JP7485642B2 - 治療化合物用の標的化リガンド - Google Patents
治療化合物用の標的化リガンド Download PDFInfo
- Publication number
- JP7485642B2 JP7485642B2 JP2021189879A JP2021189879A JP7485642B2 JP 7485642 B2 JP7485642 B2 JP 7485642B2 JP 2021189879 A JP2021189879 A JP 2021189879A JP 2021189879 A JP2021189879 A JP 2021189879A JP 7485642 B2 JP7485642 B2 JP 7485642B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- expression
- compound
- targeting ligand
- linked
- targeting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title claims description 326
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 277
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims description 275
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 33
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 206
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 claims description 151
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 147
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 145
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 claims description 142
- -1 tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 36
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 16
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 16
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- RKVHNYJPIXOHRW-UHFFFAOYSA-N 3-bis[di(propan-2-yl)amino]phosphanyloxypropanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N RKVHNYJPIXOHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 5
- XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound N#CC=1N=CNC=1C#N XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 76
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 67
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 47
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 44
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 42
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 35
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 33
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 32
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 31
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 30
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 30
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical class CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 24
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 22
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 22
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 21
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 20
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 19
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 19
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 18
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 10
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 10
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 9
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 150000008275 galactosamines Chemical group 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 8
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 7
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 7
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 7
- RHLMXWCISNJNDH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[[5-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-methoxyphenyl]sulfonylamino]anilino]ethyl]-3-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)C=C1S(=O)(=O)NC(C=1)=CC=CC=1NCCNC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 RHLMXWCISNJNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- KXTUJUVCAGXOBN-WQXQQRIOSA-N 2-methyl-N-[(3R,4R,5R,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]propanamide Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O KXTUJUVCAGXOBN-WQXQQRIOSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RPJMPMDUKSRLLF-QNRYFBKSSA-N N-[(3R,4R,5R,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O RPJMPMDUKSRLLF-QNRYFBKSSA-N 0.000 description 6
- FVMMQJUBNMOPPR-WLDMJGECSA-N N-[(3R,4R,5R,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]formamide Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC=O)[C@@H](O)[C@H]1O FVMMQJUBNMOPPR-WLDMJGECSA-N 0.000 description 6
- RTEOJYOKWPEKKN-HXQZNRNWSA-N N-[(3R,4R,5R,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]propanamide Chemical compound CCC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O RTEOJYOKWPEKKN-HXQZNRNWSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 6
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 description 5
- 101100539150 Homo sapiens UBAP1 gene Proteins 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100029779 Ubiquitin-associated protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 3
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 3
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000889990 Homo sapiens Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- 101100445930 Mus musculus F12 gene Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000781681 Protobothrops flavoviridis Disintegrin triflavin Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 3
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001921 locked nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 3
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical class CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical class CC#CC1=CNC(=O)N=C1N QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical group [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQVISGXICTVSDQ-UHFFFAOYSA-O [c-]1nn[nH]n1.CC(C)[NH2+]C(C)C Chemical compound [c-]1nn[nH]n1.CC(C)[NH2+]C(C)C YQVISGXICTVSDQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 101150091521 lpa gene Proteins 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolane-2,4-diol Chemical compound COCCO[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopropyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(N)CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CNC(=O)NC1=O LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGKKIPUFAHZIZ-UHFFFAOYSA-N 5-benzylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC=1N=NNN=1 GXGKKIPUFAHZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONFBOIJNUKKST-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound CCSC=1N=NNN=1 GONFBOIJNUKKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical class CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDWQHQNDDNHSC-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2,4-dithiazol-3-one Chemical compound S1SC(=O)N=C1C1=CC=CC=C1 LKDWQHQNDDNHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHILKUISCGPRMQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C(F)(F)F OHILKUISCGPRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVKLKDEXOWFSL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-bromo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1Br QFVKLKDEXOWFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010056301 Apolipoprotein C-III Proteins 0.000 description 1
- 102000030169 Apolipoprotein C-III Human genes 0.000 description 1
- 102100030970 Apolipoprotein C-III Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012927 Apoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 239000004970 Chain extender Substances 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- 101000793223 Homo sapiens Apolipoprotein C-III Proteins 0.000 description 1
- 101100445929 Homo sapiens F12 gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 description 1
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 101150037054 aat gene Proteins 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002214 arabinonucleotide Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000002032 cellular defenses Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000005289 controlled pore glass Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- FBWJHGIUUCOZRM-UHFFFAOYSA-N cyclopropylphosphonic acid Chemical group OP(O)(=O)C1CC1 FBWJHGIUUCOZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005436 dihydrobenzothiophenyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005048 dihydroisoxazolyl group Chemical group O1N(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005049 dihydrooxadiazolyl group Chemical group O1N(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005051 dihydropyrazinyl group Chemical group N1(CC=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005058 dihydrotriazolyl group Chemical group N1(NNC=C1)* 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229940081104 fibrinogen / thrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002703 mannose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N phorate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSCC BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000032361 posttranscriptional gene silencing Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000002265 redox agent Substances 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical group OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical class 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
- A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
- A61K48/0033—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being non-polymeric
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/317—Chemical structure of the backbone with an inverted bond, e.g. a cap structure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/322—2'-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3521—Methyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
- C12N2310/3533—Halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本出願は、2016年3月7日に出願された米国特許仮出願第62/304,652号、2016年8月4日に出願された米国特許仮出願第62/370,754号、および2016年11月28日に出願された米国特許仮出願第62/426,916号による優先権を主張するものであり、そのそれぞれの内容の全体を参照によって本明細書中に援用する。
多くの化合物が、治療効果を有するかまたは診断目的で有用となるためには、特定位置に(例えば、所望の(単数もしくは複数の)細胞に)送達される必要がある。生体内において治療化合物を送達することを試みる場合には、こうしたことが頻繁にある。さらに、特定位置に効率的に化合物を送達できることは、該化合物の投与によって引き起こされる可能性がある意図しない結果(オフターゲット効果など)を制限するかまたは潜在的に排除する。生体内の所望の位置に治療化合物などの化合物の送達を容易にする1つの方法は、標的化リガンドに化合物を連結されたかまたは取り付けることである。
ヒト患者または動物などの対象の体内の特定の臓器または組織、例えば、特定の標的部位への治療化合物の送達を促進する可能性のある標的化リガンドを、本明細書中に開示する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した標的化リガンドは、発現阻害オリゴマー化合物の標的送達を促進し得る。いくつかの実施形態において、標的化リガンドは、肝臓への発現阻害オリゴマー化合物の送達を促進する。
標的化リガンドを含むホスホラミダイト化合物を本明細書中に開示する。
本明細書中に開示した標的化リガンドを含む医薬組成物もまた開示する。
対象における標的核酸の発現を阻害する方法であって、本明細書中に開示した標的化リガンドに連結された発現阻害オリゴマー化合物の治療量を投与することを含む該方法を本明細書中に開示する。
生体内で肝臓に発現阻害オリゴマー化合物を送達する方法であって、本明細書中に開示した標的化リガンドに連結された発現阻害オリゴマー化合物を対象に投与することを含む該方法を本明細書中に開示する。
本明細書中に使用される場合、「一本鎖オリゴヌクレオチド」という用語は、標的mRNAに対して少なくとも部分的に相補的である、すなわち、哺乳動物の生理的条件(または、インビトロにおける匹敵した条件)下で水素結合形成によって標的mRNAにハイブリダイズできる配列を有する一本鎖オリゴマー化合物を意味する。いくつかの実施形態において、一本鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
本明細書中に使用される場合、「配列」または「ヌクレオチド配列」という用語は、標準的なヌクレオチド命名法を使用した文字の連なりを用いて記載した核酸塩基またはヌクレオチドの連なりまたは順序を意味する。
本明細書中に使用される場合、「部分的に相補的」とは、ハイブリダイズした核酸塩基配列の対において、第一のポリヌクレオチドの連続配列の塩基のすべてではなく、少なくとも70%が、第二のポリヌクレオチドの連続配列の同数の塩基にハイブリダイズすることを意味する。
本明細書中に使用される「相補的」、「完全に相補的」、および「実質的に相補的」という用語は、二本鎖RNAi剤のセンス鎖とアンチセンス鎖との間、二本鎖RNAi剤のアンチセンス鎖と標的mRNAの配列との間、または一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドと標的mRNAの配列との間で合致する塩基に関して使用されてもよい。
本明細書中に使用される場合、オリゴマー化合物を指すとき、「細胞内に導入」という語句は、細胞内にオリゴマー化合物を機能的に送達することを意味する。「機能的な送達」という語句は、前記オリゴマー化合物が期待された生物学的活性、例えば、遺伝子発現の配列特異的な阻害、を有することができる様式で該オリゴマー化合物を細胞に送達することを意味する。
本明細書中に使用される場合、そこで不斉中心が存在し、それによって、鏡像異性体、ジアステレオマー、または他の立体異性の立体配置を示す各構造に関して、特定の立体構造を有するとして構造が特異的に同定されることなしに、本明細書中に開示した各構造は、それらの光学的に純粋、かつ、ラセミ形態を含めた斯かるすべての見込まれる異性体を表すことを意図する。例えば、本明細書中に開示した構造は、ジアステレオマーの混合物、ならびにただ一つの立体異性体を網羅することを意図する。
本明細書中の請求項で使用されるとき、「から実質的に成る」という語句は、請求項の範囲を、指定された材料またはステップ、および請求項に記載されている発明の(単数もしくは複数の)基本的および新規特徴に物質的に影響しないものに限定する。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、および請求項から明らかであろう。
治療用または診断用の発現阻害オリゴマー化合物などの化合物に連結された新規標的化リガンドを本明細書中に記載する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した標的化リガンドに連結された化合物は、RNAi剤である治療化合物を含むか、またはそれらから成る。前記標的化リガンドは、所望の位置の標的核酸または標的遺伝子に対して治療化合物を標的化するために使用できる。標的化リガンドおよび治療化合物を含む組成物、例えば標的化リガンドおよび発現阻害オリゴマー化合物を含むか、またはそれらから成る組成物などもまた、本明細書中に記載する。
標的化リガンドは、1若しくは複数の標的化基または標的化部分から成り、そしてそれは、それらが連結された化合物の薬物動力学的または生体分布特性を高める、および該複合化組成物の細胞もしくは組織特異的分配または細胞特異的取り込みを改善するのに役立つ可能性がある。一般に、標的化リガンドは、それに連結された治療化合物の、所望の標的部位への送達を誘導する際の助けとなる。場合によっては、標的化部分は、細胞または細胞受容体に結合して、該治療化合物の細胞内への侵入を容易にするためにエンドサイトーシスを開始し得る。標的化部分としては、細胞受容体、細胞表面分子または抗体に対して親和性を有する化合物を挙げることができる。標的化部分を含むさまざまな標的化リガンドが、細胞および特定の細胞受容体に剤を標的化するために治療薬および他の化合物に連結され得る。標的化部分のタイプとしては、炭水化物、コレステロールおよびコレステリル基、ならびにステロイドが挙げられる。細胞受容体に結合できる標的化部分としては、ガラクトース、ガラクトース誘導体(N-アセチル-ガラクトサミンなど)、マンノース、およびマンノース誘導体などのサッカリド;他の炭水化物;グリカン;ハプテン;ビタミン;フォラート;ビオチン;アプタマー;ならびに、例えばRGD含有ペプチド、インスリン、EGF、およびトランスフェリンなどのペプチドが挙げられる。
分岐点基に連結された1、2、3、4、または4つより多くのASGPRの標的化部分を含み得、ここで、それぞれのASGPR標的化部分がテザーを介して分岐点基に連結される。
いくつかの実施形態において、RNAi剤に連結される標的化リガンドは、標的化部分または標的化部分として1若しくは複数のN-アセチル-ガラクトサミン糖を含む。
標的化リガンド構造、および標的化リガンドを含むホスホラミダイト化合物。
本明細書中に開示した標的化リガンドは、1若しくは複数の標的化部分、テザー、分岐点基、およびリンカーから成り得る。本明細書中に開示した標的化リガンドは、1、2、3、4、または4つより多くの標的化部分を含み得る。
本明細書中に開示した標的化リガンドは、リンカーを含む。
前記リンカーは、片端で分岐点基に連結され、およびもう一方の末端で治療化合物に(または、該標的化リガンドがホスホラミダイト化合物として合成されるとき、ホスホラミダイト形成試薬を用いた亜ホスファート化反応によってホスホラミダイトのリン原子に)連結される原子群である。いくつかの実施形態において、前記リンカーは、片端で分岐点基に連結され、および次に発現阻害オリゴマー化合物に結合される(単数もしくは複数の)基にもう一方の末端で結合される。いくつかの実施形態において、前記リンカーは、オリゴマー化合物に直接的に連結される。いくつかの実施形態において、前記リンカーは、切断可能部分に連結され、そしてそれは、次に、オリゴマー化合物に連結される。切断可能部分の例としては、これだけに限定されるものではないが、例えば、ホスファート基、ジスルフィド部分を含めた基、および/または切断され得る他のヌクレオシド間結合が挙げられる。いくつかの実施形態において、前記リンカーは、切断可能部分に連結されない。いくつかの実施形態において、前記リンカーは、ホスホロチオアート基またはホスホナート基に連結される。
いくつかの実施形態において、切断可能部分はホスファート基である。ホスファート基は、ホスファート基を分解するかまたは加水分解することが知られている剤によって切断され得る。
本明細書中に開示した標的化リガンドは、少なくとも1つの分岐点基を含む。本明細書中に開示した標的化リガンドの分岐点基は、リンカーに取り付けられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示した標的化リガンドの分岐点基は、片端でリンカーに連結され、および分岐点基は(単数もしくは複数の)他の末端で1若しくは複数のテザーに連結される。いくつかの実施形態において、前記分岐点基は、リンカーおよび1若しくは複数のテザーに取り付けられる。いくつかの実施形態において、前記分岐点基は、発現阻害オリゴマー化合物に間接的に(例えば、リンカーを介して)取り付けられる。いくつかの実施形態において、前記分岐点基は、(単数もしくは複数の)追加基を介して発現阻害オリゴマー化合物に連結される。
本明細書中に開示した分岐点基は、2、3、または4個のガラクトース誘導体の取り付けを許容し、さらに分岐点のリンカーへの取り付けを許容する任意の基である。
本明細書中に開示した標的化リガンドは、1若しくは複数のテザーを含む。テザーは、分岐点基とそれぞれの標的化部分との間に連結される。いくつかの実施形態において、前記テザーは、片端で標的化リガンドに直接的に、およびもう一方の末端で分岐点基に直接的に連結される。いくつかの実施形態において、前記テザーは、片端で直接的に標的化リガンドに、およびもう片方の末端で間接的に分岐点基に連結される。いくつかの実施形態において、前記テザーは、片端で標的化リガンドに間接的に、およびもう一方の末端で分岐点基に間接的に連結される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した標的化リガンドは、3つのテザーおよび3つの標的化部分を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した標的化リガンドは、4つのテザーおよび4つの標的化部分を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した標的化リガンドは、1つのテザーおよび1つの標的化部分を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した標的化リガンドは、複数のテザーおよび複数の標的化部分を含む。
本明細書中に開示される場合、前記テザーは、標的化部分と、分岐点基、リンカー、および治療化合物との間の連結にさらなる柔軟性および/または長さを加え得るスペーサーとして役立つ。いくつかの実施形態において、テザーとしては、アルキル基(シクロアルキル基を含む)、アルケニル基(シクロアルケニル基を含む)、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、またはアラルキニル基が挙げられる。いくつかの実施形態において、前記テザーとしては、1若しくは複数のヘテロ原子、複素環化合物、ヘテロアリール、アミノ酸、ヌクレオチド、またはサッカリドが挙げられる。
本明細書中に開示した標的化リガンドは、1~4、または4つより多くの標的化部分を含み得る。
いくつかの実施形態において、標的化リガンドは、ガラクトースクラスタであってもよい。本明細書中に使用される場合、ガラクトースクラスタリングは、2~4つの末端ガラクトース誘導体を有する標的化リガンドを含む。本明細書中に使用される場合、ガラクトース誘導体という用語は、ガラクトースのそれと同等かまたはそれを越えるアシアロ糖タンパク受容体に対する親和性を有する、ガラクトースおよびガラクトース誘導体の両方を含む。ガラクトース誘導体は、一種の標的化部分であるサッカリド糖である。末端ガラクトース誘導体は、サッカリドのC-1炭素を通してテザーに連結される。
いくつかの実施形態において、それぞれ標的化部分は、ガラクトサミン誘導体、すなわち、N-アセチル-ガラクトサミンを含む。標的化部分として使用され得る、アシアロ糖タンパク受容体に対して親和性を有する他のサッカリドは:ガラクトース、ガラクトサミン、N-ホルミル-ガラクトサミン、N-プロピオニル-ガラクトサミン、N-n-ブタノイルガラクトサミン、およびN-イソ-ブタノイルガラクトサミン、を含めた一覧から選択され得る。アシアロ糖タンパク受容体に対する多くのガラクトース誘導体の親和性は、研究されているか(例えば:Iobst, S.T. and Drickamer, K. J.B.C. 1996, 271, 6686を参照、それを全体として参照により本明細書に援用する)、または当該技術分野で周知の、一般的に使用される方法を使用して容易に測定される。
本明細書中に開示した標的化リガンドは、オリゴマー化合物に連結され得る。いくつかの実施形態において、前記オリゴマー化合物は、発現阻害オリゴマー化合物である。いくつかの実施形態において、前記発現阻害オリゴマー化合物は、RNAi剤である。いくつかの実施形態において、前記発現阻害オリゴマー化合物は、二本鎖RNAi剤である。いくつかの実施形態において、前記発現阻害オリゴマー化合物は、一本鎖オリゴヌクレオチドである。前記発現阻害オリゴマー化合物は、当該技術分野で一般的に使用される方法を使用することで合成され得る。
二本鎖RNAi剤は、アンチセンス鎖をセンス鎖とアニーリングすることによって形成できる。
本明細書中に開示した標的化リガンドは、オリゴマー化合物に連結されるとき、該化合物の投与により有益性をもたらすだろう疾患または障害に罹患している対象(例えば、ヒトまたは哺乳動物)を治療するために使用できる。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示した標的化リガンドは、発現阻害オリゴマー化合物に連結されるとき、標的mRNAの発現の低減または阻害により有益性をもたらすだろう疾患または障害に罹患している対象(例えば、ヒト)を治療するために使用できる。前記対象は、本明細書中に開示した標的化リガンドに連結される、RNAi剤などの任意の1若しくは複数の発現阻害オリゴマー化合物の治療的有効量を投与される。前記対象は、ヒト、患者、またはヒト患者である可能性がある。前記対象は、成人、思春期の人、小児、または幼児であってもよい。発現阻害オリゴマー化合物に連結された標的化リガンドを含む前述の医薬組成物は、疾患の治療療法のための方法を提供するために使用できる。斯かる方法は、ヒトまたは動物への、本明細書中に記載した医薬組成物の投与を含む。
先に提供した実施形態は、次の制限されることのない例を用いてここで例示される。
次の実施例の合成に関する実験的詳細に使用される略語の一部を以下に規定する:hまたは時間=時間;min=分;mol=モル;mmol=ミリモル;M=モル;μM=マイクロモル;g=グラム;μg=マイクログラム;rtまたはRT=室温;L=リットル;mL=ミリリットル;wt=重量;Et2O=ジエチルエーテル;THF=テトラヒドロフラン;DMSO=ジメチルスルホキシド;EtOAc=酢酸エチル;Et3NまたはTEa=トリエチルアミン;i-Pr2NEt、DIPEAまたはDIEA=ジイソプロピルエチルアミン;CH2Cl2またはDCM=塩化メチレン;CHCl3=クロロホルム;CDCl3=重水素化クロロホルム;CCl4=四塩化炭素;MeOH=メタノール;EtOH=エタノール;DMF=ジメチルホルムアミド;BOC=t-ブトキシカルボニル;CBZ=ベンジルオキシカルボニル;TBS=t-ブチルジメチルシリル;TBSCl=t-ブチルジメチルシリルクロリド;TFA=トリフルオロ酢酸;DMAP=4-ジメチルアミノピリジン;NaN3=アジ化ナトリウム;Na2SO4=硫酸ナトリウム;NaHCO3=重炭酸ナトリウム;NaOH=水酸化ナトリウム;MgSO4=硫酸マグネシウム;K2CO3=炭酸カリウム;KOH=水酸化カリウム;NH4OH=水酸化アンモニウム;NH4Cl=塩化アンモニウム;SiO2=シリカ;Pd-C=パラジウム炭素;HCl=塩化水素または塩酸;NMM=N-メチルモルホリン;H2=水素ガス;KF=フッ化カリウム;EDC-HCl=N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド;MTBE=メチル-tert-ブチルエーテル;MeOH=メタノール;Ar=アルゴン;SiO2=シリカ;RT=保持時間。
n = 2’-OMe修飾ヌクレオチド
nf = 2’-フルオロ修飾ヌクレオチド
dN = 2’-デオキシヌクレオチド
NUNA = 2’,3’-セコヌクレオチド模倣体(ロックされていない核酸塩基類似体)
NLNA = ロックされたヌクレオチド
NfANA = 2’-F-アラビノヌクレオチド
NM = 2’-メトキシエチルヌクレオチド
XまたはAb = 脱塩基リボース
R = リビトール
(invdN) = 反転デオキシリボヌクレオチド(3’-3’結合ヌクレオチド)
(invAb) = 反転脱塩基ヌクレオチド
(invX) = 反転脱塩基ヌクレオチド
(invn) = 反転2’-OMeヌクレオチド
s = ホスホロチオアート基結合ヌクレオチド
vpdN = ビニルホスホナートデオキシリボヌクレオチド
(3’OMen) = 3’-OMeヌクレオチド
(5Me-Nf) = 5’-Me,2’-フルオロヌクレオチド
cPrp = シクロプロピルホスホナート
本開示の化合物は、当業者に知られている合成化学技術を使用して作製できる。
4.9gの9(~95%の純度)を得た。
化合物9(6.62g、3.56mmol)および4,5-ジシアノイミダゾール(0.11g、0.89mmol)を、無水ジクロロメタン(230mL)中に溶解し、そして、窒素雰囲気下に置いた。この混合物に、無水ジクロロメタン(5mL)中の2-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト(「Phos試薬」、1.46mL、4.62mmol)の溶液を、5分間かけて滴下して添加した。その反応混合物を、HPLCで観察しながら室温で3時間撹拌した(<1%のSM残留)。
生成物12(1.80g、1.01mmol)を、ピリジンと共に2回共留去した後、無水ジクロロメタン(25mL)中に溶解し、アルゴン雰囲気下に置いた。その溶液に、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド(87mg、0.51mmol)および2-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト(458mg、1.52mmol)を加えた。その反応混合物を、TLC(CHCl3:MeOH:Et3N 95:5:2)で観察しながら、室温で5時間撹拌した。すべての開始物質が消費された時点で、その反応混合物を、DCM(250mL)で希釈し、飽和した水性NaHCO3(100mL)、そして、飽和した水性塩水(100mL)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:Et3N 97:3:2)で精製して、1.04g(53%)の化合物13を得た。化合物13(本明細書中の構造103d)の1H NMRを図7に示す。
生成物15(1.79g、0.92mmol)を、ピリジンと共に2回共留去した後、無水ジクロロメタン(25mL)中に溶解し、アルゴン雰囲気下に置いた。その溶液に、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド(79mg、0.46mmol)および2-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト(416mg、1.38mmol)を加えた。その反応混合物を、TLC(CHCl3:MeOH:Et3N 95:5:2)で観察しながら、室温で3時間撹拌した。すべての開始物質が消費された時点で、その反応混合物を、真空中で濃縮し、そして、DCMで再溶解した。次に、その溶液を、撹拌しているEt2O(90mL)に滴下して加えた。沈殿物を分離し、Et2Oですすぎ、そして、乾燥させた。未精製物をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:Et3N 97:3:2)で精製して、950mg(48%)の化合物16を得た。化合物16(本明細書中の構造102d)の1H NMRを図8に示す。
A.合成
RNAi剤を、オリゴヌクレオチド合成で使用される固相上のホスホラミダイト技術に従って合成された。スケールに応じて、MerMade96E(Bioautomation)またはMerMadel2(Bioautomation)を使用した。合成は、制御細孔ガラス(CPG、500Åまたは600Å、Prime Synthesis, Aston, PA, USAから得られる)からなる固体支持体上で行った。すべてのRNA、2’-修飾RNA、およびUNAホスホラミダイトは、Thermo Fisher Scientific(Milwaukee, WI, USA)から購入した。具体的には、以下の2’-O-メチルホスホラミダイトを使用した:(5’-O-ジメトキシトリチル-N6-(ベジゾイル)-2’-O-メチル-アデノシン-3’-O-(2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルアミノ)ホスホラミダイト、5’-O-ジメトキシ-トリチル-N4-(アセチル)-2’-O-メチル-シチジン-3’-O-(2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルアミノ)ホスホラミダイト、(5’-O-ジメトキシトリチル-N2-(イソブチリル)-2’-O-メチル-グアノシン-3’-O-(2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルアミノ)ホスホルアミダイト、および5’-O-ジメトキシトリチル-2’-O-メチル-ウリジン-3’-O-(2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルアミノ)ホスホラミダイト。標的化リガンド含有ホスホラミダイトを、無水ジクロロメタンまたは無水アセトニトリル(50mM)に溶解したが、他のすべてのアミダイトを無水アセトニトリル(50mM)に溶解し、そして、モレキュラーシーブ(3Å)を加えた。活性化剤溶液として5-ベンジルチオ-1H-テトラゾール(BTT、アセトニトリル中250mM)または5-エチルチオ-1H-テトラゾール(ETT、アセトニトリル中250mM)を使用した。カップリング時間は10分(RNA)、15分(標的化リガンド)、90秒(2’OMe)、および60秒(2’F)であった。ホスホロチオエート結合を導入するために、無水アセトニトリル中の3-フェニル1,2,4-ジチアゾリン-5-オン(POS、Poly Org, Inc., Leominster, MA, USAから入手した)の100mM溶液を使用した。
固相合成の終了後、乾燥した固体支持体を、水中の40wt%メチルアミンと28%水酸化アンモニウム溶液(Aldrich)の1:1容量溶液で30℃で2時間処理した。溶液を蒸発させ、固体残渣を水で復元した(下記参照)。
未精製オリゴマーを、TKSgel SuperQ-5PW1 3uカラムおよびShimadzu LC-8システムを使用した陰イオン交換HPLCにより精製した。緩衝液Aは20mMのTris、5mMのEDTA、pH9.0であり、20%のアセトニトリルを含有し、緩衝液Bは緩衝液Aと同じであるが1.5Mの塩化ナトリウムを添加した。260nmにおけるUVトレースを記録した。適切な画分を貯留し、次に100mMの重炭酸アンモニウムpH6.7および20%のアセトニトリルから成る泳動バッファーと共に、セファデックスG‐25媒体を充填したGE Healthcare XK16/40カラムを使用したサイズ排除HPLCに流した。
0.2×PBS(リン酸緩衝化生理食塩水、1×、Corning, Cellgro)中で等モルRNA溶液(センスおよびアンチセンス)を組み合わせることにより相補鎖を混合して、RNAi剤を形成した。この溶液を70℃のサーモミキサーに入れ、95℃に加熱し、95℃で5分間保持し、ゆっくりと室温まで冷却した。一部のRNAi剤を凍結乾燥し、-15~-25℃で保存した。二本鎖濃度は、0.2×PBS中で紫外-可視分光計で溶液の吸光度を測定することにより決定した。次に260nmでの溶液の吸光度に変換係数および希釈率を掛けて、二本鎖濃度を決定した。特に断りのない限り、すべての変換係数は0.037mg/(mL・cm)であった。いくつかの実験では、変換係数を、実験的に決定された吸光係数から計算した。
以下の標的化リガンドホスホラミダイト化合物を、実施例1~4において先に開示した方法に従って合成した:
センス鎖の3’および5’末端の間のGalNAcリガンドの付着部位における差を評価するために、以下の表2に示した配列を有する、F12(本明細書中でF12 RNAi剤とも呼ばれる)に向けられた発現阻害オリゴマー化合物(二本鎖RNAi剤)を調製した:
F12 RNAi剤のそれぞれの鎖は、MerMade96E(登録商標)(Bioautomation)またはMerMade12(登録商標)(Bioautomation)のいずれかを使用したオリゴヌクレオチド合成に使用される固相におけるホスホラミダイト技術に従って合成し、そして、相補鎖を、本明細書中に一般的に実施例4に記載の方法に従って、0.2×PBS(ホスファート緩衝化生理食塩水、1×、Corning, Cellgro)中で等モルRNA溶液(センスおよびアンチセンス)を組み合わせることによって混合して、二本鎖を形成した。
二本鎖の発現阻害オリゴマー化合物(二本鎖RNAi剤)のセンス鎖の3’および5’末端のGalNAcリガンドの付着部位を更に評価するために、以下の表3に示した配列を有する、F12に向けられた組成物を調製した:
F12 RNAi剤のそれぞれの鎖は、MerMade96E(登録商標)(Bioautomation)またはMerMade12(登録商標)(Bioautomation)のいずれかを使用したオリゴヌクレオチド合成に使用される固相におけるホスホラミダイト技術に従って合成し、そして、相補鎖を、本明細書中に一般的に実施例4に記載の方法に従って、0.2×PBS(ホスファート緩衝化生理食塩水、1×、Corning, Cellgro)中で等モルRNA溶液(センスおよびアンチセンス)を組み合わせることによって混合して、二本鎖を形成した。
以下の表5に示した配列を有する、Lp(a)発現阻害オリゴマー化合物(二本鎖Lp(a)RNAi剤)を調製した:
Lp(a) RNAi剤のそれぞれの鎖は、MerMade96E(登録商標)(Bioautomation)またはMerMade12(登録商標)(Bioautomation)のいずれかを使用したオリゴヌクレオチド合成に使用される固相におけるホスホラミダイト技術に従って合成し、そして、相補鎖を、本明細書中に一般的に実施例4に記載の方法に従って、0.2×PBS(ホスファート緩衝化生理食塩水、1×、Corning, Cellgro)中で等モルRNA溶液(センスおよびアンチセンス)を組み合わせることによって混合して、二本鎖を形成した。
以下の表5に示した配列を有する、Lp(a)発現阻害オリゴマー化合物(二本鎖Lp(a)RNAi剤)を調製した:
Lp(a) RNAi剤のそれぞれの鎖は、MerMade96E(登録商標)(Bioautomation)またはMerMade12(登録商標)(Bioautomation)のいずれかを使用したオリゴヌクレオチド合成に使用される固相におけるホスホラミダイト技術に従って合成し、そして、相補鎖を、本明細書中に一般的に実施例4に記載の方法に従って、0.2×PBS(ホスファート緩衝化生理食塩水、1×、Corning, Cellgro)中で等モルRNA溶液(センスおよびアンチセンス)を組み合わせることによって混合して、二本鎖を形成した。
標的化リガンド構造101に連結したLp(a)RNAi剤を、皮下(SC)注射のために当該技術分野で知られている医薬的に許容されるバッファーと組み合わせた。
センス鎖の5’末端にて標的化リガンドに連結したLp(a)RNAi剤を、SC注射によって送達した。1日目に、SC注射を、生理食塩水、または緩衝化生理食塩水中のRNAi剤AD03272のいずれかの1mg/kg(mpk)の用量を含む、200μl溶液/20gマウスにて、背部の肩間の弛んだ皮膚に投与した。1処置群あたり四(4)匹のLp(a)Tgマウスが存在する。
以下の表4に示した配列を有する、Lp(a)発現阻害オリゴマー化合物(二本鎖Lp(a)RNAi剤)を調製した:
センス鎖の5’末端にてそれぞれのGalNAcリガンド(すなわち、(NAG25)、(NAG26)、または(NAG27))に連結したLp(a)RNAi剤を、SC注射によって送達した。1日目に、SC注射は、生理食塩水、または緩衝化生理食塩水中のそれぞれのRNAi剤(AD03275、AD03341、またはAD03421)の1mg/kg(mpk)の用量のいずれかを含む、200μl溶液/20gマウスを、背部の肩間の弛んだ皮膚に投与した。1処置群あたり三(3)匹のapo(a)Tgマウスが存在する。
構造101によって表される標的化リガンドに連結した5種類の異なるLPA RNAi剤を、カニクイザルマカク(カニクイザル(Macaca fascicularis))霊長動物におけるそれらの性能を評価するために調製した:AD03460、AD03536、AD03851、AD03853、およびAD04110。
以下の表8に示した配列を有する、F12発現阻害オリゴマー化合物(二本鎖F12RNAi剤)を調製した:
Lp(a) RNAi剤のそれぞれの鎖は、MerMade96E(登録商標)(Bioautomation)またはMerMade12(登録商標)(Bioautomation)のいずれかを使用したオリゴヌクレオチド合成に使用される固相におけるホスホラミダイト技術に従って合成し、そして、相補鎖を、本明細書中に一般的に実施例4に記載の方法に従って、0.2×PBS(ホスファート緩衝化生理食塩水、1×、Corning, Cellgro)中で等モルRNA溶液(センスおよびアンチセンス)を組み合わせることによって混合して、二本鎖を形成した。
1日目に、カニクイザルマカク(カニクイザル)霊長動物に、3mg/kgのAD03635と共に皮下に注射した。1処置群あたり三(3)匹のサルに投薬した。
インビボにおいてα-1アンチトリプシン(AAT)遺伝子に向けられたRNAi剤を評価するために、トランスジェニックPiZマウス・モデル(PiZマウス)を使用した。PiZマウスは、ヒトPiZ AAT変異対立遺伝子およびモデルヒトAATD(Carlson et al., Journal of Clinical Investigation 1989)を有する。
AAT RNAi剤を、医薬的に許容される生理食塩バッファー中で調製し、そして、AAT遺伝子発現のノックダウンを評価するために、PiZマウスには、背部の肩間の弛んだ皮膚内に、200μlの溶液/20gマウスの皮下(SC)注射によって投与した。各マウスのは、5mg/kg(mpk)のAD04454の単回SC投与量を与えた。3匹のマウスに、AAT RNAi剤を投与した(n=3)。
以下の表10に示した配列を有する、F12発現阻害オリゴマー化合物(二本鎖F12RNAi剤)を調製した:
F12 RNAi剤のそれぞれの鎖は、MerMade96E(登録商標)(Bioautomation)またはMerMade12(登録商標)(Bioautomation)のいずれかを使用したオリゴヌクレオチド合成に使用される固相におけるホスホラミダイト技術に従って合成し、そして、相補鎖を、本明細書中に一般的に実施例10に記載の方法に従って、0.2×PBS(ホスファート緩衝化生理食塩水、1×、Corning, Cellgro)中で等モルRNA溶液(センスおよびアンチセンス)を組み合わせることによって混合して、二本鎖を形成した。
本発明を、その詳細な説明と併せて説明したが、前述の説明は例示を意図するものであり、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および変更は、以下の請求項の範囲内である。
Claims (19)
- 4,5-ジシアノイミダゾールの存在下で、
と反応させて
- トリエチルアミンの存在下で、
- N,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、
- Pd/C及びp-トルエンスルホン酸の存在下で、H2で
- 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウム テトラフルオロボレート(TBTU)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の存在下で、
-
- クロロギ酸イソブチル及びN-メチルモルホリン(NMM)の存在下で、
- クロロギ酸イソブチル及びN-メチルモルホリン(NMM)の存在下で、
化合物3をギ酸と反応させて
2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウム テトラフルオロボレート(TBTU)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の存在下で、化合物4を
Pd/C及びp-トルエンスルホン酸の存在下で、H2で化合物6を水素化して
トリエチルアミンの存在下で、トシラート塩7を
4,5-ジシアノイミダゾールの存在下で、化合物9を
と反応させて
- クロロギ酸イソブチル及びN-メチルモルホリン(NMM)の存在下で、
化合物3をギ酸と反応させて
2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウム テトラフルオロボレート(TBTU)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の存在下で、化合物4を
Pd/C及びp-トルエンスルホン酸の存在下で、H2で化合物6を水素化して
N,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、トシラート塩7を
4,5-ジシアノイミダゾールの存在下で、化合物9を
と反応させて
- 以下の構造を含む標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩:
- 発現阻害オリゴマー化合物に連結した、以下の構造を含む標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩:
- 発現阻害オリゴマー化合物がRNAi剤である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 発現阻害オリゴマー化合物の投与により有益性をもたらすであろう疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、
発現阻害オリゴマー化合物に連結した、以下の構造を含む標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩:
- 発現阻害オリゴマー化合物がRNAi剤である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 以下の構造を含む標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩:
- 前記標的化リガンドが発現阻害オリゴマー化合物に更に連結される、請求項15に記載の標的化リガンド。
- 以下の構造から成る群から選択される化合物又はその医薬的に許容され得る塩:
- 以下の構造から成る群から選択される化合物又はその医薬的に許容され得る塩:
- 以下の構造から成る群から選択される構造を含む標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩:
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662304652P | 2016-03-07 | 2016-03-07 | |
US62/304,652 | 2016-03-07 | ||
US201662370754P | 2016-08-04 | 2016-08-04 | |
US62/370,754 | 2016-08-04 | ||
US201662426916P | 2016-11-28 | 2016-11-28 | |
US62/426,916 | 2016-11-28 | ||
JP2018547320A JP6983797B2 (ja) | 2016-03-07 | 2017-03-07 | 治療化合物用の標的化リガンド |
PCT/US2017/021175 WO2017156012A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-03-07 | Targeting ligands for therapeutic compounds |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018547320A Division JP6983797B2 (ja) | 2016-03-07 | 2017-03-07 | 治療化合物用の標的化リガンド |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022023242A JP2022023242A (ja) | 2022-02-07 |
JP7485642B2 true JP7485642B2 (ja) | 2024-05-16 |
Family
ID=59723428
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018547320A Active JP6983797B2 (ja) | 2016-03-07 | 2017-03-07 | 治療化合物用の標的化リガンド |
JP2021189879A Active JP7485642B2 (ja) | 2016-03-07 | 2021-11-24 | 治療化合物用の標的化リガンド |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018547320A Active JP6983797B2 (ja) | 2016-03-07 | 2017-03-07 | 治療化合物用の標的化リガンド |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10246709B2 (ja) |
EP (1) | EP3426261A4 (ja) |
JP (2) | JP6983797B2 (ja) |
KR (3) | KR102515329B1 (ja) |
CN (2) | CN113797348A (ja) |
AU (2) | AU2017229469B2 (ja) |
BR (1) | BR112018068230B1 (ja) |
CA (1) | CA3011946A1 (ja) |
IL (3) | IL296377A (ja) |
JO (2) | JOP20170057B1 (ja) |
MX (3) | MX2018009854A (ja) |
TW (2) | TWI783434B (ja) |
UY (1) | UY37146A (ja) |
WO (1) | WO2017156012A1 (ja) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JOP20210043A1 (ar) | 2015-10-01 | 2017-06-16 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | تراكيب وأساليب لتثبيط تعبير جيني للـ lpa |
UY37146A (es) * | 2016-03-07 | 2017-09-29 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | Ligandos de direccionamiento para compuestos terapéuticos |
JOP20170161A1 (ar) | 2016-08-04 | 2019-01-30 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | عوامل RNAi للعدوى بفيروس التهاب الكبد ب |
KR102557906B1 (ko) * | 2016-09-02 | 2023-07-20 | 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 표적화 리간드 |
US10450565B2 (en) | 2017-01-10 | 2019-10-22 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Alpha-1 antitrypsin (AAT) RNAi agents, compositions including AAT RNAi agents, and methods of use |
CN111107853A (zh) | 2017-09-11 | 2020-05-05 | 箭头药业股份有限公司 | 用于抑制载脂蛋白C-III (APOC3)的表达的RNAi试剂和组合物 |
TN2020000038A1 (en) | 2017-09-14 | 2021-10-04 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | Rnai agents and compositions for inhibiting expression of angiopoietin-like 3 (angptl3), and methods of use |
EP3697909A4 (en) | 2017-10-17 | 2021-10-13 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | RNAI-BASED AGENTS AND COMPOSITIONS INTENDED TO INHIBIT ASIALOGLYCOPROTEIN RECEPTOR 1 EXPRESSION |
AU2019342117A1 (en) * | 2018-09-19 | 2021-03-04 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | RNAi agents for inhibiting expression of 17beta-HSD type 13- (HSD17B13), compositions thereof, and methods of use |
CN111377985B (zh) * | 2018-12-29 | 2023-11-10 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 化合物和缀合物及其制备方法和用途 |
US20220305046A1 (en) | 2019-06-06 | 2022-09-29 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency (aatd) |
JP2022536945A (ja) | 2019-06-18 | 2022-08-22 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | B型肝炎ウイルス(HBV)ワクチンおよびHBVを標的化するRNAiの組合せ |
CA3143047A1 (en) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Amgen Inc. | Purification methods for carbohydrate-linked oligonucleotides |
AU2021244329A1 (en) | 2020-03-23 | 2022-09-29 | Amgen Inc. | Monoclonal antibodies to chemically-modified nucleic acids and uses thereof |
JP2023519246A (ja) | 2020-03-26 | 2023-05-10 | アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | PNPLA3の発現を阻害するためのRNAi薬、その医薬組成物、及び使用方法 |
US20230250125A1 (en) | 2020-04-01 | 2023-08-10 | Janssen Biopharma, Inc. | Nucleic acid polymers |
WO2021206182A1 (ja) * | 2020-04-10 | 2021-10-14 | 学校法人 聖マリアンナ医科大学 | 化合物、造影剤、及び化合物の製造方法 |
WO2021254360A1 (zh) * | 2020-06-16 | 2021-12-23 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 一种碳水化合物分子簇及其制备方法和医药用途 |
JP2023541170A (ja) | 2020-09-15 | 2023-09-28 | アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Z-aatタンパク質のレベルを低下させる方法 |
MX2023005198A (es) | 2020-11-05 | 2023-05-16 | Amgen Inc | Metodos para tratar la enfermedad cardiovascular aterosclerotica con constructos de iarn dirigidos a lpa. |
US20240175020A1 (en) | 2020-12-23 | 2024-05-30 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Compositions of modified trems and uses thereof |
KR20240028335A (ko) | 2021-04-23 | 2024-03-05 | 간엔에이 바이오, 인크. | 글리칸 변형 핵산, 제조 방법 및 치료 용도 |
US11549112B1 (en) | 2021-06-21 | 2023-01-10 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | RNAi agents for inhibiting expression of xanthine dehydrogenase (XDH), pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
KR20240028502A (ko) * | 2021-07-02 | 2024-03-05 | 투오지에 바이오텍 (상하이) 컴퍼니 리미티드 | 핵산 리간드 및 이의 접합체, 및 이를 위한 제조 방법 및 이의 용도 |
CN114703184A (zh) * | 2022-03-11 | 2022-07-05 | 厦门甘宝利生物医药有限公司 | Lpa抑制剂及其用途 |
WO2023196941A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of a non-alcoholic fatty liver disease |
TW202406926A (zh) * | 2022-05-02 | 2024-02-16 | 美商安進公司 | 用於製備碳水化合物靶向部分及其中間體之方法 |
WO2023233290A1 (en) | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Rnai agents targeting pd-l1 |
WO2023250112A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Compositions of modified trems and uses thereof |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008098788A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh | Receptor and antigen targeted prodrug |
US20080281044A1 (en) | 2006-08-18 | 2008-11-13 | Monahan Sean D | Endosomolytic Modified Poly(Alcohol) and Poly(Amine) Polymers |
WO2012068187A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Poly(amide) polymers for the delivery of oligonucleotides |
US20140031533A1 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Atomic Energy Council, Institute Of Nuclear Energy Research | Precursor used for labeling hepatorcyte receptor and containing trisaccharide and diamide demercaptide ligand, method for preparing the same, radiotracer and pharmaceutical composition of the same |
JP2014504295A (ja) | 2010-12-17 | 2014-02-20 | アローヘッド リサーチ コーポレイション | siRNA用ガラクトースクラスター−薬物動態調節剤標的指向部分 |
JP2014507392A (ja) | 2010-12-17 | 2014-03-27 | アローヘッド リサーチ コーポレイション | ペプチドに基づくインビボsiRNA送達システム |
JP6983797B2 (ja) | 2016-03-07 | 2021-12-17 | アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療化合物用の標的化リガンド |
Family Cites Families (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4751219A (en) | 1985-02-05 | 1988-06-14 | Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast-Natuur-Wetenschappelijk Onderzoek | Synthetic glycolipides, a process for the preparation thereof and several uses for these synthetic glycolipides |
NL9201440A (nl) | 1992-08-11 | 1994-03-01 | Univ Leiden | Triantennaire clusterglycosiden, hun bereiding en toepassing. |
US6172045B1 (en) | 1994-12-07 | 2001-01-09 | Neorx Corporation | Cluster clearing agents |
US6908903B1 (en) | 1994-12-07 | 2005-06-21 | Aletheon Pharmaceuticals, Inc. | Cluster clearing agents |
TW520293B (en) | 1995-11-22 | 2003-02-11 | Univ Johns Hopkins Med | Delivery system to enhance cellular uptake of biomolecules |
US20030119724A1 (en) | 1995-11-22 | 2003-06-26 | Ts`O Paul O.P. | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
US5998203A (en) | 1996-04-16 | 1999-12-07 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic nucleic acids containing 5'-and/or 3'-cap structures |
US6620916B1 (en) | 1996-09-26 | 2003-09-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Modified physiologically active proteins and medicinal compositions containing the same |
US6300319B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-10-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted oligonucleotide conjugates |
EA003790B1 (ru) * | 1998-10-30 | 2003-10-30 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение сдлс и способ его измерения |
US6383812B1 (en) | 1999-05-28 | 2002-05-07 | Academia Sinica | Anti liver disease drug R-YEEE and method of synthesizing branched galactose-terminal glycoproteins |
US20080281041A1 (en) | 1999-06-07 | 2008-11-13 | Rozema David B | Reversibly Masked Polymers |
US8541548B2 (en) | 1999-06-07 | 2013-09-24 | Arrowhead Madison Inc. | Compounds and methods for reversible modification of biologically active molecules |
US7833992B2 (en) | 2001-05-18 | 2010-11-16 | Merck Sharpe & Dohme | Conjugates and compositions for cellular delivery |
US20070026394A1 (en) | 2000-02-11 | 2007-02-01 | Lawrence Blatt | Modulation of gene expression associated with inflammation proliferation and neurite outgrowth using nucleic acid based technologies |
US7491805B2 (en) | 2001-05-18 | 2009-02-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
IL151928A0 (en) | 2000-03-30 | 2003-04-10 | Whitehead Biomedical Inst | Rna sequence-specific mediators of rna interference |
ES2215494T5 (es) | 2000-12-01 | 2017-12-28 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Moléculas de RNA pequeñas que median la interferencia de RNA |
JP2004536027A (ja) | 2000-12-01 | 2004-12-02 | ジョーンズ・ホプキンス・ユニーバーシティー | グリコシル化/ガラクトシル化ペプチドの接合体、二官能性リンカー、およびヌクレオチドのモノマー/ポリマー、および関連する組成物および使用方法 |
ATE427948T1 (de) | 2001-04-24 | 2009-04-15 | Purdue Research Foundation | Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate |
US7109165B2 (en) | 2001-05-18 | 2006-09-19 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
EP2415486B1 (en) | 2001-05-18 | 2017-02-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
US20030148928A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-08-07 | Leonid Beigelman | Enzymatic nucleic acid peptide conjugates |
US7439043B2 (en) | 2001-10-10 | 2008-10-21 | Neose Technologies, Inc. | Galactosyl nucleotide sugars |
US20100240730A1 (en) | 2002-02-20 | 2010-09-23 | Merck Sharp And Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Gene Expression Using Chemically Modified Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
AU2003260289A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-04-30 | Santaris Pharma A/S | Modified pna molecules |
EP1605978B1 (en) | 2003-03-07 | 2010-09-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Therapeutic compositions |
JP2006522158A (ja) | 2003-04-03 | 2006-09-28 | アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | iRNA複合体 |
US7851615B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-12-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic conjugated iRNA agents |
EP2664672A1 (en) | 2003-04-17 | 2013-11-20 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Modified iRNA agents |
US7723509B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals | IRNA agents with biocleavable tethers |
JPWO2004101619A1 (ja) | 2003-05-15 | 2006-10-26 | 塩野義製薬株式会社 | 機能的糖ペプチドの合理的設計および合成 |
WO2006020768A2 (en) | 2004-08-10 | 2006-02-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Chemically modified oligonucleotides |
WO2006031461A2 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidinyl groups for attaching conjugates to oligomeric compounds |
US20060148740A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-06 | Prosensa B.V. | Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells |
WO2006078217A1 (en) | 2005-01-24 | 2006-07-27 | Avaris Ab | COMPLEX CONTAINING SiRNA, ShRNA OR ANTISENSE MOLECULE AND FUNCTIONAL ENTITY, FOR IMPROVED SPECIFICITY AND DELIVERY |
US8658211B2 (en) | 2006-08-18 | 2014-02-25 | Arrowhead Madison Inc. | Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides |
US8877917B2 (en) | 2007-04-23 | 2014-11-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycoconjugates of RNA interference agents |
US8507455B2 (en) | 2007-12-04 | 2013-08-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Folate conjugates |
EP2231195B1 (en) | 2007-12-04 | 2017-03-29 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
JP2011511004A (ja) | 2008-01-31 | 2011-04-07 | アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | PCSK9遺伝子を標的とするdsRNAを送達するための最適化された方法 |
WO2009142822A2 (en) | 2008-03-26 | 2009-11-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 2-f modified rna interference agents |
EP3604533A1 (en) | 2008-04-11 | 2020-02-05 | Arbutus Biopharma Corporation | Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components |
CA2737661C (en) | 2008-09-23 | 2019-08-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition |
EP2344639B1 (en) | 2008-10-20 | 2015-04-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of transthyretin |
WO2010048585A2 (en) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and methods |
EP3207944B1 (en) | 2008-11-10 | 2020-01-15 | Arbutus Biopharma Corporation | Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics |
JP5769701B2 (ja) | 2009-05-05 | 2015-08-26 | テクミラ ファーマシューティカルズ コーポレイションTekmira Pharmaceuticals Corporation | 脂質組成物 |
AU2010259984B2 (en) | 2009-06-10 | 2017-03-09 | Arbutus Biopharma Corporation | Improved lipid formulation |
WO2011005980A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Intradigm Corporation | Novel heterobifunctional polyethylene glycol reagents, their preparation and uses thereof |
TWI458493B (zh) | 2009-09-25 | 2014-11-01 | Iner Aec Executive Yuan | 新穎肝標靶藥劑與合成方法 |
TWI391144B (zh) | 2009-10-26 | 2013-04-01 | Iner Aec Executive Yuan | 一種定量肝殘餘功能的檢驗方法與其新穎肝受體造影檢驗藥劑 |
TWI388338B (zh) | 2009-10-26 | 2013-03-11 | Iner Aec Executive Yuan | 對聚合醣鏈進行放射標誌以作為肝受體造影劑之方法 |
WO2011072290A2 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Targeted dendrimer-drug conjugates |
SI2539451T1 (sl) | 2010-02-24 | 2016-04-29 | Arrowhead Research Corporation | Sestavki za ciljano dostavo sirna |
EP2553019A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-02-06 | Mersana Therapeutics, Inc. | Modified polymers for delivery of polynucleotides, method of manufacture, and methods of use thereof |
WO2011163121A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery |
WO2012037254A1 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | MODIFIED iRNA AGENTS |
ES2605990T3 (es) | 2010-12-29 | 2017-03-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Conjugados de molécula pequeña para la administración intracelular de ácidos nucleicos |
PT3505528T (pt) | 2011-04-21 | 2021-02-23 | Glaxo Group Ltd | Modulação da expressão do vírus da hepatite b (vhb) |
JP6165723B2 (ja) * | 2011-06-30 | 2017-07-19 | アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | B型肝炎ウイルスの遺伝子発現を阻害するための組成物および方法 |
BR112014004585A2 (pt) | 2011-08-26 | 2017-06-13 | Arrowhead Res Corp | polímeros de poli(éster vinílico) para liberação de ácido nucleico in vivo |
EP2751270B1 (en) | 2011-08-29 | 2018-08-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-conjugate complexes and their use |
WO2013158141A1 (en) * | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Arrowhead Research Corporation | Poly(acrylate) polymers for in vivo nucleic acid delivery |
TW201808342A (zh) | 2012-05-02 | 2018-03-16 | 喜納製藥公司 | 包含四galnac之新穎結合物及傳送寡核苷酸之方法 |
AR090905A1 (es) | 2012-05-02 | 2014-12-17 | Merck Sharp & Dohme | Conjugados que contienen tetragalnac y peptidos y procedimientos para la administracion de oligonucleotidos, composicion farmaceutica |
EP3358013B1 (en) | 2012-05-02 | 2020-06-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
CN104717982B (zh) | 2012-08-06 | 2018-08-28 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 碳水化合物共轭物及其制备改进工艺 |
CN104837996A (zh) | 2012-11-15 | 2015-08-12 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 抗apob反义缀合物化合物 |
CA2893801A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Lna oligonucleotide carbohydrate conjugates |
WO2014118272A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Santaris Pharma A/S | Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates |
WO2014179446A2 (en) | 2013-05-01 | 2014-11-06 | Regulus Therapeutics Inc. | Microrna compounds and methods for modulating mir-122 |
JP6387084B2 (ja) | 2013-05-01 | 2018-09-05 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | アポリポタンパク質c−iiiの発現を調節するための組成物および方法 |
AU2014287002A1 (en) | 2013-07-11 | 2016-02-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide-ligand conjugates and process for their preparation |
US10239957B2 (en) | 2013-11-06 | 2019-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Peptide containing conjugates for dual molecular delivery of oligonucleotides |
RU2724527C2 (ru) | 2014-05-01 | 2020-06-23 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы модулирования экспрессии рецептора гормона роста |
US20170145424A1 (en) | 2014-06-06 | 2017-05-25 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for enhanced intestinal absorption of conjugated oligomeric compounds |
TW201620526A (zh) | 2014-06-17 | 2016-06-16 | 愛羅海德研究公司 | 用於抑制α-1抗胰蛋白酶基因表現之組合物及方法 |
WO2016001123A1 (en) | 2014-07-01 | 2016-01-07 | Gima Tt S.P.A. | Package for smoking articles |
AU2015329974B2 (en) | 2014-10-10 | 2019-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | GaINAc phosphoramidites, nucleic acid conjugates thereof and their use |
CN108064313B (zh) * | 2015-03-17 | 2021-07-30 | 箭头药业股份有限公司 | 用于抑制因子xii的基因表达的组合物和方法 |
WO2016149020A1 (en) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Arrowhead Research Corporation | Rna interference agents |
KR20180038465A (ko) * | 2015-08-07 | 2018-04-16 | 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드 | B형 간염 바이러스 감염에 대한 rnai 치료법 |
JOP20210043A1 (ar) * | 2015-10-01 | 2017-06-16 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | تراكيب وأساليب لتثبيط تعبير جيني للـ lpa |
US10450565B2 (en) * | 2017-01-10 | 2019-10-22 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Alpha-1 antitrypsin (AAT) RNAi agents, compositions including AAT RNAi agents, and methods of use |
-
2017
- 2017-03-07 UY UY0001037146A patent/UY37146A/es unknown
- 2017-03-07 BR BR112018068230-6A patent/BR112018068230B1/pt active IP Right Grant
- 2017-03-07 TW TW110112971A patent/TWI783434B/zh active
- 2017-03-07 IL IL296377A patent/IL296377A/en unknown
- 2017-03-07 CN CN202110938247.8A patent/CN113797348A/zh active Pending
- 2017-03-07 JO JOP/2017/0057A patent/JOP20170057B1/ar active
- 2017-03-07 KR KR1020227000160A patent/KR102515329B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-07 KR KR1020187027235A patent/KR102348425B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-07 MX MX2018009854A patent/MX2018009854A/es unknown
- 2017-03-07 KR KR1020237010168A patent/KR20230048446A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-03-07 CN CN201780016137.8A patent/CN109069529B/zh active Active
- 2017-03-07 CA CA3011946A patent/CA3011946A1/en active Pending
- 2017-03-07 US US15/452,423 patent/US10246709B2/en active Active
- 2017-03-07 TW TW106107454A patent/TWI727009B/zh active
- 2017-03-07 JP JP2018547320A patent/JP6983797B2/ja active Active
- 2017-03-07 WO PCT/US2017/021175 patent/WO2017156012A1/en active Application Filing
- 2017-03-07 AU AU2017229469A patent/AU2017229469B2/en active Active
- 2017-03-07 EP EP17763911.9A patent/EP3426261A4/en active Pending
-
2018
- 2018-08-14 MX MX2023006334A patent/MX2023006334A/es unknown
- 2018-08-14 MX MX2023006332A patent/MX2023006332A/es unknown
- 2018-09-04 IL IL261598A patent/IL261598B/en unknown
-
2019
- 2019-03-25 US US16/363,108 patent/US20190211333A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-24 US US17/184,575 patent/US20210189394A1/en active Pending
- 2021-08-19 JO JOP/2021/0231A patent/JOP20210231A1/ar unknown
- 2021-11-23 IL IL288341A patent/IL288341B2/en unknown
- 2021-11-24 JP JP2021189879A patent/JP7485642B2/ja active Active
-
2023
- 2023-05-17 AU AU2023203102A patent/AU2023203102A1/en active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080281044A1 (en) | 2006-08-18 | 2008-11-13 | Monahan Sean D | Endosomolytic Modified Poly(Alcohol) and Poly(Amine) Polymers |
JP2013215193A (ja) | 2006-08-18 | 2013-10-24 | Arrowhead Research Corp | ポリヌクレオチドのインビボ送達のためのポリ結合体 |
WO2008098788A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh | Receptor and antigen targeted prodrug |
WO2012068187A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Poly(amide) polymers for the delivery of oligonucleotides |
JP2014504295A (ja) | 2010-12-17 | 2014-02-20 | アローヘッド リサーチ コーポレイション | siRNA用ガラクトースクラスター−薬物動態調節剤標的指向部分 |
JP2014507392A (ja) | 2010-12-17 | 2014-03-27 | アローヘッド リサーチ コーポレイション | ペプチドに基づくインビボsiRNA送達システム |
US20140031533A1 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Atomic Energy Council, Institute Of Nuclear Energy Research | Precursor used for labeling hepatorcyte receptor and containing trisaccharide and diamide demercaptide ligand, method for preparing the same, radiotracer and pharmaceutical composition of the same |
JP6983797B2 (ja) | 2016-03-07 | 2021-12-17 | アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療化合物用の標的化リガンド |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7485642B2 (ja) | 治療化合物用の標的化リガンド | |
US11174481B2 (en) | Targeting ligands | |
TWI842117B (zh) | 治療性化合物之標靶性配體 | |
EA045605B1 (ru) | Нацеливающие лиганды для терапевтических соединений | |
NZ785880A (en) | Targeting ligands for therapeutic compounds | |
EA043375B1 (ru) | Нацеливающие лиганды | |
NZ785763A (en) | Targeting ligands |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211223 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211223 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221115 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230515 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230808 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231019 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240208 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240402 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240502 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7485642 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |