TWI727917B - ＴＭＰＲＳＳ６ｉＲＮＡ 組成物及其使用方法 - Google Patents

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卡蘭多達堤爾Ｇ 拉杰夫
馬丁 梅爾
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Abstract

本發明係關於以TMPRSS6基因為靶向之RNAi劑，如雙股RNAi劑，及使用此等RNAi劑抑制TMPRSS6之表現的方法，及治療具有TMPRSS6相關病症，如鐵過載相關病症，如β-地中海貧血或血色素沉著症之受驗者的方法。

Description

TMPRSS6 iRNA組成物及其使用方法
[相關申請]
本申請係主張於2013年5月22日遞交之第61/826,178號美國臨時專利申請案及於2013年12月6日遞交之第61/912,988號美國臨時專利申請案的優先權。本申請係關於在2011年11月18日遞交之第61/561,710號美國臨時申請案及在2012年11月16日遞交之PCT/US2012/065601。前述申請案之每一者的整體內容係藉由引用而併入本文。
[序列表]
本即時申請案含有序列表，其係以ASCII格式電子提交，並藉由引用而以其整體併入本文。於2014年5月21日創建之該ASCII副本係名為121301-00720_SL.txt，其大小為449,620字節。
本發明係關於以TMPRSS6基因為靶向之RNAi劑，及使用此等RNAi劑抑制TMPRSS6之表現的方法，及治療具有TMPRSS6相關病症之受驗者的方法。
TMPRSS6(跨膜蛋白酶，絲胺酸6(Tansmembrane Protease,Serine 6))基因係編碼TMPRSS6，亦稱為蛋白裂解酶-2，係II型絲胺酸蛋白酶。其主要表現於肝臟中，但亦可於腎臟中發現高水平之TMPRSS6 mRNA，且於子宮中檢出較低之水平，並於多數其他組織中檢出更少的量(Ramsay et al.,Haematologica(2009),94(6),840-849)。TMPRSS6藉由結合並蛋白分解性降解鐵調素(hepcidin)活化劑及BMP輔受體HJV(鐵調素調節蛋白(hemojuvelin))而在體內鐵恒定(iron homeostatis)中扮演重要角色，其係造成鐵調素水平調降。
TMPRSS6係由下列組成：短N-端之胞漿內尾部，一個II型跨膜結構域，由兩個細胞外CUB(補體因子Cls/Clr，海膽胚生長因子(urchin embryonic growth factor)及BMP(骨成形性蛋白))結構域構成之幹區(stem region)，三個LDLR(A類低密度脂蛋白受體)結構域，以及C-端胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶結構域。於該細胞外結構域中存在用於N-醣苷化之剪接位點(consensus site)，且於該胞漿內尾部區存在潛在之磷酸化位點。
大量病症可能與鐵過載(iron overload)有關，該症狀之特徵係鐵水平之增加。鐵過載可導致過量鐵沉積於多種組織內，且可造成組織及器官損傷。據此，目前需要有效治療與鐵過載相關之病症的方法。
本發明係提供包含以TMPRSS6為靶向之RNAi劑如雙股iRNA劑的組成物。本發明亦提供使用本發 明之組成物抑制TMPRSS6表現及治療TMPRSS6相關病症，如鐵過載相關病症，如地中海貧血，如β-地中海貧血或血色素沉著症的方法。
據此，一方面，本發明係提供能抑制TMPRSS6(蛋白裂解酶-2)於細胞內之表現的RNAi劑，如雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係包含形成雙股區域之正義(sense)股及反義(antisense)股，其中，該正義股係包含至少15個相鄰核苷酸，其中不超過3個核苷酸係不同於來自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、或SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、或SEQ ID NO：5之核苷酸序列的任一者，以及，該反義股係包含至少15個相鄰核苷酸，其中不超過3個核苷酸係不同於來自SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、或SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、或SEQ ID NO：10之核苷酸序列的任一者，其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，以及其中，該正義股係與連結於3’-終端之配體接合。
於一態樣中，該正義股之全部核苷酸及該反義股之全部核苷酸係經修飾之核苷酸。
於一態樣中，該正義股及該反義股係包含互補區域，該區域係包含至少15個相鄰核苷酸，其中，不超過3個核苷酸係不同於來自表1、表2、表4、表5、表8、表10及表12之任一者中列述之反義序列之任一者。
於一態樣中，該等經修飾之核苷酸之至少一 者係選自下列所組成之群組：3’-端去氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧-修飾之核苷酸、鎖定核苷酸、脫鹼基核苷酸、2’-胺基-修飾之核苷酸、2’-烷基-修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、胺基磷酸酯(phosphoramidate)、包含非天然鹼基之核苷酸、包含5'-硫代磷酸酯基(phosphorothioate group)之核苷酸、包含5’-磷酸酯或5’-磷酸酯變種之核苷酸(參見，例如，第WO 2011/005860號PCT案)、以及鏈結至膽固醇基衍生物或十二酸雙癸醯胺基之末端核苷酸。
於一態樣中，至少一條股係包含至少1個核苷酸之3’懸垂端(overhang)。於另一態樣中，至少一條股係包含至少2個核苷酸之3’懸垂端。
另一方面，本發明係提供能抑制TMPRSS6(蛋白裂解酶-2)於細胞內之表現的RNAi劑，如雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係包含與反義股互補之正義股，其中，該反義股係包含與編碼TMPRSS6之mRNA之部份互補的區域，其中，每一股之長度係約14至約30個核苷酸，其中，該雙股RNAi劑係藉由式(III)表示：正義：5' np-Na-(X X X)i-Nb-Y Y Y-Nb-(Z Z Z)j-Na-nq 3' 反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')1-Na'-nq' 5' (III)
其中：i、j、k及l係各自獨立為0或1；p、p'、q及q'係各自獨立為0至6；Na與Na'係各自獨立表示包含0至25個核苷酸之寡核 苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，每一序列係包含至少兩種經不同修飾之核苷酸；Nb與Nb'係各自獨立表示包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；np、np'、nq及nq'之每一者可存在或不存在，且係各自獨立表示懸垂端核苷酸；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'係各自獨立表示3個連續核苷酸經三個相同修飾的一個模體(motif)；Nb上之修飾係不同於Y上之修飾，且Nb'上之修飾係不同於Y'上之修飾；以及其中，該正義股係與至少一個配體接合。
於一態樣中，i係0；j係0；i係1；j係1；i及j兩者皆為0；或i及j兩者皆為1。於另一態樣中，k係0；l係0；k係1；l係1；k及l兩者皆為0；或k及l兩者皆為1。
於一態樣中，XXX係與X'X'X'互補，YYY係與Y'Y'Y'互補，且ZZZ係與Z'Z'Z'互補。
於一態樣中，YYY模體係出現於該正義股之裂解位點或鄰近該位點處。
於一態樣中，Y'Y'Y'模體係出現於該反義股5'-端之第11、12及13位。
於一態樣中，Y'係2'-O-甲基。
於一態樣中，式(III)係藉由式(IIIa)表示：正義：5' np-Na-Y Y Y-Na-nq 3' 反義：3' np'-Na'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 5' (IIIa)。
於另一態樣中，式(III)係藉由式(IIIb)表示：正義：5' np-Na-Y Y Y-Nb-Z Z Z-Na-nq 3' 反義：3' np'-Na'-Y'Y'Y'-Nb'-Z'Z'Z'-Na'-nq' 5' (IIIb)
其中，Nb與Nb’係各自獨立表示包含1個至5個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
於再一態樣中，式(III)係藉由式(IIIc)表示：正義：5' np-Na-X X X-Nb-Y Y Y-Na-nq 3' 反義：3' np'-Na'-X'X'X'-Nb'-Y'Y'Y'-Na'-nq'5' (IIIc)
其中，Nb與Nb’係各自獨立表示包含1個至5個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
於一態樣中，式(III)係藉由式(IIId)表示：正義：5' np-Na-X X X-Nb-Y Y Y-Nb-Z Z Z-Na-nq 3' 反義：3' np'-Na'-X'X'X'-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-Z'Z'Z'-Na'-nq' 5' (IIId)
其中，Nb與Nb'係各自獨立表示包含1個至5個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列，且Na與Na'係各自獨立表示包含2個至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
於一態樣中，該雙股區域長度係15個至30個核苷酸對。於另一態樣中，該雙股區域長度係17個至23個核苷酸對。於再一態樣中，該雙股區域長度係17個至25個核苷酸對。於一態樣中，該雙股區域長度係23個至27個核苷酸對。於另一態樣中，該雙股區域長度係19個至21個核苷酸對。於另一態樣中，該雙股區域長度係21個至23個核苷酸對。於一態樣中，每一股係具有15個 至30個核苷酸。於另一態樣中，每一股係具有19個至30個核苷酸。
於一態樣中，該等核苷酸上之修飾係選自下列所組成之群組：LNA、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-烷基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-氟、2'-去氧、2'-羥基、及其組合。於另一態樣中，該等核苷酸上之修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾。
於一態樣中，該配體係透過二價及三價之分支鏈鏈結基(linker)連結之一個或多個GalNAc衍生物。於另一態樣中，該配體係
Figure 103117873-A0202-12-0007-2664
於一態樣中，該配體係連結於該正義股之3’端。
於一態樣中，該RNAi劑係如下圖中顯示接合至配體
Figure 103117873-A0202-12-0008-2665
 其中，X係O或S。於一具體態樣中，X係O。
於一態樣中，該劑係復包含至少一個硫代磷酸酯或甲基膦酸酯之核苷酸間鏈結(internucleotide linkage)。
於一態樣中，該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯之核苷酸間鏈結係位於一條股之3'-終端。於一態樣中，該股係反義股。於另一態樣中，該股係正義股。
於一態樣中，該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯之核苷酸間鏈結係位於一條股之5'-終端。於一態樣中，該股係反義股。於另一態樣中，該股係正義股。
於一態樣中，該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯之核苷酸間鏈結係位於一條股之5'-終端及3'-終端兩處。於一態樣中，該股係反義股。
於一態樣中，該RNAi劑係包含6個至8個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結。
於一態樣中，該反義股係包含位於5'-終端之兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結以及位於3'-終端之兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結，且該正義股係包含位於5'- 終端或位於3'-終端之至少兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結。
於一態樣中，位於該雙倍體之反義股5'-末端1位的鹼基對係AU鹼基對。
於一態樣中，該Y核苷酸係含有2'-氟修飾。
於一態樣中，該Y'核苷酸係含有2'-O-甲基修飾。
於一態樣中，p'>0。於另一態樣中，p'=2。
於一態樣中，q'=0，p=0，q=0，以及，p'懸垂核苷酸係與目標mRNA互補。於另一態樣中，q'=0，p=0，q=0，以及，p'懸垂核苷酸與目標mRNA係非互補。
於一態樣中，該正義股係具有總計21個核苷酸，且該反義股係具有總計23個核苷酸。
於一態樣中，至少一個np'係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰之核苷酸。
於一態樣中，全部np'皆經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰之核苷酸。
於一態樣中，該RNAi劑係選自於表1、表2、表4、表5、表8、表10及表12之任一者中列述之RNAi劑群組。
於一態樣中，該RNAi劑係AD-59743。於另一態樣中，該RNAi劑係AD-60940。
一方面，本發明係提供能抑制TMPRSS6於細胞中之表現的雙股RNAi劑， 其中，該雙股RNAi劑係包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含至少15個相鄰核苷酸，其中不超過3個核苷酸係不同於來自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、或SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、或SEQ ID NO：5之核苷酸序列的任一者，以及，該反義股係包含至少15個相鄰核苷酸，其中不超過3個核苷酸係不同於來自SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、或SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、或SEQ ID NO：10之核苷酸序列的任一者，其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係包含選自2'-O-甲基修飾及2'-氟修飾所組成群組之修飾，其中，該正義股係於5'-終端包含至少兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結，其中，該反義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係包含選自2'-O-甲基修飾及2'-氟修飾所組成群組之修飾，其中，該反義股係於5'-終端包含至少兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結，且於3'-終端包含至少兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結，以及其中，該正義股係與透過分支鏈之二價或三價鏈結基連結而接合至其3'-終端之一個或多個GalNAc衍生物。
於一態樣中，該正義股之全部核苷酸及該反義股之全部核苷酸皆包含修飾。
另一方面，本發明係提供能抑制TMPRSS6(蛋白裂解酶-2)於細胞中之表現的RNAi劑，如雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係包含互補之正義股及反義股，其中，該反義股係包含與編碼TMPRSS6之mRNA之部份互補的區域，其中，每一股之長度係約14個至約30個核苷酸，其中，該雙股RNAi劑係藉由式(III)表示：正義：5' np-Na-(X X X)i-Nb-Y Y Y-Nb-(Z Z Z)j-Na-nq 3' 反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5' (III)
其中：i、j、k及l係各自獨立為0或1；p、p'、q及q'係各自獨立為0至6；Na與Na'係各自獨立表示包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，每一序列係包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；Nb與Nb'係各自獨立表示包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；np、np'、nq及nq'各自可存在或不存在，且係各自獨立表示懸垂核苷酸；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'係各自獨立表示3個連續核苷酸經三個相同修飾的一個模體，以及，其中，該等修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾；Nb上之修飾係不同於Y上之修飾，且Nb'上之修飾係不同於Y'上之修飾；以及其中，該正義股係與至少一個配體接合。
於又一方面，本發明係提供能抑制TMPRSS6(蛋白裂解酶-2)於細胞中之表現的RNAi劑，如雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係包含互補之正義股及反義股，其中，該反義股係包含與編碼TMPRSS6之mRNA之部份互補的區域，其中，每一股之長度係約14個至約30個核苷酸，其中，該雙股RNAi劑係藉由式(III)表示：正義：5' np-Na-(X X X)i-Nb-Y Y Y-Nb-(Z Z Z)j-Na-nq 3' 反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq'5' (III)
其中：i、j、k及l係各自獨立為0或1；np、nq及nq'各自可存在或不存在，且係各自獨立表示懸垂核苷酸；p、q及q'係各自獨立為0至6；np'>0，且至少一個np'係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰之核苷酸；Na與Na'係各自獨立表示包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，每一序列係包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；Nb與Nb'係各自獨立表示包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'係各自獨立表示3個連續核苷酸經三個相同修飾的一個模體，以及，其中，該等修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾；Nb上之修飾係不同於Y上之修飾，且Nb'上之修飾係 不同於Y'上之修飾；以及其中，該正義股係與至少一個配體接合。
於再一方面，本發明係提供能抑制TMPRSS6(蛋白裂解酶-2)於細胞中之表現的RNAi劑，如雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係包含互補之正義股及反義股，其中，該反義股係包含與編碼TMPRSS6之mRNA之部份互補的區域，其中，每一股之長度係約14個至約30個核苷酸，其中，該雙股RNAi劑係藉由式(III)表示：正義：5' np-Na-(X X X)i-Nb-Y Y Y-Nb-(Z Z Z)j-Na-nq 3' 反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5' (III)
其中：i、j、k及l係各自獨立為0或1；np、nq及nq'各自可存在或不存在，且係各自獨立表示懸垂核苷酸；p、q及q'係各自獨立為0至6；np'>0，且至少一個np'係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰之核苷酸；Na與Na'係各自獨立表示包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，每一序列係包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；Nb與Nb'係各自獨立表示包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'係各自獨立表示3個連續核苷酸經三個相同修飾的一個模體，以及， 其中，該等修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾；Nb上之修飾係不同於Y上之修飾，且Nb'上之修飾係不同於Y'上之修飾；以及其中，該正義股係與至少一個配體接合，其中，該配體係透過分支鏈之二價或三價鏈結基連結之一個或多個GalNAc衍生物。
另一方面，本發明係提供能抑制TMPRSS6(蛋白裂解酶-2)於細胞中之表現的RNAi劑，如雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係包含互補之正義股及反義股，其中，該反義股係包含與編碼TMPRSS6之mRNA之部份互補的區域，其中，每一股之長度係約14個至約30個核苷酸，其中，該雙股RNAi劑係藉由式(III)表示：正義：5' np-Na-(X X X)i-Nb-Y Y Y-Nb-(Z Z Z)j-Na-nq 3' 反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5' (III)
其中：i、j、k及l係各自獨立為0或1；np、nq及nq'各自可存在或不存在，且係各自獨立表示懸垂核苷酸；p、q及q'係各自獨立為0至6；np'>0，且至少一個np'係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰之核苷酸；Na與Na'係各自獨立表示包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，每一序列係包含至少兩個經不同修飾之核苷酸； Nb與Nb'係各自獨立表示包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'係各自獨立表示3個連續核苷酸經三個相同修飾的一個模體，以及，其中，該等修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾；Nb上之修飾係不同於Y上之修飾，且Nb'上之修飾係不同於Y'上之修飾；其中，該正義股係包含至少一個硫代磷酸酯鏈結；以及其中，該正義股係與至少一個配體接合，其中，該配體係透過分支鏈之二價或三價鏈結基連結之一個或多個GalNAc衍生物。
於又一方面，本發明係提供能抑制TMPRSS6(蛋白裂解酶-2)於細胞中之表現的RNAi劑，如雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係包含互補之正義股及反義股，其中，該反義股係包含與編碼TMPRSS6之mRNA之部份互補的區域，其中，每一股之長度係約14個至約30個核苷酸，其中，該雙股RNAi劑係藉由式(IIIa)表示：正義：5' np-Na-Y Y Y-Na-nq 3' 反義：3' np-Na'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 5' (IIIa)
其中：np、nq及nq'各自可存在或不存在，且係各自獨立表示懸垂核苷酸；p、q及q'係各自獨立為0至6； np'>0，且至少一個np'係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰之核苷酸；Na與Na'係各自獨立表示包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，每一序列係包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；YYY及Y'Y'Y'係各自獨立表示3個連續核苷酸經三個相同修飾的一個模體，以及，其中，該等修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾；其中，該正義股係包含至少一個硫代磷酸酯鏈結；以及其中，該正義股係與至少一個配體接合，其中，該配體係透過分支鏈之二價或三價鏈結基連結之一個或多個GalNAc衍生物。
於一態樣中，本發明係提供選自表1、表2、表4、表5、表8、表10及表12之任一者中列述之RNAi劑之群組的RNAi劑。
一方面，本發明係提供包含經修飾之反義聚核苷酸劑的組成物，其中，該劑能抑制TMPRSS6於細胞中之表現，且包含與選自表1、表2、表4、表5、表8、表10及表12之任一者中列述之序列所組成群組之正義序列互補的序列，其中，該聚核苷酸之長度係約14個至約30個核苷酸。
本發明亦提供包含諸如本發明之雙股RNAi劑的細胞、載體、宿主細胞、及藥物組成物。
於某些態樣中，該RNAi劑係使用藥物組成物給藥。
於較佳之態樣中，該RNAi劑係於溶液中給藥。於某些此等態樣中，該siRNA係於非緩衝溶液中給藥。於一態樣中，該siRNA係於水中給藥。於其他態樣中，該siRNA係與緩衝溶液如醋酸鹽緩衝溶液、檸檬酸鹽緩衝溶液、醇溶蛋白(prolamine)緩衝溶液、碳酸鹽緩衝溶液、或磷酸鹽緩衝溶液、或其組合一同給藥。於某些態樣中，該緩衝溶液係磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。
於一態樣中，該藥物組成物復包含脂質製劑。於一態樣中，該脂質製劑係包含LNP或XTC。於另一態樣中，該脂質製劑係包含MC3。
一方面，本發明係提供抑制細胞中TMPRSS6表現之方法。該方法係包括：令細胞接觸本發明之RNAi劑如雙股RNAi劑、或本發明之經修飾之反義聚核苷酸劑、或本發明之載體、或本發明之藥物組成物；以及將步驟(a)中製備之細胞維持足以使TMPRSS6基因之mRNA轉錄本獲得降解的時間，從而抑制該TMPRSS6基因於細胞中的表現。
於一態樣中，該細胞係處於受驗者體內。
於一態樣中，該受驗者為人。
於一態樣中，TMPRSS6表現被抑制至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約 95%、約98%、或約100%。
於另一態樣中，鐵調素基因表現係增加至少約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、或約5倍。
於又一態樣中，血清鐵調素濃度係增加至少約10%、約25%、約50%、約100%、約150%、約200%、約250%、或約300%。
於一態樣中，血清鐵濃度係增加至少約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、或約100%。
於另一態樣中，運鐵蛋白飽和百分比係降低至少約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、或約100%。
另一方面，本發明係提供治療患有TMPRSS6介導或相關病症之受驗者的方法。該方法係包括：對該受驗者給藥治療有效量之本發明之RNAi劑如雙股RNAi劑、本發明之經修飾之反義聚核苷酸劑、或本發明之載體、或本發明之藥物組成物，從而治療該受驗者。
一方面，本發明係提供治療患有TMPRSS6相關病症之受驗者的方法。該方法係包括對該受驗者經皮下給藥治療有效量之雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含至少15個相鄰核苷酸，其中不超過3個核苷酸係不同於來自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、 或SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、或SEQ ID NO：5之核苷酸序列的任一者，以及，該反義股係包含至少15個相鄰核苷酸，其中不超過3個核苷酸係不同於來自SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、或SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、或SEQ ID NO：10之核苷酸序列的任一者，其中，該反義股之實質上全部核苷酸係包含選自2'-O-甲基修飾及2'-氟修飾所組成群組之修飾，其中，該反義股係於5'-終端包含兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結，且於3'-終端包含兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結，其中，該正義股之實質上全部核苷酸係包含選自2'-O-甲基修飾及2'-氟修飾所組成群組之修飾，其中，該正義股係於5'-終端包含兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結，以及其中，該正義股係與透過分支鏈之二價或三價鏈結基連結而接合至其3'-終端之一個或多個GalNAc衍生物，從而治療該受驗者。
於一態樣中，該正義股之全部核苷酸及該反義股之全部核苷酸皆包含修飾。
於一態樣中，該受驗者為人。
於一態樣中，該受驗者係患有與鐵過載相關之病症，如遺傳性血色素沉著症、β-地中海貧血(如，重型β-地中海貧血及中間型β-地中海貧血)、造紅血球性紫質沉著病、帕金森症、阿茲海默症、或弗雷德裡希共濟 失調(Friedreich’s Ataxia)。
於一態樣中，該RNAi劑，如雙股RNAi劑，係以約0.01毫克(mg)/公斤(kg)至約10mg/kg、約1mg/kg至約10mg/kg、約2mg/kg至約10mg/kg、約3mg/kg至約10mg/kg、約4mg/kg至約10mg/kg、約5mg/kg至約15mg/kg、約6mg/kg至約15mg/kg、約7mg/kg至約15mg/kg、約8mg/kg至約15mg/kg、約9mg/kg至約15mg/kg、約10mg/kg至約20mg/kg、約12mg/kg至約20mg/kg、約13mg/kg至約20mg/kg、約14mg/kg至約20mg/kg、約15mg/kg至約20mg/kg、約16mg/kg至約20mg/kg、或約18mg/kg至約20mg/kg之劑量給藥。於特別之態樣中，該雙股RNAi劑係以約0.1mg/kg、約1.0mg/kg、或約3.0mg/kg之劑量給藥。
於一態樣中，該RNAi劑，如雙股RNAi劑，係經皮下或經靜脈給藥。
於一態樣中，該RNAi劑係以兩劑或更多劑給藥。於一具體態樣中，該RNAi劑係以選自下列所組成群組之間隔給藥：每約12小時1次、每約24小時1次、每約48小時1次、每約72小時1次、每約96小時1次、約每7天1次、以及約每14天1次。於特別之態樣中，該RNAi劑係每週給藥1次，給藥達2週、3週、4週、5週、或更長時間。
於又一方面，本發明係提供治療受驗者體內鐵過載相關病症的方法。該方法係包括對該受驗者給藥治療有效量之本發明的RNAi劑如雙股RNAi劑、或載體，從 而治療該受驗者。
於一態樣中，該鐵過載相關病症係血色素沉著症。於另一態樣中，該鐵過載相關病症係地中海貧血，如β-地中海貧血(如，重型β-地中海貧血及中間型β-地中海貧血)或造紅血球性紫質沉著病。於再一態樣中，該鐵過載相關病症係神經系統疾病，如帕金森症、阿茲海默症、或弗雷德裡希共濟失調。
於一態樣中，該受驗者係靈長類或齧齒類動物。於另一態樣中，該受驗者為人。
於一態樣中，該RNAi劑，如雙股RNAi劑，係以約0.01mg/kg至約10mg/kg、約0.5mg/kg至約50mg/kg、約10mg/kg至約30mg/kg、約10mg/kg至約20mg/kg、約15mg/kg至約20mg/kg、約15mg/kg至約25mg/kg、約15mg/kg至約30mg/kg、或約20mg/kg至約30mg/kg劑量給藥。
於一態樣中，該RNAi劑，如雙股RNAi劑，係經皮下或經靜脈給藥。
於一態樣中，該RNAi劑係以兩劑或更多劑給藥。於一具體態樣中，該RNAi劑係以選自下列所組成群組之間隔給藥：每約12小時1次、每約24小時1次、每約48小時1次、每約72小時1次、每約96小時1次、約每7天1次、以及約每14天1次。
於一態樣中，給藥係導致該受驗者體內鐵水平、鐵蛋白水平及/或運鐵蛋白飽和水平之下降。
於一態樣中，該方法復包含測定該受驗者體內之鐵水平。
於一態樣中，本發明包括對受驗者給藥本發明之iRNA劑(或本發明之藥物組成物)的方法係與額外藥物之給藥及/或其他治療方法共同施行。於一態樣中，本發明之方法復包含對受驗者給藥鐵螯合劑，如去鐵酮(deferiprone)、去鐵胺(deferoxamine)及去鐵斯若(deferasirox)。
本發明係藉由下列詳細說明書及圖書進一步例示性說明。
第1圖係顯示，對野生型小鼠給藥單劑之1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的iRNA劑AD-59743後，小鼠肝臟中TMPRSS6 mRNA之相對水平。
第2圖係顯示，對野生型小鼠給藥單劑之1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的iRNA劑AD-59743後，小鼠肝臟中鐵調素mRNA之相對水平。
第3A圖至第3E圖係顯示，以0.3mg/kg、1.0mg/kg或3.0mg/kg之劑量經皮下一次性注射AD-60940或僅注射PBS(對照)之後，C57BL/6小鼠體內多個時間點的肝TMPRSS6 mRNA水平(第3A圖)、肝鐵調素mRNA水平(第3B圖)、血清鐵調素水平(第3C圖)、總血清鐵水平(第3D圖)、及運鐵蛋白飽和百分比水平(第3E圖)。每一數據點係表示來自三隻小鼠之平均值。該平均值之標準偏差係以 誤差棒表示。第3F圖顯示，給藥後11天內之相對肝TMPRSS6 mRNA濃度係AD-60940劑量之函數。每一數據點係表示，於每一劑量水平觀察到之對TMPRSS6 mRNA濃度的最大壓制。該數據係符合希爾方程式。
第4A圖係說明對小鼠每週給藥一劑，給藥三週，並於第21天犧牲小鼠之給藥方案的示意圖。第4B圖係顯示，根據第4A圖中顯示之方案，對C57BL/6小鼠經皮下注射給藥劑量為0.3mg/kg、1.0mg/kg的AD-60940或PBS(對照)，小鼠體內的肝TMPRSS6 mRNA水平、肝鐵調素mRNA水平、以及運鐵蛋白飽和百分比。每一棒係表示來自三隻小鼠之平均值。該平均值之標準偏差係以誤差棒表示。第4C圖係顯示，相對肝TMPRSS6 mRNA濃度係AD-60940劑量之函數。該數據係符合希爾方程式。
第5A圖至第5D圖係顯示，血清鐵調素濃度與相對TMPRSS6 mRNA水平之間的關係(第5A圖)、運鐵蛋白飽和百分比與相對TMPRSS6 mRNA水平之間的關係(第5B圖)、血清鐵調素濃度與相對鐵調素mRNA水平之間的關係(第5C圖)、以及運鐵蛋白飽和百分比與血清鐵調素濃度之間的關係(第5D圖)。
第6圖係顯示，對C57BL/6小鼠經皮下給藥一次劑量為3mg/kg的所示iRNA劑或PBS(對照)後，小鼠肝臟中的TMPRSS6 mRNA相對水平。該等棒係表示來自三隻小鼠之平均值，且誤差棒係表示該平均值之標準偏差。
第7圖係顯示，對C57BL/6小鼠每週一次經皮下給藥 0.3mg/kg或1.0mg/kg之劑量的所示iRNA劑或PBS(對照)，給藥3週後，小鼠肝臟內的TMPRSS6 mRNA相對水平。該等棒係表示來自三隻小鼠之平均值，且誤差棒係表示該平均值之標準偏差。
第8圖係顯示智人TMPRSS6之核苷酸序列(SEQ ID NO：1)。
第9圖係顯示小家鼠TMPRSS6之核苷酸序列(SEQ ID NO：2)。
第10圖係顯示溝鼠TMPRSS6之核苷酸序列(SEQ ID NO：3)。
第11圖係顯示恒河獼猴TMPRSS6之核苷酸序列(SEQ ID NO：4)。
第12圖係顯示恒河獼猴TMPRSS6之核苷酸序列(SEQ ID NO：5)。
第13圖係顯示SEQ ID NO：1之反向互補序列(SEQ ID NO：6)。
第14圖係顯示SEQ ID NO：2之反向互補序列(SEQ ID NO：7)。
第15圖係顯示SEQ ID NO：3之反向互補序列(SEQ ID NO：8)。
第16圖係顯示SEQ ID NO：4之反向互補序列(SEQ ID NO：9)。
第17圖係顯示SEQ ID NO：5之反向互補序列(SEQ ID NO：10)。
本發明係提供組成物，其係包含以TMPRSS6為靶向之RNAi劑，如雙股iRNA劑。本發明亦提供使用本發明之組成物抑制TMPRSS6表現及治療TMPRSS6相關病症如β-地中海貧血或血色素沉著症的方法。
TMPRSS6作為HAMP基因表現之抑制劑於體內鐵恒定中扮演重要角色。該HAMP基因係編碼肝激素鐵調素，該鐵調素係體內鐵恒定之中心調節劑。鐵調素係結合至鐵輸出蛋白質鐵轉運蛋白(FPN1)，該蛋白係主要位於吸收性腸上皮細胞、肝細胞及巨噬細胞。結合至鐵轉運蛋白之細胞外結構域的鐵調素導致鐵轉運蛋白之內化及降解，因此降低腸對膳食鐵的吸收以及鐵自巨噬細胞及肝細胞的釋放。HAMP基因表現可透過藉由BMP-輔受體鐵調素調節蛋白(HJV)介導之骨成形性蛋白質(BMP)/轉化生長因子之子本(Sons of Mothers Against Decapentaplegic(SMAD))-依賴訊號傳遞級聯，因應鐵而受激。TMPRSS6於HAMP調節中之關鍵角色係對BMP-介導之HAMP調升的抑制。TMPRSS6係藉由裂解該BMP輔受體HJV而抑制BMP-介導之HAMP調升，該輔受體實質上係用於BMP-介導之HAMP調升；從而防止BMP發出信號、SMAD移位至細胞核、以及HAMP轉錄活化。
對人與鼠之若干研究業經證實TMPRSS6於HAMP調節及體內鐵恒定中之角色(Du et al.Science 2008,Vol.320,pp1088-1092；Folgueras et al.Blood 2008,Vol.112, pp2539-45)。研究業經顯示，TMPRSS6中功能突變之損失可導致鐵調素表現之調升，造成遺傳性缺鐵性貧血，即所謂鐵抵抗型缺鐵性貧血(IRIDA)(Finberg.Seminars in Hematology 2009,Vol.46,pp378-86)，其特徵在於提升之鐵調素水平、小紅血球低血色性貧血、低紅血球平均容量(MCV)、低運鐵蛋白飽和度、口服鐵之吸收極差、以及對腸外鐵之不完全因應。惟，於HAMP之正調節劑(如，BMP1、BMP4及HFE)中功能突變之損失業經顯示以調降鐵調素表現，並造成鐵過載病症(Milet et al.Am J Hum Gen 2007,Vol.81,pp799-807；Finberg et al.Blood 2011,Vol.117,pp4590-9)。於統稱為遺傳性血色素沉著症(HH)之原發性鐵過載病症中，於以大量無造血功能為特徵之貧血症中，以及於鐵過載(繼發性血色素沉著症)如中間型β-地中海貧血(TI)中，儘管血清鐵濃度及鐵儲備提升，但鐵調素水平低。中間型β-地中海貧血之小鼠模型業經顯示，TMPRSS6表現之損失係導致提升之鐵調素水平(Finberg 2010 Oral Presentation："TMPRSS6,an inhibitor of Liver BMP/Smad Signaling,is required for Hepcidin Suppression and Iron Loading in a Mouse Model of β-Thalassemia.”American Society of Hematology Annual Meeting 2010,Abstract No.：164)。
本發明係揭示用於調製TMPRSS6基因之表現的iRNA劑、組成物及方法。於某些態樣中，使用TMPRSS6-特異性iRNA劑降低或抑制TMPRSS6之表現，從 而導致HAMP表現增加且血清鐵水平下降。因此，使用本發明提出之iRNA組成物對TMPRSS6基因表現或活性的抑制，可能是以降低受驗者體內之鐵水平為目標之治療的有用途徑。該抑制作用可能有用於治療鐵過載相關病症，如血色素沉著症或地中海貧血，如β-地中海貧血(如，重型β-地中海貧血及中間型β-地中海貧血)。
I.定義
為了更清晰地理解本發明，首先定義某些術語。此外，應注意，無論何時引用參數之值或範圍，係預設處於所引用值之間的該等值及範圍亦係本發明之一部份。
本文所使用之不定冠詞「一」係指其語法受詞對象之一者或超過一者(亦即，至少一者)。舉例而言，「元素」係意指一個元素或超過一個元素，如複數個元素。
本文所使用之術語「包括」係意指短語「包括，但不限於」，並與後者互換使用。
除非語境中明確指出，本文所使用之術語「或」係意指術語「及/或」，並與後者互換使用。
本文中，「TMPRSS6」係指II型漿膜絲胺酸蛋白酶(TTSP)基因或蛋白質。TMPRSS6亦認知為蛋白裂解酶-2、IRIDA(鐵抵抗性缺鐵性貧血)、跨膜蛋白酶絲胺酸6、II型跨膜絲胺酸蛋白酶6、及膜結合嵌入型絲胺酸蛋白酶蛋白裂解酶-2。TMPRSS6係長度約為899個胺基酸之絲胺酸蛋白酶II型跨膜蛋白質。TMPRSS6係含有多個結構域，如短內結構域(short endo domain)、跨膜結構域、海膽精子蛋 白質(sea urchin sperm protein)/腸激酶結構域(enteropeptidase domain)/凝集素(agrin)(SEA)結構域、兩個互補因子/海膽胚生長因子/BMP結構域(CUB)、三個a類LDL-R結構域(LDLa)、及具有保守His-Asp-Ser三聯體(HDS)之胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶結構域。術語「TMPRSS6」係包括人TMPRSS6，其胺基酸及核苷酸序列可於，舉例而言，第56682967號基因庫登錄號(GenBank Accession No.GI：56682967)中找到；小鼠TMPRSS6，其胺基酸及核苷酸序列可於，舉例而言，GenBank Accession No.GI：125656151中找到；大鼠TMPRSS6，其胺基酸及核苷酸序列可於，舉例而言，GenBank Accession No.GI：194474097中找到；恒河獼猴TMPRSS6，其胺基酸及核苷酸序列序列可於，舉例而言，GenBank Accession No.XM_001085203.2(GI：297260989)及XM_001085319.1(GI：109094061)中找到。AGT mRNA序列之其他實例可使用公開印行之數據庫如GenBank、UniProt、OMIM、及Macaca基因組項目網站而輕易獲得。
本文中使用之術語「TMPRSS6」亦指TMPRSS6基因之天然出現的DNA序列變異，如TMPRSS6基因中之單核苷酸多型性(SNP)。例示性SNP可自www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP開放之dbSNP數據庫中找到。
本文中使用之「目標序列」係指於TMPRSS6基因之轉錄過程中形成之mRNA分子之核苷酸序列的連續部份，包括作為初級轉錄產物之RNA加工產物的mRNA。
本文中使用之「包含序列之股」係指寡核苷酸，其係包含藉由使用標準核苷酸命名法揭示之序列的核苷酸鏈。
「G」、「C」、「A」及「U」係各自通常表示分別含有鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤及尿嘧啶作為鹼基之核苷酸。本文中，「T」及「dT」係互換使用，且係指去氧核糖核苷酸，其中該核酸鹼基係胸腺嘧啶，如去氧胸腺嘧啶(deoxyribothymine)、2’-去氧胸苷(2’-deoxythymidine)或胸苷(thymidine)。惟，應理解，術語「核糖核苷酸」或「核苷酸」或「去氧核糖核苷酸」亦可指如下文進一步詳述者之經修飾之核苷酸，或代用替換部份。熟識該技藝之人士係知曉，鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤及尿嘧啶可藉由其他部份替換，而實質上不改變包含帶有此替換部份之核苷酸之寡核苷酸的鹼基配對特性。舉例而言，但非限於，包含肌苷作為其鹼基之核苷酸可與含有腺嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶之核苷酸進行鹼基配對。故，於本發明之核苷酸序列中，含有尿嘧啶、鳥嘌呤、或腺嘌呤之核苷酸可藉由含有諸如肌苷之核苷酸替換。包含此等替換部份之序列係本發明之態樣。
本文中，術語「iRNA」、「RNAi劑」、「iRNA劑」、「RNA干擾劑」係互換使用，且係指含有如本文中該術語定義之RNA的劑，且其經由RNA-誘導靜默複合體(RNA-induced silencing complex,RISC)途徑介導RNA轉錄本的靶向裂解。iRNA係透過稱為RNA干擾(RNAi)之製程 導向mRNA之序列特異性降解。該iRNA係調控，如抑制，TMPRSS6於細胞如受驗者如哺乳動物類受驗者體內之細胞中的表現。
於一態樣中，本發明之RNAi劑係單股RNA，其係與目標RNA序列如TMPRSS6目標mRNA序列反應以導向該目標RNA之裂解。不欲受縛於理論，咸信，引入細胞中之長雙股RNA係藉由稱為切丁酶之III型核酸內切酶破碎為siRNA(Sharp et al.(2001)Genes Dev.15：485)。切丁酶，核糖核酸酶-III樣酶，將dsRNA加工為其特徵為兩個鹼基3'懸垂之19個至23個鹼基對的短干擾RNA(Bernstein,et al.,(2001)Nature 409：363)。隨後，將該等siRNA併入RNA-誘導靜默複合體(RISC)內，其中，一個或多個解旋酶將該siRNA雙螺旋解開，令該互補之反義股得能指引目標識別(Nykanen,et al.,(2001)Cell 107：309)。一旦結合至適宜之目標mRNA，該RISC內之一個或多個核酸內切酶將該目標裂解以誘發靜默(Elbashir,et al.,(2001)Genes Dev.15：188)。因此，於本發明之一方面，係關於於細胞中產生之單股RNA(siRNA)，且其促進RISC複合體之形成以影響目標基因如TMPRSS6基因之靜默。據此，本文中，術語「siRNA」亦用以指上述之RNAi。
於另一態樣中，該RNAi劑可為被引入細胞或生物體中以抑制目標mRNA之單股siRNA。單股RNAi劑係結合至RISC核酸內切酶Argonaute 2，其隨後裂解該目標mRNA。該等單股siRNA通常具有15個至30個核苷 酸且經化學修飾。單股siRNA之設計及測試係揭示於第8,101,348號美國專利及Lima et al.,(2012)Cell 150：883-894中，其各自之整體內容係藉由引用而併入本文。本文中揭示之任意反義核苷酸序列可如本文中揭示者或如藉由Lima et al.,(2012)Cell 150；：883-894中揭示之方法化學修飾者而用作單股siRNA。
於再一態樣中，本發明係提供以TMPRSS6為靶向之單股反義寡核苷酸分子。「單股反義寡核苷酸分子」係與目標mRNA(亦即，TMPRSS6)中之序列互補。單股反義寡核苷酸分子可藉由與該mRNA鹼基配對並物理性地阻礙該轉譯機構而以化學計量學方式抑制轉譯，參見Dias,N.et al.,(2002)Mol Cancer Ther 1：347-355。或者，該單股反義寡核苷酸分子係藉由雜交至目標並透過RNaseH裂解事件而裂解該目標，從而抑制目標mRNA。該單股反義寡核苷酸分子之長度可為約10個至約30個核苷酸，且係具有與目標序列互補之序列。舉例而言，該單股反義寡核苷酸分子可包含來自本文中揭示之反義核苷酸序列之任一者之至少約10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個或更多個連續核苷酸的序列，如表1、表2、表4、表5、表8、表10及表12之任一者中提供的序列，或結合本文中揭示之任意目標位點。該等單股反義寡核苷酸分子可包含經修飾之RNA、DNA、或其組合。
於另一態樣中，用於本發明之組成物、用 途、及方法中的「iRNA」係雙股RNA，且於本文中係係指為「雙股RNAi劑」、「雙股RNA(dsRNA)分子」、「dsRNA劑」、或「dsRNA」。術語「dsRNA」係指核酸分子，其係具有包含兩個反平行且實質上互補之核酸股的雙螺旋，係指為具有，相對於目標RNA，亦即，TMPRSS6基因，「正義」及「反義」定向。於本發明之某些態樣中，雙股RNA(dsRNA)係透過轉錄後之基因靜默機制而觸發目標RNA如mRNA的降解，本文中係指為RNA干擾或RNAi。
通常，dsRNA分子之每一股的大多數核苷酸係核糖核苷酸，但如本文中詳細揭露者，每一股或兩股亦可包括一個或多個非核糖核苷酸，如去氧核糖核苷酸及/或經修飾之核苷酸。此外，如本說明書中使用者，「RNAi劑」可包括具有化學修飾之核糖核苷酸；RNAi劑可於多個核苷酸處包括實質性修飾。此等修飾可包括本文中揭露或該技藝中已知之全部類型。對於本說明書及申請專利範圍之目的，任意之此等修飾，如siRNA型分子中使用者，係為「RNAi劑」所涵蓋。
形成雙螺旋結構之該兩股可為一個更大RNA分子的不同部份，或該等可為獨立之RNA分子。若該兩股係更大分子的部份，並因此藉由界於一股之3'-端與形成該雙螺旋結構之相應另一股之5'-端之間的不間斷核苷酸連結，則該鏈結RNA鏈係指為「髮夾環圈」。若該兩股係藉由界於一股之3'-端與形成該雙螺旋結構之相應另一股之5'-端之間的不間斷核苷酸之外的手段而共價連結，則 該連結結構係指為「鏈結基」。該等RNA股可具有相同或不同數目之核苷酸。鹼基對之最大數目係該dsRNA之最短股中的核苷酸數減去該雙螺旋中存在之任意懸垂。除了雙螺旋結構之外，RNAi劑可包含一個或多個核苷酸懸垂。
於一態樣中，本發明之RNAi劑係具有24個至30個核苷酸之dsRNA，其與目標RNA序列如TMPRSS6目標mRNA序列反應，以導向該目標RNA之裂解。不欲受縛於理論，引入細胞中之長雙股RNA係藉由稱為切丁酶之III型核酸內切酶破碎為siRNA(Sharp et al.(2001)Genes Dev.15：485)。切丁酶，核糖核酸酶-III樣酶，將dsRNA加工為其特徵為兩個鹼基3'懸垂之19個至23個鹼基對的短干擾RNA(Bernstein,et al.,(2001)Nature 409：363)。隨後，將該等siRNA併入RNA-誘導靜默複合體(RISC)內，其中，一個或多個解旋酶將該siRNA雙螺旋解開，令該互補之反義股得能指引目標識別(Nykanen,et al.,(2001)Cell 107：309)。一旦結合至適宜之目標mRNA，該RISC內之一個或多個核酸內切酶將該目標裂解以誘發靜默(Elbashir,et al.,(2001)Genes Dev.15：188)。
本文中，「核苷酸懸垂」係指，當RNAi劑之一股的3'-端延伸超越另一股之5'-端時，自該RNAi劑之雙螺旋結構突出的未配對核苷酸或核苷酸，或反之亦然。「鈍」或「鈍端」係意指該雙股RNAi劑之末端不存在未配對之核苷酸，亦即，無核苷酸懸垂。「鈍端」RNAi劑係其整體長度為雙股之dsRNA，亦即，於該分子之任一端均無核苷酸懸垂。 本發明之RNAi劑係包括於一端具有核苷酸懸垂之RNAi劑(亦即，具有一個懸垂及一個鈍端之劑)或於兩端皆具有核苷酸懸垂。
術語「反義股」係指雙股RNAi劑之股，其係包括實質上與目標序列(如，人TMPRSS6 mRNA)互補之區域。本文中，術語「與編碼運甲狀腺素蛋白之mRNA之部份互補的區域」係指，該反義股實質上與TMPRSS6 mRNA序列之部份互補的區域。若該互補之區域不完全與該目標序列互補，則其不匹配性係於末端區域最可容忍，且，若存在不完全匹配，則其通常係於末端之一個或多個區域，如於5'及/或3'末端之6個、5個、4個、3個、或2個核苷酸內。
本文中使用之術語「正義股」係指dsRNA之股，其係包括實質上與該反義股之區域互補的區域。
本文中使用之術語「裂解區域」係指位於緊鄰裂解位點之區域。該裂解位點係目標上出現裂解之位點。於某些態樣中，該裂解區域係包含位於該裂解位點之一端上且緊鄰該位點的三個鹼基。於某些具體態樣中，該裂解區域係包含位於該裂解位點之一端上且緊鄰該位點的兩個鹼基。於某些態樣中，該裂解位點係特異性地出現於該反義股之第10個與第11個核苷酸之結合位點處，且該裂解區域係包含第11個、第12個及第13個核苷酸。
本文中，除特別指明者，當術語「互補」用以揭示與第二個核苷酸序列相關之第一個核苷酸序列時， 其係指包含該第一核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸於特定條件下與包含該第二核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸雜交並形成雙螺旋結構的能力，此應為熟識該技藝之人士所理解。舉例而言，此等條件可為嚴苛條件，其中，嚴苛條件可包括：400mM NaCl、40mM PIPES pH 6.4、1mM EDTA、50℃或70℃，12至16小時，之後洗滌。可施行其他條件，如可能於生物體內遭遇之生理性相關條件。舉例而言，互補序列係足以令核酸之相關官能進行，如RNAi。熟練之人士將能確定根據雜交核苷酸之最終應用而測試兩個序列之互補性的最適宜組成條件。
當該第一核苷酸序列之核苷酸與該第二核苷酸序列之核苷酸於該第一及第二核苷酸序列之整體長度上存在鹼基配對時，則該等序列可為相對於彼此「完全互補」。惟，本文中，若第一序列係係指為相對於第二序列「實質上互補」，則兩個序列可為完全互補，或他們可在雜交後形成一個或多個，但通常不超過4個、3個或2個誤配鹼基對，同時保留在與其最終應用最相關之條件下的雜交能力。惟，若兩個寡核苷酸被設計為在雜交後形成一個或多個單股懸垂，則測定互補性時，不應認為此等懸垂為誤配。舉例而言，包含長度為21個核苷酸之一寡核苷酸及長度為23個核苷酸之另一寡核苷酸的dsRNA，其中，該較長之寡核苷酸係包含與該較短之寡核苷酸完全互補之21個核苷酸的的序列，則對於本文所揭示之目的，該dsRNA仍可指為「完全互補」。
本文中，「互補」序列亦可包括下列，或可整體地自下列形成：於上述對於其雜交所需者被滿足之範圍內的非華森-克裡克(non-Watson-Crick)鹼基對及/或自非天然且經修飾之核苷酸形成的鹼基對。此等非華森-克裡克鹼基對係包括，但不限於，G：U擺動配對(Wobble base pairing)或霍格森配對(Hoogstein base pairing)。
本文中，術語「互補」、「完全互補」及「實質上互補」可用於dsRNA之正義股與反義股之間的鹼基配合，或dsRNA之反義股與目標序列之配合，可自其等所用之上下文理解之。
本文中，與信使RNA(mRNA)之「至少一部份實質上互補」的聚核苷酸係指，該聚核苷酸係與包括5' UTR、開讀框(ORF)、或3' UTR之重要之mRNA(如，編碼TMPRSS6之mRNA)的連續部份實質上互補。舉例而言，若聚核苷酸與編碼TMPRSS6之mRNA之不間斷部份實質上互補，則該序列係與TMPRSS6 mRNA之至少一部份互補。
本文中，術語「抑制」係與「降低」、「靜默」、「調降」、「壓制」、及其他類似術語互換使用，且係包括任意水平之抑制。
本文中，短語「抑制TMPRSS6之表現」係包括對任意TMPRSS6基因(如，舉例而言，小鼠TMPRSS6基因、大鼠TMPRSS6基因、猴TMPRSS6基因、或人TMPRSS6基因)及其變種(如，天然出現之變種)、或TMPRSS6基因突變種之表現的抑制。因此，該TMPRSS6基因可為於通常 操控之細胞、細胞群組或生物體之背景下的野生型TMPRSS6基因、突變TMPRSS6基因、或轉基因化TMPRSS6基因。
「抑制TMPRSS6基因之表現」係包括對TMPRSS6基因之表現的任意水平的抑制，如對TMPRSS6基因之表現的至少部份壓制，如抑制至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%，至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%.至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、或至少約99%.
