RU2015154738A - КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA TMPRSS6 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents

КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA TMPRSS6 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
RU2015154738A
RU2015154738A RU2015154738A RU2015154738A RU2015154738A RU 2015154738 A RU2015154738 A RU 2015154738A RU 2015154738 A RU2015154738 A RU 2015154738A RU 2015154738 A RU2015154738 A RU 2015154738A RU 2015154738 A RU2015154738 A RU 2015154738A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
double
rnai
agent
nucleotides
stranded
Prior art date
Application number
RU2015154738A
Other languages
English (en)
Inventor
Джеймс Батлер
Брайан БЕТТЕНКОРТ
Каллантхоттатхил Г. Раджив
Мартин Майер
Клаус Хариссе
Original Assignee
Элнилэм Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Элнилэм Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2015154738A publication Critical patent/RU2015154738A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/316—Phosphonothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/343—Spatial arrangement of the modifications having patterns, e.g. ==--==--==--
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3521—Methyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
    • C12N2310/3533—Halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Claims (202)

1. Двухнитевое средство для RNAi, способное ингибировать экспрессию TMPRSS6 в клетке, где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок, где указанная смысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 или SEQ ID NO:5, и указанная антисмысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7 или SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9 или SEQ ID NO:10,
где практически все нуклеотиды указанной смысловой нити и практически все нуклеотиды указанной антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами, и
где указанная смысловая нить конъюгирована с лигандом, присоединенным на 3’-конце.
2. Двухнитевое средство для RNAi по п. 1, где все нуклеотиды указанной смысловой нити и все нуклеотиды указанной антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами.
3. Двухнитевое средство для RNAi по п. 1, где указанная смысловая нить и указанная антисмысловая нить содержат участок комплементарности, который содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из антисмысловых последовательностей, приведенных в любой из таблиц 1, 2, 4, 5, 8, 10 и 12.
4. Двухнитевое средство для RNAi по любому из пп. 1-3, где по меньшей мере один из указанных модифицированных нуклеотидов выбран из группы, состоящей из 3’-концевого дезокси-тиминового (dT) нуклеотида, 2'-O-метил-модифицированного нуклеотида, 2'-фтор-модифицированного нуклеотида, 2'-дезокси-модифицированного нуклеотида, запертого нуклеотида, лишенного азотистого основания нуклеотида, 2’-амино-модифицированного нуклеотида, 2’-алкил-модифицированного нуклеотида, морфолинового нуклеотида, фосфорамидата, содержащего синтетическое основание нуклеотида, нуклеотида, содержащего 5'-фосфоротиоатную группу, нуклеотида, содержащего 5’-фосфат или имитатор 5’-фосфата, и концевого нуклеотида, связанного с холестериловым производным или бисдециламидной группой додекановой кислоты.
5. Двухнитевое средство для RNAi по п. 1, где по меньшей мере одна нить содержит 3’-выступающий конец по меньшей мере из 1 нуклеотида.
6. Двухнитевое средство для RNAi по п. 1, где по меньшей мере одна нить содержит 3’-выступающий конец по меньшей мере из 2 нуклеотидов.
7. Двухнитевое средство для RNAi, способное ингибировать экспрессию TMPRSS6 (матриптазы-2) в клетке, где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить, комплементарную антисмысловой нити, где указанная антисмысловая нить содержит участок, комплементарный части mRNA, кодирующей TMPRSS6, где каждая нить составляет в длину от приблизительно 14 до приблизительно 30 нуклеотидов, где указанное двухнитевое средство для RNAi представлено формулой (III): 
смысловая:5' np -Na -(X X X) i-Nb -Y Y Y -Nb -(Z Z Z)j -Na - nq 3' 
антисмысловая:3' np′-Na′-(X′X′X′)k-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′-(Z′Z′Z′)l-Na′- nq′ 5'(III),
где
каждый из i, j, k и l независимо равняется 0 или 1;
каждый из p, p’, q и q′ независимо равняется 0-6;
каждый Na и Na′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-25 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями, при этом каждая последовательность содержит по меньшей мере два по-разному модифицированных нуклеотида;
каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-10 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями;
каждый np, np′, nq и nq′, каждый из которых может присутствовать или отсутствовать, независимо представляет собой выступающий нуклеотид;
каждый из XXX, YYY, ZZZ, X′X′X′, Y′Y′Y′ и Z′Z′Z′ независимо представляет собой один мотив из трех одинаковых модификаций трех последовательных нуклеотидов;
модификации Nb отличаются от модификации Y, а модификации Nb′ отличаются от модификации Y′; и
где смысловая нить конъюгирована по меньшей мере с одним лигандом.
8. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где i равняется 0; j равняется 0; i равняется 1; j равняется 1; как i, так и j равняются 0; или как i, так и j равняются 1.
9. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где k равняется 0; l равняется 0; k равняется 1; l равняется 1; как k, так и l равняются 0; или как k, так и l равняются 1.
10. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где XXX комплементарен X′X′X′, YYY комплементарен Y′Y′Y′, и ZZZ комплементарен Z′Z′Z′.
11. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где мотив YYY находится в сайте расщепления смысловой нити или рядом с ним.
12. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где мотив Y′Y′Y′ находится в 11, 12 и 13 положениях антисмысловой нити от 5'-конца.
13. Двухнитевое средство для RNAi по п. 12, где Y′ представляет собой 2′-O-метил.
14. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где формула (III) представлена формулой (IIIa):
смысловая:5' np -Na -Y Y Y -Na - nq 3'
антисмысловая:3' np′-Na′- Y′Y′Y′- Na′- nq′ 5'(IIIa).
15. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где формула (III) представлена формулой (IIIb):
смысловая:5' np -Na -Y Y Y -Nb -Z Z Z -Na - nq 3'
антисмысловая:3' np′-Na′- Y′Y′Y′-Nb′-Z′Z′Z′- Na′- nq′ 5'(IIIb),
где каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 1-5 модифицированных нуклеотидов.
16. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где формула (III) представлена формулой (IIIc):
смысловая:5' np -Na –X X X -Nb -Y Y Y -Na - nq 3'
антисмысловая:3' np′-Na′- X′X′X′-Nb′- Y′Y′Y′- Na′- nq′ 5'(IIIc),
где каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 1-5 модифицированных нуклеотидов.
17. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где формула (III) представлена формулой (IIId):
смысловая:5' np -Na –X X X- Nb -Y Y Y -Nb -Z Z Z -Na - nq 3'
антисмысловая:3' np′-Na′- X′X′X′- Nb′-Y′Y′Y′-Nb′-Z′Z′Z′- Na′- nq′ 5'(IIId),
где каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 1-5 модифицированных нуклеотидов, и каждый Na и Na′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 2-10 модифицированных нуклеотидов.
18. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где двухнитевой участок составляет в длину 15-30 пар нуклеотидов.
19. Двухнитевое средство для RNAi по п. 18, где двухнитевой участок составляет в длину 17-23 пары нуклеотидов.
