可能性。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂含有一个或多个修饰的核苷酸。如本文使用的，“修饰的核苷酸”为除核糖核苷酸(2’-羟基核苷酸)以外的核苷酸。在一些实施方案中，至少50％(例如至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％或100％)的核苷酸为修饰的核苷酸。如本文使用的修饰的核苷酸可包括但不限于脱氧核糖核苷酸、核苷酸模拟物、脱碱基核苷酸、2’-修饰的核苷酸、反向核苷酸、包含修饰核碱基的核苷酸、桥接核苷酸、肽核酸(PNA)、2’,3’-开环核苷酸模拟物(未锁定核碱基类似物)、锁定核苷酸、3’-O-甲氧基(2’核苷间连接的)核苷酸、2’-F-阿糖核苷酸、5’-Me,2’-氟核苷酸、吗啉代核苷酸、乙烯基膦酸酯脱氧核糖核苷酸、含有乙烯基膦酸酯的核苷酸和含有环丙基膦酸酯的核苷酸。2’-修饰的核苷酸(即在五元糖环的2’位具有除羟基以外的基团的核苷酸)包括但不限于2’-O-甲基核苷酸(也被称为2’-甲氧基核苷酸)、2’-氟核苷酸(本文和本领域中也被称为2’-脱氧-2’-氟核苷酸)、2’-脱氧核苷酸、2’-甲氧基乙基(2’-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(也被称为2’-MOE)、2’-氨基核苷酸和2’-烷基核苷酸。给定化合物中的所有位置均不需要均匀地修饰。相反地，可在单个RAGE RNAi剂中或者甚至在其单个核苷酸中掺入多于一个修饰。RAGE RNAi剂有义链和反义链可通过本领域已知的方法合成和/或修饰。一个核苷酸处的修饰独立于另一个核苷酸处的修饰。
修饰的核碱基包括合成和天然的核碱基，比如5-取代嘧啶、6-氮杂嘧啶和N-2、N-6和O-6取代嘌呤(例如2-氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-烷基(例如6-甲基、6-乙基、6-异丙基或6-正丁基)衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-烷基(例如2-甲基、2-乙基、2-异丙基或2-正丁基)和其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶、胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-巯基、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(例如5-溴)、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
在一些实施方案中，反义链的5’和/或3’端可包括脱碱基残基(Ab)，其也可被称为“脱碱基位点”或“脱碱基核苷酸”。脱碱基残基(Ab)为在糖部分的1’位缺少核碱基的核苷酸或核苷。(参见例如美国专利号5,998,203)。在一些实施方案中，脱碱基残基可置于核苷酸序列的内部。在一些实施方案中，可将Ab或AbAb添加到反义链的3’端。在一些实施方案中，有义链的5’端可包括一个或多个另外的脱碱基残基(例如(Ab)或(AbAb))。在一些实施方案中，将UUAb、UAb或Ab添加到有义链的3’端。在一些实施方案中，脱碱基(脱氧核糖)残基可用核糖醇(脱碱基核糖)残基替代。
在一些实施方案中，RNAi剂的所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。如本文使用的，其中存在的基本上所有核苷酸为修饰核苷酸的RNAi剂为在有义链和反义链两者中均具有四个或更少个(即0、1、2、3或4个)为核糖核苷酸(即未修饰)的核苷酸的RNAi剂。如本文使用的，其中存在的基本上所有核苷酸为修饰核苷酸的有义链为在有义链中具有两个或更少个(即0、1或2个)为未修饰的核糖核苷酸的核苷酸的有义链。如本文使用的，其中存在的基本上所有核苷酸为修饰核苷酸的反义有义链为在有义链中具有两个或更少个(即0、1或2个)为未修饰的核糖核苷酸的核苷酸的反义链。在一些实施方案中，RNAi剂的一个或多个核苷酸为未修饰的核糖核苷酸。某些修饰核苷酸的化学结构如本文的表11所示。
修饰的核苷间键
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂的一个或多个核苷酸通过非标准键或骨架(即修饰的核苷间键或修饰的骨架)连接。修饰的核苷间键或骨架包括但不限于：硫代磷酸酯基团(本文表示为小写“s”)、手性硫代磷酸酯(phosphorothioates)、硫代磷酸酯(thiophosphates)、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基-磷酸三酯、烷基膦酸酯(例如甲基膦酸酯或3’-亚烷基膦酸酯)、手性膦酸酯、次膦酸酯、磷酰胺(例如3’-氨基磷酰胺、氨基烷基磷酰胺或硫羰基磷酰胺)、硫羰烷基-膦酸酯、硫羰烷基磷酸三酯、吗啉代键、具有正常3’-5’键的硼烷磷酸酯、2’-5’连接的硼烷磷酸酯类似物或者其中相邻的核苷单元对为3’-5’至5’-3’连接或2’-5’至5’-2’连接的具有反极性的硼烷磷酸酯。在一些实施方案中，修饰的核苷间键或骨架缺少磷原子。缺少磷原子的修饰的核苷间键包括但不限于：短链烷基或环烷基糖间键、混合杂原子和烷基或环烷基糖间键或者一个或多个短链杂原子或杂环糖间键。在一些实施方案中，修饰的核苷间骨架包括但不限于：硅氧烷骨架、硫化物骨架、亚砜骨架、砜骨架、甲乙酰基和硫代甲乙酰基骨架、亚甲基甲乙酰基和硫代甲乙酰基骨架、含有烯烃的骨架、氨基磺酸酯骨架、亚甲基亚氨基和亚甲基肼基骨架、磺酸酯和磺酰胺骨架、酰胺骨架和其他具有混合的N、O、S和CH2组分的骨架。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂的有义链可含有1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯键，RAGE RNAi剂的反义链可含有1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯键，或者有义链和反义链两者均可独立地含有1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯键。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂的有义链可含有1、2、3或4个硫代磷酸酯键，RAGE RNAi剂的反义链可含有1、2、3或4个硫代磷酸酯键，或者有义链和反义链两者均可独立地含有1、2、3或4个硫代磷酸酯键。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂有义链含有至少两个硫代磷酸酯核苷间键。在一些实施方案中，硫代磷酸酯核苷间键处于从有义链3’端开始1-3位的核苷酸之间。在一些实施方案中，一个硫代磷酸酯核苷间键处于有义链核苷酸序列的5’端，并且另一个硫代磷酸酯键处于有义链核苷酸序列的3’端。在一些实施方案中，两个硫代磷酸酯核苷间键位于有义链的5’端，并且另一个硫代磷酸酯键处于有义链的3’端。在一些实施方案中，有义链在核苷酸之间不包括任何硫代磷酸酯核苷间键，但在5’和3’两端上的末端核苷酸和任选地存在的反向脱碱基残基端帽之间含有一、二或三个硫代磷酸酯键。在一些实施方案中，靶向配体经由硫代磷酸酯键连接于有义链。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂反义链含有四个硫代磷酸酯核苷间键。在一些实施方案中，四个硫代磷酸酯核苷间键处于从反义链5’端起1-3位的核苷酸之间和从5’端起19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26位的核苷酸之间。在一些实施方案中，三个硫代磷酸酯核苷间键位于从反义链的5’端起的1-4位之间，并且第四硫代磷酸酯核苷间键位于从反义链的5’端起的20-21位之间。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂在反义链中含有至少三或四个硫代磷酸酯核苷间键。
加帽残基或部分
在一些实施方案中，有义链可包括一个或多个加帽残基或部分，在本领域中有时被称为“帽”，“端帽”或“加帽残基”。如本文使用的，“加帽残基”为可在本文公开的RNAi剂核苷酸序列的一个或多个末端掺入的非核苷酸化合物或其他部分。在一些情况下，加帽残基可为RNAi剂提供某些有益特性，比如免于核酸外切酶降解的保护。在一些实施方案中，添加反向脱碱基残基(invAb)(在本领域中也被称为“反向脱碱基位点”)作为加帽残基(参见表10)。(参见例如F.Czauderna,Nucleic Acids Res.,2003,31(11),2705-16)。加帽残基通常为本领域已知的，并且包括例如反向脱碱基残基以及碳链，闭如末端C3H7(丙基)、C6H13(己基)或C12H25(十二烷基)基团。在一些实施方案中，加帽残基存在于有义链的5’末端、3’末端或5’和3’末端两者处。在一些实施方案中，有义链的5’端和/或3’端可包括多于一个反向脱碱基脱氧核糖部分作为加帽残基。
在一些实施方案中，将一个或多个反向脱碱基残基(invAb)添加到有义链的3’端。在一些实施方案中，将一个或多个反向脱碱基残基(invAb)添加到有义链的5’端。在一些实施方案中，将一个或多个反向脱碱基残基或反向脱碱基位点插入靶向配体与RNAi剂的有义链核苷酸序列之间。在一些实施方案中，在RNAi剂有义链的一个或多个末端处或附近包含一个或多个反向脱碱基残基或反向脱碱基位点，允许增强RNAi剂的活性或其他期望的特性。
在一些实施方案中，将一个或多个反向脱碱基残基(invAb)添加到有义链的5’端。在一些实施方案中，可将一个或多个反向脱碱基残基插入靶向配体与RNAi剂的有义链核苷酸序列之间。反向脱碱基残基可经由磷酸酯、硫代磷酸酯(例如本文中显示为(invAb)s)或其他核苷间键连接。在一些实施方案中，在RNAi剂有义链的一个或多个末端处或附近包含一个或多个反向脱碱基残基，可允许增强RNAi剂的活性或其他希望的特性。在一些实施方案中，反向脱碱基(脱氧核糖)残基可用反向核糖醇(脱碱基核糖)残基替代。在一些实施方案中，反义链核心段序列的3’端或反义链序列的3’端可包括反向脱碱基残基。反向脱碱基脱氧核糖残基的化学结构在以下表11现实。
RAGE RNAi剂
本文公开的RAGE RNAi剂被设计为靶向AGER(RAGE)基因(例如SEQ ID NO:1(NM_001136.5))上的特定位置。如本文定义的，反义链序列被设计为，当反义链的5’末端核碱基与当与基因碱基配对时距基因上的位置21个核苷酸下游(朝向3’端)的位置比对时，在基因上的给定位置靶向AGER基因。例如，如本文的表1和2所示，被设计为在177位靶向AGER基因的反义链序列要求当与基因碱基配对时，反义链的5’末端核碱基与AGER基因的197位比对。
如本文提供的，RAGE RNAi剂不需要反义链1位(5’→3’)处的核碱基与基因互补，条件是横跨至少16个连续核苷酸的核心段序列上存在反义链与基因的至少85％互补性(例如至少85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％互补性)。例如，对于被设计为靶向AGER基因177位的本文公开的RAGE RNAi剂，RAGE RNAi剂反义链的5’末端核碱基必须与该基因的197位比对；然而，反义链的5’末端核碱基可以但不需要与AGER基因的197位互补，条件是横跨至少16个连续核苷酸的核心段序列上存在反义链与基因的至少85％互补性(例如至少85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％互补性)。除了其他方面，如本文公开的各种实例所示，由RAGE RNAi剂的反义链结合基因的特定位点(例如RAGE RNAi剂是否被设计为在177位、90位、330位或一些其他位置处靶向AGER基因)为通过RAGE RNAi剂实现的抑制水平的重要因素。(参见例如Kamola等人，The siRNANon-seed Region and Its Target Sequences are Auxiliary Determinants of Off-Target Effects,PLOS Computational Biology,11(12)，图1(2015))。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂在表1所示的AGER序列位置处或附近靶向AGER基因。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂的反义链包括与表1中公开的靶标RAGE 19聚体序列完全、基本上或至少部分地互补的核心段序列。
表1.AGER(RAGE)19聚体mRNA靶序列(取自智人晚期糖基化终末产物特异性受体(AGER)，转录变体1，GenBank NM_001136.5(SEQ ID NO:1))
/>
智人晚期糖基化终末产物特异性受体(AGER)，转录变体1，GenBank NM_001136.5(SEQ ID NO:1)，基因转录本(1420个碱基)：
/>
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包括一种反义链，其中反义链的19位(5’→3’)能够与表1中公开的19聚体靶序列的1位形成碱基对。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包括一种反义链，其中反义链的1位(5’→3’)能够与表1中公开的19聚体靶序列的19位形成碱基对。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包括一种反义链，其中反义链的2位(5’→3’)能够与表1中公开的19聚体靶序列的18位形成碱基对。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包括一种反义链，其中反义链的2到18位(5’→3’)能够与位于表1中公开的19聚体靶序列的18到2位的相应互补碱基的每一个形成碱基对。
对于本文公开的RNAi剂，反义链1位(从5’端→3’端)的核苷酸可与AGER基因完美互补，或者可与AGER基因非互补。在一些实施方案中，反义链1位(从5’端→3’端)的核苷酸为U、A或dT。在一些实施方案中，反义链1位(从5’端→3’端)的核苷酸与有义链形成A:U或U:A碱基对。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂反义链包含表2或表3中任何反义链序列的核苷酸(从5’端→3’端)2-18或2-19的序列。在一些实施方案中，RAGE RNAi有义链包含表2、表4、表5或表6中任何有义链序列的核苷酸(从5’端→3’端)1-17、1-18或2-18的序列。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂由以下组成：(i)包含表2或表3中任何反义链序列的核苷酸(从5’端→3’端)2-18或2-19的序列的反义链，以及(ii)包含表2、表4、表5或表6中任何有义链序列的核苷酸(从5’端→3’端)1-17或1-18的序列的有义链。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包括以下表2所示的核心19聚体核苷酸序列。
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
包含表2中的核苷酸序列或由其组成的RAGE RNAi剂有义链和反义链可为修饰的核苷酸或未修饰的核苷酸。在一些实施方案中，具有包含表2中的任何核苷酸序列或由其组成的有义和反义链序列的RAGE RNAi剂全部或基本上全部为修饰的核苷酸。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂反义链与表2中的任何反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂有义链与表2中的任何有义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。
在一些实施方案中，所公开的RAGE RNAi剂反义链包含至少15个连续核苷酸，其与表2中的任何反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的RAGERNAi剂有义链包含至少15个连续核苷酸，其与表2中的任何有义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。
如本文使用的，表2中公开的序列中列出的每个N可独立地选自任何和所有核碱基(包括在修饰和未修饰的核苷酸两者上发现的那些)。在一些实施方案中，表2中公开的序列中列出的N核苷酸具有与另一条链上对应位置的N核苷酸互补的核碱基。在一些实施方案中，表2中公开的序列中列出的N核苷酸具有与另一条链上对应位置的N核苷酸不互补的核碱基。在一些实施方案中，表2中公开的序列中列出的N核苷酸具有与另一条链上对应位置的N核苷酸相同的核碱基。在一些实施方案中，表2中公开的序列中列出的N核苷酸具有与另一条链上对应位置的N核苷酸不同的核碱基。
表3、表4、表5、表6和表10中提供了某些修饰的RAGE RNAi剂有义和反义链。表3中提供了某些修饰的RAGE RNAi剂反义链，以及其潜在未修饰的核碱基序列。表4、5和6中提供了某些修饰的RAGE RNAi剂有义链，以及其潜在未修饰的核碱基序列。在形成RAGE RNAi剂时，上表3、4、5和6以及上表2中列出的每个潜在碱基序列中的每个核苷酸均可为修饰的核苷酸。
本文所述的RAGE RNAi剂通过使反义链与有义链退火而形成。含有表2、表4、表5或表6中列出的序列的有义链，可与含有表2或表3中列出的序列的任何反义链杂交，条件是两个序列具有在连续的16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂反义链包含表2或表3中任何序列的核苷酸序列。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包含具有表2、表3、表4、表5、表6或表10中任何序列的有义链和反义链核碱基序列的双链体或由其组成。
表3中提供了含有修饰核苷酸的反义链的实例。表4、5和6中提供了含有修饰核苷酸的有义链的实例。
如表3、4、5、6和10中使用的，以下符号被用于指示修饰的核苷酸、靶向基团和连接基团：
A＝腺苷-3’-磷酸
C＝胞苷-3’-磷酸
G＝鸟苷-3’-磷酸
U＝尿苷-3’-磷酸
I＝肌苷-3’-磷酸
a＝2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸
as＝2’-O-甲基腺苷-3’-硫代磷酸酯
c＝2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸
cs＝2’-O-甲基胞苷-3’-硫代磷酸酯
g＝2’-O-甲基鸟苷-3’-磷酸
gs＝2’-O-甲基鸟苷-3’-硫代磷酸酯
i＝2’-O-甲基肌苷-3’-磷酸
is＝2’-O-甲基肌苷-3’-硫代磷酸酯
t＝2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸
ts＝2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-硫代磷酸酯
u＝2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸
us＝2’-O-甲基尿苷-3’-硫代磷酸酯
Af＝2’-氟腺苷-3’-磷酸
Afs＝2’-氟腺苷-3’-硫代磷酸酯
Cf＝2’-氟胞苷-3’-磷酸
Cfs＝2’-氟胞苷-3’-硫代磷酸酯
Gf＝2’-氟鸟苷-3’-磷酸
Gfs＝2’-氟鸟苷-3’-硫代磷酸酯
Tf＝2’-氟-5’-甲基尿苷-3’-磷酸
Tfs＝2’-氟-5’-甲基尿苷-3’-硫代磷酸酯
Uf＝2’-氟尿苷-3’-磷酸
Ufs＝2’-氟尿苷-3’-硫代磷酸酯
dT＝2’-脱氧胸苷-3’-磷酸
AUNA＝2’,3’-开环-腺苷-3’-磷酸
AUNAs＝2’,3’-开环-腺苷-3’-硫代磷酸酯
CUNA＝2’,3’-开环-胞苷-3’-磷酸
CUNAs＝2’,3’-开环-胞苷-3’-硫代磷酸酯
GUNA＝2’,3’-开环-鸟苷-3’-磷酸
GUNAs＝2’,3’-开环-鸟苷-3’-硫代磷酸酯
UUNA＝2’,3’-开环-尿苷-3’-磷酸
UUNAs＝2’,3’-开环-尿苷-3’-硫代磷酸酯
a_2N＝参见表11
a_2Ns＝参见表11
(invAb)＝反向脱碱基脱氧核糖核苷酸-5’-磷酸，参见表11
(invAb)s＝反向脱碱基脱氧核糖核苷酸-5’-硫代磷酸酯，参见表11
s＝硫代磷酸酯键
p＝末端磷酸(合成时)
vpdN＝乙烯基膦酸酯脱氧核糖核苷酸
cPrpa＝5’-环丙基膦酸酯-2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸(参见表11)
cPrpas＝5’-环丙基膦酸酯-2’-O-甲基腺苷-3’-硫代磷酸酯(参见表11)
cPrpu＝5’-环丙基膦酸酯-2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸(参见表11)
cPrpus＝5’-环丙基膦酸酯-2’-O-甲基尿苷-3’-硫代磷酸酯(参见表11)
(Alk-SS-C6)＝参见表11
(C6-SS-Alk)＝参见表11
(C6-SS-C6)＝参见表11
(6-SS-6)＝参见表11
(C6-SS-Alk-Me)＝参见表11
(NH2-C6)＝参见表11
(TriAlk14)＝参见表11
(TriAlk14)s＝参见表11
-C6-＝参见表11
-C6s-＝参见表11
-L6-C6-＝参见表11
-L6-C6s-＝参见表11
-Alk-cyHex-＝参见表11
-Alk-cyHexs-＝参见表11
(TA14)＝参见表11(缀合之后(TriAlk14)s的结构)
(TA14)s＝参见表11(缀合之后(TriAlk14)s的结构)
如本领域普通技术人员将易于理解的，除非由序列(比如通过硫代磷酸酯键“s”)另外指明，否则当存在于寡核苷酸中时，核苷酸单体通过5’-3’-磷酸二酯键互相连接。如本领域普通技术人员将清楚地理解的，如本文公开的修饰的核苷酸序列中所示的硫代磷酸酯键的包含替代寡核苷酸中一般存在的磷酸二酯键。进一步地，本领域的普通技术人员将易于理解，给定寡核苷酸序列3’端的末端核苷酸，一般在给定单体的相应3’位具有羟基(-OH)基团而不是离体磷酸部分。另外，对于本文公开的实施方案，当观察相应链5’→3’时，插入反向脱碱基残基，以使得脱氧核糖的3’位连接在相应链上前述单体的3’端(参见例如表11)。此外，如普通技术人员将易于理解和意识到的，尽管本文描绘的硫代磷酸酯化学结构一般显示阴离子在硫原子上，但本文公开的发明涵盖所有硫代磷酸酯互变异构体(例如其中硫原子具有双键且阴离子在氧原子上)。除非本文另外明确地指明，否则当描述本文公开的RAGE RNAi剂和RAGE RNAi剂的组合物时，使用本领域普通技术人员的此类理解。
与本文公开的RAGE RNAi剂一起使用的靶向基团和连接基团的某些实例包括在以下表11中提供的化学结构中。每条有义链和/或反义链可具有与序列的5’和/或3’端缀合的本文列出的任何靶向基团或连接基团，以及其他靶向或连接基团。
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
本文公开的RAGE RNAi剂通过使反义链与有义链退火而形成。含有表2、表4、表5或表6中列出的序列的有义链可与含有表2或表3中列出的序列的任何反义链杂交，条件是两个序列具有在连续的15、16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。
如以上表5所示，某些示例性RAGE RNAi剂核苷酸序列显示为进一步包括在有义链的5’末端和3’末端之一或两者的反应性连接基团。例如，许多上表5中显示的RAGE RNAi剂有义链序列具有在核苷酸序列5’端的(TriAlk14)连接基团。在某些实施方案中，可以还存在或备选地存在其他连接基团比如(NH2-C6)连接基团或者(6-SS-6)或(C6-SS-C6)连接基团。放置此类反应性连接基团以促进靶向配体、靶向基团和/或PK/PD调节剂与本文公开的RAGE RNAi剂的连接。连接或缀合反应为本领域众所周知的，并且提供在两个分子或反应物之间的共价键形成。用于本文发明范围中的合适的缀合反应包括但不限于酰胺偶联反应、迈克尔加成反应、腙形成反应、逆需求狄尔斯-阿尔德环加成反应、肟连接和铜(I)-催化或应变促进的叠氮化物-炔环加成反应。
在一些实施方案中，靶向配体，比如本文公开的实例和附图中所示的整联蛋白靶向配体，可被合成为活化酯，比如四氟苯基(TFP)酯，其可被反应性氨基(例如NH2-C6)置换，以将靶向配体附接于本文公开的RAGE RNA剂。在一些实施方案中，靶向配体被合成为叠氮化物，其可例如经由铜(I)-催化或应变促进的叠氮化物-炔环加成反应与炔丙基(例如TriAlk14)或DBCO基团缀合。
另外，可合成某些核苷酸序列，其具有在有义链3’末端的dT核苷酸，随后为(3’端→5’)接头(例如C6-SS-C6)。在一些实施方案中，接头促进与另外组分比如PK/PD调节剂或者一种或多种靶向配体的键合。如本文所述的，C6-SS-C6的二硫键首先被还原，从分子中去除dT，其然后可促进期望的PK/PD调节剂的缀合。因此，末端dT核苷酸并非完全缀合构建体的一部分。
在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂的反义链与表3或表10中的任何反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂有义链与表4、表5、表6或表10中的任何有义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂反义链包含表2或表3中任何序列的核苷酸序列。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂反义链包含表2、表3或表10中任何序列的核苷酸(从5’端→3’端)1-17、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21、2-21、1-22、2-22、1-23、2-23、1-24或2-24的序列。在某些实施方案中，RAGE RNAi剂反义链包含表3或表10中任何一种修饰序列的修饰序列或者由其组成。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂有义链包含表2或表4中任何序列的核苷酸序列。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂有义链包含表2、表4、表5、表6或表10中任何序列的核苷酸(从5’端→3’端)1-17、2-17、3-17、4-17、1-18、2-18、3-18、4-18、1-19、2-19、3-19、4-19、1-20、2-20、3-20、4-20、1-21、2-21、3-21、4-21、1-22、2-22、3-22、4-22、1-23、2-23、3-23、4-23、1-24、2-24、3-24或4-24的序列。在某些实施方案中，RAGE RNAi剂有义链包含表3或表10中任何一种修饰序列的修饰序列或者由其组成。