TMPRSS6基因之表現可基於與TMPRSS6基因表現相關之任意變量之水平而評估，如組織或血清中之TMPRSS6 mRNA水平、TMPRSS6蛋白質水平、鐵調素mRNA水平、鐵調素蛋白質水平、或鐵水平。抑制可藉由此等變量之一者或多者之絕對水平或相對水平，相較於對照水平的下降而評估。該對照水平可為該技藝中採用之任意類型之對照水平，如前劑量基線水平、或自未處理或經對照處理(如，舉例而言，僅以緩衝溶液處理之對照或以無活性劑處理之對照)之類似受驗者、細胞或樣本測得之水平。
本文中，短語「令細胞與雙股RNAi劑接觸」係包括藉由任意可能之手段接觸細胞。令細胞與雙股RNAi劑接觸係包括，令體外之細胞與RNAi劑接觸或令體內之 細胞與該RNAi劑接觸。該接觸可為直接接觸或間接接觸。因此，舉例而言，可藉由單獨施行該方法而令該RNAi劑與細胞物理接觸，或者，可將該RNAi劑置於將允許或造成其後續與細胞接觸之境況。
舉例而言，可藉由以RNAi劑培育細胞而進行體外之細胞接觸。舉例而言，可藉由下述者進行體內之細胞接觸：將該RNAi劑注射入該細胞所處之組織內或鄰近該組織處；或將該RNAi劑注射入另一區域、血流或皮下空間，因此該劑將後續地到達待接觸之細胞所處之組織。舉例而言，該RNAi劑可含有配體如GalNAc3配體及/或與後者偶合，其將該RNAi劑導向至感興趣之位點如肝臟。體外接觸與體內接觸方法之組合亦為可能者。與本發明之該等方法關聯，細胞可於體外與RNAi劑接觸並後續地移植入受驗者體內。
本文中，「患者」或「受驗者」係意在包括人或非人動物，較佳係哺乳動物，如人或猴。該受驗者或患者最佳係人。
本文中，「TMPRSS6相關病症」係意在包括可藉由抑制TMPRSS6之表現而得以治療或預防，或其症候可得以緩解之任意病症。於某些態樣中，該TMPRSS6相關病症亦與鐵過載相關，其症狀特這為升高之鐵水平或鐵失調(iron dysregulation)。舉例而言，鐵過載可能因下列造成，例如，遺傳性症狀；自膳食中攝取之鐵升高；或非經口給藥過量鐵，包括經靜脈注射過量鐵及輸血性鐵過載。
TMPRSS6相關病症係包括，但不限於，遺傳性血色素沉著症、特發性血色素沉著症、原發性血色素沉著症、繼發性血色素沉著症、重症青少年血色素沉著症、新生兒血色素沉著症、鐵粒幼細胞性貧血(sideroblastic anemia)、溶血性貧血、紅細胞生成異常性貧血(dyserythropoietic anemia)、鐮狀細胞性貧血、血紅素病、地中海貧血(如，β-地中海貧血及α-地中海貧血)、慢性肝病、遲發性皮膚卟啉症(porphyria cutanea tarda)、造紅血球性紫質沉著病、無鐵傳遞蛋白質貧血、遺傳性酪胺酸血症、腦肝腎症候群、特發性肺血鐵黃素沉著症、腎血鐵黃素沉著症。
TMPRSS6相關病症係包括與口服給藥過量鐵、輸血性鐵過載及經靜脈注射過量鐵相關之病症。
TMPRSS6相關病症亦包括具有與鐵過載相關或藉由鐵過載造成之症候的病症。此等症候係包括肝病(肝硬化、肝癌)、心臟病發作或心衰竭、糖尿病、骨關節炎、骨質疏鬆症、代謝症候群、低甲狀腺功能症、低性腺功能症之風險增加，且於某些情況下早逝。於一態樣中，TMPRSS6相關病症係包括與鐵過載及/或鐵失調相關之神經退化性病症，如阿茲海默症、帕金森症、杭丁頓症、弗雷德裡希共濟失調症、癲癇及多發性硬化症。給藥以TMPRSS6為靶向之iRNA，如於表1、表2、表4、表5、表8、表10及表12之任一者中揭示之iRNA，可治療此等症候自一者或多者，或預防藉由鐵水平增加而加重之疾病 或病症的發展或進展。
於一態樣中，TMPRSS6相關病症係β-地中海貧血。β-地中海貧血係以β-血球蛋白鏈之合成中的基因缺陷為特徵之遺傳性病症群組的任一者。於純合狀態，β-地中海貧血(「重型症地中海貧血」)造成嚴重的輸血依賴性貧血。於雜合狀態，β-地中海貧血性狀(「輕型地中海貧血」)造成輕微至中等程度之小紅血球性貧血。
「中間型地中海貧血」係一種β-地中海貧血，其導致受驗者體內之疾病的臨床嚴重性在某種程度上界於輕型β-地中海貧血之輕微症候與重型β-地中海貧血之間。其臨床診斷為，患者在診斷時維持至少為6至7g/dL的令人滿意之血紅素水平而無需常規輸血。
於一態樣中，β-地中海貧血係重型地中海貧血。於另一態樣中，β-地中海貧血係中間型地中海貧血。
本文中，「治療有效量」係意在包括，當對患者給藥用於治療TMPRSS6相關疾病時，RNAi劑之量係足以對該疾病進行有效治療(如，削弱、減輕或維持現有疾病、或疾病之一種或多種症候)。該「治療有效量」可依據該RNAi劑、該劑如何給藥、疾病及其嚴重性、及待治療之患者的病史、年齡、體重、家族病史、基因組成、藉由TMPRSS6表現介導之病理過程的階段、先前治療或聯合治療之類型(若有)、及其他獨立特徵而改變。
本文中，「預防有效量」係意在包括，當對尚未經歷或顯現TMPRSS6相關疾病之症候但可能易患該 疾病的受驗者給藥時，RNAi劑之量係足以預防或減輕該疾病或該疾病之一種或多種症候。減輕該疾病係包括延緩該疾病之進程或降低後續發展之疾病的嚴重性。該「預防有效量」可依據該RNAi劑、該劑如何給藥、疾病之風險程度、及待治療之患者的病史、年齡、體重、家族病史、基因組成、藉由TMPRSS6表現介導之病理過程的階段、先前治療或聯合治療之類型(若有)、及其他獨立特徵而改變。
「治療有效量」或「預防有效量」亦包括一RNAi劑之量，其係以任意治療可接受之合理的效益/風險比而產生某些所欲之局部或合成效應。於本發明之方法中採用的RNAi劑可以足以產生該治療可接受之效益/風險比的量而給藥。
本文中，術語「樣本」係包括自受驗者分離之相似液體、細胞或組織之多聚，或存在於受驗者體內之組織。生物液體之實例係包括血液、血清及漿膜液、血漿、腦脊髓液、眼液、淋巴液、尿液、唾液等。組織樣本可包括來自組織、器官或局部區域之樣本。舉例而言，樣本可源自特定之器官、器官之部分、或彼等器官內之液體或細胞。於某些態樣中，樣本可源自肝臟(如，全肝、或肝臟之某些切片、或肝臟內某些類型之細胞如肝細胞)。於較佳之態樣中，「來自受驗者之樣本」係指自該受驗者抽取之血液或血漿。於進一步之態樣中，「來自受驗者之樣本」係指源自該受驗者之肝臟組織(或其次組分)。
II.本發明之iRNAs
本文中揭露者係改良之雙股RNAi劑，其係抑制TMPRSS6基因於細胞中的表現，該細胞係於受驗者，如哺乳動物體內，例如患有TMPRSS6相關病症如β-地中海貧血(如，重型β-地中海貧血及中間型β-地中海貧血)或血色素沉著症之人體內之細胞；以及此等雙股RNAi劑之用途。
據此，本發明係提供具有化學修飾之雙股RNAi劑，該等劑能抑制目標基因(亦即，TMPRSS6基因)於體內之表現。於本發明之某些方面中，本發明之iRNA的實質上全部核苷酸係經修飾。於本發明之一態樣中，本發明之iRNA的全部核苷酸皆經修飾。其中「實質上全部核苷酸係經修飾」的本發明之iRNA係大部分但非全部經修飾，且可包括不超過5個、4個、3個、2個或1個未經修飾之核苷酸。
該RNAi劑係包含正義股及反義股。該RNAi劑之每一股的長度可為12個至30個核苷酸之範圍。舉例而言，每一股可為界於14個至30個核苷酸之間的長度，界於17個至30個核苷酸之間的長度，界於19個至30個核苷酸之間的長度，界於25個至30個核苷酸之間的長度，界於27個至30個核苷酸之間的長度，界於17個至23個核苷酸之間的長度，界於17個至21個核苷酸之間的長度，界於17個至19個核苷酸之間的長度，界於19個至25個核苷酸之間的長度，界於19個至23個核苷酸之間的長度，界於19個至21個核苷酸之間的長度，界於21個至25個 核苷酸之間的長度，或界於21個至23個核苷酸之間的長度。
該正義股與反義股典型係形成雙螺旋雙股RNA(「dsRNA」)，本文中亦指為「RNAi劑」。RNAi劑之雙螺旋區域可為12個至30個核苷酸對之長度。舉例而言，該雙螺旋區域可為界於14個至30個核苷酸對之間的長度，界於17個至30個核苷酸對之間的長度，界於27個至30個核苷酸對之間的長度，界於17個至23個核苷酸對之間的長度，界於17個至21個核苷酸對之間的長度，界於17個至19個核苷酸對之間的長度，界於19個至25個核苷酸對之間的長度，界於19個至23個核苷酸對之間的長度，界於19個至21個核苷酸對之間的長度，界於21個至25個核苷酸對之間的長度，或界於21個至23個核苷酸對之間的長度。於另一實例中，該雙螺旋區域係選自15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、及27個核苷酸之長度。
於一態樣中，該RNAi劑可含有一個或多個位於3'-端、5'-端、或一股或兩股之兩端的懸垂區域及/或封端基。該懸垂可為1個至6個核苷酸之長度，例如，2個至6個核苷酸之長度，1個至5個核苷酸之長度，2個至5個核苷酸之長度，1個至4個核苷酸之長度，2個至4個核苷酸之長度，1個至3個核苷酸之長度，2個至3個核苷酸之長度，或1個至2個核苷酸之長度。該等懸垂可為一股比另一股長之結果，或相同長度之兩股搖擺的結果。該 懸垂可與目標mRNA形成誤配，或其可與作為目標之基因序列互補，或可為另一序列。該第一股與第二股亦可藉由額外之鹼基接合以形成髮夾圈，或藉由其他非鹼基鏈結基而接合。
於一態樣中，該RNAi劑之懸垂區域的核苷酸可各自獨立為經修飾或未經修飾之核苷酸，包括，但不限於，2'-糖修飾，如2-F,2'-O-甲基、胸苷(T)、2'-O-甲氧基乙基-5-甲基尿苷(Teo)、2'-O-甲氧基乙基腺苷(Aeo)、2'-O-甲氧基乙基-5-甲基胞苷(m5Ceo)、及其任意組合。舉例而言，TT可為位於任一股之任一端的懸垂序列。該懸垂可與目標mRNA形成誤配，或其可與作為目標之基因序列互補，或可為另一序列。
位於該RNAi劑之正義股、反義股或兩股上之5'-或3'-懸垂可經磷酸化。於某些態樣中，該(等)懸垂係含有具有兩個核苷酸且該兩個核苷酸之間具有硫代磷酸酯，其中，該兩個核苷酸可為相同或不同。於一態樣中，該懸垂係存在於該正義股、反義股、或兩股之3'-端。於一態樣中，該3'-懸垂係存在於反義股中。於一態樣中，該3'-懸垂係存在於正義股中。
該RNAi劑可僅含有一個懸垂，其可強化該RNAi之干擾活性，而不影響其整體安定性。舉例而言，該單股懸垂可位於正義股之3'-末端，或者，位於反義股之3'-末端。該RNAi亦可具有位於反義股5'-端(或正義股之3'-端)之鈍端，反之亦然。通常，RNAi之反義股係具有位 於3'-端之核苷酸懸垂，而其5'-端係鈍端。儘管不欲受縛於理論，該不對稱的位於反義股5'-端之鈍端及位於反義股3'-端之懸垂係有助於引導股加載入RISC製程。
作為本發明之特徵的任意核酸皆可藉由該項技藝中習知之方法予以合成及/或修飾，如「Current protocols in nucleic acid chemistry」,Beaucage,S.L.et al.(Edrs.),John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,USA中揭示者，該文獻係藉由引用而併入本文。修飾係包括，舉例而言，末端修飾，如5'-端修飾(磷酸化、接合、反向鏈結)或3'-端修飾(接合、DNA核苷酸、反向鏈結等)；鹼基修飾，如以安定化鹼基、不安定化鹼基、或與對方之擴展譜系(expanded repertoire)配對之鹼基進行替換，鹼基之移除(去鹼基核苷酸)，或接合之鹼基；糖修飾(如，於2'-位或4'-位修飾)或糖之替換；及/或骨幹修飾，包括磷酸二酯鏈結之修飾或替換。可用於本文中揭示之該等態樣中之iRNA化合物的具體實例係包括，但不限於，含有經修飾之骨幹或非天然核苷間鏈結的RNA。具有經修飾之骨幹的RNA係包括，尤其是，彼等於骨幹中不具有磷原子者。對於本說明書之目的，又如該技藝中有時引用者，於其核苷間骨幹中不具有磷原子的經修飾之RNA亦可認為是寡核苷。於某些態樣中，經修飾之iRNA將於其核苷間骨幹中具有磷原子。
經修飾之RNA骨幹係包括，舉例而言，具有正常之3'-5'鏈結的硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代 磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基磷酸三酯、甲基膦酸酯及其他膦酸烷基酯包括3'-伸烷基膦酸酯及手性膦酸酯、亞膦酸酯、胺基磷酸酯(phosphoramidate)包括3'-胺基膦醯胺化物(amino phosphoramidate)及胺基烷基膦醯胺化物、硫代磷醯胺化物(thionophosphoramide)、硫代烷基膦酸酯、硫羰基磷酸三酯、及硼烷基磷酸酯，此等之2'-5'鏈結類似物，以及彼等具有反向極性者，其中，核苷單元之相鄰對係3'-5'鏈結至5'-3'或2'-5'鏈結至5'-2'。亦包括多種鹽、混合鹽、及游離酸形式。
教示製備上揭含磷鏈結的代表性美國專利係包括，但不限於，第3,687,808號、第4,469,863號、第4,476,301號、第5,023,243號、第5,177,195號、第5,188,897號、第5,264,423號、第5,276,019號、第5,278,302號、第5,286,717號、第5,321,131號、第5,399,676號、第5,405,939號、第5,453,496號、第5,455,233號、第5,466,677號、第5,476,925號、第5,519,126號、第5,536,821號、第5,541,316號、第5,550,111號、第5,563,253號、第5,571,799號、第5,587,361號、第5,625,050號、第6,028,188號、第6,124,445號、第6,160,109號、第6,169,170號、第6,172,209號、第6,239,265號、第6,277,603號、第6,326,199號、第6,346,614號、第6,444,423號、第6,531,590號、第6,534,639號、第6,608,035號、第6,683,167號、第6,858,715號、第6,867,294號、第6,878,805號、第7,015,315號、第7,041,816號、第7,273,933號、第7,321,029號、及US Pat RE39464，其各自 之整體內容係藉由引用而併入本文。
其內不包括磷原子之經修飾之RNA骨幹係具有藉由下列而形成之骨幹：核苷間之短鏈烷基或環烷基鏈結、核苷間之雜原子與烷基或環烷基的混合鏈結、或核苷間之一個或多個短鏈雜原子或雜環鏈結。此等係包括彼等具有下列者：N-嗎啉鏈結者(部分係自核苷的糖部份體形成)；矽氧烷骨幹；硫醚、亞碸及碸骨幹；甲醯基(formacetyl)及硫代甲醯基骨幹；亞甲基甲醯基及硫代甲醯基骨幹；含有伸烷基之骨幹；胺基磺酸酯骨幹；亞甲基亞胺基及亞甲基肼基骨幹；磺酸酯及磺醯胺骨幹；醯胺骨幹；及其他具有混合之N、O、S及CH2組分部份者。
教示製備上揭寡核苷的代表性美國專利係包括，但不限於，第5,034,506號、第5,166,315號、第5,185,444號、第5,214,134號、第5,216,141號、第5,235,033號、第5,64,562號、第5,264,564號、第5,405,938號、第5,434,257號、第5,466,677號、第5,470,967號、第5,489,677號、第5,541,307號、第5,561,225號、第5,596,086號、第5,602,240號、第5,608,046號、第5,610,289號、第5,618,704號、第5,623,070號、第5,663,312號、第5,633,360號、第5,677,437號、及第5,677,439，其各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
於其他態樣中，適宜之RNA模擬體係預期用於iRNA中，其中，該等核苷酸之糖與核苷間鏈結(亦即，骨幹)兩者皆以新穎基團替換。該等鹼基單元係經維持用於 與適宜之核酸目標化合物雜交。一種此類寡聚化合物，業經顯示具有優異之雜交特性的RNA模擬體，係指為肽核酸(PNA)。於PNA化合物中，RNA之糖骨幹係經含醯胺之骨幹，尤其是胺基乙基甘胺酸替換。該等核酸鹼基被保留並直接或間接鍵結至該骨幹之醯胺部份的氮雜基氮原子上。教示製備PNA化合物的代表性美國專利係包括，但不限於，第5,539,082號、第5,714,331號、及第5,719,262號，其各自之整體內容係藉由引用而併入本文中。適用於本發明之iRNA中的其他PNA化合物係於諸如Nielsenet al.,Science,1991,254,1497-1500中揭示。
作為本發明之特徵的某些態樣係包括具有硫代磷酸酯骨幹及具有雜原子骨幹之RNA，該骨幹尤指上文引用之第5,489,677號美國專利的--CH2--NH--CH2-、--CH2--N(CH3)--O--CH2--[稱為亞甲基(甲基亞胺基)或MMI骨幹]、--CH2--O--N(CH3)--CH2--、--CH2--N(CH3)--N(CH3)--CH2--及--N(CH3)--CH2--CH2--[其中，天然之磷酸二酯骨幹係表示為--O--P--O--CH2--]以及上文引用之第5,602,240號美國專利的骨幹。於某些態樣中，作為本文中之特徵的RNA係具有上文引用之第5,034,506號美國專利的N-嗎啉基骨幹結構。
經修飾之RNA亦可含有一個或多個經取代之糖部分體。該等iRNA，如作為本文中之特徵的dsRNA，可於2'-位包括下列之一者：OH；F；O-、S-、或N-烷基；O-、S-、或N-烯基；O-、S-、或N-炔基；或O-烷基-O-烷 基，其中，該烷基、烯基及炔基可為經取代或未經取代之C1至C10烷基或C2至C10烯基及炔基。例示性適宜之修飾係包括O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2、及O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2，其中，n與m係1至約10。於其他態樣中，dsRNA係於2'-位包括下列之一者：C1至C10低級烷基、經取代之低級烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、雜環烷基、雜環烷芳基、胺基烷基胺基、多烷基胺基、經取代之矽基、RNA裂解基、報導基、嵌入劑、用於改善iRNA之藥物動力學的基、或用於改善iRNA之藥效動力學的基、及其他具有相似特性之取代基。於某些態樣中，該修飾係包括2'-甲氧基乙氧基(2'-O--CH2CH2OCH3，亦稱為2'-O-(2-甲氧基乙基)或2'-MOE)(Martin et al.,Helv.Chim.Acta,1995,78：486-504)，亦即，烷氧基-烷氧基。另一例示性修飾係2'-二甲基胺基氧乙氧基，亦即，O(CH2)2ON(CH3)2基，亦稱為2'-DMAOE，如下文實施例中揭示者，以及2'-二甲基胺基乙氧基乙氧基(於該技藝中亦稱為2'-O-二甲基胺基乙氧基乙基或2'-DMAEOE)，亦即，2'-O--CH2--O--CH2--N(CH2)2。
其他修飾係包括2'-甲氧基(2'-OCH3)、2'-胺基丙氧基(2'-OCH2CH2CH2NH2)及2'-氟(2'-F)。亦可於iRNA之RNA上的其他位置，特別是3'端核苷酸上或2'-5'鏈結之dsRNA中之3'位置，以及5'端核苷酸之5'位置，作出類似 之修飾。iRNA亦可具有糖模擬體如環丁基部分體來替換呋喃戊醣苷之糖。教示製備此等經修飾之糖結構的代表性美國專利係包括，但不限於，第4,981,957號、第5,118,800號、第5,319,080號、第5,359,044號、第5,393,878號、第5,446,137號、第5,466,786號、第5,514,785號、第5,519,134號、第5,567,811號、第5,576,427號、第5,591,722號、第5,597,909號、第5,610,300號、第5,627,053號、第5,639,873號、第5,646,265號、第5,658,873號、第5,670,633號、及第5,700,920號，該等專利有些與本申請共有。前述者各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
iRNA亦可包括核鹼基(該技藝中往往簡寫為「鹼基」)修飾或取代。本文中，「未修飾」或「天然」核鹼基係包括嘌呤類鹼基腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)，以及嘧啶類鹼基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)及尿嘧啶(U)。經修飾之核鹼基係包括其他合成核鹼基及天然核鹼基，如去氧胸腺嘧啶(dT)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥基甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-甲基及6-其他烷基衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-丙基及2-其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶及2-硫胞嘧啶、5-鹵尿嘧啶、5-鹵胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-氮尿嘧啶、6-氮胞嘧啶、6-氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵腺嘌呤、8-鹵鳥嘌呤、8-胺基腺嘌呤、8-胺基鳥嘌呤、8-巰基腺嘌呤、8-巰基鳥嘌呤、8-硫烷基腺嘌呤、8-硫烷基鳥嘌呤、8-羥基腺嘌呤、8-羥基鳥 嘌呤、其他8-取代之腺嘌呤及鳥嘌呤、5-鹵尿嘧啶特別是5-溴尿嘧啶、5-鹵胞嘧啶特別是5-溴胞嘧啶、5-三氟甲基尿嘧啶、5-三氟甲基胞嘧啶、其他5-取代之尿嘧啶及胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤、8-氮雜腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤、及3-去氮腺嘌呤。其他核鹼基係包括於第3,687,808號美國專利中揭露之彼等；於Modified Nucleosides in Biochemistry,Biotechnology and Medicine,Herdewijn,P.ed.Wiley-VCH,2008中揭露之彼等；於The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,pages 858-859,Kroschwitz,J.L,ed.John Wiley & Sons,1990中揭露之彼等；由Englisch et al.,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613揭露之彼等；以及由Sanghvi,YS.,Chapter 15,dsRNA Research and Applications,pages 289-302,Crooke,S.T.及Lebleu,B.,Ed.,CRC Press,1993揭露之彼等。此等核鹼基之某些係尤其有用於增加作為本發明特徵之寡聚性化合物的結合親和力。此等係包括5-取代之嘧啶類；6-氮雜嘧啶類；及N-2、N-6及O-6取代之嘌呤類，包括2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶、及5-丙炔基胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶取代業經顯示將核酸雙螺旋之安定性增加0.6至1.2℃(Sanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,Eds.,dsRNA Research and Applications,CRC Press,Boca Raton,1993,pp.276-278)，且係例示性鹼基取代，當與2'-O-甲氧基乙基糖修飾組合時，此其作用甚至更為突出。
教示製備某些上述經修飾之核鹼基及其他經修飾之核鹼基的代表性美國專利係包括，但不限於，上述之第3,687,808號、第4,845,205號、第5,130,30號、第5,134,066號、第5,175,273號、第5,367,066號、第5,432,272號、第5,457,187號、第5,459,255號、第5,484,908號、第5,502,177號、第5,525,711號、第5,552,540號、第5,587,469號、第5,594,121,5,596,091號、第5,614,617號、第5,681,941號、第5,750,692號、第6,015,886號、第6,147,200號、第6,166,197號、第6,222,025號、第6,235,887號、第6,380,368號、第6,528,640號、第6,639,062號、第6,617,438號、第7,045,610號、第7,427,672號、及第7,495,088號美國專利，其各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
iRNA之RNA亦可經修飾以包括一個或多個鎖定核酸(locked nucleic acids,LNA)。鎖定核酸係具有經修飾之核糖部份體的核苷酸，其中，該核糖部份體係包含連結2'碳與4'碳之外加橋。這一結構將核糖有效地「鎖定」為3'-內型結構構型。將鎖定核酸加入siRNA中業經顯示增加siRNA於血清中的安定性，並降低脫靶效應(Elmen,J.et al.,(2005)Nucleic Acids Research 33(1)：439-447；Mook,OR.et al.,(2007)Mol Canc Ther 6(3)：833-843；Grunweller,A.et al.,(2003)Nucleic Acids Research 31(12)：3185-3193)。
教示製備鎖定核酸核苷酸的代表性美國專利係包括，但不限於下列：第6,268,490號、第6,670,461號、第6,794,499號、第6,998,484號、第7,053,207號、第 7,084,125號、及第7,399,845號美國專利，其各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
對RNA分子末端之有效安定化修飾係包括N-(乙醯基胺基己醯基)-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6-NHAc)、N-己醯基-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6)、N-乙醯基-4-羥基脯胺醇(Hyp-NHAc)、胸苷-2'-0-去氧胸苷(醚)、N-(胺基己醯基)-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6-胺基)、2-廿二碳醯基-尿苷-3"-磷酸酯、反向鹼基dT(idT)等。對此修飾之揭露可於第2011/005861號世界專利中發現。
A.包含本發明模體的經修飾之iRNA
於本發明之某些態樣中，本發明之雙股RNAi劑係包括具有化學修飾之劑，該化學修飾係諸如於2011年11月18日遞交之第61/561,710號美國專利臨時申請案中或於2012年11月16日遞交之PCT/US2012/065691中揭露者，該等專利各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
如本文及第61/561,710號臨時申請案中所示，可藉由將一個或多個在3個連續核苷酸上經三個相同修飾的模體引入RNAi劑之正義股及/或反義股中，特別是裂解位點處或鄰近裂解位點處，而獲得傑出之結果。於某些態樣中，該RNAi劑之正義股及反義股可經完全修飾。若正義股及/或反義股中存在修飾模式，則引入此等修飾係打斷該模式。該RNAi劑可視需要與GalNAc衍生物配體接合，例如，與該正義股接合。所得RNAi劑係呈現傑出之基因靜默活性。
更詳而言，業經令人驚奇地發現，當雙股RNAi劑之正義股及反義股係經修飾，以於RNAi劑至少一股之裂解位點處或鄰近該位點處，具有一個或多個在3個連續核苷酸上經三個相同修飾的模體時，該RNAi劑之基因靜默活性得以顯著提升。
於一態樣中，該RNAi劑係長度為19個核苷酸之雙鈍端RNAi劑，其中，該正義股係含有至少一個在5'端之第7、8、9位置之3個連續核苷酸經3個2'-F修飾的模體。該反義股係含有至少一個在5'端之第11、12、13位置之3個連續核苷酸經3個2'-O-甲基修飾的模體。
於另一態樣中，該RNAi劑係長度為20個核苷酸之雙鈍端RNAi劑，其中，該正義股係含有至少一個在5'端之第8、9、10位置之3個連續核苷酸經3個2'-F修飾的模體。該反義股係含有至少一個在5'端之第11、12、13位置之3個連續核苷酸經3個2'-O-甲基修飾的模體。
於再一態樣中，該RNAi劑係長度為21個核苷酸之雙鈍端RNAi劑，其中，該正義股係含有至少一個在5'端之第9、10、11位置之3個連續核苷酸經3個2'-F修飾的模體。該反義股係含有至少一個在5'端之第11、12、13位置之3個連續核苷酸經3個2'-O-甲基修飾的模體。
於一態樣中，該RNAi劑係包含21個核苷酸之正義股及23個核苷酸之反義股，其中，該正義股係含有至少一個在5'端之第9、10、11位置之3個連續核苷酸經3個2'-F修飾的模體；該反義股係含有至少一個在5'端之 第11、12、13位置之3個連續核苷酸經3個2'-O-甲基修飾的模體，其中，該RNAi劑之一端為鈍端，而另一端係包含一2個核苷酸之懸垂。較佳地，該2個核苷酸之懸垂係位於該反義股之3'-端。當該2個核苷酸之懸垂係位於該反義股之3'-端時，於末端三個核苷酸之間可能存在兩個硫代磷酸酯之核苷酸鹼鏈結，其中，該三個核苷酸中之二者係該懸垂核苷酸，且第三個核苷酸係與該懸垂核苷酸之下一核苷酸配對。於一態樣中，於該RNAi劑的正義股5'-端及反義股5'-端兩處之末端三個核苷酸之間，額外具有兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結。於一態樣中，該RNAi劑之正義股及反義股中的每一個核苷酸，包括作為該模體之一部分的核苷酸，皆係經修飾之核苷酸。於一態樣中，每一殘基，如，在交替模體中係獨立經2'-O-甲基或3'-氟修飾。視需要，該RNAi劑復包含配體(較佳係GalNAc3)。
於一態樣中，該RNAi劑係包含正義股及反義股，其中，該RNAi劑係包含，其長度至少為25個且至多29個核苷酸之第一股，以及其長度至多30個核苷酸之第二股，該第二股係具有至少一個在5'端之第11、12、13位置之3個連續核苷酸經3個2'-O-甲基修飾的模體；其中，該第一股之3'端及第二股之5'端係形成鈍端，且該第二股於其3'端比該第一股長1個至4個核苷酸，其中，雙螺旋區域之長度係至少25個核苷酸，且當將該RNAi劑引入哺乳動物細胞中時，該第二股係沿著該第二股長度之至少19核苷酸與目標mRNA充分互補，以降低目標基因表 現，以及，該RNAi劑之切丁酶裂解係優先發生於包含該第二股之3'端的siRNA，從而降低目標基因於哺乳動物體內的表現。視需要，該RNAi劑復包含配體。
於一態樣中，該RNAi劑之正義股係含有至少一個在3個連續核苷酸上經經3個相同修飾的模體，且該模體之一者係出現於該正義股之裂解位點處。
於一態樣中，該RNAi劑之反義股係含有至少一個在3個連續核苷酸上經3個相同修飾的模體，且該模體之一者係出現於該反義股之裂解位點處。
對於具有長度為17個至23個核苷酸之雙螺旋區域的RNAi劑，該反義股之裂解位點典型係處於5'-端之第10、11及12位置附近。故，該等三個相同修飾之模體可出現於該反義股之第9、10、11位置，第10、11、12位置，第11、12、13位置，第12、13、14位置，或第13、14、15位置；自該反義股之5'-端的第一個核苷酸開始計數，或自該反義股之5'-端之雙螺旋區域內的第一個成對核苷酸開始計數。該反義股中之裂解位點亦可根據該RNAi之雙螺旋區域自該5'-端之長度而變化。
該RNAi劑之正義股可含有至少一個位於該股之裂解位點處的在3個連續核苷酸上經三個相同修飾的模體；且該反義股可含有至少一個位於該股之裂解位點處或鄰近該裂解位點處的在3個連續核苷酸上經三個相同修飾的模體。當該正義股與該反義股形成dsRNA雙螺旋時，可將該正義股與該反義股對準，從而令該正義股上之3個 核苷酸之一個模體與該反義股之3個核苷酸之一個模體具有至少一個核苷酸之重疊，亦即，該正義股中該模體之3個核苷酸的至少一者係與該反義股中之3個核苷酸的至少一者形成鹼基對。或者，至少兩個核苷酸可重疊，或全部三個核苷酸可重疊。
於一態樣中，該RNAi劑之正義股可含有超過一個之在3個連續核苷酸上經三個相同修飾的模體。其第一模體可出現於該股之裂解位點處或鄰近該裂解位點處，而其他模體可為側翼修飾。本文中，術語「側翼修飾」係指，模體係出現於該股之與位於同一股之裂解位點處或鄰近該裂解位點處分離的另一部份。該側翼修飾可與該第一模體相鄰，或藉由至少一個或多個核苷酸而與後者分離。當該等模體係彼此緊鄰時，則該等模體之化學性係彼此截然不同；而當該等目標係藉由一個或多個核苷酸分離時，則其化學性可為相同或不同。可存在兩個或更多個側翼修飾。例如，當存在兩個側翼修飾時，各側翼修飾可出現在裂解位點處或鄰近該裂解位點處之第一模體的相對末端，或位於該領先模體(lead modif)的任一側。
與正義股類似，該RNAi劑之反義股可含有超過一個之在3個連續核苷酸上經三個相同修飾的模體，且該等模體之至少一者係出現於該股之裂解位點處或鄰近該裂解位點處。此反義股亦可含有一個或多個側翼修飾，其排列係與可存在於正義股上之側翼修飾類似。
於一態樣中，該RNAi劑之正義股或反義股 上的側翼修飾典型係不包括該股之3'-端、5'-端或兩端之最前面一個或兩個末端核苷酸。
於另一態樣中，該RNAi劑之正義股或反義股上的側翼修飾典型係不包括該股之3'-端、5'-端或兩端之雙螺旋區域內的最前面一個或兩個成對核苷酸。
當該RNAi劑之正義股及反義股係各自含有至少一個側翼修飾時，該側翼修飾可落入雙螺旋區域之相同末端上，且具有一個、兩個或三個核苷酸之重疊。
當該RNAi劑之正義股及反義股係各自含有至少兩個側翼修飾時，可將該正義股與該反義股以下述方式對準：令各自分別來自一股的兩個修飾落入雙螺旋區域之一端上，具有一個、兩個或三個核苷酸之重疊；令各自分別來自一股的兩個修飾落入雙螺旋區域之另一端，具有一個、兩個或三個核苷酸之重疊；令各自分別來自一股的兩個修飾落入該領先模體之各自側，且於該雙螺旋區域內具有一個、兩個或三個核苷酸之重疊。
於一態樣中，該RNAi劑之正義股及反義股之每一個核苷酸，包括作為該模體之部分的核苷酸，皆可經修飾。每一核苷酸可經相同或不同之修飾，該修飾可包括對一個或兩個非鏈結磷酸酯氧及/或一個或多個鏈結磷酸酯氧的一處或多處變更；對核糖之構件如核糖上之2'-羥基的變更；以「去磷」鏈結基對磷酸酯部份體整體替換；對天然鹼基之修飾或替換；以及對核糖-磷酸酯骨幹之替換或修飾。
由於核酸係次單元之聚合物，多數修飾係出現於核酸內重複之位置，如鹼基、或磷酸酯部份體、或磷酸酯部份體之非鏈結O之修飾。於某些例中，該修飾將出現於該核酸之全部對象位置，但於多數例中並非如此。舉例來說，修飾可僅出現於3'或5'末端位置，可僅出現於末端區域，如一股之末端核苷酸之位置或最後2、3、4、5、或10個核苷酸中。修飾可出現於雙股區域內、單股區域內、或兩者中。修飾可僅出現於RNA之雙股區域內，或可僅出現於RNA之單股區域內。舉例而言，於非鏈結O位置處之硫代磷酸酯修飾可僅出現於一端或兩端，可僅出現於末端區域，如一股之末端核苷酸之位置或最後2、3、4、5、或10個核苷酸中，或可出現於雙股及單股區域中，特別是末端。一個或多個5'端可經磷酸化。
諸如為提升安定性，於懸垂中包括特定之鹼基、或於單股懸垂如5'懸垂或3'懸垂或兩者中包括經修飾之核苷酸或核苷酸替代物係可能者。舉例而言，可設想於懸垂中包括嘌呤核苷酸。於某些態樣中，3'或5'懸垂中之全部或某些鹼基可經諸如本文中揭示之修飾。修飾可包括，例如，使用該技藝中習知者對核糖之2'位置進行修飾，如使用2'-去氧-2'-氟(2'-F)或2'-O-甲基修飾之去氧核糖核苷酸替代核鹼基之核糖、以及在磷酸酯基中進行修飾，如硫代磷酸酯修飾。懸垂不需要與目標序列同源。
於一態樣中，該正義股及反義股之每一殘基係獨立經LNA、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-甲基、 2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-去氧、2'-羥基、或2'-氟修飾。該等股可含有超過一個之修飾。於一態樣中，該正義股及反義股之每一殘基係獨立經2'-O-甲基或2'-氟修飾。
至少兩種不同修飾係典型存在於該正義股及反義股上。彼等兩種修飾可為2'-O-甲基或2'-氟修飾，或其他。
於一態樣中，該Na及/或Nb係包含一種交替模式之修飾。本文中使用之術語「交替模體」係指具有一種或多種修飾之模體，每一修飾係出現於一股之交替核苷酸上。該交替核苷酸可指每隔一個核苷酸為一組，或每三個核苷酸為一組，或類似之模式。舉例而言，若A、B及C係各自表示一種類型之對核苷酸的修飾，則交替模體可為「ABABABABABAB…」、「AABBAABBAABB…」、「AABAABAABAAB…」、「AAABAAABAAAB…」、「AAABBBAAABBB…」、或「ABCABCABCABC…」等。
於該交替模體中含有之修飾的類型可為相同或不同。舉例而言，若A、B、C、D係各自表示核苷酸上之一種類型的修飾，則交替模式，亦即，於每隔一個之核苷酸上的修飾可為相同者，但正義股或反義股之每一者可選自該交替模體所涵蓋之修飾的若干可能性，如「ABABAB…」、「ACACAC…」、「BDBDBD…」、或「CDCDCD…」等。
於一態樣中，本發明之RNAi劑係包含，正義股上之交替模體的修飾模式係相對於反義股上之交替模 體的修飾模式發生位移。該位移可如下述者：正義股之核苷酸的經修飾之基係對應反義股之核苷酸的經不同修飾之基，反之亦然。舉例而言，當正義股與反義股於dsRNA雙螺旋中配對時，於該雙螺旋區域內，該正義股中之交替模體可自該股之5'端以「ABABAB」起始向3'端延展，而該反義股中之交替模體可自該股之5'端以「BABABA」起始向3'端延展。作為另一實例，於雙螺旋區域內，該正義股中之交替模體可自該股之5'端以「AABBAABB」起始向3'端延展，而該反義股中之交替模體可自該股之5'端以「BBAABBAA」起始向3'端延展，故，於該正義股之間反義股存在完全或部分位移之修飾模式。
於一態樣中，該RNAi劑係包含，正義股上最初之2'-O-甲基修飾及2'-F修飾的交替模體之模式係具有相對於反義股上最初之2'-O-甲基修飾及2'-F修飾的交替模體之模式的位移，亦即，正義股上經2'-O-甲基修飾之核苷酸與反義股上經2'-F修飾之核苷酸進行鹼基配對，反之亦然。正義股之1位置可以2'-F修飾起始，而反義股之1位置可以2'-O-甲基修飾起始。
將一個或多個在3個連續核苷酸上經三個相同修飾的模體引入正義股及/或反義股中，係中斷存在於該正義股及/或反義股中之初始修飾。藉由引入在3個連續核苷酸上經三個相同修飾的模體而對該正義股及/或反義股之修飾模式的這一中斷，令人驚奇地提升了其對目標基因的基因靜默活性。
於一態樣中，當將在3個連續核苷酸上經三個相同修飾的模體引入任意股時，對鄰接該模體之核苷酸的修飾係與該模體之修飾不同。舉例而言，含有該模體之序列部份係「…NaYYYNb…」，其中，「Y」係表示在3個連續核苷酸上經三個相同修飾的模體的修飾，且「Na」及「Nb」係表示對鄰接「YYY」模體之核苷酸的不同於Y之修飾，其中，Na與Nb可為相同或不同之修飾。或者，當存在側翼修飾時，Na及/或Nb可存在或不存在。
該RNAi劑可復包含至少一個硫代磷酸酯或甲基膦酸酯之核苷酸間鏈結。該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯之核苷酸間鏈結修飾可出現於正義股或反義股或兩股之任意位置的任意核苷酸上。例如，該核苷酸間鏈結修飾可出現於正義股及/或反義股之每一個核苷酸上；核苷酸間鏈結修飾可各自出現於正義股及/或反義股之交替模式中；或該正義股或反義股可於一個交替模式中含有兩種核苷酸間鏈結修飾。該正義股上之核苷酸間修飾的交替模式可與反義股相同或不同，且該正義股上之核苷酸間鏈結修飾之交替模式可具有相對於反義股上之核苷酸間鏈結修飾之交替模式的位移。
於一態樣中，該RNAi係於懸垂區域包含硫代磷酸酯或甲基膦酸酯之核苷酸間鏈結修飾。舉例而言，該懸垂區域可含有兩個核苷酸，在上述兩個核苷酸之間係具有硫代磷酸酯或甲基膦酸酯之核苷酸間鏈結。核苷酸間鏈結修飾亦可為將懸垂核苷酸與雙螺旋區域內末端成對核 苷酸鏈結。舉例而言，至少2個、3個、4個、或全部懸垂核苷酸可透過硫代磷酸酯或甲基膦酸酯之核苷酸間鏈結而鏈結，以及，視需要，可存在將懸垂核苷酸與鄰接該懸垂核苷酸之成對核苷酸鏈結的額外硫代膦酸酯或甲基磷酸酯核苷酸間鏈結。例如，若末端三個核苷酸之兩個係懸垂核苷酸，且第三個為鄰接該懸垂核苷酸的成對核苷酸，則該三個核苷酸之間可存在至少兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結。此等末端三個核苷酸可位於反義股之3'-端、正義股之3'-端、反義股之5'-端、及/或正義股之5'端。
於一態樣中，該2個核苷酸之懸垂係位於反義股之3'-端，且於末端三個核苷酸之間存在兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結，其中，該三個核苷酸之兩個係懸垂核苷酸，且第三個為鄰接該懸垂核苷酸的成對核苷酸。視需要，在正義股之5'-端及反義股之5'-端兩處，該RNAi劑可皆額外具有界於末端三個核苷酸之間的兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結。
於一態樣中，該RNAi劑係包含與目標之誤配、於雙螺旋中之誤配，或包含其組合。該誤配可出現於懸垂區域中或雙螺旋區域中。鹼基對可以其促進解離或溶解之潛力為基準(如，特定配對之締合或解離的自由能，於獨立配對基準上檢查該等配對的最簡單途徑，但亦可使用鄰域分析(next neighbor analysis)或類似分析)而排名。以促進解離之觀點來看，A：U係優於G：C；G：U係優於G：C；且I：C係優於G：C(I=肌苷)。誤配如為非正則配對 (non-canonical pairing)或正則以外之配對(如本文中他處揭示者)係優於正則(A：T、A：U、G：C)配對；且包括普適鹼基(universal base)之配對係優於正則配對(canonical pairing)。
於一態樣中，該RNAi劑係包含，反義股之5'-端起雙螺旋區域內之最前面1個、2個、3個、4個、或5個鹼基對的至少一者係獨立選自下列所組成之群組：A：U、G：U、I：C、及誤配鹼基對，如非正則配對或正則以外之配對或包括普適鹼基之配對，以促進該該雙螺旋於反義股之5'-端解離。
於一態樣中，位於雙螺旋區域內該反義股之5'-端第1位之核苷酸系選自A、dA、dU、U及dT所組成之群組。或者，位於雙螺旋區域內該反義股之5'-端最前面第1對、第2對或第3對鹼基對之至少一者係AU鹼基對。舉例而言，位於雙螺旋區域內該反義股之5'-端的第一對鹼基對係AU鹼基對。
於一態樣中，該正義股序列可藉由式(I)表示：5' np-Na-(X X X)i-Nb-Y Y Y-Nb-(Z Z Z)j-Na-nq 3' (I)
其中：i與j係各自獨立為0或1；p與q係各自獨立為0至6；每一Na係獨立表示包含0至25個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列，且每一序列係包含經至少兩種不同修飾之核苷酸； 每一Nb係獨立表示包含0至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列；每一np及nq係獨立表示懸垂核苷酸；其中，Nb與Y係不具有相同修飾；以及XXX、YYY及ZZZ係各自獨立表示一個在3個連續核苷酸上經三個相同修飾的模體。YYY較佳係全部經2'-F修飾之核苷酸。
於一態樣中，Na及/或Nb係包含交替模式之修飾。
於一態樣中，該YYY模體係出現於正義股之裂解位點或鄰近該裂解位點處。舉例而言，當RNAi劑具有長度為17個至23個核苷酸之雙螺旋區域時，該YYY模體可出現於正義股之裂解位點或該裂解位點附近(如，可出現於位置6、7、8；7、8、9；8、9、10；9、10、11；10、11、12或11、12、13)，自5’-端第1個核苷酸開始計數；或，視需要，自雙螺旋區域內5’-端第1個成對核苷酸開始計數。
於一態樣中，i係1且j係0，或i為0且j為1，或i與j兩者皆為1。該正義股可因此藉由下式表示之：5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Ib)；5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3' (Ic)；或5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Id)。
當該正義股係藉由式(Ib)表示時，Nb係表示 包含0至10個、0至7個、0至5個、0至4個、0至2個或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。每一Na可獨立表示包含2個至20個、2個至15個、或2個至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當該正義股係表示為(Ic)時，Nb係表示包含0至10個、0至7個、0至5個、0至4個、0至2個或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。每一Na可獨立表示包含2個至20個、2個至15個、或2個至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當該正義股係表示為(Id)時，Nb係表示包含0至10個、0至7個、0至5個、0至4個、0至2個或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。每一Na可獨立表示包含2個至20個、2個至15個、或2個至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
每一X、Y及Z可彼此相同或不同。
於其他態樣中，i係0，j係0，且該正義股可藉由下式表示之：5' np-Na-YYY-Na-nq 3' (Ia)。
當該正義股係藉由式(Ia)表示時，每一Na可獨立表示包含2個至20個、2個至15個、或2個至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
於一態樣中，該RNAi之反義股序列可藉由式(II)表示：5' nq'-Na'-(Z'Z'Z')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(X'X'X')l-Na'-np'3' (II)
其中：k與l係各自獨立為0或1；p'與q'係各自獨立為0至6；每一Na'係獨立表示包含0至25個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列，每一序列係包含經至少兩種不同修飾之核苷酸；每一Nb'係獨立表示包含0至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列；每一np'與nq'係獨立表示懸垂核苷酸；其中，Nb'與Y'不具有相同之修飾；以及X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'係各自獨立表示一個在3個連續核苷酸上經三個相同修飾的模體。
於一態樣中，Na'及/或Nb'係包含交替模式之修飾。
該Y'Y'Y'模體係出現於該反義股之裂解位點或鄰近該裂解位點處。舉例而言，當RNAi劑具有長度為17個至23個核苷酸之雙螺旋區域時，該Y'Y'Y'模體可出現於反義股之位置9、10、11；10、11、12；11、12、13；12、13、14；或13、14、15，且自5'-端之第1個核苷酸開始計數；或，視需要，自雙螺旋區域內5'-端第1個成對核苷酸開始計數。該Y'Y'Y'模體較佳係出現於位置11、12、13。
於一態樣中，Y'Y'Y'模體係全部經2'-OMe修 飾之核苷酸。
於一態樣中，k係1且l係0，或k為0且l為1，或k與l兩者皆為1。
該反義股可因此藉由下式表示：5' nq'-Na'-Z'Z'Z'-Nb'-Y'Y'Y'-Na'-np' 3' (IIb)；5' nq'-Na'-Y'Y'Y'-Nb'-X'X'X'-np' 3' (IIc)；或5' nq'-Na'-Z'Z'Z'-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-X'X'X'-Na'-np' 3' (IId)。
當該反義股係藉由式(IIb)表示時，Nb'係表示包含0至10個、0至7個、0至5個、0至4個、0至2個或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。每一Na'可獨立表示包含2個至20個、2個至15個、或2個至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當該反義股係表示為式(IIc)時，Nb'係表示包含0至10個、0至7個、0至5個、0至4個、0至2個或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。每一Na'可獨立表示包含2個至20個、2個至15個、或2個至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當該反義股係表示為式(IId)時，Nb'係表示包含0至10個、0至7個、0至5個、0至4個、0至2個或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。每一Na'可獨立表示包含2個至20個、2個至15個、或2個至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。Nb較佳係0，1，2，3，4，5或6。
於其他態樣中，k係0，l係0，且該反義股可藉由下式表示： 5' np'-Na'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 3' (Ia)。
當該反義股係表示為式(IIa)時，每一Na'係獨立表示包含2個至20個、2個至15個、或2個至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
每一X'、Y'及Z'可彼此相同或不同。
該正義股與反義股之核苷酸可各自獨立經LNA、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-甲基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-羥基、或2'-氟修飾。舉例而言，該正義股與反義股之核苷酸可各自獨立經2'-O-甲基或2'-氟修飾。特別地，各X、Y、Z、X'、Y'及Z'可表示2'-O-甲基修飾或2'-氟修飾。
於一態樣中，當該雙螺旋區域為21 nt時，該RNAi劑之正義股可含有出現於該股之9、10及11位置的YYY模體，自5'-端之第1個核苷酸開始計數，或，視需要，自雙螺旋區域內5'-端第1個成對核苷酸開始計數；且Y係表示2'-F修飾。該正義股可在該雙螺旋區域之相對端另外含有XXX模體或ZZZ模體作為側翼修飾；且XXX與ZZZ係各自獨立表示2'-OMe修飾或2'-F修飾。
於一態樣中，該反義股可含有出現於該股之11、12、13位置的Y'Y'Y'模體自5'-端之第1個苷酸開始計數，或，視需要，自雙螺旋區域內5'-端第1個成對核苷酸開始計數；且Y'係表示2'-O-甲基修飾。該反義股可在該雙螺旋區域之相對端另外含有X'X'X'模體或Z'Z'Z'模體作為側翼修飾；且X'X'X'與Z'Z'Z'係各自獨立表示2'-OMe修飾 或2'-F修飾。
藉由上式(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之任一者表示之正義股係分別與藉由式(IIa)、(IIb)、(IIc)及(IId)表示之反義股形成雙螺旋。
據此，用於本發明之方法的RNAi劑可包含正義股及反義股，每一股係具有14個至30個核苷酸，該RNAi雙螺旋係藉由式(III)表示：正義：5' np-Na-(X X X)i-Nb-Y Y Y-Nb-(Z Z Z)j-Na-nq 3' 反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5' (III)
其中：i、j、k及l係各自獨立為0或1；p、p'、q及q'係各自獨立為0至6；Na與Na'係各自獨立表示包含0至25個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列，每一序列係包含經至少兩種不同修飾之核苷酸；Nb與Nb'係獨立表示包含0至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列；其中每一np'、np、nq'及nq可存在或不存在，且係獨立表示懸垂核苷酸；以及XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'係各自獨立表示一個在3個連續核苷酸上經三個相同修飾的模體。
於一態樣中，i係0且j係0；或i係1且j 係0；或i係0且j係1；或i及j兩者皆為0；或i及j兩者皆為1。於另一態樣中，k係0且l係0；或k係1且l係0；k係0且l係1；或k及l兩者皆為0；或k及l兩者皆為1。
正義股與反義股形成RNAi雙螺旋之例示性組合係包括下式：5' np-Na-Y Y Y-Na-nq 3' 3' np'-Na'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 5' (IIIa)
5' np-Na-Y Y Y-Nb-Z Z Z-Na-nq 3' 3' np'-Na'-Y'Y'Y'-Nb'-Z'Z'Z'-Na'nq' 5' (IIIb)
5' np-Na-X X X-Nb-Y Y Y-Na-nq 3' 3' np'-Na'-X'X'X'-Nb'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 5' (IIIc)
5' np-Na-X X X-Nb-Y Y Y-Nb-Z Z Z-Na-nq 3' 3' np'-Na'-X'X'X'-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-Z'Z'Z'-Na-nq' 5' (IIId)
當該RNAi劑係藉由式(IIIa)表示時，每一Na係獨立表示包含2個至20個、2個至15個、或2個至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當該RNAi劑係藉由式(IIIb)表示時，每一Nb係獨立表示包含1個至10個、1個至7個、1個至5個、或1個至4個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。每一Na 係獨立表示包含2個至20個、2個至15個、或2個至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當該RNAi劑係表示為式(IIIc)時，Nb與Nb’係各自獨立表示包含0至10個、0至7個、0至5個、0至4個、0至2個或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。每一Na係獨立表示包含2個至20個、2個至15個、或2個至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當該RNAi劑係表示為式(IIId)時，Nb與Nb’係各自獨立表示包含0至10個、0至7個、0至5個、0至4個、0至2個或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。每一Na及Na'係獨立表示包含2個至20個、2個至15個、或2個至10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。Na、Na'、Nb及Nb’係獨立包含交替模式之修飾。
式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)中之每一X、Y及Z可彼此相同或不同。
當該RNAi劑係藉由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)表示時，至少一個Y核苷酸可與一個Y'核苷酸形成鹼基對。或者，至少兩個Y核苷酸與相應之Y'核苷酸形成鹼基對；或全部三個Y核苷酸與相應之Y'核苷酸全部形成鹼基對。
當該RNAi劑係藉由式(IIIb)或(IIId)表示時，至少一個Z核苷酸可與一個Z'核苷酸形成鹼基對。或者，至少兩個Z核苷酸與相應之Z'核苷酸形成鹼基對；或全部三個Z核苷酸與相應之Z'核苷酸全部形成鹼基對。