20. Двухнитевое средство для RNAi по п. 18, где двухнитевой участок составляет в длину 17-25 пар нуклеотидов.
21. Двухнитевое средство для RNAi по п. 18, где двухнитевой участок составляет в длину 23-27 пар нуклеотидов.
22. Двухнитевое средство для RNAi по п. 18, где двухнитевой участок составляет в длину 19-21 пару нуклеотидов.
23. Двухнитевое средство для RNAi по п. 18, где двухнитевой участок составляет в длину 21-23 пары нуклеотидов.
24. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где каждая нить содержит 15-30 нуклеотидов.
25. Двухнитевое средство для RNAi по п. 1 или п. 7, где каждая нить содержит 19-30 нуклеотидов.
26. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где модификации нуклеотидов выбраны из группы, состоящей из LNA, HNA, CeNA, 2'-метоксиэтила, 2'-O-алкила, 2'-O-аллила, 2'-C-аллила, 2'-фтора, 2'-дезокси, 2’-гидроксила и их комбинаций.
27. Двухнитевое средство для RNAi по п. 26, где модификации нуклеотидов представляют собой 2'-O-метил- или 2'-фтор-модификации.
28. Двухнитевое средство для RNAi по п. 1 или п. 7, где лигандом является одно или несколько производных GalNAc, присоединенных посредством двухвалентного или трехвалентного разветвленного линкера.
29. Двухнитевое средство для RNAi по п. 1 или п. 7, где лигандом является
Figure 00000001
.
30. Двухнитевое средство для RNAi по п. 1 или п. 7, где лиганд присоединен к 3'-концу смысловой нити.
31. Двухнитевое средство для RNAi по п. 30, где средство для RNAi конъюгировано с лигандом, как показано на следующей схеме:
Figure 00000002
,
где X представляет собой O или S.
32. Двухнитевое средство для RNAi по п. 1 или п. 7, где указанное средство дополнительно содержит по меньшей мере одну фосфоротиоатную или метилфосфонатную межнуклеотидную связь.
33. Двухнитевое средство для RNAi по п. 32, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится на 3’-конце одной нити.
34. Двухнитевое средство для RNAi по п. 33, где указанная нить является антисмысловой нитью.
35. Двухнитевое средство для RNAi по п. 33, где указанная нить является смысловой нитью.
36. Двухнитевое средство для RNAi по п. 32, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится на 5’-конце одной нити.
37. Двухнитевое средство для RNAi по п. 36, где указанная нить является антисмысловой нитью.
38. Двухнитевое средство для RNAi по п. 36, где указанная нить является смысловой нитью.
39. Двухнитевое средство для RNAi по п. 32, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится как на 5’-, так и на 3’-конце одной нити.
40.Двухнитевое средство для RNAi по п. 39, где указанная нить является антисмысловой нитью.
41. Двухнитевое средство для RNAi по п. 32, где указанное средство для RNAi содержит 6-8 фосфоротиоатных межнуклеотидных связей.
42. Двухнитевое средство для RNAi по п 41, где антисмысловая нить содержит две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5’-конце и две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 3’-конце, а смысловая нить содержит по меньшей мере две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи либо на 5’-конце, либо на 3’-конце.
43. Двухнитевое средство для RNAi по п. 1 или п. 7, где парой оснований в 1 положении 5'-конца антисмысловой нити дуплекса является пара оснований AU.
44. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где нуклеотиды Y имеют 2'-фтор-модификацию.
45. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где нуклеотиды Y' имеют 2'-O-метил-модификацию.
46. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где p′>0.
47. Двухнитевое средство для RNAi по п. 7, где p′=2.
48. Двухнитевое средство для RNAi по п. 47, где q’=0, p=0, q=0, а выступающие нуклеотиды p’ комплементарны целевой mRNA.
49. Двухнитевое средство для RNAi по п. 47, где q’=0, p=0, q=0, а выступающие нуклеотиды p’ не комплементарны целевой mRNA.
50. Двухнитевое средство для RNAi по п. 41, где смысловая нить содержит в общей сложности 21 нуклеотид, а антисмысловая нить содержит в общей сложности 23 нуклеотида.
51. Двухнитевое средство для RNAi по любому из пп. 46-50, где по меньшей мере один np′ связан с соседним нуклеотидом посредством фосфоротиоатной связи.
52. Двухнитевое средство для RNAi по п. 51, где все np′ связаны с соседними нуклеотидами посредством фосфоротиоатных связей.
53. Двухнитевое средство для RNAi по п. 1 или п. 7, где указанное средство для RNAi выбрано из группы средств для RNAi, приведенных в любой из таблиц 1, 2, 4, 5, 8, 10 и 12.
54. Двухнитевое средство для RNAi по п. 1 или п. 7, где средство для RNAi выбрано из группы, состоящей из AD-59743, AD-60940 и AD-61002.
55. Двухнитевое средство для RNAi по п. 1 или п. 7, где указанным средством для RNAi является AD-60940.
56.Двухнитевое средство для RNAi, способное ингибировать экспрессию TMPRSS6 в клетке,
где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок,
где указанная смысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 или SEQ ID NO:5, и указанная антисмысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7 или SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9 или SEQ ID NO:10,
где практически все нуклеотиды указанной смысловой нити имеют модификацию, выбранную из группы, состоящей из 2’-O-метил-модификации и 2’-фтор-модификации,
где указанная смысловая нить содержит две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5’-конце,
где практически все нуклеотиды указанной антисмысловой нити имеют модификацию, выбранную из группы, состоящей из 2’-O-метил-модификации и 2’-фтор-модификации,
где указанная антисмысловая нить содержит две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5’-конце и две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 3’-конце, и
где указанная смысловая цепь конъюгирована с одним или несколькими производными GalNAc, присоединенными посредством разветвленного двухвалентного или трехвалентного линкера на 3'-конце.
57. Двухнитевое средство для RNAi по п. 56, где все нуклеотиды указанной смысловой нити и все нуклеотиды указанной антисмысловой нити имеют модификацию.
58. Двухнитевое средство для RNAi, способное ингибировать экспрессию TMPRSS6 (матриптазы-2) в клетке, где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить, комплементарную антисмысловой нити, где указанная антисмысловая нить содержит участок, комплементарный части mRNA, кодирующей TMPRSS6, где каждая нить составляет в длину от приблизительно 14 до приблизительно 30 нуклеотидов, где указанное двухнитевое средство для RNAi представлено формулой (III):
смысловая:5' np -Na -(X X X) i-Nb -Y Y Y -Nb -(Z Z Z)j -Na - nq 3'
антисмысловая:3' np′-Na′-(X′X′X′)k-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′-(Z′Z′Z′)l-Na′- nq′ 5'(III),
где
каждый из i, j, k и l независимо равняется 0 или 1;
каждый из p, p’, q и q′ независимо равняется 0-6;
каждый Na и Na′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-25 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями, при этом каждая последовательность содержит по меньшей мере два по-разному модифицированных нуклеотида;
каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-10 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями;
каждый np, np′, nq и nq′, каждый из которых может присутствовать или отсутствовать, независимо представляет собой выступающий нуклеотид;
каждый из XXX, YYY, ZZZ, X′X′X′, Y′Y′Y′ и Z′Z′Z′ независимо представляет собой один мотив из трех одинаковых модификаций трех последовательных нуклеотидов, и где модификации являются 2'-O-метил- или 2'-фтор-модификациями;
модификации Nb отличаются от модификации Y, а модификации Nb′ отличаются от модификации Y′; и
где смысловая нить конъюгирована по меньшей мере с одним лигандом.
59. Двухнитевое средство для RNAi, способное ингибировать экспрессию TMPRSS6 (матриптазы-2) в клетке, где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить, комплементарную антисмысловой нити, где указанная антисмысловая нить содержит участок, комплементарный части mRNA, кодирующей TMPRSS6, где каждая нить составляет в длину от приблизительно 14 до приблизительно 30 нуклеотидов, где указанное двухнитевое средство для RNAi представлено формулой (III):
смысловая:5' np -Na -(X X X) i-Nb -Y Y Y -Nb -(Z Z Z)j -Na - nq 3'
антисмысловая:3' np′-Na′-(X′X′X′)k-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′-(Z′Z′Z′)l-Na′- nq′ 5'(III),
где
каждый из i, j, k и l независимо равняется 0 или 1;
каждый np, nq и nq′, каждый из которых может присутствовать или отсутствовать, независимо представляет собой выступающий нуклеотид;
каждый из p, q и q′ независимо равняется 0-6;
np′ >0, и по меньшей мере один np′ связан с соседним нуклеотидом посредством фосфоротиоатной связи;
каждый Na и Na′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-25 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями, при этом каждая последовательность содержит по меньшей мере два по-разному модифицированных нуклеотида;
каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-10 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями;
каждый из XXX, YYY, ZZZ, X′X′X′, Y′Y′Y′ и Z′Z′Z′ независимо представляет собой один мотив из трех одинаковых модификаций трех последовательных нуклеотидов, и где модификации являются 2'-O-метил- или 2'-фтор-модификациями;
модификации Nb отличаются от модификации Y, а модификации Nb′ отличаются от модификации Y′; и
где смысловая нить конъюгирована по меньшей мере с одним лигандом.
60. Двухнитевое средство для RNAi, способное ингибировать экспрессию TMPRSS6 (матриптазы-2) в клетке, где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить, комплементарную антисмысловой нити, где указанная антисмысловая нить содержит участок, комплементарный части mRNA, кодирующей TMPRSS6, где каждая нить составляет в длину от приблизительно 14 до приблизительно 30 нуклеотидов, где указанное двухнитевое средство для RNAi представлено формулой (III):
смысловая:5' np -Na -(X X X) i-Nb -Y Y Y -Nb -(Z Z Z)j -Na - nq 3'
антисмысловая:3' np′-Na′-(X′X′X′)k-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′-(Z′Z′Z′)l-Na′- nq′ 5'(III),
где
каждый из i, j, k и l независимо равняется 0 или 1;
каждый np, nq и nq′, каждый из которых может присутствовать или отсутствовать, независимо представляет собой выступающий нуклеотид;
каждый из p, q и q′ независимо равняется 0-6;
np′ >0, и по меньшей мере один np′ связан с соседним нуклеотидом посредством фосфоротиоатной связи;
каждый Na и Na′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-25 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями, при этом каждая последовательность содержит по меньшей мере два модифицированных различными способами нуклеотида;
каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-10 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями;
каждый из XXX, YYY, ZZZ, X′X′X′, Y′Y′Y′ и Z′Z′Z′ независимо представляет собой один мотив из трех одинаковых модификаций трех последовательных нуклеотидов, и где модификации являются 2'-O-метил- или 2'-фтор-модификациями;
модификации Nb отличаются от модификации Y, а модификации Nb′ отличаются от модификации Y′; и
где смысловая нить конъюгирована по меньшей мере с одним лигандом, где лигандом является одно или несколько производных GalNAc, присоединенных посредством двухвалентного или трехвалентного разветвленного линкера.
61. Двухнитевое средство для RNAi, способное ингибировать экспрессию TMPRSS6 (матриптазы-2) в клетке, где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить, комплементарную антисмысловой нити, где указанная антисмысловая нить содержит участок, комплементарный части mRNA, кодирующей TMPRSS6, где каждая нить составляет в длину от приблизительно 14 до приблизительно 30 нуклеотидов, где указанное двухнитевое средство для RNAi представлено формулой (III):
смысловая:5' np -Na -(X X X) i-Nb -Y Y Y -Nb -(Z Z Z)j -Na - nq 3'
антисмысловая:3' np′-Na′-(X′X′X′)k-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′-(Z′Z′Z′)l-Na′- nq′ 5'(III),
где
каждый из i, j, k и l независимо равняется 0 или 1;
каждый np, nq и nq′, каждый из которых может присутствовать или отсутствовать, независимо представляет собой выступающий нуклеотид;
каждый из p, q и q′ независимо равняется 0-6;
np′ >0, и по меньшей мере один np′ связан с соседним нуклеотидом посредством фосфоротиоатной связи;
каждый Na и Na′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-25 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями, при этом каждая последовательность содержит по меньшей мере два по-разному модифицированных нуклеотида;
каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-10 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями;
каждый из XXX, YYY, ZZZ, X′X′X′, Y′Y′Y′ и Z′Z′Z′ независимо представляет собой один мотив из трех одинаковых модификаций трех последовательных нуклеотидов, и где модификации являются 2'-O-метил- или 2'-фтор-модификациями;
модификации Nb отличаются от модификации Y, а модификации Nb′ отличаются от модификации Y′;
где смысловая нить содержит по меньшей мере одну фосфоротиоатную связь; и
где смысловая нить конъюгирована по меньшей мере с одним лигандом, где лигандом является одно или несколько производных GalNAc, присоединенных посредством двухвалентного или трехвалентного разветвленного линкера.
62. Двухнитевое средство для RNAi, способное ингибировать экспрессию TMPRSS6 (матриптазы-2) в клетке, где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить, комплементарную антисмысловой нити, где указанная антисмысловая нить содержит участок, комплементарный части mRNA, кодирующей TMPRSS6, где каждая нить составляет в длину от приблизительно 14 до приблизительно 30 нуклеотидов, где указанное двухнитевое средство для RNAi представлено формулой (III):
смысловая:5' np -Na -Y Y Y - Na - nq 3'
антисмысловая:3' np′-Na′- Y′Y′Y′- Na′- nq′ 5'(IIIa),
где
каждый np, nq и nq′, каждый из которых может присутствовать или отсутствовать, независимо представляет собой выступающий нуклеотид;
каждый из p, q и q′ независимо равняется 0-6;
np′ >0, и по меньшей мере один np′ связан с соседним нуклеотидом посредством фосфоротиоатной связи;
каждый Na и Na′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-25 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями, при этом каждая последовательность содержит по меньшей мере два по-разному модифицированных нуклеотида;
каждый из YYY и Y′Y′Y′ независимо представляет собой один мотив из трех одинаковых модификаций трех последовательных нуклеотидов, и где модификации являются 2'-O-метил- или 2'-фтор-модификациями;
где смысловая нить содержит по меньшей мере одну фосфоротиоатную связь; и
где смысловая нить конъюгирована по меньшей мере с одним лигандом, где лигандом является одно или несколько производных GalNAc, присоединенных посредством двухвалентного или трехвалентного разветвленного линкера.
63. Средство для RNAi, выбранное из группы средств для RNAi, приведенных в любой из таблиц 1, 2, 4, 5, 8, 10 и 12.
64. Средство для RNAi по п. 52, где средство для RNAi выбрано из группы, состоящей из AD-59743, AD-60940 и AD-61002.
65. Композиция, содержащая средство на основе модифицированного антисмыслового полинуклеотида, способное ингибировать экспрессию TMPRSS6 в клетке, где указанное средство содержит последовательность, комплементарную смысловой последовательности, выбранной из группы последовательностей, приведенных в любой из таблиц 1, 2, 4, 5, 8, 10 и 12, где полинуклеотид составляет в длину от приблизительно 14 до приблизительно 30 нуклеотидов.
66. Вектор, содержащий двухнитевое средство для RNAi по любому из пп. 1, 7, 56 и 58-64.
67. Клетка, содержащая двухнитевое средство для RNAi по любому из пп. 1, 7, 56 и 58-64.
68. Фармацевтическая композиция, содержащая двухнитевое средство для RNAi по любому из пп. 1, 7, 56 и 58-64, или средство на основе модифицированного антисмыслового полинуклеотида по п. 65, или вектор по п. 66.
69. Фармацевтическая композиция по п. 68, где средство для RNAi вводится в небуферном растворе.
70. Фармацевтическая композиция по п. 69, где указанный небуферный раствор представляет собой солевой раствор или воду.
71. Фармацевтическая композиция по п. 68, где указанная siRNA вводится с буферным раствором.
72. Фармацевтическая композиция по п. 71, где указанный буферный раствор содержит ацетат, цитрат, проламин, карбонат или фосфат, или любую их комбинацию.
73. Фармацевтическая композиция по п. 72, где указанный буферный раствор представляет собой забуференный фосфатом солевой раствор (PBS).
74. Способ ингибирования экспрессии TMPRSS6 в клетке, при этом способ предусматривает
(a)приведение клетки в контакт с двухнитевым средством для RNAi по любому из пп. 1, 7, 56 и 58-64, или средством на основе модифицированного антисмыслового полинуклеотида по п. 65, или вектором по п. 66, или фармацевтической композицией по любому из пп. 68-73 и
(b)поддержание клетки, полученной на стадии (a), в течение времени, достаточного для обеспечения расщепления mRNA-транскрипта гена TMPRSS6, с ингибированием тем самым экспрессии гена TMPRSS6 в клетке.
75. Способ по п. 74, где указанная клетка находится в субъекте.
76. Способ по п. 75, где субъектом является человек.
77. Способ по любому из пп. 74-76, где экспрессию TMPRSS6 ингибируют по меньшей мере приблизительно на 30%, приблизительно на 40%, приблизительно на 50%, приблизительно на 60%, приблизительно на 70%, приблизительно на 80%, приблизительно на 90%, приблизительно на 95%, приблизительно на 98% или приблизительно на 100%.
78. Способ по любому из пп. 74-76, где экспрессию гена гепсидина повышают по меньшей мере приблизительно в 1,5 раза, приблизительно в 2 раза, приблизительно в 3 раза, приблизительно в 4 раза или приблизительно в 5 раз.
79. Способ по любому из пп. 74-76, где концентрацию гепсидина в сыворотке повышают по меньшей мере приблизительно на 10%, приблизительно на 25%, приблизительно на 50%, приблизительно на 100%, приблизительно на 150%, приблизительно на 200%, приблизительно на 250% или приблизительно на 300%.
80. Способ по любому из пп. 74-76, где концентрацию железа в сыворотке снижают по меньшей мере приблизительно на 20%, приблизительно на 30%, приблизительно на 40%, приблизительно на 50%, приблизительно на 60%, приблизительно на 70%, приблизительно на 80%, приблизительно на 90%, приблизительно на 95%, приблизительно на 98% или приблизительно на 100%.
81. Способ по любому из пп. 74-76, где коэффициент насыщения трансферрина снижают по меньшей мере приблизительно на 20%, приблизительно на 30%, приблизительно на 40%, приблизительно на 50%, приблизительно на 60%, приблизительно на 70%, приблизительно на 80%, приблизительно на 90%, приблизительно на 95%, приблизительно на 98% или приблизительно на 100%.
82. Способ лечения субъекта с ассоциированным с TMPRSS6 расстройством, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества двухнитевого средства для RNAi по любому из пп. 1, 7, 56 и 58-64, или средства на основе модифицированного антисмыслового полинуклеотида по п. 65, или вектора по п. 66, или фармацевтической композиции по любому из пп. 68-73 для лечения тем самым указанного субъекта.
83. Способ лечения субъекта с TMPRSS6-ассоциированным расстройством, предусматривающий подкожное введение субъекту терапевтически эффективного количества двухнитевого средства для RNAi,
где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок,
где указанная смысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 или SEQ ID NO:5, и указанная антисмысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7 или SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9 или SEQ ID NO:10,
где практически все нуклеотиды указанной антисмысловой нити имеют модификацию, выбранную из группы, состоящей из 2’-O-метил-модификации и 2’-фтор-модификации,
где указанная антисмысловая нить содержит две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5’-конце и две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 3’-конце,
где практически все нуклеотиды указанной смысловой нити имеют модификацию, выбранную из группы, состоящей из 2’-O-метил-модификации и 2’-фтор-модификации,
где указанная смысловая нить содержит две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5’-конце, и
где указанная смысловая нить конъюгирована с одним или несколькими производными GalNAc, присоединенными посредством разветвленного двухвалентного или трехвалентного линкера на 3’-конце, для лечения тем самым субъекта.
84. Способ по п. 83, где все нуклеотиды указанной смысловой нити и все нуклеотиды указанной антисмысловой нити имеют модификацию.
85. Способ по п. 82 или п. 83, где субъектом является человек.
86. Способ по п. 85, где у человека имеется наследственный гемохроматоз, β-талассемия или эритропоэтическая порфирия.
87. Способ по п. 85, где у человека имеется β-талассемия.
88. Способ по п. 87, где β-талассемия представляет собой большую талассемию.
89. Способ по п. 87, где β-талассемия представляет собой промежуточную талассемию.
90. Способ по п. 85, где у человека имеется расстройство, ассоциированное с перегрузкой железом.
91. Способ по п. 90, где расстройством, ассоциированным с перегрузкой железом, является болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера или атаксия Фридрейха.
92. Способ по п. 82 или п. 83, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
93. Способ по п. 92, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе приблизительно 0,1 мг/кг, приблизительно 1,0 мг/кг или приблизительно 3,0 мг/кг.
94. Способ по п. 92, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.
95.Способ по п. 92, где двухнитевое средство для RNAi вводят подкожно.
96.Способ по п. 92, где двухнитевое средство для RNAi вводят внутривенно.
97. Способ по п. 92, где указанное средство для RNAi вводят двумя или более дозами.
98. Способ по п. 97, где указанное средство для RNAi вводят с интервалами, выбранными из группы, состоящей из одного раза приблизительно каждые 12 ч, одного раза приблизительно каждые 24 ч, одного раза приблизительно каждые 48 ч, одного раза приблизительно каждые 72 ч и одного раза приблизительно каждые 96 ч.
99. Способ по п. 97, где указанное средство для RNAi вводят один раз в неделю в течение периода длительностью до 2 недель, до 3 недель, до 4 недель, до 5 недель или дольше.
100. Способ по п. 82 или 83, дополнительно предусматривающий введение хелатора железа указанному субъекту.
101. Способ по п. 100, где хелатор железа выбран из группы, состоящей из деферипрона, дефероксамина и деферазирокса.
RU2015154738A 2013-05-22 2014-05-22 КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA TMPRSS6 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ RU2015154738A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361826178P 2013-05-22 2013-05-22
US61/826,178 2013-05-22
US201361912988P 2013-12-06 2013-12-06
US61/912,988 2013-12-06
PCT/US2014/039149 WO2014190157A1 (en) 2013-05-22 2014-05-22 Tmprss6 compositions and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2015154738A true RU2015154738A (ru) 2017-06-27

Family

ID=50943629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015154738A RU2015154738A (ru) 2013-05-22 2014-05-22 КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA TMPRSS6 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Country Status (20)

Country Link
US (6) US9783806B2 (ru)
EP (3) EP2999786A1 (ru)
JP (4) JP2016520593A (ru)
KR (3) KR102486617B1 (ru)
CN (2) CN105452463B (ru)
AP (1) AP2015008862A0 (ru)
AU (3) AU2014268529C1 (ru)
BR (1) BR112015029276B1 (ru)
CA (2) CA3178370A1 (ru)
CL (2) CL2015003440A1 (ru)
EA (1) EA201592225A1 (ru)
HK (1) HK1221978A1 (ru)
IL (5) IL313320A (ru)
MY (1) MY181888A (ru)
RU (1) RU2015154738A (ru)
SG (2) SG11201510565TA (ru)
TW (2) TWI727917B (ru)
UY (1) UY35583A (ru)
WO (1) WO2014190157A1 (ru)
ZA (1) ZA202110854B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011149962A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Mutant ngal proteins and uses thereof
CN118792301A (zh) 2011-03-29 2024-10-18 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制tmprss6基因表达的组合物和方法
KR102689177B1 (ko) 2011-11-18 2024-07-30 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 변형된 ＲＮＡｉ 제제
EP2925337B1 (en) * 2012-11-21 2019-07-03 The Trustees of Columbia University in the City of New York Mutant ngal proteins and uses thereof
BR112015029276B1 (pt) 2013-05-22 2022-07-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc Agente de irna fita dupla capaz de inibir a expressão de tmprss6, composição farmacêutica e uso dos mesmos
JP6486836B2 (ja) 2013-12-26 2019-03-20 学校法人東京医科大学 遺伝子発現制御のための人工ミミックｍｉＲＮＡおよびその用途
AU2014370829B2 (en) 2013-12-27 2021-03-11 Bonac Corporation Artificial match-type miRNA for controlling gene expression and use therefor
JP7289610B2 (ja) 2014-08-20 2023-06-12 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 修飾二本鎖ｒｎａ剤
WO2016085852A1 (en) * 2014-11-24 2016-06-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Tmprss6 irna compositions and methods of use thereof
SG11201705223XA (en) 2014-12-27 2017-07-28 Bonac Corp NATURALLY OCCURING miRNA FOR CONTROLLING GENE EXPRESSION, AND USE OF SAME
CN108064289A (zh) * 2015-03-27 2018-05-22 株式会社博纳克 具有递送功能和基因表达调控能力的单链核酸分子
BR112017015864A2 (pt) * 2015-04-03 2018-07-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. compostos e métodos para modular a expressão de tmprss6
CN108271386B (zh) * 2015-05-06 2022-07-15 阿尔尼拉姆医药品有限公司 因子XII(哈格曼因子)(F12)、激肽释放酶B、血浆(夫列契因子)1(KLKB1)和激肽原1(KNG1)iRNA组合物及其使用方法
EP3334499A4 (en) 2015-08-14 2019-04-17 University of Massachusetts BIOACTIVE CONJUGATES FOR THE RELEASE OF OLIGONUCLEOTIDES
CA3011894A1 (en) 2016-01-31 2017-08-03 University Of Massachusetts Branched oligonucleotides
CN108342386B (zh) * 2017-01-22 2022-04-15 广州市锐博生物科技有限公司 一种多聚寡核酸分子及其在多靶标干扰中的应用
EP3385380A1 (en) * 2017-04-05 2018-10-10 Silence Therapeutics GmbH Products and compositions
WO2018185240A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Silence Therapeutics Gmbh Products and compositions
EP3642341A4 (en) 2017-06-23 2021-06-16 University Of Massachusetts TWO-DAY SELF-RELEASING SIRNA AND RELATED PROCEDURES
CN118685406A (zh) * 2018-05-14 2024-09-24 阿尔尼拉姆医药品有限公司 血管紧张素原(AGT)iRNA组合物及其使用方法
EP3598995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-29 Silence Therapeutics GmbH Products and compositions
CN111973619B (zh) * 2019-05-23 2024-01-30 苏州瑞博生物技术股份有限公司 核酸、含有该核酸的药物组合物与siRNA缀合物及制备方法和用途
EP4010476A4 (en) 2019-08-09 2023-12-27 University Of Massachusetts CHEMICALLY MODIFIED OLIGONUCLEOTIDES TARGETING SNPs
WO2022109398A1 (en) * 2020-11-23 2022-05-27 University Of Massachusetts Oligonucleotides for dgat2 modulation
BR112023022284A2 (pt) * 2021-04-26 2023-12-26 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de protease transmembrana, serina 6 (tmprss6) e métodos de uso da mesma
CN117651771A (zh) 2021-04-27 2024-03-05 赛伦斯治疗有限责任公司 用于治疗骨髓增殖性病症的靶向TMPRSS6的siRNA
TW202400193A (zh) * 2022-06-24 2024-01-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 抑制跨膜絲胺酸蛋白酶６（ｔｍｐｒｓｓ６）表現的組成物及方法
CN117136236B (zh) * 2022-09-29 2024-03-15 广州必贝特医药股份有限公司 用于抑制TMPRSS6基因表达的siRNA或其盐、药物及其应用
WO2024060649A1 (zh) * 2022-09-29 2024-03-28 广州必贝特医药股份有限公司 用于抑制TMPRSS6基因表达的siRNA或其盐、药物及其应用
WO2024200512A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Silence Therapeutics Gmbh Compounds and compositions for use in stem cell transplantation

Family Cites Families (207)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US513030A (en) 1894-01-16 Machine for waxing or coating paper
US564562A (en) 1896-07-21 Joseph p
US1861608A (en) 1929-12-21 1932-06-07 Emerson Electric Mfg Co Fan and means for directing the air current therethrough
US1861108A (en) 1930-01-24 1932-05-31 Eugene O Brace Integral clutch and transmission control
FR874253A (fr) 1941-03-25 1942-08-03 Nouvel emboîtage d'horlogerie
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US3974808A (en) 1975-07-02 1976-08-17 Ford Motor Company Air intake duct assembly
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4476301A (en) 1982-04-29 1984-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon
US4708708A (en) 1982-12-06 1987-11-24 International Paper Company Method and apparatus for skiving and hemming
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
US5550111A (en) 1984-07-11 1996-08-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
US4897355A (en) 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US5405938A (en) 1989-12-20 1995-04-11 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US5139941A (en) 1985-10-31 1992-08-18 University Of Florida Research Foundation, Inc. AAV transduction vectors
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4920016A (en) 1986-12-24 1990-04-24 Linear Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
JP2828642B2 (ja) 1987-06-24 1998-11-25 ハワード フローレイ インスティテュト オブ イクスペリメンタル フィジオロジー アンド メディシン ヌクレオシド誘導体
US5188897A (en) 1987-10-22 1993-02-23 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
EP0406309A4 (en) 1988-03-25 1992-08-19 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
FR2645866B1 (fr) 1989-04-17 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
NL8901881A (nl) 1989-07-20 1991-02-18 Rockwool Grodan Bv Drainagekoppelelement.
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5436146A (en) 1989-09-07 1995-07-25 The Trustees Of Princeton University Helper-free stocks of recombinant adeno-associated virus vectors
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5399676A (en) 1989-10-23 1995-03-21 Gilead Sciences Oligonucleotides with inverted polarity
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
ATE190981T1 (de) 1989-10-24 2000-04-15 Isis Pharmaceuticals Inc 2'-modifizierte nukleotide
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
CA2029273A1 (en) 1989-12-04 1991-06-05 Christine L. Brakel Modified nucleotide compounds
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5852188A (en) 1990-01-11 1998-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5321131A (en) 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
EP0455905B1 (en) 1990-05-11 1998-06-17 Microprobe Corporation Dipsticks for nucleic acid hybridization assays and methods for covalently immobilizing oligonucleotides
US5981276A (en) 1990-06-20 1999-11-09 Dana-Farber Cancer Institute Vectors containing HIV packaging sequences, packaging defective HIV vectors, and uses thereof
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
DE69126530T2 (de) 1990-07-27 1998-02-05 Isis Pharmaceutical, Inc., Carlsbad, Calif. Nuklease resistente, pyrimidin modifizierte oligonukleotide, die die gen-expression detektieren und modulieren
PT98562B (pt) 1990-08-03 1999-01-29 Sanofi Sa Processo para a preparacao de composicoes que compreendem sequencias de nucleo-sidos com cerca de 6 a cerca de 200 bases resistentes a nucleases
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
EP0549686A4 (en) 1990-09-20 1995-01-18 Gilead Sciences Inc Modified internucleoside linkages
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
GB9100304D0 (en) 1991-01-08 1991-02-20 Ici Plc Compound
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US5719262A (en) 1993-11-22 1998-02-17 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having amino acid side chains
US5539082A (en) 1993-04-26 1996-07-23 Nielsen; Peter E. Peptide nucleic acids
US5714331A (en) 1991-05-24 1998-02-03 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
US5283185A (en) 1991-08-28 1994-02-01 University Of Tennessee Research Corporation Method for delivering nucleic acids into cells
DE59208572D1 (de) 1991-10-17 1997-07-10 Ciba Geigy Ag Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
US5252479A (en) 1991-11-08 1993-10-12 Research Corporation Technologies, Inc. Safe vector for gene therapy
ATE241426T1 (de) 1991-11-22 2003-06-15 Affymetrix Inc A Delaware Corp Verfahren zur herstellung von polymerarrays
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
US6277603B1 (en) 1991-12-24 2001-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules
DE69233599T2 (de) 1991-12-24 2006-12-14 Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad Unterbrochene 2'-modifizierte Oligonukleotide
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
DE4203923A1 (de) 1992-02-11 1993-08-12 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von polycarboxylaten auf polysaccharid-basis
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
US5587308A (en) 1992-06-02 1996-12-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Modified adeno-associated virus vector capable of expression from a novel promoter
EP0646178A1 (en) 1992-06-04 1995-04-05 The Regents Of The University Of California expression cassette with regularoty regions functional in the mammmlian host
CA2135313A1 (en) 1992-06-18 1994-01-06 Theodore Choi Methods for producing transgenic non-human animals harboring a yeast artificial chromosome
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
AU4769893A (en) 1992-07-17 1994-02-14 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for treatment of animal diseases
US6346614B1 (en) 1992-07-23 2002-02-12 Hybridon, Inc. Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1994012649A2 (en) 1992-12-03 1994-06-09 Genzyme Corporation Gene therapy for cystic fibrosis
US5478745A (en) 1992-12-04 1995-12-26 University Of Pittsburgh Recombinant viral vector system
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
EP0685234B1 (en) 1993-02-19 2000-05-10 Nippon Shinyaku Company, Limited Drug composition containing nucleic acid copolymer
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
AU6449394A (en) 1993-03-30 1994-10-24 Sterling Winthrop Inc. Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them
CA2159629A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Sanofi Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages
DE4311944A1 (de) 1993-04-10 1994-10-13 Degussa Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5955591A (en) 1993-05-12 1999-09-21 Imbach; Jean-Louis Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation
US6015886A (en) 1993-05-24 2000-01-18 Chemgenes Corporation Oligonucleotide phosphate esters
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
KR960705837A (ko) 1993-11-16 1996-11-08 라이오넬 엔. 사이몬 비포스포네이트 뉴클레오시드간 연결기와 혼합된 비대칭적으로 순수한 포스포네이트 뉴클레오시드간 연결기를 갖는 합성 올리고머(Synthetic Oligomers Having Chirally Pure Phosphonate Internucleosidyl Linkages Mixed with Non-Phosphonate Internucleosidyl Linkages)
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5599922A (en) 1994-03-18 1997-02-04 Lynx Therapeutics, Inc. Oligonucleotide N3'-P5' phosphoramidates: hybridization and nuclease resistance properties
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US6054299A (en) 1994-04-29 2000-04-25 Conrad; Charles A. Stem-loop cloning vector and method
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5543152A (en) 1994-06-20 1996-08-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US6608035B1 (en) 1994-10-25 2003-08-19 Hybridon, Inc. Method of down-regulating gene expression
US5665557A (en) 1994-11-14 1997-09-09 Systemix, Inc. Method of purifying a population of cells enriched for hematopoietic stem cells populations of cells obtained thereby and methods of use thereof
JP3269301B2 (ja) 1994-12-28 2002-03-25 豊田合成株式会社 ガラスラン用ゴム配合物
US6166197A (en) 1995-03-06 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions
AU5359496A (en) 1995-03-06 1996-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the synthesis of 2'-o-substituted pyrimidines and oligomeric compounds therefrom
WO1996037194A1 (en) 1995-05-26 1996-11-28 Somatix Therapy Corporation Delivery vehicles comprising stable lipid/nucleic acid complexes
US5545531A (en) 1995-06-07 1996-08-13 Affymax Technologies N.V. Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays
US5981501A (en) 1995-06-07 1999-11-09 Inex Pharmaceuticals Corp. Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers
US7422902B1 (en) 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
EP0832271B8 (en) 1995-06-07 2005-03-02 INEX Pharmaceuticals Corp. Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
US5858397A (en) 1995-10-11 1999-01-12 University Of British Columbia Liposomal formulations of mitoxantrone
DE69634606D1 (de) 1995-10-16 2005-05-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Neue expressionsvektoren und verfahren zu deren verwendung
US6160109A (en) 1995-10-20 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Preparation of phosphorothioate and boranophosphate oligomers
US5854033A (en) 1995-11-21 1998-12-29 Yale University Rolling circle replication reporter systems
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US5994316A (en) 1996-02-21 1999-11-30 The Immune Response Corporation Method of preparing polynucleotide-carrier complexes for delivery to cells
US6444423B1 (en) 1996-06-07 2002-09-03 Molecular Dynamics, Inc. Nucleosides comprising polydentate ligands
US5849902A (en) * 1996-09-26 1998-12-15 Oligos Etc. Inc. Three component chimeric antisense oligonucleotides
US6639062B2 (en) 1997-02-14 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy-modified nucleosidic compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
US6034135A (en) 1997-03-06 2000-03-07 Promega Biosciences, Inc. Dimeric cationic lipids
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
ATE321882T1 (de) 1997-07-01 2006-04-15 Isis Pharmaceuticals Inc Zusammensetzungen und verfahren zur verabreichung von oligonukleotiden über die speiseröhre
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
BR9814484A (pt) 1997-12-24 2000-10-10 Vertex Pharma "pró-drogas de inibidores de aspartil protease"
US7273933B1 (en) 1998-02-26 2007-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesis of oligonucleotides
US7045610B2 (en) 1998-04-03 2006-05-16 Epoch Biosciences, Inc. Modified oligonucleotides for mismatch discrimination
US6531590B1 (en) 1998-04-24 2003-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Processes for the synthesis of oligonucleotide compounds
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
CA2335393C (en) 1998-07-20 2008-09-23 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal encapsulated nucleic acid-complexes
AU6298899A (en) 1998-10-09 2000-05-01 Ingene, Inc. Production of ssdna (in vivo)
AU6430599A (en) 1998-10-09 2000-05-01 Cytogenix, Inc. Enzymatic synthesis of ssdna
US6465628B1 (en) 1999-02-04 2002-10-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of oligomeric compounds
US6319946B1 (en) 1999-02-12 2001-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
WO2000050050A1 (en) 1999-02-23 2000-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Multiparticulate formulation
US7084125B2 (en) 1999-03-18 2006-08-01 Exiqon A/S Xylo-LNA analogues
ATE356824T1 (de) 1999-05-04 2007-04-15 Santaris Pharma As L-ribo-lna analoge
US6593466B1 (en) 1999-07-07 2003-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof
US6147200A (en) 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
WO2001053307A1 (en) 2000-01-21 2001-07-26 Geron Corporation 2'-arabino-fluorooligonucleotide n3'→p5'phosphoramidates: their synthesis and use
US7700341B2 (en) * 2000-02-03 2010-04-20 Dendreon Corporation Nucleic acid molecules encoding transmembrane serine proteases, the encoded proteins and methods based thereon
IT1318539B1 (it) 2000-05-26 2003-08-27 Italfarmaco Spa Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente
US6998484B2 (en) 2000-10-04 2006-02-14 Santaris Pharma A/S Synthesis of purine locked nucleic acid analogues
WO2003015698A2 (en) 2001-08-13 2003-02-27 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
US7795422B2 (en) 2002-02-20 2010-09-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hypoxia inducible factor 1 (HIF1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2314690A1 (en) 2002-07-10 2011-04-27 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. RNA-interference by single-stranded RNA molecules
US6878805B2 (en) 2002-08-16 2005-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide-conjugated oligomeric compounds
KR20120038546A (ko) 2002-11-01 2012-04-23 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 ＨＩＦ-1 알파의 ｓｉＲＮＡ 억제를 위한 조성물 및 방법
DK2284266T3 (da) 2002-11-14 2014-01-13 Thermo Fisher Scient Biosciences Inc sIRNA-MOLEKYLE MOD TP53
JP4731324B2 (ja) 2003-08-28 2011-07-20 武 今西 Ｎ−ｏ結合性架橋構造型新規人工核酸
CA2554212A1 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using multifunctional short interfering nucleic acid (multifunctional sina)
KR20070085113A (ko) 2004-05-11 2007-08-27 가부시키가이샤 알파젠 Rna간섭을 생기게 하는 폴리뉴클레오티드, 및 이를 이용한유전자발현억제 방법
TWI335352B (en) 2005-03-31 2011-01-01 Calando Pharmaceuticals Inc Inhibitors of ribonucleotide reductase subunit 2 and uses thereof
WO2007047995A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Catalyst Biosciences, Inc. Modified proteases that inhibit complement activation
CN101370818A (zh) * 2005-11-01 2009-02-18 阿尔尼拉姆医药品有限公司 RNAi抑制流感病毒的复制
PL2314594T3 (pl) 2006-01-27 2014-12-31 Isis Pharmaceuticals Inc Zmodyfikowane w pozycji 6 analogi bicykliczne kwasów nukleinowych
US8362229B2 (en) 2006-02-08 2013-01-29 Quark Pharmaceuticals, Inc. Tandem siRNAS
JP5761911B2 (ja) 2006-04-07 2015-08-12 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＩｄｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｔｌｒ７およびｔｌｒ８に対する安定化免疫調節ｒｎａ（ｓｉｍｒａ）化合物
AU2007303205A1 (en) 2006-10-03 2008-04-10 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Lipid containing formulations
WO2009014887A2 (en) 2007-07-09 2009-01-29 Idera Pharmaceuticals, Inc. Stabilized immune modulatory rna (simra) compounds
CA3043911A1 (en) * 2007-12-04 2009-07-02 Arbutus Biopharma Corporation Targeting lipids
PT2279254T (pt) 2008-04-15 2017-09-04 Protiva Biotherapeutics Inc Novas formulações lipídicas para entrega de ácido nucleico
JP6209309B2 (ja) * 2008-09-22 2017-10-04 アールエックスアイ ファーマシューティカルズ コーポレーション サイズが減少した自己送達用ＲＮＡｉ化合物
CA2764158A1 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. Polynucleotides for multivalent rna interference, compositions and methods of use thereof
KR20230098713A (ko) 2009-06-10 2023-07-04 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
CA2764832A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated dsrna targeting the pcsk9 gene
US9512164B2 (en) 2009-07-07 2016-12-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
US8927513B2 (en) 2009-07-07 2015-01-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5′ phosphate mimics
US8431544B1 (en) 2009-08-27 2013-04-30 Idera Pharmaceuticals, Inc. Compositions for inhibiting gene expression and uses thereof
US8501930B2 (en) * 2010-12-17 2013-08-06 Arrowhead Madison Inc. Peptide-based in vivo siRNA delivery system
CN118792301A (zh) * 2011-03-29 2024-10-18 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制tmprss6基因表达的组合物和方法
KR102395085B1 (ko) * 2011-06-21 2022-05-09 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 안지오포이에틴-유사 3(ANGPTL3) iRNA 조성물 및 그 사용 방법
US9725722B2 (en) 2011-11-07 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of TMPRSS6 expression
KR102689177B1 (ko) 2011-11-18 2024-07-30 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 변형된 ＲＮＡｉ 제제
BR112015029276B1 (pt) 2013-05-22 2022-07-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc Agente de irna fita dupla capaz de inibir a expressão de tmprss6, composição farmacêutica e uso dos mesmos
WO2016085852A1 (en) 2014-11-24 2016-06-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Tmprss6 irna compositions and methods of use thereof
US10799808B2 (en) 2018-09-13 2020-10-13 Nina Davis Interactive storytelling kit
KR102318555B1 (ko) 2020-03-19 2021-10-29 한국과학기술연구원 광소자용 역나노콘과 그 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020207874B2 (en) 2022-11-24
TW202124715A (zh) 2021-07-01
CL2021002998A1 (es) 2022-09-09
IL293657B1 (en) 2024-08-01
IL313320A (en) 2024-08-01
IL280153B (en) 2021-09-30
IL285780A (en) 2021-09-30
IL293657A (en) 2022-08-01
UY35583A (es) 2014-10-31
NZ714577A (en) 2021-11-26
WO2014190157A8 (en) 2015-11-19
IL242701B (en) 2021-01-31
KR102486617B1 (ko) 2023-01-12
US20190211341A1 (en) 2019-07-11
EP3828276A1 (en) 2021-06-02
EP2999786A1 (en) 2016-03-30
KR20160009687A (ko) 2016-01-26
BR112015029276A2 (ru) 2017-09-19
KR20220025273A (ko) 2022-03-03
IL280153A (en) 2021-03-01
KR102234623B1 (ko) 2021-04-02
US20210254076A1 (en) 2021-08-19
TWI727917B (zh) 2021-05-21
CN105452463A (zh) 2016-03-30
SG10202103166XA (en) 2021-04-29
JP7437891B2 (ja) 2024-02-26
AU2023201014A1 (en) 2023-05-25
AU2014268529A1 (en) 2015-12-17
CL2015003440A1 (es) 2016-09-09
AU2020207874A1 (en) 2020-08-13
WO2014190157A1 (en) 2014-11-27
US20200392511A1 (en) 2020-12-17
AP2015008862A0 (en) 2015-11-30
AU2014268529B2 (en) 2020-04-30
JP2019214587A (ja) 2019-12-19
US20180087058A1 (en) 2018-03-29
CA3178370A1 (en) 2014-11-27
JP2023061967A (ja) 2023-05-02
CN110317810A (zh) 2019-10-11
US10913950B2 (en) 2021-02-09
SG11201510565TA (en) 2016-01-28
IL285780B (en) 2022-07-01
KR102365809B1 (ko) 2022-02-23
CA2912834A1 (en) 2014-11-27
HK1221978A1 (zh) 2017-06-16
US20160145629A1 (en) 2016-05-26
US20240309387A1 (en) 2024-09-19
JP2021075554A (ja) 2021-05-20
CN105452463B (zh) 2019-06-21
ZA202110854B (en) 2024-04-24
KR20210037730A (ko) 2021-04-06
US10988768B2 (en) 2021-04-27
EP3587578A1 (en) 2020-01-01
TW201536916A (zh) 2015-10-01
BR112015029276B1 (pt) 2022-07-12
TW202342750A (zh) 2023-11-01
JP2016520593A (ja) 2016-07-14
MY181888A (en) 2021-01-12
AU2014268529C1 (en) 2020-10-01
US9783806B2 (en) 2017-10-10
EA201592225A1 (ru) 2016-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015154738A (ru) КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA TMPRSS6 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
RU2015154721A (ru) КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
AU2013296321B2 (en) Modified RNAi agents
HRP20211971T1 (hr) Pripravci i postupci za inhibiciju ekspresije gena hao1 (hidroksikiselina oksidaza 1 (glikolat oksidaza))
JP2023103244A5 (ru)
AU2022203170A1 (en) Compositions and methods for inhibiting gene expression of factor Xll
TWI836693B (zh) 抑制ｌｐａ之基因表現之組合物及方法
RU2014147563A (ru) КОМПОЗИЦИИ i-PHK ДЛЯ СЕРПИНА C1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
RU2013148024A (ru) Композиции и способы ингибирования экспрессии гена tmprss6
RU2021126115A (ru) КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
JP2021006029A5 (ru)
JP2019214587A5 (ru)
JP2020534268A (ja) アンジオポエチン様３（ＡＮＧＰＴＬ３）の発現を阻害するためのＲＮＡｉ剤および組成物、ならびに使用方法
JP2017532038A5 (ru)
TW202024324A (zh) 用於抑制17β-HSD第13型(HSD17B13)表現之RNAi藥劑、其組合物及使用方法
JP2018530529A5 (ru)
RU2011124146A (ru) Композиции и способы подавления экспрессии генов фактора vii
JP2016506240A5 (ru)
CA2921457A1 (en) Heterochromatin forming non-coding rnas
IL295086A (en) Compositions and methods for inhibiting expression of hmgb1
RU2020135289A (ru) Применение ингибиторов fubp1 для лечения инфекции вирусом гепатита в
JP2023546103A (ja) Ａｎｇｐｔｌ３を阻害するための新規のｒｎａ組成物および方法
JP2023519246A (ja) ＰＮＰＬＡ３の発現を阻害するためのＲＮＡｉ薬、その医薬組成物、及び使用方法
AU2011314653A1 (en) Preventative or therapeutic agent for fibrosis
KR20170007492A (ko) 장기에서의 허혈 재관류 손상 방지 방법 및 방지용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20170725