对于本文公开的RNAi剂，反义链(从5’端→3’端)1位的核苷酸可与AGER基因完全互补，或者可与AGER基因非互补。在一些实施方案中，反义链(从5’端→3’端)1位的核苷酸为U、A或dT(或者U、A或dT的修饰形式)。在一些实施方案中，反义链(从5’端→3’端)1位的核苷酸与有义链形成A:U或U:A碱基对。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂反义链包含表2、表3或表10中任何反义链序列的核苷酸(从5’端→3’端)2-18或2-19的序列。在一些实施方案中，RAGE RNAi有义链包含表2、表4、表5、表6或表10中任何有义链序列的核苷酸(从5’端→3’端)1-17或1-18的序列。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包括(i)反义链，其包含表2、表3或表10中任何反义链序列的核苷酸(从5’端→3’端)2-18或2-19的序列，以及(ii)有义链，其包含表2、表4、表5、表6或表10中任何有义链序列的核苷酸(从5’端→3’端)1-17或1-18的序列。
含有表2或表4中列出的序列的有义链可与含有表2或表3中列出的序列的任何反义链杂交，条件是两个序列具有在连续的16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂具有由表4、表5、表6或表10中任何修饰序列的修饰序列组成的有义链以及由表3或表10中任何修饰序列的修饰序列组成的反义链。某些代表性的序列配对通过表7A、7B、8、9A和9B中显示的双链体ID No.例示。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包含通过本文呈现的双链体ID No.中的任何一个表示的双链体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂由本文呈现的任何双链体ID No.组成。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包含本文呈现的任何双链体ID No.的有义链和反义链核苷酸序列。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包含本文呈现的任何双链体ID No.的有义链和反义链核苷酸序列以及靶向基团、连接基团和/或其他非核苷酸基团，其中靶向基团、连接基团和/或其他非核苷酸基团与有义链或反义链共价连接(即缀合)。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包括本文呈现的任何双链体ID No.的有义链和反义链修饰的核苷酸序列。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包含本文呈现的任何双链体IDNo.的有义链和反义链修饰的核苷酸序列以及靶向基团、连接基团和/或其他非核苷酸基团，其中靶向基团、连接基团和/或其他非核苷酸基团与有义链或反义链共价连接。
在一些实施方案中，RAGE RNA剂包含具有表2、7A、7B、8、9A、9B或10的任何反义链/有义链双链体核苷酸序列的反义链和有义链，并且包含靶向基团。在一些实施方案中，RAGERNA剂包含具有表2、7A、7B、8、9A、9B或10的任何反义链/有义链双链体核苷酸序列的反义链和有义链，并且包含一种或多种αvβ6整联蛋白靶向配体。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包含具有表2、7A、7B、8、9A、9B或10的任何反义链/有义链双链体核苷酸序列的反义链和有义链，并且包含作为整联蛋白靶向配体的靶向基团。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包含具有表2、7A、7B、8、9A、9B或10的任何反义链/有义链双链体核苷酸序列的反义链和有义链，并且包含一种或多种αvβ6整联蛋白靶向配体或αvβ6整联蛋白靶向配体簇(例如三齿αvβ6整联蛋白靶向配体)。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包含具有表7A、7B、8、9A、9B和10的任何反义链/有义链双链体的修饰核苷酸序列的反义链和有义链。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包含具有表7A、7B、8、9A、9B和10的任何反义链/有义链双链体的修饰核苷酸序列的反义链和有义链，并且包含整联蛋白靶向配体。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂包含表7A、7B、8、9A、9B和10的任何双链体、由其组成或基本上由其组成。
表7A.具有对应的有义和反义链ID号以及修饰和未修饰核苷酸序列的序列ID号的RAGE RNAi剂双链体。(不显示连接剂或缀合物)
/>
/>
/>
/>
表7B.具有对应的有义和反义链ID号以及修饰和未修饰核苷酸序列的序列ID号的RAGE RNAi剂。
/>
/>
/>
/>
表8.具有对应的有义和反义链ID号以及修饰和未修饰核苷酸序列的序列ID号的RAGE RNAi剂双链体。(显示有靶向配体缀合物)
/>
/>
表9A.参考AGER(RAGE)基因上靶向位置的缀合物双链体ID号
/>
/>
表9B.参考RAGE(AGER)基因上靶向位置的缀合物ID号和对应的AD双链体号
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂作为盐、混合盐或游离酸制备或提供。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂作为药学上可接受的盐制备或提供。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂作为药学上可接受的钠或钾盐制备或提供。在被递送至表达AGER基因的细胞后，本文所述的RNAi剂在体内和/或体外抑制或敲低一种或多种AGER基因的表达。
靶向基团、连接基团、药代动力学/药效学(PK/PD)调节剂和递送媒介物
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂含有或缀合于一个或多个非核苷酸基团，包括但不限于靶向基团、连接基团、药代动力学/药效学(PK/PD)调节剂、递送聚合物或递送媒介物。非核苷酸基团可增强RNAi剂的靶向、递送或附着。非核苷酸基团可与有义链和/或反义链的3’和/或5’端共价连接。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂含有与有义链的3’和/或5’端连接的非核苷酸基团。在一些实施方案中，非核苷酸基团与RAGE RNAi剂有义链的5’端连接。非核苷酸基团可经由接头/连接基团与RNAi剂直接或间接地连接。在一些实施方案中，非核苷酸基团经由不稳定的、可切割或可逆的键或接头与RNAi剂连接。
在一些实施方案中，非核苷酸基团增强其所附接的RNAi剂或缀合物的药代动力学或生物分布特性，以改善缀合物的细胞或组织特异性分布和细胞特异性摄取。在一些实施方案中，非核苷酸基团增强RNAi剂的内吞作用。
靶向基团或靶向部分增强其所附接的缀合物或RNAi剂的药代动力学或生物分布特性，以改善缀合物或RNAi剂的细胞特异性(在一些情况下包括器官特异性)分布和细胞特异性(或器官特异性)摄取。靶向基团可为单价、二价、三价、四价的，或者对于其针对的靶标具有更高效价。代表性的靶向基团非限制性地包括对细胞表面分子具有亲和力的化合物、细胞受体配体、半抗原、抗体、单克隆抗体、抗体片段和抗体模拟物(对细胞表面分子具有亲和力)。在一些实施方案中，使用接头比如PEG接头或者一、二或三个脱碱基和/或核糖醇(脱碱基核糖)残基(其在一些情况下可充当接头)，将靶向基团与RNAi剂连接。
具有或不具有接头的靶向基团可附接于表2、3、4、5、6和10中公开的任何有义和/或反义链的5’或3’端。具有或不具有靶向基团的接头可附接于表2、3、4、5、6和10中公开的任何有义和/或反义链的5’或3’端。
本文所述的RAGE RNAi剂可被合成为具有在5’末端和/或3’末端的反应性基团，比如氨基(本文中也被称为胺)。反应性基团随后可被用于使用本领域典型的方法附接靶向部分。
例如，在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂被合成为具有在RNAi剂有义链5’末端的NH2-C6基团。末端氨基随后可与例如包括αvβ6整联蛋白靶向配体的基团反应以形成缀合物。在一些实施方案中，本文公开的RAGE RNAi剂被合成为具有在RNAi剂有义链5’末端的一个或多个炔基。(一个或多个)末端炔基随后可与例如包括αvβ6整联蛋白靶向配体的基团反应以形成缀合物。
在一些实施方案中，靶向基团包含整联蛋白靶向配体。在一些实施方案中，整联蛋白靶向配体为αvβ6整联蛋白靶向配体。αvβ6整联蛋白靶向配体的使用促进细胞特异性靶向于其相应表面上具有αvβ6的细胞，并且整联蛋白靶向配体的结合可促进其所连接的治疗剂比如RNAi剂进入到细胞比如上皮细胞，包括肺上皮细胞和肾上皮细胞中。整联蛋白靶向配体可为单体或单价的(例如具有单个整联蛋白靶向部分)，或者多聚体或多价的(例如具有多个整联蛋白靶向部分)。靶向基团可使用本领域已知的方法附接于RNAi寡核苷酸的3’和/或5’端。例如，在国际专利申请公开号WO 2018/085415和国际专利申请公开号WO 2019/089765中描述了靶向基团比如αvβ6整联蛋白靶向配体的制备，所述国际专利申请公开的每一个的内容以其全部结合至本文中。
在一些实施方案中，靶向基团与RAGE RNAi剂连接而无需使用另外的接头。在一些实施方案中，靶向基团被设计为具有易于存在的接头，以促进与RAGE RNAi剂的键合。在一些实施方案中，当组合物中包括两种或更多种RNAi剂时，两种或更多种RNAi剂可使用相同的接头连接于其相应的靶向基团。在一些实施方案中，当组合物中包括两种或更多种RNAi剂时，两种或更多种RNAi剂使用不同的接头连接于其相应的靶向基团。
在一些实施方案中，连接基团缀合于RNAi剂。连接基团促进RNAi剂与靶向基团、药代动力学调节剂、递送聚合物或递送媒介物的共价键合。连接基团可连接于RNAi剂有义链或反义链的3’和/或5’端。在一些实施方案中，连接基团连接于RNAi剂有义链。在一些实施方案中，连接基团缀合于RNAi剂有义链的5’或3’端。在一些实施方案中，连接基团缀合于RNAi剂有义链的5’端。连接基团的实例包括但不限于：C6-SS-C6、6-SS-6、反应性基团比如伯胺(例如NH2-C6)和炔烃、烷基、脱碱基残基/核苷酸、氨基酸、三炔官能化基团、核糖醇和/或PEG基团。某些连接基团的实例提供于表11中。
接头或连接基团为两个原子之间的经由一个或多个共价键将一个化学基团(比如RNAi剂)或感兴趣的区段连接至另一个化学基团(比如靶向基团、药代动力学调节剂或递送聚合物)或感兴趣的区段的连接。不稳定的键合含有不稳定的键。键合可任选地包括增加两个连接原子之间距离的间隔子。间隔子可进一步增加键合的柔性和/或长度。间隔子包括但不限于烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基；其各自可含有一个或多个杂原子、杂环、氨基酸、核苷酸和糖。间隔基团为本领域众所周知的，并且先前列表并不意指限制本说明书的范围。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂缀合于聚乙二醇(PEG)部分，或缀合于具有12或更多个碳原子的疏水基团，比如胆固醇或棕榈酰基。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂连接于一种或多种药代动力学/药效学(PK/PD)调节剂。PK/PD调节剂可通过改善的细胞受体结合、改善的细胞摄取和/或其他手段，来增加缀合药物的循环时间和/或增加RNAi剂的活性。适合于与RNAi剂一起使用的各种PK/PD调节剂为本领域已知的。在一些实施方案中，PK/PD调节剂可为胆固醇或胆固醇基衍生物，或者在一些情况下，PK/PD调节剂可由烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基组成，所述基团各自可为线性、分支、环状和/或取代或未取代的。在一些实施方案中，这些部分的附接位置在有义链的5’或3’端处，在有义链任何给定核苷酸核糖环的2’位处，和/或在有义链的任何位置处附接于磷酸酯或硫代磷酸酯主链。
表2、3、4、5、6和10中列出的任何RAGE RNAi剂核苷酸序列，无论是修饰还是未修饰的，均可含有(一个或多个)3’和/或5’靶向基团、(一个或多个)连接基团和/或(一个或多个)PK/PD调节剂。含有3’或5’靶向基团、连接基团和/或PK/PD调节剂，在表3、4、5、6和10中列出或者在本文其他地方描述的任何RAGE RNAi剂序列，均备选地可不含3’或5’靶向基团、连接基团或PK/PD调节剂，或者可含有不同的3’或5’靶向基团、连接基团或药代动力学调节剂，包括但不限于表11中描绘的那些。表7A、7B、8、9A、9B和10中列出的任何RAGE RNAi剂双链体，无论是修饰还是未修饰的，均可进一步包含靶向基团或连接基团，包括但不限于表11中描绘的那些，并且靶向基团或连接基团可附接于RAGE RNAi剂双链体的有义链或反义链的3’或5’末端。
某些修饰的核苷酸、加帽部分和连接基团的实例提供于表11中。
表11.代表各种修饰的核苷酸、加帽部分、靶向配体以及靶向和连接基团的结构(其中表示连接点)
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
备选地，可使用本领域已知的其他连接基团。在许多情况下，连接基团可商业获得，或者备选地掺入到市售的核苷酸亚磷酰胺中。(参见例如国际专利申请公开号WO 2019/161213，其通过参考以其全部结合至本文中)。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂无需缀合于靶向配体或药代动力学/药效学(PK/PD)调节剂而进行递送(被称为“裸”或“裸RNAi剂”)。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂缀合于靶向基团、连接基团、PK调节剂和/或另一种非核苷酸基团，以促进RAGE RNAi剂递送至选择的细胞或组织，例如体内的上皮细胞。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂缀合于靶向基团，其中靶向基团包括整联蛋白靶向配体。在一些实施方案中，整联蛋白靶向配体为αvβ6整联蛋白靶向配体。在一些实施方案中，靶向基团包括一种或多种αvβ6整联蛋白靶向配体。
在一些实施方案中，递送媒介物可被用于将RNAi剂递送至细胞或组织。递送媒介物为改善RNAi剂向细胞或组织的递送的化合物。递送媒介物可包括但不限于以下或由以下组成：聚合物比如两亲性聚合物、膜活性聚合物、肽、蜂毒肽、蜂毒肽样肽(MLP)、脂质、可逆修饰的聚合物或肽或者可逆修饰的膜活性多胺。
在一些实施方案中，RNAi剂可与脂质、纳米颗粒、聚合物、脂质体、胶束、DPC或本领域可用于核酸递送的其他递送系统组合。RNAi剂也可化学缀合于靶向基团、脂质(包括但不限于胆固醇基和胆固醇基衍生物)，包封于纳米颗粒、脂质体、胶束中，缀合于聚合物或DPC(参见例如WO 2000/053722、WO 2008/022309、WO 2011/104169和WO 2012/083185、WO2013/032829、WO 2013/158141，其各自通过参考结合至本文中)，通过离子电渗法，或者通过掺入到本领域可用的其他递送媒介物或系统比如水凝胶、环糊精、可生物降解的纳米胶囊、生物粘附性微球或蛋白载体中。在一些实施方案中，RNAi剂可缀合于对肺上皮细胞具有亲和力的抗体。在一些实施方案中，RNAi剂可连接于对肺上皮细胞或肺上皮细胞上存在的受体具有亲和力的靶向配体。
药用组合物和制剂
本文公开的RAGE RNAi剂可制备为药用组合物或制剂(本文中也被称为“药剂”)。在一些实施方案中，药用组合物包括至少一种RAGE RNAi剂。这些药用组合物特别地可用于抑制靶细胞、细胞群、组织或生物体中的AGER mRNA表达。药用组合物可被用于治疗患有将受益于靶mRNA水平降低或靶基因表达抑制的疾病、障碍或病症的受试者。药用组合物可被用于治疗处于发展将受益于靶mRNA水平降低或靶基因表达抑制的疾病或障碍风险下的受试者。在一个实施方案中，该方法包括将如本文所述的连接于靶向配体的RAGE RNAi剂给予待治疗的受试者。在一些实施方案中，将一种或多种药学上可接受的赋形剂(包括媒介物、载体、稀释剂和/或递送聚合物)加入到包括RAGE RNAi剂的药用组合物中，由此形成适合于体内递送至包括人类在内的受试者的药用制剂或药剂。
本文公开的包括RAGE RNAi剂的药用组合物和方法降低细胞、细胞群、细胞群、组织、器官或受试者中的靶mRNA水平，其包括通过给予受试者治疗有效量的本文所述的RAGERNAi剂，由此抑制受试者中的AGER mRNA表达。在一些实施方案中，受试者先前已被鉴定或诊断为患有可至少部分地由RAGE表达降低介导的疾病或障碍。在一些实施方案中，受试者先前已被诊断患有一种或多种肺病，比如哮喘(包括严重哮喘)、急性呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、肺炎、肺癌或支气管肺发育不良。在一些实施方案中，肺病为严重哮喘。
在一些实施方案中，受试者先前已被诊断患有心血管疾病(动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、外周血管病)、癌症、糖尿病、慢性肾病、神经退行性疾病、类风湿性关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、由包括SARS-CoV-2在内的某些病毒感染引起的损伤、某些眼部炎性病症和骨骼肌萎缩。
在一些实施方案中，受试者先前已被诊断患有一种或多种与眼部炎症相关的眼部疾病。
本公开的实施方案包括用于将RAGE RNAi剂体内递送至肺上皮细胞的药用组合物。此类药用组合物可包括例如与包含整联蛋白靶向配体的靶向基团缀合的RAGE RNAi剂。在一些实施方案中，整联蛋白靶向配体由αvβ6整联蛋白配体组成。
在一些实施方案中，包括RAGE RNAi剂的所述药用物组合物被用于治疗或管理将受益于RAGE表达抑制的受试者中的临床表现。在一些实施方案中，将治疗或预防有效量的一种或多种药用组合物给予需要此类治疗的受试者。在一些实施方案中，可将任何公开的RAGE RNAi剂的给予用于减少受试者中疾病症状的数量、严重程度和/或频率。
在一些实施方案中，所述RAGE RNAi剂任选地与一种或多种另外的(即第二、第三等)治疗剂组合。第二治疗剂可为另一种RAGE RNAi剂(例如靶向AGER(RAGE)基因内不同序列的RAGE RNAi剂)。在一些实施方案中，第二治疗剂可为靶向AGER基因的RNAi剂。另一种治疗剂也可为小分子药物、抗体、抗体片段和/或适体。RAGE RNAi剂，与或不与一种或多种另外的治疗剂一起，可与一种或多种赋形剂组合以形成药用组合物。
包括RAGE RNAi剂的所述药用组合物可被用于治疗患有将受益于AGER mRNA表达的降低或抑制的疾病或障碍的受试者中的至少一种症状。在一些实施方案中，给予受试者治疗有效量的包括RAGE RNAi剂的一种或多种药用组合物，由此治疗症状。在其他实施方案中，给予受试者预防有效量的一种或多种RAGE RNAi剂，由此预防或抑制至少一种症状。
在一些实施方案中，将一种或多种所述RAGE RNA剂在药学上可接受的载体或稀释剂中给予哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物为人类。
给予途径为借以使RAGE RNA剂与身体接触的路径。通常，给予药物、寡核苷酸和核酸用于治疗哺乳动物的方法为本领域众所周知的，并且可应用于本文所述的组合物给予。本文公开的RAGE RNA剂可在对特定途径适当定制的制剂中，经由任何合适的途径给予。因此，在一些实施方案中，本文所述的药用组合物经由吸入、鼻内给予、气管内给予或口咽抽吸给予进行给予。在一些实施方案中，药用组合物可通过例如静脉内、肌内、皮内、皮下、关节内、眼内或腹膜内或局部注射给予。
包括本文所述RAGE RNAi剂的药用组合物可使用本领域已知的寡核苷酸递送技术递送至细胞、细胞群、组织或受试者。通常，本领域公认用于递送核酸分子(体外或体内)的任何合适方法可适于与本文所述的组合物一起使用。例如，可通过局部给予(例如直接注射、植入或局部给予)，全身给予，或者皮下、静脉内、腹膜内或非肠道途径包括颅内(例如脑室内、实质内和鞘内)、肌内、经皮、气道(气溶胶)、鼻、口服、直肠或局部(包括颊和舌下)给予来递送。在一些实施方案中，组合物经由吸入、鼻内给予、口咽抽吸给予或气管内给予进行给予。例如，在一些实施方案中，期望本文所述的RAGE RNAi剂抑制肺上皮中的AGER基因表达，其经由吸入(例如通过吸入器装置比如计量吸入器，或者喷雾器比如喷射或振动筛孔喷雾器，或者软雾吸入器)的给予为特别合适和有利的。
在一些实施方案中，本文所述的药用组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。本文所述的药用组合物被配制用于给予受试者。
如本文使用的，药用组合物或药剂包括药理学有效量的至少一种所述治疗性化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂(赋形剂)为除有意包括在药物递送系统中的活性药用成分(API，治疗性产物，例如RAGE RNAi剂)以外的物质。赋形剂在预期剂量下并不发挥或并不预期发挥治疗作用。赋形剂可作用于：a)助于药物递送系统在制造期间的加工，b)保护、支持或增强API的稳定性、生物利用度或患者可接受性，c)助于产物鉴定，和/或d)增强API在储存或使用期间递送的总体安全性、有效性的任何其他属性。药学上可接受的赋形剂可为或可不为惰性物质。
赋形剂包括但不限于：吸收增强剂、抗粘剂、消泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载体、包衣剂、色素、递送增强剂、递送聚合物、去污剂、葡聚糖、右旋糖、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、助流剂、润湿剂、润滑剂、油、聚合物、防腐剂、盐水、盐、溶剂、糖、表面活性剂、悬浮剂、持续释放基质、甜味剂、增稠剂、张度剂、媒介物、防水剂和湿润剂。
适合于注射用途的药用组合物包括无菌水溶液剂(当水溶性时)或分散体，以及用于临时制备无菌可注射溶液剂或分散体的无菌粉剂。对于静脉内给予，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、ELTM(BASF,Parsippany,NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。其在制造和储存条件下应为稳定的，并且应被保存免于微生物比如细菌和真菌的污染作用。载体可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适混合物的溶剂或分散介质。适当的流动性可例如通过以下来保持：使用包衣比如卵磷脂，在分散体的情况下维持需要的粒度以及使用表面活性剂。在许多情况下，将为优选的是在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇比如甘露醇、山梨醇以及氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可实现可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液剂可通过将所需量的活性化合物与以上列举的成分之一或组合一起(根据需要)掺入适当的溶剂中然后过滤灭菌来制备。通常，分散体通过将活性化合物掺入到含有基础分散介质和来自以上列举的那些的其他所需成分的无菌媒介物中来制备。在用于制备无菌可注射溶液剂的无菌粉剂的情况下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，这从其先前无菌过滤的溶液中得到活性成分加上任何另外期望的成分的粉剂。
适合于关节内给予的制剂可呈药物的无菌水性制剂形式，其可呈微晶形式，例如呈水性微晶混悬剂的形式。脂质体制剂或可生物降解的聚合物系统也可被用于呈递药物，用于关节内和眼部给予两者。
适合于吸入给予的制剂可通过将所期望量的活性化合物掺入适当的溶剂中然后无菌过滤来制备。通常，用于吸入给予的制剂为在生理pH下的无菌溶液剂并具有低粘度(<5cP)。可将盐加入到制剂中以平衡张力。在一些情况下，可加入表面活性剂或助溶剂，以增加活性化合物的溶解度并改善气溶胶特性。在一些情况下，可加入赋形剂来控制粘度，以确保雾化液滴的大小和分布。
在一些实施方案中，可在注射用水(无菌水)或磷酸钠水性缓冲液中制备适合于吸入给予的包括本文公开的RAGE RNAi剂的药用制剂(例如配制于在水中的0.5mM磷酸二氢钠、0.5mM磷酸氢二钠的RAGE RNAi剂)。
活性化合物可与将保护化合物免于从体内快速消除的载体一起制备，比如控释制剂，包括植入剂和微囊化递送系统。可使用可生物降解的、生物相容性聚合物，比如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法将对本领域技术人员为显而易见的。脂质体混悬液也可被用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法，例如如美国专利号4,522,811中所述的，来进行制备。
RAGE RNAi剂可以剂量单位形式在组合物中配制，以易于剂量的给予和均匀。剂量单位形式是指物理上离散的单位，其适合作为用于待治疗受试者的单位剂量；每个单位含有经计算与所需药用载体结合产生期望治疗作用的预定数量的活性化合物。本公开剂量单位形式的规格由以下决定且直接取决于以下：活性化合物的独特特征和待实现的治疗作用，以及配制此类活性化合物用于个体治疗的领域中固有的限制。
药用组合物可含有通常在药用组合物中发现的其他另外组分。此类另外组分包括但不限于：止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎剂(例如抗组胺药，苯海拉明等)。还设想了表达或包含本文定义的RNAi剂的细胞、组织或分离的器官可被用作“药用组合物”。如本文使用的，“药理学有效量”、“治疗有效量”或简单地“有效量”是指产生药理学、治疗或预防结果的RNAi剂的量。
在一些实施方案中，除给予本文公开的RNAi剂之外，本文公开的方法进一步包括给予第二治疗剂或治疗的步骤。在一些实施方案中，第二治疗剂为另一种RAGE RNAi剂(例如靶向RAGE靶标内不同序列的RAGE RNAi剂)。在其他实施方案中，第二治疗剂可为小分子药物、抗体、抗体片段和/或适体。
在一些实施方案中，本文描述的为包括具有不同序列的至少两种RAGE RNAi剂的组合或混合物的组合物。在一些实施方案中，两种或更多种RAGE RNAi剂各自分别且独立地连接于靶向基团。在一些实施方案中，两种或更多种RAGE RNAi剂各自连接于包括整联蛋白靶向配体或由其组成的靶向基团。在一些实施方案中，两种或更多种RAGE RNAi剂各自连接于包括αvβ6整联蛋白靶向配体或由其组成的靶向基团。
本文描述的为用于将RAGE RNAi剂递送至肺上皮细胞的组合物。此外，本文总体上描述了用于将RAGE RNAi剂体内递送至细胞的组合物，所述细胞包括肾上皮细胞和/或GI或生殖道中的上皮细胞和/或眼中的眼表面上皮细胞。
通常，本文公开的RAGE RNAi剂的有效量将在约0.0001-约20mg/kg体重/沉积剂量、例如约0.001-约5mg/kg体重/沉积剂量的范围内。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂的有效量将在约0.01mg/kg-约3.0mg/kg体重/沉积剂量的范围内。在一些实施方案中，RAGERNAi剂的有效量将在约0.03mg/kg-约2.0mg/kg体重/沉积剂量的范围内。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂的有效量将在约0.01-约1.0mg/kg沉积剂量/体重的范围内。在一些实施方案中，RAGE RNAi剂的有效量将在约0.50-约1.0mg/kg沉积剂量/体重的范围内。给予的量也可能将取决于变量比如患者的总体健康状况、递送化合物的相对生物功效、药物制剂、制剂中赋形剂的存在和类型以及给予途径。此外，将理解的是，可将给予的初始剂量增加到超过以上上限水平，以快速达到期望的血液水平或组织水平，或者初始剂量可小于最佳值。在一些实施方案中，每天给予剂量。在一些实施方案中，每周给予剂量。在进一步的实施方案中，每两周、每三周、每月或每季度地(即每三个月一次)给予剂量。
为治疗疾病或为形成用于治疗疾病的药剂或组合物，本文所述的包括RAGE RNAi剂的药用组合物可与赋形剂或与包括但不限于以下的第二治疗剂或治疗组合：第二或其他RNAi剂、小分子药物、抗体、抗体片段、肽和/或适体。
当被加入到药学上可接受的赋形剂或佐剂中时，所述RAGE RNAi剂可被包装到试剂盒、容器、包装或分配器中。本文所述的药用组合物可被包装于干粉或气溶胶吸入器、其他计量吸入器、喷雾器、预填充注射器或小瓶中。
治疗和抑制RAGE表达的方法
本文公开的RAGE RNAi剂可被用于治疗患有将受益于RNAi剂给予的疾病或障碍的受试者(例如人类或其他哺乳动物)。在一些实施方案中，本文公开的RNAi剂可被用于治疗将受益于AGER mRNA表达的降低和/或抑制和/或RAGE受体水平降低的受试者(例如人类)。
在一些实施方案中，本文公开的RNAi剂可被用于治疗患有受试者将受益于RAGE受体减少的疾病或障碍的受试者(例如人类)，所述疾病或障碍包括但不限于肺病比如哮喘(包括严重哮喘)、急性呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、肺癌、支气管肺发育不良、慢性阻塞性肺病(COPD)或囊性纤维化。在一些实施方案中，肺病为严重哮喘。在一些实施方案中，受试者先前已诊断患有心血管疾病(动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、外周血管病)、癌症、糖尿病、慢性肾病、神经退行性疾病、类风湿性关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、由包括SARS-CoV-2在内的某些病毒感染引起的损伤、某些眼部炎性病症和骨骼肌萎缩。受试者的治疗可包括治疗性和/或预防性治疗。给予受试者治疗有效量的本文所述任何一种或多种RAGE RNAi剂。受试者可为人类、患者或人类患者。受试者可为成人、青少年、儿童或婴儿。本文所述药用组合物的给予可为对于人类或动物。
已知膜RAGE活性的增加会促进组织炎症。在一些实施方案中，所述RAGE RNAi剂用于在受试者治疗至少部分地由RAGE C水平降低介导的至少一种症状。给予受试者治疗有效量的任何一种或多种所述RAGE RNAi剂。在一些实施方案中，给予受试者预防有效量的任何一种或多种所述RNAi剂，从而通过预防或抑制至少一种症状来治疗受试者。
在某些实施方案中，本公开提供用于治疗需要其的患者中至少部分地由AGER基因表达介导的疾病、障碍、病症或病理状态的方法，其中方法包括给予患者本文所述的任何RAGE RNAi剂。
在一些实施方案中，RAGE RNAi剂被用于治疗或管理受试者中的临床表现或病理状态，其中临床表现或病理状态至少部分地由RAGE表达降低介导。给予受试者治疗有效量的本文所述的一种或多种RAGE RNAi剂或者含有RAGE RNAi剂的组合物。在一些实施方案中，该方法包括给予待治疗的受试者包含本文所述RAGE RNAi剂的组合物。
在进一步的方面，本公开的特征为治疗(包括预防性或预防治疗)可由RAGE受体水平降低处理的疾病或症状的方法，该方法包括给予需要其的受试者包括包含表2、表3或表10中任何序列的序列的反义链的RAGE RNAi剂。本文还描述的是用于此类方法的组合物。
所述RAGE RNAi剂和/或包括RAGE RNAi剂的组合物可被用于治疗性治疗由增强或升高的RAGE受体活性水平引起的疾病或病症的方法中。此类方法包括将如本文所述的RAGERNAi剂给予受试者，例如人类或动物受试者。
在另一个方面，本公开提供用于治疗(包括预防性治疗)至少部分地由RAGE表达介导的病理状态(比如病症或疾病)的方法，其中该方法包括给予受试者治疗有效量的RNAi剂，其包括包含表2、表3或表10中任何序列的序列的反义链。
在一些实施方案中，本文公开了用于抑制AGER基因表达的方法，其中该方法包括给予细胞包括包含表2、表3或表10中任何序列的序列的反义链的RNAi剂。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗(包括预防性治疗)至少部分地由RAGE表达介导的病理状态的方法，其中该方法包括给予受试者治疗有效量的包括包含表2、表4、表5、表6或表10中任何序列的序列的有义链的RNAi剂。
在一些实施方案中，本文公开了用于抑制AGER基因表达的方法，其中该方法包括给予细胞包括包含表2、表4、表5、表6或表10中任何序列的序列的有义链的RNAi剂。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗(包括预防性治疗)至少部分地由RAGE表达介导的病理状态的方法，其中该方法包括给予受试者治疗有效量的包括包含表4、表5、表6或表10中任何序列的序列的有义链以及包含表3或表10中任何序列的序列的反义链的RNAi剂。
在一些实施方案中，本文公开了用于抑制AGER(RAGE)基因表达的方法，其中该方法包括给予细胞包括包含表4、表5、表6或表10中任何序列的序列的有义链以及包含表3或表10中任何序列的序列的反义链的RNAi剂。
在一些实施方案中，本文公开了抑制AGER基因表达的方法，其中该方法包括给予受试者包括由表4、表5、表6或表10中任何序列的核碱基序列组成的有义链以及由表3或表10中任何序列的核碱基序列组成的反义链的RAGE RNAi剂。在其他实施方案中，本文公开的是抑制AGER基因表达的方法，其中该方法包括给予受试者包括由表4、表5、表6或表10中任何修饰序列的修饰序列组成的有义链以及由表3或表10中任何修饰序列的修饰序列组成的反义链的RAGE RNAi剂。
在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞中AGER基因表达的方法，其中该方法包括给予一种或多种包含表7A、7B、8、9A、9B和10中所示的双链体之一的双链体结构的RAGE RNAi剂。
在一些实施方案中，相对于给予RAGE RNAi剂之前的受试者或未接受RAGE RNAi剂的受试者，在向其给予所述RAGE RNAi剂的受试者某些上皮细胞中，AGER基因的基因表达水平和/或mRNA水平降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或大于99％。在一些实施方案中，相对于给予RAGE RNAi剂之前的受试者或未接受RAGE RNAi剂的受试者，在向其给予所述RAGE RNAi剂的受试者某些上皮细胞中，RAGE受体或RAGE蛋白水平降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或大于99％。受试者中的基因表达水平、蛋白水平和/或mRNA水平可在受试者的细胞、细胞群和/或组织中降低。在一些实施方案中，相对于给予RAGE RNAi剂之前的受试者或未接受RAGE RNAi剂的受试者，在向其给予所述RAGE RNAi剂的受试者某些上皮细胞中，AGER mRNA水平降低至少约30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％。
基因表达、mRNA和蛋白水平的降低可通过本领域已知的任何方法来评价。RAGE受体活性水平和/或RAGE蛋白水平的降低或减少，在本文中被统称为RAGE表达的减少、降低或抑制。本文阐述的实例说明用于评价RAGE表达和AGER基因表达抑制的已知方法。
细胞、组织、器官和非人生物体
考虑包括本文所述的RAGE RNAi剂中至少一种的细胞、组织、器官和非人生物体。该细胞、组织、器官或非人生物体通过将RNAi剂递送至细胞、组织、器官或非人生物体来制备。
另外的说明性实施方案
在此提供所公开技术的某些另外说明性实施方案。这些实施方案仅为说明性的，并且不限制本公开或在此所附权利要求的范围。
实施方案1.用于抑制晚期糖基化终末产物受体基因表达的RNAi剂，其包含：
包含与表2或表3中公开的反义链序列中的任何一种相差0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸的反义链；以及包含与反义链至少部分地互补的核苷酸序列的有义链。
实施方案2.用于抑制晚期糖基化终末产物受体基因表达的RNAi剂，其包含：
包含与SEQ ID NO:1的一段相同长度核苷酸相差0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸的有义链；以及包含与有义链至少部分地互补的核苷酸序列的反义链。
实施方案3.AGER(RAGE)基因的抑制剂，其包含反义链，所述反义链包含具有与表1中的任何靶核苷酸序列互补的相差0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸的核苷酸序列。
实施方案4.RNAi剂，其包含：(i)包含具有与表2、表3或表10中的任何核苷酸序列相差0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸的核苷酸序列的反义链，和(ii)与反义链至少部分地互补的有义链。
实施方案5.RNAi剂，其包含：(i)包含以下、由以下组成或基本上由以下组成的反义链：来自表2、表3或表10中反义链核苷酸序列中的任何一种的核苷酸序列，和(ii)包含以下、由以下组成或基本上由以下组成的有义链：来自表2、表4、表5、表6或表10中有义链核苷酸序列中的任何一种的核苷酸序列。
实施方案6.包含退火而形成双链体的反义链和正义链RNAi剂，其中双链体具有表7A、表7B、表8、表9或表10中阐述的双链体中任何一种的结构。
实施方案7.能够抑制晚期糖基化终末产物受体基因表达的RNAi剂，其包含：
(i)长度在18-49个核苷酸之间的反义链，其与晚期糖基化终末产物受体基因(SEQID NO:1)至少部分地互补；
(ii)与反义链至少部分地互补的有义链；和
(iii)连接于有义链的靶向配体。
实施方案8.用于抑制晚期糖基化终末产物受体基因表达的RNAi剂，其包含：
包含与表2或表3中提供的序列中的任何一种相差0或1个核苷酸的至少17个连续核苷酸的反义链；和
包含与反义链至少部分地互补的核苷酸序列的有义链。
实施方案9.实施方案1-8中任何一项的RNAi剂，其中反义链包含表2或表3中提供的序列中任何一种的核苷酸2-18。
实施方案10.实施方案1-9中任何一项的RNAi剂，其中有义链包含与表2或表4中提供的序列中的任何一种相差0或1个核苷酸的至少17个连续核苷酸的核苷酸序列，并且其中有义链具有在17个连续核苷酸上与反义链至少85％互补性的区域。
实施方案11.实施方案1-10中任何一项的RNAi剂，其中RNAi剂的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸或者包括修饰的核苷间键。
实施方案12.实施方案1-11中任何一项的RNAi剂，其中所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。
实施方案13.实施方案1-12中任何一项的RNAi剂，其中修饰的核苷酸选自：2’-O-甲基核苷酸、2’-氟核苷酸、2’-脱氧核苷酸、2’,3’-开环核苷酸模拟物、锁定核苷酸、2’-F-阿糖核苷酸、2’-甲氧基乙基核苷酸、脱碱基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向2’-O-甲基核苷酸、反向2’-脱氧核苷酸、2’-氨基-修饰的核苷酸、2’-烷基-修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、含有乙烯基膦酸酯的核苷酸、含有环丙基膦酸酯的核苷酸和3’-O-甲基核苷酸。
实施方案14.实施方案12的RNAi剂，其中所有或基本上所有核苷酸用2’-O-甲基核苷酸、2’-氟核苷酸或其组合修饰。
实施方案15.实施方案1-14中任何一项的RNAi剂，其中反义链包含表3中提供的修饰序列中任何一种的核苷酸序列。
实施方案16.实施方案1-15中任何一项的RNAi剂，其中有义链包含表4中提供的修饰序列中任何一种的核苷酸序列。
实施方案17.实施方案1的RNAi剂，其中反义链包含表3中提供的修饰序列中任何一种的核苷酸序列和有义链包含表4中提供的修饰序列中任何一种的核苷酸序列。
实施方案18.实施方案1-17中任何一项的RNAi剂，其中有义链的长度在18-30个核苷酸之间，和反义链的长度在18-30个核苷酸之间。
实施方案19.实施方案18的RNAi剂，其中有义链和反义链的长度各自在18-27个核苷酸之间。
实施方案20.实施方案19的RNAi剂，其中有义链和反义链的长度各自在18-24个核苷酸之间。
实施方案21.实施方案20的RNAi剂，其中有义链和反义链的长度各自为21个核苷酸。
实施方案22.实施方案21的RNAi剂，其中RNAi剂具有两个钝端。
实施方案23.实施方案1-22中任何一项的RNAi剂，其中有义链包含一或两个端帽。
实施方案24.实施方案1-23中任何一项的RNAi剂，其中有义链包含一或两个反向脱碱基残基。
实施方案25.实施方案8的RNAi剂，其中RNAi剂由形成具有表7A、表7B、表8、表9A、表9B或表10中双链体中的任何一种的结构的双链体的有义链和反义链组成。
实施方案26.实施方案25的RNAi剂，其中所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。
实施方案27.实施方案1的RNAi剂，其包含由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与以下核苷酸序列(5’→3’)之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：
UUGUGUUCAGUUUCCAUUC(SEQ ID NO:55)；
UGAUGUUUUGAGCACCUAC(SEQ ID NO:65)；
UUCCAUUCCUGUUCAUUGC(SEQ ID NO:73)；
UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG(SEQ ID NO:7)；
UGAUGUUUUGAGCACCUACUC(SEQ ID NO:9)；或
UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU(SEQ ID NO:8)。
实施方案28.实施方案27的RNAi剂，其中有义链由以下组成、基本上由以下组成或包含以下：与以下核苷酸序列(5’→3’)之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：
GAAUGGAAACUGAACACAA(SEQ ID NO:298)；
GUAGGUGCUCAAAACAUCA(SEQ ID NO:308)；
GCAAUGAACAGGAAUIGAA(SEQ ID NO:316)；
CGGAAUGGAAACUGAACACAA(SEQ ID NO:19)；
GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA(SEQ ID NO:20)；或
AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA(SEQ ID NO:21)。
实施方案29.实施方案27或28的RNAi剂，其中所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。
实施方案30.实施方案1的RNAi剂，其包括包含以下、由以下组成或基本上由以下组成的反义链：与以下核苷酸序列(5’→3’)之一相差0或1个核苷酸的修饰的核苷酸序列：
usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:2)；
cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:3)；
usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ ID NO:5)；
cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ ID NO:6)；
usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu(SEQ ID NO:4)；
其中a、c、g和u分别代表2’-O-甲基腺苷、2’-O-甲基胞苷、2’-O-甲基鸟苷和2’-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、2’-氟胞苷、2’-氟鸟苷和2’-氟尿苷；cPrpu代表5’-环丙基膦酸酯-2’-O-甲基尿苷；s代表硫代磷酸酯键；并且其中有义链上所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。
实施方案31.实施方案1的RNAi剂，其中有义链包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：与以下核苷酸序列(5’→3’)之一相差0或1个核苷酸的修饰的核苷酸序列：
gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca(SEQ ID NO:14)；
asggcaaugAfAfCfaggaauigaa(SEQ ID NO:15)；
csggaauggAfAfAfcugaacacaa(SEQ ID NO:13)；
其中a、c、g、i和u分别代表2’-O-甲基腺苷、2’-O-甲基胞苷、2’-O-甲基鸟苷、2’-O-甲基肌酐和2’-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别代表2’-氟腺苷、2’-氟胞苷、2’-氟鸟苷和2’-氟尿苷；和s代表硫代磷酸酯键；并且其中有义链上所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。
实施方案32.实施方案27-31中任何一项的RNAi剂，其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端、核苷酸序列的5’端或两者处的反向脱碱基残基。
实施方案33.实施方案1-32中任何一项的RNAi剂，其中RNAi剂连接于靶向配体。
实施方案34.实施方案33的RNAi剂，其中靶向配体对上皮细胞上表达的细胞受体具有亲和力。
实施方案35.实施方案34的RNAi剂，其中靶向配体包含整联蛋白靶向配体。
实施方案36.实施方案35的RNAi剂，其中整联蛋白靶向配体为αvβ6整联蛋白靶向配体。
实施方案37.实施方案36的RNAi剂，其中靶向配体包含以下结构：
或其药学上可接受的盐，或者/>
或其药学上可接受的盐，
其中表示与RNAi剂的连接点。
实施方案38.实施方案33-36中任何一项的RNAi剂，其中靶向配体具有选自以下的结构：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
其中表示与RNAi剂的连接点。
实施方案39.实施方案38的RNAi剂，其中RNAi剂缀合于具有以下结构的靶向配体：
实施方案40.实施方案33-36中任何一项的RNAi剂，其中靶向配体具有以下结构：
实施方案41.实施方案33-36中任何一项的RNAi剂，其中靶向配体缀合于有义链。
实施方案42.实施方案41的RNAi剂，其中靶向配体缀合于有义链的5’末端。
实施方案43.前述实施方案中任何一项的RNAi剂，其中RNAi剂缀合于靶向配体并具有AC000292、AC001266、AC001267或AC001268的双链体结构。
实施方案44.包含实施方案1-43中任何一项的RNAi剂的组合物，其中组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
实施方案45.实施方案44的组合物，其进一步包含能够抑制晚期糖基化终末产物受体基因表达的第二RNAi剂。
实施方案46.实施方案44-45中任何一项的组合物，其进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
实施方案47.实施方案44-46中任何一项的组合物，其中该组合物被配制为通过吸入给予。
实施方案48.实施方案47的组合物，其中该组合物通过计量吸入器、喷射喷雾器、振动筛孔喷雾器或软雾吸入器递送。
实施方案49.实施方案44-48中任何一项的组合物，其中RNAi剂为钠盐。
实施方案50.实施方案44-49中任何一项的组合物，其中药学上可接受的赋形剂为注射用水。
实施方案51.实施方案44-49中任何一项的组合物，其中药学上可接受的赋形剂为缓冲盐水溶液。
实施方案52.用于抑制细胞中晚期糖基化终末产物受体基因表达的方法，该方法包括将有效量的实施方案1-43中任何一项的RNAi剂或实施方案44-51中任何一项的组合物引入到细胞中。
实施方案53.实施方案52的方法，其中细胞处于受试者体内。
实施方案54.实施方案53的方法，其中受试者为人类受试者。
实施方案55.实施方案52-54中任何一项的方法，其中在给予RNAi剂后，晚期糖基化终末产物受体基因表达被抑制至少约30％。
实施方案56.治疗与增强或升高的膜RAGE活性水平相关的一种或多种症状或疾病的方法，该方法包括给予需要其的人类受试者治疗有效量的实施方案44-51中任何一项的组合物。
实施方案57.实施方案56的方法，其中疾病为呼吸系统疾病。
实施方案58.实施方案57的方法，其中呼吸系统疾病为囊性纤维化、肺炎、慢性支气管炎、非囊性纤维化支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染、原发性纤毛运动障碍或肺癌囊性纤维化。
实施方案59.实施方案58的方法，其中疾病为慢性阻塞性肺病(COPD)。
实施方案60.实施方案56的方法，其中疾病为眼部疾病。
实施方案61.实施方案60的方法，其中眼部疾病为干眼综合征。
实施方案62.实施方案52-61中任何一项的方法，其中RNAi剂以约0.01mg/kg-约5.0mg/kg受试者体重的沉积剂量给予。
实施方案63.实施方案52-61中任何一项的方法，其中RNAi剂以约0.03mg/kg-约2.0mg/kg受试者体重的沉积剂量给予。
实施方案64.实施方案52-61中任何一项的方法，其中RNAi剂以两个或更多个剂量给予。
实施方案65.实施方案1-43中任何一项的RNAi剂用于治疗至少部分地由膜RAGE活性和/或AGER基因表达介导的疾病、障碍或症状的用途。
实施方案66.根据实施方案44-51中任何一项的组合物用于治疗至少部分地由晚期糖基化终末产物受体活性和/或晚期糖基化终末产物受体基因表达介导的疾病、障碍或症状的用途。
实施方案67.根据实施方案44-51中任何一项的组合物用于制造用于治疗至少部分地由晚期糖基化终末产物受体活性和/或晚期糖基化终末产物受体基因表达介导的疾病、障碍或症状的药剂的用途。
实施方案68.实施方案65-67中任何一项的用途，其中疾病为肺部炎症。
实施方案69.制备实施方案1-43中任何一项的RNAi剂的方法，其包括使有义链和反义链退火以形成双链核糖核酸分子。
实施方案70.实施方案69的方法，其中有义链包含靶向配体。
实施方案71.实施方案70的方法，其包括使靶向配体与有义链缀合。
现用以下非限制性实施例说明以上提供的实施方案和项目。
实施例
实施例1.RAGE RNAi剂的合成.
按照以下合成本文公开的RAGE RNAi剂双链体：
A.合成.根据在寡核苷酸合成中使用的固相上的亚磷酰胺技术合成RAGE RNAi剂的有义和反义链。取决于规模，使用(Bioautomation)、/>(Bioautomation)或OP Pilot 100(GE Healthcare)。合成在由可控孔度玻璃(CPG，/>或/>得自Prime Synthesis,Aston,PA,USA)制成的固体载体上进行。将位于相应链3’端的单体附接于固体载体上作为合成的起点。所有的RNA和2’-修饰的RNA亚磷酰胺均购自Thermo Fisher Scientific(Milwaukee,WI,USA)。具体地讲，使用的2’-O-甲基亚磷酰胺包括以下：(5’-O-二甲氧基三苯甲基-N6-(苯甲酰基)-2’-O-甲基-腺苷-3’-O-(2-氰乙基-N,N-二异丙基氨基)亚磷酰胺、5’-O-二甲氧基-三苯甲基-N4-(乙酰基)-2’-O-甲基-胞苷-3’-O-(2-氰乙基-N,N-二异丙基氨基)亚磷酰胺、(5’-O-二甲氧基三苯甲基-N2-(异丁酰基)-2’-O-甲基-鸟苷-3’-O-(2-氰乙基-N,N-二异丙基氨基)亚磷酰胺和5’-O-二甲氧基三苯甲基-2’-O-甲基-尿苷-3’-O-(2-氰乙基-N,N-二异丙基氨基)亚磷酰胺。2’-脱氧-2’-氟-亚磷酰胺携带相同的保护基团如2’-O-甲基RNA亚酰胺。5’-二甲氧基三苯甲基-2’-O-甲基-肌苷-3’-O-(2-氰乙基-N,N-二异丙基氨基)亚磷酰胺购自Glen Research(Virginia)。反向脱碱基(3’-O-二甲氧基三苯甲基-2’-脱氧核糖-5’-O-(2-氰乙基-N,N-二异丙基氨基)亚磷酰胺购自ChemGenes(Wilmington,MA,USA)。使用以下UNA亚磷酰胺：5’-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-N6-(苯甲酰基)-2’,3’-开环-腺苷,2’-苯甲酰基-3’-[(2-氰乙基)-(N,N-二异丙基)]-亚磷酰胺、5’-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-N-乙酰基-2’,3’-开环-胞苷,2’-苯甲酰基-3’-[(2-氰乙基)-(N,N-二异丙基)]-亚磷酰胺、5’-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-N-异丁酰基-2’,3’-开环-鸟苷,2’-苯甲酰基-3’-[(2-氰乙基)-(N,N-二异丙基)]-亚磷酰胺和5’-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’,3’-开环-尿苷,2’-苯甲酰基-3’-[(2-氰乙基)-(N,N-二异丙基)]-亚磷酰胺。TFA氨基连接臂(aminolink)亚磷酰胺也商业购买(ThermoFisher)。接头L6作为炔丙基-PEG5-NHS购自BroadPharm(catalog#BP-20907)并且使用标准偶联条件偶联于来自氨基连接臂亚磷酰胺的NH2-C6基团以形成-L6-C6-。类似地，接头Alk-cyHex作为含有炔丙基的化合物亚磷酰胺化合物商业购自Lumiprobe(炔亚磷酰胺，5’-末端)以形成接头-Alk-cyHex-。在每种情况下，使用本文阐述的条件如所指定的引入硫代磷酸酯键。按照国际专利申请公开号WO 2017/214112合成环丙基膦酸酯亚磷酰胺。
将含有三炔的亚磷酰胺溶解于无水二氯甲烷或无水乙腈(50mM)中，同时将所有其他亚酰胺溶解于无水乙腈(50mM)中并加入分子筛5-苄硫基-1H-四唑(BTT，在乙腈中250mM)或5-乙硫基-1H-四唑(ETT,250mM在乙腈中)用作活化剂溶液。偶联时间为10分钟(RNA)、90秒(2’O-Me)和60秒(2’F)。为引入硫代磷酸酯键，采用3-苯基1,2,4-二噻唑啉-5-酮(POS，得自PolyOrg,Inc.,Leominster,MA,USA)在无水乙腈中的100mM溶液。
备选地，合成后引入三炔部分(参见以下部分E)。对于该途径，用含有伯胺的5’和/或3’末端核苷酸官能化有义链。将TFA氨基连接臂亚磷酰胺溶解于无水乙腈(50mM)中并加入分子筛使用5-苄硫基-1H-四唑(BTT，在乙腈中250mM)或5-乙硫基-1H-四唑(ETT，在乙腈中250mM)作为活化剂溶液。偶联时间为10分钟(RNA)、90秒(2’O-Me)和60秒(2’F)。为引入硫代磷酸酯键合，采用3-苯基1,2,4-二噻唑啉-5-酮(POS，得自PolyOrg,Inc.,Leominster,MA,USA)在无水乙腈中的100mM溶液。
B.载体结合寡聚物的切割和脱保护.固相合成结束之后，将干燥的固体载体在30℃下用水中的40wt.％甲胺和28％-31％氢氧化铵溶液(Aldrich)的1:1体积溶液处理1.5小时。蒸发溶液并将固体残余物在水中重构(参见以下)。
C.纯化.使用TSKgel SuperQ-5PW 13μm柱和Shimadzu LC-8系统，通过阴离子交换HPLC纯化粗品寡聚物。缓冲液A为20mM Tris、5mM EDTA(pH 9.0)并含有20％乙腈，以及缓冲液B为除加入1.5M氯化钠之外与缓冲液A相同。记录260nm下的UV迹线。将适当的级分汇集，然后使用装有Sephadex G-25细粒的GE Healthcare XK 16/40柱，用100mM碳酸氢铵(pH6.7)和20％乙腈的运行缓冲液或过滤水在尺寸排阻HPLC上运行。备选地，将汇集的级分脱盐并经由切向流过滤交换到适当的缓冲液或溶剂系统中。
D.退火.通过在1×PBS(磷酸盐缓冲盐水，1×，Corning,Cellgro)中合并等摩尔RNA溶液来混合互补链(有义和反义)，以形成RNAi剂。将一些RNAi剂冻干并储存于-15℃至-25℃下。通过在UV-Vis光谱仪上在1×PBS中测量溶液吸光度来确定双链体浓度。然后将260nm下的溶液吸光度乘以转换因子(0.050mg/(mL·cm))和稀释因子以确定双链体浓度。
E.三炔接头的缀合。在一些实施方案中，三炔接头作为亚磷酰胺缀合于树脂上的RNAi剂有义链(关于示例性三炔接头亚磷酰胺的合成参见实施例1G，并且关于亚磷酰胺的缀合参见实施例1A)。在其他实施方案中，三炔接头可如下所述在从树脂中切割后缀合于有义链：退火之前或之后，在一些实施方案中，5’或3’胺官能化的有义链缀合于三炔接头。可用于形成本文公开的构建体的示例性三炔接头结构如下：
为将三炔接头缀合于退火的双链体，将胺官能化的双链体以～50-70mg/mL溶解于90％ DMSO/10％H2O中。加入40当量三乙胺，然后是3当量三炔-PNP。一旦完成，便将缀合物在1x磷酸盐缓冲盐水/乙腈(1:14比率)的溶剂系统中沉淀两次，并且干燥。
F.靶向配体SM6.1的合成
((S)-3-(4-(4-((14-叠氮基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)萘-1-基)苯基)-3-(2-(4-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)丁酰氨基)乙酰氨基)丙酸)
将化合物5(叔丁基(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯)(0.501g,2.406mmol,1equiv.)溶解于DMF(17mL)中。向混合物中加入NaH(0.116mg,3.01mmol,1.25eq，在油中的60％分散体)。将混合物搅拌10min，之后加入化合物20(4-溴丁酸乙酯(0.745g,3.82mmol,0.547mL))(Sigma 167118)。3小时之后，将反应用乙醇(18mL)淬灭且浓缩。将浓缩物溶解于DCM(50mL)中并用饱和NaCl水溶液(1x 50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将产物在硅胶柱上纯化，梯度为DCM中的0-5％甲醇。
将化合物21(0.80g，2.378mmol)溶解于100mL丙酮:0.1MNaOH[1:1]中。通过TLC(己烷中的5％乙酸乙酯)监测反应。将有机物浓缩掉，并用0.3M柠檬酸(40mL)将残余物酸化至pH 3-4。用DCM(3x 75mL)提取产物。汇集有机物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在没有进一步纯化的情况下使用产物。
在0℃下向化合物22(1.1g,3.95mmol,1equiv.)、化合物45(595mg,4.74mmol,1.2equiv.)和TBTU(1.52g,4.74mmol,1.2equiv.)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(2.06mL,11.85mmol,3equiv.)。将反应混合物加温至室温并搅拌3小时。通过饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x 10mL)提取水相并合并有机相，将其经无水Na2SO4干燥并浓缩。使用硅胶作为固定相，通过分离产物。LC-MS：计算值[M+H]+366.20，实测值367。
在0℃下向化合物61(2g,8.96mmol,1equiv.)和化合物62(2.13mL,17.93mmol,2equiv.)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入K2CO3(2.48g,17.93mmol,2equiv.)。将反应混合物加温至室温并搅拌过夜。通过水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x 10mL)提取水相并合并有机相，将其经无水Na2SO4干燥且浓缩。使用硅胶作为固定相，通过
分离产物。
在0℃下向化合物60(1.77g,4.84mmol,1equiv.)在THF(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中分批加入氢氧化锂一水合物(0.61g,14.53mmol,3equiv.)。将反应混合物加温至室温。在室温下搅拌3小时之后，通过HCl(6N)将反应混合物酸化至pH 3.0。用乙酸乙酯(3x 20mL)提取水相并合并有机层，将其经Na2SO4干燥且浓缩。LC-MS：计算值[M+H]+352.18，实测值352。
在-78℃下向化合物63(1.88g,6.0mmol,1.0equiv.)在无水THF(20mL)中的溶液中逐滴加入己烷中的n-BuLi(3.6mL,9.0mmol,1.5equiv.)。将反应在-78℃保持另外1小时。然后在-78℃下，将硼酸三异丙酯(2.08mL,9.0mmol,1.5equiv.)加入到混合物内。然后将反应加温至室温并搅拌另外1小时。通过饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭反应并将pH调节至3。用EtOAc(3x 20mL)提取水相并合并有机相，将其经Na2SO4干燥且浓缩。
将化合物12(300mg,0.837mmol,1.0equiv.)、化合物65(349mg,1.256mmol,1.5equiv.)、XPhos Pd G2(13mg,0.0167mmol,0.02equiv.)和K3PO4(355mg,1.675mmol,2.0equiv.)在圆底烧瓶中混合。将烧瓶用螺旋盖隔垫密封，并然后抽真空且用氮气回填(该过程重复总共3次)。然后，经由注射器加入THF(8mL)和水(2mL)。将混合物用氮气鼓泡20分钟并将反应在室温下保持过夜。用水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×10mL)提取水相。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并使用硅胶作为固定相经由纯化，且用己烷中的15％ EtOAc洗脱。LC-MS：计算值[M+H]+512.24，实测值512.56。
/>
通过冰浴冷却化合物66(858mg,1.677mmol,1.0equiv.)。将二噁烷中的HCl(8.4mL,33.54mmol,20equiv.)加入到烧瓶中。将反应加温至室温并搅拌另外1hr。通过旋转蒸发器去除溶剂，并且在没有进一步纯化的情况下直接使用产物。LC-MS：计算值[M+H]+412.18，实测值412.46。
在0℃下向化合物64(500mg,1.423mmol,1equiv.)、化合物67(669mg,1.494mmol,1.05equiv.)和TBTU(548mg,0.492mmol,1.2equiv.)在无水DMF(15mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.744mL,4.268mmol,3equiv.)。将反应混合物加温至室温并搅拌另外1hr。通过饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(3x 20mL)提取产物。将有机相合并，经Na2SO4干燥并浓缩。将产物使用硅胶作为固定相通过纯化并用DCM中的3-4％甲醇洗脱。产率为96.23％。LC-MS：计算值[M+H]+745.35，实测值746.08。
在室温下向化合物68(1.02g,1.369mmol,1equiv.)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入10％ Pd/C(0.15g,50％ H2O)。将反应混合物加温至室温并通过LC-MS监测反应。将反应在室温下保持过夜。通过
过滤固体并通过旋转蒸发器去除溶剂。在没有进一步纯化的情况下直接使用产物。LC-MS：[M+H]+655.31，实测值655.87。/>
在0℃下向化合物69(100mg,0.152mmol,1equiv.)和叠氮基-PEG5-OTs(128mg,0.305mmol,2equiv.)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入K2CO3(42mg,0.305mmol,2equiv.)。在80℃下将反应混合物搅拌6小时。通过饱和NaHCO3溶液淬灭反应并用乙酸乙酯(3x 10mL)提取水层。将有机相合并，经Na2SO4干燥并浓缩。LC-MS：计算值[M+H]+900.40，实测值901.46。
在室温下向化合物72(59mg,0.0656mmol,1.0equiv.)在THF(2mL)和水(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(5mg,0.197mmol,3.0equiv.)。在室温下，将混合物搅拌另外1小时。通过HCl(6N)将pH调节至3.0并用EtOAc(3x 10mL)提取水相。将有机相合并，经Na2SO4干燥并浓缩。将TFA(0.5mL)和DCM(0.5mL)加入到残余物中并在室温下将混合物搅拌另外3小时。通过旋转蒸发器去除溶剂。LC-MS：计算值[M+H]+786.37，实测值786.95。
G.TriAlk 14的合成
如以上表11中所示的TriAlk14和(TriAlk14)s可使用以下所示的合成路线进行合成。可使用标准寡核苷酸合成技术将化合物14作为亚磷酰胺添加至有义链中，或者可在酰胺偶联反应中将化合物22缀合于包含胺的有义链。
向3-L夹套反应器中加入500mL DCM和4(75.0g,0.16mol)。将反应的内部温度冷却至0℃并加入TBTU(170.0g,0.53mol)。然后用胺5(75.5g,0.53mol)逐滴处理混悬液，保持内部温度低于5℃。然后用DIPEA(72.3g,0.56mol)缓慢处理反应，保持内部温度低于5℃。在加入完成之后，将反应经1小时加温至23℃，并允许其搅拌3小时。加入所有三种试剂的10％启动装料(kicker charge)并允许其搅拌另外3小时。当剩余<1％的4时，反应视为完成。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(2x 500mL)洗涤并用饱和碳酸氢钠溶液(500mL)洗涤一次。然后经硫酸钠干燥有机层并将其浓缩为油。粗品油的质量为188g，其通过QNMR含有72％的6。将粗品油转入下一步。C46H60N4O11的计算质量＝845.0m/z。实测值[M+H]＝846.0。
将含有72wt％化合物6(86.0g,0.10mol)的121.2g粗品油溶解于DMF(344mL)中并用TEA(86mL,20v/v％)处理，保持内部温度低于23℃。经由HPLC方法1(图2)监测相对于Fmoc-胺6消耗的二苯并富烯(DBF)形成，并且在10小时内完成反应。向溶液中加入戊二酸酐(12.8g,0.11mol)，并且将中间体胺7在2小时内转化为化合物8。完成后，在30℃下减压去除DMF和TEA，得到100g粗品油。由于化合物7在水中溶解度高，因此不能使用水性处理(workup)，并且层析为去除DBF、TMU和戊二酸酐的唯一方式。将粗品油(75g)在TeledyneISCO纯化系统上以三份进行纯化。将粗品油(25g)加载到330g硅胶柱上并经30分钟从0-20％甲醇/DCM洗脱，得到42g化合物8(经3步骤54％产率)。C36H55N4O12的计算质量＝736.4m/z。实测值[M+H]＝737.0。
将化合物8(42.0g,0.057mol)在使用之前与10体积的乙腈共剥离，以从层析溶剂中去除任何残留甲醇。将油重新溶解于DMF(210mL)中并冷却至0℃。先后用4-硝基苯酚(8.7g,0.063moL)随后为EDC-盐酸盐(12.0g,0.063mol)处理溶液并发现反应在10小时内完成。将溶液冷却至0℃并加入10体积的乙酸乙酯随后为10体积的饱和氯化铵溶液，保持内部温度低于15℃。允许各层分开并用盐水洗涤乙酸乙酯层。将合并的水层用5体积的乙酸乙酯提取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥且浓缩为油。将粗品油(55g)在Teledyne ISCO
纯化系统上以三份进行纯化。将粗品油(25g)加载到330g硅胶柱上并经30分钟从0-10％甲醇/DCM中洗脱，得到22g纯9(化合物22)(50％产率)。C42H59N5O14的计算质量＝857.4m/z。实测值[M+H]＝858.0。
用三乙胺(11.56g，111.4mmol)逐滴处理酯9(49.0g，57.1mmol)和6-氨基-1-己醇(7.36g，6.28mmol)在二氯甲烷(3体积)中的溶液。通过基于HPLC方法1观察化合物9的消失来监测反应并发现反应在10分钟内完成。粗品反应混合物用5体积二氯甲烷稀释并用饱和氯化铵(5体积)和盐水(5体积)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩为油。使用330g硅胶柱在Teledyne ISCO纯化系统上纯化粗品油。用100％乙酸乙酯洗脱4-硝基苯酚并使用20％甲醇/DCM从柱中冲洗10，得到无色油(39g，81％产率)。C42H69N5O12的计算质量＝836.0m/z。实测值[M+H]＝837.0。
使醇10与10体积的乙腈共剥离两次，以从层析溶剂中去除任何残留甲醇，并且再与干燥二氯甲烷(KF<60ppm)共剥离一次，以去除痕量水。将醇10(2.30g,2.8mmol)溶解于5体积干燥二氯甲烷(KF<50ppm)中并用二异丙基铵盐四氮唑(188mg,1.1mmol)处理。将溶液冷却至0℃并用2-氰乙基N,N,N’,N’-四异丙基亚磷酰胺(1.00g,3.3mmol)逐滴处理。将溶液从冰浴中取出并在20℃下搅拌。发现反应在3-6小时内完成。将反应混合物冷却至0℃并用10体积的饱和碳酸氢铵/盐水的1:1溶液处理，且然后经1分钟加温至环境温度，并且允许其在20℃下搅拌另外3分钟。将双相混合物转移至分液漏斗中并加入10体积的二氯甲烷。将有机层分离并用10体积的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，以水解未反应的双磷试剂。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩为油，得到3.08g的94wt％化合物14。C51H86N7O13P的计算质量＝1035.6m/z。实测值[M+H]＝1036。
H.靶向配体的缀合.在退火之前或之后，使5’或3’三齿炔官能化的有义链缀合于靶向配体。以下实例描述靶向配体与退火双链体的缀合：在去离子水中制备0.5M三(3-羟丙基三唑基甲基)胺(THPTA)、0.5M五水硫酸铜(II)(Cu(II)SO4·5H2O)和2M抗坏血酸钠溶液的储备溶液。制备靶向配体在DMSO中的75mg/mL溶液。在含有三炔官能化的双链体(3mg，75μL，在去离子水中40mg/mL，～15,000g/mol)的1.5mL离心管中，加入25μL的1M Hepes pH 8.5缓冲液。在涡旋之后，加入35μL的DMSO并使溶液涡旋。将靶向配体加入到反应中(6当量/双链体，2当量/炔，～15μL)并使溶液涡旋。使用pH试纸，检查pH并确认为pH～8。在单独的1.5mL离心管中，将50μL的0.5M THPTA与10uL的0.5M Cu(II)SO4·5H2O混合，涡旋并在室温下温育5min。5min之后，将THPTA/Cu溶液(7.2μL、6当量5:1THPTA:Cu)加入到反应小瓶中并涡旋。之后立即将2M抗坏血酸盐(5μL，50当量/双链体，16.7/炔)加入到反应小瓶中并涡旋。一旦反应完成(一般在0.5-1h内完成)，便立即通过非变性阴离子交换层析来纯化反应。
实施例2.RAGE RNAi剂在大鼠的体内气管内给予.
在研究的第1天，经由适合于气管内(IT)给予的微型喷雾器装置(Penn Century,Philadelphia,PA)给予雄性Sprague Dawley大鼠200微升的等渗盐水或1.0mg/kg的以下RAGE RNAi剂之一：
表12.实施例2的RAGE RNAi剂和给药
组ID AC双链体号
第1组(等渗盐水) N/A
第2组(1.0mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD06949) AC000614
第3组(1.0mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07256) AC000186
第4组(1.0mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07474) AC000286
第5组(1.0mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) AC000292
第6组(1.0mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07476) AC000818
第7组(1.0mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07477) AC000819
如表12所示，每种RAGE RNAi剂在有义链的5’末端缀合于三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1，参见图1)，配制于等渗盐水中。
RAGE RNAi剂AD07474、AD07475、AD07476和AD07477的化学修饰序列显示于表7B(显示双链体)、表3(显示相应的反义链)和表5(显示具有接头但没有三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1)的相应有义链)。
AD06949和AD07256为与人类AGER基因不具有同源性的大鼠和小鼠特异性序列，并且被化学修饰如下：
Tri-SM6.1-αvβ6-AD06949
修饰的有义链(5’→3’)：
Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)cscacaugaUfCfCfaugcuiaguas(invAb)(SEQ ID NO:888)
修饰的反义链(5’→3’)：
usAfscsUfcAfgCfaUfgGfaUfcAfuGfuGfsg(SEQ ID NO:889)
Tri-SM6.1-αvβ6-AD07256
修饰的有义链(5’→3’)：
Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)cscacaugaUfCfCfaugcuiaguas(invAb)(SEQ ID NO:890)
修饰的反义链(5’→3’)：
cPrpusAfscsUfcAfgCfaUfgGfaUfcAfuGfuGfsg(SEQ ID NO:891)
向每组五(5)只大鼠给药。在研究的第8天处死大鼠，并在收集和匀浆化后从两个肺中均分离总RNA。将大鼠AGER mRNA表达通过基于探针的定量PCR进行定量，针对大鼠GAPDH表达归一化，并表示为媒介物对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间)。
表13.实施例2中处死(第8天)时的平均相对大鼠RAGE mRNA表达
如以上表13中的数据所示，每种RAGE RNAi剂均显示显著的AGER基因抑制，与靶向AGER基因178位的RAGE RNAi剂(第6组(70.6％抑制))和第7组(77％抑制))相比较，靶向抑制177位表达的RAGE RNAi剂(第4组(80.5％抑制))和第5组(87.5％抑制))提供略微更好的抑制。
实施例3.RAGE RNAi剂在小鼠的体内气管内给予.
在研究的第1天，经由适合于气管内(IT)给予的微型喷雾器装置(Penn Century,Philadelphia,PA)给予雄性c57bl/6小鼠50微升的等渗盐水的等渗盐水或3.0mg/kg的以下RAGE RNAi剂之一：
表14.实施例3的RAGE RNAi剂和给药
组ID AC双链体号
第1组(等渗盐水) N/A
第2组(1.0mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD06949) AC000614
第3组(1.0mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07256) AC000186
第4组(1.0mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07478) AC000820
第5组(1.0mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07479) AC000821
第6组(1.0mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07480) AC000822
第7组(1.0mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07481) AC000822
如表14所示，每种RAGE RNAi剂在有义链的5’末端缀合于三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1，参见图1)，配制于等渗盐水中。
RAGE RNAi剂AD07478、AD07479、AD07480和AD07481的化学修饰序列显示于表7B(显示双链体)、表3(显示相应的反义链)和表5(显示具有接头但没有三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1)的相应有义链)。
RAGE RNAi剂AD06949和AD07256的化学修饰序列如以上实施例2所示。
向每组五(5)只小鼠给药。在研究的第8天处死小鼠并在收集和匀浆化后从两个肺中均分离总RNA。将鼠AGER mRNA表达通过基于探针的定量PCR进行定量，针对大鼠GAPDH表达归一化，并表示为媒介物对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间)。
表15.实施例3中处死(第8天)时的平均相对鼠RAGE mRNA表达.
如以上表15中的数据所示，第4和5组的RAGE RNAi剂(靶向位置384)在体内显示无抑制并完全无活性。第6和7组的RAGE RNAi剂(靶向位置391)在体内显示相对有限的抑制并且似乎活性不足，不能被认为是治疗人类的可行候选治疗剂。
实施例4.RAGE RNAi剂在大鼠的体内气管内给予.
在研究的第1天，经由适合于气管内(IT)给予的微型喷雾器装置(Penn Century,Philadelphia,PA)给予雄性Sprague Dawley大鼠200微升的等渗盐水或0.5mg/kg的以下RAGE RNAi剂之一：
表16.实施例4的RAGE RNAi剂和给药
如表16所示，每种RAGE RNAi剂在有义链的5’末端缀合于三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1，参见图1)，配制于等渗盐水中。
RAGE RNAi剂AD07474、AD07475、AD07700、AD07701、AD07702、AD07703、AD07704、AD07705、AD07706、AD07707和AD07708的化学修饰序列显示于表7B(显示双链体)、表3(显示相应的反义链)和表5(显示具有接头但没有三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1)的相应有义链)。
向每组五(5)只大鼠给药。在研究的第8天处死大鼠并在收集和匀浆化后从两个肺中均分离总RNA。将大鼠AGER mRNA表达通过基于探针的定量PCR进行定量，针对大鼠GAPDH表达归一化，并表示为媒介物对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间)。
表17.实施例4中处死(第8天)时的平均相对大鼠RAGE mRNA表达
如以上表17中的数据所示，每种RAGE RNAi剂在仅0.5mg/kg的剂量下显示显著的AGER基因抑制。测试的每种RAGE RNAi剂包括不同的化学修饰但均包括靶向AGER基因177位的潜在核苷酸序列。
实施例5.在大鼠中RAGE RNAi剂的体内吸入气溶胶化给予.
在研究的第1天，向雄性Sprague Dawley大鼠给予单次肺沉积剂量(PDD)的0.5mg/kg的RAGE RNAi剂Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475。使用喷射喷雾器(Misty Max 10)，将气溶胶递送至啮齿动物单层流过仅经鼻吸入暴露室(CH Technologies)。其中一个端口配备有过滤器壳体以使得可评价RNAi剂的气溶胶浓度。使用假设的呼吸分钟体积(按啮齿动物体重异速缩放)以及从过滤器收集和RNAi剂量化确定的气溶胶浓度，调整暴露时间以达到报告的0.5mg/kg的PDD。如前所述，RAGE RNAi剂在有义链的5’末端缀合于三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1，参见图1)，配制于等渗盐水中。RAGE RNAi剂AD07475的化学修饰序列显示于表7B(显示双链体)、表3(显示相应的反义链)和表5(显示具有接头但没有三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1)的相应有义链)。
向每组五(5)只大鼠给药。按照以下时间表在给予之后的不同研究天数处死大鼠：
表18.实施例5的RAGE RNAi剂和给药
在相应日期处死后，在收集和匀浆化后从两个肺中均分离总RNA。将大鼠AGERmRNA表达通过基于探针的定量PCR进行定量，针对大鼠GAPDH表达归一化，并表示为媒介物对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间)。
表19.实施例5中处死时的平均相对大鼠RAGE mRNA表达
如以上表19中的数据所示，RAGE RNAi剂AD07475在仅0.5mg/kg的剂量下显示显著的AGER基因抑制，并且在缓慢开始恢复到基线水平之前，敲低的持续时间保持直到至少第22天，表明每月给药(例如每28天给予)可能是可行的。
实施例6.在大鼠中RAGE RNAi剂的体内吸入气溶胶化给予和靶向配体作用.
在研究的第1天，向雄性Sprague-Dawley大鼠给予不同浓度的RAGE RNAi剂Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475或不附接αvβ6上皮细胞靶向配体的RAGE RNAi剂AD7475的单次剂量。使用喷射喷雾器(Misty Max 10)，将气溶胶递送至啮齿动物单层流过仅经鼻吸入暴露室(CH Technologies)。其中一个端口配备有过滤器壳体以使得可评价RNAi剂的气溶胶浓度。使用假设的呼吸分钟体积(按啮齿动物体重异速缩放)以及从过滤器收集和RNAi剂量化确定的气溶胶浓度，调整暴露时间以达到表20中列出的报告的PDD。对于包括靶向配体的基团，RAGE RNAi剂在有义链的5’末端缀合于三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1，参见图1)，配制于等渗盐水中。RAGE RNAi剂AD07475的化学修饰序列显示于表7B(显示双链体)、表3(显示相应的反义链)和表5(显示具有接头但没有三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1)的相应有义链)。给药组如下：
表20.实施例6的RAGE RNAi剂和给药
向每组五(5)只大鼠给药。在研究的第8天处死大鼠并在收集和匀浆化后从两个肺中均分离总RNA。将大鼠AGER mRNA表达通过基于探针的定量PCR进行定量，针对大鼠GAPDH表达归一化，并表示为媒介物对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间)。
表21.实施例6中处死时的平均相对大鼠RAGE mRNA表达
如以上表21中的数据所示，在测量的每个时间点，与具有和不具有靶向配体的两种对照相比较，RAGE RNAi剂AD07475显示显著的抑制。事实上，即使在0.015mg/kg沉积剂量的最低测试剂量下，抑制水平也接近50％(参见第6组(具有靶向配体Tri-SM6.1-αvβ6；56.4％的基因抑制)和第11组(无靶向配体；46.3％的基因抑制)。进一步地，在测量的每个相应剂量水平下，缀合于靶向配体的RNAi剂在数值上优于没有靶向配体的RNAi剂(差异通常在较低剂量水平下变得更加明显)，表明存在可在体内提供增加的抑制活性的配体效应。
实施例7.在大鼠中RAGE RNAi剂的体内气管内给予.
在研究的第1天，经由适合于气管内(IT)给予的微型喷雾器装置(Penn Century,Philadelphia,PA)给予雄性Sprague Dawley大鼠200微升的等渗盐水或0.25mg/kg的以下RAGE RNAi剂之一：
表22.实施例7的RAGE RNAi剂和给药
组ID AC双链体号
第1组(等渗盐水) AC000286
第2组(0.25mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07474) AC000292
第3组(0.25mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) AC000293
第4组(0.25mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07972) AC000294
第5组(0.25mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07973) AC000290
第6组(0.25mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07974) AC000291
第7组(0.25mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07975) AC000312
第8组(0.25mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07976) AC000286
如表22所示，每种RAGE RNAi剂在有义链的5’末端缀合于三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1，参见图1)，配制于等渗盐水中。
RAGE RNAi剂AD07474、AD07475、AD07972、AD07973、AD07974、AD07975和AD07976的化学修饰序列显示于表7B(显示双链体)、表3(显示相应的反义链)和表5(显示具有接头但没有三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1)的相应有义链)。
向每组五(5)只大鼠给药。在研究的第8天处死大鼠并在收集和匀浆化后从两个肺中均分离总RNA。将大鼠AGER mRNA表达通过基于探针的定量PCR进行定量，针对大鼠GAPDH表达归一化，并表示为媒介物对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间)。
表23.实施例7中处死(第8天)时的平均相对大鼠RAGE mRNA表达
如以上表23中的数据所示，每种RAGE RNAi剂在仅0.25mg/kg的剂量下显示显著的AGER基因抑制。每种测试的RAGE RNAi剂包括不同的化学修饰，但均包括靶向AGER基因177位的潜在核苷酸序列。
实施例8.在大鼠中RAGE RNAi剂的体内气管内给予.
在研究的第1天，经由适合于气管内(IT)给予的微型喷雾器装置(Penn Century,Philadelphia,PA)给予雄性Sprague Dawley大鼠200微升的等渗盐水或0.25mg/kg的以下RAGE RNAi剂之一：
表24.实施例8的RAGE RNAi剂和给药
如表24所示，每种RAGE RNAi剂在有义链的5’末端缀合于三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1，参见图1)，配制于等渗盐水中。
实施例8中RAGE RNAi剂的化学修饰序列显示于表7B(显示双链体)、表3(显示相应的反义链)和表5(显示具有接头但没有三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1)的相应有义链)。
向每组五(5)只大鼠给药。在研究的第8天处死大鼠并在收集和匀浆化后从两个肺中均分离总RNA。将大鼠AGER mRNA表达通过基于探针的定量PCR进行定量，针对大鼠GAPDH表达归一化，并且表示为媒介物对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间)。
表25.实施例8中处死(第8天)时的平均相对大鼠RAGE mRNA表达
如以上表25中的数据所示，每种RAGE RNAi剂在仅0.1mg/kg的剂量下显示显著的AGER基因抑制。每种测试的RAGE RNAi剂包括不同的化学修饰但均包括靶向AGER基因177位的潜在核苷酸序列。
实施例9.在食蟹猴中RAGE RNAi剂的体内吸入气溶胶化给予.
在研究的第1天，向雌性食蟹猴给予1mg/kg PDD的RAGE RNAi剂Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150、Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151或Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152的单次剂量。使用振动筛孔喷雾器(Solo)，将气溶胶递送至穿戴灵长类动物吸入头盔的受约束的、麻醉的猴。其中一个头盔配备有过滤器壳体以使得可评价RNAi剂的气溶胶浓度。使用假设的呼吸分钟体积(按啮齿动物体重异速缩放)以及从过滤器收集和RNAi剂量化确定的气溶胶浓度，调整暴露时间以达到表26中列出的报告的PDD。RAGE RNAi剂在有义链的5’末端缀合于三齿小分子αvβ6整联蛋白受体靶向配体(Tri-SM6.1，参见图1)，配制于等渗盐水中。RAGE RNAi剂的化学修饰序列显示于表7B(显示双链体)、表3(显示相应的反义链)和表5(显示具有接头但没有三齿小分子αvβ6整联蛋白受体靶向配体(Tri-SM6.1)的相应有义链)。给药组如下：
表26.实施例9的RAGE RNAi剂和给药(以25％的沉积分数计算).
组ID AC双链体号
第1组(等渗盐水) N/A
第2组(0.98mg/kg沉积剂量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) AC001266
第3组(1.05mg/kg沉积剂量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) AC001267
第4组(1.04mg/kg沉积剂量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) AC001268
向每组三(3)只猴给药。在研究的第15天处死猴并在收集和匀浆化后从肺样品中分离总RNA。以下表27中的数据显示从远端左侧尾叶取样的mRNA表达。以下表28中的数据显示从远端右侧尾叶取样的mRNA表达。将食蟹猴AGER mRNA表达通过基于探针的定量PCR进行定量，针对食蟹猴β-肌动蛋白表达归一化，并且表示为媒介物对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间)。
表27.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，远端左侧尾叶.
表28.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，远端右侧尾叶.
如以上表28中的数据所示，与对照相比较，RNAi剂AD09150和AD09151显示显著的抑制(93％)，证明在非人灵长类动物中强健地沉默AGER表达的能力。
在单独的qPCR测定中，将食蟹猴AGER mRNA的表达进行量化。以下表29到42中的数据显示从食蟹猴肺样品中取样的mRNA表达。将食蟹猴AGER mRNA表达通过基于探针的定量PCR进行定量，针对食蟹猴β-肌动蛋白表达归一化，并且表示为媒介物对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间)。当可用时，用不同的组织样品例如远端左侧尾叶和远端左肺颅叶重复一些肺组织。
表29.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，远端左侧尾叶.
表30.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，中部左侧尾叶.
表31.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，近端左侧尾叶.
表32.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，远端左侧颅叶.
表33.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，远端左侧颅叶.
表34.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，中部左侧颅叶.
表35.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，近端左侧颅叶.
表36.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，远端右侧尾叶.
表37.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，中部右侧尾叶.
表38.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，近端右侧尾叶.
表39.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，远端右侧颅叶.
表40.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，远端右侧颅叶.
表41.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，中部右侧颅叶.
表42.实施例9中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，近端右侧颅叶.
如以上表29到42中的数据所示，与对照相比较，RNAi剂AD09150和AD09151显示显著的抑制(高达92％)，证明在非人灵长类动物中强健地沉默AGER表达的能力。
实施例10.在大鼠气道炎症模型中，经由气溶胶递送，RAGE敲低的体内抗炎作用.
在研究的第1天和再次在研究的第15天，按照以下表43向雄性Sprague-Dawley大鼠给予0.5mg/kg沉积剂量的RAGE RNAi剂Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475或不含RNAi剂的媒介物对照。使用喷射喷雾器(Misty Max 10)，将气溶胶递送至啮齿动物单层流过仅经鼻吸入暴露室(CH Technologies)中。其中一个端口配备有过滤器壳体以使得可评价RNAi剂的气溶胶浓度。使用假设的呼吸分钟体积(按啮齿动物体重异速缩放)以及从过滤器收集和RNAi剂量化确定的气溶胶浓度。
在第40天，将第4组和第5组的大鼠用400ug/大鼠的单次气管内剂量的在盐水中制备的互隔交链孢菌(Alternaria alternate，Alt)攻击，以及第2和3组的大鼠给予400ug/大鼠剂量的盐水对照。第N-1组的大鼠为幼稚的，并且从未给予治疗。
表43.实施例10的RAGE RNAi剂和给药.
在给予交链孢菌属后48小时之后(即第42天)，将大鼠用异氟烷/O2麻醉，抽血，并通过放血安乐死。气管插管，并在用2x 10mL冰冷的PBS洗涤之后收集支气管肺泡灌洗液(BAL)。将BAL样品离心，将细胞用1mL冰冷的PBS重悬浮，并将等分试样与Turk溶液(比率1:1)混合，且经由血细胞仪计数总细胞。Cytospin被制备，染色并进行差异细胞计数。上清液被用于可溶性RAGE(sRAGE)和细胞因子测量。使用一个叶来确定AGER mRNA表达，并且分析组织样品，以评价RAGE蛋白的浓度。
粒细胞，包括嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞两者，为众所周知的细胞炎症标志物。对于BAL样品，计数总细胞和差异细胞并得出炎性细胞的数量。与第4组(其中未给予RNAi剂)相比较，第5组(其中给予RAGE RNAi剂并且组织受到交链孢菌属的攻击)显示炎性细胞减少。
进一步地，已知VEGF会引起血管重塑并由炎症诱导。给予RAGE RNAi剂的组(第3和5组)在检查的BAL样品中显示VEGF水平降低。
实施例11.在大鼠气道炎症模型中，经由气管内微型喷雾器递送，RAGE敲低的体内抗炎作用.
在研究的第1天、第8天和第29天，给予雄性Brown-Norway大鼠剂量为3mg/kg(1.5mL/kg)的RAGE RNAi剂Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475或媒介物。将以1.5mL/kg计算的体积加载到连接至微型喷雾器装置(Penn Century,Philadelphia,PA)的注射器内。
在第43天，将第3组和第4组中的大鼠用400ug/大鼠的单次气管内剂量的生理盐水中制备的互隔交链孢菌攻击，以及第1和2组中的大鼠给予400ug/大鼠剂量的生理盐水对照。第N-1组中的大鼠为幼稚的并且从未给予治疗。
表44.实施例11的RAGE RNAi剂和给药.
在给予交链孢菌属后48小时之后(即第45天)，将大鼠用异氟烷/O2麻醉，抽血，并通过放血安乐死。气管插管，并在用2x 10mL冰冷的PBS洗涤之后收集支气管肺泡灌洗液(BAL)。将BAL样品离心，将细胞用1mL冰冷的PBS重悬浮，并将等分试样与Turk溶液(比率1:1)混合，且经由血细胞仪计数总细胞。Cytospin被制备，染色并进行差异细胞计数。上清液被用于可溶性RAGE(sRAGE)和细胞因子测量。使用一个叶来确定AGER mRNA表达并将一部分组织用于缺定RAGE蛋白的组织浓度。
通过ELISA测量血清和支气管肺泡灌洗液(BALF)样品中的可溶性RAGE(sRAGE)。通过给予RAGE RNAi剂，sRAGE几乎完全减少(参见第2和4组)。
进一步地，如先前实施例中所述，粒细胞(嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞两者)为众所周知的细胞炎症标志物。对于BAL样品，计数总细胞和差异细胞并得出炎性细胞的数量。评价了本文公开的RAGE RNAi剂对由交链孢菌属提取物诱导的嗜酸性粒细胞性炎症的RAGE抑制的影响。与第3组(未给予RAGE RNA剂)相比较，第4组(用RAGE RNAi剂处理)显示总粒细胞减少。
其他生物标志物，比如MIP1a、IL-13、IP-10和VEGF，也指示细胞炎症。对于交链孢菌属攻击组，与其中未给予RAGE RNAi剂的组(第3组)相比较，给予RAGE RNAi剂(第4组)导致这些促炎生物标志物中的每一种减少。
实施例12.在食蟹猴中RAGE RNAi剂的体内吸入气溶胶化给予的剂量反应.
将十五(15)只雌性食蟹动物被随机分配到五(5)个治疗组。根据如以下表45中概述的对动物给药。动物在需要麻醉的研究日之前的晚上禁食，但随意给予水。用盐酸氯胺酮(5-10mg/kg,IM)然后为异氟醚吸入来麻醉动物。动物最初使用面罩以异氟烷(4-5％)麻醉直至刚好靠近隆突插入尺寸合适的带套气管内插管，以允许插入儿童纤维光学支气管镜以进行支气管肺泡灌洗(BAL)，并允许通过气管插管暴露。麻醉动物被移到暴露系统并连接至呼吸机。麻醉和通气动物接受用等渗盐水或RAGE RNAi剂Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151(AC001267)的单次吸入暴露。在暴露持续时间期间使用Harvard泵对动物通气，所述泵设置为10-15mL/kg潮气体积、每分钟呼吸30次和吸气量35:65。完成暴露之后，去除麻醉并然后在恢复站用毯子或Bair Hugger覆盖动物，且将其连接至用于连续捕捉心率和O2饱和度的监测装置。RAGE RNAi剂在有义链的5’末端缀合于三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1，参见图1)，配制于等渗盐水中。RAGE RNAi剂的化学修饰序列显示于表7B(显示双链体)、表3(显示相应的反义链)和表5(显示具有接头但没有三齿小分子αvβ6上皮细胞靶向配体(Tri-SM6.1)的相应有义链)。
表45.实施例12的RAGE RNAi剂和给药.
在暴露之前-7天和吸入暴露之后2-4周(第-7、15、29天)收集支气管肺泡灌洗液(BAL)和血液(血清)。就在第29天收集样品之前对所有动物实施安乐死以收集肺组织。
收获每只动物的左肺用于组织学。获得右肺，将肺叶分离、单独称重并快速冷冻。将单独的肺叶在垂直于气道的纵向平面上切成三(3)个大致相等的切片。即是说，将单独的肺叶在垂直于气道的纵向平面上切成三(3)个大致相等的片，即近端、中部和远端。对于颅叶和中部叶，从近端切片中收集两到三个等分的样品，以及从其他两个切片中收集三个。在存在和不存在可见气道的情况下获得了大致相等大小的组织立方体。
以下表47到71中的数据显示从食蟹猴肺样品中取样的mRNA表达。将食蟹猴AGERmRNA表达通过基于探针的定量PCR进行定量，针对食蟹猴GAPDH表达归一化，并且表示为媒介物对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间))。
表47.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧远端颅叶.
表48.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧远端中叶.
表49.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧远端尾叶.
表50.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧近端肺门尾叶.
表51.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧近端肺门中叶.
表52.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧近端肺门尾叶.
表53.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧远端肺门颅叶.
表54.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧远端中叶.
表55.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧远端尾叶.
表56.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧近端肺门颅叶.
表57.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧中部颅叶.
表58.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧中部中叶.
表59.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧中部尾叶.
表60.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧远端颅叶.
表61.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧远端中叶.
表62.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧远端尾叶.
表63.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧中部颅叶.
表64.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧中部中叶.
表65.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧中部尾叶.
表66.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧近端肺门颅叶.
表67.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧近端肺门中叶.
表68.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧近端肺门尾叶.
表69.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧中部尾叶.
表70.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧中部中叶.
表71.实施例12中处死时的平均相对食蟹猴RAGE mRNA表达，右侧中部尾叶.
如以上表47到71中的数据所示，与对照相比较，RNAi剂AD09151显示显著的抑制(以0.31mg/kg和0.47mg/kg的单次吸入剂量观察到>70％的抑制)，证明在非人灵长类动物中强健地沉默AGER表达的能力。
经由蛋白印迹分析组织RAGE蛋白。基于组织的可用性，将包括尾部远端肺组织和中叶组织的粉碎的肺组织等分试样在放射免疫沉淀测定缓冲液(RIPA)中使用Qiagen珠基匀浆器匀浆化。经由二辛可宁酸测定(BCA测定)确定蛋白浓度。在Laemelli缓冲液中制备并煮沸样品。将凝胶用10μg总蛋白加载，并半干燥转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜中。经由Pierce快速蛋白印迹试剂盒(Pierce Fast-western kit)测定印迹(30min。专有封闭缓冲液中一抗(ab216329)1:1000，15min。HRP，3x 5min。洗涤，5min。检测底物West Pico)。将所得印迹在iBright上对RAGE和总蛋白染色进行成像，其中膜用总蛋白标准化试剂处理。使用iBright软件对两个感兴趣的条带和总蛋白减去背景信号的密度测定进行量化。
食蟹猴在给予RAGE RNAi剂之后的剂量反应显示在较高的RAGE RNAi剂剂量浓度下逐渐更高的RAGE蛋白抑制。这可在中叶和尾叶两者中观察到，RAGE蛋白抑制在0.47mg/kg下至高～80-88％。
在给予RAGE RNAi剂之后第15和29天收集来自食蟹猴的血清样品，并且经由GyrosProtein Technologies测定来量化血清sRAGE水平。以下表72显示第15天的血清sRAGE水平(归一化至基线)以及标准偏差。以下表73显示第29天的血清sRAGE水平(归一化至基线)以及标准偏差。
表72.暴露于RAGE RNAi剂之后食蟹猴的血清sRAGE水平，第15天.
表73.暴露于RAGE RNAi剂之后食蟹猴的血清sRAGE水平，第29天.
在给予RAGE RNAi剂之后，与基线水平相比较，食蟹猴显示显著降低的血清sRAGE水平。如表72和73所示，在更高的RAGE RNAi剂给药浓度下，剂量反应显示更加逐渐降低的sRAGE水平(更高的sRAGE抑制)，在暴露于RAGE RNAi剂之后第15和29天显示高达～39-43％的血清sRAGE水平(～57-61％的抑制)。
其他实施方案
将被理解的是，尽管本发明已结合其具体实施方式进行描述，但上述描述预期说明而非限制由所附权利要求的范围定义的本发明范围。其他方面、优点和修改均处于以下权利要求的范围内。
序列表
<110> 箭头药业股份有限公司(ARROWHEAD PHARMACEUTICALS, INC.)
<120> 用于抑制晚期糖基化终末产物受体表达的RNAi剂、其组合物和使用方法
<130> 30691-WO
<150> 63/172,301
<151> 2021-04-08
<150> 63/322,603
<151> 2022-03-22
<160> 891
<210> 1
<211> 1420
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<223> 智人晚期糖基化终末产物特异性受体(AGER), 转录变体1, GenBank NM_001136.5
<400> 1
agacagagcc aggaccctgg aaggaagcag gatggctgcc ggaacagcag ttggagcctg 60
ggtgctggtc ctcagtctgt ggggggcagt agtaggtgct caaaacatca cagcccggat 120
tggcgagcca ctggtgctga agtgtaaggg ggcccccaag aaaccacccc agcggctgga 180
atggaaactg aacacaggcc ggacagaagc ttggaaggtc ctgtctcccc agggaggagg 240
cccctgggac agtgtggctc gtgtccttcc caacggctcc ctcttccttc cggctgtcgg 300
gatccaggat gaggggattt tccggtgcca ggcaatgaac aggaatggaa aggagaccaa 360
gtccaactac cgagtccgtg tctaccagat tcctgggaag ccagaaattg tagattctgc 420
ctctgaactc acggctggtg ttcccaataa ggtggggaca tgtgtgtcag agggaagcta 480
ccctgcaggg actcttagct ggcacttgga tgggaagccc ctggtgccta atgagaaggg 540
agtatctgtg aaggaacaga ccaggagaca ccctgagaca gggctcttca cactgcagtc 600
ggagctaatg gtgaccccag cccggggagg agatccccgt cccaccttct cctgtagctt 660
cagcccaggc cttccccgac accgggcctt gcgcacagcc cccatccagc cccgtgtctg 720
ggagcctgtg cctctggagg aggtccaatt ggtggtggag ccagaaggtg gagcagtagc 780
tcctggtgga accgtaaccc tgacctgtga agtccctgcc cagccctctc ctcaaatcca 840
ctggatgaag gatggtgtgc ccttgcccct tccccccagc cctgtgctga tcctccctga 900
gatagggcct caggaccagg gaacctacag ctgtgtggcc acccattcca gccacgggcc 960
ccaggaaagc cgtgctgtca gcatcagcat catcgaacca ggcgaggagg ggccaactgc 1020
aggctctgtg ggaggatcag ggctgggaac tctagccctg gccctgggga tcctgggagg 1080
cctggggaca gccgccctgc tcattggggt catcttgtgg caaaggcggc aacgccgagg 1140
agaggagagg aaggccccag aaaaccagga ggaagaggag gagcgtgcag aactgaatca 1200
gtcggaggaa cctgaggcag gcgagagtag tactggaggg ccttgagggg cccacagaca 1260
gatcccatcc atcagctccc ttttcttttt cccttgaact gttctggcct cagaccaact 1320
ctctcctgta taatctctct cctgtataac cccaccttgc caagctttct tctacaacca 1380
gagcccccca caatgatgat taaacacctg acacatcttg 1420
<210> 2
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 2
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 3
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 3
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 4
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 4
uuccauuccu guucauugcc u 21
<210> 5
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 5
ugauguuuug agcaccuacu c 21
<210> 6
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 6
ugauguuuug agcaccuacu c 21
<210> 7
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 7
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 8
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 8
uuccauuccu guucauugcc u 21
<210> 9
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 9
ugauguuuug agcaccuacu c 21
<210> 10
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 10
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 11
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 11
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 12
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 12
aggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 13
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 13
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 14
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 14
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 15
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 15
aggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 16
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 16
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 17
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 17
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 18
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 18
aggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 19
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 19
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 20
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 20
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 21
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 21
aggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 22
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 22
gaauggaaac ugaacacag 19
<210> 23
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 23
guaggugcuc aaaacauca 19
<210> 24
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 24
gcaaugaaca ggaauggaa 19
<210> 25
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 25
aauggaaacu gaacacagg 19
<210> 26
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 26
cagauuccug ggaagccag 19
<210> 27
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 27
cugggaagcc agaaauugu 19
<210> 28
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 28
cacuggugcu gaaguguaa 19
<210> 29
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 29
gacagaagcu uggaagguc 19
<210> 30
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 30
ggaugagggg auuuuccgg 19
<210> 31
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 31
auuccuggga agccagaaa 19
<210> 32
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 32
auucugccuc ugaacucac 19
<210> 33
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 33
cccugcaggg acucuuagc 19
<210> 34
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 34
ccugcaggga cucuuagcu 19
<210> 35
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 35
ccaccuucuc cuguagcuu 19
<210> 36
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 36
cuucuccugu agcuucagc 19
<210> 37
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 37
ugcugguccu cagucugug 19
<210> 38
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 38
gcugguccuc agucugugg 19
<210> 39
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 39
uccgugucua ccagauucc 19
<210> 40
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 40
cgugucuacc agauuccug 19
<210> 41
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 41
caccuucucc uguagcuuc 19
<210> 42
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 42
ccucaaaucc acuggauga 19
<210> 43
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 43
uagauucugc cucugaacu 19
<210> 44
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 44
gauucugccu cugaacuca 19
<210> 45
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 45
cugguguucc caauaaggu 19
<210> 46
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 46
gguguuccca auaaggugg 19
<210> 47
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 47
uuagcuggca cuuggaugg 19
<210> 48
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 48
uaaugagaag ggaguaucu 19
<210> 49
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 49
gagaagggag uaucuguga 19
<210> 50
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 50
gcaucagcau caucgaacc 19
<210> 51
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 51
ugaacaggaa uggaaagga 19
<210> 52
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 52
cuaccgaguc cgugucuac 19
<210> 53
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 53
ugggaagcca gaaauugua 19
<210> 54
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AGER(RAGE) 19聚体基因转录本(mRNA)靶序列
<400> 54
ccuaaugaga agggaguau 19
<210> 55
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 55
uuguguucag uuuccauuc 19
<210> 56
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 56
auguguucag uuuccauuc 19
<210> 57
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 57
cuguguucag uuuccauuc 19
<210> 58
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 58
nuguguucag uuuccauuc 19
<210> 59
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 59
nuguguucag uuuccauun 19
<210> 60
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 60
uuguguucag uuuccauuc 19
<210> 61
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 61
auguguucag uuuccauuc 19
<210> 62
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 62
cuguguucag uuuccauuc 19
<210> 63
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 63
nuguguucag uuuccauuc 19
<210> 64
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 64
nuguguucag uuuccauun 19
<210> 65
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 65
ugauguuuug agcaccuac 19
<210> 66
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 66
agauguuuug agcaccuac 19
<210> 67
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 67
ngauguuuug agcaccuac 19
<210> 68
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 68
ngauguuuug agcaccuan 19
<210> 69
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 69
uuccauuccu guucauugc 19
<210> 70
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 70
auccauuccu guucauugc 19
<210> 71
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 71
nuccauuccu guucauugc 19
<210> 72
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 72
nuccauuccu guucauugn 19
<210> 73
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 73
uuccauuccu guucauugc 19
<210> 74
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 74
auccauuccu guucauugc 19
<210> 75
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 75
nuccauuccu guucauugc 19
<210> 76
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 76
nuccauuccu guucauugn 19
<210> 77
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 77
ucuguguuca guuuccauu 19
<210> 78
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 78
acuguguuca guuuccauu 19
<210> 79
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 79
ccuguguuca guuuccauu 19
<210> 80
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 80
ncuguguuca guuuccauu 19
<210> 81
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 81
ncuguguuca guuuccaun 19
<210> 82
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 82
ucuguguuca guuuccauu 19
<210> 83
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 83
acuguguuca guuuccauu 19
<210> 84
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 84
ccuguguuca guuuccauu 19
<210> 85
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 85
ncuguguuca guuuccauu 19
<210> 86
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 86
ncuguguuca guuuccaun 19
<210> 87
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 87
uuggcuuccc aggaaucug 19
<210> 88
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 88
auggcuuccc aggaaucug 19
<210> 89
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 89
cuggcuuccc aggaaucug 19
<210> 90
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 90
nuggcuuccc aggaaucug 19
<210> 91
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 91
nuggcuuccc aggaaucun 19
<210> 92
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 92
uuggcuuccc aggaaucug 19
<210> 93
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 93
auggcuuccc aggaaucug 19
<210> 94
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 94
cuggcuuccc aggaaucug 19
<210> 95
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 95
nuggcuuccc aggaaucug 19
<210> 96
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 96
nuggcuuccc aggaaucun 19
<210> 97
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 97
acaauuucug gcuucccag 19
<210> 98
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 98
ucaauuucug gcuucccag 19
<210> 99
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 99
ncaauuucug gcuucccag 19
<210> 100
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 100
ncaauuucug gcuucccan 19
<210> 101
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 101
uuacacuuca gcaccagug 19
<210> 102
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 102
auacacuuca gcaccagug 19
<210> 103
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 103
nuacacuuca gcaccagug 19
<210> 104
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 104
nuacacuuca gcaccagun 19
<210> 105
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 105
uaccuuccaa gcuucuguc 19
<210> 106
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 106
gaccuuccaa gcuucuguc 19
<210> 107
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 107
aaccuuccaa gcuucuguc 19
<210> 108
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 108
naccuuccaa gcuucuguc 19
<210> 109
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 109
naccuuccaa gcuucugun 19
<210> 110
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 110
uaccuuccaa gcuucuguc 19
<210> 111
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 111
gaccuuccaa gcuucuguc 19
<210> 112
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 112
aaccuuccaa gcuucuguc 19
<210> 113
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 113
naccuuccaa gcuucuguc 19
<210> 114
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 114
naccuuccaa gcuucugun 19
<210> 115
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 115
ucggaaaauc cccucaucc 19
<210> 116
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 116
ccggaaaauc cccucaucc 19
<210> 117
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 117
acggaaaauc cccucaucc 19
<210> 118
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 118
ncggaaaauc cccucaucc 19
<210> 119
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 119
ncggaaaauc cccucaucn 19
<210> 120
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 120
ucggaaaauc cccucaucc 19
<210> 121
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 121
ccggaaaauc cccucaucc 19
<210> 122
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 122
acggaaaauc cccucaucc 19
<210> 123
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 123
ncggaaaauc cccucaucc 19
<210> 124
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 124
ncggaaaauc cccucaucn 19
<210> 125
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 125
uuucuggcuu cccaggaau 19
<210> 126
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 126
auucuggcuu cccaggaau 19
<210> 127
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 127
nuucuggcuu cccaggaau 19
<210> 128
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 128
nuucuggcuu cccaggaan 19
<210> 129
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 129
uugaguucag aggcagaau 19
<210> 130
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 130
gugaguucag aggcagaau 19
<210> 131
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 131
augaguucag aggcagaau 19
<210> 132
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 132
nugaguucag aggcagaau 19
<210> 133
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 133
nugaguucag aggcagaan 19
<210> 134
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 134
ucuaagaguc ccugcaggg 19
<210> 135
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 135
acuaagaguc ccugcaggg 19
<210> 136
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 136
gcuaagaguc ccugcaggg 19
<210> 137
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 137
ncuaagaguc ccugcaggg 19
<210> 138
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 138
ncuaagaguc ccugcaggn 19
<210> 139
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 139
agcuaagagu cccugcagg 19
<210> 140
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 140
ugcuaagagu cccugcagg 19
<210> 141
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 141
ngcuaagagu cccugcagg 19
<210> 142
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 142
ngcuaagagu cccugcagn 19
<210> 143
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 143
agcuaagagu cccugcagg 19
<210> 144
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 144
ugcuaagagu cccugcagg 19
<210> 145
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 145
ngcuaagagu cccugcagg 19
<210> 146
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 146
ngcuaagagu cccugcagn 19
<210> 147
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 147
aagcuacagg agaaggugg 19
<210> 148
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 148
uagcuacagg agaaggugg 19
<210> 149
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 149
nagcuacagg agaaggugg 19
<210> 150
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 150
nagcuacagg agaaggugn 19
<210> 151
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 151
aagcuacagg agaaggugg 19
<210> 152
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 152
uagcuacagg agaaggugg 19
<210> 153
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 153
nagcuacagg agaaggugg 19
<210> 154
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 154
nagcuacagg agaaggugn 19
<210> 155
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 155
ucugaagcua caggagaag 19
<210> 156
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 156
acugaagcua caggagaag 19
<210> 157
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 157
gcugaagcua caggagaag 19
<210> 158
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 158
ncugaagcua caggagaag 19
<210> 159
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 159
ncugaagcua caggagaan 19
<210> 160
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 160
ucugaagcua caggagaag 19
<210> 161
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 161
acugaagcua caggagaag 19
<210> 162
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 162
gcugaagcua caggagaag 19
<210> 163
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 163
ncugaagcua caggagaag 19
<210> 164
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 164
ncugaagcua caggagaan 19
<210> 165
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 165
uacagacuga ggaccagca 19
<210> 166
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 166
aacagacuga ggaccagca 19
<210> 167
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 167
cacagacuga ggaccagca 19
<210> 168
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 168
nacagacuga ggaccagca 19
<210> 169
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 169
nacagacuga ggaccagcn 19
<210> 170
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 170
uacagacuga ggaccagca 19
<210> 171
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 171
aacagacuga ggaccagca 19
<210> 172
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 172
cacagacuga ggaccagca 19
<210> 173
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 173
nacagacuga ggaccagca 19
<210> 174
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 174
nacagacuga ggaccagcn 19
<210> 175
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 175
ucacagacug aggaccagc 19
<210> 176
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 176
acacagacug aggaccagc 19
<210> 177
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 177
ncacagacug aggaccagc 19
<210> 178
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 178
ncacagacug aggaccagn 19
<210> 179
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 179
ucacagacug aggaccagc 19
<210> 180
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 180
acacagacug aggaccagc 19
<210> 181
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 181
ncacagacug aggaccagc 19
<210> 182
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 182
ncacagacug aggaccagn 19
<210> 183
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 183
ucacagacug aggaccagc 19
<210> 184
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 184
acacagacug aggaccagc 19
<210> 185
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 185
ncacagacug aggaccagc 19
<210> 186
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 186
ncacagacug aggaccagn 19
<210> 187
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 187
ugaaucuggu agacacgga 19
<210> 188
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 188
agaaucuggu agacacgga 19
<210> 189
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 189
ggaaucuggu agacacgga 19
<210> 190
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 190
ngaaucuggu agacacgga 19
<210> 191
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 191
ngaaucuggu agacacggn 19
<210> 192
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 192
ugaaucuggu agacacgga 19
<210> 193
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 193
agaaucuggu agacacgga 19
<210> 194
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 194
ggaaucuggu agacacgga 19
<210> 195
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 195
ngaaucuggu agacacgga 19
<210> 196
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 196
ngaaucuggu agacacggn 19
<210> 197
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 197
uaggaaucug guagacacg 19
<210> 198
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 198
aaggaaucug guagacacg 19
<210> 199
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 199
caggaaucug guagacacg 19
<210> 200
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 200
naggaaucug guagacacg 19
<210> 201
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 201
naggaaucug guagacacn 19
<210> 202
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 202
uaagcuacag gagaaggug 19
<210> 203
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 203
aaagcuacag gagaaggug 19
<210> 204
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 204
gaagcuacag gagaaggug 19
<210> 205
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 205
naagcuacag gagaaggug 19
<210> 206
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 206
naagcuacag gagaaggun 19
<210> 207
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 207
uaagcuacag gagaaggug 19
<210> 208
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 208
aaagcuacag gagaaggug 19
<210> 209
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 209
gaagcuacag gagaaggug 19
<210> 210
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 210
naagcuacag gagaaggug 19
<210> 211
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 211
naagcuacag gagaaggun 19
<210> 212
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 212
ucauccagug gauuugagg 19
<210> 213
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 213
acauccagug gauuugagg 19
<210> 214
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 214
ncauccagug gauuugagg 19
<210> 215
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 215
ncauccagug gauuugagn 19
<210> 216
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 216
ucauccagug gauuugagg 19
<210> 217
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 217
acauccagug gauuugagg 19
<210> 218
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 218
ncauccagug gauuugagg 19
<210> 219
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 219
ncauccagug gauuugagn 19
<210> 220
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 220
aguucagagg cagaaucua 19
<210> 221
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 221
uguucagagg cagaaucua 19
<210> 222
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 222
nguucagagg cagaaucua 19
<210> 223
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 223
nguucagagg cagaaucun 19
<210> 224
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 224
aguucagagg cagaaucua 19
<210> 225
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 225
uguucagagg cagaaucua 19
<210> 226
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 226
nguucagagg cagaaucua 19
<210> 227
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 227
nguucagagg cagaaucun 19
<210> 228
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 228
ugaguucaga ggcagaauc 19
<210> 229
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 229
agaguucaga ggcagaauc 19
<210> 230
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 230
ngaguucaga ggcagaaun 19
<210> 231
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 231
ngaguucaga ggcagaaun 19
<210> 232
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 232
accuuauugg gaacaccag 19
<210> 233
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 233
uccuuauugg gaacaccag 19
<210> 234
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 234
nccuuauugg gaacaccag 19
<210> 235
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 235
nccuuauugg gaacaccan 19
<210> 236
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 236
ucaccuuauu gggaacacc 19
<210> 237
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 237
acaccuuauu gggaacacc 19
<210> 238
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 238
ccaccuuauu gggaacacc 19
<210> 239
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 239
ncaccuuauu gggaacacc 19
<210> 240
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 240
ncaccuuauu gggaacacn 19
<210> 241
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 241
ucaccuuauu gggaacacc 19
<210> 242
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 242
acaccuuauu gggaacacc 19
<210> 243
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 243
ccaccuuauu gggaacacc 19
<210> 244
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 244
ncaccuuauu gggaacacc 19
<210> 245
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 245
ncaccuuauu gggaacacn 19
<210> 246
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 246
ucauccaagu gccagcuaa 19
<210> 247
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 247
acauccaagu gccagcuaa 19
<210> 248
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 248
ccauccaagu gccagcuaa 19
<210> 249
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 249
ncauccaagu gccagcuaa 19
<210> 250
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 250
ncauccaagu gccagcuan 19
<210> 251
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 251
ucauccaagu gccagcuaa 19
<210> 252
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 252
acauccaagu gccagcuaa 19
<210> 253
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 253
ccauccaagu gccagcuaa 19
<210> 254
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 254
ncauccaagu gccagcuaa 19
<210> 255
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 255
ncauccaagu gccagcuan 19
<210> 256
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 256
agauacuccc uucucauua 19
<210> 257
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 257
ugauacuccc uucucauua 19
<210> 258
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 258
ngauacuccc uucucauua 19
<210> 259
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 259
ngauacuccc uucucauun 19
<210> 260
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 260
agauacuccc uucucauua 19
<210> 261
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 261
ugauacuccc uucucauua 19
<210> 262
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 262
ngauacuccc uucucauua 19
<210> 263
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 263
ngauacuccc uucucauun 19
<210> 264
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 264
ucacagauac ucccuucuc 19
<210> 265
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 265
acacagauac ucccuucuc 19
<210> 266
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 266
ncacagauac ucccuucuc 19
<210> 267
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 267
ncacagauac ucccuucun 19
<210> 268
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 268
ucacagauac ucccuucuc 19
<210> 269
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 269
acacagauac ucccuucuc 19
<210> 270
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 270
ncacagauac ucccuucuc 19
<210> 271
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 271
ncacagauac ucccuucun 19
<210> 272
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 272
uguucgauga ugcugaugc 19
<210> 273
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 273
aguucgauga ugcugaugc 19
<210> 274
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 274
gguucgauga ugcugaugc 19
<210> 275
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 275
nguucgauga ugcugaugc 19
<210> 276
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 276
nguucgauga ugcugaugn 19
<210> 277
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 277
uguucgauga ugcugaugc 19
<210> 278
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 278
aguucgauga ugcugaugc 19
<210> 279
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 279
gguucgauga ugcugaugc 19
<210> 280
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 280
nguucgauga ugcugaugc 19
<210> 281
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 281
nguucgauga ugcugaugn 19
<210> 282
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 282
accuuuccau uccuguuca 19
<210> 283
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 283
uccuuuccau uccuguuca 19
<210> 284
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 284
nccuuuccau uccuguuca 19
<210> 285
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 285
nccuuuccau uccuguucn 19
<210> 286
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 286
auagacacgg acucgguag 19
<210> 287
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 287
uuagacacgg acucgguag 19
<210> 288
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 288
nuagacacgg acucgguag 19
<210> 289
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 289
nuagacacgg acucgguan 19
<210> 290
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 290
aacaauuucu ggcuuccca 19
<210> 291
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 291
uacaauuucu ggcuuccca 19
<210> 292
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 292
nacaauuucu ggcuuccca 19
<210> 293
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 293
nacaauuucu ggcuucccn 19
<210> 294
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 294
auacucccuu cucauuagg 19
<210> 295
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<400> 295
uuacucccuu cucauuagg 19
<210> 296
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 任何核碱基
<400> 296
nuacucccuu cucauuagg 19
<210> 297
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 297
nuacucccuu cucauuagn 19
<210> 298
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 298
gaauggaaac ugaacacaa 19
<210> 299
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 299
gaauggaaac ugaacacau 19
<210> 300
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 300
gaauggaaac ugaacacag 19
<210> 301
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 301
gaauggaaac ugaacacan 19
<210> 302
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 302
naauggaaac ugaacacan 19
<210> 303
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 12
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 303
gaauggaaac unaacacaa 19
<210> 304
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 12
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 304
gaauggaaac unaacacau 19
<210> 305
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 12
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 305
gaauggaaac unaacacag 19
<210> 306
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 12
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 306
gaauggaaac unaacacan 19
<210> 307
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 12
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 307
naauggaaac unaacacan 19
<210> 308
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 308
guaggugcuc aaaacauca 19
<210> 309
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 309
guaggugcuc aaaacaucu 19
<210> 310
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 310
guaggugcuc aaaacaucn 19
<210> 311
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 311
nuaggugcuc aaaacaucn 19
<210> 312
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 312
gcaaugaaca ggaauggaa 19
<210> 313
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 313
gcaaugaaca ggaauggau 19
<210> 314
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 314
gcaaugaaca ggaauggan 19
<210> 315
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 315
ncaaugaaca ggaauggan 19
<210> 316
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 316
gcaaugaaca ggaaungaa 19
<210> 317
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 317
gcaaugaaca ggaaungau 19
<210> 318
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 318
gcaaugaaca ggaaungan 19
<210> 319
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 319
ncaaugaaca ggaaungan 19
<210> 320
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 320
aauggaaacu gaacacaga 19
<210> 321
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 321
aauggaaacu gaacacagu 19
<210> 322
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 322
aauggaaacu gaacacagg 19
<210> 323
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 323
aauggaaacu gaacacagn 19
<210> 324
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 324
nauggaaacu gaacacagn 19
<210> 325
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 325
aauggaaacu gaacacana 19
<210> 326
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 326
aauggaaacu gaacacanu 19
<210> 327
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 327
aauggaaacu gaacacang 19
<210> 328
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 328
aauggaaacu gaacacann 19
<210> 329
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 329
nauggaaacu gaacacann 19
<210> 330
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 330
cagauuccug ggaagccaa 19
<210> 331
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 331
cagauuccug ggaagccau 19
<210> 332
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 332
cagauuccug ggaagccag 19
<210> 333
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 333
cagauuccug ggaagccan 19
<210> 334
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 334
nagauuccug ggaagccan 19
<210> 335
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 335
cagauuccug ggaanccaa 19
<210> 336
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 336
cagauuccug ggaanccau 19
<210> 337
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 337
cagauuccug ggaanccag 19
<210> 338
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 338
cagauuccug ggaanccan 19
<210> 339
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 339
nagauuccug ggaanccan 19
<210> 340
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 340
cugggaagcc agaaauugu 19
<210> 341
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 341
cugggaagcc agaaauuga 19
<210> 342
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 342
cugggaagcc agaaauugn 19
<210> 343
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 343
nugggaagcc agaaauugn 19
<210> 344
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 344
cacuggugcu gaaguguaa 19
<210> 345
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 345
cacuggugcu gaaguguau 19
<210> 346
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 346
cacuggugcu gaaguguan 19
<210> 347
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 347
nacuggugcu gaaguguan 19
<210> 348
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 348
gacagaagcu uggaaggua 19
<210> 349
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 349
gacagaagcu uggaagguc 19
<210> 350
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 350
gacagaagcu uggaagguu 19
<210> 351
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 351
gacagaagcu uggaaggun 19
<210> 352
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 352
nacagaagcu uggaaggun 19
<210> 353
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 353
gacagaagcu uggaagnua 19
<210> 354
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 354
gacagaagcu uggaagnuc 19
<210> 355
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 355
gacagaagcu uggaagnuu 19
<210> 356
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 356
gacagaagcu uggaagnun 19
<210> 357
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 357
nacagaagcu uggaagnun 19
<210> 358
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 358
ggaugagggg auuuuccga 19
<210> 359
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 359
ggaugagggg auuuuccgg 19
<210> 360
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 360
ggaugagggg auuuuccgu 19
<210> 361
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 361
ggaugagggg auuuuccgn 19
<210> 362
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 362
ngaugagggg auuuuccgn 19
<210> 363
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 363
ggaugagggg auuuuccna 19
<210> 364
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 364
ggaugagggg auuuuccng 19
<210> 365
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 365
ggaugagggg auuuuccnu 19
<210> 366
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 366
ggaugagggg auuuuccnn 19
<210> 367
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 367
ngaugagggg auuuuccnn 19
<210> 368
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 368
auuccuggga agcuagaaa 19
<210> 369
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 369
auuccuggga agcuagaau 19
<210> 370
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 370
auuccuggga agcuagaan 19
<210> 371
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 371
nuuccuggga agcuagaan 19
<210> 372
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 372
auucugccuc ugaacucac 19
<210> 373
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 373
auucugccuc ugaacucac 19
<210> 374
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 374
auucugccuc ugaacucau 19
<210> 375
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 375
auucugccuc ugaacucan 19
<210> 376
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 376
nuucugccuc ugaacucan 19
<210> 377
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 377
cccugcaggg acucuuaga 19
<210> 378
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 378
cccugcaggg acucuuagu 19
<210> 379
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 379
cccugcaggg acucuuagc 19
<210> 380
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 380
cccugcaggg acucuuagn 19
<210> 381
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 381
nccugcaggg acucuuagn 19
<210> 382
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 382
ccugcaggga cucuuagcu 19
<210> 383
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 383
ccugcaggga cucuuagca 19
<210> 384
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 384
ccugcaggga cucuuagcn 19
<210> 385
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 385
ncugcaggga cucuuagcn 19
<210> 386
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 386
ccugcaggga cucuuancu 19
<210> 387
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 387
ccugcaggga cucuuanca 19
<210> 388
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 388
ccugcaggga cucuuancn 19
<210> 389
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 389
ncugcaggga cucuuancn 19
<210> 390
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 390
ccaccuucuc cuguagcuu 19
<210> 391
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 391
ccaccuucuc cuguagcua 19
<210> 392
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 392
ccaccuucuc cuguagcun 19
<210> 393
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 393
ncaccuucuc cuguagcun 19
<210> 394
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 394
ccaccuucuc cuguancuu 19
<210> 395
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 395
ccaccuucuc cuguancua 19
<210> 396
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 396
ccaccuucuc cuguancun 19
<210> 397
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 397
ncaccuucuc cuguancun 19
<210> 398
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 398
cuucuccugu agcuucaga 19
<210> 399
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 399
cuucuccugu agcuucagu 19
<210> 400
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 400
cuucuccugu agcuucagc 19
<210> 401
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 401
cuucuccugu agcuucagn 19
<210> 402
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 402
nuucuccugu agcuucagn 19
<210> 403
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 403
cuucuccugu agcuucana 19
<210> 404
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 404
cuucuccugu agcuucanu 19
<210> 405
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 405
cuucuccugu agcuucanc 19
<210> 406
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 406
cuucuccugu agcuucann 19
<210> 407
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 407
nuucuccugu agcuucann 19
<210> 408
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 408
ugcugguccu cagucugua 19
<210> 409
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 409
ugcugguccu cagucuguu 19
<210> 410
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 410
ugcugguccu cagucugug 19
<210> 411
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 411
ugcugguccu cagucugun 19
<210> 412
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 412
ugcugguccu cagucugun 19
<210> 413
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 413
ugcugguccu cagucunua 19
<210> 414
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 414
ugcugguccu cagucunuu 19
<210> 415
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 415
ugcugguccu cagucunug 19
<210> 416
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 416
ugcugguccu cagucunun 19
<210> 417
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 417
ugcugguccu cagucunun 19
<210> 418
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 418
gcugguccuc agucuguga 19
<210> 419
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 419
gcugguccuc agucugugu 19
<210> 420
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 420
gcugguccuc agucugugn 19
<210> 421
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 421
ncugguccuc agucugugn 19
<210> 422
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 422
gcugguccuc agucuguna 19
<210> 423
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 423
gcugguccuc agucugunu 19
<210> 424
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 424
gcugguccuc agucugunn 19
<210> 425
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 425
ncugguccuc agucugunn 19
<210> 426
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 426
gcugguccuc agucunuga 19
<210> 427
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 427
gcugguccuc agucunugu 19
<210> 428
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 428
gcugguccuc agucunugn 19
<210> 429
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 429
ncugguccuc agucunugn 19
<210> 430
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 430
uccgugucua ccagauuca 19
<210> 431
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 431
uccgugucua ccagauucu 19
<210> 432
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 432
uccgugucua ccagauucc 19
<210> 433
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 433
uccgugucua ccagauucn 19
<210> 434
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 434
nccgugucua ccagauucn 19
<210> 435
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 435
uccgugucua ccanauuca 19
<210> 436
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 436
uccgugucua ccanauucu 19
<210> 437
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 437
uccgugucua ccanauucc 19
<210> 438
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 438
uccgugucua ccanauucn 19
<210> 439
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 439
nccgugucua ccanauucn 19
<210> 440
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 440
cgugucuacc agauuccua 19
<210> 441
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 441
cgugucuacc agauuccuu 19
<210> 442
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 442
cgugucuacc agauuccug 19
<210> 443
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 443
cgugucuacc agauuccun 19
<210> 444
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 444
ngugucuacc agauuccun 19
<210> 445
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 445
caccuucucc uguagcuua 19
<210> 446
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 446
caccuucucc uguagcuuu 19
<210> 447
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 447
caccuucucc uguagcuuc 19
<210> 448
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 448
caccuucucc uguagcuun 19
<210> 449
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 449
naccuucucc uguagcuun 19
<210> 450
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 450
caccuucucc uguancuua 19
<210> 451
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 451
caccuucucc uguancuuu 19
<210> 452
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 452
caccuucucc uguancuuc 19
<210> 453
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 453
caccuucucc uguancuun 19
<210> 454
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 454
naccuucucc uguancuun 19
<210> 455
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 455
ccucaaaucc acuggauga 19
<210> 456
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 456
ccucaaaucc acuggaugu 19
<210> 457
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 457
ccucaaaucc acuggaugn 19
<210> 458
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 458
ncucaaaucc acuggaugn 19
<210> 459
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 459
ccucaaaucc acungauga 19
<210> 460
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 460
ccucaaaucc acungaugu 19
<210> 461
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 461
ccucaaaucc acungaugn 19
<210> 462
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 462
ncucaaaucc acungaugn 19
<210> 463
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 463
uagauucugc cucugaacu 19
<210> 464
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 464
uagauucugc cucugaaca 19
<210> 465
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 465
uagauucugc cucugaacn 19
<210> 466
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 466
nagauucugc cucugaacn 19
<210> 467
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 467
uagauucugc cucunaacu 19
<210> 468
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 468
uagauucugc cucunaaca 19
<210> 469
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 469
uagauucugc cucunaacn 19
<210> 470
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 470
nagauucugc cucunaacn 19
<210> 471
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 471
gauucugccu cugaacuca 19
<210> 472
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 472
gauucugccu cugaacucu 19
<210> 473
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 473
gauucugccu cugaacucn 19
<210> 474
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 474
nauucugccu cugaacucn 19
<210> 475
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 475
cugguguucc caauaaggu 19
<210> 476
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 476
cugguguucc caauaagga 19
<210> 477
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 477
cugguguucc caauaaggn 19
<210> 478
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 478
nugguguucc caauaaggn 19
<210> 479
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 479
gguguuccca auaagguga 19
<210> 480
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 480
gguguuccca auaaggugu 19
<210> 481
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 481
gguguuccca auaaggugg 19
<210> 482
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 482
gguguuccca auaaggugn 19
<210> 483
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 483
nguguuccca auaaggugn 19
<210> 484
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 484
gguguuccca auaanguga 19
<210> 485
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 485
gguguuccca auaangugu 19
<210> 486
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 486
gguguuccca auaangugg 19
<210> 487
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 487
gguguuccca auaangugn 19
<210> 488
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 488
nguguuccca auaangugn 19
<210> 489
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 489
uuagcuggca cuuggauga 19
<210> 490
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 490
uuagcuggca cuuggaugu 19
<210> 491
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 491
uuagcuggca cuuggaugg 19
<210> 492
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 492
uuagcuggca cuuggaugn 19
<210> 493
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 493
nuagcuggca cuuggaugn 19
<210> 494
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 494
uuagcuggca cuungauga 19
<210> 495
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 495
uuagcuggca cuungaugu 19
<210> 496
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 496
uuagcuggca cuungaugg 19
<210> 497
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 497
uuagcuggca cuungaugn 19
<210> 498
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 498
nuagcuggca cuungaugn 19
<210> 499
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 499
uaaugagaag ggaguaucu 19
<210> 500
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 500
uaaugagaag ggaguauca 19
<210> 501
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 501
uaaugagaag ggaguaucn 19
<210> 502
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 502
naaugagaag ggaguaucn 19
<210> 503
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 503
uaaugagaag gganuaucu 19
<210> 504
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 504
uaaugagaag gganuauca 19
<210> 505
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 505
uaaugagaag gganuaucn 19
<210> 506
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 506
naaugagaag gganuaucn 19
<210> 507
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 507
gagaagggag uaucuguga 19
<210> 508
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 508
gagaagggag uaucugugu 19
<210> 509
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 509
gagaagggag uaucugugn 19
<210> 510
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 510
nagaagggag uaucugugn 19
<210> 511
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 511
gagaagggag uaucunuga 19
<210> 512
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 512
gagaagggag uaucunugu 19
<210> 513
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 513
gagaagggag uaucunugn 19
<210> 514
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 514
nagaagggag uaucunugn 19
<210> 515
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 515
gcaucagcau caucgaaca 19
<210> 516
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 516
gcaucagcau caucgaacu 19
<210> 517
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 517
gcaucagcau caucgaacc 19
<210> 518
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 518
gcaucagcau caucgaacn 19
<210> 519
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 519
ncaucagcau caucgaacn 19
<210> 520
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 520
gcaucagcau caucnaaca 19
<210> 521
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 521
gcaucagcau caucnaacu 19
<210> 522
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 522
gcaucagcau caucnaacc 19
<210> 523
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 523
gcaucagcau caucnaacn 19
<210> 524
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 15
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 524
ncaucagcau caucnaacn 19
<210> 525
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 525
ugaacaggaa uggaaaggu 19
<210> 526
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 526
ugaacaggaa uggaaagga 19
<210> 527
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 527
ugaacaggaa uggaaaggn 19
<210> 528
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 528
ngaacaggaa uggaaaggn 19
<210> 529
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 529
cuaccgaguc cgugucuaa 19
<210> 530
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 530
cuaccgaguc cgugucuau 19
<210> 531
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 531
cuaccgaguc cgugucuan 19
<210> 532
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 532
nuaccgaguc cgugucuan 19
<210> 533
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 533
ugggaagcca gaaauugua 19
<210> 534
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 534
ugggaagcca gaaauuguu 19
<210> 535
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 535
ugggaagcca gaaauugun 19
<210> 536
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 536
ngggaagcca gaaauugun 19
<210> 537
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 537
ccuaaugaga agggaguaa 19
<210> 538
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<400> 538
ccuaaugaga agggaguau 19
<210> 539
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 539
ccuaaugaga agggaguan 19
<210> 540
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链19聚体核心碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1, 19
<223> n = 任何核碱基
<400> 540
ncuaaugaga agggaguan 19
<210> 541
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 541
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 542
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 542
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 543
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 543
ucuguguuca guuuccauuc c 21
<210> 544
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 544
ucuguguuca guuuccauuc c 21
<210> 545
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 545
uuggcuuccc aggaaucugg u 21
<210> 546
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 546
uuggcuuccc aggaaucugg u 21
<210> 547
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 547
acaauuucug gcuucccagg a 21
<210> 548
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 548
acaauuucug gcuucccagg a 21
<210> 549
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 549
uuacacuuca gcaccagugg c 21
<210> 550
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 550
uaccuuccaa gcuucugucc g 21
<210> 551
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 551
ucggaaaauc cccucauccu g 21
<210> 552
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 552
uuucuggcuu cccaggaauc u 21
<210> 553
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 553
uugaguucag aggcagaauc u 21
<210> 554
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 554
ucuaagaguc ccugcagggu a 21
<210> 555
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 555
agcuaagagu cccugcaggg u 21
<210> 556
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 556
aagcuacagg agaagguggg a 21
<210> 557
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 557
ucugaagcua caggagaagg u 21
<210> 558
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 558
uacagacuga ggaccagcac c 21
<210> 559
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 559
uacagacuga ggaccagcac c 21
<210> 560
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 560
ucacagacug aggaccagca c 21
<210> 561
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 561
uuguguucag uuuccauucc c 21
<210> 562
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 562
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 563
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 563
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 564
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 564
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 565
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 565
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 566
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 566
ugauguuuug agcaccuacu c 21
<210> 567
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 567
uuccauuccu guucauugcc u 21
<210> 568
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 568
ugaaucuggu agacacggac u 21
<210> 569
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 569
uaggaaucug guagacacgg a 21
<210> 570
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 570
uaagcuacag gagaaggugg g 21
<210> 571
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 571
ucauccagug gauuugagga g 21
<210> 572
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 572
aguucagagg cagaaucuac c 21
<210> 573
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 573
ugaguucaga ggcagaaucu a 21
<210> 574
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 574
accuuauugg gaacaccagc c 21
<210> 575
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 575
ucaccuuauu gggaacacca g 21
<210> 576
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 576
ucauccaagu gccagcuaag c 21
<210> 577
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 577
agauacuccc uucucauuag g 21
<210> 578
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 578
ucacagauac ucccuucuca c 21
<210> 579
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 579
uguucgauga ugcugaugcu g 21
<210> 580
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 580
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 581
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 581
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 582
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 582
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 583
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 583
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 584
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 584
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 585
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 585
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 586
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 586
uuguguucag uuuccauucc c 21
<210> 587
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 587
uuguguucag uuuccauucc a 21
<210> 588
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 588
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 589
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 589
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 590
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 590
uuguguucag uuuccauucc c 21
<210> 591
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 591
uuguguucag uuuccauucc c 21
<210> 592
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 592
uuguguucag uuuccauucc c 21
<210> 593
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 593
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 594
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 594
uuguguucag uuuccauucc c 21
<210> 595
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 595
uuguguucag uuuccauucc c 21
<210> 596
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 596
uccuuuccau uccuguucau c 21
<210> 597
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 597
uuagacacgg acucgguagu c 21
<210> 598
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 598
auacucccuu cucauuaggc a 21
<210> 599
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 599
ugauguuuug agcaccuacu c 21
<210> 600
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 600
ugauguuuug agcaccuacu c 21
<210> 601
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 601
ugauguuuug agcaccuacu c 21
<210> 602
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 602
uuccauuccu guucauugcc u 21
<210> 603
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 603
uuccauuccu guucauugcc u 21
<210> 604
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 604
uuccauuccu guucauugcc u 21
<210> 605
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 605
uuccauuccu guucauugcc u 21
<210> 606
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 606
uuccauuccu guucauugcc u 21
<210> 607
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 607
uuccauuccu guucauugcc c 21
<210> 608
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 608
ugauguuuug agcaccuacu g 21
<210> 609
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 609
ugauguuuug agcaccuacu c 21
<210> 610
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 610
ugauguuuug agcaccuacu a 21
<210> 611
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 611
uuccauuccu guucauugcc u 21
<210> 612
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 612
uuccauuccu guucauugcc u 21
<210> 613
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 613
uuccauuccu guucauugcc u 21
<210> 614
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 614
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 615
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 615
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 616
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 616
ugauguuuug agcaccuacu c 21
<210> 617
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 617
ugauguuuug agcaccuacu c 21
<210> 618
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 618
ugauguuuug agcaccuacu c 21
<210> 619
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 619
uuguguucag uuuccauucc a 21
<210> 620
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 620
uacaauuucu ggcuucccag g 21
<210> 621
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链修饰序列
<400> 621
ucuguguuca guuuccauuc c 21
<210> 622
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 622
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 623
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 623
ggaauggaaa cugaacacan a 21
<210> 624
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 624
accagauucc ugggaancca a 21
<210> 625
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 625
uccugggaag ccagaaauug u 21
<210> 626
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 626
gccacuggug cugaagugua a 21
<210> 627
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 627
cggacagaag cuuggaagnu a 21
<210> 628
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 628
caggaugagg ggauuuuccn a 21
<210> 629
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 629
agauuccugg gaagcuagaa a 21
<210> 630
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 2'-O-甲基-2-氨基腺苷-3'-磷酸
<400> 630
ngauucugcc ucugaacuca a 21
<210> 631
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 631
uacccugcag ggacucuuag a 21
<210> 632
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 632
acccugcagg gacucuuanc u 21
<210> 633
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 633
ucccaccuuc uccuguancu u 21
<210> 634
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 634
accuucuccu guagcuucan a 21
<210> 635
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 635
ggugcugguc cucagucunu a 21
<210> 636
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 636
ggugcugguc cucagucugu a 21
<210> 637
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 637
gugcuggucc ucagucugun a 21
<210> 638
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 638
gugcuggucc ucagucunug a 21
<210> 639
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 639
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 640
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 640
gggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 641
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 641
cggaauggaa acunaacaca a 21
<210> 642
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 10
<223> n = 2'-O-甲基-2-氨基腺苷-3'-磷酸
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 642
cggaauggan acunaacaca a 21
<210> 643
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 643
cggaauggaa acugaauaca a 21
<210> 644
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 644
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 645
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 645
uccugggaag ccagaaauug u 21
<210> 646
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 646
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 647
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 647
aggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 648
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 648
aguccguguc uaccanauuc a 21
<210> 649
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 649
uccgugucua ccagauuccu a 21
<210> 650
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 650
cccaccuucu ccuguancuu a 21
<210> 651
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 651
cuccucaaau ccacungaug a 21
<210> 652
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 652
gguagauucu gccucunaac u 21
<210> 653
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 653
uagauucugc cucugaacuc a 21
<210> 654
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 654
ggcugguguu cccaauaagg u 21
<210> 655
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 655
cugguguucc caauaagnug a 21
<210> 656
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 656
gcuuagcugg cacuungaug a 21
<210> 657
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 657
ccuaaugaga aggganuauc u 21
<210> 658
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 658
gugagaaggg aguaucunug a 21
<210> 659
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 659
cagcaucagc aucaucnaac a 21
<210> 660
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 660
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 661
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 661
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 662
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 662
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 663
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 663
cggaauggaa acugaauaca a 21
<210> 664
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 664
gggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 665
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 665
uggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 666
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 10
<223> n = 2'-O-甲基-2-氨基腺苷-3'-磷酸
<400> 666
cggaauggan acugaacaca a 21
<210> 667
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 667
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 668
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 668
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 669
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 669
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 670
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 670
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 671
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 671
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 672
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 672
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 673
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 673
gaugaacagg aauggaaagg a 21
<210> 674
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 674
gaugaacagg aauggaaagn a 21
<210> 675
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 675
gacuaccgag uccgugucua a 21
<210> 676
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 676
ugccuaauga gaagggagua u 21
<210> 677
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 677
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 678
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 7
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 678
gaguagnugc ucaaaacauc a 21
<210> 679
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 679
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 680
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 680
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 681
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 681
aggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 682
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 682
aggcaaugaa caggaaugga a 21
<210> 683
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 683
aggcaaugaa caggaaugna a 21
<210> 684
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 684
aggcaaugaa cagnaaugga a 21
<210> 685
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 13
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 685
aggcaaugaa cangaaugga a 21
<210> 686
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 686
gggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 687
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 687
caguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 688
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 2
<223> n = 2'-O-甲基-2-氨基腺苷-3'-磷酸
<400> 688
unguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 689
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 689
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 690
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 690
aggcaaugaa caggaaugga a 21
<210> 691
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 691
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 692
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 692
aggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 693
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 693
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 694
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 694
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 695
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 695
ccugggaagc cagaaauugu a 21
<210> 696
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 696
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 697
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 697
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 698
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 698
ggaauggaaa cugaacacan a 21
<210> 699
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 699
accagauucc ugggaancca a 21
<210> 700
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 700
uccugggaag ccagaaauug u 21
<210> 701
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 701
gccacuggug cugaagugua a 21
<210> 702
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 702
cggacagaag cuuggaagnu a 21
<210> 703
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 703
caggaugagg ggauuuuccn a 21
<210> 704
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 704
agauuccugg gaagcuagaa a 21
<210> 705
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 2'-O-甲基-2-氨基腺苷-3'-磷酸
<400> 705
ngauucugcc ucugaacuca a 21
<210> 706
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 706
uacccugcag ggacucuuag a 21
<210> 707
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 707
acccugcagg gacucuuanc u 21
<210> 708
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 708
ucccaccuuc uccuguancu u 21
<210> 709
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 709
accuucuccu guagcuucan a 21
<210> 710
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 710
ggugcugguc cucagucunu a 21
<210> 711
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 711
ggugcugguc cucagucugu a 21
<210> 712
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 712
gugcuggucc ucagucugun a 21
<210> 713
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 713
gugcuggucc ucagucunug a 21
<210> 714
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 714
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 715
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 715
gggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 716
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 716
cggaauggaa acunaacaca a 21
<210> 717
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 10
<223> n = 2'-O-甲基-2-氨基腺苷-3'-磷酸
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 717
cggaauggan acunaacaca a 21
<210> 718
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 718
cggaauggaa acugaauaca a 21
<210> 719
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 719
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 720
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 720
uccugggaag ccagaaauug u 21
<210> 721
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 721
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 722
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 722
aggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 723
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 723
aguccguguc uaccanauuc a 21
<210> 724
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 724
uccgugucua ccagauuccu a 21
<210> 725
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 725
cccaccuucu ccuguancuu a 21
<210> 726
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 726
cuccucaaau ccacungaug a 21
<210> 727
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 727
gguagauucu gccucunaac u 21
<210> 728
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 728
uagauucugc cucugaacuc a 21
<210> 729
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 729
ggcugguguu cccaauaagg u 21
<210> 730
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 730
cugguguucc caauaagnug a 21
<210> 731
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 731
gcuuagcugg cacuungaug a 21
<210> 732
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 732
ccuaaugaga aggganuauc u 21
<210> 733
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 733
gugagaaggg aguaucunug a 21
<210> 734
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 734
cagcaucagc aucaucnaac a 21
<210> 735
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 735
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 736
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 736
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 737
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 737
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 738
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 738
cggaauggaa acugaauaca a 21
<210> 739
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 739
gggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 740
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 740
uggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 741
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 10
<223> n = 2'-O-甲基-2-氨基腺苷-3'-磷酸
<400> 741
cggaauggan acugaacaca a 21
<210> 742
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 742
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 743
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 743
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 744
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 744
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 745
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 745
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 746
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 746
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 747
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 747
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 748
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 748
gaugaacagg aauggaaagg a 21
<210> 749
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 749
gaugaacagg aauggaaagn a 21
<210> 750
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 750
gacuaccgag uccgugucua a 21
<210> 751
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 751
ugccuaauga gaagggagua u 21
<210> 752
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 752
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 753
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 7
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 753
gaguagnugc ucaaaacauc a 21
<210> 754
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 754
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 755
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 755
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 756
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 756
aggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 757
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 757
aggcaaugaa caggaaugga a 21
<210> 758
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 758
aggcaaugaa caggaaugna a 21
<210> 759
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 759
aggcaaugaa cagnaaugga a 21
<210> 760
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 13
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 760
aggcaaugaa cangaaugga a 21
<210> 761
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 761
gggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 762
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 762
caguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 763
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 2
<223> n = 2'-O-甲基-2-氨基腺苷-3'-磷酸
<400> 763
unguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 764
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 764
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 765
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 765
aggcaaugaa caggaaugga a 21
<210> 766
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 766
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 767
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 767
aggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 768
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 768
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 769
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 769
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 770
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 770
ccugggaagc cagaaauugu a 21
<210> 771
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 771
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 772
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 772
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 773
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 773
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 774
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 774
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 775
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 775
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 776
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 776
cggaauggaa acugaauaca a 21
<210> 777
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 777
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 778
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 778
gggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 779
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 779
uggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 780
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 10
<223> n = 2'-O-甲基-2-氨基腺苷-3'-磷酸
<400> 780
cggaauggan acugaacaca a 21
<210> 781
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 781
cggaauggaa acugaauaca a 21
<210> 782
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 782
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 783
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 783
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 784
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 784
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 785
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 785
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 786
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 786
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 787
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 787
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 788
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 788
gggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 789
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 789
cggaauggaa acunaacaca a 21
<210> 790
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 10
<223> n = 2'-O-甲基-2-氨基腺苷-3'-磷酸
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 790
cggaauggan acunaacaca a 21
<210> 791
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 791
ggaauggaaa cugaacacan a 21
<210> 792
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 792
accagauucc ugggaancca a 21
<210> 793
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 793
uccugggaag ccagaaauug u 21
<210> 794
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 794
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 795
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 795
aggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 796
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 796
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 797
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 797
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 798
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 798
ccugggaagc cagaaauugu a 21
<210> 799
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链修饰序列
<400> 799
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 800
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 800
uuguguucag uuuccauucc g 21
<210> 801
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 801
ucuguguuca guuuccauuc c 21
<210> 802
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 802
uuggcuuccc aggaaucugg u 21
<210> 803
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 803
acaauuucug gcuucccagg a 21
<210> 804
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 804
uuacacuuca gcaccagugg c 21
<210> 805
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 805
uaccuuccaa gcuucugucc g 21
<210> 806
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 806
ucggaaaauc cccucauccu g 21
<210> 807
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 807
uuucuggcuu cccaggaauc u 21
<210> 808
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 808
uugaguucag aggcagaauc u 21
<210> 809
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 809
ucuaagaguc ccugcagggu a 21
<210> 810
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 810
agcuaagagu cccugcaggg u 21
<210> 811
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 811
aagcuacagg agaagguggg a 21
<210> 812
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 812
ucugaagcua caggagaagg u 21
<210> 813
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 813
uacagacuga ggaccagcac c 21
<210> 814
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 814
ucacagacug aggaccagca c 21
<210> 815
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 815
uuguguucag uuuccauucc c 21
<210> 816
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 816
ugauguuuug agcaccuacu c 21
<210> 817
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 817
uuccauuccu guucauugcc u 21
<210> 818
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 818
ugaaucuggu agacacggac u 21
<210> 819
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 819
uaggaaucug guagacacgg a 21
<210> 820
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 820
uaagcuacag gagaaggugg g 21
<210> 821
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 821
ucauccagug gauuugagga g 21
<210> 822
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 822
aguucagagg cagaaucuac c 21
<210> 823
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 823
ugaguucaga ggcagaaucu a 21
<210> 824
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 824
accuuauugg gaacaccagc c 21
<210> 825
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 825
ucaccuuauu gggaacacca g 21
<210> 826
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 826
ucauccaagu gccagcuaag c 21
<210> 827
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 827
agauacuccc uucucauuag g 21
<210> 828
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 828
ucacagauac ucccuucuca c 21
<210> 829
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 829
uguucgauga ugcugaugcu g 21
<210> 830
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 830
uuguguucag uuuccauucc a 21
<210> 831
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 831
uccuuuccau uccuguucau c 21
<210> 832
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 832
uuagacacgg acucgguagu c 21
<210> 833
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 833
auacucccuu cucauuaggc a 21
<210> 834
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 834
uuccauuccu guucauugcc c 21
<210> 835
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 835
ugauguuuug agcaccuacu g 21
<210> 836
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 836
ugauguuuug agcaccuacu a 21
<210> 837
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂反义链潜在碱基序列
<400> 837
uacaauuucu ggcuucccag g 21
<210> 838
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 838
cggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 839
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 839
ggaauggaaa cugaacacan a 21
<210> 840
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 840
accagauucc ugggaancca a 21
<210> 841
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 841
uccugggaag ccagaaauug u 21
<210> 842
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 842
gccacuggug cugaagugua a 21
<210> 843
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 843
cggacagaag cuuggaagnu a 21
<210> 844
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 844
caggaugagg ggauuuuccn a 21
<210> 845
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 845
agauuccugg gaagcuagaa a 21
<210> 846
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 1
<223> n = 2-氨基腺苷(2-氨基腺嘌呤)
<400> 846
ngauucugcc ucugaacuca a 21
<210> 847
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 847
uacccugcag ggacucuuag a 21
<210> 848
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 848
acccugcagg gacucuuanc u 21
<210> 849
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 849
ucccaccuuc uccuguancu u 21
<210> 850
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 850
accuucuccu guagcuucan a 21
<210> 851
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 851
ggugcugguc cucagucunu a 21
<210> 852
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 852
ggugcugguc cucagucugu a 21
<210> 853
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 853
gugcuggucc ucagucugun a 21
<210> 854
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 854
gugcuggucc ucagucunug a 21
<210> 855
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 855
gggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 856
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 856
cggaauggaa acunaacaca a 21
<210> 857
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 10
<223> n = 2-氨基腺苷(2-氨基腺嘌呤)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 857
cggaauggan acunaacaca a 21
<210> 858
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 858
cggaauggaa acugaauaca a 21
<210> 859
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 859
gaguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 860
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 860
aggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 861
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 861
aguccguguc uaccanauuc a 21
<210> 862
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 862
uccgugucua ccagauuccu a 21
<210> 863
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 863
cccaccuucu ccuguancuu a 21
<210> 864
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 864
cuccucaaau ccacungaug a 21
<210> 865
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 865
gguagauucu gccucunaac u 21
<210> 866
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 866
uagauucugc cucugaacuc a 21
<210> 867
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 867
ggcugguguu cccaauaagg u 21
<210> 868
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 868
cugguguucc caauaagnug a 21
<210> 869
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 869
gcuuagcugg cacuungaug a 21
<210> 870
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 16
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 870
ccuaaugaga aggganuauc u 21
<210> 871
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 871
gugagaaggg aguaucunug a 21
<210> 872
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 872
cagcaucagc aucaucnaac a 21
<210> 873
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 873
uggaauggaa acugaacaca a 21
<210> 874
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 10
<223> n = 2-氨基腺苷(2-氨基腺嘌呤)
<400> 874
cggaauggan acugaacaca a 21
<210> 875
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 875
gaugaacagg aauggaaagg a 21
<210> 876
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 20
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 876
gaugaacagg aauggaaagn a 21
<210> 877
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 877
gacuaccgag uccgugucua a 21
<210> 878
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 878
ugccuaauga gaagggagua u 21
<210> 879
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 7
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 879
gaguagnugc ucaaaacauc a 21
<210> 880
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 880
aggcaaugaa caggaaugga a 21
<210> 881
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 19
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 881
aggcaaugaa caggaaugna a 21
<210> 882
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 14
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 882
aggcaaugaa cagnaaugga a 21
<210> 883
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 13
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 883
aggcaaugaa cangaaugga a 21
<210> 884
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 18
<223> n = 肌苷(次黄嘌呤)
<400> 884
gggcaaugaa caggaaunga a 21
<210> 885
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 885
caguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 886
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 2
<223> n = 2-氨基腺苷(2-氨基腺嘌呤)
<400> 886
unguaggugc ucaaaacauc a 21
<210> 887
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi剂有义链潜在碱基序列
<400> 887
ccugggaagc cagaaauugu a 21
<210> 888
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 啮齿动物特异性RNAi剂修饰的有义链序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 888
ccacaugauc caugcunagu a 21
<210> 889
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 啮齿动物特异性RNAi剂修饰的反义链序列
<400> 889
uacucagcau ggaucaugug g 21
<210> 890
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 啮齿动物特异性RNAi剂修饰的有义链序列
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> 17
<223> n = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸
<400> 890
ccacaugauc caugcunagu a 21
<210> 891
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 啮齿动物特异性RNAi剂修饰的反义链序列
<400> 891
uacucagcau ggaucaugug g 21

Claims (64)

1.用于抑制晚期糖基化终末产物受体基因表达的RNAi剂，其包含：
包含与表2或表3中提供的序列中的任何一种相差0或1个核苷酸的至少17个连续核苷酸的反义链；和
包含与所述反义链至少部分地互补的核苷酸序列的有义链。
2.权利要求1的RNAi剂，其中所述反义链包含表2或表3中提供的序列中任何一种的核苷酸2-18。
3.权利要求1或权利要求2的RNAi剂，其中所述有义链包含与表2或表4中提供的序列中的任何一种相差0或1个核苷酸的至少17个连续核苷酸的核苷酸序列，并且其中所述有义链具有在所述17个连续核苷酸上与所述反义链至少85％互补性的区域。
4.权利要求1-3中任何一项的RNAi剂，其中所述RNAi剂的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸或者包括修饰的核苷间键。
5.权利要求1-4中任何一项的RNAi剂，其中所有或基本上所有所述核苷酸为修饰的核苷酸。
6.权利要求4-5中任何一项的RNAi剂，其中所述修饰的核苷酸选自：2’-O-甲基核苷酸、2’-氟核苷酸、2’-脱氧核苷酸、2’,3’-开环核苷酸模拟物、锁定核苷酸、2’-F-阿糖核苷酸、2’-甲氧基乙基核苷酸、脱碱基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向2’-O-甲基核苷酸、反向2’-脱氧核苷酸、2’-氨基-修饰的核苷酸、2’-烷基-修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、含有乙烯基膦酸酯的核苷酸、含有环丙基膦酸酯的核苷酸和3’-O-甲基核苷酸。
7.权利要求5的RNAi剂，其中所有或基本上所有所述核苷酸用2’-O-甲基核苷酸、2’-氟核苷酸或其组合修饰。
8.权利要求1-7中任何一项的RNAi剂，其中所述反义链包含表3中提供的修饰序列中任何一种的核苷酸序列。
9.权利要求1-8中任何一项的RNAi剂，其中所述有义链包含表4中提供的修饰序列中任何一种的核苷酸序列。
10.权利要求1的RNAi剂，其中所述反义链包含表3中提供的修饰序列中任何一种的核苷酸序列和所述有义链包含表4中提供的修饰序列中任何一种的核苷酸序列。
11.权利要求1-10中任何一项的RNAi剂，其中所述有义链的长度在18-30个核苷酸之间，和所述反义链的长度在18-30个核苷酸之间。
12.权利要求11的RNAi剂，其中所述有义链和所述反义链的长度各自在18-27个核苷酸之间。
13.权利要求12的RNAi剂，其中所述有义链和所述反义链的长度各自在18-24个核苷酸之间。
14.权利要求13的RNAi剂，其中所述有义链和所述反义链的长度各自为21个核苷酸。
15.权利要求14的RNAi剂，其中所述RNAi剂具有两个钝端。
16.权利要求1-15中任何一项的RNAi剂，其中所述有义链包含一或两个端帽。
17.权利要求1-16中任何一项的RNAi剂，其中所述有义链包含一或两个反向脱碱基残基。
18.权利要求1的RNAi剂，其中所述RNAi剂由形成具有表7A、表7B、表8、表9A、表9B或表10中双链体中的任何一种的结构的双链体的有义链和反义链组成。
19.权利要求18的RNAi剂，其中所有或基本上所有所述核苷酸均修饰的核苷酸。
20.权利要求1的RNAi剂，其包含由以下组成、基本上由以下组成或包含以下的反义链：与以下核苷酸序列(5’→3’)之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：
UUGUGUUCAGUUUCCAUUC(SEQ ID NO:55)；
UGAUGUUUUGAGCACCUAC(SEQ ID NO:65)；
UUCCAUUCCUGUUCAUUGC(SEQ ID NO:73)；
UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG(SEQ ID NO:7)；
UGAUGUUUUGAGCACCUACUC(SEQ ID NO:9)；或
UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU(SEQ ID NO:8)。
21.权利要求20的RNAi剂，其中所述有义链由以下组成、基本上由以下组成或包含以下：与以下核苷酸序列(5’→3’)之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：
GAAUGGAAACUGAACACAA(SEQ ID NO:298)；
GUAGGUGCUCAAAACAUCA(SEQ ID NO:308)；
GCAAUGAACAGGAAUIGAA(SEQ ID NO:316)；
CGGAAUGGAAACUGAACACAA(SEQ ID NO:19)；
GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA(SEQ ID NO:20)；或
AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA(SEQ ID NO:21)。
22.权利要求20或21的RNAi剂，其中所有或基本上所有所述核苷酸为修饰的核苷酸。
23.实施方案1的RNAi剂，其包括包含以下、由以下组成或基本上由以下组成的反义链：与以下核苷酸序列(5’→3’)之一相差0或1个核苷酸的修饰的核苷酸序列：
usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:2)；
cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg(SEQ ID NO:3)；
usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ ID NO:5)；
cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc(SEQ ID NO:6)；
usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu(SEQ ID NO:4)；
其中a代表2’-O-甲基腺苷，c代表2’-O-甲基胞苷，g代表2’-O-甲基鸟苷，u代表2’-O-甲基尿苷；Af代表2’-氟腺苷，Cf代表2’-氟胞苷，Gf代表2’-氟鸟苷，Uf代表2’-氟尿苷；cPrpu代表5’-环丙基膦酸酯-2’-O-甲基尿苷；s代表硫代磷酸酯键；并且其中所述有义链上所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。
24.权利要求1的RNAi剂，其中所述有义链包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：与以下核苷酸序列(5’→3’)之一相差0或1个核苷酸的修饰的核苷酸序列：
gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca(SEQ ID NO:14)；
asggcaaugAfAfCfaggaauigaa(SEQ ID NO:15)；
csggaauggAfAfAfcugaacacaa(SEQ ID NO:13)；
其中a代表2’-O-甲基腺苷，c代表2’-O-甲基胞苷，g代表2’-O-甲基鸟苷，i代表2’-O-甲基肌苷，u代表2’-O-甲基尿苷；Af代表2’-氟腺苷，Cf代表2’-氟胞苷，Gf代表2’-氟鸟苷，Uf代表2’-氟尿苷；和s代表硫代磷酸酯键；并且其中所述反义链上所有或基本上所有核苷酸为修饰的核苷酸。
25.权利要求20-24中任何一项的RNAi剂，其中所述有义链进一步包括在所述核苷酸序列的3’末端、所述核苷酸序列的5’端或两者处的反向脱碱基残基。
26.权利要求1-25中任何一项的RNAi剂，其中所述RNAi剂连接于靶向配体。
27.权利要求26的RNAi剂，其中所述靶向配体对上皮细胞上表达的细胞受体具有亲和力。
28.权利要求27的RNAi剂，其中所述靶向配体包含整联蛋白靶向配体。
29.权利要求28的RNAi剂，其中所述整联蛋白靶向配体为αvβ6整联蛋白靶向配体。
30.权利要求29的RNAi剂，其中所述靶向配体包含以下结构：
或其药学上可接受的盐，或者
或其药学上可接受的盐，
其中表示与所述RNAi剂的连接点。
31.权利要求26-29中任何一项的RNAi剂，其中所述靶向配体具有选自以下的结构：
/>
/>
其中表示与所述RNAi剂的连接点。
32.权利要求31的RNAi剂，其中所述RNAi剂缀合于具有以下结构的靶向配体：
33.权利要求26-29中任何一项的RNAi剂，其中所述靶向配体具有以下结构：
34.权利要求26-33中任何一项的RNAi剂，其中所述靶向配体缀合于所述有义链。
35.权利要求34的RNAi剂，其中所述靶向配体缀合于所述有义链的5’末端。
36.前述权利要求中任何一项的RNAi剂，其中所述RNAi剂缀合于靶向配体并具有所述AC000292、AC001266、AC001267或AC001268的双链体结构。
37.包含权利要求1-36中任何一项的RNAi剂的组合物，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
38.权利要求37的组合物，其进一步包含能够抑制所述晚期糖基化终末产物受体基因表达的第二RNAi剂。
39.权利要求36-38中任何一项的组合物，其进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
40.实施方案36-39中任何一项的组合物，其中所述组合物被配制为通过吸入给予。
41.权利要求40的组合物，其中所述组合物通过计量吸入器、喷射喷雾器、振动筛孔喷雾器或软雾吸入器递送。
42.权利要求37-41中任何一项的组合物，其中所述RNAi剂为钠盐。
43.权利要求37-42中任何一项的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂为注射用水。
44.实施方案37-42中任何一项的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂为缓冲盐水溶液。
45.用于抑制细胞中晚期糖基化终末产物受体基因表达的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1-33中任何一项的RNAi剂或权利要求37-44中任何一项的组合物引入到细胞中。
46.权利要求45的方法，其中所述细胞处于受试者体内。
47.权利要求46的方法，其中所述受试者为人类受试者。
48.权利要求45-47中任何一项的方法，其中在给予所述RNAi剂后，所述晚期糖基化终末产物受体基因表达被抑制至少约30％。
49.治疗与增强或升高的膜RAGE活性水平相关的一种或多种症状或疾病的方法，所述方法包括给予需要其的人类受试者治疗有效量的权利要求37-44中任何一项的组合物。
50.权利要求49的方法，其中所述疾病为呼吸系统疾病。
51.权利要求50的方法，其中所述呼吸系统疾病为囊性纤维化、肺炎、慢性支气管炎、非囊性纤维化支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染、原发性纤毛运动障碍或肺癌囊性纤维化。
52.权利要求51的方法，其中所述疾病为慢性阻塞性肺病(COPD)。
53.权利要求49的方法，其中所述疾病为眼部疾病。
54.权利要求53的方法，其中所述眼部疾病为干眼综合征。
55.权利要求45-54中任何一项的方法，其中所述RNAi剂以约0.01mg/kg-约5.0mg/kg所述受试者体重的沉积剂量给予。
56.权利要求44-54中任何一项的方法，其中所述RNAi剂以约0.03mg/kg-约2.0mg/kg所述受试者体重的沉积剂量给予。
57.权利要求46-56中任何一项的方法，其中所述RNAi剂以两个或更多个剂量给予。
58.权利要求1-36中任何一项的RNAi剂用于治疗至少部分地由膜RAGE活性和/或AGER基因表达介导的疾病、障碍或症状的用途。
59.根据权利要求37-44中任何一项的组合物用于治疗至少部分地由晚期糖基化终末产物受体的受体活性和/或晚期糖基化终末产物受体基因表达介导的疾病、障碍或症状的用途。
60.根据权利要求37-44中任何一项的组合物用于制造用于治疗至少部分地由晚期糖基化终末产物受体的受体活性和/或晚期糖基化终末产物受体基因表达介导的疾病、障碍或症状的药剂的用途。
61.权利要求58-60中任何一项的用途，其中所述疾病为肺部炎症。
62.制备权利要求1-36中任何一项的RNAi剂的方法，其包括使有义链和反义链退火以形成双链核糖核酸分子。
63.权利要求62的方法，其中所述有义链包含靶向配体。
64.权利要求63的方法，其包括使靶向配体与所述有义链缀合。
CN202280033895.1A 2021-04-08 2022-04-07 用于抑制晚期糖基化终末产物受体表达的RNAi剂、其组合物和使用方法 Pending CN117440817A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63/172,301 2021-04-08
US202263322603P 2022-03-22 2022-03-22
US63/322,603 2022-03-22
PCT/US2022/023813 WO2022216920A1 (en) 2021-04-08 2022-04-07 Rnai agents for inhibiting expression of receptor for advanced glycation end-products, compositions thereof, and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117440817A true CN117440817A (zh) 2024-01-23

Family

ID=89546623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280033895.1A Pending CN117440817A (zh) 2021-04-08 2022-04-07 用于抑制晚期糖基化终末产物受体表达的RNAi剂、其组合物和使用方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117440817A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7485642B2 (ja) 治療化合物用の標的化リガンド
EP3681516A1 (en) Rnai agents and compositions for inhibiting expression of apolipoprotein c-iii (apoc3)
US20220090077A1 (en) RNAi Agents for Inhibiting Expression of Alpha-ENaC And Methods of Use
US20230013022A1 (en) RNAi Agents for Inhibiting Expression of Beta-ENaC, Compositions Thereof, and Methods of Use
CN117440817A (zh) 用于抑制晚期糖基化终末产物受体表达的RNAi剂、其组合物和使用方法
US20220396791A1 (en) RNAi Agents for Inhibiting Expression of Receptor for Advanced Glycation End-products, Compositions Thereof, and Methods of Use
OA21374A (en) RNAI agents for inhibiting expression of receptor for advanced glycation end-products, compositions thereof, and methods of use.
KR20240099296A (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제 7 (MMP7)의 발현을 억제하기 위한 RNAi 작용제, 그의 조성물, 및 사용 방법
KR20240014067A (ko) 뮤신 5AC (MUC5AC)의 발현을 억제하기 위한 RNAi 작용제, 그의 조성물, 및 사용 방법
WO2023070082A2 (en) Rnai agents for inhibiting expression of matrix metalloproteinase 7(mmp7), compositions thereof, and methods of use
TW202345868A (zh) 用於抑制高度糖化終產物受體(RAGE)之表現的RNAi藥劑之皮下遞送
EA040178B1 (ru) СРЕДСТВА РНКи ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ АЛЬФА-ENaC И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
OA19490A (en) RNAi agents for inhibiting expression of alpha-ENaC and methods of use.
TW202340471A (zh) 用於抑制冠狀病毒(CoV)病毒基因體之RNAi藥劑、其組合物及使用方法
OA21427A (en) RNAI agents for inhibiting expression of mucin 5AC (MUC5AC), compositions thereof, and methods of use.

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination