TW202345868A

TW202345868A - 用於抑制高度糖化終產物受體(RAGE)之表現的RNAi藥劑之皮下遞送

Info

Publication number: TW202345868A
Application number: TW112110702A
Authority: TW
Inventors: 詹姆士Ｃ漢彌頓; 艾瑞克Ｗ布希; 大衛伊提洛卡撒賀拉; 安東尼尼可拉斯
Original assignee: 美商愛羅海德製藥公司
Priority date: 2022-03-22
Filing date: 2023-03-22
Publication date: 2023-12-01
Also published as: WO2023183814A2; WO2023183814A3

Abstract

本發明描述皮下投與包含用於抑制高度糖化終產物受體(AGER或RAGE)之RNAi藥劑之治療性組合物的方法。當皮下投與時，本文揭示之RAGE RNAi藥劑及RNAi藥劑結合物抑制AGER基因之表現。亦描述包括一或多種RAGE RNAi藥劑，視情況以及一或多種額外治療劑之醫藥組合物。將所描述之該等RAGE RNAi藥劑活體內遞送至肺細胞提供AGER基因表現之抑制及膜RAGE活性之降低，其可向包括人類個體之個體提供用於治療包括肺部發炎疾病，諸如重度哮喘之各種疾病的治療益處。本文所描述之該等RAGE RNAi藥劑之皮下遞送可提供優於吸入遞送之某些優勢。

Description

用於抑制高度糖化終產物受體(RAGE)之表現的RNAi藥劑之皮下遞送

本發明係關於用於抑制高度糖化終產物受體(RAGE或AGER)基因表現的RNA干擾(RNAi)藥劑(例如雙股RNAi藥劑，諸如小(或短)干擾RNA)及其組合物的皮下遞送。

高度糖化終產物之受體(「RAGE」或「AGER」)為充當促發炎模式識別受體之免疫球蛋白超家族的35千道爾頓跨膜蛋白。在其全長膜結合形式中，受體具有三個功能域：胞外配位體結合域、疏水性跨膜域及介導配位體依賴性訊號轉導之細胞質域。受體之第二非膜結合可溶性形式(sRAGE)僅含有細胞外配位體結合域；藉由全長膜結合RAGE之蛋白水解分裂(或藉由替代性拼接)形成，sRAGE拮抗RAGE功能，因為其結合配位體但不具有細胞質信號傳導域。

RAGE在肺中以組成性高含量表現，主要定位於1型肺泡上皮細胞。身體內之其他組織通常以低含量表現RAGE，但表現在RAGE配位體及慢性炎症存在下上調。作為模式識別受體，RAGE結合廣泛多種內源性配位體，包括高度糖化終產物(經糖修飾之蛋白或脂質)、高遷移率族盒1 (HMGB1)及S100蛋白。不同中間物信號傳導路徑可藉由不同RAGE配位體(例如ERK1/2、p38及JAK/STAT)活化，從而最終產生反應性含氧物種、NF-κB之持續活化及促發炎基因(例如介白素、干擾素、TNF α)之轉錄。編碼RAGE自身之基因的轉錄係藉由NF-κB促進，從而產生使慢性炎症長期存在之正反饋迴路。

RAGE已與促成包括以下之許多疾病的慢性病理學炎症相關：肺部疾病(哮喘、急性呼吸窘迫症候群、特發性肺部纖維化、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、肺癌、支氣管肺發育不良)、心血管疾病(動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心臟衰竭、周邊血管疾病)、癌症、糖尿病、慢性腎臟病、神經退化性疾病、類風濕性關節炎、非酒精性脂肪變性肝炎、由包括SARS-CoV-2之某些病毒感染引起之損傷、某些眼部發炎性病狀及骨胳肌肉損耗。

在肺病空間中，RAGE基因剔除(KO)小鼠在生理學及組織學上完全受保護而免受由房塵蟎過敏原或卵白蛋白攻擊產生之過敏性哮喘影響。類似地，RAGE基因剔除小鼠受高氧或脂多糖誘導之急性肺損傷及發炎保護。(參見例如Oczypok等人, Paediatr Respir Rev., 23: 40-49 (2017)；Wang等人, Shock, 50: 472-482 (2018))。全基因體關聯研究(GWAS)已使變異體功能獲得型RAGE對偶基因(G82S)與增加之發炎、降低之肺部功能及哮喘風險聯繫起來(參見例如Hancock等人, Nat Genet., 42: 45-52 (2010)；Repapi等人, Nat Genet., 42: 36-44 (2010))。

儘管其作為藥物目標具有潛在吸引性，但已證實有效及選擇性RAGE抑制劑之發展極具挑戰性。廣泛範圍之RAGE配位體與抗體樣細胞外域內之多個結合位點相互作用，而非結合至離散域(參見例如Rojas等人, Current Drug Targets, 20: 340-346 (2019))。雖然先前已在各種研究中鑑別且報導某些能夠抑制活體外RAGE表現之RNAi藥劑，或另外市售，但已知RNAi藥劑構築體既不足夠有效，亦不足夠具有作為治療候選藥物之活性。因此，仍需要可用作治療RAGE相關疾病及病症之治療劑的RAGE RNAi藥劑。

持續存在對能夠選擇且有效抑制RAGE (AGER)基因表現之新穎RNA干擾(RNAi)藥劑(稱為RNAi藥劑，RNAi觸發劑或觸發劑)，例如雙股RNAi藥劑，諸如小(或短)干擾RNA，包括用作治療劑或藥劑的需求。此外，需要用於治療與病理性炎症及/或病症相關之疾病或病症的新穎RAGE特異性RNAi藥劑之組合物，其可至少部分藉由降低AGER基因表現及/或RAGE受體含量介導。亦需要使用皮下遞送向患者投與組合物以抑制或阻斷RAGE受體表現，其可為患者提供具有優於吸入藥物產品之某些優勢，諸如，尤其在呼吸道堵塞或阻塞的患者中，遞送一致性可能使傳遞至1型肺泡細胞更具有挑戰性，以及與吸入及噴霧相比可能更容易接近RAGE基因表現之1型肺泡細胞且給藥頻率可能較低。

本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的核苷酸序列及化學修飾以及其與可用於活體內選擇且有效遞送RAGE RNAi藥劑之某些特定靶向配位體的組合不同於先前所揭示或在此項技術中已知之彼等。依例如本文之各種實例所示，所揭示之RAGE RNAi藥劑提供對AGER (RAGE)基因表現之高效且有效的抑制，包括經皮下投與。

一般而言，本發明提供RAGE基因特異性RNAi藥劑、包括RAGE RNAi藥劑之組合物，以及使用本文所描述之RAGE RNAi藥劑及包括RAGE RNAi藥劑之組合物來抑制活體外及/或活體內AGER (RAGE)基因表現之方法。本文所描述之RAGE RNAi藥劑能夠選擇且有效降低或抑制AGER基因之表現，且藉此降低RAGE受體之表現且降低RAGE受體信號傳導，包括NF-κB之活化，從而最後引起發炎降低。

所描述之RAGE RNAi藥劑可用於治療性處理(包括預防性或防治性治療)包括但不限於各種肺部疾病肺部疾病(哮喘、急性呼吸窘迫症候群、特發性肺部纖維化、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、肺癌、支氣管肺發育不良)、心血管疾病(動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心臟衰竭、周邊血管疾病)、癌症、糖尿病、慢性腎臟病、神經退化性疾病、類風濕性關節炎、非酒精性脂肪變性肝炎、由包括SARS-CoV-2之某些病毒感染引起之發炎性損傷、某些眼部發炎性病狀及骨胳肌肉損耗之症狀及疾病的方法中。

在一個態樣中，本發明提供用於抑制RAGE (AGER)基因表現之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑包括有義股(亦稱為隨從股)及反義股(亦稱為引導股)。有義股及反義股可彼此部分、實質上或完全互補。本文所描述之RNAi藥劑有義股之長度各自可為15至49個核苷酸長。本文所描述之RNAi藥劑反義股之長度各自可為18至49個核苷酸長。在一些實施例中，有義股及反義股之長度獨立地為18至26個核苷酸。有義股及反義股可為相同長度或不同長度。在一些實施例中，有義股及反義股之長度獨立地為21至26個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度獨立地為21至24個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度均為21個核苷酸。在一些實施例中，反義股之長度獨立地為18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度獨立地為15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49個核苷酸。本文所描述之RNAi藥劑在遞送至表現RAGE之細胞，諸如肺部細胞(包括更明確而言，1型肺泡上皮細胞)之後，抑制一或多種AGER基因變異體活體內及/或活體外表現。

本文所揭示之RAGE RNAi藥劑靶向人類AGER基因(參見例如SEQ ID NO:1)。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑靶向具有表1中所揭示之序列中之任一者之序列的一部分AGER基因。

在另一態樣中，本發明提供包括醫藥組合物之組合物，該等組合物包括能夠選擇且有效降低AGER基因表現的一或多種所揭示之RAGE RNAi藥劑。可向個體(諸如，人類或動物個體)投與包括一或多種本文所描述之RAGE RNAi藥劑的組合物以用於治療(包括防治性治療或抑制)與RAGE受體活性相關之症狀及疾病。

可用於RAGE RNAi藥劑中之RAGE RNAi藥劑有義股及反義股之實例提供於表3、4、5及6中。RAGE RNAi藥劑雙螺旋體之實例提供於表7A、7B、8、9A、9B及10中。由本文所揭示之某些RAGE RNAi藥劑之有義股及反義股組成或包括於其中之19個核苷酸核心延伸段序列的實例提供於表2中。

在另一態樣中，本發明提供用於在活體內將RAGE RNAi藥劑遞送至諸如哺乳動物之個體之肺上皮細胞的方法。本文中亦描述在此類方法中使用之組合物。在一些實施例中，本文揭示用於活體內將RAGE RNAi藥劑遞送至個體之肺部細胞(包括上皮細胞、巨噬細胞、平滑肌、內皮細胞，且較佳1型肺泡上皮細胞)之方法。在一些實施例中，個體為人類個體。

本文所揭示之方法包括藉由此項技術中已知之任何適合之手段向個體(例如，人類或動物個體)投與一或多種RAGE RNAi藥劑。包括一或多種RAGE RNAi藥劑之本文所揭示之醫藥組合物可根據是否需要局部或全身治療而以若干方式投與。投與可為但不限於例如靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、真皮下(例如，經由植入裝置)及腦實質內投與。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物係藉由吸入(諸如乾粉吸入或霧劑吸入)、鼻內投與、氣管內投與或口咽吸氣投與來投與。

在一些實施例中，期望本文所描述之RAGE RNAi藥劑抑制肺上皮中之AGER基因表現，其中藉由吸入(例如，藉由吸入器裝置(諸如定量給藥吸入器)或噴霧器(諸如噴射式或振動式網孔噴霧器)或軟霧吸入器)進行投與。

可使用此項技術中已知之任何寡核苷酸遞送技術將一或多種RAGE RNAi藥劑遞送至目標細胞或組織。在一些實施例中，藉由將RNAi藥劑共價連接至靶向基團來將RAGE RNAi藥劑遞送至細胞或組織。在一些實施例中，靶向基團可包括細胞受體配位體，諸如整合素靶向配位體。整合素為有助於細胞-細胞外基質(ECM)黏附之跨膜受體家族。具體言之，整合素α-v-β-6 (αvβ6)為一種上皮特異性整合素，已知其為ECM蛋白及TGF-β潛伏相關肽(LAP)之受體，且表現於各種細胞及組織中。已知整合素αvβ6在受損肺上皮中顯著上調。在一些實施例中，本文所描述之RAGE RNAi藥劑連接至對整合素αvβ6具有親和力之整合素靶向配位體。依本文所提及，「αvβ6整合素靶向配位體」為對整合素αvβ6具有親和力之化合物，其可用作配位體以促進將其所連接之RNAi藥劑靶向且遞送至所需細胞及/或組織(亦即，至表現整合素αvβ6之細胞)。在一些實施例中，多種αvβ6整合素靶向配位體或αvβ6整合素靶向配位體叢集連接至RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑-αvβ6整合素靶向配位體結合物係經由受體介導之內飲作用或藉由其他方式選擇性地由肺上皮細胞內化。

可用於遞送包括αvβ6整合素靶向配位體之RAGE RNAi藥劑之靶向基團的實例揭示於例如國際專利申請公開案第WO 2018/085415號及國際專利申請公開案第WO 2019/089765號中，該等專利之內容各自以全文引用之方式併入本文中。

靶向基團可連接至RAGE RNAi藥劑之有義股或反義股的3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團連接至有義股之3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團連接至有義股之5'端。在一些實施例中，靶向基團內部連接至RNAi藥劑之有義股及/或反義股上之核苷酸。在一些實施例中，靶向基團經由連接子連接至RNAi藥劑。

在另一態樣中，本發明提供包括一或多種具有表7A、7B、8、9A、9B及10中所揭示之雙螺旋結構的RAGE RNAi藥劑之組合物。

RAGE RNAi藥劑之用途提供用於治療性(包括預防性)治療疾病或病症之方法，其中RAGE受體活性之降低可提供治療益處。本文所揭示之RAGE RNAi藥劑可用於治療各種呼吸道疾病，包括肺部疾病(哮喘、急性呼吸窘迫症候群、特發性肺部纖維化、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、肺癌、支氣管肺發育不良)、心血管疾病(動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心臟衰竭、周邊血管疾病)、癌症、糖尿病、慢性腎臟病、神經退化性疾病、類風濕性關節炎、非酒精性脂肪變性肝炎、由包括SARS-CoV-2之某些病毒感染引起之損傷、某些眼部發炎性病狀及骨胳肌肉損耗。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑可用於治療肺部發炎性疾病或病狀。RAGE RNAi藥劑可進一步用於治療例如多種眼部發炎性疾病及病症。此類治療方法包括向具有高於所需含量之升高或增強之RAGE受體含量或RAGE受體活性之人類或動物投與RAGE RNAi藥劑。

依本文所使用，術語「寡核苷酸」及「聚核苷酸」意謂所連接之核苷的聚合物，其中之各者可獨立地經修飾或未經修飾。

依本文所使用，「RNAi藥劑」(亦稱為「RNAi觸發劑」)意謂含有RNA或類RNA (例如經化學修飾之RNA)寡核苷酸分子之組合物，其能夠以序列特異性方式降低或抑制(例如在適當條件下降低或抑制)目標基因之信使RNA (mRNA)轉錄物的轉譯。依本文所使用，RNAi藥劑可經RNA干擾機制(亦即，經與哺乳動物細胞之RNA干擾路徑機制(RNA誘導之沉默複合物或RISC)之相互相用誘導RNA干擾)或藉由任何替代性機制或路徑來起作用。儘管咸信RNAi藥劑(依該術語在本文中所使用)主要經由RNA干擾機制起作用，但所揭示之RNAi藥劑不藉由任何特定路徑或作用機制結合或受限於任何特定路徑或作用機制。本文所揭示之RNAi藥劑包含有義股及反義股，且包括但不限於：短(或小)干擾RNA (siRNA)、雙股RNA (dsRNA)、微小RNA (miRNA)、短髮夾RNA (shRNA)及切丁酶受質。本文所描述之RNAi藥劑的反義股與所靶向之mRNA (亦即AGER mRNA)至少部分互補。RNAi藥劑可以包括一或多個經修飾之核苷酸及/或一或多個非磷酸二酯鍵。

依本文所使用，當參考給定基因之表現時，術語「沉默」、「降低」、「抑制」、「下調」或「減弱(knockdown)」意謂當用本文所描述之RNAi藥劑治療細胞、細胞群、組織、器官或個體時，與未經歷該治療之第二細胞、細胞群、組織、器官或個體相比，基因之表現降低，經藉由其中基因經轉錄之細胞、細胞群、組織、器官或個體中自基因轉錄之RNA含量或自mRNA轉譯之多肽、蛋白或蛋白次單元之含量所量測。

依本文所使用，術語「序列」及「核苷酸序列」意謂使用標準命名法用一系列字母描述的一系列或某種次序的核鹼基或核苷酸。

依本文所使用，「鹼基」、「核苷酸鹼基」或「核鹼基」係作為核苷酸組分之雜環嘧啶或嘌呤化合物，且包括主要嘌呤鹼基腺嘌呤及鳥嘌呤以及主要嘧啶鹼基胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶。核鹼基可進一步經修飾以包括但不限於通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、尺寸擴展鹼基及氟化鹼基。(參見例如Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P. ed. Wiley-VCH, 2008)。此類經修飾核鹼基(包括含有經修飾核鹼基之胺基亞磷酸酯化合物)之合成係此項技術中已知的。

依本文所使用且除非另外指示，否則術語「互補」在用於相對於第二核鹼基或核苷酸序列(例如，RNAi藥劑反義股或單股反義寡核苷酸)描述第一核鹼基或核苷酸序列(例如，RNAi藥劑有義股或靶向mRNA)時，意謂包括第一核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸在某些標準條件下與包括第二核苷酸序列之寡核苷酸雜交(在哺乳動物生理條件(或其他適合之活體內或活體外條件)下形成鹼基對氫鍵)及形成雙螺旋體或雙螺旋結構之能力。一般熟習此項技術者將能夠選擇最適合於雜交測試之條件組。至少在滿足以上雜交要求之範圍內，互補序列包括沃森-克里克鹼基對(Watson-Crick base pairs)或非沃森-克里克鹼基對且包括天然或經修飾之核苷酸或核苷酸模擬物。序列一致性或互補性與修飾無關。例如，出於判定一致性或互補性之目的，依本文所定義之a及Af與U (或T)互補，且與A一致。

依本文所使用，「完美互補」或「完全互補」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中的所有(100%)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中的相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。

依本文所使用，「部分互補」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中的至少70% (但並非所有)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中的相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。

依本文所使用，「實質上互補」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中的至少85% (但並非所有)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中的相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。

依本文所使用，術語「互補」、「完全互補」、「部分互補」及「實質上互補」係關於RNAi藥劑之有義股與反義股之間或RNAi藥劑之反義股與AGER mRNA之序列之間的核鹼基或核苷酸匹配而使用。

依本文所使用，可用於核酸序列之術語「實質上一致」或「實質一致性」意謂核苷酸序列(或核苷酸序列之一部分)相較於參考序列具有至少約85%序列一致性或更高，例如至少90%、至少95%或至少99%一致性。序列一致性之百分比係藉由在比較窗口內比較兩個最佳比對序列來測定。藉由以下步驟計算百分比：測定兩個序列中存在之相同類型的核酸鹼基的位置數以得到匹配位置數，將匹配位置數除以比較窗中之總位置數且將結果乘以100以得到序列一致性之百分比。本文中所揭示之發明涵蓋與本文中所揭示者實質上相同的核苷酸序列。

依本文所使用，術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」及其類似術語意謂用於提供個體疾病之一或多個症狀之發生次數、嚴重程度及/或發生頻率的減輕或緩解之方法或步驟。依本文所使用，「治療(treat)」及「治療(treatment)」可包括個體中之疾病之一或多種症狀的次數、嚴重程度及/或頻率之預防、管理、防治性治療及/或抑制或降低。

依本文所使用，當提及RNAi藥劑時，片語「向細胞中引入」意謂將RNAi藥劑功能性遞送至細胞中。片語「功能性遞送」意謂以使RNAi藥劑能夠具有預期生物活性(例如，基因表現之序列特異性抑制)的方式將RNAi藥劑遞送至細胞中。

除非另外說明，否則使用依本文所使用之符號意謂根據本文所描述之發明之範疇任何基團可與其連接。

依本文所使用，術語「異構體」係指具有相同分子式，但在性質或其原子結合序列或其原子空間排列方面不同的化合物。原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且不重疊鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」或有時稱為光學異構體。結合於四個不相同取代基之碳原子稱為「對掌性中心」。

依本文所使用，除非在結構中特定鑑別為具有特定組態，否則對於其中存在不對稱中心且因此產生對映異構體、非對映異構體或其他立體異構構型之各結構，本文所揭示之各結構意欲表示所有此類可能的異構體，包括其光學純及外消旋形式。例如，本文中所揭示之結構意欲涵蓋非對映異構體之混合物以及單一立體異構體。

依在本發明申請專利範圍中所使用，片語「由…組成」不包括申請專利範圍中未說明的任何元件、步驟或成分。當用於本發明之申請專利範圍時，片語「基本上由…組成」將申請專利範圍之範疇限制於所指定材料或步驟及實質上不影響所主張本發明之基礎及新穎特徵的材料或步驟。

一般熟習此項技術者將容易理解及瞭解，本文中所揭示之化合物及組合物可具有呈質子化或去質子化狀態之某些原子(例如，N、O或S原子)，視化合物或組合物置放之環境而定。因此，依本文所使用，本文所揭示之結構設想，可將諸如OH、SH或NH之某些官能基質子化或去質子化。本文中之揭示內容意欲涵蓋所揭示之化合物及組合物而與其基於環境(諸如pH)之質子化狀態無關，依一般熟習此項技術者將容易地理解。對應地，具有不穩定質子或鹼性原子之本文所描述之化合物亦應理解為表示對應化合物之鹽形式。本文所描述之化合物可呈游離酸、游離鹼或鹽形式。本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽應理解為在本發明之範疇內。

依本文所使用，當參考兩種化合物或分子之間的連接時，術語「連接」或「結合」意謂兩種化合物或分子藉由共價鍵接合。除非加以陳述，否則依本文所使用之術語「連接」及「結合」可指第一化合物與第二化合物之間在存在或不存在任何插入原子或原子團的情況下的連接。

依本文所使用，術語「包括」在本文中用於意謂片語「包括但不限於」且可與該片語互換使用。除非上下文另外明確說明，否則術語「或」在本文中用於意謂術語「及/或」且可與術語「及/或」互換使用。

除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常理解相同之含義。儘管類似或等效於本文中所描述之彼等方法及材料可用於實踐或測試本發明，但適合的方法及材料描述於下文中。所有公開案、專利申請案、專利及本文所提及之其他參考案均以全文引用的方式併入。在有矛盾的情況下，將以本發明(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。

本發明之其他目標、特徵、態樣及優勢將自以下實施方式、附圖及申請專利範圍而變得顯而易見。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2022年3月22日提交之美國臨時專利申請案序列號63/322,609及2023年2月13日提交之美國臨時專利申請案序列號63/484,557之優先權，該等申請案中之各者之內容以全文引用之方式併入本文中。 序列表

本申請案含有序列表，該序列表已以XML格式提交且以全文引用之方式併入本文中。該XML複本命名為30705-WO_ST26_SeqListing.xml，創建於2023年3月16日，大小為3437 kb。 RNAi 藥劑

本文描述用於抑制AGER (或RAGE)基因表現之RNAi藥劑(本文中稱為RAGE RNAi藥劑或RAGE RNAi觸發劑)。本文所揭示之各RAGE RNAi藥劑包含有義股及反義股。本文所描述之RNAi藥劑有義股之長度各自可為15至49個核苷酸長。本文所描述之RNAi藥劑反義股之長度各自可為18至49個核苷酸長。在一些實施例中，有義股及反義股之長度獨立地為18至26個核苷酸。有義股及反義股可為相同長度或不同長度。在一些實施例中，有義股及反義股之長度獨立地為21至26個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度獨立地為21至24個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度均為21個核苷酸。在一些實施例中，反義股之長度獨立地為18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度獨立地為15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49個核苷酸。在一些實施例中，雙股RNAi藥劑具有約16、17、18、19、20、21、22、23或24個核苷酸之雙螺旋體長度。

用於形成RAGE RNAi藥劑之核苷酸序列的實例提供於表2、3、4、5、6及10中。包括表2、3、4、5、6中之有義股及反義股序列的RNAi藥劑雙螺旋體的實例展示於表7A、7B、8、9A、9B及10中。

在一些實施例中，有義股與反義股之間完美互補、實質上互補或部分互補的區域之長度為15-26 (例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26)個核苷酸，且存在於反義股之5'端或其附近(例如，此區域可與反義股之5'端間隔0、1、2、3或4個不是完全互補、實質上互補或部分互補的核苷酸)。

本文所描述之RAGE RNAi藥劑的有義股包括至少15個與AGER mRNA中相同數目個核苷酸之核心延伸段序列(在本文中亦稱為「核心延伸段」或「核心序列」)具有至少85%一致性的連續核苷酸。在一些實施例中，有義股核心延伸段序列與反義股中之核心延伸段序列100% (完美)互補或至少約85% (實質上)互補，且因此有義股核心延伸段序列通常與存在於AGER mRNA目標中之相同長度的核苷酸序列(有時稱為例如目標序列)完全相同或具有至少約85%一致性。在一些實施例中，此有義股核心延伸段之長度為15、16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。在一些實施例中，此有義股核心延伸段之長度為17個核苷酸。在一些實施例中，此有義股核心延伸段之長度為19個核苷酸。

本文所描述之RAGE RNAi藥劑之反義股包括至少15個與AGER mRNA中具有相同數目個核苷酸的核心延伸段及對應有義股中具有相同數目個核苷酸之核心延伸段具有至少85%互補性之連續核苷酸。在一些實施例中，反義股核心延伸段與存在於AGER mRNA目標中之相同長度的核苷酸序列(例如，目標序列)100% (完美)互補或至少約85% (實質上)互補。在一些實施例中，此反義股核心延伸段之長度為15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26個核苷酸。在一些實施例中，此反義股核心延伸段之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，此反義股核心延伸段之長度為17個核苷酸。有義股核心延伸段序列可具有與對應反義核心序列相同的長度或其可為不同長度。

RAGE RNAi藥劑有義股及反義股黏合以形成雙螺旋體。RAGE RNAi藥劑之有義股及反義股可與彼此部分互補、實質上互補或完全互補。在互補雙螺旋區內，有義股核心延伸段序列與反義核心延伸段序列至少85%互補或100%互補。在一些實施例中，有義股核心延伸段序列含有至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個核苷酸之序列，其與反義股核心延伸段序列之相應15、16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸序列至少85%或100%互補(亦即，RAGE RNAi藥劑之有義及反義核心延伸段序列具有至少85%鹼基配對或100%鹼基配對之至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個核苷酸之區域)。

在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的反義股與表2或表3中之反義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的有義股與表2、表4、表5、表6或表10中之有義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。

在一些實施例中，有義股及/或反義股可視情況且獨立地在核心延伸段序列之3'端、5'端或3'及5'端兩者處含有額外1、2、3、4、5或6個核苷酸(延伸部分)。反義股額外核苷酸若存在，則可能或可能不與AGER mRNA中之對應序列互補。有義股額外核苷酸若存在，則可能或可能不與AGER mRNA中之對應序列一致。反義股額外核苷酸(若存在)可或可不與對應有義股之額外核苷酸(若存在)互補。

依本文所使用，延伸部分包含有義股核心延伸段序列及/或反義股核心延伸段序列之5'及/或3'端處之1、2、3、4、5或6個核苷酸。有義股上之延伸部分核苷酸可與或可不與對應反義股中之核苷酸(核心延伸段序列核苷酸或延伸部分核苷酸)互補。相反，反義股上之延伸部分核苷酸可或可不與對應有義股中之核苷酸(核心延伸段核苷酸或延伸部分核苷酸)互補。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股及反義股含有3'及5'延伸部分。在一些實施例中，一個股之一或多個3'延伸部分核苷酸與另一股之一或多個5'延伸部分核苷酸鹼基配對。在其他實施例中，一個股之一或多個3'延伸部分核苷酸不與另一股之一或多個5'延伸部分核苷酸鹼基配對。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑具有含有3'延伸部分之反義股及含有5'延伸部分之有義股。在一些實施例中，延伸部分核苷酸不配對且形成突出物(overhang)。依本文所使用，「突出物」係指位於有義股或反義股之末端處的一或多個未配對核苷酸的延伸段，其不形成本文中所揭示之RNAi藥劑之雜交部分或雙螺旋部分的部分。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有1、2、3、4、5或6個核苷酸長度之3'延伸部分的反義股。在其他實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有1、2或3個核苷酸長度之3'延伸部分的反義股。在一些實施例中，反義股延伸部分核苷酸中之一或多者包含與相應AGER mRNA序列互補之核苷酸。在一些實施例中，反義股延伸部分核苷酸中之一或多者包含不與相應AGER mRNA序列互補之核苷酸。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有1、2、3、4或5個核苷酸長度之3'延伸部分的有義股。在一些實施例中，有義股延伸部分核苷酸中之一或多者包含腺苷、尿嘧啶或胸苷核苷酸、AT二核苷酸或與AGER mRNA序列中之核苷酸對應或一致的核苷酸。在一些實施例中，3'有義股延伸部分包括或由以下序列中之一者組成，但不限於：T、UT、TT、UU、UUT、TTT、或TTTT (各自5'至3'列出)。

有義股可具有3'延伸部分及/或5'延伸部分。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有1、2、3、4、5或6個核苷酸長度之5'延伸部分的有義股。在一些實施例中，有義股延伸部分核苷酸中之一或多者包含與AGER mRNA序列中之核苷酸對應或一致的核苷酸。

用於形成RAGE RNAi藥劑之序列的實例提供於表2、3、4、5、6及10中。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包括表2、3或10中之序列中之任一者的序列。在某些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包含表3中之經修飾序列中之任一者或由其組成。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包括表2或表3中之序列中之任一者的核苷酸(自5'端à3'端) 1-17、2-15、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21或2-21之序列。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑有義股包括表2、4、5或6中之序列中之任一者的序列。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑有義股包括表2、4、5或6中之序列中之任一者的核苷酸(自5'端à3'端) 1-18、1-19、1-20、121、2-19、2-20、2-21、3-20、3-21或4-21之序列。在某些實施例中，RAGE RNAi藥劑有義股包含表4、5、6或10中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列或由其組成。

在一些實施例中，本文所描述之RNAi藥劑之有義股及反義股含有相同數目的核苷酸。在一些實施例中，本文所描述之RNAi藥劑之有義股及反義股含有不同數目個核苷酸。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股5'端及反義股3'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股3'端及反義股5'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi藥劑之兩端均形成鈍端。在一些實施例中，RNAi藥劑之末端均非鈍端。依本文所使用，「鈍端」係指雙股RNAi藥劑中兩個黏合股之末端核苷酸互補(形成互補鹼基對)的一端。

在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股5'端及反義股3'端形成磨損端。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股3'端及反義股5'端形成磨損端。在一些實施例中，RNAi藥劑之兩端均形成磨損端。在一些實施例中，RNAi藥劑之末端均非磨損端。依本文所使用，磨損端係指雙股RNAi藥劑中兩個黏合股之末端核苷酸形成對(亦即，不形成突出端)但並不互補(亦即，形成非互補對)的一端。在一些實施例中，雙股RNAi藥劑之一條股之末端處的一或多個不成對核苷酸形成突出物。不成對的核苷酸可位於有義股或反義股上，從而產生3'或5'突出端。在一些實施例中，RNAi藥劑含有：鈍端及磨損端、鈍端及5'突出端、鈍端及3'突出端、磨損端及5'突出端、磨損端及3'突出端、兩個5'突出端、兩個3'突出端、5'突出端及3'突出端、兩個磨損端或兩個鈍端。通常，當存在突出物時，突出物位於有義股、反義股或有義股及反義股之3'末端。

本文所揭示之RAGE RNAi藥劑亦可包含一或多種經修飾之核苷酸。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑之有義股的實質上全部核苷酸及反義股的實質上全部核苷酸為經修飾之核苷酸。本文所揭示之RAGE RNAi藥劑可進一步包含一或多種經修飾之核苷間鍵，例如一或多種硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑含有一或多種經修飾之核苷酸及一或多種經修飾之核苷間鍵。在一些實施例中，2'-經修飾之核苷酸與經修飾之核苷間鍵組合。

在一些實施例中，製備或提供呈鹽、混合鹽或游離酸形式的RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，製備呈醫藥學上可接受之鹽形式的RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，製備呈醫藥學上可接受之鈉鹽形式的RAGE RNAi藥劑。此項技術中所熟知之此類形式在本文中所揭示發明之範疇內。 經修飾之核苷酸

當用於各種寡核苷酸構築體中時，經修飾之核苷酸可保存細胞中化合物之活性，同時增加此等化合物之血清穩定性，且亦可最小化在投與寡核苷酸構築體時人類中活化干擾素活性之可能性。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑含有一或多種經修飾之核苷酸。依本文所使用，「經修飾之核苷酸」為除核糖核苷酸(2'-羥基核苷酸)以外的核苷酸。在一些實施例中，至少50% (例如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)之核苷酸為經修飾之核苷酸。依本文所使用，經修飾之核苷酸可包括但不限於去氧核糖核苷酸、核苷酸模擬物、無鹼基核苷酸、2'-經修飾之核苷酸、反向核苷酸、包含經修飾核鹼基之核苷酸、橋接核苷酸、肽核酸(PNA)、2',3'-斷核苷酸模擬物(解鎖核鹼基類似物)、鎖定核苷酸、3'-O-甲氧基(2'核苷間連接)核苷酸、2'-F-阿拉伯核苷酸、5'-Me、2'-氟核苷酸、嗎啉基核苷酸、膦酸乙烯酯去氧核糖核苷酸、含有膦酸乙烯酯之核苷酸及含有膦酸環丙酯之核苷酸。2'-經修飾之核苷酸(亦即，在五員糖環之2'位置處具有除羥基以外之基團的核苷酸)包括但不限於2'-O-甲基核苷酸(亦稱為2'-甲氧基核苷酸)、2'-氟核苷酸(在本文及此項技術中亦稱為2'-去氧-2'-氟核苷酸)、2'-去氧核苷酸、2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(亦稱為2'-MOE)、2'-胺基核苷酸及2'-烷基核苷酸。既定化合物之所有位置無需經均一修飾。反之，可在單一RAGE RNAi藥劑中或甚至在其單一核苷酸中併入超過一個修飾。RAGE RNAi藥劑有義股及反義股可藉由此項技術中已知之方法合成及/或修飾。一個核苷酸上之修飾獨立於另一個核苷酸上之修飾。

經修飾之核鹼基包括合成及天然核鹼基，諸如5-取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶及經N-2、N-6及O-6取代之嘌呤(例如2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥基甲基胞嘧啶、肌苷、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-烷基(例如6-甲基、6-乙基、6-異丙基或6-正丁基)衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-烷基(例如2-甲基、2-乙基、2-異丙基或2-正丁基)及其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫代胞嘧啶、5-鹵代尿嘧啶、胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫氫基、8-硫烷基、8-羥基及其他8-取代之腺嘌呤及鳥嘌呤、5-鹵基(例如5-溴)、5-三氟甲基及其他5-取代之尿嘧啶及胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤及3-去氮腺嘌呤。

在一些實施例中，反義股之5'及/或3'端可包括無鹼基殘基(Ab)，其亦可稱為「無鹼基位點」或「無鹼基核苷酸」。無鹼基殘基(Ab)為在糖部分之1'位置處不具有核鹼基之核苷酸或核苷。(參見例如美國專利第5,998,203號)。在一些實施例中，無鹼基殘基可置放於核苷酸序列內部。在一些實施例中，Ab或AbAb可添加至反義股之3'端。在一些實施例中，有義股之5'端可包括一或多個額外無鹼基殘基(例如，(Ab)或(AbAb))。在一些實施例中，將UUAb、UAb或Ab添加至有義股之3'端。在一些實施例中，可用核糖醇(無鹼基核糖)殘基置換無鹼基(去氧核糖)殘基。

在一些實施例中，RNAi藥劑之所有或實質上所有核苷酸為經修飾核苷酸。依本文所使用，所存在的實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸的RNAi藥劑為在有義股及反義股中有四個或更少(亦即0、1、2、3或4個)核苷酸為核糖核苷酸(亦即未經修飾)的RNAi藥劑。依本文所使用，實質上所有核苷酸為經修飾核苷酸的有義股係有義股中之兩個或更少(亦即0、1或2個)核苷酸為未經修飾核糖核苷酸的有義股。依本文所使用，所存在的實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸的反義股為在反義股中有兩個或更少(亦即0、1或2個)核苷酸為未經修飾之核糖核苷酸的反義股。在一些實施例中，RNAi藥劑之一或多個核苷酸為未經修飾之核糖核苷酸。某些經修飾之核苷酸之化學結構闡述於本文表11中。 經修飾之核苷間鍵

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑之一或多種核苷酸藉由非標準鍵或主鏈(亦即，經修飾之核苷間鍵或經修飾之主鏈)連接。經修飾之核苷間鍵或主鏈包括但不限於硫代磷酸酯基(本文中表示為小寫字母「s」)、對掌性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基-磷酸三酯、膦酸烷基酯(例如膦酸甲酯或3'-伸烷基膦酸酯)、對掌性膦酸酯、亞膦酸酯、胺基亞磷酸酯(例如3'-胺基胺基亞磷酸酯、胺基烷基胺基亞磷酸酯或硫羰基胺基亞磷酸酯)、硫羰基烷基-膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、N-嗎啉基鍵、具有正常3'-5'鍵之硼烷磷酸酯、硼烷磷酸酯之2'-5'連接之類似物或具有反向極性之硼烷磷酸酯，其中相鄰核苷單元對使3'-5'連接至5'-3'或使2'-5'連接至5'-2'。在一些實施例中，經修飾之核苷間鍵或主鏈不具有磷原子。不具有磷原子之經修飾之核苷間鍵包括但不限於短鏈烷基或環烷基糖間鍵、混合雜原子及烷基或環烷基糖間鍵，或一或多個短鏈雜原子或雜環糖間鍵。在一些實施例中，經修飾之核苷間主鏈包括但不限於矽氧烷主鏈、硫醚主鏈、亞碸主鏈、碸主鏈、甲醯基及硫甲醯基主鏈、亞甲基甲醯基及硫甲醯基主鏈、含有烯烴之主鏈、胺基磺酸酯主鏈、亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈、磺酸酯及磺醯胺主鏈、醯胺主鏈及其他具有混合N、O、S及CH ₂組分之主鏈。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑之有義股可含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵，RAGE RNAi藥劑之反義股可含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵，或有義股及反義股兩者可獨立地含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑之有義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵，RAGE RNAi藥劑之反義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵，或有義股及反義股兩者可獨立地含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑有義股含有至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵。在一些實施例中，硫代磷酸酯核苷間鍵在有義股之3'端之位置1-3處的核苷酸之間。在一些實施例中，一個硫代磷酸酯核苷間鍵在有義股核苷酸序列之5'端處，且另一硫代磷酸酯鍵在有義股核苷酸序列之3'端處。在一些實施例中，兩個硫代磷酸酯核苷間鍵位於有義股之5'端處，且另一硫代磷酸酯鍵在有義股之3'端處。在一些實施例中，有義股不包括核苷酸之間的任何硫代磷酸酯核苷間鍵，但含有5'及3'端上之末端核苷酸之間的一個、兩個或三個硫代磷酸酯鍵且視情況存在反向無鹼基殘基端帽。在一些實施例中，靶向配位體經由硫代磷酸酯鍵連接至有義股。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股含有四個硫代磷酸酯核苷間鍵。在一些實施例中，四個硫代磷酸酯核苷間鍵位於自反義股之5'端之位置1-3處的核苷酸之間以及自5'端之位置19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26處的核苷酸之間。在一些實施例中，三個硫代磷酸酯核苷間鍵位於自反義股之5'端之位置1-4之間，且第四個硫代磷酸酯核苷間鍵位於自反義股之5'端之位置20-21之間。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑在反義股中含有至少三個或四個硫代磷酸酯核苷間鍵。 封端殘基或部分

在一些實施例中，有義股可包括一或多個封端殘基或部分，在此項技術中時常稱為「帽」、「端帽」或「封端殘基」。依本文所使用，「封端殘基」為非核苷酸化合物或可在本文所揭示之RNAi藥劑之核苷酸序列的一或多個端處併入之其他部分。在一些情況下，封端殘基可為RNAi藥劑提供某些有益特性，諸如防止核酸外切酶降解。在一些實施例中，添加反向無鹼基殘基(invAb) (在此項技術中亦稱為「反向無鹼基位點」)作為封端殘基(參見表11)。(參見例如F. Czauderna, Nucleic Acids Res., 2003, 31(11), 2705-16)。封端殘基為此項技術中通常已知的，且包括例如反向無鹼基殘基以及碳鏈，諸如末端C ₃H ₇(丙基)、C ₆H ₁₃(己基)或C ₁₂H ₂₅(十二烷基)基團。在一些實施例中，在有義股之5'末端、3'末端或5'及3'末端兩者處存在封端殘基。在一些實施例中，有義股之5'端及/或3'端可包括超過一個反向無鹼基去氧核糖部分作為封端殘基。

在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基(invAb)添加至有義股之3'端。在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基(invAb)添加至有義股之5'端。在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基或反向無鹼基位點插入靶向配位體與RNAi藥劑之有義股的核苷酸序列之間。在一些實施例中，在RNAi藥劑之有義股之一或多個末端或末端附近包括一或多個反向無鹼基殘基或反向無鹼基位點能夠增強RNAi藥劑之活性或其他所需特性。

在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基(invAb)添加至有義股之5'端。在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基插入靶向配位體與RNAi藥劑之有義股的核苷酸序列之間。反向無鹼基殘基可經由磷酸酯鍵、硫代磷酸酯鍵(例如，本文中展示為(invAb)s))或其他核苷間鍵連接。在一些實施例中，在RNAi藥劑之有義股之一或多個末端或末端附近包括一或多個反向無鹼基殘基可允許增強RNAi藥劑之活性或其他所需特性。在一些實施例中，反向無鹼基(去氧核糖)殘基可經反向核糖醇(無鹼基核糖)殘基置換。在一些實施例中，反義股核心延伸段序列之3'端或反義股序列之3'端可包括反向無鹼基殘基。反向無鹼基去氧核糖殘基之化學結構展示於下表11中。 RAGE RNAi 藥劑

本文所揭示之RAGE RNAi藥劑經設計以靶向AGER (RAGE)基因上之特定位置(例如，SEQ ID NO:1 (NM_001136.5))。依本文所定義，將反義股序列設計為當與AGER基因鹼基配對時，當反義股之5'端核鹼基與該基因上在給定位置下游(朝向3'端) 21個核苷酸處的位置對準時，在該基因上之該給定位置靶向該基因。例如，依本文中表1及表2中所說明，設計為在位置177處靶向AGER基因之反義股序列需要在與該基因鹼基配對時，該反義股之5'端核鹼基與AGER基因之位置197對準。

依本文所提供，RAGE RNAi藥劑不需要反義股之位置1 (5' à 3')處的核鹼基與該基因互補，其限制條件為在至少16個連續核苷酸之核心延伸段序列上存在反義股與基因至少85%互補(例如，至少85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%互補)。例如，對於經設計以靶向AGER基因之位置177的本文所揭示之RAGE RNAi藥劑，RAGE RNAi藥劑之反義股的5'端核鹼基必須與基因之位置197對準；然而，反義股之5'端核鹼基可能但不必需與AGER基因之位置197互補，其限制條件為在至少16個連續核苷酸之核心延伸段序列上存在反義股與基因至少85%互補(例如，至少85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%互補)。依尤其本文所揭示之各種實例所示，RAGE RNAi藥劑之反義股對基因之特異性結合位點(例如，RAGE RNAi藥劑是否經設計以靶向位置177、位置90、位置330或在一些其他位置處之AGER基因)為藉由RAGE RNAi藥劑達成之抑制水準的重要因素。(參見例如Kamola等人, The siRNA Non-seed Region and Its Target Sequences are Auxiliary Determinants of Off-Target Effects,PLOS Computational Biology, 11(12), 圖1 (2015))。

在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑靶向表1中所示之AGER序列之位置處或附近的AGER基因。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的反義股包括與表1中所揭示之目標RAGE 19-聚體序列完全互補、實質上互補或至少部分互補之核心延伸段序列。表 1.AGER (RAGE) 19-聚體mRNA目標序列(獲自智人高度糖化終產物特異性受體(AGER)，轉錄物變異體1，GenBank NM_001136.5 (SEQ ID NO:1))

SEQ ID No.	AGER (RAGE) 19- 聚體目標序列 (5 ' → 3 ')	SEQ ID NO: 1 上序列之對應位置	靶向基因位置( 依本文中所提及)
2	GAAUGGAAACUGAACACAG	179-197	177
3	GUAGGUGCUCAAAACAUCA	92-110	90
4	GCAAUGAACAGGAAUGGAA	332-350	330
5	AAUGGAAACUGAACACAGG	180-198	178
6	CAGAUUCCUGGGAAGCCAG	386-404	384
7	CUGGGAAGCCAGAAAUUGU	393-411	391
8	CACUGGUGCUGAAGUGUAA	129-147	127
9	GACAGAAGCUUGGAAGGUC	202-220	200
10	GGAUGAGGGGAUUUUCCGG	307-325	305
11	AUUCCUGGGAAGCCAGAAA	389-407	387
12	AUUCUGCCUCUGAACUCAC	414-432	412
13	CCCUGCAGGGACUCUUAGC	481-499	479
14	CCUGCAGGGACUCUUAGCU	482-500	480
15	CCACCUUCUCCUGUAGCUU	642-660	640
16	CUUCUCCUGUAGCUUCAGC	646-664	644
17	UGCUGGUCCUCAGUCUGUG	63-81	61
18	GCUGGUCCUCAGUCUGUGG	64-82	62
19	UCCGUGUCUACCAGAUUCC	375-393	373
20	CGUGUCUACCAGAUUCCUG	377-395	375
21	CACCUUCUCCUGUAGCUUC	643-661	641
22	CCUCAAAUCCACUGGAUGA	830-848	828
23	UAGAUUCUGCCUCUGAACU	411-429	409
24	GAUUCUGCCUCUGAACUCA	413-431	411
25	CUGGUGUUCCCAAUAAGGU	435-453	433
26	GGUGUUCCCAAUAAGGUGG	437-455	435
27	UUAGCUGGCACUUGGAUGG	495-513	493
28	UAAUGAGAAGGGAGUAUCU	529-547	527
29	GAGAAGGGAGUAUCUGUGA	533-551	531
30	GCAUCAGCAUCAUCGAACC	981-999	979
31	UGAACAGGAAUGGAAAGGA	336-354	334
32	CUACCGAGUCCGUGUCUAC	367-385	365
33	UGGGAAGCCAGAAAUUGUA	394-412	392
34	CCUAAUGAGAAGGGAGUAU	527-545	525

智人高度糖化終產物特異性受體(AGER)，轉錄物變異體1，GenBank NM_001136.5 (SEQ ID NO:1)，基因轉錄物(1420鹼基)：

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包括反義股，其中反義股之位置19 (5'à3')能夠與表1中所揭示之19-聚體目標序列之位置1形成鹼基對。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包括反義股，其中反義股之位置1 (5'à3')能夠與表1中所揭示之19-聚體目標序列之位置19形成鹼基對。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包括反義股，其中反義股之位置2 (5'à3')能夠與表1中所揭示之19-聚體目標序列之位置18形成鹼基對。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包括反義股，其中反義股之位置2至18 (5'à3')能夠與表1中所揭示之19-聚體目標序列之位置18至2處之各別互補鹼基中之各者形成鹼基對。

對於本文所揭示之RNAi藥劑，反義股之位置1處的核苷酸(自5'端à3'端)可與AGER基因完美互補，或可不與AGER基因互補。在一些實施例中，反義股之位置1處的核苷酸(自5'端à3'端)為U、A或dT。在一些實施例中，反義股之位置1處的核苷酸(自5'端à3'端)與有義股形成A:U或U:A鹼基對。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包含表2或表3中之反義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端à3'端) 2-18或2-19。在一些實施例中，RAGE RNAi有義股包含表2、表4、表5或表6中之有義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端à3'端) 1-17、1-18或2-18。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑由以下構成：(i)反義股，其包含表2或表3中之反義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端à3'端) 2-18或2-19，及(ii)有義股，其包含表2、表4、表5或表6中之有義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端à3'端) 1-17或1-18。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包括下表2中所示之核心19-聚體核苷酸序列。表 2.RAGE RNAi藥劑反義股及有義股核心延伸段鹼基序列(N=任何核鹼基；I=肌苷(次黃嘌呤)核鹼基)。

SEQ ID NO:.	反義股鹼基序列 (5 ' → 3 ') ( 展示為未經修飾之核苷酸序列)	SEQ ID NO:.	有義股鹼基序列 (5 ' → 3 ') ( 展示為未經修飾之核苷酸序列)	SEQ ID NO: 1 上之經鑑別序列的相應位置	靶向基因位置
35	UUGUGUUCAGUUUCCAUUC	278	GAAUGGAAACUGAACACAA	179-197	177
36	AUGUGUUCAGUUUCCAUUC	279	GAAUGGAAACUGAACACAU	179-197	177
37	CUGUGUUCAGUUUCCAUUC	280	GAAUGGAAACUGAACACAG	179-197	177
38	NUGUGUUCAGUUUCCAUUC	281	GAAUGGAAACUGAACACAN	179-197	177
39	NUGUGUUCAGUUUCCAUUN	282	NAAUGGAAACUGAACACAN	179-197	177
40	UUGUGUUCAGUUUCCAUUC	283	GAAUGGAAACUIAACACAA	179-197	177
41	AUGUGUUCAGUUUCCAUUC	284	GAAUGGAAACUIAACACAU	179-197	177
42	CUGUGUUCAGUUUCCAUUC	285	GAAUGGAAACUIAACACAG	179-197	177
43	NUGUGUUCAGUUUCCAUUC	286	GAAUGGAAACUIAACACAN	179-197	177
44	NUGUGUUCAGUUUCCAUUN	287	NAAUGGAAACUIAACACAN	179-197	177
45	UGAUGUUUUGAGCACCUAC	288	GUAGGUGCUCAAAACAUCA	92-110	90
46	AGAUGUUUUGAGCACCUAC	289	GUAGGUGCUCAAAACAUCU	92-110	90
47	NGAUGUUUUGAGCACCUAC	290	GUAGGUGCUCAAAACAUCN	92-110	90
48	NGAUGUUUUGAGCACCUAN	291	NUAGGUGCUCAAAACAUCN	92-110	90
49	UUCCAUUCCUGUUCAUUGC	292	GCAAUGAACAGGAAUGGAA	332-350	330
50	AUCCAUUCCUGUUCAUUGC	293	GCAAUGAACAGGAAUGGAU	332-350	330
51	NUCCAUUCCUGUUCAUUGC	294	GCAAUGAACAGGAAUGGAN	332-350	330
52	NUCCAUUCCUGUUCAUUGN	295	NCAAUGAACAGGAAUGGAN	332-350	330
53	UUCCAUUCCUGUUCAUUGC	296	GCAAUGAACAGGAAUIGAA	332-350	330
54	AUCCAUUCCUGUUCAUUGC	297	GCAAUGAACAGGAAUIGAU	332-350	330
55	NUCCAUUCCUGUUCAUUGC	298	GCAAUGAACAGGAAUIGAN	332-350	330
56	NUCCAUUCCUGUUCAUUGN	299	NCAAUGAACAGGAAUIGAN	332-350	330
57	UCUGUGUUCAGUUUCCAUU	300	AAUGGAAACUGAACACAGA	180-198	178
58	ACUGUGUUCAGUUUCCAUU	301	AAUGGAAACUGAACACAGU	180-198	178
59	CCUGUGUUCAGUUUCCAUU	302	AAUGGAAACUGAACACAGG	180-198	178
60	NCUGUGUUCAGUUUCCAUU	303	AAUGGAAACUGAACACAGN	180-198	178
61	NCUGUGUUCAGUUUCCAUN	304	NAUGGAAACUGAACACAGN	180-198	178
62	UCUGUGUUCAGUUUCCAUU	305	AAUGGAAACUGAACACAIA	180-198	178
63	ACUGUGUUCAGUUUCCAUU	306	AAUGGAAACUGAACACAIU	180-198	178
64	CCUGUGUUCAGUUUCCAUU	307	AAUGGAAACUGAACACAIG	180-198	178
65	NCUGUGUUCAGUUUCCAUU	308	AAUGGAAACUGAACACAIN	180-198	178
66	NCUGUGUUCAGUUUCCAUN	309	NAUGGAAACUGAACACAIN	180-198	178
67	UUGGCUUCCCAGGAAUCUG	310	CAGAUUCCUGGGAAGCCAA	386-404	384
68	AUGGCUUCCCAGGAAUCUG	311	CAGAUUCCUGGGAAGCCAU	386-404	384
69	CUGGCUUCCCAGGAAUCUG	312	CAGAUUCCUGGGAAGCCAG	386-404	384
70	NUGGCUUCCCAGGAAUCUG	313	CAGAUUCCUGGGAAGCCAN	386-404	384
71	NUGGCUUCCCAGGAAUCUN	314	NAGAUUCCUGGGAAGCCAN	386-404	384
72	UUGGCUUCCCAGGAAUCUG	315	CAGAUUCCUGGGAAICCAA	386-404	384
73	AUGGCUUCCCAGGAAUCUG	316	CAGAUUCCUGGGAAICCAU	386-404	384
74	CUGGCUUCCCAGGAAUCUG	317	CAGAUUCCUGGGAAICCAG	386-404	384
75	NUGGCUUCCCAGGAAUCUG	318	CAGAUUCCUGGGAAICCAN	386-404	384
76	NUGGCUUCCCAGGAAUCUN	319	NAGAUUCCUGGGAAICCAN	386-404	384
77	ACAAUUUCUGGCUUCCCAG	320	CUGGGAAGCCAGAAAUUGU	393-411	391
78	UCAAUUUCUGGCUUCCCAG	321	CUGGGAAGCCAGAAAUUGA	393-411	391
79	NCAAUUUCUGGCUUCCCAG	322	CUGGGAAGCCAGAAAUUGN	393-411	391
80	NCAAUUUCUGGCUUCCCAN	323	NUGGGAAGCCAGAAAUUGN	393-411	391
81	UUACACUUCAGCACCAGUG	324	CACUGGUGCUGAAGUGUAA	129-147	127
82	AUACACUUCAGCACCAGUG	325	CACUGGUGCUGAAGUGUAU	129-147	127
83	NUACACUUCAGCACCAGUG	326	CACUGGUGCUGAAGUGUAN	129-147	127
84	NUACACUUCAGCACCAGUN	327	NACUGGUGCUGAAGUGUAN	129-147	127
85	UACCUUCCAAGCUUCUGUC	328	GACAGAAGCUUGGAAGGUA	202-220	200
86	GACCUUCCAAGCUUCUGUC	329	GACAGAAGCUUGGAAGGUC	202-220	200
87	AACCUUCCAAGCUUCUGUC	330	GACAGAAGCUUGGAAGGUU	202-220	200
88	NACCUUCCAAGCUUCUGUC	331	GACAGAAGCUUGGAAGGUN	202-220	200
89	NACCUUCCAAGCUUCUGUN	332	NACAGAAGCUUGGAAGGUN	202-220	200
90	UACCUUCCAAGCUUCUGUC	333	GACAGAAGCUUGGAAGIUA	202-220	200
91	GACCUUCCAAGCUUCUGUC	334	GACAGAAGCUUGGAAGIUC	202-220	200
92	AACCUUCCAAGCUUCUGUC	335	GACAGAAGCUUGGAAGIUU	202-220	200
93	NACCUUCCAAGCUUCUGUC	336	GACAGAAGCUUGGAAGIUN	202-220	200
94	NACCUUCCAAGCUUCUGUN	337	NACAGAAGCUUGGAAGIUN	202-220	200
95	UCGGAAAAUCCCCUCAUCC	338	GGAUGAGGGGAUUUUCCGA	307-325	305
96	CCGGAAAAUCCCCUCAUCC	339	GGAUGAGGGGAUUUUCCGG	307-325	305
97	ACGGAAAAUCCCCUCAUCC	340	GGAUGAGGGGAUUUUCCGU	307-325	305
98	NCGGAAAAUCCCCUCAUCC	341	GGAUGAGGGGAUUUUCCGN	307-325	305
99	NCGGAAAAUCCCCUCAUCN	342	NGAUGAGGGGAUUUUCCGN	307-325	305
100	UCGGAAAAUCCCCUCAUCC	343	GGAUGAGGGGAUUUUCCIA	307-325	305
101	CCGGAAAAUCCCCUCAUCC	344	GGAUGAGGGGAUUUUCCIG	307-325	305
102	ACGGAAAAUCCCCUCAUCC	345	GGAUGAGGGGAUUUUCCIU	307-325	305
103	NCGGAAAAUCCCCUCAUCC	346	GGAUGAGGGGAUUUUCCIN	307-325	305
104	NCGGAAAAUCCCCUCAUCN	347	NGAUGAGGGGAUUUUCCIN	307-325	305
105	UUUCUGGCUUCCCAGGAAU	348	AUUCCUGGGAAGCUAGAAA	389-407	387
106	AUUCUGGCUUCCCAGGAAU	349	AUUCCUGGGAAGCUAGAAU	389-407	387
107	NUUCUGGCUUCCCAGGAAU	350	AUUCCUGGGAAGCUAGAAN	389-407	387
108	NUUCUGGCUUCCCAGGAAN	351	NUUCCUGGGAAGCUAGAAN	389-407	387
109	UUGAGUUCAGAGGCAGAAU	352	AUUCUGCCUCUGAACUCAC	414-432	412
110	GUGAGUUCAGAGGCAGAAU	353	AUUCUGCCUCUGAACUCAC	414-432	412
111	AUGAGUUCAGAGGCAGAAU	354	AUUCUGCCUCUGAACUCAU	414-432	412
112	NUGAGUUCAGAGGCAGAAU	355	AUUCUGCCUCUGAACUCAN	414-432	412
113	NUGAGUUCAGAGGCAGAAN	356	NUUCUGCCUCUGAACUCAN	414-432	412
114	UCUAAGAGUCCCUGCAGGG	357	CCCUGCAGGGACUCUUAGA	481-499	479
115	ACUAAGAGUCCCUGCAGGG	358	CCCUGCAGGGACUCUUAGU	481-499	479
116	GCUAAGAGUCCCUGCAGGG	359	CCCUGCAGGGACUCUUAGC	481-499	479
117	NCUAAGAGUCCCUGCAGGG	360	CCCUGCAGGGACUCUUAGN	481-499	479
118	NCUAAGAGUCCCUGCAGGN	361	NCCUGCAGGGACUCUUAGN	481-499	479
119	AGCUAAGAGUCCCUGCAGG	362	CCUGCAGGGACUCUUAGCU	482-500	480
120	UGCUAAGAGUCCCUGCAGG	363	CCUGCAGGGACUCUUAGCA	482-500	480
121	NGCUAAGAGUCCCUGCAGG	364	CCUGCAGGGACUCUUAGCN	482-500	480
122	NGCUAAGAGUCCCUGCAGN	365	NCUGCAGGGACUCUUAGCN	482-500	480
123	AGCUAAGAGUCCCUGCAGG	366	CCUGCAGGGACUCUUAICU	482-500	480
124	UGCUAAGAGUCCCUGCAGG	367	CCUGCAGGGACUCUUAICA	482-500	480
125	NGCUAAGAGUCCCUGCAGG	368	CCUGCAGGGACUCUUAICN	482-500	480
126	NGCUAAGAGUCCCUGCAGN	369	NCUGCAGGGACUCUUAICN	482-500	480
127	AAGCUACAGGAGAAGGUGG	370	CCACCUUCUCCUGUAGCUU	642-660	640
128	UAGCUACAGGAGAAGGUGG	371	CCACCUUCUCCUGUAGCUA	642-660	640
129	NAGCUACAGGAGAAGGUGG	372	CCACCUUCUCCUGUAGCUN	642-660	640
130	NAGCUACAGGAGAAGGUGN	373	NCACCUUCUCCUGUAGCUN	642-660	640
131	AAGCUACAGGAGAAGGUGG	374	CCACCUUCUCCUGUAICUU	642-660	640
132	UAGCUACAGGAGAAGGUGG	375	CCACCUUCUCCUGUAICUA	642-660	640
133	NAGCUACAGGAGAAGGUGG	376	CCACCUUCUCCUGUAICUN	642-660	640
134	NAGCUACAGGAGAAGGUGN	377	NCACCUUCUCCUGUAICUN	642-660	640
135	UCUGAAGCUACAGGAGAAG	378	CUUCUCCUGUAGCUUCAGA	646-664	644
136	ACUGAAGCUACAGGAGAAG	379	CUUCUCCUGUAGCUUCAGU	646-664	644
137	GCUGAAGCUACAGGAGAAG	380	CUUCUCCUGUAGCUUCAGC	646-664	644
138	NCUGAAGCUACAGGAGAAG	381	CUUCUCCUGUAGCUUCAGN	646-664	644
139	NCUGAAGCUACAGGAGAAN	382	NUUCUCCUGUAGCUUCAGN	646-664	644
140	UCUGAAGCUACAGGAGAAG	383	CUUCUCCUGUAGCUUCAIA	646-664	644
141	ACUGAAGCUACAGGAGAAG	384	CUUCUCCUGUAGCUUCAIU	646-664	644
142	GCUGAAGCUACAGGAGAAG	385	CUUCUCCUGUAGCUUCAIC	646-664	644
143	NCUGAAGCUACAGGAGAAG	386	CUUCUCCUGUAGCUUCAIN	646-664	644
144	NCUGAAGCUACAGGAGAAN	387	NUUCUCCUGUAGCUUCAIN	646-664	644
145	UACAGACUGAGGACCAGCA	388	UGCUGGUCCUCAGUCUGUA	63-81	61
146	AACAGACUGAGGACCAGCA	389	UGCUGGUCCUCAGUCUGUU	63-81	61
147	CACAGACUGAGGACCAGCA	390	UGCUGGUCCUCAGUCUGUG	63-81	61
148	NACAGACUGAGGACCAGCA	391	UGCUGGUCCUCAGUCUGUN	63-81	61
149	NACAGACUGAGGACCAGCN	392	UGCUGGUCCUCAGUCUGUN	63-81	61
150	UACAGACUGAGGACCAGCA	393	UGCUGGUCCUCAGUCUIUA	63-81	61
151	AACAGACUGAGGACCAGCA	394	UGCUGGUCCUCAGUCUIUU	63-81	61
152	CACAGACUGAGGACCAGCA	395	UGCUGGUCCUCAGUCUIUG	63-81	61
153	NACAGACUGAGGACCAGCA	396	UGCUGGUCCUCAGUCUIUN	63-81	61
154	NACAGACUGAGGACCAGCN	397	UGCUGGUCCUCAGUCUIUN	63-81	61
155	UCACAGACUGAGGACCAGC	398	GCUGGUCCUCAGUCUGUGA	64-82	62
156	ACACAGACUGAGGACCAGC	399	GCUGGUCCUCAGUCUGUGU	64-82	62
157	NCACAGACUGAGGACCAGC	400	GCUGGUCCUCAGUCUGUGN	64-82	62
158	NCACAGACUGAGGACCAGN	401	NCUGGUCCUCAGUCUGUGN	64-82	62
159	UCACAGACUGAGGACCAGC	402	GCUGGUCCUCAGUCUGUIA	64-82	62
160	ACACAGACUGAGGACCAGC	403	GCUGGUCCUCAGUCUGUIU	64-82	62
161	NCACAGACUGAGGACCAGC	404	GCUGGUCCUCAGUCUGUIN	64-82	62
162	NCACAGACUGAGGACCAGN	405	NCUGGUCCUCAGUCUGUIN	64-82	62
163	UCACAGACUGAGGACCAGC	406	GCUGGUCCUCAGUCUIUGA	64-82	62
164	ACACAGACUGAGGACCAGC	407	GCUGGUCCUCAGUCUIUGU	64-82	62
165	NCACAGACUGAGGACCAGC	408	GCUGGUCCUCAGUCUIUGN	64-82	62
166	NCACAGACUGAGGACCAGN	409	NCUGGUCCUCAGUCUIUGN	64-82	62
167	UGAAUCUGGUAGACACGGA	410	UCCGUGUCUACCAGAUUCA	375-393	373
168	AGAAUCUGGUAGACACGGA	411	UCCGUGUCUACCAGAUUCU	375-393	373
169	GGAAUCUGGUAGACACGGA	412	UCCGUGUCUACCAGAUUCC	375-393	373
170	NGAAUCUGGUAGACACGGA	413	UCCGUGUCUACCAGAUUCN	375-393	373
171	NGAAUCUGGUAGACACGGN	414	NCCGUGUCUACCAGAUUCN	375-393	373
172	UGAAUCUGGUAGACACGGA	415	UCCGUGUCUACCAIAUUCA	375-393	373
173	AGAAUCUGGUAGACACGGA	416	UCCGUGUCUACCAIAUUCU	375-393	373
174	GGAAUCUGGUAGACACGGA	417	UCCGUGUCUACCAIAUUCC	375-393	373
175	NGAAUCUGGUAGACACGGA	418	UCCGUGUCUACCAIAUUCN	375-393	373
176	NGAAUCUGGUAGACACGGN	419	NCCGUGUCUACCAIAUUCN	375-393	373
177	UAGGAAUCUGGUAGACACG	420	CGUGUCUACCAGAUUCCUA	377-395	375
178	AAGGAAUCUGGUAGACACG	421	CGUGUCUACCAGAUUCCUU	377-395	375
179	CAGGAAUCUGGUAGACACG	422	CGUGUCUACCAGAUUCCUG	377-395	375
180	NAGGAAUCUGGUAGACACG	423	CGUGUCUACCAGAUUCCUN	377-395	375
181	NAGGAAUCUGGUAGACACN	424	NGUGUCUACCAGAUUCCUN	377-395	375
182	UAAGCUACAGGAGAAGGUG	425	CACCUUCUCCUGUAGCUUA	643-661	641
183	AAAGCUACAGGAGAAGGUG	426	CACCUUCUCCUGUAGCUUU	643-661	641
184	GAAGCUACAGGAGAAGGUG	427	CACCUUCUCCUGUAGCUUC	643-661	641
185	NAAGCUACAGGAGAAGGUG	428	CACCUUCUCCUGUAGCUUN	643-661	641
186	NAAGCUACAGGAGAAGGUN	429	NACCUUCUCCUGUAGCUUN	643-661	641
187	UAAGCUACAGGAGAAGGUG	430	CACCUUCUCCUGUAICUUA	643-661	641
188	AAAGCUACAGGAGAAGGUG	431	CACCUUCUCCUGUAICUUU	643-661	641
189	GAAGCUACAGGAGAAGGUG	432	CACCUUCUCCUGUAICUUC	643-661	641
190	NAAGCUACAGGAGAAGGUG	433	CACCUUCUCCUGUAICUUN	643-661	641
191	NAAGCUACAGGAGAAGGUN	434	NACCUUCUCCUGUAICUUN	643-661	641
192	UCAUCCAGUGGAUUUGAGG	435	CCUCAAAUCCACUGGAUGA	830-848	828
193	ACAUCCAGUGGAUUUGAGG	436	CCUCAAAUCCACUGGAUGU	830-848	828
194	NCAUCCAGUGGAUUUGAGG	437	CCUCAAAUCCACUGGAUGN	830-848	828
195	NCAUCCAGUGGAUUUGAGN	438	NCUCAAAUCCACUGGAUGN	830-848	828
196	UCAUCCAGUGGAUUUGAGG	439	CCUCAAAUCCACUIGAUGA	830-848	828
197	ACAUCCAGUGGAUUUGAGG	440	CCUCAAAUCCACUIGAUGU	830-848	828
198	NCAUCCAGUGGAUUUGAGG	441	CCUCAAAUCCACUIGAUGN	830-848	828
199	NCAUCCAGUGGAUUUGAGN	442	NCUCAAAUCCACUIGAUGN	830-848	828
200	AGUUCAGAGGCAGAAUCUA	443	UAGAUUCUGCCUCUGAACU	411-429	409
201	UGUUCAGAGGCAGAAUCUA	444	UAGAUUCUGCCUCUGAACA	411-429	409
202	NGUUCAGAGGCAGAAUCUA	445	UAGAUUCUGCCUCUGAACN	411-429	409
203	NGUUCAGAGGCAGAAUCUN	446	NAGAUUCUGCCUCUGAACN	411-429	409
204	AGUUCAGAGGCAGAAUCUA	447	UAGAUUCUGCCUCUIAACU	411-429	409
205	UGUUCAGAGGCAGAAUCUA	448	UAGAUUCUGCCUCUIAACA	411-429	409
206	NGUUCAGAGGCAGAAUCUA	449	UAGAUUCUGCCUCUIAACN	411-429	409
207	NGUUCAGAGGCAGAAUCUN	450	NAGAUUCUGCCUCUIAACN	411-429	409
208	UGAGUUCAGAGGCAGAAUC	451	GAUUCUGCCUCUGAACUCA	413-431	411
209	AGAGUUCAGAGGCAGAAUC	452	GAUUCUGCCUCUGAACUCU	413-431	411
210	NGAGUUCAGAGGCAGAAUN	453	GAUUCUGCCUCUGAACUCN	413-431	411
211	NGAGUUCAGAGGCAGAAUN	454	NAUUCUGCCUCUGAACUCN	413-431	411
212	ACCUUAUUGGGAACACCAG	455	CUGGUGUUCCCAAUAAGGU	435-453	433
213	UCCUUAUUGGGAACACCAG	456	CUGGUGUUCCCAAUAAGGA	435-453	433
214	NCCUUAUUGGGAACACCAG	457	CUGGUGUUCCCAAUAAGGN	435-453	433
215	NCCUUAUUGGGAACACCAN	458	NUGGUGUUCCCAAUAAGGN	435-453	433
216	UCACCUUAUUGGGAACACC	459	GGUGUUCCCAAUAAGGUGA	437-455	435
217	ACACCUUAUUGGGAACACC	460	GGUGUUCCCAAUAAGGUGU	437-455	435
218	CCACCUUAUUGGGAACACC	461	GGUGUUCCCAAUAAGGUGG	437-455	435
219	NCACCUUAUUGGGAACACC	462	GGUGUUCCCAAUAAGGUGN	437-455	435
220	NCACCUUAUUGGGAACACN	463	NGUGUUCCCAAUAAGGUGN	437-455	435
221	UCACCUUAUUGGGAACACC	464	GGUGUUCCCAAUAAIGUGA	437-455	435
222	ACACCUUAUUGGGAACACC	465	GGUGUUCCCAAUAAIGUGU	437-455	435
223	CCACCUUAUUGGGAACACC	466	GGUGUUCCCAAUAAIGUGG	437-455	435
224	NCACCUUAUUGGGAACACC	467	GGUGUUCCCAAUAAIGUGN	437-455	435
225	NCACCUUAUUGGGAACACN	468	NGUGUUCCCAAUAAIGUGN	437-455	435
226	UCAUCCAAGUGCCAGCUAA	469	UUAGCUGGCACUUGGAUGA	495-513	493
227	ACAUCCAAGUGCCAGCUAA	470	UUAGCUGGCACUUGGAUGU	495-513	493
228	CCAUCCAAGUGCCAGCUAA	471	UUAGCUGGCACUUGGAUGG	495-513	493
229	NCAUCCAAGUGCCAGCUAA	472	UUAGCUGGCACUUGGAUGN	495-513	493
230	NCAUCCAAGUGCCAGCUAN	473	NUAGCUGGCACUUGGAUGN	495-513	493
231	UCAUCCAAGUGCCAGCUAA	474	UUAGCUGGCACUUIGAUGA	495-513	493
232	ACAUCCAAGUGCCAGCUAA	475	UUAGCUGGCACUUIGAUGU	495-513	493
233	CCAUCCAAGUGCCAGCUAA	476	UUAGCUGGCACUUIGAUGG	495-513	493
234	NCAUCCAAGUGCCAGCUAA	477	UUAGCUGGCACUUIGAUGN	495-513	493
235	NCAUCCAAGUGCCAGCUAN	478	NUAGCUGGCACUUIGAUGN	495-513	493
236	AGAUACUCCCUUCUCAUUA	479	UAAUGAGAAGGGAGUAUCU	529-547	527
237	UGAUACUCCCUUCUCAUUA	480	UAAUGAGAAGGGAGUAUCA	529-547	527
238	NGAUACUCCCUUCUCAUUA	481	UAAUGAGAAGGGAGUAUCN	529-547	527
239	NGAUACUCCCUUCUCAUUN	482	NAAUGAGAAGGGAGUAUCN	529-547	527
240	AGAUACUCCCUUCUCAUUA	483	UAAUGAGAAGGGAIUAUCU	529-547	527
241	UGAUACUCCCUUCUCAUUA	484	UAAUGAGAAGGGAIUAUCA	529-547	527
242	NGAUACUCCCUUCUCAUUA	485	UAAUGAGAAGGGAIUAUCN	529-547	527
243	NGAUACUCCCUUCUCAUUN	486	NAAUGAGAAGGGAIUAUCN	529-547	527
244	UCACAGAUACUCCCUUCUC	487	GAGAAGGGAGUAUCUGUGA	533-551	531
245	ACACAGAUACUCCCUUCUC	488	GAGAAGGGAGUAUCUGUGU	533-551	531
246	NCACAGAUACUCCCUUCUC	489	GAGAAGGGAGUAUCUGUGN	533-551	531
247	NCACAGAUACUCCCUUCUN	490	NAGAAGGGAGUAUCUGUGN	533-551	531
248	UCACAGAUACUCCCUUCUC	491	GAGAAGGGAGUAUCUIUGA	533-551	531
249	ACACAGAUACUCCCUUCUC	492	GAGAAGGGAGUAUCUIUGU	533-551	531
250	NCACAGAUACUCCCUUCUC	493	GAGAAGGGAGUAUCUIUGN	533-551	531
251	NCACAGAUACUCCCUUCUN	494	NAGAAGGGAGUAUCUIUGN	533-551	531
252	UGUUCGAUGAUGCUGAUGC	495	GCAUCAGCAUCAUCGAACA	981-999	979
253	AGUUCGAUGAUGCUGAUGC	496	GCAUCAGCAUCAUCGAACU	981-999	979
254	GGUUCGAUGAUGCUGAUGC	497	GCAUCAGCAUCAUCGAACC	981-999	979
255	NGUUCGAUGAUGCUGAUGC	498	GCAUCAGCAUCAUCGAACN	981-999	979
256	NGUUCGAUGAUGCUGAUGN	499	NCAUCAGCAUCAUCGAACN	981-999	979
257	UGUUCGAUGAUGCUGAUGC	500	GCAUCAGCAUCAUCIAACA	981-999	979
258	AGUUCGAUGAUGCUGAUGC	501	GCAUCAGCAUCAUCIAACU	981-999	979
259	GGUUCGAUGAUGCUGAUGC	502	GCAUCAGCAUCAUCIAACC	981-999	979
260	NGUUCGAUGAUGCUGAUGC	503	GCAUCAGCAUCAUCIAACN	981-999	979
261	NGUUCGAUGAUGCUGAUGN	504	NCAUCAGCAUCAUCIAACN	981-999	979
262	ACCUUUCCAUUCCUGUUCA	505	UGAACAGGAAUGGAAAGGU	336-354	334
263	UCCUUUCCAUUCCUGUUCA	506	UGAACAGGAAUGGAAAGGA	336-354	334
264	NCCUUUCCAUUCCUGUUCA	507	UGAACAGGAAUGGAAAGGN	336-354	334
265	NCCUUUCCAUUCCUGUUCN	508	NGAACAGGAAUGGAAAGGN	336-354	334
266	AUAGACACGGACUCGGUAG	509	CUACCGAGUCCGUGUCUAA	367-385	365
267	UUAGACACGGACUCGGUAG	510	CUACCGAGUCCGUGUCUAU	367-385	365
268	NUAGACACGGACUCGGUAG	511	CUACCGAGUCCGUGUCUAN	367-385	365
269	NUAGACACGGACUCGGUAN	512	NUACCGAGUCCGUGUCUAN	367-385	365
270	AACAAUUUCUGGCUUCCCA	513	UGGGAAGCCAGAAAUUGUA	394-412	392
271	UACAAUUUCUGGCUUCCCA	514	UGGGAAGCCAGAAAUUGUU	394-412	392
272	NACAAUUUCUGGCUUCCCA	515	UGGGAAGCCAGAAAUUGUN	394-412	392
273	NACAAUUUCUGGCUUCCCN	516	NGGGAAGCCAGAAAUUGUN	394-412	392
274	AUACUCCCUUCUCAUUAGG	517	CCUAAUGAGAAGGGAGUAA	527-545	525
275	UUACUCCCUUCUCAUUAGG	518	CCUAAUGAGAAGGGAGUAU	527-545	525
276	NUACUCCCUUCUCAUUAGG	519	CCUAAUGAGAAGGGAGUAN	527-545	525
277	NUACUCCCUUCUCAUUAGN	520	NCUAAUGAGAAGGGAGUAN	527-545	525

包含表2中之核苷酸序列或由其組成之RAGE RNAi藥劑有義股及反義股可為經修飾之核苷酸或未經修飾之核苷酸。在一些實施例中，具有包含表2中之核苷酸序列中之任一者或由其組成之有義股及反義股序列的RAGE RNAi藥劑為全部或實質上全部經修飾之核苷酸。

在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的反義股與表2中之反義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的有義股與表2中之有義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。

在一些實施例中，所揭示之RAGE RNAi藥劑的反義股包含至少15個與表2中之反義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸的連續核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的有義股包含至少15個與表2中之有義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸的連續核苷酸。

依本文所使用，表2中所揭示之序列中所列的各N可獨立地選自任何及所有核鹼基(包括經修飾之核苷酸及未經修飾之核苷酸上所存在的核鹼基)。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸互補的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸不互補的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸相同的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸不同的核鹼基。

某些經修飾之RAGE RNAi藥劑有義股及反義股提供於表3、表4、表5、表6及表10中。某些經修飾之RAGE RNAi藥劑反義股以及其基本未經修飾之核鹼基序列提供於表3中。某些經修飾之RAGE RNAi藥劑有義股以及其基本未經修飾之核鹼基序列提供於表4、5及6中。在形成RAGE RNAi藥劑時，表3、4、5及6以及上文表2中所列之基本鹼基序列中之各者中之核苷酸中之各者可為經修飾之核苷酸。

本文所描述之RAGE RNAi藥劑藉由反義股與有義股黏合而形成。含有表2、表4、表5或表6中所列序列之有義股可與含有表2或表3所列序列之任何反義股雜交，只要兩個序列在連續16、17、18、19、20或21個核苷酸序列上具有至少85%互補之區域。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包含表2或表3中之序列中之任一者的核苷酸序列。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有表2、表3、表4、表5、表6或表10中之序列中之任一者的有義股及反義股之核鹼基序列的雙螺旋體或由其組成。

含有經修飾之核苷酸之反義股的實例提供於表3中。含有經修飾之核苷酸之有義股的實例提供於表4、5及6中。

依表3、4、5、6及10中所用，使用以下記法指示經修飾之核苷酸、靶向基團及連接基團： A = 腺苷-3'-磷酸酯 C = 胞苷-3'-磷酸酯 G = 鳥苷-3'-磷酸酯 U = 尿苷-3'-磷酸酯 I = 肌苷-3'-磷酸酯 a = 2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸酯 as = 2'-O-甲基腺苷-3'-硫代磷酸酯 c = 2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸酯 cs = 2'-O-甲基胞苷-3'-硫代磷酸酯 g = 2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸酯 gs = 2'-O-甲基鳥苷-3'-硫代磷酸酯 i = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸酯 is = 2'-O-甲基肌苷-3'-硫代磷酸酯 t = 2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸酯 ts = 2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 u = 2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯 us = 2'-O-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 Af = 2'-氟腺苷-3'-磷酸酯 Afs = 2'-氟腺苷-3'-硫代磷酸酯 Cf = 2'-氟胞苷-3'-磷酸酯 Cfs = 2'-氟胞苷-3'-硫代磷酸酯 Gf = 2'-氟鳥苷-3'-磷酸酯 Gfs = 2'-氟鳥苷-3'-硫代磷酸酯 Tf = 2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-磷酸酯 Tfs = 2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 Uf = 2'-氟尿苷-3'-磷酸酯 Ufs = 2'-氟尿苷-3'-硫代磷酸酯 dT = 2'-去氧胸苷-3'-磷酸酯 A _UNA= 2',3'-斷-腺苷-3'-磷酸酯 A _UNAs = 2',3'-斷-腺苷-3'-硫代磷酸酯 C _UNA= 2',3'-斷-胞苷-3'-磷酸酯 C _UNAs = 2',3'-斷-胞苷-3'-硫代磷酸酯 G _UNA= 2',3'-斷-鳥苷-3'-磷酸酯 G _UNAs = 2',3'-斷-鳥苷-3'-硫代磷酸酯 U _UNA= 2',3'-斷-尿苷-3'-磷酸酯 U _UNAs = 2',3'-斷-尿苷-3'-硫代磷酸酯 a_2N = 參見表11 a_2Ns = 參見表11 (invAb) = 反向無鹼基去氧核糖核苷酸-5'-磷酸酯，參見表11 (invAb)s = 反向無鹼基去氧核糖核苷酸-5'-硫代磷酸酯，參見表11 s = 硫代磷酸酯鍵 p = 末端磷酸酯(依所合成) vpdN = 膦酸乙烯酯去氧核糖核苷酸 cPrpa = 5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸酯(參見表11) cPrpas = 5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基腺苷-3'-硫代磷酸酯(參見表11) cPrpu = 5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯(參見表11) cPrpus = 5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯(參見表11) (Alk-SS-C6) = 參見表11 (C6-SS-Alk) = 參見表11 (C6-SS-C6) = 參見表11 (6-SS-6) = 參見表11 (C6-SS-Alk-Me) = 參見表11 (NH2-C6) = 參見表11 (TriAlk14) = 參見表11 (TriAlk14)s = 參見表11 -C6- = 參見表11 -C6s- = 參見表11 -L6-C6- = 參見表11 -L6-C6s- = 參見表11 -Alk-cyHex- = 參見表11 -Alk-cyHexs- = 參見表11 (TA14) = 參見表11 (結合後(TriAlk14)s結構) (TA14)s = 參見表11 (結合後(TriAlk14)s結構)

依一般熟習此項技術者將容易地理解，除非藉由序列(諸如藉由硫代磷酸酯鍵「s」)另外指明，否則當存在於寡核苷酸中時，核苷酸單體藉由5'-3'-磷酸二酯鍵相互連接。依一般熟習此項技術者將清楚地理解，包括依本文所揭示之經修飾之核苷酸序列中所展示之硫代磷酸酯鍵置換寡核苷酸中通常存在之磷酸二酯鍵。此外，一般熟習此項技術者將容易理解，離體給定寡核苷酸序列之3'端的末端核苷酸通常將在給定單體之各別3'位置處具有羥基(-OH)而非磷酸酯部分。另外，對於本文所揭示之實施例，當觀察各別股5'à3'時，插入反向無鹼基殘基使得去氧核糖之3'位置連接在各別股上之前述單體的3'端處(參見例如表11)。此外，依一般技術者將容易地理解及瞭解，雖然本文中所描繪之硫代磷酸酯化學結構通常展示陰離子位於硫原子上，但本文所揭示之發明涵蓋所有硫代磷酸酯互變異構體(例如，其中硫原子具有雙鍵且陰離子位於氧原子上)。本文中除非另外明確指示，否則在描述本文中所揭示之RAGE RNAi藥劑及RAGE RNAi藥劑之組合物時使用一般熟習此項技術者之此類理解。

與本文中所揭示之RAGE RNAi藥劑一起使用的靶向基團及連接基團的某些實例包括在下表11中所提供之化學結構中。各有義股及/或反義股可具有與序列之5'端及/或3'端結合的本文中所列之任何靶向基團或連接基團，以及其他靶向基團或連接基團。表 3.RAGE RNAi藥劑反義股序列

AS 股ID	經修飾之反義股 (5 ' → 3')	SEQ ID NO.	基本鹼基序列 (5 ' → 3') ( 展示為未經修飾之核苷酸序列)	SEQ ID NO.
AM10308-AS	usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	521	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM10309-AS	cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	522	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM10311-AS	usCfsusGfuGfuUfcAfgUfuUfcCfaUfuCfsc	523	UCUGUGUUCAGUUUCCAUUCC	781
AM10312-AS	cPrpusCfsusGfuGfuUfcAfgUfuUfcCfaUfuCfsc	524	UCUGUGUUCAGUUUCCAUUCC	781
AM10314-AS	usUfsgsGfcUfuCfcCfaGfgAfaUfcUfgGfsu	525	UUGGCUUCCCAGGAAUCUGGU	782
AM10315-AS	cPrpusUfsgsGfcUfuCfcCfaGfgAfaUfcUfgGfsu	526	UUGGCUUCCCAGGAAUCUGGU	782
AM10317-AS	asCfsasAfuUfuCfuGfgCfuUfcCfcAfgGfsa	527	ACAAUUUCUGGCUUCCCAGGA	783
AM10318-AS	cPrpasCfsasAfuUfuCfuGfgCfuUfcCfcAfgGfsa	528	ACAAUUUCUGGCUUCCCAGGA	783
AM10467-AS	usUfsasCfaCfuUfcAfgCfaCfcAfgUfgGfsc	529	UUACACUUCAGCACCAGUGGC	784
AM10469-AS	usAfscsCfuUfcCfaAfgCfuUfcUfgUfcCfsg	530	UACCUUCCAAGCUUCUGUCCG	785
AM10471-AS	usCfsgsGfaAfaAfuCfcCfcUfcAfuCfcUfsg	531	UCGGAAAAUCCCCUCAUCCUG	786
AM10473-AS	usUfsusCfuGfgCfuUfcCfcAfgGfaAfuCfsu	532	UUUCUGGCUUCCCAGGAAUCU	787
AM10475-AS	usUfsgsAfgUfuCfaGfaGfgCfaGfaAfuCfsu	533	UUGAGUUCAGAGGCAGAAUCU	788
AM10477-AS	usCfsusAfaGfaGfuCfcCfuGfcAfgGfgUfsa	534	UCUAAGAGUCCCUGCAGGGUA	789
AM10479-AS	asGfscsUfaAfgAfgUfcCfcUfgCfaGfgGfsu	535	AGCUAAGAGUCCCUGCAGGGU	790
AM10481-AS	asAfsgsCfuAfcAfgGfaGfaAfgGfuGfgGfsa	536	AAGCUACAGGAGAAGGUGGGA	791
AM10483-AS	usCfsusGfaAfgCfuAfcAfgGfaGfaAfgGfsu	537	UCUGAAGCUACAGGAGAAGGU	792
AM10571-AS	usAfscsAfgAfcUfgAfgGfaCfcAfgCfaCfsc	538	UACAGACUGAGGACCAGCACC	793
AM10573-AS	usAfscsAfgAfC _UNAUfgAfgGfaCfcAfgCfaCfsc	539	UACAGACUGAGGACCAGCACC	793
AM10575-AS	usCfsasCfaGfaCfuGfaGfgAfcCfaGfcAfsc	540	UCACAGACUGAGGACCAGCAC	794
AM10717-AS	usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsc	541	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCC	795
AM10720-AS	usUfsgsUfgUfU _UNACfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	542	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM10722-AS	usUfsgsUfgUfucaguUfuCfcAfuUfcCfsg	543	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM10723-AS	usUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsg	544	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM10724-AS	usUfsgsuguucaGfuUfuCfcAfuuccsg	545	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM10752-AS	usGfsasUfgUfuUfuGfaGfcAfcCfuAfcUfsc	546	UGAUGUUUUGAGCACCUACUC	796
AM10754-AS	usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu	547	UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU	797
AM10756-AS	usGfsasAfuCfuGfgUfaGfaCfaCfgGfaCfsu	548	UGAAUCUGGUAGACACGGACU	798
AM10758-AS	usAfsgsGfaAfuCfuGfgUfaGfaCfaCfgGfsa	549	UAGGAAUCUGGUAGACACGGA	799
AM10760-AS	usAfsasGfcUfaCfaGfgAfgAfaGfgUfgGfsg	550	UAAGCUACAGGAGAAGGUGGG	800
AM10762-AS	usCfsasUfcCfaGfuGfgAfuUfuGfaGfgAfsg	551	UCAUCCAGUGGAUUUGAGGAG	801
AM10774-AS	asGfsusUfcAfgAfgGfcAfgAfaUfcUfaCfsc	552	AGUUCAGAGGCAGAAUCUACC	802
AM10776-AS	usGfsasGfuUfC _UNAAfgAfgGfcAfgAfaUfcUfsa	553	UGAGUUCAGAGGCAGAAUCUA	803
AM10778-AS	asCfscsUfuAfuUfgGfgAfaCfaCfcAfgCfsc	554	ACCUUAUUGGGAACACCAGCC	804
AM10780-AS	usCfsasCfcUfuAfuUfgGfgAfaCfaCfcAfsg	555	UCACCUUAUUGGGAACACCAG	805
AM10782-AS	usCfsasUfcCfaAfgUfgCfcAfgCfuAfaGfsc	556	UCAUCCAAGUGCCAGCUAAGC	806
AM10784-AS	asGfsasUfaCfuCfcCfuUfcUfcAfuUfaGfsg	557	AGAUACUCCCUUCUCAUUAGG	807
AM10786-AS	usCfsasCfaGfaUfaCfuCfcCfuUfcUfcAfsc	558	UCACAGAUACUCCCUUCUCAC	808
AM10788-AS	usGfsusUfcGfaUfgAfuGfcUfgAfuGfcUfsg	559	UGUUCGAUGAUGCUGAUGCUG	809
AM11103-AS	cPrpusUfgUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	560	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM11104-AS	cPrpuUfgUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	561	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM11188-AS	cPrpusUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsg	562	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM11190-AS	usUfsgsuguuC _UNAaguUfuCfcAfuuccsg	563	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM11191-AS	usUfsgsuguU _UNAcaguUfuCfcAfuuccsg	564	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM11192-AS	usUfsgsugU _UNAucaguUfuCfcAfuuccsg	565	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM11194-AS	usUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsc	566	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCC	795
AM11196-AS	usUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsa	567	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCA	810
AM11757-AS	cPrpuUfguguucaguUfuCfcAfuuccsg	568	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM11758-AS	cPrpuUfguguU _UNAcaguUfuCfcAfuuccsg	569	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM11759-AS	cPrpuUfguguucaguUfuCfcAfuuccsc	570	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCC	795
AM11760-AS	cPrpuUfguguU _UNAcaguUfuCfcAfuuccsc	571	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCC	795
AM11761-AS	usUfsgsuguU _UNAcaguUfuCfcAfuuccsc	572	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCC	795
AM11762-AS	cPrpusUfsgsuguU _UNAcaguUfuCfcAfuuccsg	573	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM11763-AS	cPrpusUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsc	574	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCC	795
AM11764-AS	cPrpusUfsgsuguU _UNAcaguUfuCfcAfuuccsc	575	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCC	795
AM11889-AS	usCfscsUfuUfcCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfsc	576	UCCUUUCCAUUCCUGUUCAUC	811
AM11892-AS	usUfsasGfaCfaCfgGfaCfuCfgGfuAfgUfsc	577	UUAGACACGGACUCGGUAGUC	812
AM11894-AS	asUfsasCfuCfcCfuUfcUfcAfuUfaGfgCfsa	578	AUACUCCCUUCUCAUUAGGCA	813
AM11895-AS	cPrpusGfsasUfgUfuUfuGfaGfcAfcCfuAfcUfsc	579	UGAUGUUUUGAGCACCUACUC	796
AM11897-AS	usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc	580	UGAUGUUUUGAGCACCUACUC	796
AM11898-AS	cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc	581	UGAUGUUUUGAGCACCUACUC	796
AM12234-AS	cPrpusUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu	582	UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU	797
AM12236-AS	usUfscscauuccugUfuCfaUfugccsu	583	UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU	797
AM12237-AS	cPrpusUfscscauuccugUfuCfaUfugccsu	584	UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU	797
AM12240-AS	usUfscscauU _UNAccugUfuCfaUfugccsu	585	UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU	797
AM12241-AS	usUfscscaU _UNAuccugUfuCfaUfugccsu	586	UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU	797
AM12245-AS	usUfscscauuccugUfuCfaUfugccsc	587	UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCC	814
AM12593-AS	usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusg	588	UGAUGUUUUGAGCACCUACUG	815
AM12594-AS	usGfsasuguU _UNAuugaGfcAfcCfuacusc	589	UGAUGUUUUGAGCACCUACUC	796
AM12596-AS	usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusa	590	UGAUGUUUUGAGCACCUACUA	816
AM12755-AS	usUfscsCfaUfuccugUfuCfaUfuGfccsu	591	UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU	797
AM12756-AS	cPrpusUfscsCfaUfuccugUfuCfaUfuGfccsu	592	UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU	797
AM12757-AS	cPrpuUfcCfaUfuccugUfuCfaUfuGfccsu	593	UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU	797
AM14090-AS	usUfsgsUfguucaguUfuCfcAfuuccsg	594	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM14091-AS	usUfsgsuguUfcaguUfuCfcAfuuccsg	595	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG	780
AM14093-AS	usGfsasUfguuuugaGfcAfcCfuacusc	596	UGAUGUUUUGAGCACCUACUC	796
AM14094-AS	usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuAfcusc	597	UGAUGUUUUGAGCACCUACUC	796
AM14095-AS	usGfsasuguUfuugaGfcAfcCfuacusc	598	UGAUGUUUUGAGCACCUACUC	796
AM15021-AS	cPrpusUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsa	599	UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCA	810
AM15767-AS	cPrpusAfscsAfaUfuucugGfcUfuCfcCfagsg	600	UACAAUUUCUGGCUUCCCAGG	817
AM15770-AS	cPrpusCfsusGfuGfuucagUfuUfcCfaUfucsc	601	UCUGUGUUCAGUUUCCAUUCC	781

表 4.RAGE RNAi藥劑有義股序列(展示為不具有連接子、結合物或封端部分)

股ID	經修飾之有義股 (5 ' → 3')	SEQ ID NO.	基本鹼基序列 (5 ' → 3') ( 展示為未經修飾之核苷酸序列)	SEQ ID NO.
AM10307-SS-NL	csggaauggAfAfAfcugaacacaa	602	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM10310-SS-NL	gsgaauggaAfAfCfugaacacaia	603	GGAAUGGAAACUGAACACAIA	819
AM10313-SS-NL	asccagauuCfCfUfgggaaiccaa	604	ACCAGAUUCCUGGGAAICCAA	820
AM10316-SS-NL	usccugggaAfGfCfcagaaauugu	605	UCCUGGGAAGCCAGAAAUUGU	821
AM10466-SS-NL	gsccacuggUfGfCfugaaguguaa	606	GCCACUGGUGCUGAAGUGUAA	822
AM10468-SS-NL	csggacagaAfGfCfuuggaagiua	607	CGGACAGAAGCUUGGAAGIUA	823
AM10470-SS-NL	csaggaugaGfGfGfgauuuuccia	608	CAGGAUGAGGGGAUUUUCCIA	824
AM10472-SS-NL	asgauuccuGfGfGfaagcuagaaa	609	AGAUUCCUGGGAAGCUAGAAA	825
AM10474-SS-NL	a_2NsgauucugCfCfUfcugaacucaa	610	(A ^2N)GAUUCUGCCUCUGAACUCAA	826
AM10476-SS-NL	usacccugcAfGfGfgacucuuaga	611	UACCCUGCAGGGACUCUUAGA	827
AM10478-SS-NL	ascccugcaGfGfGfacucuuaicu	612	ACCCUGCAGGGACUCUUAICU	828
AM10480-SS-NL	uscccaccuUfCfUfccuguaicuu	613	UCCCACCUUCUCCUGUAICUU	829
AM10482-SS-NL	asccuucucCfUfGfuagcuucaia	614	ACCUUCUCCUGUAGCUUCAIA	830
AM10570-SS-NL	gsgugcuggUfCfCfucagucuiua	615	GGUGCUGGUCCUCAGUCUIUA	831
AM10572-SS-NL	gsgugcuggUfCfCfucagucugua	616	GGUGCUGGUCCUCAGUCUGUA	832
AM10574-SS-NL	gsugcugguCfCfUfcagucuguia	617	GUGCUGGUCCUCAGUCUGUIA	833
AM10576-SS-NL	gsugcugguCfCfUfcagucuiuga	618	GUGCUGGUCCUCAGUCUIUGA	834
AM10644-SS-NL	csggaauggAfAfAfcugaacacaa	619	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM10716-SS-NL	gsggaauggAfAfAfcugaacacaa	620	GGGAAUGGAAACUGAACACAA	835
AM10718-SS-NL	csggaauggAfAfAfcuiaacacaa	621	CGGAAUGGAAACUIAACACAA	836
AM10719-SS-NL	csggaauggAfa_2NAfcuiaacacaa	622	CGGAAUGGA(A ^2N)ACUIAACACAA	866
AM10721-SS-NL	csggaauggAfAfAfcugaauacaa	623	CGGAAUGGAAACUGAAUACAA	837
AM10725-SS-NL	csggaauGfgAfaAfcugaacacaa	624	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM10737-SS-NL	usccugggaAfGfCfcagaaauugu	625	UCCUGGGAAGCCAGAAAUUGU	821
AM10751-SS-NL	gsaguagguGfCfUfcaaaacauca	626	GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA	838
AM10753-SS-NL	asggcaaugAfAfCfaggaauigaa	627	AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA	839
AM10755-SS-NL	asguccgugUfCfUfaccaiauuca	628	AGUCCGUGUCUACCAIAUUCA	840
AM10757-SS-NL	usccgugucUfAfCfcagauuccua	629	UCCGUGUCUACCAGAUUCCUA	841
AM10759-SS-NL	csccaccuuCfUfCfcuguaicuua	630	CCCACCUUCUCCUGUAICUUA	842
AM10761-SS-NL	csuccucaaAfUfCfcacuigauga	631	CUCCUCAAAUCCACUIGAUGA	843
AM10773-SS-NL	gsguagauuCfUfGfccucuiaacu	632	GGUAGAUUCUGCCUCUIAACU	844
AM10775-SS-NL	usagauucuGfCfCfucugaacuca	633	UAGAUUCUGCCUCUGAACUCA	845
AM10777-SS-NL	gsgcuggugUfUfCfccaauaaggu	634	GGCUGGUGUUCCCAAUAAGGU	846
AM10779-SS-NL	csugguguuCfCfCfaauaagiuga	635	CUGGUGUUCCCAAUAAGIUGA	847
AM10781-SS-NL	gscuuagcuGfGfCfacuuigauga	636	GCUUAGCUGGCACUUIGAUGA	848
AM10783-SS-NL	cscuaaugaGfAfAfgggaiuaucu	637	CCUAAUGAGAAGGGAIUAUCU	849
AM10785-SS-NL	gsugagaagGfGfAfguaucuiuga	638	GUGAGAAGGGAGUAUCUIUGA	850
AM10787-SS-NL	csagcaucaGfCfAfucauciaaca	639	CAGCAUCAGCAUCAUCIAACA	851
AM11105-SS-NL	cggaauggAfAfAfcugaacacaa	640	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11106-SS-NL	csggaauggAfAfAfcugaacacaa	641	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11107-SS-NL	cggaauggAfAfAfcugaacacaa	642	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11189-SS-NL	csggaauGfgAfaAfcugaauacaa	643	CGGAAUGGAAACUGAAUACAA	837
AM11193-SS-NL	gsggaauGfgAfaAfcugaacacaa	644	GGGAAUGGAAACUGAACACAA	835
AM11195-SS_NL	usggaauGfgAfaAfcugaacacaa	645	UGGAAUGGAAACUGAACACAA	852
AM11197-SS-NL	csggaauGfgAfa_2NAfcugaacacaa	646	CGGAAUGGA(A ^2N)ACUGAACACAA	867
AM11512-SS-NL	cggaauggAfAfAfcugaacacaa	647	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11513-SS-NL	csggaauggAfAfAfcugaacacaa	648	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11514-SS-NL	csggaauggAfAfAfcugaacacaa	649	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11515-SS-NL	cggaauggAfAfAfcugaacacaa	650	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11516-SS-NL	csggaauggAfAfAfcugaacacaa	651	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11517-SS-NL	cggaauggAfAfAfcugaacacaa	652	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11888-SS-NL	gsaugaacaGfGfAfauggaaagga	653	GAUGAACAGGAAUGGAAAGGA	853
AM11890-SS-NL	gsaugaacaGfGfAfauggaaagia	654	GAUGAACAGGAAUGGAAAGIA	854
AM11891-SS-NL	gsacuaccgAfGfUfccgugucuaa	655	GACUACCGAGUCCGUGUCUAA	855
AM11893-SS-NL	usgccuaauGfAfGfaagggaguau	656	UGCCUAAUGAGAAGGGAGUAU	856
AM11896-SS-NL	gsaguagguGfcUfcAfaaacauca	657	GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA	838
AM11899-SS-NL	gsaguagiuGfcUfcAfaaacauca	658	GAGUAGIUGCUCAAAACAUCA	857
AM11900-SS-NL	gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca	659	GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA	838
AM11901-SS-NL	gsaguagguGfcUfcaaaacauca	660	GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA	838
AM12235-SS-NL	asggcaaUfgAfaCfaggaauigaa	661	AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA	839
AM12238-SS-NL	asggcaaUfgAfaCfaggaauggaa	662	AGGCAAUGAACAGGAAUGGAA	858
AM12239-SS-NL	asggcaaUfgAfaCfaggaaugiaa	663	AGGCAAUGAACAGGAAUGIAA	859
AM12242-SS-NL	asggcaaUfgAfaCfagiaauggaa	664	AGGCAAUGAACAGIAAUGGAA	860
AM12243-SS-NL	asggcaaUfgAfaCfaigaauggaa	665	AGGCAAUGAACAIGAAUGGAA	861
AM12244-SS-NL	gsggcaaUfgAfaCfaggaauigaa	666	GGGCAAUGAACAGGAAUIGAA	862
AM12592-SS-NL	csaguagGfuGfcUfcaaaacauca	667	CAGUAGGUGCUCAAAACAUCA	863
AM12595-SS-NL	usa_2NguagGfuGfcUfcaaaacauca	668	U(A ^2N)GUAGGUGCUCAAAACAUCA	864
AM12597-SS-NL	gsaguagguGfcUfCfaaaacauca	669	GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA	838
AM12754-SS-NL	asggcaaugAfAfCfaggaauggaa	670	AGGCAAUGAACAGGAAUGGAA	858
AM12910-SS-NL	gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca	671	GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA	838
AM12911-SS-NL	asggcaaugAfAfCfaggaauigaa	672	AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA	839
AM13987-SS-NL	csggaauggAfAfAfcugaacacaa	673	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM14092-SS-NL	csggaauggAfaAfcUfgaacacaa	674	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM15766-SS-NL	cscugggaaGfCfCfagaaauugua	675	CCUGGGAAGCCAGAAAUUGUA	865
AM16133-SS-NL	csggaauggAfAfAfcugaacacaa	676	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818

(A ^2N) =含2-胺基腺嘌呤之核苷酸；I =次黃嘌呤(肌苷)核苷酸表 5.RAGE RNAi藥劑有義股序列(展示為具有TriAlk14連接子(結構資訊參見表11))。

股ID	經修飾之有義股 (5 ' → 3')	SEQ ID NO.	基本鹼基序列 (5 ' → 3') ( 展示為未經修飾之核苷酸序列)	SEQ ID NO.
AM10307-SS	(TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	677	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM10310-SS	(TriAlk14)gsgaauggaAfAfCfugaacacaias(invAb)	678	GGAAUGGAAACUGAACACAIA	819
AM10313-SS	(TriAlk14)asccagauuCfCfUfgggaaiccaas(invAb)	679	ACCAGAUUCCUGGGAAICCAA	820
AM10316-SS	(TriAlk14)usccugggaAfGfCfcagaaauugus(invAb)	680	UCCUGGGAAGCCAGAAAUUGU	821
AM10466-SS	(TriAlk14)gsccacuggUfGfCfugaaguguaas(invAb)	681	GCCACUGGUGCUGAAGUGUAA	822
AM10468-SS	(TriAlk14)csggacagaAfGfCfuuggaagiuas(invAb)	682	CGGACAGAAGCUUGGAAGIUA	823
AM10470-SS	(TriAlk14)csaggaugaGfGfGfgauuuuccias(invAb)	683	CAGGAUGAGGGGAUUUUCCIA	824
AM10472-SS	(TriAlk14)asgauuccuGfGfGfaagcuagaaas(invAb)	684	AGAUUCCUGGGAAGCUAGAAA	825
AM10474-SS	(TriAlk14)a_2NsgauucugCfCfUfcugaacucaas(invAb)	685	(A ^2N)GAUUCUGCCUCUGAACUCAA	826
AM10476-SS	(TriAlk14)usacccugcAfGfGfgacucuuagas(invAb)	686	UACCCUGCAGGGACUCUUAGA	827
AM10478-SS	(TriAlk14)ascccugcaGfGfGfacucuuaicus(invAb)	687	ACCCUGCAGGGACUCUUAICU	828
AM10480-SS	(TriAlk14)uscccaccuUfCfUfccuguaicuus(invAb)	688	UCCCACCUUCUCCUGUAICUU	829
AM10482-SS	(TriAlk14)asccuucucCfUfGfuagcuucaias(invAb)	689	ACCUUCUCCUGUAGCUUCAIA	830
AM10570-SS	(TriAlk14)gsgugcuggUfCfCfucagucuiuas(invAb)	690	GGUGCUGGUCCUCAGUCUIUA	831
AM10572-SS	(TriAlk14)gsgugcuggUfCfCfucagucuguas(invAb)	691	GGUGCUGGUCCUCAGUCUGUA	832
AM10574-SS	(TriAlk14)gsugcugguCfCfUfcagucuguias(invAb)	692	GUGCUGGUCCUCAGUCUGUIA	833
AM10576-SS	(TriAlk14)gsugcugguCfCfUfcagucuiugas(invAb)	693	GUGCUGGUCCUCAGUCUIUGA	834
AM10644-SS	(TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	694	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM10716-SS	(TriAlk14)gsggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	695	GGGAAUGGAAACUGAACACAA	835
AM10718-SS	(TriAlk14)csggaauggAfAfAfcuiaacacaas(invAb)	696	CGGAAUGGAAACUIAACACAA	836
AM10719-SS	(TriAlk14)csggaauggAfa_2NAfcuiaacacaas(invAb)	697	CGGAAUGGA(A ^2N)ACUIAACACAA	866
AM10721-SS	(TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaauacaas(invAb)	698	CGGAAUGGAAACUGAAUACAA	837
AM10725-SS	(TriAlk14)csggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	699	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM10737-SS	(TriAlk14)usccugggaAfGfCfcagaaauugus(invAb)	700	UCCUGGGAAGCCAGAAAUUGU	821
AM10751-SS	(TriAlk14)gsaguagguGfCfUfcaaaacaucas(invAb)	701	GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA	838
AM10753-SS	(TriAlk14)asggcaaugAfAfCfaggaauigaas(invAb)	702	AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA	839
AM10755-SS	(TriAlk14)asguccgugUfCfUfaccaiauucas(invAb)	703	AGUCCGUGUCUACCAIAUUCA	840
AM10757-SS	(TriAlk14)usccgugucUfAfCfcagauuccuas(invAb)	704	UCCGUGUCUACCAGAUUCCUA	841
AM10759-SS	(TriAlk14)csccaccuuCfUfCfcuguaicuuas(invAb)	705	CCCACCUUCUCCUGUAICUUA	842
AM10761-SS	(TriAlk14)csuccucaaAfUfCfcacuigaugas(invAb)	706	CUCCUCAAAUCCACUIGAUGA	843
AM10773-SS	(TriAlk14)gsguagauuCfUfGfccucuiaacus(invAb)	707	GGUAGAUUCUGCCUCUIAACU	844
AM10775-SS	(TriAlk14)usagauucuGfCfCfucugaacucas(invAb)	708	UAGAUUCUGCCUCUGAACUCA	845
AM10777-SS	(TriAlk14)gsgcuggugUfUfCfccaauaaggus(invAb)	709	GGCUGGUGUUCCCAAUAAGGU	846
AM10779-SS	(TriAlk14)csugguguuCfCfCfaauaagiugas(invAb)	710	CUGGUGUUCCCAAUAAGIUGA	847
AM10781-SS	(TriAlk14)gscuuagcuGfGfCfacuuigaugas(invAb)	711	GCUUAGCUGGCACUUIGAUGA	848
AM10783-SS	(TriAlk14)cscuaaugaGfAfAfgggaiuaucus(invAb)	712	CCUAAUGAGAAGGGAIUAUCU	849
AM10785-SS	(TriAlk14)gsugagaagGfGfAfguaucuiugas(invAb)	713	GUGAGAAGGGAGUAUCUIUGA	850
AM10787-SS	(TriAlk14)csagcaucaGfCfAfucauciaacas(invAb)	714	CAGCAUCAGCAUCAUCIAACA	851
AM11105-SS	(TriAlk14)cggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	715	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11106-SS	(TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaacacaa(invAb)	716	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11107-SS	(TriAlk14)cggaauggAfAfAfcugaacacaa(invAb)	717	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11189-SS	(TriAlk14)csggaauGfgAfaAfcugaauacaas(invAb)	718	CGGAAUGGAAACUGAAUACAA	837
AM11193-SS	(TriAlk14)gsggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	719	GGGAAUGGAAACUGAACACAA	835
AM11195-SS	(TriAlk14)usggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	720	UGGAAUGGAAACUGAACACAA	852
AM11197-SS	(TriAlk14)csggaauGfgAfa_2NAfcugaacacaas(invAb)	721	CGGAAUGGA(A ^2N)ACUGAACACAA	867
AM11512-SS	(TriAlk14)cggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	722	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11513-SS	(TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	723	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11514-SS	(TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	724	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11515-SS	(TriAlk14)cggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	725	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11516-SS	(TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	726	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11517-SS	(TriAlk14)cggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	727	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM11888-SS	(TriAlk14)gsaugaacaGfGfAfauggaaaggas(invAb)	728	GAUGAACAGGAAUGGAAAGGA	853
AM11890-SS	(TriAlk14)gsaugaacaGfGfAfauggaaagias(invAb)	729	GAUGAACAGGAAUGGAAAGIA	854
AM11891-SS	(TriAlk14)gsacuaccgAfGfUfccgugucuaas(invAb)	730	GACUACCGAGUCCGUGUCUAA	855
AM11893-SS	(TriAlk14)usgccuaauGfAfGfaagggaguaus(invAb)	731	UGCCUAAUGAGAAGGGAGUAU	856
AM11896-SS	(TriAlk14)gsaguagguGfcUfcAfaaacaucas(invAb)	732	GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA	838
AM11899-SS	(TriAlk14)gsaguagiuGfcUfcAfaaacaucas(invAb)	733	GAGUAGIUGCUCAAAACAUCA	857
AM11900-SS	(TriAlk14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb)	734	GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA	838
AM11901-SS	(TriAlk14)gsaguagguGfcUfcaaaacaucas(invAb)	735	GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA	838
AM12235-SS	(TriAlk14)asggcaaUfgAfaCfaggaauigaas(invAb)	736	AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA	839
AM12238-SS	(TriAlk14)asggcaaUfgAfaCfaggaauggaas(invAb)	737	AGGCAAUGAACAGGAAUGGAA	858
AM12239-SS	(TriAlk14)asggcaaUfgAfaCfaggaaugiaas(invAb)	738	AGGCAAUGAACAGGAAUGIAA	859
AM12242-SS	(TriAlk14)asggcaaUfgAfaCfagiaauggaas(invAb)	739	AGGCAAUGAACAGIAAUGGAA	860
AM12243-SS	(TriAlk14)asggcaaUfgAfaCfaigaauggaas(invAb)	740	AGGCAAUGAACAIGAAUGGAA	861
AM12244-SS	(TriAlk14)gsggcaaUfgAfaCfaggaauigaas(invAb)	741	GGGCAAUGAACAGGAAUIGAA	862
AM12592-SS	(TriAlk14)csaguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb)	742	CAGUAGGUGCUCAAAACAUCA	863
AM12595-SS	(TriAlk14)usa_2NguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb)	743	U(A ^2N)GUAGGUGCUCAAAACAUCA	864
AM12597-SS	(TriAlk14)gsaguagguGfcUfCfaaaacaucas(invAb)	744	GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA	838
AM12754-SS	(TriAlk14)asggcaaugAfAfCfaggaauggaas(invAb)	745	AGGCAAUGAACAGGAAUGGAA	858
AM12910-SS	(TriAlk14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb)	746	GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA	838
AM12911-SS	(TriAlk14)asggcaaugAfAfCfaggaauigaas(invAb)	747	AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA	839
AM13987-SS	(TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	748	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM14092-SS	(TriAlk14)csggaauggAfaAfcUfgaacacaas(invAb)	749	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818
AM15766-SS	(TriAlk14)cscugggaaGfCfCfagaaauuguas(invAb)	750	CCUGGGAAGCCAGAAAUUGUA	865
AM16133-SS	(TriAlk14)scsggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	751	CGGAAUGGAAACUGAACACAA	818

(A ^2N) =含2-胺基腺嘌呤之核苷酸；I =次黃嘌呤(肌苷)核苷酸表 6.RAGE RNAi藥劑有義股序列(展示為具有靶向配位體結合物。αvβ6-SM6.1結構展示於表11中，且Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)結構展示於圖1中。)

股ID	經修飾之有義股 (5 ' → 3')	SEQ ID NO.	不具有連接子或結合物之相應有義股 AM 編號 ( 參見表 4)
CS000363	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	752	AM10307-SS-NL
CS000368	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)cggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	753	AM11105-SS-NL
CS000369	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaa(invAb)	754	AM11106-SS-NL
CS000386	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)cggaauggAfAfAfcugaacacaa(invAb)	755	AM11107-SS-NL
CS000497	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaauacaas(invAb)	756	AM11189-SS-NL
CS000499	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	757	AM10725-SS-NL
CS000503	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	758	AM11193-SS-NL
CS000505	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)usggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	759	AM11195-SS-NL
CS000507	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfa_2NAfcugaacacaas(invAb)	760	AM11197-SS-NL
CS000531	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaauacaas(invAb)	761	AM10721-SS-NL
CS000672	αvβ6-SM6.1-L6-C6-csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	762	AM11514-SS-NL
CS000673	αvβ6-SM6.1-L6-C6s-(invAb)scggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	763	AM11515-SS-NL
CS000674	αvβ6-SM6.1-Alk-cyHex-csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	764	AM11516-SS-NL
CS000675	αvβ6-SM6.1-Alk-cyHexs-(invAb)scggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	765	AM11517-SS-NL
CS000690	αvβ6-pep1-C6-csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	766	AM11514-SS-NL
CS000691	αvβ6-pep1-C6s-(invAb)scggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	767	AM11515-SS-NL
CS000986	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	768	AM10716-SS-NL
CS000988	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcuiaacacaas(invAb)	769	AM10718-SS-NL
CS000989	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfa_2NAfcuiaacacaas(invAb)	770	AM10719-SS-NL
CS001021	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsgaauggaAfAfCfugaacacaias(invAb)	771	AM10310-SS-NL
CS001024	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)asccagauuCfCfUfgggaaiccaas(invAb)	772	AM10313-SS-NL
CS001027	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)usccugggaAfGfCfcagaaauugus(invAb)	773	AM10316-SS-NL
CS001579	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb)	774	AM12910-SS-NL
CS001582	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)asggcaaugAfAfCfaggaauigaas(invAb)	775	AM12911-SS-NL
CS002138	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfaAfcUfgaacacaas(invAb)	776	AM14092-SS-NL
CS002399	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca(invAb)	777	AM12910-SS-NL
CS002976	Tri-SM6.1- αvβ6-(TA14)cscugggaaGfCfCfagaaauuguas(invAb)	778	AM15766-SS-NL
CS003048	Tri-SM6.1- αvβ6-(TA14)scsggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	779	AM10307-SS-NL

本文所揭示之RAGE RNAi藥劑藉由反義股與有義股黏合而形成。含有表2、表4、表5或表6中所列序列之有義股可與含有表2或表3所列序列之任何反義股雜交，只要兩個序列在連續15、16、17、18、19、20或21個核苷酸序列上具有至少85%互補之區域。

依上表5所示，展示RAGE RNAi藥劑核苷酸序列之某些實例以在有義股之5'末端及3'末端中之一者或兩者處進一步包括反應性連接基團。例如，許多上表5中所示之RAGE RNAi藥劑有義股序列具有在核苷酸序列5'端處之(TriAlk14)連接基團。其他連接基團，諸如(NH2-C6) 連接基團或(6-SS-6)或(C6-SS-C6)連接基團可同樣或替代地在某些實施例中存在。此類反應性連接基團定位成促進靶向配位體、靶向基團及/或PK/PD調節劑與本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的連接。連接或結合反應為此項技術中所熟知且使得在兩種分子或反應物之間形成共價鍵。用於本發明之範疇中之適合結合反應包括但不限於醯胺偶合反應、邁克爾加成反應(Michael addition reaction)、腙形成反應、反向需求狄爾斯-阿爾德環加成反應(inverse-demand Diels-Alder cycloaddition reaction)、肟接合及銅(I)-催化或應力促進之疊氮化合物-炔烴環加成反應環加成反應。

在一些實施例中，靶向配位體，諸如本文所揭示之實例及圖中所示之整合素靶向配位體，可以活化酯形式合成，諸如四氟苯基(TFP)酯，其可藉由反應性胺基(例如，NH ₂-C ₆)置換以使靶向配位體連接至本文所揭示之RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，靶向配位體係以疊氮化合物形式合成，該等疊氮化合物可例如經由銅(I)-催化或應力促進之疊氮化合物-炔烴環加成反應結合至炔丙基(例如，TriAlk14)或DBCO基團。

另外，某些核苷酸序列可與有義股之3'末端處的dT核苷酸，接著與(3' à 5')連接子(例如C6-SS-C6)合成。在一些實施例中，連接子可促進與額外組分，諸如PK/PD調節劑或一或多個靶向配位體之連接。依本文所描述，首先還原C6-SS-C6之二硫鍵，自分子移除dT，其隨後可促進所需PK/PD調節劑之結合。末端dT核苷酸因此不係完全結合之構築體的一部分。

在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的反義股與表3或表10中之反義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的有義股與表4、表5、表6或表10中之有義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包含表2或表3中之序列中之任一者的核苷酸序列。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包含表2、表3或表10中之序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端à3'端) 1-17、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21、2-21、1-22、2-22、1-23、2-23、1-24或2-24。在某些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包含表3或表10中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列或由其組成。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑有義股包含表2或表4中之序列中之任一者的核苷酸序列。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑有義股包含表2、表4、表5、表6或表10中之序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端à3'端) 1-17、2-17、3-17、4-17、1-18、2-18、3-18、4-18、1-19、2-19、3-19、4-19、1-20、2-20、3-20、4-20、1-21、2-21、3-21、4-21、1-22、2-22、3-22、4-22、1-23、2-23、3-23、4-23、1-24、2-24、3-24或4-24。在某些實施例中，RAGE RNAi藥劑有義股包含表3或表10中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列或由其組成。

對於本文所揭示之RNAi藥劑，反義股之位置1處的核苷酸(自5'端à3'端)可與AGER基因完美互補，或可不與AGER基因互補。在一些實施例中，反義股之位置1處的核苷酸(自5'端à3'端)為U、A或dT (或U、A或dT之經修飾型式)。在一些實施例中，反義股之位置1處的核苷酸(自5'端à3'端)與有義股形成A:U或U:A鹼基對。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包含表2、表3或表10中之反義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端à3'端) 2-18或2-19。在一些實施例中，RAGE RNAi有義股包含表2、表4、表5、表6或表10中之有義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端à3'端) 1-17或1-18。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包括(i)反義股，其包含表2、表3或表10中之反義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端à3'端) 2-18或2-19，及(ii)有義股，其包含表2、表4、表5、表6或表10中之有義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端à3'端) 1-17或1-18。

含有表2或表4中所列序列之有義股可與含有表2或表3所列序列之任何反義股雜交，只要兩個序列在連續16、17、18、19、20或21個核苷酸序列上具有至少85%互補之區域。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑具有由表4、表5、表6或表10中之經修飾序列中之任一者之經修飾序列組成的有義股，及由表3或表10中之經修飾序列中之任一者之經修飾序列組成的反義股。某些代表性序列對由表7A、7B、8、9A及9B中展示之雙螺旋體ID編號例示。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含由本文所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者表示的雙螺旋體、由其組成或基本上由其組成。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑由本文所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者組成。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含本文所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股核苷酸序列。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含由本文中呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股核苷酸序列，及靶向基團、連接基團及/或其他非核苷酸基團，其中該靶向基團、連接基團及/或其他非核苷酸基團共價連接(亦即，結合)至有義股或反義股。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包括本文所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股經修飾核苷酸序列。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含由本文中呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股經修飾核苷酸序列，及靶向配位體、連接基團及/或其他非核苷酸基團，其中該靶向基團、連接基團及/或其他非核苷酸基團共價連接至有義股或反義股。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有表2、7A、7B、8、9A、9B或10之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者之核苷酸序列的反義股及有義股，且包含靶向基團。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有表2、7A、7B、8、9A、9B或10之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者之核苷酸序列的反義股及有義股，且包含一或多個αvβ6整合素靶向配位體。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有表2、7A、7B、8、9A、9B或10之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者之核苷酸序列的反義股及有義股，且包含作為整合素靶向配位體之靶向基團。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有表2、7A、7B、8、9A、9B或10之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者之核苷酸序列的反義股及有義股，且包含一或多個αvβ6整合素靶向配位體或αvβ6整合素靶向配位體叢集(例如，三齒αvβ6整合素靶向配位體)。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有表7A、7B、8、9A、9B及10之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者之經修飾核苷酸序列的反義股及有義股。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有表7A、7B、8、9A、9B及10之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者之經修飾核苷酸序列的反義股及有義股，且包含整合素靶向配位體。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含表7A、7B、8、9A、9B及10之雙螺旋體中之任一者、由其組成或基本上由其組成。

表 7A.具有相應有義股及反義股ID編號及經修飾及未經修飾核苷酸序列之序列ID編號之RAGE RNAi藥劑雙螺旋體。(展示為不具有連接劑或結合物)

AS ID	經AS 修飾之SEQ ID NO:	未經AS 修飾之SEQ ID NO:	SS ID	經SS 修飾之SEQ ID NO:	未經SS 修飾之SEQ ID NO:
AM10308-AS	521	780	AM10307-SS-NL	602	818
AM10309-AS	522	780	AM10307-SS-NL	602	818
AM10311-AS	523	781	AM10310-SS-NL	603	819
AM10312-AS	524	781	AM10310-SS-NL	603	819
AM10314-AS	525	782	AM10313-SS-NL	604	820
AM10315-AS	526	782	AM10313-SS-NL	604	820
AM10317-AS	527	783	AM10316-SS-NL	605	821
AM10318-AS	528	783	AM10316-SS-NL	605	821
AM10467-AS	529	784	AM10466-SS-NL	606	822
AM10469-AS	530	785	AM10468-SS-NL	607	823
AM10471-AS	531	786	AM10470-SS-NL	608	824
AM10473-AS	532	787	AM10472-SS-NL	609	825
AM10475-AS	533	788	AM10474-SS-NL	610	826
AM10477-AS	534	789	AM10476-SS-NL	611	827
AM10479-AS	535	790	AM10478-SS-NL	612	828
AM10481-AS	536	791	AM10480-SS-NL	613	829
AM10483-AS	537	792	AM10482-SS-NL	614	830
AM10571-AS	538	793	AM10570-SS-NL	615	831
AM10573-AS	539	793	AM10572-SS-NL	616	832
AM10575-AS	540	794	AM10574-SS-NL	617	833
AM10575-AS	540	794	AM10576-SS-NL	618	834
AM10308-AS	521	780	AM10644-SS-NL	619	818
AM10717-AS	541	795	AM10716-SS-NL	620	835
AM10308-AS	521	780	AM10718-SS-NL	621	836
AM10308-AS	521	780	AM10719-SS-NL	622	866
AM10720-AS	542	780	AM10307-SS-NL	602	818
AM10308-AS	521	780	AM10721-SS-NL	623	837
AM10722-AS	543	780	AM10307-SS-NL	602	818
AM10723-AS	544	780	AM10307-SS-NL	602	818
AM10724-AS	545	780	AM10307-SS-NL	602	818
AM10723-AS	544	780	AM10725-SS-NL	624	818
AM10317-AS	527	783	AM10737-SS-NL	625	821
AM10752-AS	546	796	AM10751-SS-NL	626	838
AM10754-AS	547	797	AM10753-SS-NL	627	839
AM10756-AS	548	798	AM10755-SS-NL	628	840
AM10758-AS	549	799	AM10757-SS-NL	629	841
AM10760-AS	550	800	AM10759-SS-NL	630	842
AM10762-AS	551	801	AM10761-SS-NL	631	843
AM10774-AS	552	802	AM10773-SS-NL	632	844
AM10776-AS	553	803	AM10775-SS-NL	633	845
AM10778-AS	554	804	AM10777-SS-NL	634	846
AM10780-AS	555	805	AM10779-SS-NL	635	847
AM10782-AS	556	806	AM10781-SS-NL	636	848
AM10784-AS	557	807	AM10783-SS-NL	637	849
AM10786-AS	558	808	AM10785-SS-NL	638	850
AM10788-AS	559	809	AM10787-SS-NL	639	851
AM11103-AS	560	780	AM10307-SS-NL	602	818
AM11104-AS	561	780	AM10307-SS-NL	602	818
AM11104-AS	561	780	AM11105-SS-NL	640	818
AM11104-AS	561	780	AM11106-SS-NL	641	818
AM11104-AS	561	780	AM11107-SS-NL	642	818
AM10309-AS	522	780	AM10721-SS-NL	623	837
AM11188-AS	562	780	AM10725-SS-NL	624	818
AM10723-AS	544	780	AM11189-SS-NL	643	837
AM11188-AS	562	780	AM11189-SS-NL	643	837
AM11190-AS	563	780	AM10725-SS-NL	624	818
AM11191-AS	564	780	AM10725-SS-NL	624	818
AM11192-AS	565	780	AM10725-SS-NL	624	818
AM11194-AS	566	795	AM11193-SS-NL	644	835
AM11196-AS	567	810	AM11195-SS-NL	645	852
AM10723-AS	544	780	AM11197-SS-NL	646	867
AM10309-AS	522	780	AM11512-SS-NL	647	818
AM10309-AS	522	780	AM11513-SS-NL	648	818
AM10309-AS	522	780	AM11514-SS-NL	649	818
AM10309-AS	522	780	AM11515-SS-NL	650	818
AM10309-AS	522	780	AM11516-SS-NL	651	818
AM10309-AS	522	780	AM11517-SS-NL	652	818
AM11757-AS	568	780	AM10725-SS-NL	624	818
AM11758-AS	569	780	AM10725-SS-NL	624	818
AM11759-AS	570	795	AM11193-SS-NL	644	835
AM11760-AS	571	795	AM11193-SS-NL	644	835
AM11761-AS	572	795	AM11193-SS-NL	644	835
AM11762-AS	573	780	AM10725-SS-NL	624	818
AM11763-AS	574	795	AM11193-SS-NL	644	835
AM11764-AS	575	795	AM11193-SS-NL	644	835
AM11889-AS	576	811	AM11888-SS-NL	653	853
AM11889-AS	576	811	AM11890-SS-NL	654	854
AM11892-AS	577	812	AM11891-SS-NL	655	855
AM11894-AS	578	813	AM11893-SS-NL	656	856
AM11895-AS	579	796	AM10751-SS-NL	626	838
AM11897-AS	580	796	AM11896-SS-NL	657	838
AM11898-AS	581	796	AM11896-SS-NL	657	838
AM11898-AS	581	796	AM11899-SS-NL	658	857
AM11897-AS	580	796	AM11900-SS-NL	659	838
AM11898-AS	581	796	AM11900-SS-NL	659	838
AM11897-AS	580	796	AM11901-SS-NL	660	838
AM11898-AS	581	796	AM11901-SS-NL	660	838
AM12234-AS	582	797	AM10753-SS-NL	627	839
AM12236-AS	583	797	AM12235-SS-NL	661	839
AM12237-AS	584	797	AM12235-SS-NL	661	839
AM12236-AS	583	797	AM12238-SS-NL	662	858
AM12236-AS	583	797	AM12239-SS-NL	663	859
AM12240-AS	585	797	AM12238-SS-NL	662	858
AM12241-AS	586	797	AM12238-SS-NL	662	858
AM12236-AS	583	797	AM12242-SS-NL	664	860
AM12236-AS	583	797	AM12243-SS-NL	665	861
AM12245-AS	587	814	AM12244-SS-NL	666	862
AM10309-AS	522	780	AM10644-SS-NL	619	818
AM12593-AS	588	815	AM12592-SS-NL	667	863
AM12594-AS	589	796	AM11900-SS-NL	659	838
AM12596-AS	590	816	AM12595-SS-NL	668	864
AM11897-AS	580	796	AM12597-SS-NL	669	838
AM10754-AS	547	797	AM12754-SS-NL	670	858
AM12234-AS	582	797	AM12754-SS-NL	670	858
AM12236-AS	583	797	AM10753-SS-NL	627	839
AM10754-AS	547	797	AM12235-SS-NL	661	839
AM12755-AS	591	797	AM12235-SS-NL	661	839
AM12756-AS	592	797	AM12235-SS-NL	661	839
AM12757-AS	593	797	AM12235-SS-NL	661	839
AM11897-AS	580	796	AM12910-SS-NL	671	838
AM11898-AS	581	796	AM12910-SS-NL	671	838
AM10754-AS	547	797	AM12911-SS-NL	672	839
AM10309-AS	522	780	AM13987-SS-NL	673	818
AM10308-AS	521	780	AM13987-SS-NL	673	818
AM14090-AS	594	780	AM10725-SS-NL	624	818
AM14091-AS	595	780	AM10725-SS-NL	624	818
AM14091-AS	595	780	AM14092-SS-NL	674	818
AM14093-AS	596	796	AM11900-SS-NL	659	838
AM14094-AS	597	796	AM11900-SS-NL	659	838
AM14095-AS	598	796	AM11900-SS-NL	659	838
AM14095-AS	598	796	AM12597-SS-NL	669	838
AM14095-AS	598	796	AM11896-SS-NL	657	838
AM15021-AS	599	810	AM11195-SS-NL	645	852
AM15767-AS	600	817	AM15766-SS-NL	675	865
AM15770-AS	601	781	AM10310-SS-NL	603	819
AM10309-AS	522	780	AM16133-SS-NL	676	818

表 7B.具有相應有義股及反義股ID編號及經修飾及未經修飾之核苷酸序列之序列ID編號之RAGE RNAi藥劑雙螺旋體。

雙螺旋體	AS ID	經AS 修飾之SEQ ID NO:	未經AS 修飾之SEQ ID NO:	SS ID	經SS 修飾之SEQ ID NO:	未經SS 修飾之SEQ ID NO:
AD07474	AM10308-AS	521	780	AM10307-SS	677	818
AD07475	AM10309-AS	522	780	AM10307-SS	677	818
AD07476	AM10311-AS	523	781	AM10310-SS	678	819
AD07477	AM10312-AS	524	781	AM10310-SS	678	819
AD07478	AM10314-AS	525	782	AM10313-SS	679	820
AD07479	AM10315-AS	526	782	AM10313-SS	679	820
AD07480	AM10317-AS	527	783	AM10316-SS	680	821
AD07481	AM10318-AS	528	783	AM10316-SS	680	821
AD07559	AM10467-AS	529	784	AM10466-SS	681	822
AD07560	AM10469-AS	530	785	AM10468-SS	682	823
AD07561	AM10471-AS	531	786	AM10470-SS	683	824
AD07562	AM10473-AS	532	787	AM10472-SS	684	825
AD07563	AM10475-AS	533	788	AM10474-SS	685	826
AD07564	AM10477-AS	534	789	AM10476-SS	686	827
AD07565	AM10479-AS	535	790	AM10478-SS	687	828
AD07566	AM10481-AS	536	791	AM10480-SS	688	829
AD07567	AM10483-AS	537	792	AM10482-SS	689	830
AD07621	AM10571-AS	538	793	AM10570-SS	690	831
AD07622	AM10573-AS	539	793	AM10572-SS	691	832
AD07623	AM10575-AS	540	794	AM10574-SS	692	833
AD07624	AM10575-AS	540	794	AM10576-SS	693	834
AD07661	AM10308-AS	521	780	AM10644-SS	694	818
AD07700	AM10717-AS	541	795	AM10716-SS	695	835
AD07701	AM10308-AS	521	780	AM10718-SS	696	836
AD07702	AM10308-AS	521	780	AM10719-SS	697	866
AD07703	AM10720-AS	542	780	AM10307-SS	677	818
AD07704	AM10308-AS	521	780	AM10721-SS	698	837
AD07705	AM10722-AS	543	780	AM10307-SS	677	818
AD07706	AM10723-AS	544	780	AM10307-SS	677	818
AD07707	AM10724-AS	545	780	AM10307-SS	677	818
AD07708	AM10723-AS	544	780	AM10725-SS	699	818
AD07715	AM10317-AS	527	783	AM10737-SS	700	821
AD07725	AM10752-AS	546	796	AM10751-SS	701	838
AD07726	AM10754-AS	547	797	AM10753-SS	702	839
AD07727	AM10756-AS	548	798	AM10755-SS	703	840
AD07728	AM10758-AS	549	799	AM10757-SS	704	841
AD07729	AM10760-AS	550	800	AM10759-SS	705	842
AD07730	AM10762-AS	551	801	AM10761-SS	706	843
AD07736	AM10774-AS	552	802	AM10773-SS	707	844
AD07737	AM10776-AS	553	803	AM10775-SS	708	845
AD07738	AM10778-AS	554	804	AM10777-SS	709	846
AD07739	AM10780-AS	555	805	AM10779-SS	710	847
AD07740	AM10782-AS	556	806	AM10781-SS	711	848
AD07741	AM10784-AS	557	807	AM10783-SS	712	849
AD07742	AM10786-AS	558	808	AM10785-SS	713	850
AD07743	AM10788-AS	559	809	AM10787-SS	714	851
AD07972	AM11103-AS	560	780	AM10307-SS	677	818
AD07973	AM11104-AS	561	780	AM10307-SS	677	818
AD07974	AM11104-AS	561	780	AM11105-SS	715	818
AD07975	AM11104-AS	561	780	AM11106-SS	716	818
AD07976	AM11104-AS	561	780	AM11107-SS	717	818
AD08030	AM10309-AS	522	780	AM10721-SS	698	837
AD08031	AM11188-AS	562	780	AM10725-SS	699	818
AD08032	AM10723-AS	544	780	AM11189-SS	718	837
AD08033	AM11188-AS	562	780	AM11189-SS	718	837
AD08034	AM11190-AS	563	780	AM10725-SS	699	818
AD08035	AM11191-AS	564	780	AM10725-SS	699	818
AD08036	AM11192-AS	565	780	AM10725-SS	699	818
AD08037	AM11194-AS	566	795	AM11193-SS	719	835
AD08038	AM11196-AS	567	810	AM11195-SS	720	852
AD08039	AM10723-AS	544	780	AM11197-SS	721	867
AD08258	AM10309-AS	522	780	AM11512-SS	722	818
AD08259	AM10309-AS	522	780	AM11513-SS	723	818
AD08260	AM10309-AS	522	780	AM11514-SS	724	818
AD08261	AM10309-AS	522	780	AM11515-SS	725	818
AD08262	AM10309-AS	522	780	AM11516-SS	726	818
AD08263	AM10309-AS	522	780	AM11517-SS	727	818
AD08432	AM11757-AS	568	780	AM10725-SS	699	818
AD08433	AM11758-AS	569	780	AM10725-SS	699	818
AD08434	AM11759-AS	570	795	AM11193-SS	719	835
AD08435	AM11760-AS	571	795	AM11193-SS	719	835
AD08436	AM11761-AS	572	795	AM11193-SS	719	835
AD08437	AM11762-AS	573	780	AM10725-SS	699	818
AD08438	AM11763-AS	574	795	AM11193-SS	719	835
AD08439	AM11764-AS	575	795	AM11193-SS	719	835
AD08510	AM11889-AS	576	811	AM11888-SS	728	853
AD08511	AM11889-AS	576	811	AM11890-SS	729	854
AD08512	AM11892-AS	577	812	AM11891-SS	730	855
AD08513	AM11894-AS	578	813	AM11893-SS	731	856
AD08514	AM11895-AS	579	796	AM10751-SS	701	838
AD08515	AM11897-AS	580	796	AM11896-SS	732	838
AD08516	AM11898-AS	581	796	AM11896-SS	732	838
AD08517	AM11898-AS	581	796	AM11899-SS	733	857
AD08518	AM11897-AS	580	796	AM11900-SS	734	838
AD08519	AM11898-AS	581	796	AM11900-SS	734	838
AD08520	AM11897-AS	580	796	AM11901-SS	735	838
AD08521	AM11898-AS	581	796	AM11901-SS	735	838
AD08711	AM12234-AS	582	797	AM10753-SS	702	839
AD08712	AM12236-AS	583	797	AM12235-SS	736	839
AD08713	AM12237-AS	584	797	AM12235-SS	736	839
AD08714	AM12236-AS	583	797	AM12238-SS	737	858
AD08715	AM12236-AS	583	797	AM12239-SS	738	859
AD08716	AM12240-AS	585	797	AM12238-SS	737	858
AD08717	AM12241-AS	586	797	AM12238-SS	737	858
AD08718	AM12236-AS	583	797	AM12242-SS	739	860
AD08719	AM12236-AS	583	797	AM12243-SS	740	861
AD08720	AM12245-AS	587	814	AM12244-SS	741	862
AD08898	AM10309-AS	522	780	AM10644-SS	694	818
AD08944	AM12593-AS	588	815	AM12592-SS	742	863
AD08945	AM12594-AS	589	796	AM11900-SS	734	838
AD08946	AM12596-AS	590	816	AM12595-SS	743	864
AD08947	AM11897-AS	580	796	AM12597-SS	744	838
AD09051	AM10754-AS	547	797	AM12754-SS	745	858
AD09052	AM12234-AS	582	797	AM12754-SS	745	858
AD09053	AM12236-AS	583	797	AM10753-SS	702	839
AD09054	AM10754-AS	547	797	AM12235-SS	736	839
AD09055	AM12755-AS	591	797	AM12235-SS	736	839
AD09056	AM12756-AS	592	797	AM12235-SS	736	839
AD09057	AM12757-AS	593	797	AM12235-SS	736	839
AD09150	AM11897-AS	580	796	AM12910-SS	746	838
AD09151	AM11898-AS	581	796	AM12910-SS	746	838
AD09152	AM10754-AS	547	797	AM12911-SS	747	839
AD09797	AM10309-AS	522	780	AM13987-SS	748	818
AD09868	AM10308-AS	521	780	AM13987-SS	748	818
AD09870	AM14090-AS	594	780	AM10725-SS	699	818
AD09871	AM14091-AS	595	780	AM10725-SS	699	818
AD09872	AM14091-AS	595	780	AM14092-SS	749	818
AD09873	AM14093-AS	596	796	AM11900-SS	734	838
AD09874	AM14094-AS	597	796	AM11900-SS	734	838
AD09875	AM14095-AS	598	796	AM11900-SS	734	838
AD09876	AM14095-AS	598	796	AM12597-SS	744	838
AD09877	AM14095-AS	598	796	AM11896-SS	732	838
AD10543	AM15021-AS	599	810	AM11195-SS	720	852
AD11078	AM15767-AS	600	817	AM15766-SS	750	865
AD11080	AM15770-AS	601	781	AM10310-SS	678	819
AD11353	AM10309-AS	522	780	AM16133-SS	751	818

表 8.具有相應有義股及反義股ID編號及經修飾及未經修飾核苷酸序列之序列ID編號之RAGE RNAi藥劑雙螺旋體。(展示為具有靶向配位體結合物)

雙螺旋體	AS ID	經AS 修飾之SEQ ID NO:	未經AS 修飾之SEQ ID NO:	SS ID	經SS 修飾之SEQ ID NO:	未經SS 修飾之SEQ ID NO:
AC000286	AM10308-AS	521	780	CS000363	752	818
AC000287	AM10309-AS	522	780	CS000363	752	818
AC000288	AM11103-AS	560	780	CS000363	752	818
AC000289	AM11104-AS	561	780	CS000363	752	818
AC000290	AM11104-AS	561	780	CS000368	753	818
AC000291	AM11104-AS	561	780	CS000369	754	818
AC000292	AM10309-AS	522	780	CS000363	752	818
AC000293	AM11103-AS	560	780	CS000363	752	818
AC000294	AM11104-AS	561	780	CS000363	752	818
AC000312	AM11104-AS	561	780	CS000386	755	818
AC000414	AM11188-AS	562	780	CS000497	756	837
AC000415	AM11190-AS	563	780	CS000499	757	818
AC000416	AM11191-AS	564	780	CS000499	757	818
AC000417	AM11192-AS	565	780	CS000499	757	818
AC000418	AM11194-AS	566	795	CS000503	758	835
AC000419	AM11196-AS	567	810	CS000505	759	852
AC000420	AM10723-AS	544	780	CS000507	760	867
AC000438	AM10308-AS	521	780	CS000531	761	837
AC000439	AM10723-AS	544	780	CS000499	757	818
AC000440	AM10309-AS	522	780	CS000531	761	837
AC000441	AM11188-AS	562	780	CS000499	757	818
AC000442	AM10723-AS	544	780	CS000497	756	837
AC000549	AM10309-AS	522	780	CS000672	762	818
AC000550	AM10309-AS	522	780	CS000673	763	818
AC000551	AM10309-AS	522	780	CS000674	764	818
AC000552	AM10309-AS	522	780	CS000675	765	818
AC000567	AM10309-AS	522	780	CS000690	766	818
AC000568	AM10309-AS	522	780	CS000691	767	818
AC000790	AM10717-AS	541	795	CS000986	768	835
AC000791	AM10308-AS	521	780	CS000988	769	836
AC000792	AM10308-AS	521	780	CS000989	770	866
AC000793	AM10720-AS	542	780	CS000363	752	818
AC000794	AM10722-AS	543	780	CS000363	752	818
AC000795	AM10723-AS	544	780	CS000363	752	818
AC000796	AM10724-AS	545	780	CS000363	752	818
AC000818	AM10311-AS	523	781	CS001021	771	819
AC000819	AM10312-AS	524	781	CS001021	771	819
AC000820	AM10314-AS	525	782	CS001024	772	820
AC000821	AM10315-AS	526	782	CS001024	772	820
AC000822	AM10317-AS	527	783	CS001027	773	821
AC000823	AM10318-AS	528	783	CS001027	773	821
AC001134	AM11762-AS	573	780	CS000499	757	818
AC001266	AM11897-AS	580	796	CS001579	774	838
AC001267	AM11898-AS	581	796	CS001579	774	838
AC001268	AM10754-AS	547	797	CS001582	775	839
AC001274	AM11757-AS	568	780	CS000499	757	818
AC001653	AM14090-AS	594	780	CS000499	757	818
AC001654	AM14091-AS	595	780	CS000499	757	818
AC001655	AM14091-AS	595	780	CS002138	776	818
AC001877	AM11897-AS	580	796	CS002399	777	838
AC002047	AM15021-AS	599	810	CS000505	759	852
AC002345	AM15767-AS	600	817	CS002976	778	865
AC002347	AM15770-AS	601	781	CS001021	771	819
AC002399	AM10309-AS	522	780	CS003048	779	818

表 9A.參照靶向AGER (RAGE)基因上之位置的結合物雙螺旋體ID編號

雙螺旋體	AS ID	SS ID	靶向AGER 基因位置( 對於SEQ ID NO:1)
AC000286	AM10308-AS	CS000363	177
AC000287	AM10309-AS	CS000363	177
AC000288	AM11103-AS	CS000363	177
AC000289	AM11104-AS	CS000363	177
AC000290	AM11104-AS	CS000368	177
AC000291	AM11104-AS	CS000369	177
AC000292	AM10309-AS	CS000363	177
AC000293	AM11103-AS	CS000363	177
AC000294	AM11104-AS	CS000363	177
AC000312	AM11104-AS	CS000386	177
AC000414	AM11188-AS	CS000497	177
AC000415	AM11190-AS	CS000499	177
AC000416	AM11191-AS	CS000499	177
AC000417	AM11192-AS	CS000499	177
AC000418	AM11194-AS	CS000503	177
AC000419	AM11196-AS	CS000505	177
AC000420	AM10723-AS	CS000507	177
AC000438	AM10308-AS	CS000531	177
AC000439	AM10723-AS	CS000499	177
AC000440	AM10309-AS	CS000531	177
AC000441	AM11188-AS	CS000499	177
AC000442	AM10723-AS	CS000497	177
AC000549	AM10309-AS	CS000672	177
AC000550	AM10309-AS	CS000673	177
AC000551	AM10309-AS	CS000674	177
AC000552	AM10309-AS	CS000675	177
AC000567	AM10309-AS	CS000690	177
AC000568	AM10309-AS	CS000691	177
AC000790	AM10717-AS	CS000986	177
AC000791	AM10308-AS	CS000988	177
AC000792	AM10308-AS	CS000989	177
AC000793	AM10720-AS	CS000363	177
AC000794	AM10722-AS	CS000363	177
AC000795	AM10723-AS	CS000363	177
AC000796	AM10724-AS	CS000363	177
AC000818	AM10311-AS	CS001021	178
AC000819	AM10312-AS	CS001021	178
AC000820	AM10314-AS	CS001024	384
AC000821	AM10315-AS	CS001024	384
AC000822	AM10317-AS	CS001027	391
AC000823	AM10318-AS	CS001027	391
AC001134	AM11762-AS	CS000499	177
AC001266	AM11897-AS	CS001579	90
AC001267	AM11898-AS	CS001579	90
AC001268	AM10754-AS	CS001582	330
AC001274	AM11757-AS	CS000499	177
AC001653	AM14090-AS	CS000499	177
AC001654	AM14091-AS	CS000499	177
AC001655	AM14091-AS	CS002138	177
AC001877	AM11897-AS	CS002399	90
AC002047	AM15021-AS	CS000505	177
AC002345	AM15767-AS	CS002976	392
AC002347	AM15770-AS	CS001021	178
AC002399	AM10309-AS	CS003048	177

表 9B.參照靶向RAGE (AGER)基因上之位置的結合物ID編號及相應AD雙螺旋體編號

AC 雙螺旋體編號	相應AD 雙螺旋體編號	靶向AGER 基因位置( 對於SEQ ID NO:1)
AC000286	AD07474	177
AC000287	AD07475	177
AC000288	AD07972	177
AC000289	AD07973	177
AC000290	AD07974	177
AC000291	AD07975	177
AC000292	AD07475	177
AC000293	AD07972	177
AC000294	AD07973	177
AC000312	AD07976	177
AC000414	AD08033	177
AC000415	AD08034	177
AC000416	AD08035	177
AC000417	AD08036	177
AC000418	AD08037	177
AC000419	AD08038	177
AC000420	AD08039	177
AC000438	AD07704	177
AC000439	AD07708	177
AC000440	AD08030	177
AC000441	AD08031	177
AC000442	AD08032	177
AC000549	AD08260	177
AC000550	AD08261	177
AC000551	AD08262	177
AC000552	AD08263	177
AC000567	AD08260	177
AC000568	AD08261	177
AC000790	AD07700	177
AC000791	AD07701	177
AC000792	AD07702	177
AC000793	AD07703	177
AC000794	AD07705	177
AC000795	AD07706	177
AC000796	AD07707	177
AC000818	AD07476	178
AC000819	AD07477	178
AC000820	AD07478	384
AC000821	AD07479	384
AC000822	AD07480	391
AC000823	AD07481	391
AC001134	AD08437	177
AC001266	AD09150	90
AC001267	AD09151	90
AC001268	AD09152	330
AC001274	AD08432	177
AC001653	AD09870	177
AC001654	AD09871	177
AC001655	AD09872	177
AC001877	AD10075	90
AC002047	AD10543	177
AC002345	AD11078	392
AC002347	AD11080	178
AC002399	AD11353	177

表 10.具有經化學修飾之反義股及有義股的結合物ID編號(包括連接子及結合物)

AC ID 編號	有義股 ( 經結合靶向配位體完全修飾 )(5 ' à 3 ' )	SEQ ID NO.	反義股 (5 ' à 3 ' )	SEQ ID NO.
AC000286	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	752	usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	521
AC000287	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	752	cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	522
AC000288	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	752	cPrpusUfgUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	560
AC000289	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	752	cPrpuUfgUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	561
AC000290	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)cggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	753	cPrpuUfgUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	561
AC000291	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaa(invAb)	754	cPrpuUfgUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	561
AC000292	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	752	cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	522
AC000293	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	752	cPrpusUfgUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	560
AC000294	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	752	cPrpuUfgUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	561
AC000312	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)cggaauggAfAfAfcugaacacaa(invAb)	755	cPrpuUfgUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	561
AC000414	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaauacaas(invAb)	756	cPrpusUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsg	562
AC000415	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	757	usUfsgsuguuC _UNAaguUfuCfcAfuuccsg	563
AC000416	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	757	usUfsgsuguU _UNAcaguUfuCfcAfuuccsg	564
AC000417	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	757	usUfsgsugU _UNAucaguUfuCfcAfuuccsg	565
AC000418	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	758	usUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsc	566
AC000419	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)usggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	759	usUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsa	567
AC000420	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfa_2NAfcugaacacaas(invAb)	760	usUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsg	544
AC000438	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaauacaas(invAb)	761	usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	521
AC000439	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	757	usUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsg	544
AC000440	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaauacaas(invAb)	761	cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	522
AC000441	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	757	cPrpusUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsg	562
AC000442	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaauacaas(invAb)	756	usUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsg	544
AC000549	αvβ6-SM6.1-L6-C6-csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	762	cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	522
AC000550	αvβ6-SM6.1-L6-C6s-(invAb)scggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	763	cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	522
AC000551	αvβ6-SM6.1-Alk-cyHex-csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	764	cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	522
AC000552	αvβ6-SM6.1-Alk-cyHexs-(invAb)scggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	765	cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	522
AC000567	αvβ6-pep1-C6-csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	766	cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	522
AC000568	αvβ6-pep1-C6s-(invAb)scggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	767	cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	522
AC000790	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	768	usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsc	541
AC000791	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcuiaacacaas(invAb)	769	usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	521
AC000792	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfa_2NAfcuiaacacaas(invAb)	770	usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	521
AC000793	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	752	usUfsgsUfgUfU _UNACfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	542
AC000794	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	752	usUfsgsUfgUfucaguUfuCfcAfuUfcCfsg	543
AC000795	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	752	usUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsg	544
AC000796	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	752	usUfsgsuguucaGfuUfuCfcAfuuccsg	545
AC000818	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsgaauggaAfAfCfugaacacaias(invAb)	771	usCfsusGfuGfuUfcAfgUfuUfcCfaUfuCfsc	523
AC000819	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsgaauggaAfAfCfugaacacaias(invAb)	771	cPrpusCfsusGfuGfuUfcAfgUfuUfcCfaUfuCfsc	524
AC000820	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)asccagauuCfCfUfgggaaiccaas(invAb)	772	usUfsgsGfcUfuCfcCfaGfgAfaUfcUfgGfsu	525
AC000821	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)asccagauuCfCfUfgggaaiccaas(invAb)	772	cPrpusUfsgsGfcUfuCfcCfaGfgAfaUfcUfgGfsu	526
AC000822	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)usccugggaAfGfCfcagaaauugus(invAb)	773	asCfsasAfuUfuCfuGfgCfuUfcCfcAfgGfsa	527
AC000823	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)usccugggaAfGfCfcagaaauugus(invAb)	773	cPrpasCfsasAfuUfuCfuGfgCfuUfcCfcAfgGfsa	528
AC001134	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	757	cPrpusUfsgsuguUUNAcaguUfuCfcAfuuccsg	573
AC001266	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb)	774	usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc	580
AC001267	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb)	774	cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc	581
AC001268	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)asggcaaugAfAfCfaggaauigaas(invAb)	775	usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu	547
AC001274	Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	757	cPrpuUfguguucaguUfuCfcAfuuccsg	568
AC001653	Tri-SM6.1-avb6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	757	usUfsgsUfguucaguUfuCfcAfuuccsg	594
AC001654	Tri-SM6.1-avb6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	757	usUfsgsuguUfcaguUfuCfcAfuuccsg	595
AC001655	Tri-SM6.1-avb6-(TA14)csggaauggAfaAfcUfgaacacaas(invAb)	776	usUfsgsuguUfcaguUfuCfcAfuuccsg	595
AC001877	Tri-SM6.1-avb6-(TA14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca(invAb)	777	usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc	580
AC002047	Tri-SM6.1-avb6-(TA14)usggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb)	759	cPrpusUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsa	599
AC002345	Tri-SM6.1-avb6-(TA14)cscugggaaGfCfCfagaaauuguas(invAb)	778	cPrpusAfscsAfaUfuucugGfcUfuCfcCfagsg	600
AC002347	Tri-SM6.1-avb6-(TA14)gsgaauggaAfAfCfugaacacaias(invAb)	771	cPrpusCfsusGfuGfuucagUfuUfcCfaUfucsc	601
AC002399	Tri-SM6.1-avb6-(TA14)scsggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb)	779	cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg	522

在一些實施例中，製備或提供呈鹽、混合鹽或游離酸形式的RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，製備或提供呈醫藥學上可接受之鹽形式的RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，製備或提供呈醫藥學上可接受之鈉鹽或鉀鹽形式的RAGE RNAi藥劑。本文所描述之RNAi藥劑在遞送至表現AGER基因之細胞之後可在活體內及/或活體外抑制或減弱一或多個AGER基因之表現。 靶向基團、連接基團、藥物動力學 / 藥效學 (PK/PD) 調節劑及遞送媒劑

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑含有或與一或多個非核苷酸基團結合，包括但不限於靶向基團、連接基團、藥物動力學/藥效學(PK/PD)調節劑、遞送聚合物或遞送媒劑。非核苷酸基團可增強RNAi藥劑之靶向、遞送或連接。非核苷酸基團可共價連接至有義股及/或反義股之3'端及/或5'端。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑含有連接至有義股之3'及/或5'端之非核苷酸基團。在一些實施例中，非核苷酸基團連接至RAGE RNAi藥劑有義股之5'端。非核苷酸基團可經由連接子/連接基團直接或間接連接至RNAi藥劑。在一些實施例中，非核苷酸基團經不穩定、可裂解或可逆鍵或連接子連接至RNAi藥劑。

在一些實施例中，非核苷酸基團增強RNAi藥劑或連接至其之結合物之藥物動力學或生物分佈特性，以改良結合物之細胞特異性或組織特異性分佈及細胞特異性吸收。在一些實施例中，非核苷酸基團增強RNAi藥劑之胞吞作用。

靶向基團或靶向部分增強結合物或其所連接之RNAi藥劑的藥物動力學或生物分佈特性，以改良結合物或RNAi藥劑之細胞特異性(在一些情況下包括器官特異性)分佈及細胞特異性(或器官特異性)吸收。靶向基團可為單價、二價、三價、四價或具有更高價數，以用於其所針對之目標。代表性靶向基團包括但不限於對細胞表面分子具有親和力之化合物、對細胞表面分子具有親和力之細胞受體配位體、半抗原、抗體、單株抗體、抗體片段及抗體模擬物。在一些實施例中，靶向基團使用連接子連接至RNAi藥劑，該連接子諸如PEG連接子或一個、兩個或三個無鹼基及/或核糖醇(無鹼基核糖)殘基，該等殘基在一些情況下可充當連接子。

具有或不具有連接子之靶向基團可連接至表2、3、4、5、6及10中所揭示之有義及/或反義股中之任一者的5'或3'端。具有或不具有靶向基團之連接子可連接至表2、3、4、5、6及10中所揭示之有義及/或反義股中之任一者的5'或3'端。

本文所描述之RAGE RNAi藥劑可在5'端及/或3'端處合成具有反應性基團，諸如胺基(在本文中亦稱為胺)。反應性基團隨後可用於使用此項技術中典型之方法連接靶向部分。

例如，在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑經合成在RNAi藥劑之有義股的5'端處具有NH ₂-C ₆基團。末端胺基隨後可反應以與例如包括αvβ6整合素靶向配位體之基團形成結合物。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑經合成為在RNAi藥劑之有義股的5'端處具有一或多個炔烴基團。末端炔基隨後可反應以與例如包括αvβ6整合素靶向配位體之基團形成結合物。

在一些實施例中，靶向基團包含整合素靶向配位體。在一些實施例中，整合素靶向配位體為αvβ6整合素靶向配位體。αvβ6整合素靶向配位體之使用促進對其各別表面上具有αvβ6之細胞的細胞特異性靶向，且整合素靶向配位體之結合可促進其所連接之治療劑(諸如RNAi藥劑)進入細胞中，諸如上皮細胞，包括肺上皮細胞及腎上皮細胞。整合素靶向配位體可為單體或單價的(例如，具有單一整合素靶向部分)或多聚體或多價的(例如，具有多個整合素靶向部分)。靶向基團可使用此項技術中已知之方法連接至RNAi寡核苷酸之3'端及/或5'端。靶向基團(諸如αvβ6整合素靶向配位體)之製備描述於例如國際專利申請公開案第WO 2018/085415號及國際專利申請公開案第WO 2019/089765號，其中之各者的內容以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，靶向基團在不使用額外連接子之情況下連接至RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，靶向基團經設計以具有容易存在之連接子以促進與RAGE RNAi藥劑之連接。在一些實施例中，當組合物中包括兩種或更多種RNAi藥劑時，兩種或更多種RNAi藥劑可使用相同連接子連接至其各別靶向基團。在一些實施例中，當組合物中包括兩種或更多種RNAi藥劑時，兩種或更多種RNAi藥劑使用不同連接子連接至其各別靶向基團。

在一些實施例中，連接基團與RNAi藥劑結合。連接基團促進藥劑與靶向基團、藥物動力學調節劑、遞送聚合物或遞送媒劑之共價連接。連接基團可連接至RNAi藥劑有義股或反義股之3'及/或5'端。在一些實施例中，連接基團連接至RNAi藥劑有義股。在一些實施例中，連接基團結合至RNAi藥劑有義股之5'或3'端。在一些實施例中，連接基團結合至RNAi劑有義股之5'端。連接基團之實例包括但不限於：C6-SS-C6；6-SS-6；反應性基團，諸如一級胺(例如，NH2-C6)及炔烴；烷基；無鹼基殘基/核苷酸；胺基酸；三-炔烴官能化基團；核糖醇；及/或PEG基團。某些連接基團之實例提供於表11中。

連接子或連接基團為兩個原子之間的連接部分，其經由一或多個共價鍵將一個相關化學基團(諸如RNAi藥劑)或片段連接至另一相關化學基團(諸如靶向基團、藥物動力學調節劑或遞送聚合物)或片段。不穩定連接含有不穩定鍵。鍵可視情況包括使兩個所連接原子之間的距離增加之間隔基。間隔基可進一步增加鍵的可撓性及/或長度。間隔基包括但不限於烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基及芳炔基；其各自可含有一或多個雜原子、雜環、胺基酸、核苷酸及醣類。間隔基團為此項技術中所熟知且前述清單並不意欲限制本說明書之範疇。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑與聚乙二醇(PEG)部分結合或與具有12或更多個碳原子之疏水性基團，諸如膽固醇或軟脂醯基結合。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑連接至一或多種藥物動力學/藥效學(PK/PD)調節劑。PK/PD調節劑可經由改善細胞受體結合、改善細胞攝取及/或其他方法來增加結合藥物之循環時間及/或增加RNAi藥劑之活性。適合於與RNAi藥劑一起使用之各種PK/PD調節劑為此項技術中已知的。在一些實施例中，PK/PD調節可為膽固醇或膽固醇基衍生物，或在一些情況下PK/PD調節劑可包含烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基，其中之各者可為直鏈、分支鏈、環狀及/或經取代或未經取代的。在一些實施例中，此等部分之連接位置在有義股之5'或3'端處，在有義股之任何給定核苷酸之核糖環的2'位置處，及/或在有義股之任何位置處連接至磷酸酯或硫代磷酸酯主鏈。

表2、3、4、5、6及10中所列之RAGE RNAi藥劑核苷酸序列中之任一者(不論經修飾或未經修飾)可含有3'及/或5'靶向基團、連接基團及/或PK/PD調節劑。表3、4、5、6及10中所列或本文另外所描述之含有3'或5'靶向基團、連接基團及/或PK/PD調節劑之RAGE RNAi藥劑序列中之任一者可替代地不含有3'或5'靶向基團、連接基團或PK/PD調節劑，或可含有不同的3'或5'靶向基團、連接基團或藥物動力學調節劑，包括但不限於表11中描繪之彼等。表7A、7B、8、9A、9B及10中所列之RAGE RNAi藥劑雙螺旋體中之任一者(無論經修飾或未經修飾)可進一步包含靶向基團或連接基團，包括但不限於表11中所描繪之彼等，且靶向基團或連接基團可連接至RAGE RNAi藥劑雙螺旋體之有義股或反義股之3'或5'端。

某些經修飾之核苷酸、封端部分及連接基團之實例提供於表11中。表 11.表示各種經修飾之核苷酸、封端部分及連接基團之結構(其中指示連接點)

當位於內部時：

當位於3'末端時：

當位於內部時：

當位於3'末端時：

當位於內部時：

或者，可使用此項技術中已知的其他連接基團。在許多情況下，連接基團可商業地獲得或替代地併入至商業上可獲得之核苷酸胺基亞磷酸酯中。(參見例如國際專利申請公開案第WO 2019/161213號，其以全文引用之方式併入本文中)。

在一些實施例中，在不與靶向配位體或藥物動力學/藥效學(PK/PD)調節劑結合之情況下遞送RAGE RNAi藥劑(稱為「裸」或「裸RNAi藥劑」)。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑結合至靶向基團、連接基團、PK調節劑及/或另一非核苷酸基團以促進將RAGE RNAi藥劑遞送至所選細胞或組織，例如活體內上皮細胞。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑結合至靶向基團，其中靶向基團包括整合素靶向配位體。在一些實施例中，整合素靶向配位體為αvβ6整合素靶向配位體。在一些實施例中，靶向基團包括一或多種αvβ6整合素靶向配位體。

在一些實施例中，遞送媒劑可用於將RNAi藥劑遞送至細胞或組織中。遞送媒劑為使RNAi藥劑遞送至細胞或組織改良之化合物。遞送媒劑可包括但不限於以下或由其組成：聚合物，諸如兩性聚合物、膜活性聚合物、肽、蜂毒素肽、蜂毒素樣肽(MLP)、脂質、經可逆修飾之聚合物或肽或經可逆修飾之膜活性多元胺。

在一些實施例中，RNAi藥劑可與脂質、奈米粒子、聚合物、脂質體、微胞、DPC或核酸遞送之此項技術中可利用之其他遞送系統組合。RNAi藥劑亦可以化學方式結合至靶向基團、脂質(包括但不限於膽固醇基及膽固醇基衍生物)，藉由離子導入療法或藉由併入至此項技術中可利用之其他遞送媒劑或系統(諸如水凝膠、環糊精、生物可降解奈米膠囊、生物黏附微球體或蛋白載體)中來囊封於奈米粒子、脂質體、微胞中，結合至聚合物或DPC (參見例如WO 2000/053722、WO 2008/022309、WO 2011/104169及WO 2012/083185、WO 2013/032829、WO 2013/158141，其中之各者以引用的方式併入本文中)。在一些實施例中，RNAi藥劑可結合至對肺上皮細胞具有親和力之抗體。在一些實施例中，RNAi藥劑可連接至對肺上皮細胞具有親和力之靶向配位體或存在於肺上皮細胞上之受體。 醫藥組合物及調配物

本文中所揭示之RAGE RNAi藥劑可以醫藥組合物或調配物(在本文中亦稱為「藥劑」)之形式製備。在一些實施例中，醫藥組合物包括至少一種RAGE RNAi藥劑。此等醫藥組合物尤其可用於抑制目標細胞、細胞群、組織或生物體中之AGER mRNA之表現。該等醫藥組合物可用於治療患有將得益於目標mRNA含量降低或目標基因表現抑制之疾病、病症或病狀的個體。醫藥組合物可用於治療處於患有將得益於目標mRNA之含量降低或目標基因表現抑制之疾病或病症之風險的個體。在一個實施例中，該方法包括向待治療之個體投與連接至依本文所描述之靶向配位體的RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，將一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(包括媒劑、載劑、稀釋劑及/或遞送聚合物)添加至包括RAGE RNAi藥劑之醫藥組合物中，藉此形成可用於向包括人類之個體活體內遞送之醫藥調配物或藥劑。

包括RAGE RNAi藥劑之醫藥組合物及本文中所揭示之方法降低細胞、細胞群、組織、器官或個體中之目標mRNA之含量，其包括藉由向該個體投與治療有效量之本文所描述之RAGE RNAi藥劑，藉此抑制該個體之AGER mRNA之表現。在一些實施例中，個體先前已鑑別或診斷患有可至少部分藉由降低RAGE表現介導之疾病或病症。在一些實施例中，個體具有先前經診斷患有一或多種肺病，諸如哮喘(包括重度哮喘)、急性呼吸窘迫症候群、特發性肺部纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化、肺癌或支氣管肺發育不良。在一些實施例中，肺病為重度哮喘。

在一些實施例中，個體先前已診斷患有心血管疾病(動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心臟衰竭、周邊血管疾病)、癌症、糖尿病、慢性腎臟病、神經退化性疾病、類風濕性關節炎、非酒精性脂肪變性肝炎、由包括SARS-CoV-2之某些病毒感染引起之損傷、某些眼部發炎性病狀或骨胳肌肉損耗。

在一些實施例中，個體已先前診斷為患有一或多種與眼部炎症相關之眼部疾病。

本發明之實施例包括用於將RAGE RNAi藥劑活體內遞送至肺上皮細胞之醫藥組合物。此類醫藥組合物可包括例如與包含整合素靶向配位體之靶向基團結合的RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，整合素靶向配位體包含αvβ6整合素配位體。

在一些實施例中，包括RAGE RNAi藥劑之所描述醫藥組合物用於治療或管理將得益於RAGE表現抑制之個體中的臨床表現。在一些實施例中，向需要此類治療之個體投與治療或預防有效量的一或多種醫藥組合物。在一些實施例中，投與所揭示之RAGE RNAi藥劑中之任一者可用於降低個體之疾病症狀的數目、嚴重程度及/或頻率。

在一些實施例中，所描述之RAGE RNAi藥劑視情況與一或多種額外(亦即，第二、第三等)治療劑組合。第二治療劑可為另一RAGE RNAi藥劑(例如，靶向AGER (RAGE)基因內之不同序列的RAGE RNAi藥劑)。在一些實施例中，第二治療劑可為靶向AGER基因之RNAi藥劑。額外治療劑亦可為小分子藥物、抗體、抗體片段及/或適體。RAGE RNAi藥劑在具有或不具有一或多種額外治療劑之情況下可與一或多種賦形劑組合以形成醫藥組合物。

所描述之包括RAGE RNAi藥劑之醫藥組合物可用於治療患有將得益於AGER mRNA表現降低或抑制之疾病或病症的個體中之至少一種症狀。在一些實施例中，向個體投與治療有效量之一或多種包括RAGE RNAi藥劑的醫藥組合物，藉此治療症狀。在其他實施例中，向個體投與預防有效量之一或多種RAGE RNAi藥劑，藉此預防或抑制至少一種症狀。

在一些實施例中，以醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑形式向哺乳動物投與所描述之RAGE RNAi藥劑中之一或多者。在一些實施例中，哺乳動物為人類。

投與途徑為藉以使RAGE RNAi藥劑與身體實現接觸的路徑。一般而言，投與藥物、寡核苷酸及核酸以用於治療哺乳動物之方法為此項技術中所熟知且可應用於投與本文所描述之組合物。本文所揭示之RAGE RNAi藥劑可以根據特定途徑適當定製的製劑形式經由任何適合途徑投與。因此，在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物係經由吸入、鼻內投與、氣管內投與或口咽吸氣投與來進行投與。在一些實施例中，醫藥組合物可藉由注射(例如靜脈內、肌內、皮內、皮下、關節內、眼內或腹膜內或局部)投與。

在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。本文中所描述之醫藥組合物經調配以用於向受試者投與。

依本文所使用，醫藥組合物或藥劑包括藥理學有效量之所描述治療性化合物中之至少一者及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑(賦形劑)為有意包括於藥物遞送系統中之除活性醫藥成分(API，治療性產品，例如RAGE RNAi藥劑)外之物質。賦形劑在預定劑量下不發揮或不意欲發揮治療作用。賦形劑可用於a)在製造期間輔助加工藥物遞送系統，b)保護、支援或增強API之穩定性、生物可用性或患者接受性，c)有助於產物鑑別，及/或d)在儲存或使用期間增強API遞送之總體安全性、有效性之任何其他屬性。醫藥學上可接受之賦形劑可為或可不為惰性物質。

賦形劑包括但不限於：吸收增強劑、抗黏劑、抗起泡劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、塗佈劑、顏料、遞送增強劑、遞送聚合物、洗滌劑、聚葡萄糖、右旋糖、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、滑動劑、保濕劑、潤滑劑、油狀物、聚合物、防腐劑、生理鹽水、鹽、溶劑、糖類、界面活性劑、懸浮劑、持續釋放型基質、甜味劑、增稠劑、張力劑、媒劑、撥水劑及濕潤劑。

適合可注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液(在水可溶情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投與，適合之載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor® ELTM (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)。其在製造及儲存條件下應為穩定的，且應經保存以免受微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液態聚乙二醇)及其適合混合物的溶劑或分散介質。例如，可藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、藉由維持就分散液而言所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當之流動性。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑(例如糖)、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)及氯化鈉。可藉由將延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)包括在組合物中而實現可注射組合物之延長吸收。

無菌可注射溶液可藉由以下方法來製備：將適當溶劑中之所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一種或組合合併，且視需要繼而進行過濾滅菌。一般，分散液係藉由將活性化合物併入含有基礎分散介質及上文所列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之情況下，製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，其產生活性成分加來自其先前無菌過濾溶液之任何額外所需成分的散劑。

適合於關節內投與之調配物可呈藥物之無菌水性製劑形式，其可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液形式。脂質體調配物或可生物降解聚合物系統亦可用於使藥物用於關節內及經眼投與。

適合於吸入投與之調配物可藉由將所需量之活性化合物併入適當溶劑中，隨後無菌過濾來製備。一般而言，用於吸入投與之調配物為處於生理pH之無菌溶液且具有低黏度(＜ 5 cP)。可向調配物中添加鹽以平衡張力。在一些情況下，可添加界面活性劑或共溶劑以增加活性化合物溶解度且改良氣霧劑特性。在一些情況下，可添加賦形劑以控制黏度，從而確保噴霧液滴之大小及分佈。

在一些實施例中，包括可用於皮下投與之本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的醫藥調配物可在注射用水(無菌水)或磷酸鈉緩衝水溶液(例如調配為0.5 mM磷酸二氫鈉、0.5 mM磷酸氫二鈉於水中之RAGE RNAi藥劑)中製備。

活性化合物可用將防止化合物自體內快速排除之載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法為熟習此項技術者顯而易見的。脂質體懸浮液亦可用作醫藥學上可接受之載劑。此等物質可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如美國專利第4,522,811號中所描述。

RAGE RNAi藥劑可以單位劑型調配成組合物以方便投與及劑量之均一性。單位劑型係指適合作為單位劑量用於待治療之個體的物理離散單位；各單位含有與所需醫藥載劑相關聯之經計算以產生所要治療作用之預定量的活性化合物。本發明之單位劑型之規格由以下因素規定且直接取決於以下因素：活性化合物之獨特特徵及待實現之治療效果，及混配此類活性化合物用於治療個體的領域中固有之限制。

醫藥組合物可含有常見於醫藥組合物中之其他額外組分。此類額外組分包括但不限於：止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或消炎劑(例如抗組胺劑、苯海拉明(diphenhydramine)等)。亦設想表現或包含本文所定義之RNAi藥劑的細胞、組織或經分離之器官可用作「醫藥組合物」。依本文所使用，「藥理學有效量」、「治療有效量」或簡稱「有效量」係指可產生藥理學、治療性或預防性結果之RNAi藥劑之量。

在一些實施例中，除了投與本文所揭示之RNAi藥劑以外，本文所揭示之方法進一步包含投與第二治療劑或治療之步驟。在一些實施例中，第二治療劑為另一RAGE RNAi藥劑(例如靶向RAGE目標內之不同序列的RAGE RNAi藥劑)。在其他實施例中，第二治療劑可為小分子藥物、抗體、抗體片段及/或適體。

在一些實施例中，本文描述包括至少兩種具有不同序列之RAGE RNAi藥劑之組合或混合物的組合物。在一些實施例中，兩種或更多種RAGE RNAi藥劑各自分別且獨立地連接至靶向基團。在一些實施例中，兩種或更多種RAGE RNAi藥劑各自連接至包括整合素靶向配位體或由其組成之靶向基團。在一些實施例中，兩種或更多種RAGE RNAi藥劑各自連接至包括αvβ6整合素靶向配位體或由其組成之靶向基團。

本文描述用於將RAGE RNAi藥劑遞送至肺上皮細胞之組合物。此外，本文通常描述用於將RAGE RNAi藥劑活體內遞送至細胞(包括腎上皮細胞及/或GI或生殖道中之上皮細胞及/或及眼睛中之眼表上皮細胞)之組合物。

一般而言，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑之有效量將在約0.01至約40 mg/kg體重範圍內，例如約0.1至約25 mg/kg體重。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑之有效量將在約1.0 mg/kg至約20 mg/kg體重/劑量範圍內。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑之有效量將在約12 mg/kg至約18 mg/kg體重/劑量範圍內。投與量亦將可能視諸如患者之整體健康狀況、所遞送之化合物之相關生物學功效、藥物之調配物、調配物中賦形劑之存在及類型及投與途徑的變數而定。此外，應理解，所投與之初始劑量可增加超過以上上限含量而快速獲得所需血液含量或組織含量，或初始劑量可小於最佳值。在一些實施例中，每天投與劑量。在一些實施例中，每週投與劑量一次。在其他實施例中，每週兩次、每週三次、每月一次或每季度一次(亦即，每三個月一次)投與劑量。

為了治療疾病或為了形成用於治療疾病的藥劑或組合物，本文所描述之包括RAGE RNAi藥劑的醫藥組合物可與賦形劑或與第二治療劑或治療組合，第二治療劑或治療包括但不限於：第二或其他RNAi藥劑、小分子藥物、抗體、抗體片段、肽及/或適體。

當添加至醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑中時，所描述之RAGE RNAi藥劑可封裝於套組、容器、封裝物或分配器中。本文所描述之醫藥組合物可封裝於乾粉或氣霧劑吸入器、其他定量吸入器、噴霧器、預填充注射器或小瓶中。 治療方法及 RAGE 表現抑制

本文所揭示之RAGE RNAi藥劑可用於治療患有將得益於投與RNAi藥劑之疾病或病症的個體(例如，人類或其他哺乳動物)。在一些實施例中，本文所揭示之RNAi藥劑可用於治療將得益於AGER mRNA之表現降低及/或抑制及/或RAGE受體含量降低的個體(例如人類)。

在一些實施例中，本文所揭示之RNAi藥劑可用於治療患有個體將得益於RAGE受體降低之疾病或病症的個體(例如，人類)，該等疾病或病症包括但不限於肺病，諸如哮喘(包括重度哮喘)、急性呼吸窘迫症候群、特發性肺部纖維化、肺癌、支氣管肺發育不良、慢性阻塞性肺病(COPD)或囊腫性纖維化。在一些實施例中，肺病為重度哮喘。在一些實施例中，該個體先前已診斷患有心血管疾病(動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心臟衰竭、周邊血管疾病)、癌症、糖尿病、慢性腎臟病、神經退化性疾病、類風濕性關節炎、非酒精性脂肪變性肝炎、由包括SARS-CoV-2之某些病毒感染引起之損傷、某些眼部發炎性病狀或骨胳肌肉損耗。個體之治療可包括治療性及/或防治性治療。向個體投與治療有效量之本文所描述之RAGE RNAi藥劑中之任何一或多者。個體可為人類、患者或人類患者。個體可為成年人、青年、兒童或嬰兒。本文中所描述之醫藥組合物可對人類或動物投與。

已知膜RAGE活性增加會促進組織中之發炎。在一些實施例中，使用所描述之RAGE RNAi藥劑以治療至少部分藉由個體之RAGE含量降低介導之至少一種症狀。向個體投與治療有效量之所描述之RAGE RNAi藥劑中之任何一或多者。在一些實施例中，向個體投與防治有效量的所描述之RNAi藥劑中之任何一或多者，藉此藉由預防或抑制至少一種症狀來治療個體。

在某些實施例中，本發明提供用於治療有需要之患者之至少部分由AGER基因表現介導之疾病、病症、病狀或病理狀態的方法，其中該等方法包括向患者投與本文所描述之RAGE RNAi藥劑中之任一者。

在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑用於治療或管理個體之臨床表現或病理狀態，其中該臨床表現或病理狀態至少部分由RAGE表現降低介導。向個體投與治療有效量之本文所描述之一或多種RAGE RNAi藥劑或含有RAGE RNAi藥劑之組合物。在一些實施例中，方法包含向待治療之個體投與包含本文所描述之RAGE RNAi藥劑的組合物。

在另一態樣中，本發明提供治療(包括防治性或預防性治療)可藉由降低RAGE受體含量來解決之疾病或症狀的方法，該等方法包含向有需要之個體皮下投與包括反義股之RAGE RNAi藥劑，該反義股包含表2、表3或表10中之序列中之任一者之序列。本文中亦描述在此類方法中使用之組合物。

所描述之RAGE RNAi藥劑及/或包括RAGE RNAi藥劑之組合物可用於用以治療性治療由RAGE受體活性水平增加或升高引起之疾病或病狀的方法中。此類方法包括向個體(例如，人類或動物個體)投與依本文所描述之RAGE RNAi藥劑。

在另一態樣中，本發明提供治療(包括防治性治療)至少部分由RAGE表現介導之病理狀態(諸如病狀或疾病)的方法，其中該等方法包括向個體皮下投與治療有效量之包括反義股的RNAi藥劑，該反義股包含表2、表3或表10中之序列中之任一者之序列。

在一些實施例中，本文揭示用於抑制AGER基因表現之方法，其中該等方法包括向細胞皮下投與包括反義股之RNAi藥劑，該反義股包含表2、表3或表10中之序列中之任一者之序列。

在一些實施例中，本文揭示治療(包括預防性治療)至少部分由RAGE表現介導之病理狀態的方法，其中該等方法包括向個體皮下投與治療有效量之包括有義股的RNAi藥劑，該有義股包含表2、表4、表5、表6或表10中之序列中之任一者之序列。

在一些實施例中，本文揭示用於抑制AGER基因表現之方法，其中該等方法包含向細胞皮下投與包括有義股的RNAi藥劑，該有義股包含表2、表4、表5、表6或表10中之序列中之任一者之序列。

在一些實施例中，本文揭示治療(包括預防性治療)至少部分由RAGE表現介導之病理狀態的方法，其中該等方法包括向個體皮下投與治療有效量之包括有義股及反義股的RNAi藥劑，該有義股包含表4、表5、表6或表10中之序列中之任一者之序列，且該反義股包含表3或表10中之序列中之任一者之序列。

在一些實施例中，本文揭示用於抑制AGER (RAGE)基因表現之方法，其中該等方法包括向細胞皮下投與包括有義股及反義股的RNAi藥劑，該有義股包含表4、表5、表6或表10中之序列中之任一者之序列，且該反義股包含表3或表10中之序列中之任一者之序列。

在一些實施例中，本文揭示抑制AGER基因表現之方法，其中該等方法包括向個體皮下投與包括有義股及反義股的RAGE RNAi藥劑，該有義股由表4、表5、表6或表10中之序列中之任一者的核鹼基序列組成，且該反義股由表3或表10中之序列中之任一者的核鹼基序列組成。在其他實施例中，本文揭示抑制AGER基因之表現的方法，其中該等方法包括向個體皮下投與包括有義股及反義股的RAGE RNAi藥劑，該有義股由表4、表5、表6或表10中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列組成，且該反義股由表3或表10中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列組成。

在一些實施例中，本文揭示用於抑制細胞中之AGER基因表現的方法，其中該等方法包括皮下投與一或多種RAGE RNAi藥劑，該等RNAi藥劑包含表7A、7B、8、9A、9B及10中所示之雙螺旋體中之一者的雙螺旋結構。

在一些實施例中，相對於投與RAGE RNAi藥劑之前的個體或未接受RAGE RNAi藥劑的個體，皮下投與所描述之RAGE RNAi藥劑的個體之某些上皮細胞中AGER基因之基因表現量及/或mRNA含量降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或超過99%。在一些實施例中，相對於投與RAGE RNAi藥劑之前的個體或未接受RAGE RNAi藥劑的個體，皮下投與所描述之RAGE RNAi藥劑的個體之某些上皮細胞中的RAGE受體或RAGE蛋白含量降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或超過99%。在個體之細胞、細胞群及/或組織中，個體中之基因表現量、蛋白含量及/或mRNA含量可降低。在一些實施例中，相對於投與RAGE RNAi藥劑之前的個體或未接受RAGE RNAi藥劑的個體，皮下投與所描述之RAGE RNAi藥劑的個體之某些上皮細胞中的AGER mRNA含量降低至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或98%。

基因表現、mRNA及蛋白含量之降低可藉由此項技術中已知之任何方法來評估。RAGE受體活性水平及/或RAGE蛋白含量之降低或減少在本文中統稱為RAGE表現之減少、降低或抑制。本文所闡述之實例說明用於評估RAGE表現及AGER基因表現之抑制的已知方法。 細胞、組織、器官及非人類生物體

考慮包括本文所描述之RAGE RNAi藥劑中之至少一者的細胞、組織、器官及非人類生物體。藉由將RNAi藥劑遞送至細胞、組織、器官或非人類生物體中來製得細胞、組織、器官或非人類生物體。 額外說明性實施例

本文提供所揭示技術之某些額外說明性實施例。此等實施例僅為說明性的且不限制本發明或其所附申請專利範圍之範疇。

實施例1。一種用於抑制高度糖化終產物基因受體表現之方法，該方法包含向個體投與RNAi藥劑，該RNAi藥劑包含：反義股，其包含與表2或表3中所提供之反義股核苷酸序列中之任一者相差0或1個核苷酸之至少15個連續核苷酸；及有義股，其包含與該反義股至少部分互補之核苷酸序列。

實施例2。如實施例1之方法，其中該反義股包含表2或表3中所提供之序列中之任一者之核苷酸2-18。

實施例3。如實施例1或實施例2之方法，其中該有義股包含與表2或表4中所提供之序列中之任一者相差0或1個核苷酸之至少17個連續核苷酸的核苷酸序列，且其中該有義股在17個連續核苷酸上具有與該反義股至少85%互補的區域。

實施例4。如實施例1至3中任一者之方法，其中該RAGE RNAi藥劑之至少一個核苷酸為經修飾之核苷酸或包括經修飾之核苷間鍵。

實施例5。如實施例1至4中任一項之方法，其中全部或實質上全部核苷酸為經修飾之核苷酸。

實施例6。如實施例4至5中任一項之方法，其中該經修飾之核苷酸係選自由以下組成之群：2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸、2'-去氧核苷酸、2',3'-斷核苷酸模擬物、鎖定核苷酸、2'-F-阿拉伯糖基核苷酸、2'-甲氧基乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向2'-O-甲基核苷酸、反向2'-去氧核苷酸、2'-胺基修飾核苷酸、2'-烷基修飾核苷酸、N-𠰌啉基核苷酸、含有膦酸乙烯酯之核苷酸、含有膦酸環丙酯之核苷酸及3'-O-甲基核苷酸。

實施例7。如實施例5之方法，其中全部或實質上全部核苷酸經2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸或其組合修飾。

實施例8。如實施例1至7中任一項之方法，其中該反義股包含表3中所提供之經修飾序列中之任一者的核苷酸序列。

實施例9。如實施例1至8中任一項之方法，其中該有義股包含表4中所提供之經修飾序列中之任一者的核苷酸序列。

實施例10。如實施例1之方法，其中該反義股包含表3中所提供之經修飾序列中之任一者的核苷酸序列，且該有義股包含表4中所提供之經修飾序列中之任一者的核苷酸序列。

實施例11。如實施例1至10中任一項之方法，其中該有義股之長度在18與30個核苷酸之間，且該反義股之長度在18與30個核苷酸之間。

實施例12。如實施例11之方法，其中該有義股及該反義股之長度各自在18與27個核苷酸之間。

實施例13。如實施例12之方法，其中該有義股及該反義股之長度各自在18與24個核苷酸之間。

實施例14。如實施例13之方法，其中該有義股及該反義股之長度各自為21個核苷酸。

實施例15。如實施例14之方法，其中該RNAi藥劑具有兩個鈍端。

實施例16。如實施例1至15中任一項之方法，其中該有義股包含一或兩個端帽。

實施例17。如實施例1至16中任一項之方法，其中該有義股包含一或兩個反向無鹼基殘基。

實施例18。如實施例1之方法，其中該RNAi藥劑由有義股及反義股構成，該有義股及該反義股形成具有表7A、表7B、表8、表9A、表9B或表10中之雙螺旋體中之任一者之結構的雙螺旋體。

實施例19。如實施例18之方法，其中全部或實質上全部核苷酸為經修飾之核苷酸。

實施例20。如實施例1之方法，其包含反義股，該反義股由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與以下核苷酸序列(5' à 3')中之一者相差0或1個核苷酸的核苷酸序列： UUGUGUUCAGUUUCCAUUC (SEQ ID NO: 35)； UGAUGUUUUGAGCACCUAC (SEQ ID NO: 45)； UUCCAUUCCUGUUCAUUGC (SEQ ID NO: 49)； UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG (SEQ ID NO: 780)； UGAUGUUUUGAGCACCUACUC (SEQ ID NO: 796)；或 UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU (SEQ ID NO: 797)。

實施例21。如實施例20之方法，其中該有義股由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與以下核苷酸序列(5' à 3')中之一者相差0或1個核苷酸的核苷酸序列： GAAUGGAAACUGAACACAA (SEQ ID NO: 278)； GUAGGUGCUCAAAACAUCA (SEQ ID NO: 288)； GCAAUGAACAGGAAUIGAA (SEQ ID NO: 296)； CGGAAUGGAAACUGAACACAA (SEQ ID NO: 818)； GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA (SEQ ID NO: 838)；或 AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA (SEQ ID NO: 839)。

實施例22。如實施例20或21之方法，其中全部或實質上全部核苷酸為經修飾之核苷酸。

實施例23。如實施例1之方法，其包含反義股，該反義股包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：與以下核苷酸序列(5' à 3')中之一者相差0或1個核苷酸的經修飾之核苷酸序列： usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO: 521)； cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO: 522)； usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO: 580)； cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO: 581)； usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu (SEQ ID NO: 547)；其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷及2'-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷；cPrpu表示5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵；且其中該有義股上之全部或實質上全部核苷酸為經修飾之核苷酸。

實施例24。如實施例1之方法，其中該有義股包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：與以下核苷酸序列(5' à 3')中之一者相差0或1個核苷酸的經修飾之核苷酸序列： gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca (SEQ ID NO:671)； asggcaaugAfAfCfaggaauigaa (SEQ ID NO: 627)； csggaauggAfAfAfcugaacacaa (SEQ ID NO: 602)；其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷、2'-O-甲基肌苷及2'-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵；且其中該反義股上之全部或實質上全部核苷酸為經修飾之核苷酸。

實施例25。如實施例20至24中任一項之方法，其中該有義股進一步包括位於該核苷酸序列之3'末端、位於該核苷酸序列之5'末端或兩者處的反向無鹼基殘基。

實施例26。如實施例1至25中任一項之方法，其中該RNAi藥劑連接至靶向配位體。

實施例27。如實施例26之方法，其中該靶向配位體對表現於上皮細胞上之細胞受體具有親和力。

實施例28。如實施例27之方法，其中該靶向配位體包含整合素靶向配位體。

實施例29。如實施例28之方法，其中該整合素靶向配位體為αvβ6整合素靶向配位體。

實施例30。如實施例29之方法，其中該靶向配位體包含以下結構：或其醫藥學上可接受之鹽，或或其醫藥學上可接受之鹽，其中指示與該RNAi藥劑之連接點。

實施例31。如實施例26至29中任一項之方法，其中該靶向配位體具有選自由以下組成之群的結構：、、、、、、，其中指示與該RNAi藥劑之連接點。

實施例32。如實施例31之方法，其中RNAi藥劑與具有以下結構之靶向配位體結合：

實施例33。如實施例26至29中任一項之方法，其中該靶向配位體具有以下結構：

實施例34。如實施例26至33中任一項之方法，其中該靶向配位體與該有義股結合。

實施例35。如實施例34之方法，其中該靶向配位體與該有義股之5'末端結合。

實施例36。如實施例1至35中任一項之方法，其中該RNAi藥劑係以該個體體重之約0.01 mg/kg至約40.0 mg/kg之劑量投與。

實施例37。如實施例36之方法，其中該RNAi藥劑係以該個體體重之約0.1 mg/kg至約35.0 mg/kg之劑量投與。

實施例38。如實施例36之方法，其中該RNAi藥劑係以該個體體重之約1.0 mg/kg至約30.0 mg/kg之劑量投與。

實施例39。如實施例36之方法，其中該RNAi藥劑係以該個體體重之約2.0 mg/kg至約25.0 mg/kg之劑量投與。

實施例40。如實施例36之方法，其中該RNAi藥劑係以該個體體重之約4.0 mg/kg至約20.0 mg/kg之劑量投與。

實施例41。如實施例36之方法，其中該RNAi藥劑係以該個體體重之約5.0 mg/kg至約18.0 mg/kg之劑量投與。

實施例42。如實施例36之方法，其中該RNAi藥劑係以該個體體重之約10.0 mg/kg至約16.0 mg/kg之劑量投與。

實施例43。如實施例36之方法，其中該RNAi藥劑係以該個體體重之約12.0 mg/kg至約15.0 mg/kg之劑量投與。

實施例44。一種治療與增強或升高之膜RAGE活性水平相關之一或多種症狀或疾病的方法，該方法包含向有需要之人類個體皮下投與治療有效量之RNAi藥劑，該RNAi藥劑包含： a)包含至少17個連續核苷酸之反義股，其與表2或表3中所提供之序列中之任一者相差0或1個核苷酸；及 b)有義股，其包含與該反義股至少部分互補之核苷酸序列。

實施例45。如實施例44之方法，其中該疾病為呼吸道疾病。

實施例46。如實施例45之方法，其中該呼吸道疾病為囊腫性纖維化、慢性支氣管炎、非囊腫性纖維化支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染、原發性纖毛運動障礙或肺癌囊腫性纖維化。

實施例47。如實施例46之方法，其中該疾病為慢性阻塞性肺病(COPD)。

實施例48。如實施例44之方法，其中該疾病為病毒性呼吸道疾病。

實施例49。如實施例48之方法，其中該疾病為SARS-CoV-2。

實施例50。如實施例44之方法，其中該疾病為肥胖症。

實施例51。如實施例44至50中任一項之方法，其中該RNAi藥劑係以兩次或更多次劑量投與。

實施例52。如實施例51之方法，其中該兩次或更多次劑量係每週投與。

實施例53。如實施例51之方法，其中該兩次或更多次劑量係每兩週投與。

實施例54。如實施例51之方法，其中該兩次或更多次劑量係每四週投與。

實施例55。一種RNAi藥劑之用途，該RNAi藥劑包含： a)包含至少17個連續核苷酸之反義股，其與表2或表3中所提供之序列中之任一者相差0或1個核苷酸；及 b)有義股，其包含與該反義股至少部分互補之核苷酸序列；其用於治療至少部分由膜RAGE活性及/或AGER基因表現介導之疾病、病症或症狀，其中該RNAi藥劑係皮下投與。

實施例56。如實施例55之用途，其中該疾病為呼吸道疾病。

實施例57。如實施例56之用途，其中該呼吸道疾病為囊腫性纖維化、慢性支氣管炎、非囊腫性纖維化支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染、原發性纖毛運動障礙或肺癌囊腫性纖維化。

實施例58。如實施例55之用途，其中該呼吸道疾病為病毒性呼吸道疾病。

實施例59。如實施例58之用途，其中該疾病為SARS-CoV-2。

實施例60.如實施例55之用途，其中該疾病為肺部發炎。

實施例61.如實施例55之用途，其中該疾病為肥胖症。

上文所提供的實施例及項目現藉由以下非限制性實例說明。實例實例 1. 合成 RAGE RNAi 藥劑。

根據以下合成本文所揭示之RAGE RNAi藥劑雙螺旋體：

A. 合成。根據寡核苷酸合成中使用之固相胺基亞磷酸酯技術合成RAGE RNAi藥劑之有義股及反義股。視規模而定，使用MerMade96E® (Bioautomation)、MerMade12® (Bioautomation)或OP Pilot 100 (GE Healthcare)。在由受控微孔玻璃(CPG，500 Å或600 Å，獲自Prime Synthesis, Aston, PA, USA)製成之固體載體上進行合成。所有RNA及2'-修飾之RNA胺基亞磷酸酯係購自Thermo Fisher Scientific (Milwaukee, WI, USA)。將位於各別股之3'端處的單體連接至固體載體作為合成起點。具體而言，所使用之2'-O-甲基胺基亞磷酸酯包括以下：(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N ⁶-(苯甲醯基)-2'-O-甲基-腺苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基亞磷酸酯、5'-O-二甲氧基-三苯甲基-N ⁴-(乙醯基)-2'-O-甲基-胞苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基-胺基)胺基亞磷酸酯、(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N ²-(異丁醯基)-2'-O-甲基-鳥苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基亞磷酸酯及5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-O-甲基-尿苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基亞磷酸酯。2'-去氧-2'-氟-胺基亞磷酸酯帶有與2'-O-甲基RNA胺基酸酯相同的保護基。5'-二甲氧基三苯甲基-2'-O-甲基-肌苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基亞磷酸酯係購自Glen Research (Virginia)。反向無鹼基(3'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-去氧核糖-5'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基亞磷酸酯係購自ChemGenes (Wilmington, MA, USA)。使用以下UNA胺基亞磷酸酯：5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N6-(苯甲醯基)-2',3'-斷-腺苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基亞磷酸酯、5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N-乙醯基-2',3'-斷-胞嘧啶、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異-丙基)]-胺基亞磷酸酯、5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N-異丁醯基-2',3'-斷-鳥苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基亞磷酸酯及5'-(4,4'-二甲氧基-三苯甲基)-2',3'-斷-尿苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異-丙基)]-胺基亞磷酸酯。TFA胺基連接臂胺基亞磷酸酯亦為購買的(ThermoFisher)。連接子L6以炔丙基-PEG5-NHS形式購自BroadPharm (目錄號BP-20907)且使用標準偶合條件偶合至來自胺基連接臂胺基亞磷酸酯之NH ₂-C ₆基團以形成-L6-C6-。連接子Alk-cyHex作為含炔丙基化合物胺基亞磷酸酯化合物類似地在商業上購自Lumiprobe (炔烴胺基亞磷酸酯，5'-端)，以形成連接子-Alk-cyHex-。在各情況下，以使用本文所闡述之條件所指定引入硫代磷酸酯鍵。根據國際專利申請公開案第WO 2017/214112號合成環丙基膦酸酯胺基亞磷酸酯。

將含有三-炔烴之胺基亞磷酸酯溶解於無水二氯甲烷或無水乙腈(50 mM)中，同時將所有其他胺基酸酯溶解於無水乙腈(50 mM)中且添加分子篩(3Å)。使用5-苯甲硫基-1H-四唑(BTT，250 mM於乙腈中)或5-乙基硫基-1H-四唑(ETT，250 mM於乙腈中)作為活化劑溶液。偶合時間為10分鐘(RNA)、90秒(2'O-Me)及60秒(2'F)。為引入硫代磷酸酯鍵，使用100 mM 3-苯基1,2,4-二噻唑啉-5-酮(POS，獲自PolyOrg, Inc., Leominster, MA, USA)於無水乙腈中之溶液。

替代地，在合成後引入三-炔烴部分(參見以下部分E)。對於此途徑，有義股經含有一級胺之5'及/或3'端核苷酸官能化。將TFA胺基連接臂胺基亞磷酸酯溶解於無水乙腈(50 mM)中且添加分子篩(3Å)。使用5-苯甲硫基-1H-四唑(BTT，250 mM於乙腈中)或5-乙基硫基-1H-四唑(ETT，250 mM於乙腈中)作為活化劑溶液。偶合時間為10分鐘(RNA)、90秒(2'O-Me)及60秒(2'F)。為引入硫代磷酸酯鍵，使用100 mM 3-苯基1,2,4-二噻唑啉-5-酮(POS，獲自PolyOrg, Inc., Leominster, MA, USA)於無水乙腈中之溶液。

B. 載體結合寡聚物之裂解及去除保護基。完成固相合成之後，經乾燥之固體載體在30℃用40 wt%甲胺水溶液與28%至31%氫氧化銨溶液(Aldrich)之1:1體積溶液處理1.5小時。將溶液蒸發且固體殘餘物於水中復原(參見下文)。

C. 純化。使用TSKgel SuperQ-5PW 13µm管柱及Shimadzu LC-8系統，藉由陰離子交換HPLC純化粗寡聚物。緩衝液A為20 mM Tris、5 mM EDTA、pH 9.0且含有20%乙腈，且緩衝液B在添加1.5 M氯化鈉之情況下與緩衝液A相同。在260 nm下記錄UV痕量。收集適當溶離份，隨後用100 mM碳酸氫銨，pH 6.7及20%乙腈或過濾水之操作緩衝液，使用裝填有Sephadex G-25細粒之GE Healthcare XK 16/40管柱藉由尺寸排阻HPLC來操作。替代地，將合併之溶離份去鹽且經由切向流過濾將其交換至適當緩衝液或溶劑系統中。

D. 黏合。藉由將等莫耳RNA溶液(有義股及反義股)合併於1×磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS，1×, Corning, Cellgro)中來使互補股混合以形成RNAi藥劑。將一些RNAi藥劑凍乾且儲存於-15℃至-25℃下。藉由UV-Vis光譜儀量測1× PBS中之溶液吸光度來確定雙螺旋體濃度。隨後將260 nm下之溶液吸光度乘以換算因數(0.050 mg/(mL∙cm))及稀釋因數以確定雙螺旋體濃度。

E. 結合三 - 炔烴連接子。在一些實施例中，作為胺基亞磷酸酯，將三-炔烴連接子與樹脂上之RNAi藥劑的有義股結合(針對實例三-炔烴連接子胺基亞磷酸酯之合成參見實例1 G及針對胺基亞磷酸酯之結合參見實例1 A)。在其他實施例中，三-炔烴連接子可在自樹脂裂解之後與有義股結合，描述為以下：在黏接之前或之後，在一些實施例中，經5'或3'胺官能化之有義股與三-炔烴連接子結合。可用於形成本文所揭示之構築體的實例三-炔烴連接子結構為以下：。為了使三-炔烴連接子結合至經黏接雙螺旋體，將經胺官能化之雙螺旋體以約50-70 mg/mL溶解於90% DMSO/10% H ₂O中。添加40當量三乙胺，接著添加3當量三-炔烴-PNP。一旦完成，則將結合物在1×磷酸鹽緩衝生理食鹽水/乙腈(1:14比率)之溶劑系統中沈澱兩次，且乾燥。

F. 合成靶向配位體 SM6.1 ((S)-3-(4-(4-((14- 疊氮基 -3,6,9,12- 四氧雜十四烷基 ) 氧基 ) 萘 -1- 基 ) 苯基 )-3-(2-(4-((4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 丙酸 )

將化合物5 ((4-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯) (0.501 g，2.406 mmol，1當量)溶解於DMF (17 mL)中。向混合物中添加NaH (0.116 mg，3.01 mmol，1.25當量，60%於油中之分散液)。攪拌混合物10分鐘，隨後添加化合物20 (4-溴丁酸乙酯(0.745 g，3.82 mmol，0.547 mL)) (Sigma 167118)。在3小時後，將反應物用乙醇(18 mL)淬滅且濃縮。將濃縮物溶解於DCM (50 mL)中且用飽和NaCl水性溶液(1×50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。在二氧化矽管柱(梯度0-5%甲醇/DCM)上純化產物。

將化合物21 (0.80 g，2.378 mmol)溶解於100 mL丙酮:0.1 M NaOH [1:1]中。藉由TLC (5%乙酸乙酯/己烷)監測反應。濃縮有機物，且用0.3 M檸檬酸(40 mL)將殘餘物酸化至pH 3-4。用DCM (3 × 75 mL)萃取產物。將有機物合併，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。產物不經進一步純化即使用。

在0℃下向化合物22 (1.1 g，3.95 mmol，1當量)、化合物45 (595 mg，4.74 mmol，1.2當量)及TBTU (1.52 g，4.74 mmol，1.2當量)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(2.06 mL，11.85 mmol，3當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。藉由飽和NaHCO ₃溶液(10 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水相，且將有機相合併，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。產物藉由CombiFlash®使用矽膠作為固定相來分離。LC-MS：計算值[M+H]+ 366.20，實驗值367。

在0℃下向化合物61 (2 g，8.96 mmol，1當量)及化合物62 (2.13 mL，17.93 mmol，2當量)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(2.48 g，17.93 mmol，2當量)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用水(10 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水相，且將有機相合併，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。產物藉由CombiFlash®使用矽膠作為固定相來分離。

在0℃下向化合物60 (1.77 g，4.84 mmol，1當量)於THF (5 mL)及H ₂O (5 mL)中之溶液中逐份添加單水合氫氧化鋰(0.61 g，14.53 mmol，3當量)。將反應混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌3小時之後，將反應混合物藉由HCl (6 N)酸化至pH 3.0。將水相用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取，且將有機層合併，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。LC-MS：計算值[M+H]+ 352.18，實驗值352。

在-78℃下向化合物63 (1.88 g，6.0 mmol，1.0當量)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加含n-BuLi之己烷(3.6 mL，9.0 mmol，1.5當量)。將反應物在-78℃下再保持1小時。隨後在-78℃下將硼酸三異丙酯(2.08 mL，9.0 mmol，1.5當量)添加至混合物中。隨後使反應升溫至室溫且再攪拌1小時。藉由飽和NH ₄Cl溶液(20 mL)淬滅反應物且將pH調節至3。水相經EtOAc (3 × 20 mL)萃取，且有機相經合併，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。

將化合物12 (300 mg，0.837 mmol，1.0當量)、化合物65 (349 mg，1.256 mmol，1.5當量)、XPhos Pd G2 (13 mg，0.0167 mmol，0.02當量)及K ₃PO ₄(355 mg，1.675 mmol，2.0當量)混合於圓底燒瓶中。燒瓶用螺帽隔片密封，且隨後抽真空且用氮氣回填(重複此過程總共3次)。隨後經由注射器添加THF (8 mL)及水(2 mL)。將混合物用氮氣鼓泡20分鐘且將反應在室溫下保持隔夜。用水(10 mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取水相。有機相經Na ₂SO ₄乾燥，濃縮且經由CombiFlash®使用矽膠作為固定相純化，且用15% EtOAc/己烷溶離。LC-MS：計算值[M+H]+ 512.24，實驗值512.56。

化合物66 (858 mg，1.677 mmol，1.0當量)藉由冰浴冷卻。將HCl/二㗁烷(8.4 mL，33.54 mmol，20當量)添加至燒瓶中。將反應升溫至室溫且再攪拌1小時。藉由旋轉蒸發器移除溶劑且產物不經進一步純化即直接使用。LC-MS：計算值[M+H]+ 412.18，實驗值412.46。

在0℃下，向化合物64 (500 mg，1.423 mmol，1當量)、化合物67 (669 mg，1.494 mmol，1.05當量)及TBTU (548 mg，0.492 mmol，1.2當量)於無水DMF (15 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.744 mL，4.268 mmol，3當量)。將反應混合物升溫至室溫且再攪拌1小時。藉由飽和NaHCO ₃水性溶液(10 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取產物。將有機相合併，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。將產物藉由CombiFlash®使用矽膠作為固定相純化且用3-4%甲醇/DCM溶離。產率為96.23%。LC-MS：計算值[M+H]+ 745.35，實驗值746.08。

在室溫下向化合物68 (1.02 g，1.369 mmol，1當量)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.15 g，50% H ₂O)。使反應混合物升溫至室溫且藉由LC-MS監測反應。將反應物在室溫下保持隔夜。經由Celite®濾出固體且藉由旋轉式蒸發器移除溶劑。產物不經進一步純化即直接使用。LC-MS：[M+H]+ 655.31，實驗值655.87。

在0℃下，向化合物69 (100 mg，0.152 mmol，1當量)及疊氮基-PEG ₅-OTs (128 mg，0.305 mmol，2當量)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(42 mg，0.305 mmol，2當量)。在80℃下攪拌反應混合物6小時。藉由飽和NaHCO ₃溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水層。將有機相合併，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。LC-MS：計算值[M+H]+ 900.40，實驗值901.46。

在室溫下向化合物72 (59 mg，0.0656 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(5 mg，0.197 mmol，3.0當量)。將混合物在室溫下再攪拌1小時。藉由HCl (6N)將pH調節至3.0，且用EtOAc (3×10 mL)萃取水相。將有機相合併，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。將TFA (0.5 mL)及DCM (0.5 mL)添加至殘餘物中且在室溫下再攪拌混合物3小時。藉由旋轉蒸發器移除溶劑。LC-MS：計算值[M+H]+ 786.37，實驗值786.95。

G. 合成 TriAlk 14

可使用以下展示之合成途徑合成上表11中所展示之TriAlk14及(TriAlk14)s。可使用標準寡核苷酸合成技術將化合物14作為胺基亞磷酸酯添加至有義股中，或可在醯胺偶合反應中將化合物22結合至包含胺之有義股。

向3 L夾套反應器中添加500 mL DCM及 4(75.0 g，0.16 mol)。將反應物之內部溫度冷卻至0℃且添加TBTU (170.0 g，0.53 mol)。隨後用胺 5(75.5 g，0.53 mol)逐滴處理懸浮液，保持內部溫度低於5℃。隨後用DIPEA (72.3 g，0.56 mol)緩慢處理反應物，保持內部溫度低於5℃。在添加完成之後，使反應物在1小時內升溫至23℃，且使其攪拌3小時。添加所有三種試劑之10%助促進劑(kicker charge)且再攪拌3小時。當剩餘＜1%之 4時，認為反應完成。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(2 × 500 mL)洗滌且用飽和碳酸氫鈉溶液(500 mL)洗滌一次。有機層隨後經硫酸鈉乾燥且濃縮為油。粗油之質量為188 g，根據QNMR，其含有72% 6。粗油繼續進行下一步驟。C ₄₆H ₆₀N ₄O ₁₁之質量計算值= 845.0 m/z。實驗值[M+H] = 846.0。

將121.2 g含有72 wt%化合物 6之粗油(86.0 g，0.10 mol)溶解於DMF (344 mL)中且用TEA (86 mL，20 v/v%)處理，保持內部溫度低於23℃。經由HPLC方法1監測二苯并富烯(DBF)之形成相對於Fmoc-胺 6之消耗(圖2)且反應在10小時內完成。向溶液中添加戊二酸酐(12.8 g，0.11 mol)且將中間物胺 7在2小時內轉化為化合物 8。完成後，在30℃下減壓移除DMF及TEA，產生100 g粗油。由於化合物 7於水中之高溶解度，不可使用水處理，且層析為移除DBF、TMU及戊二酸酐之唯一方式。粗油(75 g)在Teledyne ISCO Combi-flash®純化系統上分三份純化。將粗油(25 g)負載至330 g二氧化矽管柱上且用0-20%甲醇/DCM經30分鐘溶離，產生42 g化合物 8(3步中，54%產率)。C ₃₆H ₅₅N ₄O ₁₂之質量計算值= 736.4 m/z。實驗值[M+H] = 737.0。

將化合物 8(42.0 g，0.057 mol)在使用之前用10體積之乙腈共汽提以自層析溶劑移除任何殘餘甲醇。將油再溶解於DMF (210 mL)中且冷卻至0℃。溶液用4-硝基苯酚(8.7 g，0.063 mol)，隨後用EDC-鹽酸鹽(12.0 g，0.063 mol)處理，且發現在10小時內達到完成。將溶液冷卻至0℃且添加10體積乙酸乙酯，接著添加10體積飽和氯化銨溶液，保持內部溫度低於15℃。使各層分離且用鹽水洗滌乙酸乙酯層。將合併之水層用5體積乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮為油。粗油(55 g)在Teledyne ISCO Combi-Flash®純化系統上分三份純化。將粗油(25 g)負載至330 g二氧化矽管柱上且由0-10%甲醇/DCM經30分鐘溶離，產生22 g純 9 ( 化合物 22)(50%產率)。C ₄₂H ₅₉N ₅O ₁₄之質量計算值= 857.4 m/z。實驗值[M+H] = 858.0。

將酯 9(49.0 g，57.1 mmol)及6-胺基-1-己醇(7.36 g，6.28 mmol)於二氯甲烷(3體積)中之溶液用三乙胺(11.56 g，111.4 mmol)逐滴處理。藉由觀測HPLC方法1中化合物9之消失來監測反應，且發現在10分鐘內完成。將粗反應混合物用5體積二氯甲烷稀釋且用飽和氯化銨(5體積)及鹽水(5體積)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮為油。粗油在Teledyne ISCO Combi-flash®純化系統上使用330 g二氧化矽管柱純化。4-硝基苯酚用100%乙酸乙酯溶離且使用20%甲醇/DCM自管柱沖洗 10，產生無色油狀物(39 g，81%產率)。C ₄₂H ₆₉N ₅O ₁₂之質量計算值= 836.0 m/z。實驗值[M+H] = 837.0。

將醇 10用10體積之乙腈共汽提兩次以自層析溶劑移除任何殘餘甲醇，且再次用無水二氯甲烷(KF ＜ 60 ppm)共汽提以移除痕量水。將醇 10(2.30 g，2.8 mmol)溶解於5體積無水二氯甲烷(KF ＜ 50 ppm)中且用二異丙胺四氮唑(188 mg，1.1 mmol)處理。將溶液冷卻至0℃且用N,N,N',N'-四異丙基胺基亞磷酸2-氰基乙酯(1.00 g，3.3 mmol)逐滴處理。將溶液自冰浴移出且在20℃下攪拌。發現反應在3-6小時內完成。將反應混合物冷卻至0℃且用10體積之飽和碳酸氫銨/鹽水之1:1溶液處理，且隨後經1分鐘升溫至環境溫度且再在20℃下攪拌3分鐘。將兩相混合物轉移至分液漏斗且添加10體積之二氯甲烷。分離有機層，且用10體積之飽和碳酸氫鈉溶液洗滌以水解未反應的雙磷試劑。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮為油狀物，得到3.08 g之94 wt%化合物14。C ₅₁H ₈₆N ₇O ₁₃P之質量計算值= 1035.6 m/z。實驗值[M+H] = 1036。

H. 結合靶向配位體 。在黏接之前或之後，經5'或3'三齒炔烴官能化的有義股與靶向配位體結合。以下實例描述靶向配位體與經黏接雙螺旋體之結合：在去離子水中製備0.5 M參(3-羥丙基三唑基甲基)胺(THPTA)、0.5 M五水合硫酸Cu(II) (Cu(II)SO ₄· 5H ₂O)及2 M抗壞血酸鈉溶液之儲備溶液。製備靶向配位體於DMSO中之75 mg/mL溶液。在含有經三-炔烴官能化雙螺旋體(3 mg，75 µL，40 mg/mL於去離子水中，約15,000 g/mol)之1.5 mL離心管中，添加25 µL之1 M Hepes pH 8.5緩衝液。渦旋後，添加35 µL DMSO，且將溶液渦旋。將靶向配位體添加至反應物(6當量/雙螺旋體，2當量/炔烴，約15 µL)中，且將溶液渦旋。使用pH試紙檢測pH，且確認pH為約8。在另一1.5 mL離心管中，將50 µL之0.5 M THPTA與10 µL之0.5 M Cu(II)SO ₄· 5H ₂O混合，渦旋，且在室溫下培育5分鐘。在5分鐘後，將THPTA/Cu溶液(7.2 µL，6當量5:1 THPTA:Cu)添加至反應小瓶中，且渦旋。緊接著，向反應小瓶中添加2 M抗壞血酸鹽(5 µL，每雙螺旋體50當量，每炔烴16.7)，且渦旋。一旦反應完成(通常在0.5至1小時內完成)，立即藉由非變性陰離子交換層析純化反應物。實例 2 . 在大鼠中活體內皮下投與 RAGE RNAi 藥劑 .

在研究第1天，向雄性史泊格多利鼠(Sprague Dawley)以1 mL/kg之注射體積皮下注射來投與等張生理食鹽水或以下RAGE RNAi藥劑中之一者：

表 12.實例2之RAGE RNAi藥劑及給藥

組ID	AC 雙螺旋體編號
第 1 組(等張生理食鹽水)	N/A
第 2 組(30 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292
第 3 組(15 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292
第 4 組(7.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292
第 5 組(3.75 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292
第 6 組(2.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292
第 7 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292

依表12所提及，RAGE RNAi藥劑中之各者在有義股之5'末端處與三齒小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1，參見圖1)結合，調配於等張生理食鹽水中。

RAGE RNAi藥劑AD07475之經化學修飾序列展示於表7B (展示雙螺旋體)、表3 (展示各別反義股)及表5 (展示具有連接子但不具有三齒小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1)之各別有義股)中。

各組對六(n=6)隻大鼠進行給藥。在研究第8天處死大鼠，且在收集及均質化之後自兩個肺分離全部RNA。大鼠AGER mRNA表現藉由基於探針之定量PCR進行定量，針對大鼠GAPDH表現正規化，且表示為相對於媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。

表 13.實例2中處死時(第8天)之平均相對大鼠RAGE mRNA表現

組ID	平均相對mAGER mRNA 表現 (n=5)	低( 誤差)	高 ( 誤差 )
第 1 組(等張生理食鹽水)	1.000	0.166	0.199
第 2 組(30 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	0.230	0.070	0.101
第 3 組(15 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	0.293	0.034	0.039
第 4 組(7.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	0.464	0.103	0.132
第5 組(3.75 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	0.500	0.072	0.084
第6 組(2.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	0.731	0.140	0.173
第7 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	0.912	0.166	0.203

依上表13中之資料所示，皮下投與時，早在第8天，RAGE RNAi藥劑AC000292在大鼠中顯示劑量依賴性減弱。實例 3. 在大鼠中皮下 (SQ) 投與 RAGE RNAi 藥劑 以實現血清 sRAGE 抑制 .

將十隻(n=10)或十五隻(n=15)雄性大鼠群組隨機分配至五個(5)處理組。根據下表14中所概述向動物給藥。在給藥之前對所有動物稱重。根據體重對動物經由皮下注射等張生理食鹽水或RAGE RNAi藥劑Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475 (AC000292)給藥。RAGE RNAi藥劑在有義股之5'末端處與三齒小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1，參見圖1)結合，調配於等張生理食鹽水中。RAGE RNAi藥劑之經化學修飾序列展示於表7B (展示雙螺旋體)、表3 (展示各別反義股)及表5 (展示具有連接子但不具有三齒小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1)之各別有義股)中。

在給藥後，自動物收集血清。每週自各組最後五隻(5)隻動物收集血清(非終端收集約600 µl，終端收集約1.2 ml)。對於第1、2、3、7、8、9及10組，各組之前五(5)隻動物在第50天或第8週收集。對於第4-14組，各組之前五(5)隻動物在第106天或第16週收集。其餘動物用於最低點及恢復之sRAGE追蹤。藉由ELISA量測血清樣品中之可溶性RAGE (sRAGE)。

表 14.實例3之RAGE RNAi藥劑及給藥

組ID	AC 雙螺旋體編號	每組動物	給藥時程
第1 組(等張生理食鹽水)	N/A	10	每兩週
第2 組(15 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	10	單次，第1天
第3 組(10 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	10	單次，第1天
第4 組(15 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	10	每4週
第5 組(10 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	10	每4週
第6 組(5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	10	每4週
第7 組(15 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	15	每2週
第8 組(10 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	15	每2週
第9 組(5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	15	每2週
第10 組(2.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	15	每2週
第11 組(15 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	15	每週
第12 組(10 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	15	每週
第13 組(5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	15	每週
第14 組(2.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	15	每週

依圖11中所示，15 mg/kg或10 mg/kg之單一劑量之RAGE RNAi藥劑Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475 (AC000292)使血清sRAGE含量降低約50%。此後，第46天後sRAGE恢復。

依圖12中所示，每4週額外重新給藥RAGE RNAi藥劑Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475 (AC000292)時，血清sRAGE進一步降低。此在約第28天、第56天、第84天及第112天顯而易見。

依圖13中所示，用15 mg/kg及10 mg/kg之RAGE RNAi藥劑Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475 (AC000292)每兩週給藥一次(每2週給藥一次)顯示血清sRAGE幾乎完全耗盡。在5 mg/kg及2.5 mg/kg下，RAGE RNAi藥劑實現sRAGE降低大約50%的部分耗盡。

依圖15中所示，15 mg/kg及10 mg/kg之5個每週劑量之RAGE RNAi藥劑Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475 (AC000292)顯示血清sRAGE幾乎完全耗盡。5 mg/kg及2.5 mg/kg之每週劑量之RAGE RNAi藥劑Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475 (AC000292)分別顯示約70%及約60%之顯著sRAGE減弱。

依圖11至圖16中所示，皮下(SQ)注射遞送RAGE RNAi藥劑顯示成功且有效的靶向sRAGE降低。低至10 mg/kg之重複劑量實現幾乎完全sRAGE耗盡，而5 mg/kg及2.5 mg/kg重複劑量可以實現顯著減弱。實例 4. 單次及重複皮下 (SQ) 投與 RAGE RNAi 藥劑以抑制大鼠中之 RAGE mRNA 含量。

將五(5)隻雄性大鼠隨機分配至七(7)個處理組。根據下表15中所概述向動物給藥。在給藥之前對所有動物稱重。根據體重對動物經由皮下(SQ)注射等張生理食鹽水或RAGE RNAi藥劑Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475 (AC000292)給藥。向動物單次或多次投與RAGE RNAi藥劑。RAGE RNAi藥劑在有義股之5'末端處與三齒小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1，參見圖1)結合，調配於等張生理食鹽水中。RAGE RNAi藥劑之經化學修飾序列展示於表7B (展示雙螺旋體)、表3 (展示各別反義股)及表5 (展示具有連接子但不具有三齒小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1)之各別有義股)中。

表 15.實例4之RAGE RNAi藥劑及給藥

組ID	AC 雙螺旋體編號	每組動物	遞送途徑	劑量時程
第1 組(等張生理食鹽水)	N/A	5	皮下SQ	第1、8、15天
第2 組(30 mpk Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	5	皮下SQ	第1、8、15天
第3 組(20 mpk Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	5	皮下SQ	第1、8、15天
第4 組(15 mpk Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	5	皮下SQ	第1、8、15天
第5 組(30 mpk Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	5	皮下SQ	第15天
第6 組(20 mpk Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	5	皮下SQ	第15天
第7 組(15 mpk Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475)	AC000292	5	皮下SQ	第15天

在投與RAGE RNAi藥劑後第22天，對所有動物實施安樂死。收集右肺，粉碎且進行RNA分離，以進行相對於GAPDH正規化之AGER qPCR分析。RAGE RNAi藥劑SQ投與後第22天大鼠AGER mRNA含量展示於圖9中。

RAGE RNAi藥劑在大鼠中實現顯著RAGE mRNA降低。單次皮下投與30 mg/kg之RAGE RNAi藥劑在大鼠中實現接近約85% RAGE mRNA抑制，相比於每週劑量之RAGE RNAi藥劑實現接近94% RAGE mRNA抑制。實例 5. 重複皮下 (SQ) 投與 RAGE RNAi 藥劑以抑制食蟹獼猴中之血清可溶性 RAGE (sRAGE) 含量。

將RAGE RNAi藥劑投與食蟹獼猴(cyno)以供評估。測試動物為非原始(non-naïve)雄性食蟹獼猴，在入選時年齡在5歲與13歲之間，體重在4.63 kg與8.94 kg之間。所有動物進行基線全血細胞計數(CBC)及評估血液化學小組以及其個體健康狀況。

食蟹獼猴各測試組三(n=3)隻動物接受六次皮下(SQ)注射生理食鹽水，或皮下(SQ)注射0.3 mL/kg RAGE RNAi藥劑AC001267 (2.5 mg/kg、5 mg/kg或10 mg/kg，調配於生理食鹽水中)。RAGE RNAi藥劑AC001267為在食蟹獼猴及人類中具有交叉反應性之RNAi分子。RAGE RNAi藥劑在有義股之5'末端處與三齒小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1，參見圖1)結合，調配於等張生理食鹽水中。RAGE RNAi藥劑之經化學修飾序列展示於表7B (展示雙螺旋體)、表3 (展示各別反義股)及表5 (展示具有連接子但不具有三齒小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1)之各別有義股)中。根據下表16向各動物給藥。

表 16.實例5之RAGE RNAi藥劑及給藥

組ID	每組動物	遞送途徑	劑量時程
第 1 組生理食鹽水	3	皮下SQ	第1、8、15、22、30、36天
第 2 組5 mg/kg AC001267	3	皮下SQ	第1、8、15、22、30、36天
第 3 組10 mg/kg AC001267	3	皮下SQ	第1、8、15、22、30、36天
第 4 組2.5 mg/kg AC001267	3	皮下SQ	第1、8、15、22、30、36天

在第1、8、15、22、30及36天，首先用肌內注射氯胺酮鹽酸鹽(10 mg/kg)及/或特拉唑(Telazol) (4-8 mg/kg)使測試動物(對於所有組)鎮靜，隨後收集血清(對於所有組)，且隨後經由皮下(SQ)注射向測試動物接著投與RAGE RNAi藥劑(對於第2-4組)或生理食鹽水(對於第1組)。

對於第1-3組，在研究前、第43、50、57、64、71、78、85、92、99、106、113及120天進一步收集血清。對於第4組，在研究前、第43、50、57、64、71、78、85及92天進一步收集血清。在各血清收集之前，首先用肌內注射氯胺酮鹽酸鹽(10 mg/kg)及/或特拉唑(4-8 mg/kg)使測試動物鎮靜。自各測試動物收集三毫升血液，分離血清，且將血清用於評估可溶性RAGE (sRAGE)。

血清可溶性RAGE (sRAGE)之定量經由使用抗人類多株抗體研發之免疫分析(Gyros Lab)進行。各次運行使用Gyrolab Bioaffy 4000 CD以1 nL/s分析物(緩慢)旋轉以獲得最大分析靈敏度。使用經生物素化山羊抗人類多株抗體捕獲、經AlexaFluor® 647標記之山羊抗人類多株抗體偵測及用於標準曲線之重組人類sRAGE蛋白標準物進行三步驟夾心分析。簡言之，抗體在使用前以12,000 rcf離心5分鐘；在Rexxip H中之捕獲抗體的最終濃度為150 μg/mL且在Rexxip F中之偵測抗體的最終濃度為25 nM。在Rexxip H中自250 μg/mL儲備等分試樣製備工作濃度為1600 pg/mL之sRAGE蛋白標準物，接著進行2倍連續稀釋，所得最終標準物濃度在400至6.25 pg/mL (+空白)範圍內。使用專門為2倍樣品稀釋設計之Rexxip H-Max將測試動物食蟹獼猴血清樣品稀釋2倍。一般而言，所有樣品、標準物及抗體製劑均濕磨12-15×工作體積之一半以確保恰當混合。

各次運行之前，Gyrolab xPlore按習慣用系統流體(PBS+0.01% Tween 20，PBST)、洗滌1溶液(PBST)及洗滌2溶液(pH11洗滌緩衝液)預備(primed)。另外，使用2溶液尖端洗滌(2-solution tip wash)以進一步確保洗滌保真度。在運行之間，由於樣品稀釋度低(＜5至10倍)，使儀器處於待機狀態，其中所有流道(line)均重新預備至20%乙醇。視需要(通常由於洗滌台上之可見沈積物)，用蒸餾水及兩種洗滌緩衝溶液(PBST及pH11洗滌緩衝液)清洗洗滌台。

使用Gyrolab評估器分析資料。將蛋白標準稀釋曲線擬合至五參數邏輯曲線且確定擬合優度。一般而言，計算濃度大於25%之%CV (變異係數)需要額外審查，亦即管柱結合曲線具有尖峰及其他反常圖案或明顯離群值。使用Dotmatics GraphPad離群值計算器(離群值計算器(graphpad.com))以α=0.05之選定顯著性水平確定離群值。類似地檢驗樣品資料；對於標準曲線，直至6.25 pg/mL (45.7%)，%CV保持在等於或低於25%。從而將LOD設定為25 pg/mL (12.5 pg/mL×2倍稀釋)。各收集時間點之血清可溶性RAGE (sRAGE)濃度水平展示於下表17中。

表 17.實例5之藉由免疫分析定量之血清可溶性RAGE (sRAGE)濃度。

		研究日之血清sRAGE (pg/mL)
組	動物 ID	給藥前	第 1 天	第 8 天	第 15 天	第22 天	第 30 天	第36 天	第43 天	第50 天	第 57 天	第 64 天
第 1 組生理食鹽水	1001	162.2	243.2	158.7	188.6	259.9	236.1	92.1	224.8	221.2	141.7	144.1
1002*	80.5	78.1	57.8	57.4	56.9	77.2	46.2	18.9	63.3	67.6	55.9
1003	195.5	496.9	241.0	349.9	390.4	406.2	141.8	278.5	313.8	322.6	254.4
第 2 組SQ 5 mg/kg AC001267	2001*	47.4	40.1	46.7	38.2	31.5	39.4	18.3	28.7	10.1	22.7	37.2
2002	297.4	286.2	158.8	169.9	153.0	150.7	85.5	166.7	133.2	144.8	181.2
2003	253.3	287.1	133.5	160.4	196.3	171.5	74.9	99.1	163.9	161.8	158.9
第3 組SQ 10 mg/kg AC001267	3001	94.6	811.5	110.3	93.8	86.6	70.9	40.8	41.6	20.6	45.3	60.8
3002	250.2	237.5	174.5	183.1	141.0	132.3	88.5	104.2	40.4	75.4	126.4
3003	67.8	149.3	112.9	103.9	89.1	67.7	77.3	65.5	67.0	44.9	48.9
第 4 組SQ 2.5 mg/kg AC001267	4001	102.9	161.9	140.3	132.8	154.5	120.5	121.8	111.0	102.5	127.6	171.8
4002	141.7	236.4	195.0	155.3	139.3	169.7	181.6	139.2	169.7	157.0	196.5
4003	101.6	139.3	96.1	110.7	85.0	104.2	84.1	78.8	92.7	95.6	99.0

		研究日之血清sRAGE (pg/mL)
組	動物 ID	第 71 天	第 78 天	第 85 天	第 92 天	第 99 天	第 106 天	第 113 天
第 1 組生理食鹽水	1001	108.9	212.4	151.3	225.7	259.3	190.6	162.2
1002*	37.3	64.2	59.1	38.1	96.4	91.0	74.6
1003	191.8	310.5	249.4	260.2	318.9	239.5	225.5
第 2 組SQ 5 mg/kg AC001267	2001*	22.1	40.0	25.8	52.1	71.5	56.8	47.7
2002	102.1	183.6	170.9	260.6	259.3	231.1	237.0
2003	124.6	244.6	168.2	250.2	293.9	222.8	268.9
第3 組SQ 10 mg/kg AC001267	3001	42.1	55.6	56.7	80.1	69.0	75.9	78.2
3002	74.6	119.0	102.3	237.0	193.4	174.8	140.2
3003	41.2	80.3	62.6	115.2	81.6	93.9	101.3
第 4 組SQ 2.5 mg/kg AC001267	4001	69.2	146.0	88.3	N/A	N/A	N/A	N/A
4002	100.1	178.3	158.4	N/A	N/A	N/A	N/A
4003	50.6	103.9	79.6	N/A	N/A	N/A	N/A

動物ID標有星號(*)的測試動物包括接近或低於50 pg/mL之分析定量下限(LLOQ)之sRAGE含量的非研究材料相關量測值。

以10 mg/kg AC001267 SQ投與之第3組測試動物顯示所有三隻測試動物之sRAGE均降低。在單次給藥(第8天及第22天)後立即發生sRAGE抑制且最後一次給藥後持續至多兩週以達到最低水平。sRAGE抑制之持續時間為最後一次SQ注射(第36天)後大約7週(研究第85天)，直至sRAGE含量開始恢復至基線含量(對於所有3種測試動物：動物ID 3001、3002及3003)。

觀測到血清sRAGE之劑量依賴性抑制，其中當動物以10 mg/kg給藥時(第3組)觀測到此研究中之最大功效。在此劑量水平下觀測到血清sRAGE降低長達7週之持續時間。 其他實施例

應理解，雖然本發明已結合其具體實施方式來進行描述，但前述描述意欲說明且不限制本發明之範疇，本發明之範疇由所附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。

圖 1.本文中稱為Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)之三齒αvβ6上皮細胞靶向配位體之化學結構表示。

圖 2.本文中稱為αvβ6-pep1之肽αvβ6上皮細胞靶向配位體之化學結構表示。

圖 3A 至圖 3E.RAGE RNAi藥劑結合物AC000292之化學結構表示展示為游離酸。

圖 4A 至圖 4E.RAGE RNAi藥劑結合物AC000292之化學結構表示展示為鈉鹽。

圖 5A 至圖 5E.RAGE RNAi藥劑結合物AC001266之化學結構表示展示為游離酸。

圖 6A 至圖 6E.RAGE RNAi藥劑結合物AC001266之化學結構表示展示為鈉鹽。

圖 7A 至圖 7E.RAGE RNAi藥劑結合物AC001267之化學結構表示展示為游離酸。

圖 8A 至圖 8E.RAGE RNAi藥劑結合物AC001267之化學結構表示展示為鈉鹽。

圖 9A 至圖 9E.RAGE RNAi藥劑結合物AC001268之化學結構表示展示為游離酸。

圖 10A 至圖 10E.RAGE RNAi藥劑結合物AC001268之化學結構表示展示為鈉鹽。

圖 11.單次SQ投與RAGE RNAi藥劑，在大鼠中SQ遞送RAGE RNAi藥劑後，可溶性RAGE (sRAGE)含量隨時間推移而變化(第2組及第3組)，實例3。

圖 12.每4週(每月)投與RAGE RNAi藥劑，在大鼠中SQ遞送RAGE RNAi藥劑後，可溶性RAGE (sRAGE)含量隨時間推移而變化(第4組、第5組及第6組)，實例3。

圖 13.每2週投與RAGE RNAi藥劑，在大鼠中SQ遞送RAGE RNAi藥劑後，可溶性RAGE (sRAGE)含量隨時間推移而變化(第7組、第8組、第9組及第10組)，實例3。

圖 14.每2週投與RAGE RNAi藥劑，在大鼠中SQ遞送RAGE RNAi藥劑後，可溶性RAGE (sRAGE)含量隨時間推移而變化(第7組及第8組)，實例3。此僅顯示恢復期。

圖 15.每週投與RAGE RNAi藥劑，在大鼠中SQ遞送RAGE RNAi藥劑後，可溶性RAGE (sRAGE)含量隨時間推移而變化(第11組、第12組、第13組及第14組)，實例3。

圖 16.每週投與RAGE RNAi藥劑，在大鼠中SQ遞送RAGE RNAi藥劑後，可溶性RAGE (sRAGE)含量隨時間推移而變化(第11組、第12組及第13組)，實例3。此僅顯示恢復期。

圖 17.根據實例4之程序皮下投與RNAi藥劑後RAGE後第22天的大鼠RAGE mRNA含量。

TW202345868A_112110702_SEQL.xml

Claims

一種用於抑制個體中之高度糖化終產物受體基因之表現的方法，該方法包含藉由皮下注射向該個體投與RNAi藥劑，該RNAi藥劑包含：包含至少17個連續核苷酸之反義股，其與表2、表3或表10中所提供之反義股序列中之任一者相差0或1個核苷酸；及有義股，其包含與該反義股至少部分互補之核苷酸序列。
如請求項1之方法，其中該反義股包含表2、表3或表10中所提供之序列中之任一者之核苷酸2-18。
如請求項1或請求項2之方法，其中該有義股包含與表2、表4、表5或表10中所提供之序列中之任一者相差0或1個核苷酸之至少17個連續核苷酸的核苷酸序列，且其中該有義股具有在該等17個連續核苷酸上與該反義股至少85%互補的區域。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該RAGE RNAi藥劑之至少一個核苷酸為經修飾之核苷酸或包括經修飾之核苷間鍵。
如請求項1至4中任一項之方法，其中全部或實質上全部該等核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項4至5中任一項之方法，其中該經修飾之核苷酸係選自由以下組成之群：2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸、2'-去氧核苷酸、2',3'-斷核苷酸模擬物、鎖定核苷酸、2'-F-阿拉伯糖基核苷酸、2'-甲氧基乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向2'-O-甲基核苷酸、反向2'-去氧核苷酸、經2'-胺基修飾之核苷酸、經2'-烷基修飾之核苷酸、N-𠰌啉基核苷酸、含有膦酸乙烯酯之核苷酸、含有膦酸環丙酯之核苷酸及3'-O-甲基核苷酸。
如請求項5之方法，其中全部或實質上全部該等核苷酸經2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸或其組合修飾。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該反義股包含表3中所提供之經修飾序列中之任一者的核苷酸序列。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該有義股包含表4、表5或表10中所提供之經修飾序列中之任一者的核苷酸序列。
如請求項1之方法，其中該反義股包含表3中所提供之經修飾序列中之任一者的核苷酸序列且該有義股包含表4、表5或表10中所提供之經修飾序列中之任一者的核苷酸序列。
如請求項1至10中任一項之方法，其中該有義股之長度在15與49個核苷酸之間，且該反義股之長度在18與30個核苷酸之間。
如請求項11之方法，其中該有義股及該反義股之長度各自在18與27個核苷酸之間。
如請求項12之方法，其中該有義股及該反義股之長度各自在18與24個核苷酸之間。
如請求項13之方法，其中該有義股及該反義股之長度各自為21個核苷酸。
如請求項14之方法，其中該RNAi藥劑具有兩個鈍端。
如請求項1至15中任一項之方法，其中該有義股包含一或兩個端帽。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該有義股包含一或兩個反向無鹼基殘基。
如請求項1之方法，其中該RNAi藥劑由有義股及反義股構成，該有義股及該反義股形成具有表7A、表7B、表8、表9A、表9B或表10中之雙螺旋體中之任一者之結構的雙螺旋體。
如請求項18之方法，其中全部或實質上全部該等核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項1之方法，其包含反義股，該反義股由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與以下核苷酸序列(5' à 3')中之一者相差0或1個核苷酸的核苷酸序列： UUGUGUUCAGUUUCCAUUC (SEQ ID NO: 35)； UGAUGUUUUGAGCACCUAC (SEQ ID NO: 45)； UUCCAUUCCUGUUCAUUGC (SEQ ID NO: 49)； UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG (SEQ ID NO: 780)； UGAUGUUUUGAGCACCUACUC (SEQ ID NO: 796)；或 UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU (SEQ ID NO: 797)。
如請求項20之方法，其中該有義股由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與以下核苷酸序列(5' à 3')中之一者相差0或1個核苷酸的核苷酸序列： GAAUGGAAACUGAACACAA (SEQ ID NO: 278)； GUAGGUGCUCAAAACAUCA (SEQ ID NO: 288)； GCAAUGAACAGGAAUIGAA (SEQ ID NO: 296)； CGGAAUGGAAACUGAACACAA (SEQ ID NO: 818)； GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA (SEQ ID NO: 838)；或 AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA (SEQ ID NO: 839)。
如請求項20或21之方法，其中全部或實質上全部該等核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項1之方法，其包含反義股，該反義股包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：與以下核苷酸序列(5' à 3')中之一者相差0或1個核苷酸的經修飾之核苷酸序列： usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO: 521)； cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO: 522)； usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO: 580)； cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO: 581)； usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu (SEQ ID NO: 547)；其中a表示2'-O-甲基腺苷，c表示2'-O-甲基胞苷，g表示2'-O-甲基鳥苷，且u表示2'-O-甲基尿苷；Af表示2'-氟腺苷，Cf表示2'-氟胞苷，Gf表示2'-氟鳥苷，且Uf表示2'-氟尿苷；cPrpu表示5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵；且其中該有義股上之全部或實質上全部該等核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項1之方法，其中該有義股包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：與以下核苷酸序列(5' à 3')中之一者相差0或1個核苷酸的經修飾之核苷酸序列： gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca (SEQ ID NO:671)； asggcaaugAfAfCfaggaauigaa (SEQ ID NO: 627)； csggaauggAfAfAfcugaacacaa (SEQ ID NO: 602)；其中a表示2'-O-甲基腺苷，c表示2'-O-甲基胞苷，g表示2'-O-甲基鳥苷，i表示2'-O-甲基肌苷，且u表示2'-O-甲基尿苷；Af表示2'-氟腺苷，Cf表示2'-氟胞苷，Gf表示2'-氟鳥苷，且Uf表示2'-氟尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵；且其中該反義股上之全部或實質上全部該等核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項20至24中任一項之方法，其中該有義股進一步包括位於核苷酸序列之3'末端、核苷酸序列之5'末端或兩者處的反向無鹼基殘基。
如請求項1至25中任一項之方法，其中該RNAi藥劑連接至靶向配位體。
如請求項26之方法，其中該靶向配位體對表現於肺上皮細胞上之細胞受體具有親和力。
如請求項27之方法，其中該靶向配位體包含整合素靶向配位體。
如請求項28之方法，其中該整合素靶向配位體為αvβ6整合素靶向配位體。
如請求項29之方法，其中該靶向配位體包含以下結構：或其醫藥學上可接受之鹽，或或其醫藥學上可接受之鹽，其中指示與該RNAi藥劑之連接點。
如請求項26至29中任一項之方法，其中該靶向配位體具有選自由以下組成之群的結構：、、、、、、、，其中指示與該RNAi藥劑之連接點。
如請求項31之方法，其中RNAi藥劑與具有以下結構之靶向配位體結合：。
如請求項26至29中任一項之方法，其中該靶向配位體具有以下結構：。
如請求項26至33中任一項之方法，其中該靶向配位體與該有義股結合。
如請求項34之方法，其中該靶向配位體與該有義股之5'末端結合。
如請求項1至35中任一項之方法，其中該RNAi藥劑為醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36之方法，其中該RNAi藥劑為鈉鹽。
如請求項1至37中任一項之方法，其中該RNAi藥劑經調配為適用於皮下投與之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含該RNAi藥劑及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
一種治療一或多種疾病、病症或症狀的方法，該一或多種疾病、病症或症狀與增強或升高之膜RAGE活性水平相關或可以其他方式由AGER基因表現量降低介導，該方法包含向有需要之人類個體皮下投與治療有效量之RNAi藥劑，該RNAi藥劑包含： a)包含至少17個連續核苷酸之反義股，其與表2、表3或表10中所提供之序列中之任一者相差0或1個核苷酸；及 b)有義股，其包含與該反義股至少部分互補之核苷酸序列。
如請求項39之方法，其中該疾病為呼吸道疾病。
如請求項40之方法，其中該呼吸道疾病為囊腫性纖維化、慢性支氣管炎、非囊腫性纖維化支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染、原發性纖毛運動障礙或肺癌囊腫性纖維化。
如請求項41之方法，其中該疾病為慢性阻塞性肺病(COPD)。
如請求項40之方法，其中該疾病為病毒性呼吸道疾病。
如請求項43之方法，其中該疾病為SARS-CoV-2。
如請求項39之方法，其中該疾病為肺部發炎。
如請求項39之方法，其中該疾病為肥胖症。
如請求項38至46中任一項之方法，其中該RNAi藥劑係以兩次或更多次劑量投與。
如請求項47之方法，其中該等兩次或更多次劑量係約每週投與。
如請求項47之方法，其中該等兩次或更多次劑量係約每兩週一次投與。
如請求項47之方法，其中該等兩次或更多次劑量係約每四週投與。
如請求項1至50中任一項之方法，其中該RNAi藥劑係以約0.01 mg/kg至約40.0 mg/kg該個體體重之劑量投與。
如請求項51之方法，其中該RNAi藥劑係以約0.1 mg/kg至約35.0 mg/kg該個體體重之劑量投與。
如請求項52之方法，其中該RNAi藥劑係以約1.0 mg/kg至約30.0 mg/kg該個體體重之劑量投與。
如請求項53之方法，其中該RNAi藥劑係以約2.0 mg/kg至約25.0 mg/kg該個體體重之劑量投與。
如請求項54之方法，其中該RNAi藥劑係以約4.0 mg/kg至約20.0 mg/kg該個體體重之劑量投與。
如請求項55之方法，其中該RNAi藥劑係以約5.0 mg/kg至約18.0 mg/kg該個體體重之劑量投與。
如請求項56之方法，其中該RNAi藥劑係以約10.0 mg/kg至約16.0 mg/kg該個體體重之劑量投與。
如請求項57之方法，其中該RNAi藥劑係以約12.0 mg/kg至約15.0 mg/kg該個體體重之劑量投與。
一種RNAi藥劑之用途，該RNAi藥劑包含： a)包含至少17個連續核苷酸之反義股，其與表2、表3或表10中所提供之序列中之任一者相差0或1個核苷酸；及 b)有義股，其包含與該反義股至少部分互補之核苷酸序列；該用途係用於治療至少部分由膜高度糖化終產物受體活性及/或高度糖化終產物受體基因表現介導的疾病、病症或症狀，其中該RNAi藥劑係皮下投與。
如請求項59之用途，其中該疾病為呼吸道疾病。
如請求項60之用途，其中該呼吸道疾病為囊腫性纖維化、慢性支氣管炎、非囊腫性纖維化支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染、原發性纖毛運動障礙或肺癌囊腫性纖維化。
如請求項61之用途，其中該呼吸道疾病為病毒性呼吸道疾病。
如請求項62之用途，其中該疾病為SARS-CoV-2。
如請求項59之用途，其中該疾病為肺部發炎。
如請求項59之用途，其中該疾病為肥胖症。