當該RNAi劑係藉由式(IIIc)或(IIId)表示時，至少一個X核苷酸可與一個X'核苷酸形成鹼基對。或者，至少兩個X核苷酸與相應之X'核苷酸形成鹼基對；或全部三個X核苷酸與相應之X'核苷酸全部形成鹼基對。
於一態樣中，Y核苷酸上之修飾係不同於Y'核苷酸上之修飾，Z核苷酸上之修飾係不同於Z'核苷酸上之修飾，及/或X核苷酸上之修飾係不同於X'核苷酸上之修飾。
於一態樣中，當該RNAi劑係藉由式(IIId)表示時，Na修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾。於另一態樣中，當該RNAi劑係藉由式(IIId)表示時，Na修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾，np'>0，且至少一個np'係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰核苷酸。於再一態樣中，當該RNAi劑係藉由式(IIId)表示時，Na修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾，np'>0，且至少一個np'係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰核苷酸，以及，該正義股係與透過二價及三價之分支鏈鏈結基連結之一個或多個GalNAc衍生物接合。於另一態樣中，當該RNAi劑係藉由式(IIId)表示時，Na修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾，np'>0，且至少一個np'係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰核苷酸，該正義股係包含至少一個硫代磷酸酯鏈結，且該正義股係與透過二價及三價之分支鏈鏈結基連結之一個或多個GalNAc衍生物接合。
於一態樣中，當該RNAi劑係藉由式(IIIa)表示時，Na修飾係2'-O-甲基或2'-氟修飾，np'>0，且至少一 個np'係經由硫代磷酸酯鏈結而鏈結至相鄰核苷酸，該正義股係包含至少一個硫代磷酸酯鏈結，且該正義股係與透過二價及三價之分支鏈鏈結基連結之一個或多個GalNAc衍生物接合。
於一態樣中，該RNAi劑係含有藉由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)表示之至少兩個雙螺旋的多聚體，其中，該等雙螺旋係藉由鏈結基連結。該鏈結基可為可裂解者或不可裂解者。視需要，該多聚體復包含配體。每一雙螺旋可以相同基因或兩個不同基因為靶向；或每一雙螺旋可以相同基因之兩個不同目標位點為靶向。
於一態樣中，該RNAi劑係含有藉由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)表示之三個、四個、五個、六個或更多個雙螺旋的多聚體，其中，該等雙螺旋係藉由鏈結基連結。該鏈結基可為可裂解者或不可裂解者。視需要，該多聚體復包含配體。每一雙螺旋可以相同基因或兩個不同基因為靶向；或每一雙螺旋可以相同基因之兩個不同目標位點為靶向。
於一態樣中，兩個藉由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)表示之RNAi劑係於5'端及一個或兩個3'端彼此鏈結，且視需要與配體接合。該等劑係各自以相同基因或兩個不同基因為靶向；或該等劑係各自以相同基因之兩個不同目標位點為靶向。
多種出版物揭示了可用於本發明之方法中的多聚性RNAi劑。此等出版物係包括第2007/091269號世 界專利、第7858769號美國專利、第2010/141511號世界專利、第2007/117686號世界專利、第2009/014887號世界專利、及2011/031520號世界專利，其各自之整體內容係藉由引用而併入本文。
含有一個或多個碳水化合物部份體與RNAi劑接合的RNAi劑可最適化該RNAi劑之一個或多個特性。於多例中，該碳水化合物部份體將連結於該RNAi劑的經修飾之次單元中。舉例而言，dsRNA劑之一個或多個核糖核苷酸的核糖可經其他部份體，如其上連結有碳水化合物配體之非碳水化合物(較佳係環狀)載劑所替換。本文中，其次單元之核糖業經如是替代之核糖核苷酸次單元係指為核糖替換修飾次單元(RRMS)。環狀載劑可為碳環系統，亦即，全部環原子為碳原子；或雜環系統，亦即，一個或多個環原子可為雜原子，如氮、氧、硫。該環狀載劑可為單環系統，或可含有兩個或更多個環如稠環。該環狀載劑可為全飽和環系統，或其可含有一個或多個雙鍵。
該配體可經由載劑連結至聚核苷酸。該等載劑係包括(i)至少一個「骨幹連結點」，較佳兩個「骨幹連結點」；以及(ii)至少一個「連繫連結點」。本文中，「骨幹連結點」係指可用於且適用於將載劑併入骨幹，如核糖核酸之骨幹之官能基如羥基，或通常為鍵，如磷酸酯或經修飾之磷酸酯如含硫磷酸酯。於某些態樣中，「連繫連結點」(TAP)係指該環狀載劑之構件環原子，如連結所選擇部份體的碳原子或雜原子(與提供骨幹連結點之原子截然不同)。 該部份體可為單醣、二醣、三醣、四醣、寡醣及多醣。視需要，所選擇之部份體係藉由間隔性繫帶連結至該環狀載劑。因此，該環狀載劑經常包括官能基如胺基，或通常係提供一鍵，其係適用於將另一化學整體如配體併入或連繫至構件環。
該RNAi劑可經由載劑接合至配體，其中，該載劑可為環狀基或非環狀基；該環狀基較佳係選自吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、哌啶基、哌 基、[1,3]二 環戊基、 唑啶基、異 唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、喹 啉基、吡 酮基、四氫呋喃基及十氫萘基；該非環狀基較佳係選自絲胺醇骨幹或二乙醇胺骨幹。
於某些具體態樣中，用於本發明之方法中的RNAi劑係選自表1、表2、表4、表5、表8、表10及表12之任一者中所列述劑之群組的劑。於一態樣中，當該劑係表12中列述之劑時，該劑可缺少末端dT。
本發明復包括包含於表1、表2、表4、表5、表8、表10及表12之任一者中所列述序列之任一者的雙股RNAi劑，其係於反義股上包含5'磷酸酯或磷酸酯模擬體(參見，諸如第WO 2011005860號PCT公開案)。再者，本發明係包括包含於表1、表2、表4、表5、表8、表10及表12之任一者中所列述序列之任一者的雙股RNAi劑，其係包括2'氟基替換正義股5'端之2'-OMe基。
此等劑可復包含配體。
於一態樣中，該劑係AD-60940(正義股：CfsusGfgUfaUfuUfCfCfuAfgGfgUfaCfaAfL96；反義股：usUfsgUfaCfcCfuAfggaAfaUfaCfcAfgsasg)。
A.配體
本發明之雙股RNA(dsRNA)劑可視需要與一個或多個配體接合。該配體可於3'-端、5'-端或兩端連結於正義股、反義股或兩者。例如，該配體可與正義股接合。於較佳之態樣中，該配體係與正義股之3'-端接合。於一較佳之態樣中該配體係GalNAc。於特佳之態樣中，該配體係GalNAc3：
Figure 103117873-A0202-12-0077-2666
於某些態樣中，該配體，如GalNAc配體，係連結於RNAi劑之3'端。於一態樣中，該RNAi劑係與配體如GalNAc配體接合，如下圖所示：
Figure 103117873-A0202-12-0077-2667
 其中，X係O或S。於一態樣中，X係O。
大量實體可與本發明之RNAi劑偶合。較佳之部份體係配體，其較佳係直接或經由間隔繫帶間接偶合。
於較佳之態樣中，配體係改變其併入之分子的分佈、靶向或壽命。於較佳之態樣中，配體係對於選定之目標如分子、細胞或細胞類型、腔室，受體如細胞性或器官腔室、組織、器官或身體之區域，提供比無此配體者更提升之親和力。提供提升之對於選定目標之親和力的配體走亦稱為靶向配體。
某些配體可具有細胞相溶(endosomolytic)特性。該等細胞相溶配體係促進胞內體之溶解(lysis)及/或本發明之組成物或其組分自該胞內體運輸至細胞之細胞質。該細胞相溶配體可為聚陰離子肽或擬肽物，其係顯示pH依賴性膜活性及融合活性(fusogenicity)。於一態樣中，該細胞相溶配體係假定於細胞相溶pH為活性構形。該「活性」構形係下述之構形，其中，該細胞相溶配體促進胞內體之溶解及/或本發明之組成物或其組分自該胞內體運輸至細胞之細胞質。例示性細胞相溶配體係包括GALA肽(Subbarao et al.,Biochemistry,1987,26：2964-2972)、EALA肽(Vogel et al.,J.Am.Chem.Soc.,1996,118：1581-1586)、及其衍生物(Turk et al.,Biochem.Biophys.Acta,2002,1559：56-68)。於一態樣中，該細胞相溶組分可含有化學基(如，胺基酸)，該化學基將因應pH之改變而進行電荷或質子化之改變。該細胞相溶組分可為直鏈或分支鏈。
配體可改善所得之天然或經修飾之寡核糖核苷酸、或包含本文揭示之單體及/或天然或經修飾之核糖核苷酸之任意組合的聚合物分子的運輸、雜交及專一性且可增進抗核酸酶性。
通常，配體可包括治療性修飾劑，如用於提升攝取者；診斷化合物或報導(reporter)基，如用於監控分佈者；交聯劑；及賦予抗核酸酶性之部份體。通常之實例係包括脂質、類固醇、維生素、糖類、蛋白質、肽、多胺、及擬肽物。
配體可包括天然出現之物質，如蛋白質(如，人血清白蛋白(HSA)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、或球蛋白)；碳水化合物(如，聚葡糖、聚三葡萄糖、幾丁質、幾丁聚糖、菊糖、環糊精或玻尿酸)；或脂質。該配體亦可為重組或合成分子，如合成聚合物，如合成聚胺基酸、寡核苷酸(如，適配體)。聚胺基酸之實例係包括聚離胺酸(PLL)、聚L-天冬胺酸、聚L-麩胺酸、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、聚(L-乳交酯-共-乙交酯)共聚物、二乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、N-(2-羥基丙烯)甲基丙烯醯胺共聚物(HMPA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚氨酯、聚(2-乙基丙烯酸)、N-異丙基丙烯醯胺聚合物或聚磷。聚胺類之實例係包括：聚次乙烯亞胺、聚離胺酸(PLL)、精胺、亞精胺、多胺、假肽-多胺、擬肽多胺、樹枝狀多胺、精胺酸、脒、魚精蛋白、陽離子性脂質、陽離子性卟啉、多胺之四級鹽、或α螺旋肽。
配體亦可包括靶向基，如細胞或組織靶向劑，如凝集素、醣蛋白、脂質或蛋白質如抗體，其係結合至特定之細胞類型如腎細胞。靶向基可為促甲狀腺素、促黑素、醣蛋白、界面活性劑蛋白A、黏蛋白碳水化合物、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-乳糖胺、N-乙醯基-葡萄糖胺、多價甘露糖、多價果糖、糖基化聚胺基酸、多價半乳糖、運鐵蛋白、雙磷酸鹽、聚麩胺酸鹽、脂質、膽固醇、類固醇、膽酸、葉酸鹽、維生素B12、生物素、RGD肽、擬RGD肽、或適配體。
配體之其他實例係包括染料、嵌入劑(如，吖啶)、交聯劑(如，補骨脂素、絲裂黴素C)、卟啉類(TPPC4、texaphyrin、Sapphyrin)、多環芳烴(如，啡、二氫啡)、人工核酸內切酶或螯合劑(如，EDTA)、親脂性分子(如，膽固醇、膽酸、金剛烷乙酸、1-苝丁酸、二氫睪固酮、1,3-雙-O(十六烷基)甘油、香葉基氧己基、十六烷基甘油、冰片、薄荷腦、1,3-丙二醇、十七烷基、棕櫚酸、肉豆蔻酸、O3-(油醯基)石膽酸、O3-(油醯基)膽烯酸、二甲氧基三苯甲基、或啡)及肽接合體(如，觸角足肽、Tat肽)、烷基化劑、磷酸鹽、胺基、巰基、PEG(如，PEG-40K)、MPEG、[MPEG]2、聚胺基、烷基、經取代之烷基、放射性標記之標記物、酶、半抗原(如，生物素)、運輸/吸收啟動子(如，阿司匹林、維生素E、葉酸)、合成核糖核酸酶(如，咪唑、雙咪唑、組胺、咪唑簇、吖啶-咪唑接合體、四氮雜巨環之Eu3+錯合物)、二硝基苯基、HRP、或AP。
配體可為蛋白質如糖蛋白，或肽如具有對輔配體之專一親和力的分子，或抗體如結合至專一細胞類型如癌細胞、內皮細胞或骨細胞的抗體。配體亦可包括激素及激素受體。他們亦可包括非肽性種類，如脂質、凝集素、碳水化合物、維生素、輔助因子、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳糖胺、N-乙醯基-葡萄糖胺、多價甘露糖、多價果糖或適配體。該配體可為，舉例而言，脂多醣、p38 MAP激酶之活化劑、或NF-κ B之活化劑。
該配體可為能增加細胞對iRNA劑之攝取的物質如藥物，舉例而言，該增加係藉由擾亂細胞之細胞骨架如藉由擾亂細胞之微管、微絲及/或中間絲而達成。該藥物可為，舉例而言，紫杉醇(taxon)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼、細胞弛緩素、諾考達唑(nocodazole)、japlakinolide、拉春庫林(latrunculin A)、鬼傘素(phalloidin)、swinholide A、indanocine、或肌基質蛋白(myoservin)。
該配體可藉由諸如活化發炎反應而增加細胞對寡核苷酸的攝取。具有此效應之例示性配體係包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、間白素-1 β、或γ-干擾素。
一方面，該配體係脂質或脂質系分子。該脂質或脂質系分子較佳係結合血清蛋白質，如人血清白蛋白(HSA)。結合有HAS之配體令該接合體分佈於目標組織，如身體之非腎臟目標組織。舉例而言，該目標組織可為肝臟，包括肝臟之實質細胞。其他可結合HAS之分子亦可用作配體。舉例而言，可使用萘普生(naproxen)或阿司匹林。 脂質或脂質系配體可(a)增加該接合體之抗劣化性，(b)增加浸潤目標細胞或細胞膜之靶向或運輸，及/或(c)可用以調節對於血清蛋白質如HAS之結合。
脂質系配體可用以調控，如控制該接合體對於目標組織之結合。舉例而言，更強地結合至HAS之脂質或脂質系配體即不大可能以腎臟為目標，並因此不大可能自身體中清除。較弱地結合至HAS之脂質或脂質系配體可用以令該接合體以腎臟為目標。
於一較佳之態樣中，該脂質系配體係結合HAS。較佳地，其係以足以令該接合體較佳地分佈於非腎臟組織的親和力結合HAS。惟，較佳係該親和力之強度不足以令該HSA-配體結合不可逆。
於另一較佳之態樣中，該脂質系配體與HAS之結合弱或不存在，故該接合體將較佳地分佈於腎臟。亦可使用以腎臟細胞為目標之其他部份體替代該脂質系配體，或除了該脂質系配體之外亦含有該其他部份體。
於另一方面，該配體係藉由目標細胞如增殖細胞攝取之部份體，如維生素。其係特別有用於治療非所欲之細胞增殖，如惡性或非惡性類型之細胞增殖如癌細胞為特徵的病症。例示性維生素係包括維生素A、E、及K。其他例示性維生素係包括B族微生素，如葉酸、B12、核黃素、生物素、吡哆醛、或其他維生素、或癌細胞攝取之營養物。亦包括HAS、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)。
於另一方面，該配體係細胞穿入劑，較佳係螺旋形細胞穿入劑。該劑較佳係兩親性。例示性劑係肽，如tat或antennopedia。若該劑為肽，則其可經修飾，包括擬肽物、反轉異構體、非肽或假肽鏈結，以及D-胺基酸之使用。該螺旋形劑較佳係α-螺旋形劑，其較佳係具有親脂相及疏脂相。
該配體可為肽或擬肽物。擬肽物(本文中亦指為寡擬肽物)係能折疊為所定義之類似於天然肽之三維結構的分子。該肽或擬肽物部份體之長度為約5個至50個胺基酸，如長度為約5個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、或50個胺基酸。肽或擬肽物可為，舉例而言，細胞穿入肽、陽離子性肽、兩親性肽、或疏水性肽(如，主要由Tyr、Trp或Phe組成)。該肽部份體可為樹枝狀肽、限制性肽或交聯肽。於另一備選中，該肽部份體可包括疏水性膜易位序列(MTS)。例示性含疏水性MTS之肽係具有胺基酸序列AAVALLPAVLLALLAP(SEQ ID NO：11)之RFGF。含有疏水性MTS之RFGF類似物(如，胺基酸序列AALLPVLLAAP(SEQ ID NO：12))亦可為靶向部份體。該肽部份體可為「遞送」肽，其可跨細胞膜運載極性大分子，包括肽、寡核苷酸及蛋白質。舉例而言，業經發現，形成HIV Tat蛋白質(GRKKRRQRRRPPQ)(SEQ ID NO：13)及果蠅(Drosophila)Antennapedia蛋白質RQIKIWFQNRRMKWKK)(SEQ ID NO：14)之序列能作為遞送肽之功能。肽或擬肽物可藉由DNA之隨機序列編碼，如 自噬菌體庫(phage-display library)或一珠一物(one-bead-one-compound,OBOC)組合庫(Lam et al.,Nature,354：82-84,1991)中鑒別之肽。較佳地，該肽或擬肽物係經由合併之單體單元而繫帶至iRNA劑，其係細胞靶向肽如精胺酸-甘胺酸-天冬胺酸(RGD)-肽、或RGD模擬物。肽部份體之長度範圍可為約5個胺基酸至約40個胺基酸。該等肽部份體可具有結構性修飾，以諸如增加安定性或指向構形特性。可使用下文揭示之任意結構性修飾。RGD肽部份體可用於以腫瘤細胞如內皮腫瘤細胞或乳腺癌腫瘤細胞為目標(Zitzmann et al.,Cancer Res.,62：5139-43,2002)。RGD肽可促進iRNA劑對於多種其他組織，包括肺、腎、脾、或肝之腫瘤的靶向性(Aoki et al.,Cancer Gene Therapy 8：783-787,2001)。較佳地，該RGD肽將促進iRNA劑對於腎臟之靶向性。該RGD肽可為線性或環狀，且可經修飾，如經糖基化或甲基化，以促進對於特定組織之靶向性。舉例而言，經糖基化之RGD肽可將iRNA劑遞送至表現α Vß3之腫瘤細胞(Haubner et al.,Jour.Nucl.Med.,42：326-336,2001)。可使用目標標記物於增殖細胞中富集之肽。舉例而言，含有RGD之肽及擬肽物可以癌細胞，特別是顯現整合素之細胞為目標。因此，可使用RGD肽、含有RGD之環狀肽、包括D-胺基酸之RGD肽、以及合成RGD模擬物。除了RGD，可使用其他以該整合素配體為目標的部份體。通常，該等配體可用以控制增殖細胞及血管生成(angiogenesis)。此類型之配體的較佳接合體係以PECAM-1、 VEGF、或其他癌症基因如本文中揭示之癌症基因為目標。
「細胞穿入肽」係能穿入細胞，如微生物細胞，如細菌或真菌細胞，或哺乳動物細胞如人細胞。微生物細胞穿入肽可為，舉例而言，α-螺旋線性肽(如，LL-37或Ceropin P1)、含雙硫鍵之肽(如，α-防禦素(defensin)、β-防禦素或抗菌肽(bactenecin))、或僅含有一個或兩個支配性胺基酸的肽(如，PR-39或抗植物病毒肽(indolicidin))。細胞穿入肽亦可包括核定位訊號(NLS)。舉例而言，細胞穿入肽可為由兩部份體組成之兩性肽，如MPG，其係衍生自HIV-1 gp41與SV40大T抗原之NLS的融合肽結構域(Simeoni et al.,Nucl.Acids Res.31：2717-2724,2003)。
於一態樣中，靶向肽可為兩性α-螺旋肽。例示性兩性α-螺旋肽係包括，但不限於，殺菌肽(cecropin)、溶毒肽(lycotoxin)、抗菌肽(paradaxin)、抗菌肽(buforin)、CPF、鈴蟾抗菌肽(bombinin)樣肽(BLP)、殺菌肽(cathelicidin)、角毒素(ceratotoxin)、S.clava肽、盲鰻腸道抗微生物肽(HFIAPs)、爪蟾抗菌肽(magainin)、中國林蛙抗菌肽(brevinins-2)、蛙皮抗菌肽(dermaseptin)、蜂毒肽、抗菌肽(pleurocidin)、H2A肽、非洲爪蟾(Xenopus)肽、黑斑側褶蛙抗菌肽(esculentinis-1)、及蛙皮抗菌肽(caerin)。較佳係認為大量因素維持螺旋安定性之整體性。舉例而言，使用最大數量之螺旋安定化殘基(如，leu、ala、或lys)，以及，使用最小數量之螺旋去安定化殘基(如，卟啉或環狀單體性單元)。該封端殘基被認為安定化該螺旋，舉例而言， Gly係例示性N-封端殘基及/或C-末端醯胺化可用以提供外接氫鍵。於具有相反電荷且藉由i±3或i±4個位置分離之殘基之間形成鹽橋，可提供安定性。舉例而言，陽離子性殘基如離胺酸、精胺酸、高-精胺酸、鳥胺酸或組胺酸可與陰離子性殘基麩胺酸根或天冬胺酸根形成鹽橋。
肽及類肽配體係包括彼等具有天然出現或經修飾之肽者，如D或L肽；α、β、或γ肽；N-甲基肽；氮雜肽；具有一個或多個醯胺之肽，亦即，其鏈結係經一個或多個脲、硫脲、胺基甲酸酯或磺醯基脲鏈結替代的肽；或環狀肽。
該靶向配體可為任意能以專一性受體為靶向的配體。實例係：葉酸酯、GalNAc、半乳糖、甘露糖、甘露糖-6P、糖之簇如GalNAc簇、甘露糖簇、半乳糖簇、或適配體。簇係兩個或更多個糖單元之組合。該靶向配體亦包括整合素受體配體、化學激活素受體配體、運鐵蛋白、生物素、血清素受體配體、PSMA、內皮素、GCPII、生長抑制素、LDL及HDL配體。該等配體亦可為核酸，如適配體系。該適配體可經修飾，或具有本文中揭露之修飾的組合。
胞內體性釋放劑係包括咪唑、聚咪唑或寡咪唑、PEI、肽、基因融合肽、聚羧酸酯、聚陽離子、經遮蔽之寡或聚陽離子或陰離子、縮醛、聚縮醛、縮酮/聚縮酮、原酸酯、具有經或不經遮蔽之陽離子或陰離子電荷的聚合物、具有經或不經遮蔽之陽離子或陰離子電荷的樹枝狀聚 合物。
PK調控劑係代表藥動學調控劑。PK調控劑係包括親脂體、膽汁酸、類固醇、磷脂質類似物、肽、蛋白質結合劑、PEG、維生素等。例示性PK調控劑係包括，但不限於，膽固醇、脂肪酸、膽酸、石膽酸、二烷基甘油酯、二醯基甘油酯、磷脂質、神經脂質、萘普生(naproxen)、伊布洛芬(ibuprofen)、維生素E、生物素等。亦認為，包含大量硫代磷酸酯鏈結之寡核苷酸係結合至血清蛋白質，故，預期骨幹中包含多個硫代磷酸酯鏈結之短寡核苷酸，如具有約5個鹼基、10個鹼基、15個鹼基或20個鹼基之寡核苷酸，亦係作為配體(如，作為PK調控配體)而符合本發明。
此外，結合血清組分(如，血清蛋白質)之適配體亦可作為PK調控配體而符合本發明。
符合本發明之其他配體接合體係揭示於2004年8月10日遞交之第10/916,185號、2004年9月21日遞交之第10/946,873號、2007年8月3日遞交之第10/833,934號、2005年4月27日遞交之第11/115,989號及2007年11月21日遞交之第11/944,227號美國專利中，該等專利係藉由引用而以其用於全部目的之整體併入本文。
當存在兩個或更多個配體時，該等配體可全部具有相同之特性，全部具有不同之特性，或某些配體具有相同之特性而其他者具有不同之特性。舉例而言，配體可具有靶向特性，具有胞內體分解活性(endosomolytic activity)，或具有PK調控特性。於一較佳之態樣中，該等配體係全部具有不同之特性。
配體可與寡核苷酸於多個位置，舉例而言，3'-端、5'-端、及/或中間位置偶合。於較佳之態樣中，該配體係經由間隔之繫帶如本文揭示之載劑而結合至寡核苷酸。當將單體併入成長中之股時，該配體或經繫帶之配體可存在於該單體中。於某些態樣中，可經由在「前驅物」單體業經併入該成長中之股後，偶合至該「前驅物」單體，從而併入該配體。舉例而言，可將具有諸如胺基封端之繫帶(亦即，不具有相應配體)如TAP-(CH2)nNH2的單體併入成長中之寡核苷酸股中。於後續操作中，亦即，將該前驅物單體併入該股後，可隨後藉由令具有親電子性基如五氟苯基酯或醛基之配體的該親電子性基與該前驅物單體之繫帶的末端親核性基偶合，從而將該配體結合至該前驅物單體。
於另一實例中，可併入具有適用於參與克里克化學反應(Click Chemistry reaction)之化學基的單體，如疊氮化物或炔烴封端之繫帶/鏈結基。於後續操作中，亦即，將該前驅物單體併入該股後，具有互補化學基之配體如炔烴或疊氮化物，可藉由令該炔烴與該疊氮化物偶合在一起而結合至該前驅物單體。
對於雙股寡核苷酸，配體可結合至一股或兩股。於某些態樣中，雙股iRNA劑係含有接合至該正義股之配體。於其他態樣中，雙股iRNA劑係含有接合至該反 義股之配體。
於某些態樣中，配體可接合至核酸分子之核酸鹼基、糖部份體、或核糖苷間之鏈結。與嘌呤核酸鹼基或其衍生物之接合可出現於任意位置，包括環內及環外原子。於某些態樣中，嘌呤核酸鹼基之2-、6-、7-、或8-位置係結合至接合體部份。與嘧啶核酸鹼基或其衍生物之接合亦可出現於任意位置。於某些態樣中，嘧啶核酸鹼基之2-、5-、及6-位置可經接合體部份取代。與核苷酸之糖部份的接合可出現於任意碳原子處。可結合至接合體部份之糖部份的實例碳原子係包括2'、3'、及5'碳原子。該1'位置亦可結合至接合部份體，如非鹼性殘基。核苷酸間鏈結亦可承載接合部份體。對於含磷之鏈結(如，磷酸二酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、膦醯胺基等)，該接合部份體可直接結合至磷原子，或結合至鍵結至該磷原子之O、N、或S原子。對於含胺或醯胺之核苷酸間之鏈結(如，PNA)，該接合體部份可結合至該胺或醯胺之氮原子，或結合至相鄰之碳原子。
可使用RNA干擾領域的任意適當之配體，但該配體典型係碳水化合物，如單醣(如GalNAc)、二醣、三醣、四醣、多醣。
將該配體接合至核酸之鏈結基係包括上揭之彼等。舉例而言，該配體可為透過二價及三價之分支鏈鏈結基結合之一個或多個GalNAc(N-乙醯基葡萄糖胺)衍生物。
於一態樣中，本發明之dsRNA係接合至二價及三價之分支鏈鏈結基，包括式(IV)至(VII)之任一者顯示之結構：
Figure 103117873-A0202-12-0090-2668
 其中：q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B及q5C於每次出現時係各自獨立表示0至20，其中，該重複單元可相同或不同；P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5C於每次出現時係各自獨立為不存在、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH或CH2O；Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5C於每次出現時係各自獨立為不存在，伸烷基，經取代之伸烷基，其中，一個或多個亞甲基可藉由O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R')=C(R")、C≡C或C(O)之一個或多個間隔之或終結之； R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5C於每次出現時係各自獨立為不存在、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、-C(O)-CH(Ra)-NH-、CO、CH=N-O、
Figure 103117873-A0202-12-0091-2669
、
Figure 103117873-A0202-12-0091-2670
、
Figure 103117873-A0202-12-0091-2671
、
Figure 103117873-A0202-12-0091-2672
、
Figure 103117873-A0202-12-0091-2673
或雜環基；L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B及L5C係表示配體；亦即，於每次出現時係各自獨立為單醣(如GalNAc)、二醣、三醣、四醣、寡醣、或多醣；以及Ra係H或胺基酸側鏈。
三價接合GalNAc衍生物係特別有用於與用於抑制目標基因表現之RNAi劑合用，如式(VII)之彼等：
Figure 103117873-A0202-12-0091-2674
 其中，L5A、L5B及L5C係表示單醣，如GalNAc衍生物。
適宜之二價及三價之分支鏈鏈結基接合GalNAc衍生物的實例係包括，但不限於，下列化合物：
Figure 103117873-A0202-12-0092-2675
Figure 103117873-A0202-12-0093-2676
於其他態樣中，用於本發明之方法中的RNAi劑為AD-59743。
III.本發明之iRNA的遞送
將本發明之iRNA劑遞送至細胞，如受驗者如人類受 驗者(如，有此需求之受驗者，如患有TMPRSS6相關病症如血色素沉著症之受驗者)體內之細胞，可藉由多種不同路徑達成之。舉例而言，可藉由令細胞與本發明之iRNA或於體外或於體內接觸而施行遞送。體內遞送亦可藉由將包含iRNA如dsRNA之組成物給藥至受驗者而直接施行之。或者，體內遞送可藉由將一種或多種編碼並導向該iRNA之表現的載體給藥而間接施行之。此等備選方案係進一步討論於下。
通常，可採用任一遞送核酸分子(體外或體內)的方法(參見，如，Akhtar S.and Julian RL.(1992)Trends Cell.Biol.2(5)：139-144及WO94/02595，兩者係藉由引用而以其整體併入本文)與本發明之iRNA合用。對於體內遞送，為了遞送iRNA分子而慮及之因素係包括，舉例而言，所遞送之分子的生物學安定性、非專一性效應之預防、以及所遞送之分子於目標組織內的蓄積。可藉由局部給藥，舉例而言，藉由直接注射或植入組織或外用給藥給予製劑，而最小化iRNA之非專一性效應。局部給藥至治療位點係最大化該劑之局部濃度，限制該劑曝露至可對該劑有害或可令該劑降解之系統組織，以及容許待給藥之iRNA分子的較低總劑量。若干研究業經顯示，當局部給藥iRNA時，基因產品的成功剔除。舉例而言，對於VEGF dsRNA之眼內遞送，藉由對食蟹猴進行玻璃體內注射(Tolentino,MJ.,et al(2004)Retina 24：132-138)以及對小鼠進行視網膜下注射(Reich,SJ.,et al(2003)Mol.Vis.9：210-216)，兩者皆顯示 於年齡相關性黃斑變性之實驗模型內防止新血管生成。此外，對小鼠進行dsRNA之直接腫瘤內注射，減小了腫瘤體積(Pille,J.,et al(2005)Mol.Ther.11：267-274)並可延長荷瘤小鼠的存活時間(Kim,WJ.,et al(2006)Mol.Ther.14：343-350；Li,S.,et al(2007)Mol.Ther.15：515-523)。RNA干擾亦業經顯示，藉由直接注射而成功地局部遞送至CNS(Dorn,G.,et al.(2004)Nucleic Acids 32：e49；Tan,PH.,et al(2005)Gene Ther.12：59-66；Makimura,H.,et al(2002)BMC Neurosci.3：18；Shishkina,GT.,et al(2004)Neuroscience 129：521-528；Thakker,ER.,et al(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101：17270-17275；Akaneya,Y.,et al(2005)J.Neurophysiol.93：594-602)，以及藉由鼻內給藥而成功地局部遞送至肺(Howard,KA.,et al(2006)Mol.Ther.14：476-484；Zhang,X.,et al(2004)J.Biol.Chem.279：10677-10684；Bitko,V.,et al(2005)Nat.Med.11：50-55)。對於全身性給藥iRNA而治療疾病，該RNA可經修飾或使用藥物遞送系統遞送；兩種方法皆作動以防止藉由體內之核酸內切酶及核酸外切酶造成的dsRNA之快速降解。對RNA或藥學載劑之修飾亦可容許該iRNA組成物以目標組織為目標，並避免非所欲之脫靶效應。iRNA分子可藉由化學接合至親脂性基如膽固醇而修飾之，以提升細胞攝取並防止降解。舉例而言，將針對ApoB接合至親脂性膽固醇部分體的iRNA全身性注射給藥至小鼠，導致肝臟及空腸兩者中apoB mRNA之剔除(knockdown)(Soutschek,J.,et al(2004) Nature 432：173-178)。iRNA與適配體之接合業經於前列腺癌小鼠模型中顯示，抑制腫瘤生長並介導腫瘤消退(McNamara,JO.,et al(2006)Nat.Biotechnol.24：1005-1015)。於另一態樣中，可使用藥物遞送系統如奈米顆粒、樹枝狀聚合物、聚合物、脂質體或陽離子性遞送系統來遞送該iRNA。荷正電之陽離子性遞送系統係促進與iRNA分子(荷負電)之結合，亦提升在荷負電之細胞膜上的相互反應，以容許該細胞對iRNA的有效攝取。陽離子性脂質、樹枝狀聚合物或聚合物可或鍵結至iRNA或經誘導，以形成包裹住iRNA之運載劑或微胞(參見，如，Kim SH.,et al(2008)Journal of Controlled Release 129(2)：107-116)。運載劑或微胞之形成係進一步防止當全身性給藥時該iRNA的降解。作成及給藥陽離子性iRNA錯合物的方法係完全處於熟識該技藝者之能力範圍內(參見，如，Sorensen,DR.,et al(2003)J.Mol.Biol 327：761-766；Verma,UN.,et al(2003)Clin.Cancer Res.9：1291-1300；Arnold,AS et al(2007)J.Hypertens.25：197-205，該等參考文獻係藉由引用而以其整體併入本文)。可用於iRNA之全身遞送之藥物遞送系統的某些非限制性實例係包括DOTAP(Sorensen,DR.,et al(2003)，如上所述；Verma,UN.,et al(2003)，如上所述)、Oligofectamine(「固體核酸脂質顆粒」)(Zimmermann,TS.,et al(2006)Nature 441：111-114)、心磷脂(Chien,PY.,et al(2005)Cancer Gene Ther.12：321-328；Pal,A.,et al(2005)Int J.Oncol.26：1087-1091)、聚伸乙基亞胺(Bonnet ME.,et al (2008)Pharm.Res.Aug 16 Epub ahead of print；Aigner,A.(2006)J.Biomed.Biotechnol.71659)、Arg-Gly-Asp(RGD)肽(Liu,S.(2006)Mol.Pharm.3：472-487)、及聚醯亞胺基胺類(Tomalia,DA.,et al(2007)Biochem.Soc.Trans.35：61-67；Yoo,H.,et al(1999)Pharm.Res.16：1799-1804)。於某些態樣中，iRNA係與用於全身給藥之環糊精形成錯合物。iRNA與環糊精之給藥方法及藥物組成物可於第7,427,605號美國專利中發現，該專利係藉由引用而以其整體併入本文。
A.編碼本發明之iRNA的載體
以TMPRSS6基因為目標之iRNA可自插入DNA或RNA載體中之轉錄單元表現之(參見，如，Couture,A,et al.,TIG.(1996),12：5-10；Skillern,A.,et al.，第WO 00/22113號PCT申請案；Conrad，第WO 00/22114號PCT申請案；以及Conrad，第6,054,299號美國專利)。表現可為短時(以小時至週為基準計)或持續(幾週至幾月或更久)，取決於所使用之具體構造及目標組織或細胞類型。此等轉基因(transgene)可作為線性構造、環狀質體或病毒載體而引入，其可為整合或非整合載體。該轉基因亦可經構築以令其作為染色體外之質體而遺傳(Gassmann,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92：1292)。
iRNA之個體股或多股可自啟動子複寫於表現載體。若兩個獨立股係欲表現產生諸如dsRNA，則兩個獨立表現載體可共同引入(如，藉由轉染或感染)目標細胞 中。或者，dsRNA之個體股可各自藉由啟動子複寫之，而該等個體股兩者係皆位於同一表現質體上。於一態樣中，dsRNA係表現為藉由鏈結基聚核苷酸序列結合的反向重複聚核苷酸，故該dsRNA係具有幹及環結構(stem and loop structure)。
通常，iRNA表現載體係DNA質體或病毒載體。與真核細胞相容之表現載體，較佳係彼等與脊椎動物細胞相容者，可用以生產用於本文揭示之iRNA表現的重組構造。真核細胞表現載體係該技藝中習知者，且可自多種商業源購得。典型地，此等載體係提供為含有用於插入所欲之核酸片段的便利限制位點。iRNA表現載體之遞送可為全身性，如藉由靜脈或肌肉給藥，藉由自體外培養來自該患者之目標細胞並隨後再次引入該患者體內而給藥，或藉由將該載體引入所欲之目標細胞內的任意其他手段。
iRNA表現質體可作為與陽離子性脂質載劑(如，Oligofectamine)或非陽離子性脂質系載劑(如，Transit-TKOTM)之錯合物轉染入目標細胞內。本發明亦關注多種用於在一週或一個月期間內以目標RNA之不同區域為靶向進行iRNA介導性剔除的脂質轉染。可使用多種已知方法監控載體被成功引入宿主細胞。舉例而言，短時轉染可使用報導子如螢光標記物如綠螢光蛋白質(GFP)。可使用對經轉染之細胞提供對於特定環境因素之抗性如潮黴素抗性(hygromycin B resistance)之標記物(如，抗生素及藥物)，而確保體外細胞安定的轉染。
可與本文揭示之方法及組成物合用之病毒載體系統係包括，但不限於，(a)腺病毒載體；(b)逆轉錄病毒載體，包括，但不限於，慢病毒(Lentiviral)載體、單克隆鼠類白血病病毒等；(c)腺相關病毒載體；(d)皰疹單純型病毒載體；(e)SV 40載體；(f)多瘤病毒載體；(g)乳突瘤病毒載體；(h)小核糖核酸病毒載體；(i)痘病毒載體，如正痘(orthopox)如痘瘡病毒載體或鳥類痘病毒如雞痘或金絲雀痘病毒載體；以及(j)協助者依賴性或裸腺病毒(gutless adenovirus)載體。複製缺陷性病毒亦可為較佳者。不同之載體將變為或不變為合併入該細胞之基因組內。若需要，該等構造可包括用於轉染之病毒序列。或者，該構造可合併入能進行附加型複製(episomal replication)之載體如EPV載體及EBV載體內。通常，用於iRNA之重組表現的構造需要調整元素，如啟動子、提升劑等，以確保該iRNA於目標細胞內的表現。慮及載體及構造之其他方面係進一步揭示於下。
有用於遞送iRNA之載體將包括足以滿足所欲目標細胞或組織內之iRNA表現的調整元素(啟動子、提升劑等)。可選擇該等調整元素以提供構成或調整/可誘導之表現。
舉例而言，iRNA之表現可藉由使用對於某些生理調整劑如循環葡萄糖水平或激素敏感的可誘導調整序列予以精確調整(Docherty et al.,1994,FASEB J.8：20-24)。此等適用於控制細胞或哺乳動物中dsRNA表現的可誘導之 表現系統係包括，舉例而言，藉由蛻皮激素、雌激素、孕酮、四環素、二聚作用之化學誘導劑、及異丙基-β-D1-硫代半乳吡喃糖苷(IPTG)進行調整。熟識該技藝之人士應能基於iRNA轉基因之所欲用途而選擇適宜之調整/啟動子序列。
可使用含有編碼iRNA之核酸序列的病毒載體。舉例而言，可使用逆轉錄病毒載體(參見，Miller et al.,Meth.Enzymol.217：581-599(1993))。此等逆轉錄病毒載體係含有將病毒基因組之正確包裝及整合至宿主細胞DNA中所必需的組分。該編碼iRNA之核酸序列係克隆於一種或多種載體中，其係促進該核酸遞送至患者體內。對於逆轉錄病毒載體之更詳細說明可於，舉例而言，Boesen et al.,Biotherapy 6：291-302(1994)中發現，該文獻揭示了逆轉錄病毒載體將mdr1基因遞送至造血幹細胞以令該幹細胞更能抵抗化療的用途。例示性說明逆轉錄病毒載體於基因治療中之用途的其他參考文獻係：Clowes et al.,J.Clin.Invest.93：644-651(1994)；Kiem et al.,Blood 83：1467-1473(1994)；Salmons and Gunzberg,Human Gene Therapy 4：129-141(1993)；以及Grossman and Wilson,Curr.Opin.In Genetics and Devel.3：110-114(1993)。預期使用之慢病毒載體係包括，舉例而言，於第6,143,520號、第5,665,557號及第5,981,276號美國專利中揭示之HIV系載體，該等專利係藉由引用而併入本文。
亦預期腺病毒用於本發明之iRNA的遞送 中。腺病毒係極具吸引力之運載劑，如用於將基因遞送至呼吸道上皮細胞。腺病毒天然地感染呼吸道上皮細胞，於該處，他們造成輕度疾病。腺病毒系遞送系統之其他目標係肝臟、中樞神經系統、內皮細胞、及肌肉。腺病毒係具有感染非分裂細胞之能力。Kozarsky and Wilson,Current Opinion in Genetics and Development 3：499-503(1993)中存在對於腺病毒系基因治療。Bout et al.,Human Gene Therapy 5：3-10(1994)係說明腺病毒載體將基因轉移至恆河猴之呼吸道上皮細胞的用途。腺病毒於基因治療中之用途的其他實例可於下列中發現：Rosenfeld et al.,Science 252：431-434(1991)；Rosenfeld et al.,Cell 68：143-155(1992)；Mastrangeli et al.,J.Clin.Invest.91：225-234(1993)；第WO94/12649號PCT公開；以及Wang,et al.,Gene Therapy 2：775-783(1995)。適用於表現本發明之iRNA的AV、用於構建該重組AV載體的方法、以及用於將該載體遞送至目標細胞的方法係揭示於Xia H et al.(2002),Nat.Biotech.20：1006-1010中。
腺相關病毒(Adeno-associated virus,AAV)載體亦可用於遞送本發明之iRNA(Walsh et al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.204：289-300(1993)；第5,436,146號美國專利)。於一態樣中，該iRNA可自具有諸如U6或H1 RNA啟動子或細胞巨大病毒(CMV)啟動子之重組AAV載體表現為兩個獨立、互補之單股RNA分子。適用於表現本發明之dsRNA的AAV載體、用於構建該重組AV載體之方法、以 及用於將該等載體遞送至目標細胞的方法係揭示於Samulski R et al.(1987),J.Virol.61：3096-3101；Fisher K J et al.(1996),J.Virol,70：520-532；Samulski R et al.(1989),J.Virol.63：3822-3826；第5,252,479號及第5,139,941號美國專利；第WO 94/13788號國際專利申請案；以及第WO 93/24641號國際專利申請案，上述文獻之整體揭露係藉由引用而併入本文。
適用於遞送本發明之iRNA的另一病毒載體係痘病毒如痘瘡病毒，舉例而言，減毒痘瘡病毒株如經修飾之安卡拉病毒(MVA)或NYVAC，鳥類痘病毒如雞痘或金絲雀痘病毒。
病毒載體之向性(tropism)可藉由以來自其他病毒之包膜蛋白或表面抗原令該載體假模式化該載體，或藉由取代不同之病毒衣殼蛋白而酌情修飾之。舉例而言，慢病毒(lentiviral)載體可使用來自水泡型口炎病毒(VSV)、狂犬病毒、伊波拉病毒(Ebola)、莫科拉病毒(Mokola)等之表面蛋白質而予以假模式化。可藉由加工AAV載體以令其表現不同之衣殼蛋白血清型，而將該載體作成以不同細胞為目標，參見，如，Rabinowitz J E et al.(2002),J Virol 76：791-801，其整體揭露係藉由引用而併入本文。
載體之藥物製劑係包括處於可接受之稀釋劑中的載體，或可包括其內部包埋有基因遞送運載劑之緩釋基質。或者，若完全基因遞送載體可自重組細胞完整地產生，如逆轉錄病毒載體，則該藥物製劑可包括一種或多 種產生基因遞送系統的細胞。
IV.本發明之藥物組成物
本發明亦包括藥物組成物及製劑，其係包括本發明之iRNAs。於一態樣中，本文所提供之係藥物組成物，其係含有本文中揭示之iRNA，以及藥學可接受之載劑。含有iRNA之該藥物組成物係有用於治療與TMPRSS6相關之疾病或病症，如血色素沉著症。此等藥物組成物係基於遞送模式而配製。一個實例係配製為用於經由不經腸道遞送如靜脈(IV)遞送而全身給藥的組成物。另一實例係配製為用於藉由諸如滴注至腦內，如連續泵滴注，而直接遞送至腦實質內的組成物。
包含本發明之RNAi劑的藥物組成物可為，舉例而言，具有或不具有緩衝性之溶液，或含有藥學可接受之載劑的組成物。此等組成物係包括，舉例而言，水性或結晶性組成物、脂質體製劑、微胞製劑、乳液、及基因治療載體。
於本發明之方法中，該RNAi劑可於溶液中給藥。單離(free)RNAi劑可於非緩衝溶液中如鹽水中或水中給藥。或者，單體siRNA亦可於安定之緩衝溶液中給藥。該緩衝溶液可包含醋酸鹽、檸檬酸鹽、醇溶蛋白、碳酸鹽、或磷酸鹽、或其任意組合。於一較佳之態樣中，該緩衝溶液係磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。可調節含有該RNAi劑之溶液的pH及滲透性，令其適用於給藥至受驗者。
於某些態樣中，該緩衝溶液復包含用於控制 該溶液之滲透性的劑，將該滲透性保持於所欲之值，如人血漿之生理性值。可加入該緩衝溶液中以控制其滲透性之溶質係包括，但不限於，蛋白質、肽、胺基酸、非代謝聚合物、維生素、離子、糖、代謝產物、有機酸、脂質、或鹽。於某些態樣中，用於控制該溶液之滲透性的劑係鹽。於某些態樣中，用於控制該溶液之滲透性的劑係氯化鈉或氯化鉀。
本發明之藥物組成物可以足以抑制TMPRSS6基因之表現的劑量給藥。
通常，本發明之iRNA的適宜劑量可為約每天0.001至約200.0毫克(mg)每公斤(kg)接受者體重之範圍，通常係每天約1至50mg每公斤體重。舉例而言，該dsRNA可每單劑約0.01mg/kg、約0.05mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg約10mg/kg、約20mg/kg、約30mg/kg、約40mg/kg、或約50mg/kg給藥。
舉例而言，該RNAi劑，如dsRNA，可以下述劑量給藥：約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、 6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、或約10mg/kg。亦認為處於限定值之間的值及範圍係作為本發明之一部分。
於另一態樣中，該RNAi劑，如dsRNA，係以下述劑量給藥：約0.1至約50mg/kg、約0.25至約50mg/kg、約0.5至約50mg/kg、約0.75至約50mg/kg、約1至約50mg/mg、約1.5至約50mg/kb、約2至約50mg/kg、約2.5至約50mg/kg、約3至約50mg/kg、約3.5至約50mg/kg、約4至約50mg/kg、約4.5至約50mg/kg、約5至約50mg/kg、約7.5至約50mg/kg、約10至約50mg/kg、約15至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約30至約50mg/kg、約35至約50mg/kg、約40至約50mg/kg、約45至約50mg/kg、約0.1至約45mg/kg、約0.25至約45mg/kg、約0.5至約45mg/kg、約0.75至約45mg/kg、約1至約45mg/mg、約1.5至約45mg/kb、約2至約45mg/kg、約2.5至約45mg/kg、約3至約45mg/kg、約3.5至約45mg/kg、約4至約45mg/kg、約4.5至約45mg/kg、約5至約45mg/kg、約7.5至約45mg/kg、約10至約45mg/kg、約15至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約30至約45mg/kg、約35至約45mg/kg、約40至約45mg/kg、約0.1至約40mg/kg、約0.25至約40mg/kg、約 0.5至約40mg/kg、約0.75至約40mg/kg、約1至約40mg/mg、約1.5至約40mg/kb、約2至約40mg/kg、約2.5至約40mg/kg、約3至約40mg/kg、約3.5至約40mg/kg、約4至約40mg/kg、約4.5至約40mg/kg、約5至約40mg/kg、約7.5至約40mg/kg、約10至約40mg/kg、約15至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約30至約40mg/kg、約35至約40mg/kg、約0.1至約30mg/kg、約0.25至約30mg/kg、約0.5至約30mg/kg、約0.75至約30mg/kg、約1至約30mg/mg、約1.5至約30mg/kb、約2至約30mg/kg、約2.5至約30mg/kg、約3至約30mg/kg、約3.5至約30mg/kg、約4至約30mg/kg、約4.5至約30mg/kg、約5至約30mg/kg、約7.5至約30mg/kg、約10至約30mg/kg、約15至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約25至約30mg/kg、約0.1至約20mg/kg、約0.25至約20mg/kg、約0.5至約20mg/kg、約0.75至約20mg/kg、約1至約20mg/mg、約1.5至約20mg/kb、約2至約20mg/kg、約2.5至約20mg/kg、約3至約20mg/kg、約3.5至約20mg/kg、約4至約20mg/kg、約4.5至約20mg/kg、約5至約20mg/kg、約7.5至約20mg/kg、約10至約20mg/kg、或約15至約20mg/kg。亦認為處於限定值之間的值及範圍係作為本發明之一部分。
舉例而言，該RNAi劑，如dsRNA，可以下述劑量給藥：約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、 0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9，或約10mg/kg。亦認為處於限定值之間的值及範圍係作為本發明之一部分。
於另一態樣中，該RNAi劑，如dsRNA，係以下述劑量給藥：約0.5至約50mg/kg、約0.75至約50mg/kg、約1至約50mg/mg、約1.5至約50mg/kg、約2至約50mg/kg、約2.5至約50mg/kg、約3至約50mg/kg、約3.5至約50mg/kg、約4至約50mg/kg、約4.5至約50mg/kg、約5至約50mg/kg、約7.5至約50mg/kg、約10至約50mg/kg、約15至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約30至約50mg/kg、約35至約50mg/kg、約40至約50mg/kg、約45至約50mg/kg、約0.5至約45mg/kg、約0.75至約45mg/kg、約1至約45mg/mg、約1.5至約45mg/kb、約2至約45mg/kg、約2.5至約45mg/kg、約3至約45mg/kg、約3.5至約45mg/kg、約4至約45mg/kg、約4.5至約45mg/kg、約5至約45mg/kg、約7.5至約45 mg/kg、約10至約45mg/kg、約15至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、約30至約45mg/kg、約35至約45mg/kg、約40至約45mg/kg、約0.5至約40mg/kg、約0.75至約40mg/kg、約1至約40mg/mg、約1.5至約40mg/kb、約2至約40mg/kg、約2.5至約40mg/kg、約3至約40mg/kg、約3.5至約40mg/kg、約4至約40mg/kg、約4.5至約40mg/kg、約5至約40mg/kg、約7.5至約40mg/kg、約10至約40mg/kg、約15至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約30至約40mg/kg、約35至約40mg/kg、約0.5至約30mg/kg、約0.75至約30mg/kg、約1至約30mg/mg、約1.5至約30mg/kb、約2至約30mg/kg、約2.5至約30mg/kg、約3至約30mg/kg、約3.5至約30mg/kg、約4至約30mg/kg、約4.5至約30mg/kg、約5至約30mg/kg、約7.5至約30mg/kg、約10至約30mg/kg、約15至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約25至約30mg/kg、約0.5至約20mg/kg、約0.75至約20mg/kg、約1至約20mg/mg、約1.5至約20mg/kb、約2至約20mg/kg、約2.5至約20mg/kg、約3至約20mg/kg、約3.5至約20mg/kg、約4至約20mg/kg、約4.5至約20mg/kg、約5至約20mg/kg、約7.5至約20mg/kg、約10至約20mg/kg、或約15至約20mg/kg。於一態樣中，該dsRNA係以約10mg/kg至約30mg/kg之劑量給藥。亦認為 處於限定值之間的值及範圍係作為本發明之一部分。
舉例而言，可對受驗者給藥治療量之iRNA，如約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、31、32、33、34、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或約50mg/kg。亦認為處於限定值之間的值及範圍係作為本發明之一部分。
於某些態樣中，舉例而言，當本發明之組成物包含本文揭示之dsRNA以及脂質時，可對受驗者給藥治療量之iRNA，如約0.01mg/kg至約5mg/kg、約0.01mg/kg至約10mg/kg、約0.05mg/kg至約5mg/kg、約0.05mg/kg至約10mg/kg、約0.1mg/kg至約5mg/kg、約0.1mg/kg至約10mg/kg、約0.2mg/kg至約5mg/kg、約0.2mg/kg至約10mg/kg、約0.3mg/kg至約5mg/kg、約0.3mg/kg 至約10mg/kg、約0.4mg/kg至約5mg/kg、約0.4mg/kg至約10mg/kg、約0.5mg/kg至約5mg/kg、約0.5mg/kg至約10mg/kg、約1mg/kg至約5mg/kg、約1mg/kg至約10mg/kg、約1.5mg/kg至約5mg/kg、約1.5mg/kg至約10mg/kg、約2mg/kg至約約2.5mg/kg、約2mg/kg至約10mg/kg、約3mg/kg至約5mg/kg、約3mg/kg至約10mg/kg、約3.5mg/kg至約5mg/kg、約4mg/kg至約5mg/kg、約4.5mg/kg至約5mg/kg、約4mg/kg至約10mg/kg、約4.5mg/kg至約10mg/kg、約5mg/kg至約10mg/kg、約5.5mg/kg至約10mg/kg、約6mg/kg至約10mg/kg、約6.5mg/kg至約10mg/kg、約7mg/kg至約10mg/kg、約7.5mg/kg至約10mg/kg、約8mg/kg至約10mg/kg、約8.5mg/kg至約10mg/kg、約9mg/kg至約10mg/kg、或約9.5mg/kg至約10mg/kg。亦認為處於限定值之間的值及範圍係作為本發明之一部分。
舉例而言，該dsRNA可以約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、 或約10mg/kg之劑量給藥。亦認為處於限定值之間的值及範圍係作為本發明之一部分。
於本發明之某些態樣中，舉例而言，當雙股RNAi劑包括修飾(如，一個或多個在3個連續核苷酸上經相同修飾的模體，於該劑之裂解位點或鄰近該裂解位點處包括一個此模體)、6個硫代磷酸酯鏈結、及配體時，該劑係以約0.01至約0.5mg/kg、約0.01至約0.4mg/kg、約0.01至約0.3mg/kg、約0.01至約0.2mg/kg、約0.01至約0.1mg/kg、約0.01mg/kg至約0.09mg/kg、約0.01mg/kg至約0.08mg/kg、約0.01mg/kg至約0.07mg/kg、約0.01mg/kg至約0.06mg/kg、約0.01mg/kg至約0.05mg/kg、約0.02至約0.5mg/kg、約0.02至約0.4mg/kg、約0.02至約0.3mg/kg、約0.02至約0.2mg/kg、約0.02至約0.1mg/kg、約0.02mg/kg至約0.09mg/kg、約0.02mg/kg至約0.08mg/kg、約0.02mg/kg至約0.07mg/kg、約0.02mg/kg至約0.06mg/kg、約0.02mg/kg至約0.05mg/kg、約0.03至約0.5mg/kg、約0.03至約0.4mg/kg、約0.03至約0.3mg/kg、約0.03至約0.2mg/kg、約0.03至約0.1mg/kg、約0.03mg/kg至約0.09mg/kg、約0.03mg/kg至約0.08mg/kg、約0.03mg/kg至約0.07mg/kg、約0.03mg/kg至約0.06mg/kg、約0.03mg/kg至約0.05mg/kg、約0.04至約0.5mg/kg、約0.04至約0.4mg/kg、約0.04至約0.3mg/kg、約0.04至約0.2mg/kg、約0.04至約0.1mg/kg、約0.04mg/kg至約0.09mg/kg、約0.04mg/kg至約0.08mg/kg、約0.04mg/kg至約 0.07mg/kg、約0.04mg/kg至約0.06mg/kg、約0.05至約0.5mg/kg、約0.05至約0.4mg/kg、約0.05至約0.3mg/kg、約0.05至約0.2mg/kg、約0.05至約0.1mg/kg、約0.05mg/kg至約0.09mg/kg、約0.05mg/kg至約0.08mg/kg，或約0.05mg/kg至約0.07mg/kg之劑量給藥。亦認為處於限定值之間的值及範圍係作為本發明之一部分，如，該RNAi劑可以約0.015mg/kg至約0.45mg/mg之劑量給藥至受驗者。
舉例而言，該RNAi劑，如藥物組成物中之RNAi劑，可以約0.01mg/kg、0.0125mg/kg、0.015mg/kg、0.0175mg/kg、0.02mg/kg、0.0225mg/kg、0.025mg/kg、0.0275mg/kg、0.03mg/kg、0.0325mg/kg、0.035mg/kg、0.0375mg/kg、0.04mg/kg、0.0425mg/kg、0.045mg/kg、0.0475mg/kg、0.05mg/kg、0.0525mg/kg、0.055mg/kg、0.0575mg/kg、0.06mg/kg、0.0625mg/kg、0.065mg/kg、0.0675mg/kg、0.07mg/kg、0.0725mg/kg、0.075mg/kg、0.0775mg/kg、0.08mg/kg、0.0825mg/kg、0.085mg/kg、0.0875mg/kg、0.09mg/kg、0.0925mg/kg、0.095mg/kg、0.0975mg/kg、0.1mg/kg、0.125mg/kg、0.15mg/kg、0.175mg/kg、0.2mg/kg、0.225mg/kg、0.25mg/kg、0.275mg/kg、0.3mg/kg、0.325mg/kg、0.35mg/kg、0.375mg/kg、0.4mg/kg、0.425mg/kg、0.45mg/kg、0.475mg/kg、或約0.5mg/kg之劑量給藥。亦認為處於前述限定值之間的值係作為本發明之一部分。
該藥物組成物可每天給藥一次，或該iRNA 可以適宜之間隔於一整天內作為兩個、三個或更多個次級劑量給藥，或甚至使用連續滴注或透過控釋製劑遞送而給藥。於該例中，於每一次級劑量中含有之iRNA必須相應較小，以達成每天之總劑量。該劑量單位亦可配製為在數天內遞送，如使用在數天區間內提供iRNA之持續釋放的傳統持續釋放製劑。持續釋放製劑係該技藝中習知者，且特別有用於在特定之位點遞送該劑，如可與本發明之劑合用者。於此態樣中，該劑量單位係含有相應之多個每日劑量。
於其他態樣中，該藥物組成物之單劑可為長效，故後續之劑量可以不超過3天、4天或5天之間隔，或以不超過1週、2週、3週或4週之間隔給藥。於本發明之某些態樣中，本發明之藥物組成物之單劑可每週給藥一次。於本發明之其他態樣中，本發明之藥物組成物之單劑可每月給藥兩次。
熟練之人士應明晰，某些因素可影響有效治療受驗者所需之劑量及時機，該等因素係包括，但不限於，疾病或病症之嚴重性、先前之治療、受驗者之通常健康狀況及/或年齡、及存在之其他疾病。此外，以治療有效量之組成物對受驗者進行治療可包括單次治療或一系列治療。對於本發明涵蓋之個體iRNA之有效劑量及體內半衰期的評估，可使用傳統方法學或基於使用適宜動物模型之體內測試而作成，如本文他處所揭示。
小鼠遺傳學之發展業經產生大量小鼠模 型，用於研究多種人類疾病如將會受益於TMPRSS6表現下降之與鐵過載相關的病症。此等模型可用於iRNA之體內測試，以及用於測定治療有效劑量。適宜之小鼠模型係該技藝中已知者，且包括，舉例而言，地中海貧血Th3/+小鼠作為β-地中海貧血之模型(Douet et al.,Am.J.Pathol.(2011),178(2)：774-83)；HFE剔除小鼠作為遺傳性血色素沉著症之模型(Zhou et al.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci USA,85：2492-2497)；Uros(mut248)小鼠作為先天性造紅血球性紫質沉著病之模型(Ged et al.(2006)Genomics,87(1)：84-92)。
本發明之藥物組成物可以多種途徑給藥，取決於所欲者係局部或全身性治療以及待治療之區域。給藥可為外用(如，藉由經皮貼劑)、肺部給藥如藉由粉劑或氣溶膠之吸入或吹入，包括藉由霧化器吹入；氣管內給藥、鼻內給藥、表皮給藥及經皮給藥，口服或非經腸道給藥。給經腸道給藥係包括靜脈、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉注射或滴注；表皮下給藥，如經植入裝置給藥；或顱內給藥，如藉由腦實質內給藥、鞘內給藥或心室內給藥。
該iRNA可以一種模式遞送至特定之目標組織，如肝臟(如，肝臟之肝實質細胞)。
用於外用給藥之藥物組成物及製劑可包括經皮貼劑、軟膏、洗劑、霜劑、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴劑、液體及粉劑。傳統藥學載劑、水性、粉末或油性基底、增稠劑等可為需要或所欲者。經塗覆之保險套、手套等亦可為有用者。適宜之外用製劑係包括下述之彼等，其中， 本發明之iRNA係與外用遞送劑如脂質、脂質體、脂肪酸、脂肪酸酯、類固醇、螯合劑及界面活性劑混合。適宜之脂質及脂質體係包括中性(如，二油醯基磷脂醯基DOPE乙醇胺、二肉豆蔻醯基磷脂醯基膽鹼DMPC、二硬脂醯基磷脂醯基膽鹼)、負性(如，二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油DMPG)、及陽離子性(如，二油醯基四甲基胺基丙基DOTAP及二油醯基磷脂醯基乙醇胺DOTMA)。本發明之iRNA可被封裝於脂質體中，或可與後者尤其是陽離子性脂質體形成錯合物。或者，iRNA可錯合至脂質，尤其是陽離子性脂質。適宜之脂肪酸及其酯類係包括，但不限於，花生四烯酸、油酸、花生酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、蘇子油酸，二癸酸酯、三癸酸酯、單油酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼、或C1-20烷基酯(如，肉豆蔻異丙酯IPM)、甘油單酸酯、甘油二酸酯、或其藥學可接受之鹽)。外用製劑係詳細揭示於第6,747,014號美國專利中，該專利係藉由引用而併入本文。
A.包含膜分子組件之iRNA製劑
用於本發明之組成物及方法中的iRNA可配製為用於在膜分子組件，如脂質體或微胞中遞送者。本文中，術語「脂質體」係指由排列為至少一個雙層如一個雙層或複數個雙層之兩性脂質組成的囊泡。脂質體係包括單層及多層囊泡，其係具有自親脂性物質形成的膜及水性內腔。該水性部位係含有該iRNA組成物。該親脂性物質將該水性內 腔與水性外部分離，儘管於某些實例中，該水性外部可包括該iRNA組成物，但其典型係不包括後者。脂質體係有用於將活性成分轉移及遞送至作動位點。因為脂質體膜係與生物膜結構上相似，故當將脂質體施用至組織時，該脂質體雙層與細胞膜之雙層融合。隨著脂質體與細胞並合之進行，包括該iRNA之內部水性內容物被輸送入細胞中，該iRNA可於該處專一性地結合至目標RNA並可中介RNAi。於某些例中，脂質體亦專一性靶向，如將該iRNA導向特定之細胞類型。
可藉由多種方法製備含有RNAi劑之脂質體。於一實例中，脂質體之脂質組分係溶解於清潔劑中，故與該脂質組分形成微胞。舉例而言，該脂質組分可為兩性陽離子性脂質或脂質接合體。該清潔劑可具有高臨界微胞濃度，且可為非離子性。例示性清潔劑係包括膽酸鹽、CHAPS、辛基葡糖苷、去氧膽酸鹽、及月桂醯基肌胺酸。隨後，將RNAi劑製劑加入包括該脂質組分之微胞中。該脂質上之陽離子性基與該RNAi劑反應，並環繞該RNAi劑縮合以形成脂質體。於縮合之後，藉由諸如透析而移除該清潔劑，以獲得RNAi劑之脂質體製劑。
若需要，可於縮合反應過程中，加入有助於縮合反應之載劑化合物，如，於控制下加入。舉例而言，該載劑化合物可為除核酸之外的聚合物(如，精胺或亞精胺)。亦可調節pH以輔助縮合。
製造安定之聚核苷酸遞送運載劑的方法係 將聚核苷酸/陽離子性脂質錯合物作為該遞送運載劑的結構組分而併入，係進一步揭示於諸如第WO 96/37194號世界專利中，該專利之整體內容係藉由引用而併入本文。脂質體之形成亦可包括於下列中揭示之例示性方法的一個或多個方面：Felgner,P.L.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 8：7413-7417,1987；第4,897,355號及第5,171,678號美國專利；Bangham,et al.M.Mol.Biol.23：238,1965；Olson,et al.Biochim.Biophys.Acta 557：9,1979；Szoka,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.75：4194,1978；Mayhew,et al.Biochim.Biophys.Acta 775：169,1984；Kim,et al.Biochim.Biophys.Acta 728：339,1983；及Fukunaga,et al.Endocrinol.115：757,1984。製備適宜作為遞送運載劑使用之尺寸之脂質凝聚體的常用技術係包括音波處理及凍融加押出(參見，如，Mayer,et al.Biochim.Biophys.Acta 858：161,1986)。當所欲者係一致小(50至200nm)及相對均勻凝聚體時，可使用微流動化(Mayhew,et al.Biochim.Biophys.Acta 775：169,1984)。可輕易地採用此等方法將RNAi劑製劑封裝入脂質體中。
脂質體係落入兩大類中。陽離子性脂質體係荷正電之脂質體，其與荷負電之核酸分子相互反應以形成安定之錯合物。荷正電之核酸/脂質體錯合物係結合至荷負電之細胞表面，並被內在化於胞內體中。由於該胞內體中之酸性pH，該等脂質體破裂，將其內容物釋放入細胞質中(Wang et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1987,147,980-985)。
pH-敏感或荷負電之脂質體係使核酸入陷而非與之錯合。由於核酸及脂質兩者皆同樣荷電，故出現排斥而非錯合。然而，某些核酸係入陷於此等脂質體之水性內腔中。pH-敏感性脂質體業經用以將編碼胸苷激酶基因之核酸遞送至培養物之細胞單層中。外源基因之表現係於目標細胞中偵檢出(Zhou et al.,Journal of Controlled Release,1992,19,269-274)。
一種主要類型之脂質組成物係包括天然衍生之磷脂醯基膽鹼之外的磷脂質。天然脂質體組成物，舉例而言，可自二肉豆蔻醯基磷脂醯基膽鹼(DMPC)或二棕櫚醯基磷脂醯基膽鹼(DPPC)形成。陰離子性脂質體組成物通常係自二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油形成，而陰離子性膜融合脂質體係主要自二油醯基磷脂醯基乙醇胺(DOPE)形成。另一類型之脂質組成物係自磷脂醯基膽鹼(PC)如，舉例而言，大豆PC及卵PC形成。另一類型係自磷脂質及/或磷脂醯基膽鹼及/或膽固醇之混合物形成。
將脂質體引入體外及體內細胞內之其他方法的實例係包括第5,283,185號及第5,171,678號美國專利；第WO 94/00569號、第WO 93/24640號及第WO 91/16024號世界專利；Felgner,J.Biol.Chem.269：2550,1994；Nabel,Proc.Natl.Acad.Sci.90：11307,1993；Nabel,Human Gene Ther.3：649,1992；Gershon,Biochem.32：7143,1993；以及Strauss EMBO J.11：417,1992。
非離子性脂質體系統亦業經檢查，以測定其 在將藥物遞送至皮膚的應用性，尤其是在包含非離子性界面活性劑及膽固醇之系統中的應用性。包含NovasomeTM I(二月桂酸甘油酯/膽固醇/聚氧伸乙基-10-硬脂基醚)及NovasomeTM II(甘油二硬脂酸酯/膽固醇/聚氧伸乙基-10-硬脂基醚)之非離子性脂質製劑，係用以將環孢素-A遞送至小鼠皮膚之真皮。結果顯示，此等非離子性脂質體系統係有效於促進環孢素A於皮膚之不同層內的沉積(Hu et al.S.T.P.Pharma.Sci.,1994,4(6)466)。
脂質體亦包括「立體安定化」脂質體，本文中，該術語係指包含一種或多種特定化脂質之脂質體，當該等特定化脂質被合併入脂質體中時，獲得相對於缺乏此特定化脂質者更為提升的循環壽命。立體安定化之脂質體的實例係下述之彼等：形成該脂質體之囊泡形成脂質部位的一部分係(A)包含一種或多種糖脂質，如單唾液酸神經節苷脂(monosialoganglioside)GM1，或(B)係以一種或多種親水聚合物如聚乙二醇(PEG)部分體衍生。儘管不欲受縛於任意特定之理論，該技藝中仍認為，至少對於含有神經節苷脂、神經鞘磷脂、或PEG-衍生之脂質的立體安定化之脂質體，此等立體安定化之脂質體提升之循環半衰期係源自，網狀內皮系統(RES)之細胞對其攝取的降低(Allen et al.,FEBS Letters,1987,223,42；Wu et al.,Cancer Research,1993,53,3765)。
多種包含一種或多種糖脂質之脂質體係該技藝中已知者。Papahadjopoulos等人(Ann.N.Y.Acad.Sci., 1987,507,64)報導了單唾液酸神經節苷脂GM1、硫酸半乳糖腦苷脂(galactocerebroside sulfate)及磷脂醯肌醇改善脂質體之血液半衰期的能力。此等發現係由Gabizon等人闡述(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1988,85,6949)。授予Allen等人之第4,837,028號美國專利及WO 88/04924號世界專利揭露脂質體，其係包含(1)神經鞘磷脂及(2)神經節苷脂GM1或半乳糖腦苷脂硫酸酯。第5,543,152號美國專利(Webb等人)揭露了包含神經鞘磷脂之脂質體。包含1,2-sn-二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼之脂質體係揭露於第WO 97/13499號世界專利(Lim等人)中。
於一態樣中，係使用陽離子性脂質體。陽離子性脂質體係具有能融合至細胞膜之優勢。非陽離子性脂質體，儘管不能有效地與漿膜融合，卻係藉由體內巨噬細胞攝取且可用以將RNAi劑遞送至巨噬細胞。
脂質體之其他優勢係包括：自天然磷脂質獲得之脂質體係生物相容及生物可降解；脂質體可合併寬範圍之水溶性藥物及脂溶性藥物；脂質體可保護封裝於其內部隔室內之RNAi劑不被代謝及降解(Rosoff,in "Pharmaceutical Dosage Forms," Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,volume 1,p.245)。於脂質體製劑之製備中，重要之考量係脂質表面電荷、囊泡尺寸及該等脂質體之水體積。
荷正電之合成陽離子性脂質，氯化N-[1-(2,3-二油氧基)丙基]-N,N,N-三甲基銨(DOTMA)可用以形成小的 脂質體，該脂質體自發與核酸反應以形成脂質-核酸錯合物，該錯合物能與組織培養細胞中的荷負電之脂質融合，從而遞送RNAi劑(參見，如，Felgner,P.L.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 8：7413-7417,1987及第4,897,355號美國專利，用於說明DOTMA及其與DNA合用之用途)。
DOTMA類似物，1,2-雙(油醯氧基)-3-(三甲基胺)丙烷(DOTAP)可與磷脂質組合使用以形成DNA-錯合囊泡。LipofectinTM(Bethesda Research Laboratories,Gaithersburg,Md.)係將高度陰離子性核酸遞送至活體組織培養細胞之有效劑，該細胞係包含荷正電之DOTMA脂質體，其自發與荷負電之聚核苷酸接觸以形成錯合物。當使用荷有足夠正電之脂質體時，所得錯合物上荷載之淨電荷亦為正性。以此途徑製備之荷正電錯合物，係自發接合至荷負電之細胞表面，與漿膜融合，並將官能性核酸有效地遞送至諸如組織培養細胞內。另一可商購之陽離子性脂質，1,2-雙(油醯氧基)-3,3-(三甲基胺)丙烷(DOTAP)(Boehringer Mannheim,Indianapolis,Indiana)係不同於DOTMA，於前者中，油醯基部分體係藉由酯而非醚鏈結之。
其他經報導之陽離子性脂質化合物係包括彼等業經接合至多種部分體者，包括，舉例而言，羧基精胺，其係業經接合至兩種類型脂質之一者且包括化合物如5-羧基精胺基(carboxyspermyl)甘胺酸雙八油醯胺(DOGS)(TransfectamTM,Promega,Madison,Wisconsin)及二棕櫚醯基磷脂醯基乙醇胺5-羧基精胺基-醯胺(DPPES)(參見，如， 第5,171,678號美國專利)。
另一陽離子性脂質接合體係包括以膽固醇(DC-Chol)施行脂質衍生化，其係業經與DOPE組合配製入脂質體內(See,Gao,X.and Huang,L.,Biochim.Biophys.Res.Commun.179：280,1991)。業經報導，藉由將聚離胺酸接合至DOPE之脂質聚離胺酸係有效於血清之存在下的轉染(Zhou,X.et al.,Biochim.Biophys.Acta 1065：8,1991)。對於某些細胞株，此等含有經接合之陽離子性脂質的脂質體，係稱為顯現較低毒性並提供比含DOTMA之組成物更有效的轉染。其他可商購之陽離子性脂質產品係包括DMRIE及DMRIE-HP(Vical,La Jolla,California)、以及Lipofectamine(DOSPA)(Life Technology,Inc.,Gaithersburg,Maryland)。其他適用於遞送寡核苷酸之陽離子性脂質係揭示於WO 98/39359及WO 96/37194中。
脂質製劑係特別適用於局部給藥，相較於其他製劑，脂質體係具有若干優勢。此等優勢係包括減輕所給予之藥物高度全身性吸收之負作用、增加所給予之藥物於所欲目標的蓄積、以及將RNAi劑給藥至皮膚內之能力。於某些實際操作中，脂質體係用於將RNAi劑遞送至表皮細胞，亦用以提升RNAi劑穿入表皮組織如皮膚中。舉例而言，該脂質體可局部施用。業經記載將配製為脂質體之藥物經局部遞送至皮膚(參見，如，Weiner et al.,Journal of Drug Targeting,1992,vol.2,405-410及du Plessis et al.,Antiviral Research,18,1992,259-265；Mannino,R.J.and Fould-Fogerite,S.,Biotechniques 6：682-690,1988；Itani,T.et al.Gene 56：267-276.1987；Nicolau,C.et al.Meth.Enz.149：157-176,1987；Straubinger,R.M.and Papahadjopoulos,D.Meth.Enz.101：512-527,1983；Wang,C.Y.and Huang,L.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：7851-7855,1987)。
非離子性脂質體系統亦業經檢查，以測定其在將藥物遞送至皮膚中的應用性，尤其是在包含非離子性界面活性劑及膽固醇之系統中的應用性。包含Novasome I(二月桂酸甘油酯/膽固醇/聚氧伸乙基-10-硬脂基醚)及Novasome II(甘油二硬脂酸酯/膽固醇/聚氧伸乙基-10-硬脂基醚)之非離子性脂質製劑，係用以將藥物遞送至小鼠皮膚之真皮。此等具有RNAi劑之製劑係有用於治療皮膚病症。
包括iRNA之脂質體可作成高度可變形者。該可變形能力可令脂質體能透過小於該脂質體平均半徑之孔道穿入。舉例而言，運鐵體係一種類型之可變形脂質體。運鐵體可藉由將表面邊緣活化劑，一般為界面活性劑，加入標準脂質組成物中而作成。包括RNAi劑之運鐵體可藉由諸如皮下輸液而遞送，從而將RNAi劑遞送至皮膚中的角質細胞。為了越過完整的哺乳動物皮膚，脂質囊泡必須於適當經皮梯度之影響下穿過一系列細孔，每一細孔之直徑係小於50nm。此外，由於脂質之特性，此等運鐵體可為自最適化(適應諸如皮膚中孔道的形狀)、自修復、經常可到達其目標而不分段、且往往自負載。
其他符合本發明之製劑係於2008年1月2日 遞交之第61/018,616號、2008年1月2日遞交之第61/018,611號、2008年3月26日遞交之第61/039,748號、2008年4月22日遞交之第61/047,087號、及2008年5月8日遞交之第61/051,528號美國臨時申請案中揭示。2007年10月3日遞交之第PCT/US2007/080331號PCT申請案亦揭露跟從本發明之製劑。
運鐵體係又一類型之脂質體，且係高度可變形之脂質集聚體，其係藥物遞送運載劑的有吸引力之備選。運鐵體可揭示為下述之脂質液滴，其係高度可變形，故他們能輕易地透過小於該液滴之孔而穿入。運鐵體可適應其應用環境，如，他們係自最適化(適應皮膚中孔道的形狀)、自修復、經常到達其目標而不分段、且往往自負載。為了作成運鐵體，可將表面邊緣活化劑，一般為界面活性劑，加入標準脂質組成物中。運鐵體業經用以將血清白蛋白遞送至皮膚。業經顯示，該運鐵體介導之血清白蛋白的遞送係與皮下注射含有血清白蛋白之溶液同樣有效。
界面活性劑在製劑如乳液(包括微乳液)及脂質體中找到廣泛應用。將多種不同類型界面活性劑(天然及合成兩者)之特性歸類並排序的最普遍途徑，係藉由親水/親油平衡(HLB)。親水基(亦成為「頭部」)之天然特性係提供將製劑中使用之不同界面活性劑分類的最有用手段(Rieger,in Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988,p.285)。
若界面活性劑分子未經離子化，則其係歸為 非離子性界面活性劑。非離子性界面活性劑於藥學及化妝產品中找到廣泛用途，且可於寬範圍之pH值內使用。通常，依據其結構，他們的HLB值範圍係自2至約18。非離子性界面活性劑係包括非離子性酯類，如乙二醇酯類、丙二醇酯類、甘油基酯類、聚甘油基酯類、去水山梨醇酯類、蔗糖酯類、及乙氧基化酯類。非離子性烷醇醯胺類及醚類，如脂肪醇乙氧基化物類、丙氧基化醇類、及乙氧基化/丙氧基化嵌段聚合物亦包括於此類別中。聚氧伸乙基類界面活性劑係非離子性界面活性劑類別之最常見成員。
若界面活性劑分子溶解或分散於水中時擔載負電荷，則該界面活性劑係歸類為陰離子性。陰離子性界面活性劑係包括羧酸鹽類，如皂類、醯基乳酸酯類、胺基酸類之醯胺類、硫酸之酯類如硫酸烷基酯及乙氧基化硫酸烷基酯、磺酸酯類如烷基苯磺酸酯類、醯基羥乙基磺酸酯類、醯基牛磺酸酯類及磺基琥珀酸酯類、及磷酸酯類。陰離子性界面活性劑類別之最重要成員係硫酸烷基酯類及皂類。
若當界面活性劑分子溶解或分散於水中時擔載正電荷，則該界面活性劑係歸類為陽離子性。陽離子性界面活性劑係包括四級銨鹽及乙氧基化胺類。該等四級銨鹽係此類之最常用成員。
若該界面活性劑分子具有擔載正電荷或負電荷之能力，則該界面活性劑係歸類為兩性。兩性界面活性劑係包括丙烯酸衍生物、經取代之烷基醯胺類、N-烷基 甜菜鹼類及磷脂類。
業經回顧界面活性劑於藥物產品、製劑、及乳液中的用途(Rieger,in Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988,p.285)。
用於本發明之方法中的iRNA亦可提供為微胞製劑。本文中，「微胞」係定義為特定類型之分子組件，於該組件中，兩性分子係排列為球形結構，故該等分子之全部疏水性部份係朝向內側，留下親水部分與四周水相接觸。若環境為疏水性，則存在相反之排列。
適用於透過經皮膜遞送之安定的混合微胞製劑可藉由將該siRNA組成物之水溶液、鹼金屬C8至C22烷基硫酸鹽、及形成微胞之化合物混合而製備。例示性之形成微胞的化合物係包括卵磷脂、玻尿酸、玻尿酸之藥學可接受的鹽、乙醇酸、乳酸、洋甘菊提取物、黃瓜提取物、油酸、亞麻油酸、蘇子油酸、單油酸甘油酯、單油酸酯類、單月桂酸酯類、琉璃苣油、月見草油、薄荷腦、三羥基側氧基膽烷基甘胺酸及其藥物可接受之鹽、甘油、聚甘油、離胺酸、聚離胺酸、三油酸甘油酯、聚氧伸乙基醚及其類似物、聚多卡醇(polidocanol)烷基醚類及其類似物、鵝去氧膽酸酯(chenodeoxycholate)、去氧膽酸酯、及其混合物。該等形成微胞之化合物可與鹼金屬烷基硫酸鹽同時加入，或於加入後者後加入。混合微胞將該等組分使用除劇烈混合外的實質上任意種類之混合，以提供較小尺寸之微胞。
於一方法中，係製備含有該siRNA組成物及 至少該鹼金屬烷基硫酸鹽的第一微胞組成物。隨後，該第一微胞組成物係與至少三種形成微胞之化合物混合，以形成混合微胞組成物。於另一方法中，該微胞組成物係藉由下述製備：將該siRNA組成物、該鹼金屬烷基硫酸鹽以及至少一種形成微胞之化合物混合，之後於劇烈混合下，加入剩餘之形成微胞的化合物。
可將苯酚(phenol)及/或間甲酚加入混合微胞組成物中，以安定化該製劑並保護其不遭受細菌生長。或者，苯酚及/或間甲酚可與形成微胞之組分一起加入。於形成混合微胞組成物之後，亦可加入等張劑如甘油。
為了將該微胞製劑作為噴劑遞送，可將該製劑放入氣溶膠分散器中，並以推進劑充填該分散器。分散器中之該推進劑於壓力下為液體形式。該等組分之比係經調節，故水相與推進劑相變為一相，亦即，存在一相。若存在兩相，必需在諸如透過定量閥分散該內容物之部分之前，搖動該分散器。藥劑之分散劑量係以細噴劑之形式自該定量閥推進。
推進劑可包括含氫之氯氟化碳、含氫之氟化碳、二甲基醚及二乙基醚。於某些態樣中，可使用HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)。
主要組分之具體濃度可藉由相對簡單之實驗測定。對於透過口腔之吸收，往往係將透過胃腸道注射或給藥之劑量增加諸如至少兩倍或三倍。
B.脂質顆粒
本發明之iRNA，如dsRNA，可為完全封裝於脂質製劑如LNP或其他核酸-脂質顆粒中。
本文中，術語「LNP」係指安定之核酸-脂質顆粒。LNP係含有陽離子性脂質、非陽離子性脂質、以及防止該顆粒凝聚之脂質(如，PEG-脂質接合體)。LNP係極度有用於全身性應用，蓋因其顯現延長之靜脈(i.v.)注射後的循環壽命並於遠端部位(如，與給藥部位物理上分離之部位)蓄積。LNP係包括「pSPLP」，其包括經封裝之濃縮劑-核酸錯合物，如於第WO00/03683號PCT公開中詳述者。本發明之顆粒典型係具有約50nm至約150nm之平均直徑，更典型約60nm至約130nm，更典型約70nm至約110nm，最典型約70nm至約90nm，且係實質上無毒。此外，當存在於本發明之核酸-脂質顆粒中時，該等核酸係於水溶液中對核酸酶分解具有抗性。核酸-脂質顆粒及其製備方法係揭露於諸如第5,976,567號、第5,981,501號、第6,534,484號、第6,586,410號及第6,815,432號美國專利、第2010/0324120號美國公開及第WO 96/40964號PCT公開中。
於一態樣中，該脂質於藥物之比(質量/質量比)(如，脂質與dsRNA之比)將係自約1：1至約50：1、自約1：1至約25：1、自約3：1至約15：1、自約4：1至約10：1、自約5：1至約9：1、或約6：1至約9：1之範圍。亦認為處於上述限定範圍之間的範圍係作為本發明之一部分。
該陽離子性脂質可為，舉例而言，氯化N,N-二油基-N,N-二甲基銨(DODAC)、溴化N,N-二硬脂醯基-N,N- 二甲基銨(DDAB)、氯化N-(I-(2,3-二油醯氧基)丙基)-N,N,N-三甲基銨(DOTAP)、氯化N-(I-(2,3-二油醯氧基)丙基)-N,N,N-三甲基銨(DOTMA)、N,N-二甲基-2,3-二油氧基)丙基胺(DODMA)、1,2-二亞麻油氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA)、1,2-二亞麻油氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLenDMA)、1,2-二亞麻油基胺基甲醯氧基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-C-DAP)、1,2-二亞麻油氧基-3-(二甲基胺基)乙醯氧基丙烷(DLin-DAC)、1,2-二亞麻油氧基-3-N-嗎啉基丙烷(DLin-MA)、1,2-二亞麻油醯基-3-二甲基胺基丙烷(DLinDAP)、1,2-二亞麻油硫基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-S-DMA)、1-亞麻油醯基-2-亞麻油氧基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-2-DMAP)、1,2-二亞麻油氧基-3-三甲基胺基丙烷氯化物鹽(DLin-TMA.Cl)、1,2-二亞麻油醯基-3-三甲基胺基丙烷氯化物鹽(DLin-TAP.Cl)、1,2-二亞麻油氧基-3-(N-甲基哌 基)丙烷(DLin-MPZ)、或3-(N,N-二亞麻油基胺基)-1,2-丙二醇(DLinAP)、3-(N,N-二油基胺基)-1,2-丙二醇(DOAP)、1,2-二亞麻油基側氧基-3-(2-N,N-二甲基胺基)乙氧基丙烷(DLin-EG-DMA)、1,2-二亞麻油氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA)、2,2-二亞麻油基-4-二甲基胺基甲基-[1,3]-二氧雜環戊烷(DLin-K-DMA)或其類似物、(3aR,5s,6aS)-N,N-二甲基-2,2-二((9Z,12Z)-十八烷-9,12-二烯基)四氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環-5-胺(ALN100)、(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七烷-6,9,28,31-四烯-19-基4-(二甲基胺基)丁酸酯(MC3)、1,1'-(2-(4-(2-((2-(雙(2-羥基十二烷基)胺基)乙基)(2-羥基十 二烷基)胺基)乙基)哌 -1-基)乙基氮烷二基)二-十二烷-2-醇(Tech G1)、或其混合物。以該顆粒中存在之總脂質為基準計，該陽離子性脂質可包含約20mol%至約50mol%或約40mol%。
於另一態樣中，化合物2,2-二亞麻油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷可用以製備脂質-siRNA奈米顆粒。2,2-二亞麻油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷係揭示於2008年10月23日遞交之第61/107,998號美國臨時申請案中，該申請案係藉由引用而併入本文。
於一態樣中，該脂質-siRNA顆粒係包括40%之2,2-二亞麻油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷：10%之DSPC：40%之膽固醇：10%之PEG-C-DOMG(莫耳百分比)，其粒徑為63.0±20nm，且siRNA/脂質比為0.027。
該可離子化/非陽離子性脂質可為陰離子性脂質或中性脂質，包括，但不限於，二硬脂醯基磷脂醯基膽固醇(DSPC)、二油醯基磷脂醯基膽固醇(DOPC)、二棕櫚醯基磷脂醯基膽固醇(DPPC)、二油醯基磷脂醯基甘油(DOPG)、二棕櫚醯基磷脂醯基甘油(DPPG)、二油醯基-磷脂醯基乙醇胺(DOPE)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯基膽固醇(POPC)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯基乙醇胺(POPE)、二油醯基-磷脂醯基乙醇胺4-(N-馬來醯亞胺基甲基)-環己烷-1-甲酸酯(DOPE-mal)、二棕櫚醯基磷脂醯基乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻醯基膦醯乙醇胺(DMPE)、二硬脂醯基-磷脂醯基-乙醇胺(DSPE)、16-O-單甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反 式PE、1-硬脂醯基-2-油醯基-磷脂醯基乙醇胺(SOPE)、膽固醇、或其混合物。以顆粒中存在之總脂質為基準計，該非陽離子性脂質，若包括膽固醇，可為約5mol%至約90mol%、約10mol%、或約58mol%。
抑制顆粒凝聚之經接合脂質可為，舉例而言，聚乙二醇(PEG)-脂質，包括，但不限於，PEG-二醯基甘油(DAG)、PEG-二烷氧基丙基(DAA)、PEG-磷脂質、PEG-神經醯胺(Cer)、或其混合物。PEG-DAA接合體可為，舉例而言，PEG-二月桂氧基丙基(C12)、PEG-二肉豆蔻氧基丙基(C14)、PEG-二棕櫚氧基丙基(C16)、或PEG-二硬脂氧基丙基(C18)。防止顆粒之凝膠之經接合脂質，以該顆粒中存在之總脂質為基準計，可為0mol%至約20mol%或約2mol%。
於某些態樣中，該核酸-脂質係復包括膽固醇，以該顆粒中存在之總脂質為基準計，膽固醇係為諸如約10mol%至約60mol%或約48mol%。
於一態樣中，脂質性ND98．4HCl(MW 1487)(參見，2008年3月26日遞交之第12/056,230號美國專利申請案，其係藉由引用而併入本文)、膽固醇(Sigma-Aldrich)及PEG-Ceramide C16(Avanti Polar Lipids)可用以製備脂質-dsRNA奈米顆粒(亦即，LNP01顆粒)。各自於乙醇中之原料溶液可製備如下：ND98,133mg/ml；膽固醇，25mg/ml；PEG-Ceramide C16,100mg/ml。隨後，該ND98、膽固醇及PEG-Ceramide C16原料溶液可以諸如42：48：10之莫耳比合併。經合併之脂質溶液可與水性dsRNA(如，於pH 5之醋 酸鈉溶液中)混合，故最終乙醇濃度為約35至45%，且最終醋酸鈉濃度為約100至300mM。脂質-dsRNA奈米顆粒典型係於混合時自發形成。依據所欲之粒徑分佈，所得奈米顆粒混合物可透過聚碳酸酯膜(如，100nm截留)押出，舉例而言，使用熱筒押出機如Lipex Extruder(Northern Lipids,Inc)。於某些例中，該押出步驟可避免。可藉由，舉例而言，透析或正切流動過濾來實施乙醇之移除及同步之緩衝液交換。緩衝液可經由，舉例而言，磷酸緩衝鹽水(PBS)於約pH 7，如約pH 6.9、約pH 7.0、約pH 7.1、約pH 7.2、約pH 7.3、或約pH 7.4進行交換。
Figure 103117873-A0202-12-0132-2677
LNP01製劑係揭示於諸如第WO2008/042973號國際專利申請案中，該專利係藉由引用而併入本文。
另外之例示性脂質-dsRNA製劑係揭示於表A中。
Figure 103117873-A0202-12-0133-2678
Figure 103117873-A0202-12-0134-2679
包含LNP(1,2-二亞麻油氧基-N,N-二甲基胺 基丙烷(DLinDMA))之製劑係揭示於2009年4月15日遞交之第WO2009/127060號國際專利中，該專利係藉由引用而併入本文。
包含XTC之製劑係揭示於諸如2009年1月29日遞交之第61/148,366號美國臨時申請案、2009年3月2日遞交之第61/156,851號美國臨時申請案、2009年6月10日遞交之第號美國臨時申請案、2009年7月24日遞交之第61/228,373號美國臨時申請案、2009年9月3日遞交之第61/239,686號美國臨時申請案、及2010年1月29日遞交之第PCT/US2010/022614號國際申請案中，該等專利係藉由引用而併入本文。
包含MC3之製劑係揭示於諸如2010年6月10日遞交之第2010/0324120號美國專利公開案中，其整體內容係藉由引用而併入本文。
包含ALNY-100之製劑係揭示於諸如2009年11月10日遞交之第PCT/US09/63933號國際專利申請案中，該申請案係藉由引用而併入本文。
包含C12-200之製劑係揭示於2009年5月5日遞交之第61/175,770號美國臨時申請案以及2010年5月5日遞交之第，PCT/US10/33777號國際申請案中，該等專利係藉由引用而併入本文。
可離子化/陽離子性脂質之合成
於本發明之核酸-脂質顆粒中使用的任意化合物如陽離子性脂質等，可藉由已知有機合成技術，包括於實施例 中詳細揭示之方法製備。除非特別指出者，全部取代基係如下述定義者。
「烷基」係意指含有1個至24個碳原子之直鏈或分支鏈、非環狀或環狀的飽和脂族烴。代表性飽和直鏈烷基係包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而飽和分支鏈烷基係包括異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基等。代表性飽和環狀烷基係包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等；而不飽和環狀烷基係包括環戊烯基及環己烯基等。
「烯基」係意指，含有至少一個於相鄰碳原子間之雙鍵的上揭烷基。烯基係包括順式異構物及反式異構物兩者。代表性直鏈及分支鏈烯基係包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等。
「炔基」係意指，額外含有至少一個於相鄰碳原子間之三鍵的上揭烷基或烯基。代表性直鏈及分支鏈炔基係包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
「醯基」係意指，位於接合位點之碳係經側氧基取代的烷基、烯基或炔基，如下述定義者。舉例而言，-C(=O)烷基、-C(=O)烯基、及-C(=O)炔基係醯基。
「雜環」係意指5員至7員單環或7員至10員雙環之雜環，其係飽和、不飽和或芳族，含有1個或2 個獨立選自氮、氧及硫的雜原子，以及，其中，氮及硫雜原子可視需要經氧化，且氮雜原子可視需要四級化，「雜環」係包括任意上述雜環稠合至苯環之雙環。雜環可經雜原子或碳原子接合。雜環係包括下述定義之雜芳基。雜環係包括嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌 基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
術語「視需要經取代之烷基」、「視需要經取代之烯基」、「視需要經取代之炔基」、「視需要經取代之醯基」、及「視需要經取代之雜環」係意指，當經取代時，至少一個氫原子係經取代基替代。於側氧取代基(=O)之例中，兩個氫原子被替代。就此而言，取代基係包括側氧基、鹵素、雜環、-CN、-ORx、-NRxRy、-NRxC(=O)Ry、-NRxSO2Ry、-C(=O)Rx、-C(=O)ORx、-C(=O)NRxRy、-SOnRx及-SOnNRxRy，其中，n為0、1或2，Rx與Ry係相同或不同，且獨立為氫、烷基或雜環，且該烷基及雜環取代基可各自進一步經側氧基、鹵素、-OH、-CN、alkyl、-ORx、雜環、-NRxRy、-NRxC(=O)Ry、-NRxSO2Ry、-C(=O)Rx、-C(=O)ORx、-C(=O)NRxRy、-SOnRx及-SOnNRxRy之一者或多者取代。
「鹵素」係意指氟、氯、溴及碘。
於某些態樣中，本發明方法可能需要使用保 護基。保護基方法學係熟識該技藝者所習知(參見，舉例而言，Protective Groups in Organic Synthesis,Green,T.W.et al.,Wiley-Interscience,New York City,1999)。簡言之，本發明內文中之保護基係降低或消除官能基之非所欲反應性的任意基。保護基可加至官能基以遮蔽後者於某些反應中的反應性，並隨後移除該保護基以顯露初始之官能基。於某些態樣中，係使用「醇保護基」。「醇保護基」係減輕或消除醇官能基之非所欲反應性的任意基。保護基可使用該技藝中已知之技術加入及移除。
式A之合成
於某些態樣中，本發明之核酸-脂質顆粒係使用式A之陽離子性脂質配製：
Figure 103117873-A0202-12-0138-2680
 其中，R1與R2係獨立之烷基、烯基或炔基，各自可視需要經取代；以及，R3與R4係獨立為低級烷基，或R3與R4可一起形成視需要經取代之雜環。於某些態樣中，該陽離子脂質係XTC(2,2-二亞麻油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷)。通常，上式A之脂質可藉由下述反應式1或2作成，其中，除特別指出者，全部取代基係如上述定義者。
Figure 103117873-A0202-12-0139-2681
脂質A可根據反應式1製備之，其中，R1與R2係獨立為烷基、烯基或炔基，各自可視需要經取代；以及，R3與R4係獨立為低級烷基，或R3與R4可一起形成視需要經取代之雜環。酮1及溴化物2可購買或根據彼等熟識該技藝者已知之方法製備。1與2之反應得到縮酮3。以胺4處理縮酮3，獲得式A之脂質。式A之脂質可經式5之有機鹽處理而轉化為相應之銨鹽，其中，X係選自鹵素、氫氧化物、磷酸鹽、硫酸鹽等之對抗陰離子。
Figure 103117873-A0202-12-0139-2682
或者，可根據反應式2製備該起始物質酮1。格林試劑6及氰化物7可購買或根據彼等熟識該技藝者已知之方法製備。6與7之反應得到酮1。酮1至相應式A之脂質的轉化係如反應式1中揭示者。
MC3之合成
DLin-M-C3-DMA(亦即，(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七烷-6,9,28,31-四烯-19-基4-(二甲基胺基)丁酸酯)之製備係如下所述。將(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七烷-6,9,28,31-四烯-19-醇(0.53g)、鹽酸4-N,N-二甲基胺基丁酸(0.51g)、4-N,N-二甲基胺基吡啶(0.61g)及鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(0.53g)於二氯甲烷(5mL)中的溶液於室溫攪拌過夜。以稀鹽酸洗滌該溶液，隨後以稀的碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機區分以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以旋轉蒸發器移除溶劑。殘質通過矽膠柱(20g)使用1至5%甲醇/二氯甲烷洗脫液梯度洗脫。合併含有經純化產物之區分並移除溶劑，獲得無色油(0.54g)。
ALNY-100之合成
使用下述反應式3施行縮酮519[ALNY-100]之合成：
Figure 103117873-A0202-12-0140-2683
515之合成
於二頸RBF(1L)中，於0℃氮氣氛圍下，於攪拌下，將514(10g,0.04926mol)於70mL之THF中的溶液緩慢加入LiAlH4(3.74g,0.09852mol)於200ml無水THF中的懸浮液中。完全加入後，將該反應混合物回暖至室溫，隨後加熱至回流4h。藉由TLC監控反應進程。反應完全(藉由TLC)後，將該混合物冷卻至0℃，小心地加入飽和Na2SO4溶液而粹滅反應。將該反應混合物於室溫攪拌4小時並過濾。殘質以THF充分洗滌。混合濾液及洗滌液，並以400mL二烷及26mL濃HCl稀釋，並於室溫攪拌20分鐘。於真空下抽除揮發物，以提供作為白色固體之515鹽酸鹽。產率：7.12g。1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ=9.34(broad,2H),5.68(s,2H),3.74(m,1H),2.66-2.60(m,2H),2.50-2.45(m,5H)。
516之合成
於250mL二頸RBF中，於攪拌下，將NEt3(37.2mL,0.2669mol)加入化合物515於100mL乾燥DCM中的溶液中，於氮氣氛下冷卻至0℃。緩慢加入溶解於50mL乾燥DCM中的N-(芐氧基-羰氧基)-琥珀醯亞胺(20g,0.08007mol)之後，令該混合物回暖至室溫。反應完全後(2至3小時，藉由TLC監控)，連續以1N HCl溶液(1×100mL)及飽和NaHCO3溶液(1×50mL)洗滌該混合物。有機層隨後以無水Na2SO4乾燥，蒸發溶劑以得到粗產物，藉由矽膠柱色層分析純化以獲得作為黏性物質之516。產率：11g(89%)。1H-NMR (CDCl3,400MHz)：δ=7.36-7.27(m,5H),5.69(s,2H),5.12(s,2H),4.96(br.,1H)2.74(s,3H),2.60(m,2H),2.30-2.25(m,2H)。LC-MS[M+H]：232.3(96.94%)。
517A及517B之合成
於室溫，於單頸500mL RBF中，將環戊烯516(5g,0.02164mol)溶解於220mL丙酮與水(10：1)之溶液中，將N-甲基嗎啉-N-氧化物(7.6g,0.06492mol)加入其中，之後加入4.2mL之OsO4(0.275g,0.00108mol)於第三丁醇中的7.6%溶液中。反應完全(約3小時)後，加入固體Na2SO3粹滅該混合物，將所得混合物於室溫攪拌1.5小時。以DCM(300mL)稀釋反應混合物，並先後以水(2×100mL)、飽和NaHCO3(1×50mL)溶液、水(1×30mL)及最後之鹽水(1×50mL)洗滌。有機相以無水Na2SO4乾燥，真空移除溶劑。粗產物經矽膠柱色層分析純化得到非鏡像異構物之混合物，其係藉由製備HPLC分離。產率：約6g粗產物。517A：Peak-1(白色固體)，5.13g(96%)。1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ=7.39-7.31(m,5H),5.04(s,2H),4.78-4.73(m,1H),4.48-4.47(d,2H),3.94-3.93(m,2H),2.71(s,3H),1.72-1.67(m,4H)。LC-MS-[M+H]-266.3，[M+NH4 +]-283.5存在，HPLC-97.86%。藉由X-射線證實立體化學。
518之合成
使用與揭示用於合成化合物505之合成者類似的過程，獲得作為無色油之化合物518(1.2g,41%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.35-7.33(m,4H),7.30-7.27(m,1H), 5.37-5.27(m,8H),5.12(s,2H),4.75(m,1H),4.58-4.57(m,2H),2.78-2.74(m,7H),2.06-2.00(m,8H),1.96-1.91(m,2H),1.62(m,4H),1.48(m,2H),1.37-1.25(br m,36H),0.87(m,6H)。HPLC-98.65%。
合成化合物519之通常過程
將化合物518(1eq)於己烷(15mL)中的溶液逐滴加入LAH於THF(1M,2eq)之冰冷溶液中。完全加入之後，將該混合物於40℃加熱0.5小時，隨後於冰浴上再次冷卻。以飽和Na2SO4水溶液將該混合物小心地水解，隨後透過矽藻土過濾，並還原為油狀。柱色層分析提供作為無色油而獲得之純519(1.3g,68%)。13C NMR δ=130.2,130.1(x2),127.9(x3),112.3,79.3,64.4,44.7,38.3,35.4,31.5,29.9(x2),29.7,29.6(x2),29.5(x3),29.3(x2),27.2(x3),25.6,24.5,23.3,226,14.1；電灑MS(+ve)：C44H80NO2(M+H)+分子量之計算值為654.6，實測值為654.6。
藉由標準方法或無押出方法製備之製劑可藉由類似模式表徵之。舉例而言，製劑典型係藉由外觀檢查表徵之。其等應為不含凝聚體或沉澱物之發白的半透明溶液。脂質-奈米顆粒之粒徑及粒徑分佈可藉由光散射測量，舉例而言，使用Malvern Zetasizer Nano ZS(Malvern,USA)而量測。顆粒之尺寸應為約20至300nm，如40至100nm。粒徑分佈應係單峰分佈。該製劑中之總dsRNA濃度，以及入陷(entrapped)之分率，係藉由染料排除檢定(dye exclusion assay)評估之。所配製之dsRNA樣本可以結合 RNA之染料如Ribogreen(分子探針)於製劑干擾性界面活性劑如0.5% Triton-X100的存在或不存在下培育之。該製劑中之總dsRNA可藉由來自含有該界面活性劑之樣本的訊號，相對於標準曲線測定。入陷之分數係藉由自總dsRNA含量減去「自由」dsRNA含量(藉由不存在界面活性劑下之訊號量測者)而測定。入陷之dsRNA的百分比典型係>85%。對於LNP製劑，顆粒尺寸為至少30nm、至少40nm、至少50nm、至少60nm、至少70nm、至少80nm、至少90nm、至少100nm、至少110nm、and至少120nm。適宜之範圍典型係約至少50nm至約至少110nm、約至少60nm至約至少100nm、或約至少80nm至約至少90nm。
用於口服給藥之組成物及製劑係包括粉末或顆粒、微粒、奈米顆粒、於水或非水介質中的懸浮液或溶液、膠囊劑、凝膠膠囊劑、袋裝劑、片劑或小片劑。增稠劑、芳香劑、稀釋劑、乳化劑、分散助劑或黏合劑可為所欲者。於某些態樣中，口服製劑係彼等中，本發明之dsRNA係與一種或多種穿入提升界面活性劑及螯合劑聯合給藥者。適宜之界面活性劑係包括脂肪酸類及/或其酯或鹽、膽汁酸類及/或其鹽。適宜之膽汁酸/鹽係包括鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid)(CDCA)及熊去氧鵝去氧膽酸(ursodeoxychenodeoxycholic acid)(UDCA)、膽酸、去氫膽酸、去氧膽酸、麩胺膽酸(glucholic acid)、甘膽酸(glycholic acid)、去氧甘膽酸(glycodeoxycholic acid)、牛磺膽酸、去氧牛磺膽酸、牛磺-24,25二氫-褐黴酸鈉及甘二氫褐黴酸鈉 (sodium glycodihydrofusidate)。適宜之脂肪酸類係包括花生四烯酸、十一酸、油酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、蘇子油酸、二癸酸酯、三癸酸酯、單油酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、乙醯基肉鹼、乙醯基膽鹼、或其單甘油酯、二甘油酯或藥學可接受之鹽(如，鈉鹽)。於某些態樣中，係使用穿入提升劑之組合，舉例而言，脂肪酸/鹽與膽汁酸/鹽之組合。一個例示性組合係月桂酸之鈉鹽、癸酸與UDCA。其他穿入提升劑係包括聚氧伸乙基-9-月桂基醚、聚氧伸乙基-20-鯨蠟基醚。本發明之DsRNA可口服遞送，其形式為顆粒包括噴乾顆粒或與微粒或奈米顆粒形式錯合。DsRNA錯合劑係包括聚胺基酸類；聚亞胺類；聚丙烯酸酯類；聚丙烯酸烷基酯類；聚環氧丙烷類(polyoxethanes)；聚氰基丙烯酸烷基酯類；陽離子化明膠、白蛋白、澱粉、丙烯酸酯、聚乙二醇(PEG)及澱粉；聚烷基氰基丙烯酸酯類；DEAE-衍生化聚亞胺、短梗霉多糖(pollulan)、纖維素及澱粉。適宜之錯合劑係包括幾丁聚醣、N-三甲基幾丁聚醣、聚-L-離胺酸、聚組胺酸、聚精胺、魚精蛋白、聚乙烯基吡啶、聚硫代二乙基胺基甲基乙烯P(TDAE)、聚胺基苯乙烯(如，對胺基)、聚(氰基丙烯酸甲酯)、聚(氰基丙烯酸乙酯)、聚(氰基丙烯酸丁酯)、聚(氰基丙烯酸異丁酯)、聚(氰基丙烯酸異己酯)、DEAE-甲基丙烯酸酯、DEAE-丙烯酸己酯、DEAE-丙烯醯胺、DEAE-白蛋白及DEAE-糊精、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸己酯、聚(D,L- 乳酸)、聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、藻酸酯、及聚乙二醇(PEG)。dsRNA之口服製劑及其製備方法係詳細揭示於第6,887,906號美國專利、第20030027780號美國公開、及第6,747,014號美國專利中，該等專利係各自藉由引用而併入本文。
用於不經腸道給藥、腦實質內給藥(至腦內)、鞘內給藥、心室內給藥或肝內給藥的組成物可包括滅菌水溶液，其亦可含有緩衝劑、稀釋劑及其他適宜之佐劑如，但不限於，穿入提升劑、載劑化合物及其他藥學可接受之載劑或賦形劑。
本發明之藥物組成物係包括，但不限於，溶液、乳液、以及含脂質之製劑。此等組成物可自多種組分產生，該等組分係包括，但不限於，預形成之液體、自乳化之固體及自乳化之半固體。當治療肝臟病症如肝癌時，特佳者係以肝臟為目標之製劑。
本發明之藥物製劑，可以單元劑型便利地存在，可根據藥學工業中習知之傳統技術製備。此等技術係包括將活性成分與藥物載劑或賦形劑聯合的步驟。通常，該等製劑係藉由將活性成分與液體載劑或精細分割之固體載劑或兩者均勻且緊密地結合，隨後，若需要，成形為產品。
本發明之組成物可配製為多種可能劑型之一者，例如，但不限於，片劑、膠囊劑、凝膠膠囊劑、液體糖漿劑、軟凝膠劑、栓劑、及灌腸劑。本發明之組成物 亦可配製為水性、非水性或混合介質中的懸浮液。水性懸浮液可復含有增加該懸浮液之黏度的物質，包括，舉例而言，羧甲基纖維素鈉、山梨醇及/或糊精。該懸浮液亦可含有安定劑。
C.額外之製劑
乳液
本發明之組成物可製備並配製為乳液。乳液典型係一種液體一般以直徑超過0.1μm之液滴形式分散於另一液體中的非均質系統(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245；Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335；Higuchi et al.,in Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301)。通常，乳液係包含兩相緊密混合且分散於彼此中之不互混液體相的雙相系統。通常，乳液可為油包水(w/o)或水包油(o/w)形式。當水相被精細分割並作為小液滴分散於大體積油相中時，所得組成物稱為油包水(w/o)乳 液。或者，當油相被精細分割並作為小液滴分散於大體積水相中時，所得組成物稱為水包油(o/w)乳液。乳液除了含有分散相及可作為溶液存在於水相、油相或其自身作為獨立之相的活性藥物之外，亦可含有額外之組分。若需要，藥學賦形劑如乳化劑、安定劑、染料及抗氧化劑亦可存在於乳液中。藥學乳液亦可為多乳液，其係由超過兩相組成，如，舉例而言，於油包水包油(o/w/o)及水包油包水(w/o/w)乳液之例中。此等復合製劑往往提供簡單兩相乳液不具備的某些優勢。其中o/w乳液之個體油滴封裝小水滴的多乳液係構建w/o/w乳液。同樣，其內封裝有油滴之水珠在油性連續相中被安定化的系統係提供o/w/o乳液。
乳液之特徵係具有極低或不具有熱力學安定性。乳液之分散相或不連續相往往係良好分散於外加相或連續相中，並透過乳化劑或該製劑之黏度的手段維持為此形式。該乳液之每一相可為半固體或固體，如乳液類型之軟膏基底及乳膏的例子。安定化乳液之其他手段需要使用可併入該乳液之任一相的乳化劑。乳化劑可廣義地歸為四類：合成性界面活性劑、天然出現之乳化劑、吸收基質、及精細分散之固體(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。
合成性界面活性劑，亦認知為表面活性劑，業經於乳液之形成中發現廣泛用途，且業經於文獻中回顧(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Rieger,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.285；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988,volume 1,p.199)。界面活性劑典型係兩親性且係包含親水性及疏水性部份。界面活性劑之親水特性與疏水特性之比係稱為親水/親油平衡(HLB)，且於製劑之製備中，係分類並選擇界面活性劑之有價值的工具。界面活性劑可基於親水性基而歸類為不同類別：非離子性、陰離子性、陽離子性及兩性(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY Rieger,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.285).
於乳液製劑中使用之天然出現的乳化劑係包括羊毛脂、蜂蠟、磷脂、卵磷脂及阿拉伯膠。吸收基質係具有親水性特性，故他們可令水皂化以形成w/o乳液， 但仍維持他們的半固體一致性，如無水羊毛脂及親水石蠟油。精細分割之固體亦業經用作良好之乳化劑，尤其是與界面活性劑合用並用於黏性製劑中。此等係包括極性無機固體，如重金屬氫氧化物，非溶脹黏土如膨土、綠坡縷石、水輝石、高嶺土、蒙脫石、膠體矽酸鋁及膠體矽酸鋁鎂，顏料及非極性固體如碳或甘油三硬脂酸酯。
多種非乳化物質亦可包括於乳液之間並對乳液之特性有貢獻。此等係包括脂肪、油、蠟、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酯、保濕劑、親水性膠體、防腐劑及抗氧化劑(Block,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.335；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。
親水性膠體或水膠體係包括天然出現之膠類及合成性聚合物如多醣類(舉例而言，阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、卡拉膠、瓜爾膠、刺梧桐膠及黃蓍膠)、纖維素衍生物(舉例而言，羧甲基纖維素及羧丙基纖維素)、及合成性聚合物(舉例而言，卡波姆、纖維素醚、及羧乙烯基聚合物)。此等係分散或溶脹於水中，以形成膠體溶液，該溶液藉由環繞分散相液滴之強界面膜以及藉由增加該外加相之黏度而安定化乳液。
由於乳液往往含有大量組分，如可容易地支持微生物生長之碳水化合物類、蛋白質類、固醇類、及磷 脂類，此等製劑往往併入防腐劑。通常使用者包括乳液製劑中的防腐劑，包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、四級銨鹽、殺藻胺(benzalkonium chloride)、對羥基苯甲酸之酯類、及硼酸。往往亦將抗氧化劑加入乳液製劑中，以防止該製劑之變質。所使用之抗氧化劑可為自由基捕獲劑如生育酚類、沒食子酸烷基酯類、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯，或還原劑如抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉，以及抗氧化劑增效劑如檸檬酸、酒石酸及卵磷脂。
乳液製劑之經皮膚、口服及非經腸道途徑之應用及其製造方法業經於文獻中回顧(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。由於其易於配製以及來自吸收及生物利用性觀點之效能，用於口服遞送之乳液製劑業經非常廣泛地使用(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。礦物油系瀉藥、油溶性維生素及高脂肪營養製劑係一般業經作為o/w乳液口服給藥的物質之一。
ii.微乳液
於本發明之一態樣中，iRNA與核酸之組成物係配製為微乳液。微乳液可定義為水、油及兩親物之系統，其係單一之光學各向同性且熱力學安定之液體溶液(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245)。典型地，微乳液係藉由下述製備之系統：首先將油分散於界面活性劑水溶液中，隨後加入足量之通常為中等鏈長之醇的第四組分，以形成透明之系統。因此，微乳液亦業經揭示為兩種不互混之液體的熱力學安定、各向同性之澄清分散液，其係藉由表面活性分子之界面膜安定化(Leung and Shah,in：Controlled Release of Drugs：Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.,Ed.,1989,VCH Publishers,New York,pages 185-215)。微乳液一般係藉由將包括油、水、界面活性劑、輔界面活性劑及電解質的三至五種組分組合而製備。該微乳液為油包水(w/o)或水包油(o/w)類型係取決於所使用之油及界面活性劑的特性以及該等界面活性劑分子之極性頭部與烴尾部的結構及幾何封 裝(Schott,in Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.271)。
使用相圖之現象學取徑業經廣泛研究，並令熟識該技藝之人士獲得如何配製微乳液之全面知識(參見，如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245；Block,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.335)。相較於傳統乳液，微乳液係提供下述優勢：令水不溶性藥物溶解於自發形成熱力學安定液滴之製劑中。
用於製備微乳液之界面活性劑係包括但不限於，離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑、Brij 96、聚氧伸乙基油基醚、聚甘油脂肪酸酯、四甘油單月桂酸酯(ML310)、四甘油單油酸酯(MO310)、六甘油單油酸酯(PO310)、六甘油五油酸酯(PO500)、十甘油單癸酸酯(MCA750)、十甘油單油酸酯(MO750)、十甘油倍半油酸酯(SO750)、十甘油十油酸酯(DAO750)，單獨使用或與輔界面活性劑合用。該輔界面活性劑，通常為短鏈醇如乙醇、1-丙醇、及1-丁醇，其藉由穿入界面活性劑膜並因此由於界面活性劑分子之間產生空穴空間而創造異常(disordered) 膜，從而增加界面流動性。惟，微乳液可不使用輔界面活性劑而製備，且不含醇之自乳化微乳液系統係該技藝中已知者。該水性典型可為，但不限於，水、藥物之水溶液、甘油、PEG300、PEG400、聚甘油、丙二醇、及乙二醇之衍生物。該油相可包括，但不限於，物質如Captex 300；Captex 355；Capmul MCM；脂肪酸酯類；中鏈(C8-C12)單、二及三甘油酯；聚氧乙基化脂肪酸甘油酯類；脂肪醇類；聚二醇化甘油酯類；飽和聚二醇化C8-C10甘油酯類；植物油類；以及矽油。
自藥物溶解性及提升藥物吸收的觀點來看，微乳液尤係興趣之所在。脂質系微乳液(o/w及w/o兩者)業經被建議用以提升藥物包括肽類之口服生物利用性(參見，如，第6,191,105號、第7,063,860號、第7,070,802號、第7,157,099號美國專利；Constantinides et al.,Pharmaceutical Research,1994,11,1385-1390；Ritschel,Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.,1993,13,205)。微乳液係賦予下述優勢：改善之藥物溶解性、保護藥物不被酵素水解、由於界面活性劑誘發之膜流動性及穿入性改變而可能提升之藥物吸收、易製備、易以固體劑型口服給藥、改善之臨床潛力、及減輕之毒性(參見，如，第6,191,105號、第7,063,860號、第7,070,802號、第7,157,099號美國專利；Constantinides et al.,Pharmaceutical Research,1994,11,1385；Ho et al.,J.Pharm.Sci.,1996,85,138-143)。通常，當將微乳液之組分於室溫聚集時，可自發形成微乳液。當 配製熱不穩定藥物、肽或iRNA時，這尤其具有優勢。在化妝及藥物應用中，微乳液業經有效地進行活性成分之經皮遞送。預期本發明之微乳液組成物及製劑將促進增加自胃腸道對於iRNA及核酸的全身性吸收，並改善對於iRNA及核酸的局部細胞攝取。
本發明之微乳液亦可含有額外之組分及佐劑如去水山梨醇單硬脂酸酯(Grill 3)、Labrasol、及穿入提升劑，以改善該製劑之特性並提升對於本發明之iRNA及核酸的吸收。於本發明之微乳液中使用的穿入提升劑可歸類為屬於五大廣義範疇之一者：界面活性劑類、脂肪酸類、膽汁鹽類、螯合劑類、及非螯合非界面活性劑類(Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92)。此等類型之每一者業經揭示如上。
iii.微粒
本發明之RNAi劑可併入顆粒如微粒中。微粒可藉由噴灑乾燥而製備，但亦可藉由其他方法製備，該等其他方法係包括凍乾、蒸發、流動床乾燥、真空乾燥、或此等技術之組合。
iv.穿入提升劑
於一態樣中，本發明係採用多種穿入提升劑以影響核酸尤其iRNA有效遞送至動物皮膚。多數藥物係以離子化及非離子化兩種形式存在於溶液中。惟，通常，僅脂溶性或親脂性藥物輕易地穿過細胞膜。業經發現，若以穿入提升劑處理待穿過之膜，甚至非親脂性藥物亦可穿過細胞 膜。除了輔助非親脂性藥物穿過細胞膜之擴散外，穿入提升劑亦提升親脂性藥物的穿入能力。
穿入提升劑可歸類為屬於五大廣義範疇之一者，亦即，界面活性劑類、脂肪酸類、膽汁鹽類、螯合劑類、及非螯合非界面活性劑類(參見，如，Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92)。上述穿入提升劑之每一類型係於下文更詳細揭示之。
界面活性劑(或「表面活性劑」)係化學實體，當將其溶解於水溶液中時，其係降低該溶液之表面張力或該水溶液與另一液體之間的界面張力，結果提升透過黏膜對iRNA的吸收。除了膽汁鹽類及脂肪酸類，此等穿入提升劑係包括，舉例而言，十二烷基硫酸鈉、聚氧伸乙基-9-月桂醚及聚氧伸乙基-20-鯨蠟基醚)(參見，如，Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92)；及全氟化學乳液，如FC-43(Takahashi et al.,J.Pharm.Pharmacol.,1988,40,252).
多種作為穿入提升劑之脂肪酸及其衍生物係包括，舉例而言，油酸、月桂酸、癸酸(正癸酸)、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、蘇子油酸、二癸酸酯、三癸酸酯、單油酸甘油酯(1-單油醯基-rac-甘油)、二月桂酸 甘油酯、辛酸、花生四烯酸、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、乙醯基肉鹼、乙醯基膽鹼、其C1-20烷基酯(如，甲酯、異丙酯及第三丁酯)、及其單甘油酯及二甘油酯(如，油酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、亞麻油酸酯等)(參見，如，Touitou,E.,et al.Enhancement in Drug Delivery,CRC Press,Danvers,MA,2006；Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；El Hariri et al.,J.Pharm.Pharmacol.,1992,44,651-654)。
膽汁之生理學角色係包括促進脂質及脂溶性維生素之分散及吸收(參見，如，Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Brunton,Chapter 38 in：Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th Ed.,Hardman et al.Eds.,McGraw-Hill,New York,1996,pp.934-935)。多種天然膽汁鹽類及其合成性衍生物係作為穿入提升劑。因此，術語「膽汁鹽類」係包括天然出現之膽汁組分的任意者及其合成性衍生物的任意者。適宜之膽汁鹽類係包括，舉例而言，膽酸(或其藥學可接受之鈉鹽，膽酸鈉)、去氫膽酸(去氫膽酸鈉)、去氧膽酸(去氧膽酸鈉)、麩胺膽酸(麩胺膽酸鈉)、甘膽酸(甘膽酸鈉)、去氧甘膽酸(去氧甘膽酸鈉)、牛磺膽酸(牛磺膽酸鈉)、牛磺去氧膽酸(牛磺去氧膽酸鈉)、鵝去氧膽酸(鵝去氧膽酸鈉)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid) (UDCA)、牛磺-24,25-二氫-褐黴酸鈉(STDHF)、甘二氫褐黴酸鈉及聚氧伸乙基-9-月桂醚(POE)(參見，如，Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,page 92；Swinyard,Chapter 39 In：Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Gennaro,ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990,pages 782-783；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；Yamamoto et al.,J.Pharm.Exp.Ther.,1992,263,25；Yamashita et al.,J.Pharm.Sci.,1990,79,579-583)。
螯合劑如與本發明合用者，可定義為下述化合物：藉由與金屬離子形成錯合物而將後者自溶液移除，結果提升透過黏膜對iRNA的吸收者。慮及其在本發明中係用作穿入提升劑，由於多數特徵化DNA核酸酶係需要二價金屬離子用於催化並因此被螯合劑抑制，螯合劑亦具有作為DNase抑制劑之加成優勢(Jarrett,J.Chromatogr.,1993,618,315-339)。適宜之螯合劑係包括，但不限於，乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、檸檬酸、柳酸鹽(如，柳酸鈉、5-甲氧基柳酸鹽及高香蘭酸鹽(homovanilate))、膠原之N-乙醯基衍生物、聚乙二醇單月桂醚(laureth-9)及β-二酮類之N-胺基乙醯基衍生物(烯胺類)(參見，如，Katdare,A.et al.,Excipient development for pharmaceutical,biotechnology,and drug delivery,CRC Press,Danvers,MA,2006；Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,page 92；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；Buur et al.,J.Control Rel.,1990,14,43-51)。
本文中，非螯合非界面活性劑之穿入提升化合物可定義為下述化合物：其顯示不顯著之作為螯合劑或界面活性劑的活性，但仍提升透過消化道黏膜對於iRNA的吸收(參見，如，Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33)。這類穿入提升劑係包括，舉例而言，不飽和環狀脲類、1-烷基-及1-烯基氮雜環-烷酮衍生物(Lee et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,page 92)；以及，非甾體消炎劑如雙氯滅痛(diclofenac sodium)、茚甲新(indomethacin)及苯基丁氮酮(phenylbutazone)(Yamashita et al.,J.Pharm.Pharmacol.,1987,39,621-626)。
提升細胞水平之iRNA攝取的劑亦可加入本發明之藥物組成物及其他組成物中。舉例而言，亦已知陽離子性脂質如脂轉染物(lipofectin)(Junichi等人，第5,705,188號美國專利)、陽離子性甘油衍生物、及聚陽離子性分子如聚離胺酸(polylysin)(Lollo等人，第WO 97/30731號世界專利)係提升對於dsRNA之細胞攝取。可商購之轉染試劑的實例係包括，舉例而言，LipofectamineTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、Lipofectamine 2000TM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、293fectinTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、CellfectinTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、DMRIE-CTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、FreeStyleTM MAX(Invitrogen；Carlsbad,CA)、LipofectamineTM 2000 CD(Invitrogen；Carlsbad,CA)、LipofectamineTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、RNAiMAX(Invitrogen；Carlsbad,CA)、OligofectamineTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、OptifectTM(Invitrogen；Carlsbad,CA)、X-tremeGENE Q2轉染試劑(Roche；Grenzacherstrasse,Switzerland)、DOTAP脂質體轉染試劑(Grenzacherstrasse,Switzerland)、DOSPER脂質體轉染試劑(Grenzacherstrasse,Switzerland)、或Fugene(Grenzacherstrasse,Switzerland)、Transfectam試劑(Promega；Madison,WI)、TransFastTM轉染試劑(Promega；Madison,WI)、TfxTM-20試劑(Promega；Madison,WI)、TfxTM-50試劑(Promega；Madison,WI)、DreamFectTM(OZ Biosciences；Marseille,France)、EcoTransfect(OZ Biosciences；Marseille,France)、TransPassa D1轉染試劑(New England Biolabs；Ipswich,MA,USA)、LyoVecTM/LipoGenTM(Invitrogen；San Diego,CA,USA)、PerFectin轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、NeuroPORTER轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、GenePORTER轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、GenePORTER 2轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、細胞轉染劑(Cytofectin)轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、BaculoPORTER轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、TroganPORTERTM轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA, USA)、RiboFect(Bioline；Taunton,MA,USA)、PlasFect(Bioline；Taunton,MA,USA)、UniFECTOR(B-Bridge International；Mountain View,CA,USA)、SureFECTOR(B-Bridge International；Mountain View,CA,USA)，或HiFectTM(B-Bridge International,Mountain View,CA,USA)等。
可使用其他劑以提升所給藥之核酸的穿入，包括二醇類如乙二醇及丙二醇、吡咯類如2-吡咯、氮酮類、及萜類如檸檬烯及薄荷酮。
v.載劑
本發明之某些組成物亦於製劑中合併載劑化合物。本文中，「載劑化合物」或「載劑」可指核酸或其類似物，其係惰性(亦即，自身不具有生物活性)但被體內製程鑒別為核酸，其藉由諸如令生物學活性之核酸降解或促進後者自循環移除而降低具有生物活性之核酸的生物利用性。將核酸與載劑化合物共同給藥，典型係後者過量之方式，可導致自肝臟、腎臟或其他外循環存儲器官中回收之核酸量的實質性降低，咸認是由於該載劑化合物與核酸之間對於一般受體的競爭。舉例而言，當與聚肌苷酸、硫酸糊精、聚胞苷酸(polycytidic acid)或4-乙醯胺基-4'-異硫氰酸酯基-茋-2,2'-二磺酸共同給藥時，自肝組織回收的部份硫代磷酸酯化之dsRNA可能降低(Miyao et al.,DsRNA Res.Dev.,1995,5,115-121；Takakura et al.,DsRNA & Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177-183)。
vi.賦形劑
與載劑化合物相反，「藥學載劑」或「賦形劑」係用於將一種或多種核酸遞送至動物之藥學可接受的溶解、懸浮劑或任意其他藥理學惰性運載劑。當與核酸及給定藥物組成物之其他組分合用時，該賦形劑可為液體或固體，且慮及給藥之計畫模式而選擇，以提供所欲之體積、一致性等。典型之藥學載劑係包括，但不限於，黏合劑(如，預膠化之玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素等)；填料(如，乳糖及其他糖類、微晶纖維素、果膠、明膠、硫酸鈣、乙基纖維素、聚丙烯酸酯類或磷酸氫鈣等)；潤滑劑(如，硬脂酸鎂、滑石、氧化矽、膠體二氧化矽、硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、氫化植物油、玉米澱粉、聚乙二醇、苯甲酸鈉、醋酸鈉等)；崩解劑(如，澱粉、羥基乙酸澱粉鈉等)；以及，潤濕劑(如，月桂基硫酸鈉等)。
亦可使用不與核酸發生有害反應之藥學可接受之適用於非經腸道給藥的有機或無機賦形劑來配製本發明之組成物。適宜之藥學可接受之載劑係包括，但不限於，水、鹽溶液、醇類、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。
核酸之局部用製劑可包括滅菌及非滅菌水溶液、於一般溶劑如醇類中之非水溶液、或核酸於液體或固體油基底中之溶液。該等溶液亦可含有緩衝劑、稀釋劑、及其他適宜之佐劑。可使用不與核酸發生有害反應之藥學可接受之適用於非經腸道給藥的有機或無機賦形劑。
適宜之藥學可接受之賦形劑係包括，但不限於，水、鹽溶液、醇類、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。
vii.其他組分
本發明之組成物可額外地含有其他傳統上於藥物組成物中發現之添加劑組分，其量為該技藝中建立之使用水平。因此，舉例而言，該等組成物可含有額外之相容之藥學活性物質如，舉例而言，止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或消炎劑，或可含有可用於物理性配製本發明之組成物之多種劑型的額外物質如，染料、芳香劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、增稠劑、及安定劑。惟，當加入此等物質時，其不應過度干擾本發明之組成物的組分。若需要，該等製劑可經滅菌並與輔劑混合，該等輔劑係不與該製劑之核酸進行有害反應者，如潤滑劑、防腐劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑、芳香劑及/或芳香物質。
水性懸浮液可含有增加該懸浮液黏度之物質，包括，舉例而言，羧甲基纖維素鈉、山梨醇及/或糊精。該懸浮液亦可含有安定劑。
於某些態樣中，本發明之藥物組成物係包括(a)一種或多種iRNA化合物，以及(b)一種或多種以非RNAi機制起作用且有用於治療血友病之劑。該等劑之實例係包括，但不限於，消炎劑、抗脂肪變性劑、抗病毒劑、 及/或抗纖維變性劑。此外，其他一般用以保護肝臟之物質如水飛薊素(silymarin)亦可用於與本文揭示之iRNA合用。其他用於治療肝病之劑係包括替比夫定(telbivudine)、恩替卡韋(entecavir)、及蛋白酶抑制劑如特拉匹韋(telaprevir)及其他於諸如Tung等人之第2005/0148548號、第2004/0167116號、及第2003/0144217號美國專利申請案中以及Hale等人之第2004/0127488號美國專利申請案中揭示者。
該等化合物之毒性及療效可藉由標準藥學步驟於細胞培養或實驗性動物如用於測定LD50(群落50%致死的劑量)及ED50(對群落50%治療有效的劑量)者中測定。毒性與療效之間的劑量比係治療係數，且其可以LD50/ED50比表示。顯現高治療係數之化合物係較佳者。
自細胞培養檢定及動物研究獲得之數據可用於制定人類所用劑量的範圍。本文指出之本發明之組成物的劑量，通常係處於包括具有低毒或無毒ED50的循環濃度範圍內。該劑量可依據所採用之劑型及所使用之給藥途徑而於此範圍內變動。對於本發明之方法中使用的任意化合物，其治療有效劑量可自細胞培養檢定初始估算。可於動物模型中制定劑量，以達成該化合物之循環血漿濃度範圍或，當適宜時，目標序列之多肽產物的血漿濃度範圍(如，達成降低之多肽濃度)，該範圍係包括於細胞培養中測定之IC50(亦即，對症候達成一半之最大抑制的測試化合物濃度)。此訊息可用以更精確地測定人類之有用劑量。血 漿中之水平可藉由，舉例而言，高效液相色層分析而量測。
除了上述之給藥外，本發明之iRNA可與其他已知劑組合給藥，該等已知劑係有效於治療藉由鐵過載介導且可藉由抑制TMPRSS6表現而治療的病變。無論如何，主治醫生可基於使用該技藝中已知或本文揭示之標準效能量測觀察到的結果來調節iRNA的給藥量及時間表。
V.抑制TMPRSS6表現之方法
本發明係提供抑制細胞中TMPRSS6(蛋白裂解酶-2)之表現的方法。該等方法係包括令細胞與其量足以抑制該細胞中TMPRSS6之表現的RNAi劑如雙股RNAi劑接觸，從而抑制該細胞中TMPRSS6之表現。
可於體外或體內令細胞與雙股RNAi劑接觸。令細胞於體內與RNAi劑接觸係包括，令受驗者如人類受驗者體內之細胞或細胞群組與該RNAi劑接觸。體外及體內接觸方法之組合亦係可能。如上所述，接觸可為直接或間接。此外，與細胞接觸可經由靶向配體實施，該等靶向配體係包括本文揭示或該技藝中已知之任意配體。於較佳之態樣中，該靶向配體係碳水化合物部份體，如GalNAc3配體，或將該RNAi劑導向感興趣之位點如受驗者之肝臟的任意其他配體。
本文中，術語「抑制」係與「降低」、「靜默」、「調降」、及其他類似術語互換使用，且係包括任意水平之抑制。
短語「抑制TMPRSS6基因之表現」係欲指， 對於任意TMPRSS6基因(如，小鼠TMPRSS6基因、大鼠TMPRSS6基因、猴TMPRSS6基因、或人TMPRSS6基因)以及TMPRSS6基因之變體或突變體之表現的抑制。因此，本文中於基因操作之細胞、細胞群組或生物體中，該TMPRSS6基因可為野生型TMPRSS6基因、突變TMPRSS6基因、或轉基因性TMPRSS6基因。
「對於TMPRSS6基因表現之抑制」係包括對於TMPRSS6基因之任意水平的抑制，如，對於TMPRSS6基因之表現的至少部分抑制。TMPRSS6基因之表現可基於與TMPRSS6基因表現如TMPRSS6 mRNA水平、TMPRSS6蛋白質水平、或脂質水平，相關之水平，水平之改變或任何變化而評測。該水平可於個體細胞或細胞群組而評測，該等細胞係包括，舉例而言，源自受驗者之樣本。
可藉由與TMPRSS6表現相關之一個或多個變量之絕對或相對水平較之於對準水平的減低而評測該抑制。該對準水平可為該技藝中使用之任意類型的對照水平，如給藥前基線水平，或自未經處理或經對照(如，僅給藥緩衝液之對照或非活性劑對照)處理相似之受驗者、細胞或樣本測定之水平。
於本發明之方法的某些態樣中，TMPRSS6基因之表現被抑制至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少 約80%、至少約85%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%.至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、或至少約99%。
對於TMPRSS6基因表現之抑制，可藉由第一細胞或細胞群組(此等細胞可存在於，舉例而言，源自受驗者之樣本中)所表達之mRNA量的下降得以證明，於該等細胞中，TMPRSS6基因係經轉錄且經處理(如，藉由令該(等)細胞與本發明之RNAi劑接觸，或藉由將本發明之RNAi劑給藥至其體內存在或曾經存在該等細胞之受驗者)，故，與實質上與該第一細胞或細胞群組相同但未經如是處理之第二細胞或細胞群組(對準細胞)相比，TMPRSS6基因之表現被抑制。於較佳之態樣中，係藉由將經處理細胞中之mRNA的水平使用下式表示對照細胞中之mRNA的百分比而評測該抑制：
Figure 103117873-A0202-12-0167-2684
或者，對於TMPRSS6基因表現之抑制，可於功能性鏈結至TMPRSS6基因表現之參數的下降方面評測之，該等參數係諸如組織或血清中的TMPRSS6蛋白質表現、鐵調素基因或蛋白質表現、或鐵水平。TMPRSS6基因靜默可藉由該技藝中已知之任意檢定方法，或構建性或藉由基因工程，於表現TMPRSS6之細胞中測定。肝臟係TMPRSS6表現之主要位點。表現之其他顯著位點係包括腎 臟及子宮。
對於TMPRSS6蛋白質表現之抑制可藉由細胞或細胞群組所表現之TMPRSS6蛋白質水平(如，於源自受驗者之樣本中的蛋白質水平)的下降而證明。如上文解釋用於mRNA抑制評測者，對經處理之細胞或細胞群組之蛋白質表現水平的抑制可類似地以對照細胞或細胞群組中蛋白質水平之百分比表示。
可用以評測對於TMPRSS6基因表現之抑制的對照細胞或細胞群組係包括，仍尚未與本發明之RNAi劑接觸的細胞或細胞群組。舉例而言，該對照細胞或細胞群組可源自以RNAi劑治療前的個體受驗者(如，人或動物受驗者)。
可使用該技藝中已知之評測mRNA表現的任意方法，測定藉由細胞或細胞群組所表現之TMPRSS6 mRNA的水平。於一態樣中，係藉由偵檢經轉錄之聚核苷酸或其部份，如TMPRSS6基因之mRNA，而測定樣本中TMPRSS6表現之水平。可使用RNA提取技術將RNA自細胞提取出來，該等技術係包括，舉例而言，使用酸酚/胍異硫氰酸酯提取(RNAzol B；Biogenesis)、RNeasy RNA製備套組(Qiagen)或PAXgene(PreAnalytix,Switzerland)。使用核糖核酸雜交之典型檢定格式係包括細胞核連續運行檢定(nuclear run-on assay)、RT-PCR、RNase保護檢定(Melton et al.,Nuc.Acids Res.12：7035)、北方印跡、原位雜交、及微陣列分析。
於一態樣中，係使用核酸探針測定TMPRSS6表現之水平。本文中，術語「探針」係指能選擇性結合至特定TMPRSS6之任意分子。探針可由熟識該技藝之人士合成，或源自適宜之生物製劑。探針可專一性地設計為待標記。能用作探針之分子的實例係包括，但不限於RNA、DNA、蛋白質、抗體、及有機分子。
所分離之mRNA可用於雜交或擴增檢定，該等檢定係包括，但不限於，南方印跡或北方印跡分析、聚合酶鏈反應(PCR)分析及探針檢定。一種用於測定mRNA水平之方法係涵蓋，令所分離之mRNA與可雜交至TMPRSS6 mRNA之核酸分子(探針)接觸。於一態樣中，該mRNA係固定於固體表面上並與探針接觸，舉例而言，藉由令所分離之mRNA於瓊脂糖凝膠上運行並將該mRNA自該凝膠轉移至膜如硝酸纖維素膜上。於另一態樣中，該探針係固定於固體表面上，並令mRNA與該探針接觸，舉例而言，於Affymetrix基因晶片檢定中。熟練之技術人員可輕易地修改已知之mRNA偵檢方法，以用於測定TMPRSS6 mRNA之水平。
用於測定樣本中TMPRSS6表現之水平的另一方法係涵蓋，藉由RT-PCR(於Mullis,1987,U.S.Pat.No.4,683,202中詳述之實驗性態樣)、連接酶鏈反應(Barany(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：189-193)、自我持續序列複製(Guatelli et al.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：1874-1878)、轉錄擴增系統(Kwoh et al.(1989)Proc.Natl. Acad.Sci.USA 86：1173-1177)、Q-β複製酶(Lizardi et al.(1988)Bio/Technology 6：1197)、滾環式複製(Lizardi et al.,U.S.Pat.No.5,854,033)或任意其他核酸擴增方法進行之諸如樣本中mRNA核酸擴增及/或逆轉錄酶(to prepare cDNA)的製程，之後使用彼等熟識該技藝者所習知之技術偵檢所擴增的分子。若核酸分子係以非常低之數目存在，此等偵檢策略係尤其有用於該等分子之偵檢。於本發明之特定方面，TMPRSS6表現之水平係藉由定量螢光RT-PCR(亦即，TaqManTM系統)測定。
可使用膜印跡(如用於雜交分析者如北方印跡、南方印跡、點印跡等)或微孔、樣本管、凝膠、微珠或纖維(或包含經鍵合之核酸的任意固體支撐物)來監控TMPRSS6 mRNA之表現水平。參見第5,770,722號、第5,874,219號、第5,744,305號、第5,677,195號及第5,445,934號美國專利，其係藉由參考而併入本文。TMPRSS6表現水平之測定亦可包含於溶液中使用核酸探針。
於較佳之態樣中，係使用分支鏈DNA(bDNA)檢定或即時PCR(real time PCR,qPCR)來評測mRNA表現之水平。此等方法之使用係於本文之實施例揭示並例示性說明。
可使用該技藝中已知之用於量測蛋白質水平的任意方法測定TMPRSS6蛋白質表現之水平。該等方法係包括，舉例而言，電泳、毛細管電泳、高效液相色層分析(HPLC)、薄層色層分析(TLC)、超擴散色層分析 (hyperdiffusion chromatography)、液體或凝膠沉澱反應、吸收光譜、比色檢定、分光光度法檢定、流動式細胞測量、免疫擴散(單或雙)、免疫電泳、免疫印跡、放射免疫檢定(RIA)、酶聯免疫吸附檢定(ELISAs)、免疫螢光檢定、電化學發光免疫檢定等。
本文中，術語「樣本」係指自受驗者分離之相似液體、細胞或組織的多聚，以及存在於受驗者體內之液體、細胞或組織的多聚。生物液體之實例係包括血液、血清及漿膜液、血漿、淋巴液、尿液、腦脊髓液、唾液、眼液等。組織樣本可包括來自組織、器官或局部區域之樣本。舉例而言，樣本可源自特定之器官、器官之部分、或彼等器官內之液體或細胞。於某些態樣中，樣本可源自肝臟(如，整肝、或肝臟之某些切片、或肝臟中某些類型之細胞，如肝實質細胞)。於較佳之態樣中，「源自受驗者之樣本」係指自該受驗者抽取之血液或血漿。於再一態樣中，「源自受驗者之樣本」係指源自該受驗者之肝組織。
於本發明之方法的某些態樣中，該RNAi劑係給藥至受驗者，故該RNAi劑被遞送至該受驗者體內之特定位點。可使用源自該受驗者體內特定位點之液體或組織的樣本中的TMPRSS6 mRNA或TMPRSS6蛋白質水平或水平之改變而評測對於TMPRSS6表現的抑制。於較佳之態樣中，該位點係肝臟。該位點亦可為來自前述位點之任一者之細胞的次組或子群。該位點亦可包括表現特定類型之受體的細胞。
VI.治療或預防TMPRSS6相關病症的方法
本發明亦提供治療或預防可藉由TMPRSS6基因表現而調控之疾病及症狀的方法。舉例而言，本文揭示之組成物可用以治療任何與鐵過載相關之病症，如，地中海貧血(如，β-地中海貧血或α-地中海貧血)、原發性血色素沉著症、繼發性血色素沉著症、重症青少年血色素沉著症、造紅血球性紫質沉著病、鐵粒幼細胞性貧血、溶血性貧血、紅細胞生成異常性貧血、或鐮狀細胞性貧血。於一態樣中，TMPRSS6 iRNA係用以治療血紅素病。本發明之TMPRSS6 iRNA亦可用以治療由於其他症狀如慢性酒精中毒導致的鐵水平升高。
於地中海貧血中，骨髓係合成不足量之血紅素鏈；這隨後降低紅血球之生產並造成貧血。可能影響α鏈或β鏈，但β-地中海貧血更為常見。新生兒由於其身體仍然生產不具有β鏈之HbF而是健康的；但於生命之最初幾個月內，骨髓轉為生產HbA，並開始出現症候。
β-地中海貧血係源自HBB基因之不表現(β°)或低表現(β+)對偶基因的突變，β-地中海貧血之嚴重性係取決於基因型，且係包括輕型/性狀β-地中海貧血(β/β。或β/β+)、中間型β-地中海貧血(β°/β+)、及重型β-地中海貧血(β°/β。或β "7 β+)。
中間型地中海貧血(TI)典型係伴生非常少的溶血作用，而重型β-地中海貧血(TM)典型係伴有過盛之溶血作用，其造成諸如貧血及脾增大；以及高度無效之紅 血球生成，其造成骨髓缺失(bone marrow drive)(骨骼改變，骨質疏鬆(oteopenia))、增加之促紅血球生成素合成、肝-脾增大、血色素之消耗(巨幼紅血球性貧血(megablastic anemia))、以及血液中之高尿酸。本發明之iRNA，如TMPRSS6 iRNA，係更佳適用於治療典型伴隨更類似TI之地中海貧血的鐵過載(如，用於治療具有β°/β+、β/β°或β/β+基因型之個體)。
β-地中海貧血之症候亦包括，例如，由於治療之併發症如鐵過載，其係造成內分泌病變、肝纖維化及心肌纖維化。給藥以TMPRSS6為目標之iRNA劑可有效治療此等症候之一者或多者。
α-地中海貧血係源自HBA1或HBA2基因之不表現(a°)或低表現(a+)對偶基因的突變，α-地中海貧血之嚴重性係取決於基因型，且係包括性狀地中海貧血(-α/α α)、巴氏血紅素及胎兒水腫(Hb Bart and Hydrops fetalis)(a°/a°)、輕型α-地中海貧血(-/α α)、(-α/-α)及HbH疾病(-/-a)。產生低級α-球蛋白鏈，導致成人體內的β鏈過剩以及新生兒體內的γ鏈過剩。過剩之β鏈形成不安定之四聚物(稱為4 β鏈之血紅素H或HbH)，其係具有不正常之氧解離曲線。給藥以TMPRSS6為目標之iRNA劑可有效治療患有α-地中海貧血之受驗者體內的鐵過載。
血色素沉著症之症候係包括，例如，腹痛、關節痛、疲勞、精神不振、虛弱、膚色暗沉(一般指為「古銅色」)、以及體毛損失。給藥以TMPRSS6為目標之iRNA 劑可有效治療此等症候之一者或多者。
其他與鐵過載相關之症候係包括肝病(肝硬化、肝癌)、心臟病發作或心衰竭、糖尿病、骨關節炎、骨質疏鬆症、代謝症候群、低甲狀腺性功能症、低性腺功能症之風險增加，且於某些例中造成早亡。造成過載之鐵失調(iron mismanagement)亦會加速此類神經變性疾病，如阿茲海默症、早發帕金森症、亨廷頓症、癲癇及多發性硬化症。給藥以TMPRSS6為目標之iRNA劑如於表1或2中揭示之iRNA，可治療一種或多種此等症候，或預防由於增加之鐵水平而惡化之疾病或病症的發展或進展。
本發明之方法復關於iRNA劑或其藥物組成物之用途，如用於治療與鐵過載相關之病症，其係與其他藥品及/或其他治療方法合用，如與已知之藥品及/或已知之治療方法合用如，舉例而言，彼等當前用於治療此等病症者。舉例而言，於某些態樣中，以TMPRSS6為靶向之iRNA劑係與諸如鐵螯合劑(如，去鐵胺)、葉酸、輸血、放血、用以管理潰瘍之劑、用以增加胎兒血紅素水平之劑(如，羥基脲)、用以控制感染之劑(如，抗生素及抗病毒劑)、用以治療血栓性狀態之劑、或幹細胞或骨髓移植組合給藥。幹細胞移植可使用來自諸如相關者如兄弟姐妹們之臍帶的幹細胞。例示性鐵螯合劑係包括去鐵胺(desferoxamine)、去鐵斯若(Exjade)、去鐵酮(deferiprone)、維生素E、麥胚芽油、水溶性維生素E(tocophersolan)及梨果仙人掌黃質(indicaxanthin)。
該iRNA劑及額外之治療劑可於相同之組成物中經諸如非腸道給藥，或該額外之治療劑可作為獨立之組成物的一部分或藉由本文中揭示之另一方法給藥。該iRNA劑及該額外之治療劑之給藥可同時進行，或不同時且以任意次序進行。
給藥本發明之iRNA劑可降低鐵水平，降低鐵蛋白水平，及/或降低運鐵蛋白飽和度水平。舉例而言，給藥該dsRNA可降低血清鐵水平及/或降低血清鐵蛋白水平。運鐵蛋白飽和度水平可被降低5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、或更多。於另一態樣中，於給藥之後，運鐵蛋白飽和度水平係維持7天、10天、20天、30天、或更久之降低。
運鐵蛋白飽和度水平可被降低至低於50%、低於45%、低於40%、低於35%、低於35%、低於30%、低於25%、低於20%、低於15%、或更低。於另一態樣中，於給藥之後，該較低運鐵蛋白飽和度水平係維持7天、10天、20天、30天、或更久。運鐵蛋白飽和度係結合至血清運鐵蛋白之鐵量的量測值，且對應於血清鐵與總鐵結合能力之比。
血清鐵水平可被降低20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或更多。於另一態樣中，於給藥之後，血清鐵水平於7天、10天、20天、30天、或更久時間內保持降低。
給藥本發明之iRNA劑較佳係導致降低之血液鐵水平，更具體為血清中之鐵水平，或哺乳動物之一個或多個組織中的鐵水平。於某些態樣中，與治療前水平相比，鐵水平係下降至少10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。
本文中，「降低」係意指該水平之統計學顯著的下降。該下降可為，舉例而言，至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或更多，且較佳係降至不具此病症之個體所處之正常範圍內的水平。
給藥本發明之iRNA劑可增加血清鐵調素水平及/或增加鐵調素基因表現。舉例而言，給藥該dsRNA可將血清鐵調素增加至少約10%、25%、50%、100%、150%、200%、250%、300%、或更多。於再一實例中，給藥該dsRNA可將鐵調素mRNA水平增加至少約1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、或更多。
舉例而言，治療或預防疾病之效能可藉由量測疾病進展、疾病緩解、症候嚴重性、疼痛減輕、生命品質、維持治療效應所需之醫藥劑量、疾病標記物之水平、或適用於待治療或作為預防目標之特定疾病的任何其他可量測參數而評估。藉由量測此等參數之任一者或參數之任意組合而監控治療或預防之效能，係充分處於熟識該技藝之人士的能力範圍內。舉例而言，可監控運鐵蛋白飽和度之水平或血清運鐵蛋白之水平來評測特定之治療方案的效能。
鐵水平測試典型係於患者血液樣本上施行。鐵水平測試係量測血清中藉由蛋白質運鐵蛋白所攜帶之鐵的量。TIBC(總鐵結合能力)測試係量測，運鐵蛋白完全飽和時，血液所攜帶之鐵的量。由於運鐵蛋白係藉由肝臟產生，TIBC可用以監控肝功能及營養。該運鐵蛋白測試係指血液中運鐵蛋白(亦稱為鐵轉移血清蛋白)水平之量測。運鐵蛋白之飽和度水平可藉由血清鐵水平除以TIBC而計算。該運鐵蛋白測試係量測血液中用於儲存鐵供身體後續用途之蛋白質的水平。
本文中揭示之iRNA治療可用以治療受害於TMPRSS6相關病症如升高之鐵水平的個體，如可藉由血清中鐵水平所指明者，如量測值超過350微克(μg)/公合(dL)、超過500μg/dL、超過1000μg/dL或更高之鐵水平。於一態樣中，血清中鐵水平升高，如超過15、20、25，或30mg/公克(g)乾重。
本文中揭示之iRNA治療亦可用以治療具有升高之鐵水平的個體，如可藉由升高之血清中鐵蛋白水平所指明者，如量測值超過300μg/公升(L)、超過500μg/L、超過1000μg/L、超過1500μg/L、超過2000μg/L、超過2500μg/L、或3000μg/L或更高之鐵蛋白水平。
本文中揭示之iRNA治療可進一步用以治療具有升高之鐵水平的個體，如可藉由升高之血清中運鐵蛋白水平所指明者，如量測值超過400mg/dL、超過500mg/L、超過1000mg/dL或更高者。
本文中揭示之iRNA治療亦可用以治療具有中度升高之鐵水平的個體，如可藉由中度升高之運鐵蛋白飽和水平如40%、45%、或50%、或更高之飽和水平所指明者。此外，本文中揭示之治療亦可用以預防僅具有運鐵蛋白飽和度微小升高之個體內的升高之鐵水平。熟識該技藝之人士可輕易地監控接受本文中揭示之iRNA治療的受驗者體內的運鐵蛋白飽和度水平，並檢定運鐵蛋白飽和度水平下降至少5%或10%。
本文中揭示之iRNA治療可用以治療具有升高之鐵水平的個體，如可藉由超過400μg/dL、超過500μg/dL、或超過1000μg/dL、或更高之TIBC值所指明者。
於某些態樣中，需要以本發明之iRNA劑治療的個體係具有降低之血容比水平、降低之血紅素水平、增加之紅血球分佈寬度、增加之網狀紅血球數目、降低之成熟紅血球、增加之不飽和鐵結合量、降低之無效紅血球生成、降低之髓外造血作用、及/或降低之HAMP1表現水平。
患者可進一步藉由血糖(葡萄糖)水平或α-胎蛋白質水平、藉由超音波心電圖(如，用以檢查心臟功能)、心電圖(ECG)(如，用以觀察心臟之電活性)、成像測試(如CT掃描、MRI及超音波)、及肝功能測試而監控。過量之鐵染色或鐵濃度可於肝活檢樣本上量測，或用以證實肝臟損傷之程度，如肝病之階段。
當於疾病狀態之一個或多個參數上存在統 計學顯著之改善時，或藉由沒有惡化或發展不被預期之症候，則證實治療或預防效應。作為實例，於疾病之可量測參數中至少10%，且更佳20%、30%、40%、50%或更高之可喜改變可為有效治療之指示。本發明之特定iRNA藥物或該藥物之製劑的效能亦可使用該技藝中習知之特定疾病之實驗性動物模型而判斷。當使用實驗性動物模型時，當觀察到標記物或症候之統計學顯著下降時，則證實治療之效能。
或者，該效能可藉由熟識診斷技藝之人士於臨床可接受之疾病分級基礎上確定之疾病嚴重性的下降而量測。
本文中，「受驗者」係包括人或非人之動物，較佳係脊椎動物，且更佳係哺乳動物。受驗者可包括轉基因生物。該受驗者最佳係人，如患有或易患TMPRSS6相關病症的人
於本發明之方法的某些態樣中，TMPRSS6表現係於延長之耐久期內降低，如至少1週、2週、3週、或4週或更久。舉例而言，於某些例中，藉由給藥本文中揭示之iRNA劑，TMPRSS6基因之表現被抑制至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、或100%。於某些態樣中，藉由給藥該iRNA劑，TMPRSS6基因被抑制至少約60%、70%、或80%。於某些態樣中，藉由給藥該雙股寡核苷酸，TMPRSS6基因被抑制至少約 85%、90%、或95%。於另一態樣中，於給藥之後，TMPRSS6基因於7天、10天、20天、30天、或更長時間內維持被抑制狀態。
可使用該技藝中習知之任意給藥模式將本發明之RNAi劑給藥至受驗者，該等給藥模式係包括，但不限於，皮下、靜脈、肌肉、眼內、支氣管內、胸腔內、腹膜內、動脈內、淋巴、腦脊髓內給藥，及其任意組合。於較佳之態樣中，該劑係經皮下給藥。
於某些態樣中，係經由積存注射(depot injection)給藥。積存注射可於延長之時間段內以一致之路徑釋放該RNAi劑。故，積存注射可降低所需之給藥頻次，以獲得所欲之效應，如所欲之對於TMPRSS6的抑制，或治療或預防效應。積存注射亦可提供更一致之血清濃度。積存注射可包括皮下注射或肌肉注射。於較佳之態樣中，該積存注射係皮下注射。
於某些態樣中，係經由泵給藥。該泵可為外部泵或經手術植入之泵。於某些態樣中，該泵係經皮下植入之滲透泵。於其他態樣中，該泵係輸液泵。輸液泵可用於靜脈、皮下、動脈或硬膜上輸液。於較佳之態樣中，該輸液泵係皮下輸液泵。於其他態樣中，該泵係經手術植入之將該RNAi劑遞送至肝臟之泵。
其他給藥模式係包括，硬膜上給藥、腦內給藥、腦室內給藥、鼻腔給藥、動脈給藥、心內給藥、骨內輸液、囊內給藥、玻璃體內給藥、及肺部給藥。給藥模式 可基於所欲者是否為局部或全身治療及基於待治療之區域而選擇。可選擇給藥之途徑及位點以提升靶向。
該方法係包括將iRNA劑以足以壓制TMPRSS6 mRNA水平之劑量給藥至少5天，更佳7天、10天、14天、21天、25天、30天或40天；以及，視需要，給藥dsRNA之第二單劑，其中，該第二單劑係於給藥第一單劑之後給藥至少5天，更佳7天、10天、14天、21天、25天、30天或40天，從而抑制受驗者體內該TMPRSS6基因之表現。
於一態樣中，本發明之iRNA劑之給藥劑量係不超過每4週一次，不超過每3週一次，不超過每2週一次，或不超過每週一次。於另一態樣中，該等給藥可維持1個、2個、3個或6個月，或一年或更久。於另一態樣中，本發明之iRNA劑之給藥劑量係每週一次，給藥3週。
通常，該iRNA劑並不活化免疫系統，如，並不增加細胞介素水平，如TNF-α或IFN-α水平。舉例而言，當藉由檢定如體外PBMC檢定量測時，如本文中揭示者，與以對照dsRNA(如不以TMPRSS6為目標之dsRNA)處理的對照細胞為基準計，TNF-α或IFN-α水平之增加係低於30%、20%、或10%。
舉例而言，可對受驗者給藥治療量之iRNA劑，如0.3mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、或3mg/kg之dsRNA。該iRNA劑可藉由靜脈輸液於諸如5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、或25分鐘之時間區段內給藥。該給藥可重複，舉例而言， 於規則之基礎上重複，如每兩週(亦即，每2週)一次，給藥1個月、2個月、3個月、4個月或更久。於初始之治療方案後，該等治療可於較不頻繁之基礎上給藥。舉例而言，於每兩週給藥一次，給藥3個月後，給藥可每月重複一次，給藥6個月或一年或更久。給藥該iRNA劑可將諸如該患者之細胞、組織、血液、尿液或其他部份中的TMPRSS6水平降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%或更多。
於給藥iRNA劑之全劑量前，可對患者給藥較小劑量，如導致低於5%輸液反應之劑量，並監控負作用如過敏反應或提升之脂質水平或血壓。於另一實施例中，可監控該患者之非所欲之免疫刺激效應，如增加之細胞介素(如，TNF-α或INF-α)水平。
多數與升高之鐵水平相關之病症係遺傳性疾病。因此，需要TMPRSS6 iRNA之患者可藉由家族病史鑒別。健保服務提供者，如醫生、護士或家族成員，可於開處方或給藥TMPRSS6 dsRNA之前取得家族病史。亦可於將TMPRSS6 dsRNA給藥患者之前，對該患者施行DNA測試以鑒別TMPRSS6基因中的突變。舉例而言，遺傳性血色素沉著症之診斷可藉由根據基因庫保藏號CAB07442.1(GenBank Accession No.CAB07442.1)(GI：1890180，於2008年10月23日記錄)鑒別兩個HFE(血色素沉著症)基因突變C282Y及H63D而得以驗證。
當於疾病狀態之一個或多個參數上存在統計學顯著之改善時，或藉由沒有惡化或發展不被預期之症候，則證實治療或預防效應。作為實例，於疾病之可量測參數中至少10%，且更佳20%、30%、40%、50%或更高之可喜改變可為有效治療之指示。本發明之給定iRNA劑或該iRNA劑之製劑的效能亦可使用該技藝中習知之給定疾病之實驗性動物模型而判斷。當使用實驗性動物模型時，當觀察到標記物或症候之統計學顯著下降時，則證實治療之效能。
於一態樣中，該RNAi劑可以界於約0.25mg/kg至約50mg/kg之間，如界於約0.25mg/kg至約0.5mg/kg之間、界於約0.25mg/kg至約1mg/kg之間、界於約0.25mg/kg至約5mg/kg之間、界於約0.25mg/kg至約10mg/kg之間、界於約1mg/kg至約10mg/kg之間、界於約5mg/kg至約15mg/kg之間、界於約10mg/kg至約20mg/kg之間、界於約15mg/kg至約25mg/kg之間、界於約20mg/kg至約30mg/kg之間、界於約25mg/kg至約35mg/kg之間、或界於約40mg/kg至約50mg/kg之間的劑量給藥。
於某些態樣中，該RNAi劑可以約0.25mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、 約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg,30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、或約50mg/kg之劑量給藥。
於某些態樣中，舉例而言，當本發明之組成物係包含本文中揭示之dsRNA及脂質時，可給藥受驗者治療有效量之iRNA，如，約0.01mg/kg至約5mg/kg、約0.01mg/kg至約10mg/kg、約0.05mg/kg至約5mg/kg、約0.05mg/kg至約10mg/kg、約0.1mg/kg至約5mg/kg、約0.1mg/kg至約10mg/kg、約0.2mg/kg至約5mg/kg、約0.2mg/kg至約10mg/kg、約0.3mg/kg至約5mg/kg、約0.3mg/kg至約10mg/kg、約0.4mg/kg至約5mg/kg、約0.4mg/kg至約10mg/kg、約0.5mg/kg至約5mg/kg、約0.5mg/kg至約10mg/kg、約1mg/kg至約5mg/kg、約1mg/kg至約10mg/kg、約1.5mg/kg至約5mg/kg、約1.5mg/kg至約10mg/kg、約2mg/kg至約約2.5mg/kg、約2mg/kg至約10mg/kg、約3mg/kg至約5mg/kg、約3mg/kg至約10mg/kg、約3.5mg/kg至約5mg/kg、約4mg/kg至約5mg/kg、約4.5mg/kg至約5mg/kg、約4mg/kg至約10mg/kg、約4.5mg/kg至約10mg/kg、約5mg/kg至約10mg/kg、約5.5mg/kg至約10mg/kg、約6mg/kg至約10mg/kg、約6.5mg/kg至約 10mg/kg、約7mg/kg至約10mg/kg、約7.5mg/kg至約10mg/kg、約8mg/kg至約10mg/kg、約8.5mg/kg至約10mg/kg、約9mg/kg至約10mg/kg、或約9.5mg/kg至約10mg/kg。亦認為處於限定值之間的值及範圍係作為本發明之一部分。
舉例而言，該dsRNA可以約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、或約10mg/kg之劑量給藥。亦認為處於限定值之間的值及範圍係作為本發明之一部分。
於本發明之某些態樣中，舉例而言，當雙股RNAi劑包括一種或多種修飾(如，3個連續核苷酸經三個相同修飾的模體，包括一個位於該劑之裂解位點或臨近該位點處的模體)、六個硫代磷酸酯鏈結、及配體時，此劑係以下述劑量給藥：約0.01至約0.5mg/kg、約0.01至約0.4mg/kg、約0.01至約0.3mg/kg、約0.01至約0.2mg/kg、約0.01至約0.1mg/kg、約0.01mg/kg至約0.09mg/kg、約0.01mg/kg至約0.08mg/kg、約0.01mg/kg至約0.07mg/kg、約 0.01mg/kg至約0.06mg/kg、約0.01mg/kg至約0.05mg/kg、約0.02至約0.5mg/kg、約0.02至約0.4mg/kg、約0.02至約0.3mg/kg、約0.02至約0.2mg/kg、約0.02至約0.1mg/kg、約0.02mg/kg至約0.09mg/kg、約0.02mg/kg至約0.08mg/kg、約0.02mg/kg至約0.07mg/kg、約0.02mg/kg至約0.06mg/kg、約0.02mg/kg至約0.05mg/kg、約0.03至約0.5mg/kg、約0.03至約0.4mg/kg、約0.03至約0.3mg/kg、約0.03至約0.2mg/kg、約0.03至約0.1mg/kg、約0.03mg/kg至約0.09mg/kg、約0.03mg/kg至約0.08mg/kg、約0.03mg/kg至約0.07mg/kg、約0.03mg/kg至約0.06mg/kg、約0.03mg/kg至約0.05mg/kg、約0.04至約0.5mg/kg、約0.04至約0.4mg/kg、約0.04至約0.3mg/kg、約0.04至約0.2mg/kg、約0.04至約0.1mg/kg、約0.04mg/kg至約0.09mg/kg、約0.04mg/kg至約0.08mg/kg、約0.04mg/kg至約0.07mg/kg、約0.04mg/kg至約0.06mg/kg、約0.05至約0.5mg/kg、約0.05至約0.4mg/kg、約0.05至約0.3mg/kg、約0.05至約0.2mg/kg、約0.05至約0.1mg/kg、約0.05mg/kg至約0.09mg/kg、約0.05mg/kg至約0.08mg/kg、或約0.05mg/kg至約0.07mg/kg。亦認為處於限定值之間的值及範圍係作為本發明之一部分如，該RNAi劑可以約0.015mg/kg至約0.45mg/mg之劑量給藥至受驗者。
舉例而言，該RNAi劑，如藥物組成物中之RNAi劑可以約0.01mg/kg、0.0125mg/kg、0.015mg/kg、0.0175mg/kg、0.02mg/kg、0.0225mg/kg、0.025mg/kg、0.0275 mg/kg、0.03mg/kg、0.0325mg/kg、0.035mg/kg、0.0375mg/kg、0.04mg/kg、0.0425mg/kg、0.045mg/kg、0.0475mg/kg、0.05mg/kg、0.0525mg/kg、0.055mg/kg、0.0575mg/kg、0.06mg/kg、0.0625mg/kg、0.065mg/kg、0.0675mg/kg、0.07mg/kg、0.0725mg/kg、0.075mg/kg、0.0775mg/kg、0.08mg/kg、0.0825mg/kg、0.085mg/kg、0.0875mg/kg、0.09mg/kg、0.0925mg/kg、0.095mg/kg、0.0975mg/kg、0.1mg/kg、0.125mg/kg、0.15mg/kg、0.175mg/kg、0.2mg/kg、0.225mg/kg、0.25mg/kg、0.275mg/kg、0.3mg/kg、0.325mg/kg、0.35mg/kg、0.375mg/kg、0.4mg/kg、0.425mg/kg、0.45mg/kg、0.475mg/kg、或約0.5mg/kg之劑量給藥。亦認為處於限定值之間的值及範圍係作為本發明之一部分。
給藥至受驗者之RNAi劑的劑量可經調整至特定劑量使風險與效益平衡，舉例而言，達成所欲之TMPRSS6基因抑制水平(如基於TMPRSS6 mRNA抑制、TMPRSS6蛋白質表現、或脂質水平之下降而測評者)或所欲之治療或預防效應，同時，避免非所欲之副反應。
於某些態樣中，該RNAi劑係以兩劑或多劑給藥。若欲以促進重複或頻繁輸液，遞送裝置如泵、半永久性支架(如，靜脈內支架、腹膜內支架、腦池內支架或囊內支架)、或貯存器之植入可能係明智者。於某些態樣中，後續劑量之數目或量係取決於所欲效應之達成如對於TMPRSS6基因之抑制，或治療或預防效應之達成如降低鐵 過載。於某些態樣中，該RNAi劑係根據計畫給藥。舉例而言，該RNAi劑可每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、或每週五次給藥。於某些態樣中，該計畫係涵蓋規則間隔之給藥，如每小時、每4小時、每6小時、每8小時、每12小時、每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每週、每兩週、或每月給藥。於其他態樣中，該計畫係涵蓋間隔密集之給藥及其後之較長的不給藥該劑的時間區段。舉例而言，該計畫可涵蓋以相對短的時間區段(如，約每6小時、約每12小時、約每24小時、約每48小時，或約每72小時)給藥初始設定之劑量，之後較長時間區段內(如，約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週，或約8週)不給藥該RNAi劑。於一態樣中，起初該RNAi劑係每小時給藥，後來則以較長間隔(如，每天、每週、每兩週、或每月)給藥。於另一態樣中，起初該RNAi劑係每天給藥，後來則以較長間隔(如，每週、每兩週、或每月)給藥。於某些態樣中，該較長間隔係隨著時間而增加，或係基於所欲效應之達成而確定。於一具體態樣中，於第一週，該RNAi劑係每天給藥一次，而於給藥第8天開始，則每週給藥一次。於另一具體態樣中，於第一週，該RNAi劑係每兩天給藥一次，而於給藥第8天開始，則每週給藥一次。
於某些態樣中，給藥該RNAi劑之劑量方案係包括：間隔密集給藥之「負載相(loading phase)」，之後進行「維持相(maintenance phase)」，而於後者中，該RNAi 劑係以較長之間隔給藥。於一態樣中，該負載相係包含於第一週內的五次每天給藥RNAi劑。於另一態樣中，該維持相係包含一次或兩次之每週給藥RNAi劑。於再一態樣中，該維持相係持續5週。
此等計畫之任意者可視需要重複一次或多次。重複之次數可依據所欲效應之達成如對於TMPRSS6基因之抑制，及/或治療或預防效應之達成如降低鐵水平或減輕地中海貧血如β-地中海貧血或血色素沉著症之症候。
另一方面，本發明之特徵在於，指導最終使用者如看護者或受驗者如何給藥本文中揭露之iRNA劑的方法。該方法係包括，視需要，對該最終使用者提供一劑或多劑該iRNA劑，以及，指導該最終使用者根據本文中揭露之方案給藥該iRNA劑，從而指導該最終使用者。
VII.套組
本發明亦提供使用本發明之iRNA劑及/或施行本發明任意方法的套組。該等套組係包括一種或多種RNAi劑及使用說明，如藉由令細胞與抑制TMPRSS6表現有效量的RNAi劑接觸而抑制該細胞中TMPRSS6表現的使用說明。該等套組可視需要復包含將細胞與RNAi劑接觸之手段(如，注射裝置)，或用於量測對於TMPRSS6之抑制的手段(如，量測對於TMPRSS6 mRNA或TTR蛋白質之抑制的手段)。此等用於量測對於TMPRSS6之抑制的手段可包括用於自受驗者獲得樣本如血漿樣本的手段。本發明之套組可視需要復包含用於將該RNAi劑給藥至受驗者之手段或用 於確定治療有效量或預防有效量的手段。
除非特別定義者，本文中使用之全部技術及科學術語係具有與具有本發明所屬技藝通常知識之人士所常規理解者相同的意義。儘管於本文中揭示者相似或相當之方法及物質可用於實踐或測試本發明所述之iRNA及方法，適宜之方法及物質係揭示如下。本文中提及之全部出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻係藉由引用而以其整體併入本文。當有衝突時，以本說明書包括定義為準。此外，該等物質、方法及實施例係僅作例示性說明而非欲以限制。
[實施例]
物質及方法
下述物質及方法係用於實施例中。
使用ABI高通量cDNA逆轉錄套組(Applied Biosystems,Foster City,CA,Cat #4368813)合成cDNA
對於每一反應，將2微升(μl)之10X緩衝液、0.8μl之25X dNTPs、2μl之隨機引子(Random primer)、1μl之逆轉錄酶、1μl之RNase抑制劑及3.2μl之H2O加入10μl之總RNA中。使用Bio-Rad C-1000或S-1000熱循環儀(Hercules,CA)透過下述步驟產生cDNA：25℃ 10分鐘(min)，37℃ 120min，85℃ 5秒(sec)，4℃保持。
細胞培養及轉染
於37℃，於5% CO2氣氛中，於補償10% FBS、鏈黴素、及麩醯胺(ATCC)的DMEM(ATCC)中，令Hep3B細胞(ATCC, Manassas,VA)生長至接近融合，再藉由胰蛋白酶化作用自培養皿釋放。藉由將每孔14.8μl之Opti-MEM加上0.2μl之脂質體(Lipofectamine)RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.cat # 13778-150)至每孔5μl之siRNA雙螺旋加入96孔板中，並於室溫培育15分鐘而實施轉染。隨後，將80μl之不含抗生素且含有約2 x104 Hep3B細胞的完全生長介質加入該siRNA混合物中。將該等細胞培育24小時後，進行RNA純化。實驗係於10nM及0.1nM最終雙螺旋濃度施行。
使用DYNABEADS mRNA分離套組(Invitrogen,part #：610-12)進行總RNA分離
收穫細胞並將其溶解於150μl之溶解/結合(Lysis/Binding)緩衝液中，隨後使用平台振蕩器以850轉每分(rpm)混合5分鐘(整個製程中，混合速度相同)。將10毫升(ml)之磁珠及80μl之溶解/結合緩衝混合物加入圓底盤中並混合1分鐘。使用磁性台架捕捉磁珠，移除上清液而不攪亂磁珠。移除上清液之後，溶解之細胞係加入剩餘磁珠中並混合5分鐘。移除上清液之後，以150μl之洗滌緩衝液A洗滌2次，並混合1分鐘。再次捕捉磁珠並移除上清液。隨後，以150μl洗滌緩衝液B洗滌磁珠，捕捉磁珠並移除上清液。之後，以150μl之洗脫緩衝液洗滌磁珠，捕捉磁珠並移除上清液。令磁珠乾燥2分鐘。乾燥之後，加入50μl之洗脫緩衝液，並於75℃混合5分鐘。於磁鐵上捕捉磁珠5分鐘，移除50μl之含有經純化之RNA的上清液，並將其加入新的96孔板中。
即時PCR
於384孔板(Roche cat # 04887301001)之每一孔中，將2μl之cDNA加入含有0.5μl之人GAPDH TaqMan探針(Applied Biosystems Cat #4326317E)、0.5μl之人TMPRSS6 TaqMan探針(Applied Biosystems cat # Hs00542184_m1)及5μl之Lightcycler 480探針預混液(Roche Cat #04887301001)的預混液中。使用△△Ct(RQ)檢定法於Roche LC480即時PCR系統(Roche)中進行即時PCR。除非特別標註者，係於兩種獨立之轉染中測試每一雙螺旋，且每一轉染係進行兩次平行檢定。
為了計算相對倍數變化，使用△△Ct方法分析即時數據，並規範化為使用經10nM AD-1955轉染之細胞或模擬轉染細胞施行的檢定。
AD-1955之正義及反義序列為：正義：5'-cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT-3'(SEQ ID NO：15)；以及，反義：5'-UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT-3'(SEQ ID NO：16)。
Figure 103117873-A0202-12-0193-2263
Figure 103117873-A0202-12-0194-2264
Figure 103117873-A0202-12-0195-2265
Figure 103117873-A0202-12-0196-2266
實施例1：寡核苷酸之設計、專一性及效能預測
轉錄本
實施siRNA設計以鑒別於NCBI基因數據庫(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)中標註之siRNA靶向之人、獼猴(恆河獼猴)、小鼠及大鼠TMPRSS6轉錄本。設計係使用來自NCBI RefSeq多聚之下述轉錄本：人-NM_153609.2；獼猴-XM_001085203.2及XM_001085319.1；小鼠-NM_027902.2；大鼠-NM_001130556.1。由於靈長類/ 嚙齒類動物序列趨異性高，siRNA雙螺旋係於若干單獨之批次中設計，包括但不限於，含有僅將人與獼猴轉錄本配合之批次；僅將人、獼猴及小鼠轉錄本配合之批次；僅將人、獼猴、小鼠及大鼠轉錄本配合之批次；以及，僅將小鼠及大鼠轉錄本配合之批次。全部siRNA雙螺旋係設計為，其與所列述之每一設計批次(上述)中慮及的人轉錄本及其他種類轉錄本分享100%同一性。
全部可能之十九聚物(19mer)的專一性係自每一序列預測之。隨後，選擇不具有超過7個核苷酸之重複的候選19mer。此等1259種候選之人/獼猴siRNA、91種人/獼猴/小鼠siRNA、37種人/獼猴/小鼠/大鼠siRNA、及810種小鼠/大鼠siRNA係用於使用窮舉「蠻力」算法於python腳本「BruteForce.py」中實施對抗適宜之轉錄組(定義為人、獼猴、小鼠或大鼠NCBI Refseq設定內之NM_及XM_記錄之設定)的綜合研究。該腳本接著剖析該轉錄本-寡對準物，以產生基於該位置之評分及該siRNA與任意潛在之「脫靶」轉錄本之間的誤配數目。該脫靶評分係經加權，以闡明於該分子之5'端之2至9位置中之siRNA之「種子」的差異。來自該蠻力研究之每一寡-轉錄本對係藉由加總和個別之誤配評分而得到誤配評分；於位置2至9中之誤配係計數為2.8，於裂解位點位置10至11中之誤配係計數為1.2，以及，於區域12至19中之誤配係計數為1.0。藉由比較每一寡聚物中衍生自3個截然不同之種子源六聚物的七聚物與八聚物的頻率而實施額外之脫靶預測。來自 相對於5'起始之位置2至7的六聚物係用以產生2個七聚物及1個八聚物。七聚物1係藉由將3'A加至該六聚物而產生；七聚物2係藉由將5'A加至該六聚物而產生；八聚物係藉由將A加至該六聚物之5'及3'兩端而產生。於人、獼猴、小鼠或大鼠3'UTRome(定義為來自NCBI's Refseq數據庫之轉錄組的序列，其中，編碼區域「CDS」之末端係清晰界定)中之八聚物及七聚物的頻率係預先計算之。該八聚物頻率係使用來自該等八聚物頻率之範圍的中值而規範化為七聚物頻率。隨後，藉由計算((3X經規範化之八聚物計數)+(2X七聚物2之計數)+(1X七聚物1之計數))之和而計算「mirSeedScore」。
根據所計算之評分，siRNA之兩股係歸屬於專一性之範疇：評分大於3者係定性為高度專一，等於3者為專一，而界於2.2與2.8之間者係定性為中度專一。該等siRNA係藉由反義股之專一性而定級。隨後，選擇下述來自人/獼猴設定及小鼠/大鼠設定之雙螺旋：其反義寡聚物係於第一位置不具有GC，於位置13及14兩處不具有G，且於種子區域具有3個或更多個U或A(具有高預測效能之雙螺旋的特徵)。同樣，選擇來自人/獼猴/小鼠及人/獼猴/小鼠/大鼠設定之在其種子區域中具有3個或更多個U或A的雙螺旋。
藉由將反義19mer於3'方向(保留與目標轉錄本之完美互補)擴展4個額外之核苷酸而設計正義股與反義股長度分別為21個及23個核苷酸的備選接合有GalNAc 之雙螺旋。該正義股係具體化為該反義二十三聚物(23mer)之前21個核苷酸的反向互補物。選擇雙螺旋，以保留與全部所選種類之轉錄本之跨越全部23個核苷酸的完美配合。
siRNA序列選擇
總計，衍生自人/獼猴siRNA 21/23mer寡聚物的39正義及39反義、來自人/獼猴/小鼠siRNA 21/23mer寡聚物之6正義及6反義、衍生自人/獼猴/小鼠/大鼠siRNA 21/23mer寡聚物的3正義及3反義、以及衍生自小鼠/大鼠siRNA 21/23mer寡聚物的16正義及16反義係經合成，並形成為接合有GalNAc之雙螺旋。
經修飾之雙螺旋之正義股及反義股的序列係顯示於表1中，而未經修飾之雙螺旋之正義股及反義股的序列係顯示於表2中。
Figure 103117873-A0202-12-0200-2267
Figure 103117873-A0202-12-0201-2268
Figure 103117873-A0202-12-0202-2269
Figure 103117873-A0202-12-0203-2270
Figure 103117873-A0202-12-0204-2271
Figure 103117873-A0202-12-0204-2272
Figure 103117873-A0202-12-0205-2273
Figure 103117873-A0202-12-0206-2274
Figure 103117873-A0202-12-0207-2275
Figure 103117873-A0202-12-0208-2276
Figure 103117873-A0202-12-0209-2277
實施例2：體外單劑篩選
亦藉由在人細胞株Hep3B中之轉染檢定而評估經修飾且接合之TMPRSS6 siRNA雙螺旋的效能。TMPRSS6 siRNA 係以兩種劑量10nM及0.1nM轉染。此等檢定之結果係顯示於表3中，且該數據係表現為，於經siRNA靶向TMPRSS6轉染之細胞中殘留之訊息相對於以負對照siRNA AD-1955轉染之細胞的分率±標準偏差(SD)。
Figure 103117873-A0202-12-0211-2278
Figure 103117873-A0202-12-0212-2279
Figure 103117873-A0202-12-0213-2280
實施例3：使用AD-59743之體內單劑篩選
藉由對野生型C57BL/6小鼠給藥AD-59743後，量測小鼠肝臟內之TMPRSS6及鐵調素mRNA的水平，而評價AD-59743抑制TMPRSS6蛋白質表現的能力。經皮下單劑給藥劑量為1、3或10毫克(mg)/公斤(kg)之AD-59743，於第3天或第7天犧牲小鼠。使用上揭之方法藉由qPCR量測肝臟中TMPRSS6及鐵調素mRNA的水平。對照組係接受PBS注射。
給藥AD-59743後之TMPRSS6 mRNA的水平係顯示於第1圖中，且給藥AD-59743後之鐵調素mRNA的水平係顯示於第2圖中。結果顯示，TMPRSS6轉錄本之水平的劑量依賴性下降持續7天。
實施例4：與鐵螯合劑組合之TMPRSS6 iRNA劑的體內效應
本研究之目標係測試共同給藥TMPRSS6專一性siRNA及鐵螯合劑在鐵水平上的效應。於該研究中，對6週齡野生型C57BL/6小鼠及地中海貧血型Th3/+小鼠(Douet et al.,Am.J.Pathol.(2011),178(2)：774-83)餵食含有3至5ppm鐵之低 鐵食物。經靜脈以250mg/kg/天之劑量對小鼠給藥含有鐵螯合劑去鐵酮的製劑AF-011-46273以及具有下述結構之iRNA劑：oligoSeq-正義為uGGuAuuuccuAGGGuAcAdTsdT(SEQ ID NO：209)；oligoSeq-反義為UGuACCCuAGGAAAuACcAdTsdT(SEQ ID NO：210)。該製劑亦含有MC-3/DSPC/膽固醇/PEG-DMG 50/10/38.5/1.5。收集肝臟及腎臟組織，並如先前揭示者測定組織非血紅素鐵濃度(參見，例如，Schmidt et al.(2013)Blood 121(7)：1200-8；Cook,JD,et al.組織iron stores.In：Cook JD,editor.Methods in Hematology.Vol 1.New York,NY：Churchill Livingstone Press；1980.p.104-109)。
此等實驗之結果顯示AD-46273及去鐵酮於Th3/+小鼠中之累加效應，且鐵水平相對於負對照組下降。
實施例5：寡核苷酸之設計、專一性及效能預測
轉錄本
實施siRNA設計以鑒別於NCBI基因數據庫(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)中標註之siRNA靶向之人、食蟹獼猴(Macaca fascicularis；後文稱為食蟹猴)、小鼠及大鼠TMPRSS6轉錄本。設計係使用來自NCBI RefSeq多聚之下述轉錄本：人-NM_153609.2；小鼠-NM_027902.2；大鼠-NM_001130556.1。對於食蟹猴，經由將分別可自M.fascicularis基因組計畫及NCBI核苷酸數據庫(http：//macaque.genomics.org.cn/page/species/download.jsp以及http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/nucleotide/)獲得之兩個登錄號「ENSP00000384964[mRNA]locus=chr10：82446450： 82485403：-」及FR874253.1組合而得的序列與人TMPRSS6對準而獲得轉錄本序列。由於靈長類/嚙齒類動物序列趨異性高，係於若干單獨之批次中設計，包括但不限於，含有僅將人與食蟹猴轉錄本配合之批次；僅將人、食蟹猴及小鼠轉錄本配合之批次；以及，僅將人、食蟹猴、小鼠及大鼠轉錄本配合之批次。大多數siRNA雙螺旋係設計為，其與所列述之每一設計批次(上述)中慮及的人轉錄本及其他種類轉錄本分享100%本體。於某些例中，當反義股與目標mRNA互補鹼基對為GC或CG對時，允許雙螺旋與mRNA目標之間在反義第一(正義最後)位置處的誤配。於此等例中，雙螺旋係設計為具有在反義第一位與正義最後位置處之配對的UA或AU對。因此，該等雙螺旋係保持與目標之互補但存在與目標之誤配(U：C、U：G、A：C、或A：G)。
全部可能之19mer的專一性係自每一序列預測之。隨後，選擇不具有超過7個核苷酸重複的候選19mer。此等1128種候選之人食蟹猴siRNA、69種人/食蟹猴/小鼠siRNA、及23種人/食蟹猴/小鼠/大鼠siRNA係用於使用窮舉「蠻力」算法於python腳本「BruteForce.py」中實施對抗適宜之轉錄組(定義為人、小鼠或大鼠NCBI Refseq設定內之NM_及XM_記錄之設定，以及於NCBI核苷酸中設定之食蟹猴轉錄組)的綜合研究。該腳本接著剖析該轉錄本-寡對準物，以產生基於該位置之評分及該siRNA與任意潛在之「脫靶」轉錄本之間的誤配數目。該脫靶評分係經加權，以闡明於該分子之5'端之2至9位置中之 siRNA之「種子」的差異。來自該蠻力研究之每一寡-轉錄本對係藉由加和獨立之誤配評分而得到誤配評分；於位置2至9中之誤配係計數為2.8，於裂解位點位置10至11中之誤配係計數為1.2，以及，於區域12至19中之誤配係計數為1.0。藉由比較每一寡聚物中衍生自3個截然不同之種子源六聚物的七聚物與八聚物的頻率而實施額外之脫靶預測。來自相對於5'起始之位置2至7的六聚物係用以產生2個七聚物及1個八聚物。七聚物1係藉由將3'A加至該六聚物而產生；七聚物2係藉由將5'A加至該六聚物而產生；八聚物係藉由將A加至該六聚物之5'及3'兩端而產生。於人、食蟹猴、小鼠或大鼠3'UTRome(定義為來自NCBI's Refseq數據庫之轉錄組的序列，其中，編碼區域「CDS」之末端係清晰界定)中之八聚物及七聚物的頻率係預先計算之。該八聚物頻率係使用來自該等八聚物頻率之範圍的中值而規範化為七聚物頻率。隨後，藉由計算((3 X經規範化之八聚物計數)+(2 X七聚物2之計數)+(1 X七聚物1之計數))之和而計算「mirSeedScore」。
根據所計算之評分，siRNA之兩股係歸屬於專一性之範疇：評分大於3者係定性為高度專一，等於3者為專一，而界於2.2與2.8之間者為中度專一。吾人等係藉由反義股之專一性而定級。隨後，吾人等選擇中度(或更高)專一性之雙螺旋，其反義寡聚物係具有具高預測效能之雙螺旋特徵，包括於種子區域之最大UA含量及整體GC含量低。
對於接合有GalNAc之雙螺旋，藉由將目標互補序列之反義19mers(上述者)擴展至23個核苷酸而設計正義21mer及反義23mer寡聚體。檢查該設計批次中之全部種類之轉錄本的互補性。對於每一雙螺旋，該正義21mer係指定為該反義股之最前面21個核苷酸的反向互補。
siRNA序列選擇
總計合成5正義及5反義人、32正義及32反義衍生之人/食蟹猴、4正義及4反義衍生之人/食蟹猴/小鼠、8正義及8反義衍生之人/食蟹猴/小鼠/大鼠、19正義及19反義衍生之人/食蟹猴/大鼠、2正義及2反義衍生之人/小鼠、及1正義及1反義衍生之人/小鼠/大鼠siRNA 21/23mer寡聚體，並形成為接合有GalNAc之雙螺旋。
該等未經修飾之雙螺旋之正義股及反義股的序列係顯示於表4中，而經修飾之雙螺旋之正義股及反義股的序列係顯示於表5中。
Figure 103117873-A0202-12-0218-2281
Figure 103117873-A0202-12-0219-2282
Figure 103117873-A0202-12-0220-2283
Figure 103117873-A0202-12-0220-2284
Figure 103117873-A0202-12-0221-2285
Figure 103117873-A0202-12-0222-2286
Figure 103117873-A0202-12-0223-2287
實施例6：體外單劑篩選
用於單劑及劑量效應研究之細胞培養及轉染
於37℃，於5% CO2氣氛中，於補償10% FBS、鏈黴素、及麩醯胺(ATCC)的DMEM(ATCC)中，令Hep3B細胞(ATCC,Manassas,VA)生長至接近融合，再藉由胰蛋白酶化作用自培養皿釋出。在96孔板中每孔添加14.8μl之Opti-MEM及0.2μl之Lipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.cat # 13778-150)至每孔5μl之siRNA雙螺旋，並於室溫培育15分鐘而實施轉染。隨後，將80μl之不含抗生素且含有約2x104 Hep3B細胞的完全生長培養基加入該siRNA混合物中。將該等細胞培育24小時後，進行RNA純化。實驗係於10nM及0.1nM最終雙螺旋濃度施行。
使用DYNABEADS mRNA分離套組(Invitrogen,part #：610-12)進行總RNA分離
收穫細胞並將其溶解於150μl之溶解/結合緩衝液中，隨後使用Eppendorf熱混合器以850rpm混合5分鐘(整個製程中，混合速度相同)。將10ml之磁珠及80μl之溶解/結合緩衝混合物加入圓底盤中並混合1分鐘。使用磁性台架捕捉磁珠，移除上清液而不攪亂磁珠。移除上清液之後，溶解之細胞係加入剩餘磁珠中並混合5分鐘。移除上清液之後，以150μl之洗滌緩衝液A洗滌2次，並混合1分鐘。再次捕捉磁珠並移除上清液。隨後，以150μl洗滌緩衝液B洗滌磁珠，捕捉磁珠並移除上清液。之後，以150μl之洗脫緩衝液洗滌磁珠，捕捉磁珠並移除上清液。令磁珠乾燥2分鐘。乾燥之後，加入50μl之洗脫緩衝液，並於70℃混合5分鐘。於磁鐵上捕捉磁珠5分鐘。移除 40μl之上清液，並將其加入另一96孔板中。
使用ABI高通量cDNA逆轉錄套組(Applied Biosystems,Foster City,CA,Cat #4368813)合成cDNA
對於每一反應，將2μl之10X緩衝液、0.8μl之25X dNTPs、2μl之隨機引子、1μl之逆轉錄酶、1μl之RNase抑制劑及3.2μl之H2O加入10μl之總RNA中。使用Bio-Rad C-1000或S-1000熱循環儀(Hercules,CA)透過下述步驟產生cDNA：25℃ 10min，37℃ 120min，85℃ 5sec，4℃保持。
即時PCR
於50個384孔板(Roche cat # 04887301001)之每一孔中，將2μl之cDNA加入含有0.5μl GAPDH TaqMan探針(Applied Biosystems Cat #4326317E)、0.5μl TMPRSS6 TaqMan探針(Applied Biosystems cat # Hs00542184_m1)及5μl Lightcycler 480探針預混液(Roche Cat #04887301001)的預混液中。使用△△Ct(RQ)檢定法於Roche Lightcycler即時PCR系統(Roche)中進行即時PCR。除非於總結表中特別標註者，係於兩種獨立之轉染中測試每一雙螺旋，且每一轉染係進行兩次平行檢定。
為了計算相對倍數變化，使用△△Ct方法分析即時數據，並規範化為使用經10nM AD-1955轉染之細胞或模擬轉染細胞施行的檢定。
數據係表現為，經siRNA靶向TMPRSS6轉染之細胞內殘留的TMPRSS6訊息相對於天然細胞的函數。全部siRNA係至少轉染兩次，且qPCR反應係平行施 行兩次。數據係顯示於表6中。
Figure 103117873-A0202-12-0226-2288
Figure 103117873-A0202-12-0227-2289
Figure 103117873-A0202-12-0228-2290
Figure 103117873-A0202-12-0229-2291
實施例7：TMPRSS6 iRNA劑單劑量給藥的體內效應
對雌性C57BL/6小鼠以0.3mg/kg、1.0mg/kg或3.0mg/kg之劑量經皮下注射給藥單劑AD-60940或僅給藥PBS作為對照。對於每劑，於多個時間點評估三隻小鼠之肝TMPRSS6 mRNA、肝鐵調素mRNA、血清鐵調素、總血清鐵、及運鐵蛋白飽和百分比。於第0天(治療前)及治療後第7天、第11天、第14天及第21天評估接受1.0mg/kg或3.0mg/kg之AD-60940或PBS的小鼠。於第0天(治療前)及治療後第7天及第11天評估接受0.3mg/kg AD-60940之小鼠。藉由qPCR測定肝TMPRSS6 mRNA及肝鐵調素mRNA水平，規範化至GAPDH mRNA水平，並相對於僅給藥PBS之小鼠的mRNA水平表現之。血清鐵調素係藉由ELISA(Intrinsic Life Sciences)量測。總血清鐵及運鐵蛋白飽和百分比(% TfSat)係使用Olympus AU400血清化學分析儀量測。每一數據點係表示來自三隻小鼠之均值。該均值之標準偏差係藉由誤差棒表示。
相對於對照組，AD-60940之單劑給藥係具有強烈且持久之對於肝TMPRSS6 mRNA的抑制。於以3.0mg/kg劑量給藥後，三週內，對於TMPRSS6 mRNA濃度之 抑制超過90%(第3A圖)。作為抑制肝TMPRSS6 mRNA濃度之結果，鐵調素mRNA水平係相對於對照組增加兩倍(第3B圖)，且血清鐵調素濃度係相對於對照組增加超過2倍(第3C圖)。此外，總血清鐵(第3D圖)下降，且運鐵蛋白飽和百分比係相對於對照組下降超過50%(第3E圖)。於給藥AD-60940後，總血清鐵及運鐵蛋白飽和百分比之下降係持續長達三週。第3F圖顯示，於給藥之後11天，相對肝TMPRSS6 mRNA濃度係AD-60940劑量之函數。每一數據點係表示於每一劑量水平觀察到之對於TMPRSS6 mRNA濃度的最大抑制。該數據係符合希爾方程(Hill equation)。
AD-60940調製鐵調素及血清鐵活動之程度與先前在Hbbth3/+鼠研究(Schmidt et al.,Blood(2013),121(7),1200-1208)中所觀察者幾乎完全相同，且指出，AD-60940係用於製造對β-地中海貧血具有疾病緩解效應的強力RNAi治療劑。
實施例8：TMPRSS6 iRNA劑之多劑量給藥的體內效應
每週對雌性C57BL/6小鼠以0.3mg/kg及1.0mg/kg之劑量經皮下注射給藥AD-60940或僅PBS(作為對照)一次，給藥三週，隨後，於最後一劑後7天，犧牲小鼠(第4A圖)。對於每劑，評估三隻小鼠之肝TMPRSS6 mRNA、肝鐵調素mRNA、及運鐵蛋白飽和百分比。藉由qPCR測定肝TMPRSS6 mRNA及肝鐵調素mRNA水平，規範化至GAPDH mRNA水平，並相對於僅給藥PBS之小鼠的mRNA水平表 現之。運鐵蛋白飽和百分比(% TfSat)係使用Olympus AU400血清化學分析儀量測。每一數據點係表示來自三隻小鼠之均值。該均值之標準偏差係藉由誤差棒表示之。
1.0mg/kg AD-60940之多劑量給藥係導致對於TMPRSS6 mRNA濃度之抑制超過90%(第4B圖)。相對於對照組，鐵調素mRNA濃度增加兩倍，且運鐵蛋白飽和百分比下降超過50%(第4B圖)。第4C圖係顯示，相對肝TMPRSS6 mRNA濃度係AD-60940劑量之函數。該數據係符合希爾方程。此等數據指出，多劑量ED80係低於1.0mg/kg。
本研究顯示，AD-60940係顯現強烈且持久之對於TMPRSS6的抑制，導致鐵調素誘導及系統性鐵限制(systemic iron restriction)，本研究亦指出，AD-60940係用於製造對β-地中海貧血具有疾病緩解效應的強力RNAi治療劑。
實施例9：肝臟TMPRSS6 mRNA水平與血清鐵調素濃度及運鐵蛋白飽和百分比之間的關係
進一步分析使用AD-59743、AD-61002、AD-60940及其他TMPRSS6 iRNA劑產生之數據，以評估肝臟TMPRSS6 mRNA水平與血清鐵調素水平及運鐵蛋白飽和百分比之間的關係。使用希爾方程，血清鐵調素濃度顯示與TMPRSS6 mRNA水平之非線性關係(第5A圖)。當符合簡單線性回歸方程時，運鐵蛋白飽和百分比係顯示與TMPRSS6 mRNA之線性關係(第5B圖)。TMPRSS6 mRNA水平與運鐵蛋白飽和 百分比之線性關係指出，鐵限制可藉由AD-60940精確且可預設地調製。當符合簡單線性回歸方程時，血清鐵調素濃度與相對鐵調素mRNA水平亦顯示線性關係(第5C圖)。相較之下，運鐵蛋白飽和百分比與血清鐵調素濃度之間的關係為非線性且符合希爾方程(第5D圖)。
實施例10：體內單劑量篩選
對雌性C57BL/6小鼠給藥第6圖中指出之TMPRSS6 siRNA雙螺旋之後，藉由該等雙螺旋抑制小鼠肝臟中之TMPRSS6 mRNA水平的能力而評估該等siRNA雙螺旋之效能。經皮下單劑給藥劑量為3mg/kg之TMPRSS6 siRNA雙螺旋，於7天後犧牲小鼠。使用上揭方法藉由qPCR量測肝臟中的TMPRSS6 mRNA水平。對照組中之小鼠係接受PBS注射。
給藥TMPRSS6 siRNA雙螺旋後的TMPRSS6 mRNA水平係顯示於第6圖中。結果顯示，AD-60940、AD-59743及AD-61002之給藥係導致對於肝臟TMPRSS6 mRNA的實質性抑制，且AD60940造成最大靜默。詳而言之，TMPRSS6 siRNA雙螺旋AD-60940係將TMPRSS6 mRNA相對於對照組降低超過80%。該數據亦顯示，使用AD-59743、AD-60940、AD-61002、AD-60994、AD-60998及AD-61001治療係導致經由第7天維持之TMPRSS6轉錄本的水平下降。
實施例11：體內多劑量篩選
對野生型C57BL/6小鼠給藥第7圖中指出之TMPRSS6 siRNA雙螺旋之後，藉由該等雙螺旋抑制小鼠肝臟中之TMPRSS6 mRNA水平的能力而評估該等siRNA雙螺旋之效能。每週一次經皮下給藥劑量為0.3mg/kg或1.0mg/kg之TMPRSS6 siRNA雙螺旋，給藥三週。於給藥最後劑量7天後，犧牲小鼠。使用上揭方法藉由qPCR量測肝臟中的TMPRSS6 mRNA水平。對照組中之小鼠係接受PBS注射。
給藥TMPRSS6 siRNA雙螺旋後的TMPRSS6 mRNA水平係顯示於第7圖中。結果顯示，TMPRSS6 siRNA雙螺旋AD-60940之1.0mg/kg劑量策略，相對於對照組，係將TMPRSS6 mRNA降低超過80%。
實施例12：AD-60940之最適化
基於AD-60940之給藥，相對於對照組，係持續地將TMPRSS6 mRNA降低超過80%的觀察，藉由在Hep3B細胞中轉染而於10nM及0.1nM單劑量篩選中評估另外之基於AD-60940父系序列且具有多種化學修飾之siRNA的效能。此等劑之正義股及反義股的序列係顯示於表8中，且此篩選之結果係顯示於表9中。表9中之數據係表現為相對於對照組的平均片段訊息殘留。
此外，於上文表4及表5中揭示之siRNA的子集係經修飾，以於該正義股之5'-端使用2'OMe修飾替換2'F，且於該反義股上增加5'-磷酸酯。以藉由在Hep3B細胞中轉染而於10nM及0.1nM單劑量篩選中評估此等siRNA劑的體外效能。此等劑之正義股及反義股的序列係顯示於表10中，且此篩選之結果係顯示於表11中。表11中之數據係 表現為相對於對照組的平均片段訊息殘留。
Figure 103117873-A0202-12-0234-2292
Figure 103117873-A0202-12-0235-2293
Figure 103117873-A0202-12-0236-2294
Figure 103117873-A0202-12-0237-2295
Figure 103117873-A0202-12-0238-2296
Figure 103117873-A0202-12-0239-2297
Figure 103117873-A0202-12-0240-2298
Figure 103117873-A0202-12-0241-2299
Figure 103117873-A0202-12-0242-2300
Figure 103117873-A0202-12-0243-2301
實施例13：AD-60940之最適化
使用下述物質及方法製備另外之雙螺旋靶向TMPRSS6並進行體外效能篩選。
另外之siRNA的設計、合成及體外篩選
siRNA設計
使用於GenBank Accession No.NM_153609.3中詳述之人TMPRSS6 mRNA序列設計正義股及反義股兩者長度皆為19個核苷酸的TMPRSS6雙螺旋。3180個雙螺旋經初始鑒定，於實質上整體3209個核苷酸轉錄本中，係不含有超過 7個核苷酸長度之重複。隨後，根據評估每一雙螺旋位置之核苷酸對以及用於篩選之劑量及細胞株的線性模型，對3180個雙螺旋進行預測實效評分。又使用自定義蠻力算法(custom brute force algorithm)令該等雙螺旋與人RefSeq保藏所中的全部轉錄本匹配，並對非TMPRSS6轉錄本之誤配(每股)的最小數目進行評分。隨後，根據下述方案自該3180個雙螺旋中選擇待合成及篩選的雙螺旋：於轉錄本之5’端開始，於每10±2個核苷酸「窗口」內選擇雙螺旋，其係具有最高預測實效，於兩股中皆具有至少一個與全部非TMPRSS6轉錄本的誤配，且未經作為其他雙螺旋設定之部份而合成並篩選。若於特定之窗口內未鑒定出符合全部條件之雙螺旋，則跳過該窗口。根據上述條件，選擇303個雙螺旋。亦選擇另外31個雙螺旋。
334個TMPRSS6正義及反義股序列之詳細列述係顯示於表12中。
細胞培養及轉染
自美國模式培養物保藏所(American Type Culture Collection(Rockville,Md.,cat.No.HB-8064))獲得Hep3B2.1-7細胞，並於經補償之含有10%胎牛血清(FCS)(Biochrom AG,Berlin,Germany,cat.No.S0115)及青黴素100U/ml、鏈黴素100mg/ml(Biochrom AG,Berlin,Germany,cat.No.A2213)的EMEM(ATCC #30-2003)中，於37℃、具有5% CO2之氣氛中、於加濕培育器中培養(Heraeus HERAcell,Kendro Laboratory Products,Langenselbold,Germany)。
於96孔板上接種15,000細胞/孔之後，直接施行dsRNA的轉染，並使用Lipofectamine 2000(Invitrogen GmbH,Karlsruhe,Germany,cat.No.11668-019)如製造商揭示者予以實施。轉染係以四重複施行，且dsRNA係以10nM之濃度進行轉染。
分支DNA檢定(Branched DNA assay)-QunatiGene 2.0(Panomics cat #：QS0011)
於轉染後24小時，收穫用於量測之TMPRSS6 mRNA細胞，並於53℃溶解，再使用Quantigene II套組對TMPRSS6進行製造商建議之步驟，並使用Quantigene I Explore套組對bDNA進行製造商建議之步驟(Panomics,Fremont,Calif.,USA,cat.No.分別為15735或QG0004)。接著，50μl之溶胞產物係以人TMPRSS6專一性探針套組培育之，且10μl之該溶胞產物係根據QuantiGene之製造商協議處理以用於人GAPDH。以RLU(相對光單位)為單位量測Victor2-Light(Perkin Elmer,Wiesbaden,Germany)中之化學發光，且將每一孔的使用該人TMPRSS6探針套組獲得之數值規範化為個別之人GAPDH值，並隨後與三組不相關之對照dsRNA之均值相對應。
該等化合物之體外效能係顯示於表13中。
Figure 103117873-A0202-12-0246-2302
Figure 103117873-A0202-12-0247-2303
Figure 103117873-A0202-12-0248-2304
Figure 103117873-A0202-12-0249-2305
Figure 103117873-A0202-12-0250-2306
Figure 103117873-A0202-12-0251-2307
Figure 103117873-A0202-12-0252-2308
Figure 103117873-A0202-12-0253-2309
Figure 103117873-A0202-12-0254-2310
Figure 103117873-A0202-12-0255-2311
Figure 103117873-A0202-12-0256-2312
Figure 103117873-A0202-12-0257-2313
Figure 103117873-A0202-12-0258-2314
Figure 103117873-A0202-12-0259-2315
Figure 103117873-A0202-12-0260-2316
Figure 103117873-A0202-12-0261-2317
Figure 103117873-A0202-12-0262-2318
Figure 103117873-A0202-12-0263-2319
Figure 103117873-A0202-12-0264-2320
Figure 103117873-A0202-12-0265-2321
Figure 103117873-A0202-12-0266-2322
Figure 103117873-A0202-12-0267-2323
Figure 103117873-A0202-12-0268-2324
Figure 103117873-A0202-12-0269-2325
Figure 103117873-A0202-12-0270-2326
Figure 103117873-A0202-12-0271-2327
Figure 103117873-A0202-12-0272-2328
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<210> 1
<211> 3212
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
Figure 103117873-A0202-12-0273-2329
Figure 103117873-A0202-12-0274-2330
Figure 103117873-A0202-12-0275-2331
<210> 2
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<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 2
Figure 103117873-A0202-12-0275-2332
Figure 103117873-A0202-12-0276-2333
Figure 103117873-A0202-12-0277-2334
<210> 3
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<212> DNA
<213> 溝鼠
<400> 3
Figure 103117873-A0202-12-0277-2335
Figure 103117873-A0202-12-0278-2336
Figure 103117873-A0202-12-0279-2337
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<212> DNA
<213> 恆河獼猴
<400> 4
Figure 103117873-A0202-12-0279-2338
Figure 103117873-A0202-12-0280-2339
Figure 103117873-A0202-12-0281-2340
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<211> 3188
<212> DNA
<213> 恆河獼猴
<400> 5
Figure 103117873-A0202-12-0281-2341
Figure 103117873-A0202-12-0282-2342
Figure 103117873-A0202-12-0283-2343
<210> 6
<211> 3212
<212> DNA
<213> 智人
<400> 6
Figure 103117873-A0202-12-0283-2344
Figure 103117873-A0202-12-0284-2345
Figure 103117873-A0202-12-0285-2346
<210> 7
<211> 3206
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 7
Figure 103117873-A0202-12-0285-2347
Figure 103117873-A0202-12-0286-2348
Figure 103117873-A0202-12-0287-2349
<210> 8
<211> 2999
<212> DNA
<213> 溝鼠
<400> 8
Figure 103117873-A0202-12-0287-2350
Figure 103117873-A0202-12-0288-2351
Figure 103117873-A0202-12-0289-2352
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<212> DNA
<213> 恆河獼猴
<400> 9
Figure 103117873-A0202-12-0289-2353
Figure 103117873-A0202-12-0290-2354
<210> 10
<211> 3188
<212> DNA
<213> 恆河獼猴
<400> 10
Figure 103117873-A0202-12-0291-2355
Figure 103117873-A0202-12-0292-2356
<210> 11
<211> 16
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<221> 來源
<223> /註="未知的敘述：例示性疏水性膜移位肽"
<400> 11
Figure 103117873-A0202-12-0293-2360
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<221> 來源
<223> /註="未知的敘述：RFGF類似肽"
<400> 12
Figure 103117873-A0202-12-0293-2357
<210> 13
<211> 13
<212> PRT
<213> 人類免疫不全病毒
<400> 13
Figure 103117873-A0202-12-0293-2358
<210> 14
<211> 16
<212> PRT
<213> 果蠅
<400> 14
Figure 103117873-A0202-12-0293-2359
<210> 15
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> /註="組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 15
Figure 103117873-A0202-12-0294-2361
<210> 16
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> /註="組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 16
Figure 103117873-A0202-12-0294-2362
<210> 17
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 17
Figure 103117873-A0202-12-0294-2363
<210> 18
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 18
Figure 103117873-A0202-12-0295-2364
<210> 19
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 19
Figure 103117873-A0202-12-0295-2365
<210> 20
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 20
Figure 103117873-A0202-12-0295-2366
<210> 21
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 21
Figure 103117873-A0202-12-0295-2367
<210> 22
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 22
Figure 103117873-A0202-12-0296-2368
<210> 23
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 23
Figure 103117873-A0202-12-0296-2369
<210> 24
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 24
Figure 103117873-A0202-12-0296-2370
<210> 25
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 25
Figure 103117873-A0202-12-0296-2371
<210> 26
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 26
Figure 103117873-A0202-12-0297-2372
<210> 27
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 27
Figure 103117873-A0202-12-0297-2373
<210> 28
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 28
Figure 103117873-A0202-12-0297-2374
<210> 29
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 29
Figure 103117873-A0202-12-0297-2375
<210> 30
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 30
Figure 103117873-A0202-12-0298-2376
<210> 31
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 31
Figure 103117873-A0202-12-0298-2377
<210> 32
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 32
Figure 103117873-A0202-12-0298-2378
<210> 33
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 33
Figure 103117873-A0202-12-0298-2379
<210> 34
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 34
Figure 103117873-A0202-12-0299-2380
<210> 35
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 35
Figure 103117873-A0202-12-0299-2381
<210> 36
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 36
Figure 103117873-A0202-12-0299-2382
<210> 37
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 37
Figure 103117873-A0202-12-0299-2383
<210> 38
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 38
Figure 103117873-A0202-12-0300-2384
<210> 39
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 39
Figure 103117873-A0202-12-0300-2385
<210> 40
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 40
Figure 103117873-A0202-12-0300-2386
<210> 41
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 41
Figure 103117873-A0202-12-0300-2387
<210> 42
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 42
Figure 103117873-A0202-12-0301-2388
<210> 43
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 43
Figure 103117873-A0202-12-0301-2389
<210> 44
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 44
Figure 103117873-A0202-12-0301-2390
<210> 45
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 45
Figure 103117873-A0202-12-0301-2391
<210> 46
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 46
Figure 103117873-A0202-12-0302-2392
<210> 47
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 47
Figure 103117873-A0202-12-0302-2393
<210> 48
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 48
Figure 103117873-A0202-12-0302-2394
<210> 49
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 49
Figure 103117873-A0202-12-0303-2395
<210> 50
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 50
Figure 103117873-A0202-12-0303-2396
<210> 51
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 51
Figure 103117873-A0202-12-0303-2397
<210> 52
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 52
Figure 103117873-A0202-12-0303-2398
<210> 53
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 53
Figure 103117873-A0202-12-0304-2399
<210> 54
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 54
Figure 103117873-A0202-12-0304-2400
<210> 55
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 55
Figure 103117873-A0202-12-0304-2401
<210> 56
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 56
Figure 103117873-A0202-12-0304-2402
<210> 57
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 57
Figure 103117873-A0202-12-0305-2403
<210> 58
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 58
Figure 103117873-A0202-12-0305-2404
<210> 59
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 59
Figure 103117873-A0202-12-0305-2405
<210> 60
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 60
Figure 103117873-A0202-12-0305-2406
<210> 61
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成 寡核苷酸"
<400> 61
Figure 103117873-A0202-12-0306-2407
<210> 62
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 62
Figure 103117873-A0202-12-0306-2408
<210> 63
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 63
Figure 103117873-A0202-12-0306-2409
<210> 64
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 64
Figure 103117873-A0202-12-0306-2410
<210> 65
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 65
Figure 103117873-A0202-12-0307-2411
<210> 66
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 66
Figure 103117873-A0202-12-0307-2412
<210> 67
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 67
Figure 103117873-A0202-12-0307-2413
<210> 68
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 68
Figure 103117873-A0202-12-0307-2414
<210> 69
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 69
Figure 103117873-A0202-12-0308-2415
<210> 70
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 70
Figure 103117873-A0202-12-0308-2416
<210> 71
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 71
Figure 103117873-A0202-12-0308-2417
<210> 72
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 72
Figure 103117873-A0202-12-0308-2418
<210> 73
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 73
Figure 103117873-A0202-12-0309-2419
<210> 74
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 74
Figure 103117873-A0202-12-0309-2420
<210> 75
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 75
Figure 103117873-A0202-12-0309-2421
<210> 76
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 76
Figure 103117873-A0202-12-0309-2422
<210> 77
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 77
Figure 103117873-A0202-12-0310-2423
<210> 78
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 78
Figure 103117873-A0202-12-0310-2424
<210> 79
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 79
Figure 103117873-A0202-12-0310-2425
<210> 80
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> R0
Figure 103117873-A0202-12-0310-2426
<210> 81
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 81
Figure 103117873-A0202-12-0311-2427
<210> 82
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 82
Figure 103117873-A0202-12-0311-2428
<210> 83
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 83
Figure 103117873-A0202-12-0311-2429
<210> 84
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 84
Figure 103117873-A0202-12-0311-2430
<210> 85
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 85
Figure 103117873-A0202-12-0312-2431
<210> 86
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 86
Figure 103117873-A0202-12-0312-2432
<210> 87
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 87
Figure 103117873-A0202-12-0312-2433
<210> 88
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 88
Figure 103117873-A0202-12-0312-2434
<210> 89
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 89
Figure 103117873-A0202-12-0313-2435
<210> 90
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 90
Figure 103117873-A0202-12-0313-2436
<210> 91
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 91
Figure 103117873-A0202-12-0313-2437
<210> 92
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 92
Figure 103117873-A0202-12-0313-2438
<210> 93
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 93
Figure 103117873-A0202-12-0314-2439
<210> 94
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 94
Figure 103117873-A0202-12-0314-2440
<210> 95
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 95
Figure 103117873-A0202-12-0314-2441
<210> 96
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 96
Figure 103117873-A0202-12-0314-2442
<210> 97
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 97
Figure 103117873-A0202-12-0315-2443
<210> 98
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 98
Figure 103117873-A0202-12-0315-2444
<210> 99
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 99
Figure 103117873-A0202-12-0315-2445
<210> 100
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 100
Figure 103117873-A0202-12-0315-2446
<210> 101
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 101
Figure 103117873-A0202-12-0316-2447
<210> 102
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 102
Figure 103117873-A0202-12-0316-2448
<210> 103
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 103
Figure 103117873-A0202-12-0316-2449
<210> 104
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 104
Figure 103117873-A0202-12-0317-2450
<210> 105
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 105
Figure 103117873-A0202-12-0317-2451
<210> 106
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 106
Figure 103117873-A0202-12-0317-2452
<210> 107
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 107
Figure 103117873-A0202-12-0317-2453
<210> 108
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 108
Figure 103117873-A0202-12-0318-2454
<210> 109
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 109
Figure 103117873-A0202-12-0318-2455
<210> 110
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 110
Figure 103117873-A0202-12-0318-2456
<210> 111
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 111
Figure 103117873-A0202-12-0318-2457
<210> 112
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 112
Figure 103117873-A0202-12-0319-2458
<210> 113
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 113
Figure 103117873-A0202-12-0319-2459
<210> 114
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 114
Figure 103117873-A0202-12-0319-2460
<210> 115
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 115
Figure 103117873-A0202-12-0319-2461
<210> 116
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 116
Figure 103117873-A0202-12-0319-2462
<210> 117
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 117
Figure 103117873-A0202-12-0319-2463
<210> 118
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 118
Figure 103117873-A0202-12-0320-2464
<210> 119
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 119
Figure 103117873-A0202-12-0320-2465
<210> 120
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 120
Figure 103117873-A0202-12-0320-2466
<210> 121
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 121
Figure 103117873-A0202-12-0320-2467
<210> 122
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 122
Figure 103117873-A0202-12-0320-2468
<210> 123
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 123
Figure 103117873-A0202-12-0320-2469
<210> 124
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 124
Figure 103117873-A0202-12-0321-2470
<210> 125
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 125
Figure 103117873-A0202-12-0321-2471
<210> 126
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 126
Figure 103117873-A0202-12-0321-2472
<210> 127
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 127
Figure 103117873-A0202-12-0321-2473
<210> 128
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 128
Figure 103117873-A0202-12-0321-2474
<210> 129
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 129
Figure 103117873-A0202-12-0321-2475
<210> 130
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 130
Figure 103117873-A0202-12-0321-2476
<210> 131
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 131
Figure 103117873-A0202-12-0322-2477
<210> 132
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 132
Figure 103117873-A0202-12-0322-2478
<210> 133
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 133
Figure 103117873-A0202-12-0322-2479
<210> 134
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 134
Figure 103117873-A0202-12-0322-2480
<210> 135
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 135
Figure 103117873-A0202-12-0322-2481
<210> 136
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 136
Figure 103117873-A0202-12-0322-2482
<210> 137
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 137
Figure 103117873-A0202-12-0323-2483
<210> 138
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 138
Figure 103117873-A0202-12-0323-2484
<210> 139
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 139
Figure 103117873-A0202-12-0323-2485
<210> 140
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 140
Figure 103117873-A0202-12-0323-2486
<210> 141
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 141
Figure 103117873-A0202-12-0323-2487
<210> 142
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 142
Figure 103117873-A0202-12-0323-2488
<210> 143
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 143
Figure 103117873-A0202-12-0324-2489
<210> 144
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 144
Figure 103117873-A0202-12-0324-2490
<210> 145
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 145
Figure 103117873-A0202-12-0324-2491
<210> 146
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 146
Figure 103117873-A0202-12-0324-2492
<210> 147
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 147
Figure 103117873-A0202-12-0324-2493
<210> 148
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 148
Figure 103117873-A0202-12-0324-2494
<210> 149
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 149
Figure 103117873-A0202-12-0325-2495
<210> 150
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 150
Figure 103117873-A0202-12-0325-2496
<210> 151
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 151
Figure 103117873-A0202-12-0325-2497
<210> 152
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 152
Figure 103117873-A0202-12-0325-2498
<210> 153
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 153
Figure 103117873-A0202-12-0325-2499
<210> 154
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 154
Figure 103117873-A0202-12-0325-2500
<210> 155
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 155
Figure 103117873-A0202-12-0326-2501
<210> 156
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 156
Figure 103117873-A0202-12-0326-2502
<210> 157
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 157
Figure 103117873-A0202-12-0326-2503
<210> 158
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 158
Figure 103117873-A0202-12-0326-2504
<210> 159
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 159
Figure 103117873-A0202-12-0326-2505
<210> 160
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 160
Figure 103117873-A0202-12-0326-2506
<210> 161
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 161
Figure 103117873-A0202-12-0327-2507
<210> 162
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 162
Figure 103117873-A0202-12-0327-2508
<210> 163
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 163
Figure 103117873-A0202-12-0327-2509
<210> 164
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 164
Figure 103117873-A0202-12-0327-2510
<210> 165
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 165
Figure 103117873-A0202-12-0327-2511
<210> 166
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 166
Figure 103117873-A0202-12-0327-2512
<210> 167
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 167
Figure 103117873-A0202-12-0328-2513
<210> 168
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 168
Figure 103117873-A0202-12-0328-2514
<210> 169
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 169
Figure 103117873-A0202-12-0328-2515
<210> 170
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 170
Figure 103117873-A0202-12-0328-2516
<210> 171
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 171
Figure 103117873-A0202-12-0328-2517
<210> 172
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 172
Figure 103117873-A0202-12-0328-2518
<210> 173
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 173
Figure 103117873-A0202-12-0329-2519
<210> 174
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 174
Figure 103117873-A0202-12-0329-2520
<210> 175
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 175
Figure 103117873-A0202-12-0329-2521
<210> 176
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 176
Figure 103117873-A0202-12-0329-2522
<210> 177
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 177
Figure 103117873-A0202-12-0329-2523
<210> 178
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 178
Figure 103117873-A0202-12-0329-2524
<210> 179
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 179
Figure 103117873-A0202-12-0330-2525
<210> 180
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 180
Figure 103117873-A0202-12-0330-2526
<210> 181
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 181
Figure 103117873-A0202-12-0330-2527
<210> 182
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 182
Figure 103117873-A0202-12-0330-2528
<210> 183
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 183
Figure 103117873-A0202-12-0330-2529
<210> 184
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 184
Figure 103117873-A0202-12-0330-2530
<210> 185
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 185
Figure 103117873-A0202-12-0330-2531
<210> 186
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 186
Figure 103117873-A0202-12-0331-2532
<210> 187
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 187
Figure 103117873-A0202-12-0331-2533
<210> 188
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 188
Figure 103117873-A0202-12-0331-2534
<210> 189
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 189
Figure 103117873-A0202-12-0331-2535
<210> 190
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 190
Figure 103117873-A0202-12-0331-2536
<210> 191
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 191
Figure 103117873-A0202-12-0331-2537
<210> 192
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 192
Figure 103117873-A0202-12-0332-2538
<210> 193
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 193
Figure 103117873-A0202-12-0332-2539
<210> 194
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 194
Figure 103117873-A0202-12-0332-2540
<210> 195
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 195
Figure 103117873-A0202-12-0332-2541
<210> 196
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 196
Figure 103117873-A0202-12-0332-2542
<210> 197
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 197
Figure 103117873-A0202-12-0332-2543
<210> 198
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 198
Figure 103117873-A0202-12-0333-2544
<210> 199
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 199
Figure 103117873-A0202-12-0333-2545
<210> 200
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 200
Figure 103117873-A0202-12-0333-2546
<210> 201
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 201
Figure 103117873-A0202-12-0333-2547
<210> 202
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 202
Figure 103117873-A0202-12-0333-2548
<210> 203
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 203
Figure 103117873-A0202-12-0333-2549
<210> 204
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 204
Figure 103117873-A0202-12-0334-2550
<210> 205
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 205
Figure 103117873-A0202-12-0334-2551
<210> 206
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 206
Figure 103117873-A0202-12-0334-2552
<210> 207
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 207
Figure 103117873-A0202-12-0334-2553
<210> 208
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 208
Figure 103117873-A0202-12-0334-2554
<210> 209
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> /註="組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 209
Figure 103117873-A0202-12-0335-2555
<210> 210
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註="人工序列的敘述：合成 寡核苷酸"
<220>
<221> 來源
<223> /註="組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸"
<400> 210
Figure 103117873-A0202-12-0335-2556
<210> 211
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 211
Figure 103117873-A0202-12-0335-2557
<210> 212
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 212
Figure 103117873-A0202-12-0335-2558
<210> 213
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 213
Figure 103117873-A0202-12-0335-2559
<210> 214
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 214
Figure 103117873-A0202-12-0336-2560
<210> 215
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 215
Figure 103117873-A0202-12-0336-2561
<210> 216
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 216
Figure 103117873-A0202-12-0336-2562
<210> 217
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 217
Figure 103117873-A0202-12-0336-2563
<210> 218
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 218
Figure 103117873-A0202-12-0336-2564
<210> 219
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 219
Figure 103117873-A0202-12-0336-2565
<210> 220
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 220
Figure 103117873-A0202-12-0337-2566
<210> 221
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 221
Figure 103117873-A0202-12-0337-2567
<210> 222
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 222
Figure 103117873-A0202-12-0337-2568
<210> 223
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 223
Figure 103117873-A0202-12-0337-2569
<210> 224
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 224
Figure 103117873-A0202-12-0337-2570
<210> 225
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 225
Figure 103117873-A0202-12-0337-2571
<210> 226
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 226
Figure 103117873-A0202-12-0338-2572
<210> 227
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 227
Figure 103117873-A0202-12-0338-2573
<210> 228
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 228
Figure 103117873-A0202-12-0338-2574
<210> 229
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 229
Figure 103117873-A0202-12-0338-2575
<210> 230
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 230
Figure 103117873-A0202-12-0338-2576
<210> 231
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 231
Figure 103117873-A0202-12-0338-2577
<210> 232
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 232
Figure 103117873-A0202-12-0339-2578
<210> 233
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 233
Figure 103117873-A0202-12-0339-2579
<210> 234
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 234
Figure 103117873-A0202-12-0339-2580
<210> 235
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 235
Figure 103117873-A0202-12-0339-2581
<210> 236
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 236
Figure 103117873-A0202-12-0339-2582
<210> 237
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 237
Figure 103117873-A0202-12-0339-2583
<210> 238
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 238
Figure 103117873-A0202-12-0340-2584
<210> 239
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 239
Figure 103117873-A0202-12-0340-2585
<210> 240
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 240
Figure 103117873-A0202-12-0340-2586
<210> 241
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 241
Figure 103117873-A0202-12-0340-2587
<210> 242
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 242
Figure 103117873-A0202-12-0340-2588
<210> 243
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 243
Figure 103117873-A0202-12-0340-2589
<210> 244
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 244
Figure 103117873-A0202-12-0341-2590
<210> 245
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 245
Figure 103117873-A0202-12-0341-2591
<210> 246
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 246
Figure 103117873-A0202-12-0341-2592
<210> 247
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 247
Figure 103117873-A0202-12-0341-2593
<210> 248
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 248
Figure 103117873-A0202-12-0341-2594
<210> 249
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 249
Figure 103117873-A0202-12-0341-2595
<210> 250
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 250
Figure 103117873-A0202-12-0341-2596
<210> 251
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 251
Figure 103117873-A0202-12-0342-2597
<210> 252
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 252
Figure 103117873-A0202-12-0342-2598
<210> 253
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 253
Figure 103117873-A0202-12-0342-2599
<210> 254
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 254
Figure 103117873-A0202-12-0342-2600
<210> 255
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 255
Figure 103117873-A0202-12-0342-2601
<210> 256
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 256
Figure 103117873-A0202-12-0342-2602
<210> 257
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 257
Figure 103117873-A0202-12-0343-2603
<210> 258
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 258
Figure 103117873-A0202-12-0343-2604
<210> 259
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 259
Figure 103117873-A0202-12-0343-2605
<210> 260
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 260
Figure 103117873-A0202-12-0343-2606
<210> 261
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 261
Figure 103117873-A0202-12-0343-2607
<210> 262
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 262
Figure 103117873-A0202-12-0343-2608
<210> 263
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 263
Figure 103117873-A0202-12-0344-2609
<210> 264
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 264
Figure 103117873-A0202-12-0344-2610
<210> 265
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 265
Figure 103117873-A0202-12-0344-2611
<210> 266
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 266
Figure 103117873-A0202-12-0344-2612
<210> 267
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 267
Figure 103117873-A0202-12-0344-2613
<210> 268
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 268
Figure 103117873-A0202-12-0344-2614
<210> 269
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 269
Figure 103117873-A0202-12-0345-2615
<210> 270
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 270
Figure 103117873-A0202-12-0345-2616
<210> 271
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 271
Figure 103117873-A0202-12-0345-2617
<210> 272
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 272
Figure 103117873-A0202-12-0345-2618
<210> 273
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 273
Figure 103117873-A0202-12-0345-2619
<210> 274
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 274
Figure 103117873-A0202-12-0345-2620
<210> 275
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 275
Figure 103117873-A0202-12-0346-2621
<210> 276
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 276
Figure 103117873-A0202-12-0346-2622
<210> 277
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 277
Figure 103117873-A0202-12-0346-2623
<210> 278
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 278
Figure 103117873-A0202-12-0346-2624
<210> 279
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 279
Figure 103117873-A0202-12-0346-2625
<210> 280
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 280
Figure 103117873-A0202-12-0346-2626
<210> 281
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 281
Figure 103117873-A0202-12-0347-2627
<210> 282
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 282
Figure 103117873-A0202-12-0347-2628
<210> 283
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 283
Figure 103117873-A0202-12-0347-2629
<210> 284
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 284
Figure 103117873-A0202-12-0347-2630
<210> 285
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 285
Figure 103117873-A0202-12-0347-2631
<210> 286
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 286
Figure 103117873-A0202-12-0347-2632
<210> 287
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 287
Figure 103117873-A0202-12-0348-2633
<210> 288
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 288
Figure 103117873-A0202-12-0348-2634
<210> 289
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 289
Figure 103117873-A0202-12-0348-2635
<210> 290
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 290
Figure 103117873-A0202-12-0348-2636
<210> 291
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 291
Figure 103117873-A0202-12-0348-2637
<210> 292
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 292
Figure 103117873-A0202-12-0348-2638
<210> 293
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 293
Figure 103117873-A0202-12-0349-2639
<210> 294
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 294
Figure 103117873-A0202-12-0349-2640
<210> 295
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 295
Figure 103117873-A0202-12-0349-2641
<210> 296
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 296
Figure 103117873-A0202-12-0349-2642
<210> 297
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 297
Figure 103117873-A0202-12-0349-2643
<210> 298
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 298
Figure 103117873-A0202-12-0349-2644
<210> 299
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 299
Figure 103117873-A0202-12-0350-2645
<210> 300
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 300
Figure 103117873-A0202-12-0350-2646
<210> 301
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 301
Figure 103117873-A0202-12-0350-2647
<210> 302
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 302
Figure 103117873-A0202-12-0350-2648
<210> 303
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 303
Figure 103117873-A0202-12-0350-2649
<210> 304
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 304
Figure 103117873-A0202-12-0350-2650
<210> 305
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 305
Figure 103117873-A0202-12-0350-2651
<210> 306
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 306
Figure 103117873-A0202-12-0351-2652
<210> 307
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 307
Figure 103117873-A0202-12-0351-2653
<210> 308
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 308
Figure 103117873-A0202-12-0351-2654
<210> 309
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 309
Figure 103117873-A0202-12-0351-2655
<210> 310
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 310
Figure 103117873-A0202-12-0351-2656
<210> 311
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 311
Figure 103117873-A0202-12-0351-2657
<210> 312
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 312
Figure 103117873-A0202-12-0352-2658
<210> 313
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 313
Figure 103117873-A0202-12-0352-2659
<210> 314
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 314
Figure 103117873-A0202-12-0352-2660
<210> 315
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 315
Figure 103117873-A0202-12-0352-2661
<210> 316
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 316
Figure 103117873-A0202-12-0352-2662
<210> 317
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 317
Figure 103117873-A0202-12-0352-2663
<210> 318
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 318
Figure 103117873-A0202-12-0353-1648
<210> 319
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 319
Figure 103117873-A0202-12-0353-1649
<210> 320
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 320
Figure 103117873-A0202-12-0353-1650
<210> 321
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 321
Figure 103117873-A0202-12-0353-1651
<210> 322
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 322
Figure 103117873-A0202-12-0353-1652
<210> 323
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 323
Figure 103117873-A0202-12-0353-1653
<210> 324
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 324
Figure 103117873-A0202-12-0354-1654
<210> 325
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 325
Figure 103117873-A0202-12-0354-1655
<210> 326
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 326
Figure 103117873-A0202-12-0354-1656
<210> 327
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 327
Figure 103117873-A0202-12-0354-1657
<210> 328
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 328
Figure 103117873-A0202-12-0354-1658
<210> 329
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 329
Figure 103117873-A0202-12-0354-1659
<210> 330
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 330
Figure 103117873-A0202-12-0355-1660
<210> 331
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 331
Figure 103117873-A0202-12-0355-1661
<210> 332
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 332
Figure 103117873-A0202-12-0355-1662
<210> 333
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 333
Figure 103117873-A0202-12-0355-1663
<210> 334
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 334
Figure 103117873-A0202-12-0355-1664
<210> 335
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 335
Figure 103117873-A0202-12-0355-1665
<210> 336
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 336
Figure 103117873-A0202-12-0356-1666
<210> 337
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 337
Figure 103117873-A0202-12-0356-1667
<210> 338
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 338
Figure 103117873-A0202-12-0356-1668
<210> 339
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 339
Figure 103117873-A0202-12-0356-1669
<210> 340
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 340
Figure 103117873-A0202-12-0356-1670
<210> 341
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 341
Figure 103117873-A0202-12-0356-1671
<210> 342
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 342
Figure 103117873-A0202-12-0357-1672
<210> 343
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 343
Figure 103117873-A0202-12-0357-1673
<210> 344
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 344
Figure 103117873-A0202-12-0357-1674
<210> 345
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 345
Figure 103117873-A0202-12-0357-1675
<210> 346
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 346
Figure 103117873-A0202-12-0357-1676
<210> 347
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 347
Figure 103117873-A0202-12-0357-1677
<210> 348
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 348
Figure 103117873-A0202-12-0358-1678
<210> 349
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 349
Figure 103117873-A0202-12-0358-1679
<210> 350
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 350
Figure 103117873-A0202-12-0358-1680
<210> 351
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 351
Figure 103117873-A0202-12-0358-1681
<210> 352
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 352
Figure 103117873-A0202-12-0359-1682
<210> 353
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 353
Figure 103117873-A0202-12-0359-1683
<210> 354
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 354
Figure 103117873-A0202-12-0359-1684
<210> 355
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 355
Figure 103117873-A0202-12-0359-1685
<210> 356
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 356
Figure 103117873-A0202-12-0360-1686
<210> 357
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 357
Figure 103117873-A0202-12-0360-1687
<210> 358
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 358
Figure 103117873-A0202-12-0360-1688
<210> 359
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 359
Figure 103117873-A0202-12-0360-1689
<210> 360
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 360
Figure 103117873-A0202-12-0361-1690
<210> 361
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 361
Figure 103117873-A0202-12-0361-1691
<210> 362
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 362
Figure 103117873-A0202-12-0361-1692
<210> 363
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 363
Figure 103117873-A0202-12-0361-1693
<210> 364
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 364
Figure 103117873-A0202-12-0362-1694
<210> 365
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 365
Figure 103117873-A0202-12-0362-1695
<210> 366
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 366
Figure 103117873-A0202-12-0362-1696
<210> 367
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 367
Figure 103117873-A0202-12-0362-1697
<210> 368
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 368
Figure 103117873-A0202-12-0363-1698
<210> 369
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 369
Figure 103117873-A0202-12-0363-1699
<210> 370
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 370
Figure 103117873-A0202-12-0363-1700
<210> 371
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 371
Figure 103117873-A0202-12-0363-1701
<210> 372
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 372
Figure 103117873-A0202-12-0364-1702
<210> 373
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 373
Figure 103117873-A0202-12-0364-1703
<210> 374
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 374
Figure 103117873-A0202-12-0364-1704
<210> 375
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 375
Figure 103117873-A0202-12-0364-1705
<210> 376
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 376
Figure 103117873-A0202-12-0365-1706
<210> 377
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 377
Figure 103117873-A0202-12-0365-1707
<210> 378
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 378
Figure 103117873-A0202-12-0365-1708
<210> 379
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 379
Figure 103117873-A0202-12-0366-1709
<210> 380
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 380
Figure 103117873-A0202-12-0366-1710
<210> 381
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 381
Figure 103117873-A0202-12-0366-1711
<210> 382
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 382
Figure 103117873-A0202-12-0366-1712
<210> 383
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 383
Figure 103117873-A0202-12-0367-1713
<210> 384
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 384
Figure 103117873-A0202-12-0367-1714
<210> 385
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 385
Figure 103117873-A0202-12-0367-1715
<210> 386
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 386
Figure 103117873-A0202-12-0367-1716
<210> 387
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 387
Figure 103117873-A0202-12-0368-1717
<210> 388
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 388
Figure 103117873-A0202-12-0368-1718
<210> 389
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 389
Figure 103117873-A0202-12-0368-1719
<210> 390
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 390
Figure 103117873-A0202-12-0368-1720
<210> 391
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<400> 391
Figure 103117873-A0202-12-0369-1721
<210> 392
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 392
Figure 103117873-A0202-12-0369-1722
<210> 393
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 393
Figure 103117873-A0202-12-0369-1723
<210> 394
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 394
Figure 103117873-A0202-12-0369-1724
<210> 395
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 395
Figure 103117873-A0202-12-0370-1725
<210> 396
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 396
Figure 103117873-A0202-12-0370-1726
<210> 397
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 397
Figure 103117873-A0202-12-0370-1727
<210> 398
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 398
Figure 103117873-A0202-12-0370-1728
<210> 399
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 399
Figure 103117873-A0202-12-0371-1729
<210> 400
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 400
Figure 103117873-A0202-12-0371-1730
<210> 401
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 401
Figure 103117873-A0202-12-0371-1731
<210> 402
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 402
Figure 103117873-A0202-12-0371-1732
<210> 403
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 403
Figure 103117873-A0202-12-0372-1733
<210> 404
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 404
Figure 103117873-A0202-12-0372-1734
<210> 405
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 405
Figure 103117873-A0202-12-0372-1735
<210> 406
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 406
Figure 103117873-A0202-12-0372-1736
<210> 407
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 407
Figure 103117873-A0202-12-0373-1737
<210> 408
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 408
Figure 103117873-A0202-12-0373-1738
<210> 409
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 409
Figure 103117873-A0202-12-0373-1739
<210> 410
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 410
Figure 103117873-A0202-12-0373-1740
<210> 411
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 411
Figure 103117873-A0202-12-0374-1741
<210> 412
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 412
Figure 103117873-A0202-12-0374-1742
<210> 413
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 413
Figure 103117873-A0202-12-0374-1743
<210> 414
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 414
Figure 103117873-A0202-12-0374-1744
<210> 415
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 415
Figure 103117873-A0202-12-0375-1745
<210> 416
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 416
Figure 103117873-A0202-12-0375-1746
<210> 417
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 417
Figure 103117873-A0202-12-0375-1747
<210> 418
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 418
Figure 103117873-A0202-12-0376-1748
<210> 419
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 419
Figure 103117873-A0202-12-0376-1749
<210> 420
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 420
Figure 103117873-A0202-12-0376-1750
<210> 421
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 421
Figure 103117873-A0202-12-0376-1751
<210> 422
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 422
Figure 103117873-A0202-12-0377-1752
<210> 423
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 423
Figure 103117873-A0202-12-0377-1753
<210> 424
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 424
Figure 103117873-A0202-12-0377-1754
<210> 425
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 425
Figure 103117873-A0202-12-0377-1755
<210> 426
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<400> 426
Figure 103117873-A0202-12-0378-1756
<210> 427
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 427
Figure 103117873-A0202-12-0378-1757
<210> 428
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 428
Figure 103117873-A0202-12-0378-1758
<210> 429
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 429
Figure 103117873-A0202-12-0378-1759
<210> 430
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 430
Figure 103117873-A0202-12-0379-1760
<210> 431
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 431
Figure 103117873-A0202-12-0379-1761
<210> 432
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 432
Figure 103117873-A0202-12-0379-1762
<210> 433
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 433
Figure 103117873-A0202-12-0379-1763
<210> 434
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 434
Figure 103117873-A0202-12-0380-1764
<210> 435
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 435
Figure 103117873-A0202-12-0380-1765
<210> 436
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 436
Figure 103117873-A0202-12-0380-1766
<210> 437
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 437
Figure 103117873-A0202-12-0380-1767
<210> 438
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 438
Figure 103117873-A0202-12-0381-1768
<210> 439
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 439
Figure 103117873-A0202-12-0381-1769
<210> 440
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 440
Figure 103117873-A0202-12-0381-1770
<210> 441
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 441
Figure 103117873-A0202-12-0381-1771
<210> 442
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 442
Figure 103117873-A0202-12-0382-1772
<210> 443
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 443
Figure 103117873-A0202-12-0382-1773
<210> 444
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 444
Figure 103117873-A0202-12-0382-1774
<210> 445
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 445
Figure 103117873-A0202-12-0382-1775
<210> 446
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 446
Figure 103117873-A0202-12-0383-1776
<210> 447
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 447
Figure 103117873-A0202-12-0383-1777
<210> 448
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 448
Figure 103117873-A0202-12-0383-1778
<210> 449
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 449
Figure 103117873-A0202-12-0383-1779
<210> 450
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 450
Figure 103117873-A0202-12-0384-1780
<210> 451
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 451
Figure 103117873-A0202-12-0384-1781
<210> 452
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 452
Figure 103117873-A0202-12-0384-1782
<210> 453
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 453
Figure 103117873-A0202-12-0384-1783
<210> 454
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 454
Figure 103117873-A0202-12-0385-1784
<210> 455
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 455
Figure 103117873-A0202-12-0385-1785
<210> 456
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 456
Figure 103117873-A0202-12-0385-1786
<210> 457
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 457
Figure 103117873-A0202-12-0385-1787
<210> 458
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 458
Figure 103117873-A0202-12-0386-1788
<210> 459
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 459
Figure 103117873-A0202-12-0386-1789
<210> 460
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 460
Figure 103117873-A0202-12-0386-1790
<210> 461
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 461
Figure 103117873-A0202-12-0386-1791
<210> 462
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 462
Figure 103117873-A0202-12-0387-1792
<210> 463
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 463
Figure 103117873-A0202-12-0387-1793
<210> 464
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 464
Figure 103117873-A0202-12-0387-1794
<210> 465
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 465
Figure 103117873-A0202-12-0387-1795
<210> 466
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 466
Figure 103117873-A0202-12-0388-1796
<210> 467
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 467
Figure 103117873-A0202-12-0388-1797
<210> 468
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 468
Figure 103117873-A0202-12-0388-1798
<210> 469
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 469
Figure 103117873-A0202-12-0389-1799
<210> 470
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 470
Figure 103117873-A0202-12-0389-1800
<210> 471
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 471
Figure 103117873-A0202-12-0389-1801
<210> 472
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 472
Figure 103117873-A0202-12-0389-1802
<210> 473
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 473
Figure 103117873-A0202-12-0390-1803
<210> 474
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 474
Figure 103117873-A0202-12-0390-1804
<210> 475
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 475
Figure 103117873-A0202-12-0390-1805
<210> 476
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 476
Figure 103117873-A0202-12-0390-1806
<210> 477
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 477
Figure 103117873-A0202-12-0391-1807
<210> 478
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 478
Figure 103117873-A0202-12-0391-1808
<210> 479
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 479
Figure 103117873-A0202-12-0391-1809
<210> 480
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 480
Figure 103117873-A0202-12-0391-1810
<210> 481
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<400> 481
Figure 103117873-A0202-12-0392-1811
<210> 482
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 482
Figure 103117873-A0202-12-0392-1812
<210> 483
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 483
Figure 103117873-A0202-12-0392-1813
<210> 484
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 484
Figure 103117873-A0202-12-0392-1814
<210> 485
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 485
Figure 103117873-A0202-12-0393-1815
<210> 486
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 486
Figure 103117873-A0202-12-0393-1816
<210> 487
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 487
Figure 103117873-A0202-12-0393-1817
<210> 488
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 488
Figure 103117873-A0202-12-0393-1818
<210> 489
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 489
Figure 103117873-A0202-12-0394-1819
<210> 490
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 490
Figure 103117873-A0202-12-0394-1820
<210> 491
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 491
Figure 103117873-A0202-12-0394-1821
<210> 492
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 492
Figure 103117873-A0202-12-0394-1822
<210> 493
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 493
Figure 103117873-A0202-12-0395-1823
<210> 494
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 494
Figure 103117873-A0202-12-0395-1824
<210> 495
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 495
Figure 103117873-A0202-12-0395-1825
<210> 496
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 496
Figure 103117873-A0202-12-0395-1826
<210> 497
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 497
Figure 103117873-A0202-12-0396-1827
<210> 498
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 498
Figure 103117873-A0202-12-0396-1828
<210> 499
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 499
Figure 103117873-A0202-12-0396-1829
<210> 500
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 500
Figure 103117873-A0202-12-0397-1830
<210> 501
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 501
Figure 103117873-A0202-12-0397-1831
<210> 502
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 502
Figure 103117873-A0202-12-0397-1832
<210> 503
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 503
Figure 103117873-A0202-12-0397-1833
<210> 504
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 504
Figure 103117873-A0202-12-0398-1834
<210> 505
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 505
Figure 103117873-A0202-12-0398-1835
<210> 506
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 506
Figure 103117873-A0202-12-0398-1836
<210> 507
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 507
Figure 103117873-A0202-12-0398-1837
<210> 508
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 508
Figure 103117873-A0202-12-0399-1838
<210> 509
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 509
Figure 103117873-A0202-12-0399-1839
<210> 510
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 510
Figure 103117873-A0202-12-0399-1840
<210> 511
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 511
Figure 103117873-A0202-12-0399-1841
<210> 512
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 512
Figure 103117873-A0202-12-0400-1842
<210> 513
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 513
Figure 103117873-A0202-12-0400-1843
<210> 514
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 514
Figure 103117873-A0202-12-0400-1844
<210> 515
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 515
Figure 103117873-A0202-12-0400-1845
<210> 516
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 516
Figure 103117873-A0202-12-0401-1846
<210> 517
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 517
Figure 103117873-A0202-12-0401-1847
<210> 518
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 518
Figure 103117873-A0202-12-0401-1848
<210> 519
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 519
Figure 103117873-A0202-12-0402-1849
<210> 520
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 520
Figure 103117873-A0202-12-0402-1850
<210> 521
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 521
Figure 103117873-A0202-12-0402-1851
<210> 522
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 522
Figure 103117873-A0202-12-0402-1852
<210> 523
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 修飾鹼基
<222> (17)..(17)
<223> 胸苷-二醇核酸(GNA)S-異構物
<400> 523
Figure 103117873-A0202-12-0403-1853
<210> 524
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 524
Figure 103117873-A0202-12-0403-1854
<210> 525
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 525
Figure 103117873-A0202-12-0403-1855
<210> 526
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 526
Figure 103117873-A0202-12-0404-1856
<210> 527
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 527
Figure 103117873-A0202-12-0404-1857
<210> 528
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 528
Figure 103117873-A0202-12-0404-1858
<210> 529
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 529
Figure 103117873-A0202-12-0405-1859
<210> 530
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 530
Figure 103117873-A0202-12-0405-1860
<210> 531
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 531
Figure 103117873-A0202-12-0405-1861
<210> 532
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成 寡核苷酸〞
<400> 532
Figure 103117873-A0202-12-0406-1862
<210> 533
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 533
Figure 103117873-A0202-12-0406-1863
<210> 534
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 534
Figure 103117873-A0202-12-0406-1864
<210> 535
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 535
Figure 103117873-A0202-12-0407-1865
<210> 536
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 536
Figure 103117873-A0202-12-0407-1866
<210> 537
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 537
Figure 103117873-A0202-12-0407-1867
<210> 538
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 538
Figure 103117873-A0202-12-0407-1868
<210> 539
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 539
Figure 103117873-A0202-12-0408-1869
<210> 540
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 540
Figure 103117873-A0202-12-0408-1870
<210> 541
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 541
Figure 103117873-A0202-12-0408-1871
<210> 542
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 542
Figure 103117873-A0202-12-0409-1872
<210> 543
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 543
Figure 103117873-A0202-12-0409-1873
<210> 544
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 544
Figure 103117873-A0202-12-0409-1874
<210> 545
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 545
Figure 103117873-A0202-12-0409-1875
<210> 546
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 546
Figure 103117873-A0202-12-0410-1876
<210> 547
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 547
Figure 103117873-A0202-12-0410-1877
<210> 548
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 548
Figure 103117873-A0202-12-0410-1878
<210> 549
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 549
Figure 103117873-A0202-12-0410-1879
<210> 550
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 550
Figure 103117873-A0202-12-0411-1880
<210> 551
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 551
Figure 103117873-A0202-12-0411-1881
<210> 552
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 552
Figure 103117873-A0202-12-0411-1882
<210> 553
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 553
Figure 103117873-A0202-12-0411-1883
<210> 554
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 554
Figure 103117873-A0202-12-0412-1884
<210> 555
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 555
Figure 103117873-A0202-12-0412-1885
<210> 556
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 556
Figure 103117873-A0202-12-0412-1886
<210> 557
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 557
Figure 103117873-A0202-12-0412-1887
<210> 558
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 558
Figure 103117873-A0202-12-0413-1888
<210> 559
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 559
Figure 103117873-A0202-12-0413-1889
<210> 560
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 560
Figure 103117873-A0202-12-0413-1890
<210> 561
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 561
Figure 103117873-A0202-12-0413-1891
<210> 562
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 562
Figure 103117873-A0202-12-0414-1892
<210> 563
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 563
Figure 103117873-A0202-12-0414-1893
<210> 564
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 564
Figure 103117873-A0202-12-0414-1894
<210> 565
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 565
Figure 103117873-A0202-12-0415-1895
<210> 566
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 566
Figure 103117873-A0202-12-0415-1896
<210> 567
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 567
Figure 103117873-A0202-12-0415-1897
<210> 568
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 568
Figure 103117873-A0202-12-0415-1898
<210> 569
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 569
Figure 103117873-A0202-12-0416-1899
<210> 570
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 570
Figure 103117873-A0202-12-0416-1900
<210> 571
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 571
Figure 103117873-A0202-12-0416-1901
<210> 572
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 572
Figure 103117873-A0202-12-0416-1902
<210> 573
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 573
Figure 103117873-A0202-12-0417-1903
<210> 574
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 574
Figure 103117873-A0202-12-0417-1904
<210> 575
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 575
Figure 103117873-A0202-12-0417-1905
<210> 576
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 576
Figure 103117873-A0202-12-0417-1906
<210> 577
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<400> 577
Figure 103117873-A0202-12-0418-1907
<210> 578
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 578
Figure 103117873-A0202-12-0418-1908
<210> 579
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 579
Figure 103117873-A0202-12-0418-1909
<210> 580
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 580
Figure 103117873-A0202-12-0418-1910
<210> 581
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 581
Figure 103117873-A0202-12-0419-1911
<210> 582
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 582
Figure 103117873-A0202-12-0419-1912
<210> 583
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 583
Figure 103117873-A0202-12-0419-1913
<210> 584
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 584
Figure 103117873-A0202-12-0419-1914
<210> 585
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 585
Figure 103117873-A0202-12-0420-1915
<210> 586
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 586
Figure 103117873-A0202-12-0420-1916
<210> 587
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 587
Figure 103117873-A0202-12-0420-1917
<210> 588
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 588
Figure 103117873-A0202-12-0420-1918
<210> 589
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 589
Figure 103117873-A0202-12-0421-1919
<210> 590
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 590
Figure 103117873-A0202-12-0421-1920
<210> 591
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 591
Figure 103117873-A0202-12-0421-1921
<210> 592
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 592
Figure 103117873-A0202-12-0421-1922
<210> 593
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 593
Figure 103117873-A0202-12-0422-1923
<210> 594
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 594
Figure 103117873-A0202-12-0422-1924
<210> 595
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 595
Figure 103117873-A0202-12-0422-1925
<210> 596
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 596
Figure 103117873-A0202-12-0422-1926
<210> 597
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 597
Figure 103117873-A0202-12-0423-1927
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 598
Figure 103117873-A0202-12-0423-1928
<210> 599
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 599
Figure 103117873-A0202-12-0423-1929
<210> 600
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 600
Figure 103117873-A0202-12-0423-1930
<210> 601
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 601
Figure 103117873-A0202-12-0424-1931
<210> 602
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 602
Figure 103117873-A0202-12-0424-1932
<210> 603
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 603
Figure 103117873-A0202-12-0424-1933
<210> 604
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 604
Figure 103117873-A0202-12-0425-1934
<210> 605
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 605
Figure 103117873-A0202-12-0425-1935
<210> 606
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 606
Figure 103117873-A0202-12-0425-1936
<210> 607
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 607
Figure 103117873-A0202-12-0425-1937
<210> 608
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 608
Figure 103117873-A0202-12-0426-1938
<210> 609
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 609
Figure 103117873-A0202-12-0426-1939
<210> 610
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 610
Figure 103117873-A0202-12-0426-1940
<210> 611
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 611
Figure 103117873-A0202-12-0426-1941
<210> 612
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 612
Figure 103117873-A0202-12-0427-1942
<210> 613
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 613
Figure 103117873-A0202-12-0427-1943
<210> 614
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 614
Figure 103117873-A0202-12-0427-1944
<210> 615
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 615
Figure 103117873-A0202-12-0427-1945
<210> 616
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 616
Figure 103117873-A0202-12-0428-1946
<210> 617
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 617
Figure 103117873-A0202-12-0428-1947
<210> 618
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 618
Figure 103117873-A0202-12-0428-1948
<210> 619
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 619
Figure 103117873-A0202-12-0428-1949
<210> 620
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 620
Figure 103117873-A0202-12-0429-1950
<210> 621
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 621
Figure 103117873-A0202-12-0429-1951
<210> 622
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 622
Figure 103117873-A0202-12-0429-1952
<210> 623
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 623
Figure 103117873-A0202-12-0429-1953
<210> 624
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 624
Figure 103117873-A0202-12-0430-1954
<210> 625
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 625
Figure 103117873-A0202-12-0430-1955
<210> 626
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 626
Figure 103117873-A0202-12-0430-1956
<210> 627
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 627
Figure 103117873-A0202-12-0430-1957
<210> 628
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 628
Figure 103117873-A0202-12-0431-1958
<210> 629
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 629
Figure 103117873-A0202-12-0431-1959
<210> 630
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 630
Figure 103117873-A0202-12-0431-1960
<210> 631
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 631
Figure 103117873-A0202-12-0432-1961
<210> 632
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 632
Figure 103117873-A0202-12-0432-1962
<210> 633
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 633
Figure 103117873-A0202-12-0432-1963
<210> 634
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 634
Figure 103117873-A0202-12-0432-1964
<210> 635
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 635
Figure 103117873-A0202-12-0433-1965
<210> 636
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 636
Figure 103117873-A0202-12-0433-1966
<210> 637
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 修飾鹼基
<222> (17)..(17)
<223> 胸苷-二醇核酸(GNA)S-異構物
<400> 637
Figure 103117873-A0202-12-0433-1967
<210> 638
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 638
Figure 103117873-A0202-12-0434-1968
<210> 639
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 639
Figure 103117873-A0202-12-0434-1969
<210> 640
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 640
Figure 103117873-A0202-12-0434-1970
<210> 641
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 641
Figure 103117873-A0202-12-0435-1971
<210> 642
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 642
Figure 103117873-A0202-12-0435-1972
<210> 643
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 643
Figure 103117873-A0202-12-0435-1973
<210> 644
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 644
Figure 103117873-A0202-12-0435-1974
<210> 645
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 645
Figure 103117873-A0202-12-0436-1975
<210> 646
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 646
Figure 103117873-A0202-12-0436-1976
<210> 647
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 647
Figure 103117873-A0202-12-0436-1977
<210> 648
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 648
Figure 103117873-A0202-12-0437-1978
<210> 649
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 649
Figure 103117873-A0202-12-0437-1979
<210> 650
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 650
Figure 103117873-A0202-12-0437-1980
<210> 651
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 651
Figure 103117873-A0202-12-0438-1981
<210> 652
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 652
Figure 103117873-A0202-12-0438-1982
<210> 653
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 653
Figure 103117873-A0202-12-0438-1983
<210> 654
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 654
Figure 103117873-A0202-12-0439-1984
<210> 655
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 655
Figure 103117873-A0202-12-0439-1985
<210> 656
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 656
Figure 103117873-A0202-12-0439-1986
<210> 657
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 657
Figure 103117873-A0202-12-0439-1987
<210> 658
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 658
Figure 103117873-A0202-12-0440-1988
<210> 659
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 659
Figure 103117873-A0202-12-0440-1989
<210> 660
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 660
Figure 103117873-A0202-12-0440-1990
<210> 661
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 661
Figure 103117873-A0202-12-0441-1991
<210> 662
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 662
Figure 103117873-A0202-12-0441-1992
<210> 663
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 663
Figure 103117873-A0202-12-0441-1993
<210> 664
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 664
Figure 103117873-A0202-12-0441-1994
<210> 665
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 665
Figure 103117873-A0202-12-0442-1995
<210> 666
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 666
Figure 103117873-A0202-12-0442-1996
<210> 667
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 667
Figure 103117873-A0202-12-0442-1997
<210> 668
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 668
Figure 103117873-A0202-12-0442-1998
<210> 669
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 669
Figure 103117873-A0202-12-0443-1999
<210> 670
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 670
Figure 103117873-A0202-12-0443-2000
<210> 671
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 671
Figure 103117873-A0202-12-0443-2001
<210> 672
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 672
Figure 103117873-A0202-12-0443-2002
<210> 673
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<400> 673
Figure 103117873-A0202-12-0444-2003
<210> 674
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 674
Figure 103117873-A0202-12-0444-2004
<210> 675
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 675
Figure 103117873-A0202-12-0444-2005
<210> 676
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 676
Figure 103117873-A0202-12-0444-2006
<210> 677
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 677
Figure 103117873-A0202-12-0445-2007
<210> 678
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 678
Figure 103117873-A0202-12-0445-2008
<210> 679
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 679
Figure 103117873-A0202-12-0445-2009
<210> 680
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 680
Figure 103117873-A0202-12-0445-2010
<210> 681
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 681
Figure 103117873-A0202-12-0446-2011
<210> 682
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 682
Figure 103117873-A0202-12-0446-2012
<210> 683
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 683
Figure 103117873-A0202-12-0446-2013
<210> 684
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 684
Figure 103117873-A0202-12-0446-2014
<210> 685
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 685
Figure 103117873-A0202-12-0447-2015
<210> 686
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 686
Figure 103117873-A0202-12-0447-2016
<210> 687
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 687
Figure 103117873-A0202-12-0447-2017
<210> 688
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 688
Figure 103117873-A0202-12-0447-2018
<210> 689
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 689
Figure 103117873-A0202-12-0448-2019
<210> 690
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 690
Figure 103117873-A0202-12-0448-2020
<210> 691
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 691
Figure 103117873-A0202-12-0448-2021
<210> 692
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 692
Figure 103117873-A0202-12-0448-2022
<210> 693
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 693
Figure 103117873-A0202-12-0449-2023
<210> 694
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 694
Figure 103117873-A0202-12-0449-2024
<210> 695
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 695
Figure 103117873-A0202-12-0449-2025
<210> 696
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 696
Figure 103117873-A0202-12-0449-2026
<210> 697
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 697
Figure 103117873-A0202-12-0450-2027
<210> 698
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 698
Figure 103117873-A0202-12-0450-2028
<210> 699
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 699
Figure 103117873-A0202-12-0450-2029
<210> 700
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 700
Figure 103117873-A0202-12-0450-2030
<210> 701
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 701
Figure 103117873-A0202-12-0451-2031
<210> 702
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 702
Figure 103117873-A0202-12-0451-2032
<210> 703
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 703
Figure 103117873-A0202-12-0451-2033
<210> 704
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 704
Figure 103117873-A0202-12-0451-2034
<210> 705
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 705
Figure 103117873-A0202-12-0452-2035
<210> 706
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 706
Figure 103117873-A0202-12-0452-2036
<210> 707
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 707
Figure 103117873-A0202-12-0452-2037
<210> 708
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 708
Figure 103117873-A0202-12-0452-2038
<210> 709
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 709
Figure 103117873-A0202-12-0453-2039
<210> 710
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 710
Figure 103117873-A0202-12-0453-2040
<210> 711
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 711
Figure 103117873-A0202-12-0453-2041
<210> 712
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 712
Figure 103117873-A0202-12-0453-2042
<210> 713
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 713
Figure 103117873-A0202-12-0454-2043
<210> 714
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 714
Figure 103117873-A0202-12-0454-2044
<210> 715
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 715
Figure 103117873-A0202-12-0454-2045
<210> 716
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 716
Figure 103117873-A0202-12-0455-2046
<210> 717
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 717
Figure 103117873-A0202-12-0455-2047
<210> 718
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 718
Figure 103117873-A0202-12-0455-2048
<210> 719
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 719
Figure 103117873-A0202-12-0456-2049
<210> 720
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 720
Figure 103117873-A0202-12-0456-2050
<210> 721
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 721
Figure 103117873-A0202-12-0456-2051
<210> 722
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 722
Figure 103117873-A0202-12-0457-2052
<210> 723
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 723
Figure 103117873-A0202-12-0457-2053
<210> 724
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 724
Figure 103117873-A0202-12-0457-2054
<210> 725
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 725
Figure 103117873-A0202-12-0458-2055
<210> 726
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 726
Figure 103117873-A0202-12-0458-2056
<210> 727
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 727
Figure 103117873-A0202-12-0458-2057
<210> 728
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 728
Figure 103117873-A0202-12-0459-2058
<210> 729
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 729
Figure 103117873-A0202-12-0459-2059
<210> 730
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 730
Figure 103117873-A0202-12-0460-2060
<210> 731
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 731
Figure 103117873-A0202-12-0460-2061
<210> 732
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 732
Figure 103117873-A0202-12-0460-2062
<210> 733
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成 寡核苷酸〞
<400> 733
Figure 103117873-A0202-12-0461-2063
<210> 734
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 734
Figure 103117873-A0202-12-0461-2064
<210> 735
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 735
Figure 103117873-A0202-12-0461-2065
<210> 736
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 736
Figure 103117873-A0202-12-0462-2066
<210> 737
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 737
Figure 103117873-A0202-12-0462-2067
<210> 738
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 738
Figure 103117873-A0202-12-0462-2068
<210> 739
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 739
Figure 103117873-A0202-12-0463-2069
<210> 740
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 740
Figure 103117873-A0202-12-0463-2070
<210> 741
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 741
Figure 103117873-A0202-12-0463-2071
<210> 742
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 742
Figure 103117873-A0202-12-0464-2072
<210> 743
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 743
Figure 103117873-A0202-12-0464-2073
<210> 744
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 744
Figure 103117873-A0202-12-0464-2074
<210> 745
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 745
Figure 103117873-A0202-12-0465-2075
<210> 746
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 746
Figure 103117873-A0202-12-0465-2076
<210> 747
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 747
Figure 103117873-A0202-12-0465-2077
<210> 748
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 748
Figure 103117873-A0202-12-0466-2078
<210> 749
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 749
Figure 103117873-A0202-12-0466-2079
<210> 750
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 750
Figure 103117873-A0202-12-0466-2080
<210> 751
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 751
Figure 103117873-A0202-12-0467-2081
<210> 752
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 752
Figure 103117873-A0202-12-0467-2082
<210> 753
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 753
Figure 103117873-A0202-12-0467-2083
<210> 754
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 754
Figure 103117873-A0202-12-0468-2084
<210> 755
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 755
Figure 103117873-A0202-12-0468-2085
<210> 756
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 756
Figure 103117873-A0202-12-0469-2086
<210> 757
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 757
Figure 103117873-A0202-12-0469-2087
<210> 758
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 758
Figure 103117873-A0202-12-0469-2088
<210> 759
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 759
Figure 103117873-A0202-12-0470-2089
<210> 760
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 760
Figure 103117873-A0202-12-0470-2090
<210> 761
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 761
Figure 103117873-A0202-12-0470-2091
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<221> 來源
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Figure 103117873-A0202-12-0471-2092
<210> 763
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Figure 103117873-A0202-12-0471-2093
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 764
Figure 103117873-A0202-12-0471-2094
<210> 765
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Figure 103117873-A0202-12-0472-2095
<210> 766
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0472-2096
<210> 767
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0472-2097
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Figure 103117873-A0202-12-0473-2098
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0473-2099
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0473-2100
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 771
Figure 103117873-A0202-12-0474-2101
<210> 772
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 772
Figure 103117873-A0202-12-0474-2102
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 773
Figure 103117873-A0202-12-0474-2103
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<212> DNA
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<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 774
Figure 103117873-A0202-12-0475-2104
<210> 775
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 775
Figure 103117873-A0202-12-0475-2105
<210> 776
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<221> 來源
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 776
Figure 103117873-A0202-12-0475-2106
<210> 777
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 777
Figure 103117873-A0202-12-0476-2107
<210> 778
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 778
Figure 103117873-A0202-12-0476-2108
<210> 779
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 779
Figure 103117873-A0202-12-0476-2109
<210> 780
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 780
Figure 103117873-A0202-12-0477-2110
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 781
Figure 103117873-A0202-12-0477-2111
<210> 782
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 782
Figure 103117873-A0202-12-0477-2112
<210> 783
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 783
Figure 103117873-A0202-12-0478-2113
<210> 784
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 784
Figure 103117873-A0202-12-0478-2114
<210> 785
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 785
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 786
Figure 103117873-A0202-12-0479-2116
<210> 787
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 787
Figure 103117873-A0202-12-0479-2117
<210> 788
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成 寡核苷酸〞
<400> 788
Figure 103117873-A0202-12-0480-2118
<210> 789
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 789
Figure 103117873-A0202-12-0480-2119
<210> 790
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 790
Figure 103117873-A0202-12-0480-2120
<210> 791
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 791
Figure 103117873-A0202-12-0481-2121
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 792
Figure 103117873-A0202-12-0481-2122
<210> 793
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 793
Figure 103117873-A0202-12-0481-2123
<210> 794
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 794
Figure 103117873-A0202-12-0482-2124
<210> 795
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 795
Figure 103117873-A0202-12-0482-2125
<210> 796
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0482-2126
<210> 797
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 797
Figure 103117873-A0202-12-0483-2127
<210> 798
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 798
Figure 103117873-A0202-12-0483-2128
<210> 799
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 799
Figure 103117873-A0202-12-0483-2129
<210> 800
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 800
Figure 103117873-A0202-12-0484-2130
<210> 801
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 801
Figure 103117873-A0202-12-0484-2131
<210> 802
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 802
Figure 103117873-A0202-12-0484-2132
<210> 803
<211> 21
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 803
Figure 103117873-A0202-12-0485-2133
<210> 804
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 804
Figure 103117873-A0202-12-0485-2134
<210> 805
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 805
Figure 103117873-A0202-12-0485-2135
<210> 806
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 806
Figure 103117873-A0202-12-0486-2136
<210> 807
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 807
Figure 103117873-A0202-12-0486-2137
<210> 808
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 808
Figure 103117873-A0202-12-0486-2138
<210> 809
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 809
Figure 103117873-A0202-12-0487-2139
<210> 810
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 810
Figure 103117873-A0202-12-0487-2140
<210> 811
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 811
Figure 103117873-A0202-12-0488-2141
<210> 812
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 812
Figure 103117873-A0202-12-0488-2142
<210> 813
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 813
Figure 103117873-A0202-12-0488-2143
<210> 814
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 814
Figure 103117873-A0202-12-0489-2144
<210> 815
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 815
Figure 103117873-A0202-12-0489-2145
<210> 816
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 816
Figure 103117873-A0202-12-0489-2146
<210> 817
<211> 21
<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 817
Figure 103117873-A0202-12-0490-2147
<210> 818
<211> 21
<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 818
Figure 103117873-A0202-12-0490-2148
<210> 819
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 819
Figure 103117873-A0202-12-0490-2149
<210> 820
<211> 21
<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 820
Figure 103117873-A0202-12-0491-2150
<210> 821
<211> 21
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 821
Figure 103117873-A0202-12-0491-2151
<210> 822
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 822
Figure 103117873-A0202-12-0491-2152
<210> 823
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 823
Figure 103117873-A0202-12-0492-2153
<210> 824
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 824
Figure 103117873-A0202-12-0492-2154
<210> 825
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 825
Figure 103117873-A0202-12-0492-2155
<210> 826
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 826
Figure 103117873-A0202-12-0493-2156
<210> 827
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 827
Figure 103117873-A0202-12-0493-2157
<210> 828
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 828
Figure 103117873-A0202-12-0493-2158
<210> 829
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 829
Figure 103117873-A0202-12-0494-2159
<210> 830
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 830
Figure 103117873-A0202-12-0494-2160
<210> 831
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 831
Figure 103117873-A0202-12-0494-2161
<210> 832
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 832
Figure 103117873-A0202-12-0495-2162
<210> 833
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 833
Figure 103117873-A0202-12-0495-2163
<210> 834
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 834
Figure 103117873-A0202-12-0495-2164
<210> 835
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 835
Figure 103117873-A0202-12-0496-2165
<210> 836
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 836
Figure 103117873-A0202-12-0496-2166
<210> 837
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 837
Figure 103117873-A0202-12-0496-2167
<210> 838
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 838
Figure 103117873-A0202-12-0497-2168
<210> 839
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 839
Figure 103117873-A0202-12-0497-2169
<210> 840
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 840
Figure 103117873-A0202-12-0498-2170
<210> 841
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 841
Figure 103117873-A0202-12-0498-2171
<210> 842
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 842
Figure 103117873-A0202-12-0498-2172
<210> 843
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成 寡核苷酸〞
<400> 843
Figure 103117873-A0202-12-0499-2173
<210> 844
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 844
Figure 103117873-A0202-12-0499-2174
<210> 845
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 845
Figure 103117873-A0202-12-0499-2175
<210> 846
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 846
Figure 103117873-A0202-12-0500-2176
<210> 847
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 847
Figure 103117873-A0202-12-0500-2177
<210> 848
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 848
Figure 103117873-A0202-12-0500-2178
<210> 849
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 849
Figure 103117873-A0202-12-0501-2179
<210> 850
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 850
Figure 103117873-A0202-12-0501-2180
<210> 851
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 851
Figure 103117873-A0202-12-0501-2181
<210> 852
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 852
Figure 103117873-A0202-12-0502-2182
<210> 853
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 853
Figure 103117873-A0202-12-0502-2183
<210> 854
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 854
Figure 103117873-A0202-12-0502-2184
<210> 855
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 855
Figure 103117873-A0202-12-0503-2185
<210> 856
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 856
Figure 103117873-A0202-12-0503-2186
<210> 857
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 857
Figure 103117873-A0202-12-0503-2187
<210> 858
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 858
Figure 103117873-A0202-12-0504-2188
<210> 859
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 859
Figure 103117873-A0202-12-0504-2189
<210> 860
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 860
Figure 103117873-A0202-12-0504-2190
<210> 861
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 861
Figure 103117873-A0202-12-0505-2191
<210> 862
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 862
Figure 103117873-A0202-12-0505-2192
<210> 863
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 863
Figure 103117873-A0202-12-0505-2193
<210> 864
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 864
Figure 103117873-A0202-12-0506-2194
<210> 865
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 865
Figure 103117873-A0202-12-0506-2195
<210> 866
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 866
Figure 103117873-A0202-12-0507-2196
<210> 867
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 867
Figure 103117873-A0202-12-0507-2197
<210> 868
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 868
Figure 103117873-A0202-12-0507-2198
<210> 869
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 869
Figure 103117873-A0202-12-0508-2199
<210> 870
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 870
Figure 103117873-A0202-12-0508-2200
<210> 871
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 871
Figure 103117873-A0202-12-0508-2201
<210> 872
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 872
Figure 103117873-A0202-12-0509-2202
<210> 873
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 873
Figure 103117873-A0202-12-0509-2203
<210> 874
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 874
Figure 103117873-A0202-12-0509-2204
<210> 875
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 875
Figure 103117873-A0202-12-0510-2205
<210> 876
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 876
Figure 103117873-A0202-12-0510-2206
<210> 877
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 877
Figure 103117873-A0202-12-0510-2207
<210> 878
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 878
Figure 103117873-A0202-12-0511-2208
<210> 879
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 879
Figure 103117873-A0202-12-0511-2209
<210> 880
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 880
Figure 103117873-A0202-12-0511-2210
<210> 881
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 881
Figure 103117873-A0202-12-0512-2211
<210> 882
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 882
Figure 103117873-A0202-12-0512-2212
<210> 883
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 883
Figure 103117873-A0202-12-0512-2213
<210> 884
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 884
Figure 103117873-A0202-12-0513-2214
<210> 885
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 885
Figure 103117873-A0202-12-0513-2215
<210> 886
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 886
Figure 103117873-A0202-12-0513-2216
<210> 887
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 887
Figure 103117873-A0202-12-0514-2217
<210> 888
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 888
Figure 103117873-A0202-12-0514-2218
<210> 889
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 889
Figure 103117873-A0202-12-0514-2219
<210> 890
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 890
Figure 103117873-A0202-12-0515-2220
<210> 891
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 891
Figure 103117873-A0202-12-0515-2221
<210> 892
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 892
Figure 103117873-A0202-12-0515-2222
<210> 893
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 893
Figure 103117873-A0202-12-0516-2223
<210> 894
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 894
Figure 103117873-A0202-12-0516-2224
<210> 895
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 895
Figure 103117873-A0202-12-0517-2225
<210> 896
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 896
Figure 103117873-A0202-12-0517-2226
<210> 897
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 897
Figure 103117873-A0202-12-0517-2227
<210> 898
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成 寡核苷酸〞
<400> 898
Figure 103117873-A0202-12-0518-2228
<210> 899
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 899
Figure 103117873-A0202-12-0518-2229
<210> 900
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 900
Figure 103117873-A0202-12-0518-2230
<210> 901
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 901
Figure 103117873-A0202-12-0519-2231
<210> 902
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 902
Figure 103117873-A0202-12-0519-2232
<210> 903
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 903
Figure 103117873-A0202-12-0519-2233
<210> 904
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 904
Figure 103117873-A0202-12-0520-2234
<210> 905
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 905
Figure 103117873-A0202-12-0520-2235
<210> 906
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 906
Figure 103117873-A0202-12-0520-2236
<210> 907
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 907
Figure 103117873-A0202-12-0521-2237
<210> 908
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 908
Figure 103117873-A0202-12-0521-2238
<210> 909
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 909
Figure 103117873-A0202-12-0521-2239
<210> 910
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 910
Figure 103117873-A0202-12-0522-2240
<210> 911
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<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 911
Figure 103117873-A0202-12-0522-2241
<210> 912
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<220>
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 912
Figure 103117873-A0202-12-0522-2242
<210> 913
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 913
Figure 103117873-A0202-12-0523-2243
<210> 914
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<220>
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 914
Figure 103117873-A0202-12-0523-2244
<210> 915
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 915
Figure 103117873-A0202-12-0523-2245
<210> 916
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 916
Figure 103117873-A0202-12-0524-2246
<210> 917
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0524-2247
<210> 918
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 918
Figure 103117873-A0202-12-0524-2248
<210> 919
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 919
Figure 103117873-A0202-12-0525-2249
<210> 920
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 920
Figure 103117873-A0202-12-0525-2250
<210> 921
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<220>
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 921
Figure 103117873-A0202-12-0526-2251
<210> 922
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 922
Figure 103117873-A0202-12-0526-2252
<210> 923
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 923
Figure 103117873-A0202-12-0526-2253
<210> 924
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 924
Figure 103117873-A0202-12-0527-2254
<210> 925
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 925
Figure 103117873-A0202-12-0527-2255
<210> 926
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 926
Figure 103117873-A0202-12-0527-2256
<210> 927
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 927
Figure 103117873-A0202-12-0528-2257
<210> 928
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 928
Figure 103117873-A0202-12-0528-2258
<210> 929
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 929
Figure 103117873-A0202-12-0528-2259
<210> 930
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 930
Figure 103117873-A0202-12-0529-2260
<210> 931
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 931
Figure 103117873-A0202-12-0529-2261
<210> 932
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 932
Figure 103117873-A0202-12-0529-2262
<210> 933
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 933
Figure 103117873-A0202-12-0530-1114
<210> 934
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 934
Figure 103117873-A0202-12-0530-1115
<210> 935
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 935
Figure 103117873-A0202-12-0530-1116
<210> 936
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 936
Figure 103117873-A0202-12-0531-1117
<210> 937
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 937
Figure 103117873-A0202-12-0531-1119
<210> 938
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 938
Figure 103117873-A0202-12-0531-1120
<210> 939
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 939
Figure 103117873-A0202-12-0532-1121
<210> 940
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 940
Figure 103117873-A0202-12-0532-1122
<210> 941
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 941
Figure 103117873-A0202-12-0532-1123
<210> 942
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 942
Figure 103117873-A0202-12-0533-1124
<210> 943
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 943
Figure 103117873-A0202-12-0533-1125
<210> 944
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 944
Figure 103117873-A0202-12-0533-1126
<210> 945
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 945
Figure 103117873-A0202-12-0534-1127
<210> 946
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 946
Figure 103117873-A0202-12-0534-1128
<210> 947
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 947
Figure 103117873-A0202-12-0534-1129
<210> 948
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 948
Figure 103117873-A0202-12-0535-1130
<210> 949
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 949
Figure 103117873-A0202-12-0535-1131
<210> 950
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 950
Figure 103117873-A0202-12-0536-1133
<210> 951
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 951
Figure 103117873-A0202-12-0536-1134
<210> 952
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 952
Figure 103117873-A0202-12-0536-1135
<210> 953
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成 寡核苷酸〞
<400> 953
Figure 103117873-A0202-12-0537-1136
<210> 954
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 954
Figure 103117873-A0202-12-0537-1137
<210> 955
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 955
Figure 103117873-A0202-12-0537-1138
<210> 956
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 956
Figure 103117873-A0202-12-0538-1140
<210> 957
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 957
Figure 103117873-A0202-12-0538-1141
<210> 958
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 958
Figure 103117873-A0202-12-0538-1624
<210> 959
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 959
Figure 103117873-A0202-12-0539-1143
<210> 960
<211> 21
<212> DNA
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<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 960
Figure 103117873-A0202-12-0539-1144
<210> 961
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 961
Figure 103117873-A0202-12-0539-1145
<210> 962
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 962
Figure 103117873-A0202-12-0540-1146
<210> 963
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 963
Figure 103117873-A0202-12-0540-1625
<210> 964
<211> 21
<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 964
Figure 103117873-A0202-12-0540-1149
<210> 965
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 965
Figure 103117873-A0202-12-0541-1150
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 966
Figure 103117873-A0202-12-0541-1151
<210> 967
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 967
Figure 103117873-A0202-12-0541-1152
<210> 968
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<212> DNA
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<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 968
Figure 103117873-A0202-12-0542-1153
<210> 969
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<212> DNA
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<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 969
Figure 103117873-A0202-12-0542-1154
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 970
Figure 103117873-A0202-12-0542-1155
<210> 971
<211> 21
<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 971
Figure 103117873-A0202-12-0543-1156
<210> 972
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 972
Figure 103117873-A0202-12-0543-1157
<210> 973
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 973
Figure 103117873-A0202-12-0543-1158
<210> 974
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 974
Figure 103117873-A0202-12-0544-1159
<210> 975
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 975
Figure 103117873-A0202-12-0544-1160
<210> 976
<211> 21
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 976
Figure 103117873-A0202-12-0545-1161
<210> 977
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 977
Figure 103117873-A0202-12-0545-1162
<210> 978
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 978
Figure 103117873-A0202-12-0545-1163
<210> 979
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 979
Figure 103117873-A0202-12-0546-1164
<210> 980
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 980
Figure 103117873-A0202-12-0546-1165
<210> 981
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 981
Figure 103117873-A0202-12-0546-1166
<210> 982
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 982
Figure 103117873-A0202-12-0547-1167
<210> 983
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 983
Figure 103117873-A0202-12-0547-1168
<210> 984
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 984
Figure 103117873-A0202-12-0547-1626
<210> 985
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 985
Figure 103117873-A0202-12-0548-1170
<210> 986
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 986
Figure 103117873-A0202-12-0548-1628
<210> 987
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 987
Figure 103117873-A0202-12-0548-1627
<210> 988
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 988
Figure 103117873-A0202-12-0549-1173
<210> 989
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 989
Figure 103117873-A0202-12-0549-1174
<210> 990
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 990
Figure 103117873-A0202-12-0549-1175
<210> 991
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 991
Figure 103117873-A0202-12-0550-1176
<210> 992
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 992
Figure 103117873-A0202-12-0550-1177
<210> 993
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 993
Figure 103117873-A0202-12-0550-1178
<210> 994
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 994
Figure 103117873-A0202-12-0551-1179
<210> 995
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 995
Figure 103117873-A0202-12-0551-1180
<210> 996
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 996
Figure 103117873-A0202-12-0551-1181
<210> 997
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 997
Figure 103117873-A0202-12-0552-1629
<210> 998
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 998
Figure 103117873-A0202-12-0552-1183
<210> 999
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 999
Figure 103117873-A0202-12-0552-1184
<210> 1000
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1000
Figure 103117873-A0202-12-0553-1185
<210> 1001
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1001
Figure 103117873-A0202-12-0553-1186
<210> 1002
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1002
Figure 103117873-A0202-12-0553-1187
<210> 1003
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1003
Figure 103117873-A0202-12-0554-1188
<210> 1004
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1004
Figure 103117873-A0202-12-0554-1190
<210> 1005
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1005
Figure 103117873-A0202-12-0555-1191
<210> 1006
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1006
Figure 103117873-A0202-12-0555-1192
<210> 1007
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1007
Figure 103117873-A0202-12-0555-1193
<210> 1008
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成 寡核苷酸〞
<400> 1008
Figure 103117873-A0202-12-0556-1194
<210> 1009
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1009
Figure 103117873-A0202-12-0556-1195
<210> 1010
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1010
Figure 103117873-A0202-12-0556-1196
<210> 1011
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1011
Figure 103117873-A0202-12-0557-1197
<210> 1012
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1012
Figure 103117873-A0202-12-0557-1198
<210> 1013
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1013
Figure 103117873-A0202-12-0557-1199
<210> 1014
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1014
Figure 103117873-A0202-12-0558-1200
<210> 1015
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1015
Figure 103117873-A0202-12-0558-1201
<210> 1016
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<220>
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1016
Figure 103117873-A0202-12-0558-1202
<210> 1017
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1017
Figure 103117873-A0202-12-0559-1203
<210> 1018
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1018
Figure 103117873-A0202-12-0559-1204
<210> 1019
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1019
Figure 103117873-A0202-12-0559-1205
<210> 1020
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1020
Figure 103117873-A0202-12-0560-1206
<210> 1021
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1021
Figure 103117873-A0202-12-0560-1207
<210> 1022
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1022
Figure 103117873-A0202-12-0560-1208
<210> 1023
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1023
Figure 103117873-A0202-12-0561-1209
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<220>
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1024
Figure 103117873-A0202-12-0561-1210
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1025
Figure 103117873-A0202-12-0561-1630
<210> 1026
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1026
Figure 103117873-A0202-12-0562-1212
<210> 1027
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1027
Figure 103117873-A0202-12-0562-1213
<210> 1028
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1028
Figure 103117873-A0202-12-0562-1215
<210> 1029
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1029
Figure 103117873-A0202-12-0563-1216
<210> 1030
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1030
Figure 103117873-A0202-12-0563-1217
<210> 1031
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1031
Figure 103117873-A0202-12-0564-1218
<210> 1032
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1032
Figure 103117873-A0202-12-0564-1220
<210> 1033
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1033
Figure 103117873-A0202-12-0564-1221
<210> 1034
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1034
Figure 103117873-A0202-12-0565-1222
<210> 1035
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1035
Figure 103117873-A0202-12-0565-1223
<210> 1036
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1036
Figure 103117873-A0202-12-0565-1224
<210> 1037
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1037
Figure 103117873-A0202-12-0566-1225
<210> 1038
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1038
Figure 103117873-A0202-12-0566-1226
<210> 1039
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1039
Figure 103117873-A0202-12-0566-1227
<210> 1040
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成 寡核苷酸〞
<400> 1040
Figure 103117873-A0202-12-0567-1228
<210> 1041
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1041
Figure 103117873-A0202-12-0567-1229
<210> 1042
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1042
Figure 103117873-A0202-12-0567-1230
<210> 1043
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1043
Figure 103117873-A0202-12-0568-1231
<210> 1044
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1044
Figure 103117873-A0202-12-0568-1232
<210> 1045
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1045
Figure 103117873-A0202-12-0568-1234
<210> 1046
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1046
Figure 103117873-A0202-12-0569-1235
<210> 1047
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1047
Figure 103117873-A0202-12-0569-1236
<210> 1048
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1048
Figure 103117873-A0202-12-0569-1237
<210> 1049
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1049
Figure 103117873-A0202-12-0570-1238
<210> 1050
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1050
Figure 103117873-A0202-12-0570-1239
<210> 1051
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1051
Figure 103117873-A0202-12-0570-1240
<210> 1052
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1052
Figure 103117873-A0202-12-0571-1242
<210> 1053
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1053
Figure 103117873-A0202-12-0571-1243
<210> 1054
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1054
Figure 103117873-A0202-12-0571-1244
<210> 1055
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1055
Figure 103117873-A0202-12-0572-1245
<210> 1056
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1056
Figure 103117873-A0202-12-0572-1246
<210> 1057
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1057
Figure 103117873-A0202-12-0572-1247
<210> 1058
<211> 21
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1058
Figure 103117873-A0202-12-0573-1248
<210> 1059
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<221> 來源
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Figure 103117873-A0202-12-0573-1249
<210> 1060
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1060
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<210> 1061
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1061
Figure 103117873-A0202-12-0574-1252
<210> 1062
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0574-1253
<210> 1063
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0575-1255
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0575-1256
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0576-1259
<210> 1069
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1070
Figure 103117873-A0202-12-0577-1261
<210> 1071
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1071
Figure 103117873-A0202-12-0577-1262
<210> 1072
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0578-1263
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0578-1264
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0578-1265
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1075
Figure 103117873-A0202-12-0579-1266
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1076
Figure 103117873-A0202-12-0579-1267
<210> 1077
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<212> DNA
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1077
Figure 103117873-A0202-12-0579-1268
<210> 1078
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0580-1269
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0580-1270
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1080
Figure 103117873-A0202-12-0580-1271
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1081
Figure 103117873-A0202-12-0581-1272
<210> 1082
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1082
Figure 103117873-A0202-12-0581-1273
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0582-1275
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1085
Figure 103117873-A0202-12-0582-1276
<210> 1086
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1086
Figure 103117873-A0202-12-0583-1277
<210> 1087
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<400> 1087
Figure 103117873-A0202-12-0583-1278
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<400> 1088
Figure 103117873-A0202-12-0583-1279
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1089
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<210> 1090
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1090
Figure 103117873-A0202-12-0584-1281
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1091
Figure 103117873-A0202-12-0584-1631
<210> 1092
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1092
Figure 103117873-A0202-12-0585-1283
<210> 1093
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1093
Figure 103117873-A0202-12-0585-1284
<210> 1094
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1094
Figure 103117873-A0202-12-0585-1285
<210> 1095
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1095
Figure 103117873-A0202-12-0586-1286
<210> 1096
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<212> DNA
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1096
Figure 103117873-A0202-12-0586-1287
<210> 1097
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<212> DNA
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<400> 1097
Figure 103117873-A0202-12-0586-1288
<210> 1098
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<213> 人工序列
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成 寡核苷酸〞
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<221> 來源
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<400> 1098
Figure 103117873-A0202-12-0587-1289
<210> 1099
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1099
Figure 103117873-A0202-12-0587-1290
<210> 1100
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1100
Figure 103117873-A0202-12-0587-1291
<210> 1101
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1101
Figure 103117873-A0202-12-0588-1292
<210> 1102
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1102
Figure 103117873-A0202-12-0588-1293
<210> 1103
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1103
Figure 103117873-A0202-12-0588-1294
<210> 1104
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<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1104
Figure 103117873-A0202-12-0589-1295
<210> 1105
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<213> 人工序列
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<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1105
Figure 103117873-A0202-12-0589-1296
<210> 1106
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<221> 來源
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<400> 1106
Figure 103117873-A0202-12-0589-1297
<210> 1107
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1107
Figure 103117873-A0202-12-0590-1298
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<221> 來源
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1110
Figure 103117873-A0202-12-0591-1301
<210> 1111
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1111
Figure 103117873-A0202-12-0591-1302
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0591-1303
<210> 1113
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<220>
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0592-1304
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0592-1305
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Figure 103117873-A0202-12-0593-1307
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<221> 來源
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Figure 103117873-A0202-12-0594-1309
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0594-1310
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1120
Figure 103117873-A0202-12-0594-1311
<210> 1121
<211> 21
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1121
Figure 103117873-A0202-12-0595-1312
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<220>
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0595-1313
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<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0595-1314
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1124
Figure 103117873-A0202-12-0596-1315
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1125
Figure 103117873-A0202-12-0596-1316
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0596-1317
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0597-1318
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0597-1319
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1129
Figure 103117873-A0202-12-0597-1320
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1130
Figure 103117873-A0202-12-0598-1321
<210> 1131
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1131
Figure 103117873-A0202-12-0598-1322
<210> 1132
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1132
Figure 103117873-A0202-12-0598-1323
<210> 1133
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1133
Figure 103117873-A0202-12-0599-1324
<210> 1134
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1134
Figure 103117873-A0202-12-0599-1325
<210> 1135
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1135
Figure 103117873-A0202-12-0599-1326
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1137
Figure 103117873-A0202-12-0600-1329
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0600-1330
<210> 1139
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1139
Figure 103117873-A0202-12-0601-1331
<210> 1140
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1140
Figure 103117873-A0202-12-0601-1332
<210> 1141
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1141
Figure 103117873-A0202-12-0602-1333
<210> 1142
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1142
Figure 103117873-A0202-12-0602-1334
<210> 1143
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1143
Figure 103117873-A0202-12-0602-1335
<210> 1144
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1144
Figure 103117873-A0202-12-0603-1336
<210> 1145
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1145
Figure 103117873-A0202-12-0603-1337
<210> 1146
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1146
Figure 103117873-A0202-12-0603-1338
<210> 1147
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1147
Figure 103117873-A0202-12-0604-1339
<210> 1148
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1148
Figure 103117873-A0202-12-0604-1340
<210> 1149
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1149
Figure 103117873-A0202-12-0604-1341
<210> 1150
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<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1150
Figure 103117873-A0202-12-0605-1342
<210> 1151
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1151
Figure 103117873-A0202-12-0605-1343
<210> 1152
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<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
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<400> 1152
Figure 103117873-A0202-12-0605-1344
<210> 1153
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<221> 來源
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<221> 來源
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<400> 1153
Figure 103117873-A0202-12-0606-1345
<210> 1154
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<400> 1154
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Figure 103117873-A0202-12-0609-1354
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0610-1358
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0610-1360
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1168
Figure 103117873-A0202-12-0611-1361
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1169
Figure 103117873-A0202-12-0611-1362
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1170
Figure 103117873-A0202-12-0612-1363
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0612-1364
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0612-1365
<210> 1173
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成 寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0613-1366
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0613-1367
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0614-1369
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0614-1371
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1179
Figure 103117873-A0202-12-0615-1372
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1180
Figure 103117873-A0202-12-0615-1373
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1181
Figure 103117873-A0202-12-0615-1374
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0616-1375
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1183
Figure 103117873-A0202-12-0616-1376
<210> 1184
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1184
Figure 103117873-A0202-12-0616-1377
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0617-1380
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1187
Figure 103117873-A0202-12-0617-1381
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1188
Figure 103117873-A0202-12-0618-1382
<210> 1189
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1189
Figure 103117873-A0202-12-0618-1632
<210> 1190
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1190
Figure 103117873-A0202-12-0618-1384
<210> 1191
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1191
Figure 103117873-A0202-12-0619-1385
<210> 1192
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1192
Figure 103117873-A0202-12-0619-1386
<210> 1193
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1193
Figure 103117873-A0202-12-0619-1387
<210> 1194
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1194
Figure 103117873-A0202-12-0620-1388
<210> 1195
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1195
Figure 103117873-A0202-12-0620-1390
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<400> 1196
Figure 103117873-A0202-12-0621-1391
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0621-1392
<210> 1198
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1198
Figure 103117873-A0202-12-0621-1393
<210> 1199
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1199
Figure 103117873-A0202-12-0622-1394
<210> 1200
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1200
Figure 103117873-A0202-12-0622-1395
<210> 1201
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1201
Figure 103117873-A0202-12-0622-1396
<210> 1202
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1202
Figure 103117873-A0202-12-0623-1397
<210> 1203
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1203
Figure 103117873-A0202-12-0623-1398
<210> 1204
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1204
Figure 103117873-A0202-12-0623-1399
<210> 1205
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1205
Figure 103117873-A0202-12-0624-1400
<210> 1206
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1206
Figure 103117873-A0202-12-0624-1401
<210> 1207
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1207
Figure 103117873-A0202-12-0624-1402
<210> 1208
<211> 21
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1208
Figure 103117873-A0202-12-0625-1633
<210> 1209
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1209
Figure 103117873-A0202-12-0625-1405
<210> 1210
<211> 21
<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1210
Figure 103117873-A0202-12-0625-1634
<210> 1211
<211> 21
<212> DNA
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<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1211
Figure 103117873-A0202-12-0626-1407
<210> 1212
<211> 21
<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1212
Figure 103117873-A0202-12-0626-1408
<210> 1213
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1213
Figure 103117873-A0202-12-0626-1409
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1214
Figure 103117873-A0202-12-0627-1410
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1215
Figure 103117873-A0202-12-0627-1412
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1216
Figure 103117873-A0202-12-0627-1413
<210> 1217
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1217
Figure 103117873-A0202-12-0628-1414
<210> 1218
<211> 21
<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1218
Figure 103117873-A0202-12-0628-1415
<210> 1219
<211> 21
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1219
Figure 103117873-A0202-12-0628-1416
<210> 1220
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1220
Figure 103117873-A0202-12-0629-1417
<210> 1221
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1221
Figure 103117873-A0202-12-0629-1418
<210> 1222
<211> 21
<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1222
Figure 103117873-A0202-12-0629-1419
<210> 1223
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<212> DNA
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1223
Figure 103117873-A0202-12-0630-1420
<210> 1224
<211> 21
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1224
Figure 103117873-A0202-12-0630-1421
<210> 1225
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1225
Figure 103117873-A0202-12-0631-1423
<210> 1226
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1226
Figure 103117873-A0202-12-0631-1425
<210> 1227
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1227
Figure 103117873-A0202-12-0631-1426
<210> 1228
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成 寡核苷酸〞
<400> 1228
Figure 103117873-A0202-12-0632-1427
<210> 1229
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1229
Figure 103117873-A0202-12-0632-1428
<210> 1230
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1230
Figure 103117873-A0202-12-0632-1429
<210> 1231
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1231
Figure 103117873-A0202-12-0633-1430
<210> 1232
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1232
Figure 103117873-A0202-12-0633-1635
<210> 1233
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1233
Figure 103117873-A0202-12-0633-1432
<210> 1234
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1234
Figure 103117873-A0202-12-0634-1433
<210> 1235
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1235
Figure 103117873-A0202-12-0634-1434
<210> 1236
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1236
Figure 103117873-A0202-12-0634-1436
<210> 1237
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1237
Figure 103117873-A0202-12-0635-1437
<210> 1238
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1238
Figure 103117873-A0202-12-0635-1438
<210> 1239
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1239
Figure 103117873-A0202-12-0635-1439
<210> 1240
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1240
Figure 103117873-A0202-12-0636-1441
<210> 1241
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1241
Figure 103117873-A0202-12-0636-1442
<210> 1242
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1242
Figure 103117873-A0202-12-0636-1443
<210> 1243
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1243
Figure 103117873-A0202-12-0637-1636
<210> 1244
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1244
Figure 103117873-A0202-12-0637-1637
<210> 1245
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1245
Figure 103117873-A0202-12-0637-1446
<210> 1246
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1246
Figure 103117873-A0202-12-0638-1447
<210> 1247
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1247
Figure 103117873-A0202-12-0638-1448
<210> 1248
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1248
Figure 103117873-A0202-12-0638-1638
<210> 1249
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1249
Figure 103117873-A0202-12-0639-1450
<210> 1250
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0639-1451
<210> 1251
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<212> DNA
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<221> 來源
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1251
Figure 103117873-A0202-12-0640-1452
<210> 1252
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0645-1470
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0645-1471
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Figure 103117873-A0202-12-0646-1474
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Figure 103117873-A0202-12-0647-1475
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0648-1478
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0648-1479
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0648-1480
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成 寡核苷酸〞
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1285
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1287
Figure 103117873-A0202-12-0652-1492
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1288
Figure 103117873-A0202-12-0652-1493
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1289
Figure 103117873-A0202-12-0653-1494
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1290
Figure 103117873-A0202-12-0653-1495
<210> 1291
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1291
Figure 103117873-A0202-12-0653-1496
<210> 1292
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1292
Figure 103117873-A0202-12-0654-1497
<210> 1293
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1293
Figure 103117873-A0202-12-0654-1645
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<400> 1294
Figure 103117873-A0202-12-0654-1499
<210> 1295
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1295
Figure 103117873-A0202-12-0655-1500
<210> 1296
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<213> 人工序列
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1296
Figure 103117873-A0202-12-0655-1502
<210> 1297
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1297
Figure 103117873-A0202-12-0655-1503
<210> 1298
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1298
Figure 103117873-A0202-12-0656-1504
<210> 1299
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<212> DNA
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<221> 來源
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<400> 1299
Figure 103117873-A0202-12-0656-1505
<210> 1300
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<221> 來源
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<221> 來源
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<400> 1300
Figure 103117873-A0202-12-0656-1506
<210> 1301
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<400> 1301
Figure 103117873-A0202-12-0657-1507
<210> 1302
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Figure 103117873-A0202-12-0657-1646
<210> 1303
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0660-1516
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Figure 103117873-A0202-12-0660-1517
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1316
Figure 103117873-A0202-12-0662-1523
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0662-1524
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0663-1526
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0665-1532
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成 寡核苷酸〞
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0672-1554
<210> 1346
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<212> DNA
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<400> 1346
Figure 103117873-A0202-12-0672-1555
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<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 103117873-A0202-12-0673-1556
<210> 1348
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Figure 103117873-A0202-12-0673-1557
<210> 1349
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<213> 人工序列
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<210> 1350
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<213> 人工序列
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<400> 1350
Figure 103117873-A0202-12-0674-1559
<210> 1351
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1351
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0676-1567
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0677-1568
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0677-1569
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<213> 人工序列
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0678-1570
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0678-1571
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<213> 人工序列
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0678-1572
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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Figure 103117873-A0202-12-0679-1573
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<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1365
Figure 103117873-A0202-12-0679-1574
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<213> 人工序列
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<213> 人工序列
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
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<220>
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<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1381
Figure 103117873-A0202-12-0684-1593
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<213> 人工序列
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<223> /註=〞人工序列的敘述：合成寡核苷酸〞
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<221> 來源
<223> /註=〞組合的DNA/RNA分子的敘述：合成寡核苷酸〞
<400> 1382
Figure 103117873-A0202-12-0685-1592
由於本案的圖為試驗數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (19)

  1. 一種能抑制TMPRSS6於細胞中之表現的雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含至少15個相鄰核苷酸，其中不超過3個核苷酸係不同於來自5'-CUUCUUCUGGUUCAUUCUCCA-3'(SEQ ID NO：223)之核苷酸序列，以及，該反義股係包含至少15個相鄰核苷酸，其中不超過3個核苷酸係不同於來自5'-UGGAGAAUGAACCAGAAGAAGCA-3'(SEQ ID NO：292)之核苷酸序列，其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係經修飾之核苷酸，以及其中，該正義股係與連結於3’-終端之配體接合。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之雙股RNAi劑，其中，該正義股之全部核苷酸及該反義股之全部核苷酸係經修飾之核苷酸。
  3. 一種能抑制TMPRSS6(蛋白裂解酶-2)於細胞中之表現的雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係包含與反義股互補之正義股，其中，該反義股係包含與編碼TMPRSS6之mRNA之部份互補的區域，其中，該互補的區域包含5'-UGGAGAAUGAACCAGAAGAAGCA-3'(SEQ ID NO：292)之核苷酸序列，其中，每一股之長度係約14至約30個核苷酸，其中，該雙股RNAi劑係藉由式(III)表示： 正義：5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3' 反義：3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5' (III)其中：i、j、k及l係各自獨立為0或1；p、p'、q及q'係各自獨立為0至6；Na與Na'係各自獨立表示包含0至25個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合，每一序列係包含至少兩種經不同修飾之核苷酸；Nb與Nb'係各自獨立表示包含0至10個核苷酸之寡核苷酸序列，該等核苷酸係經修飾或未經修飾或其組合；np、np'、nq及nq'之每一者可存在或不存在，且係各自獨立表示懸垂端核苷酸；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'係各自獨立表示3個連續核苷酸經三個相同修飾的一個模體；Nb上之修飾係不同於Y上之修飾，且Nb'上之修飾係不同於Y'上之修飾；以及其中，該正義股係與至少一個配體接合。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之雙股RNAi劑，其中，每一股係具有15個至30個核苷酸。
  5. 如申請專利範圍第1或3項所述之雙股RNAi劑，其中，該配體係透過二價及三價之分支鏈結基連結之一種或多種GalNAc衍生物。
  6. 如申請專利範圍第1或3項所述之雙股RNAi劑，其中， 該劑係復包含至少一個硫代磷酸酯或甲基膦酸酯之核苷酸間鏈結。
  7. 一種能抑制TMPRSS6於細胞中之表現的雙股RNAi劑，其中，該雙股RNAi劑係包含形成雙股區域之正義股及反義股，其中，該正義股係包含至少15個相鄰核苷酸，其中不超過3個核苷酸係不同於來自5'-CUUCUUCUGGUUCAUUCUCCA-3'(SEQ ID NO：223)之核苷酸序列，以及，該反義股係包含至少15個相鄰核苷酸，其中不超過3個核苷酸係不同於來自5'-UGGAGAAUGAACCAGAAGAAGCA-3'(SEQ ID NO：292)之核苷酸序列，其中，該正義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係包含選自2'-O-甲基修飾及2'-氟修飾所組成群組之修飾，其中，該正義股係於5'-終端包含至少兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結，其中，該反義股之實質上全部核苷酸及該反義股之實質上全部核苷酸係包含選自2'-O-甲基修飾及2'-氟修飾所組成群組之修飾，其中，該反義股係於5'-終端包含至少兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結，且於3'-終端包含至少兩個硫代磷酸酯之核苷酸間鏈結，以及其中，該正義股係與透過分支鏈之二價或三價鏈結 基連結於其3'-終端之一個或多個GalNAc衍生物接合。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之雙股RNAi劑，其中，該正義股之全部核苷酸及該反義股之全部核苷酸皆包含修飾。
  9. 一種細胞，其係含有如申請專利範圍第1項、第3項及第7項中任一項所述之雙股RNAi劑。
  10. 一種藥物組成物，其係包含如申請專利範圍第1項、第3項及第7項中任一項所述之雙股RNAi劑。
  11. 一種於體外抑制細胞中TMPRSS6表現之方法，該方法係包含：(a)令細胞接觸申請專利範圍第1項、第3項及第7項中任一項所述之雙股RNAi劑、或申請專利範圍第10項所述之藥物組成物；以及(b)將步驟(a)中製備之細胞維持足以獲得TMPRSS6基因之mRNA轉錄本降解的時間，從而抑制該TMPRSS6基因於細胞中的表現。
  12. 一種將治療有效量之申請專利範圍第1項、第3項及第7項中任一項所述之雙股RNAi劑、或申請專利範圍第10項所述之藥物組成物用於製造藥物的用途，該藥物用於治療患有TMPRSS6相關病症之受驗者。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中，該受驗者為人。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，該人係患有遺傳性血色素沉著症、β-地中海貧血、或造紅血球 性紫質沉著病。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，該人係患有β-地中海貧血。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中，該β-地中海貧血係重型地中海貧血。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中，該β-地中海貧血係中間型地中海貧血。
  18. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，該人係患有與鐵過載相關之病症。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中，該與鐵過載相關之病症係帕金森症、阿茲海默症或弗雷德裡希共濟失調。
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