RU2015154721A - КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents

КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
RU2015154721A
RU2015154721A RU2015154721A RU2015154721A RU2015154721A RU 2015154721 A RU2015154721 A RU 2015154721A RU 2015154721 A RU2015154721 A RU 2015154721A RU 2015154721 A RU2015154721 A RU 2015154721A RU 2015154721 A RU2015154721 A RU 2015154721A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
rnai
double
seq
nucleotides
agent
Prior art date
Application number
RU2015154721A
Other languages
English (en)
Inventor
Алфика Сехгал
Клаус Хариссе
Брайан Беттенкорт
Мартин Майер
Каллантхоттатхил Г. РАДЖИВ
Грегори Хинкл
Мутхиах Манохаран
Original Assignee
Элнилэм Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Элнилэм Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2015154721A publication Critical patent/RU2015154721A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/331—Universal or degenerate base
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/332—Abasic residue
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/343—Spatial arrangement of the modifications having patterns, e.g. ==--==--==--
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/344—Position-specific modifications, e.g. on every purine, at the 3'-end
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/34—Allele or polymorphism specific uses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/50—Methods for regulating/modulating their activity
    • C12N2320/51—Methods for regulating/modulating their activity modulating the chemical stability, e.g. nuclease-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2330/00—Production
    • C12N2330/30—Production chemically synthesised

Claims (233)

1. Двухнитевое средство для RNAi для ингибирования экспрессии Serpina1 в клетке, где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок, где указанная смысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10 или SEQ ID NO:11, и указанная антисмысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16 или SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24 или SEQ ID NO:25,
где практически все нуклеотиды указанной смысловой нити и практически все нуклеотиды указанной антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами, и
где указанная смысловая нить конъюгирована с лигандом, присоединенным на 3’-конце.
2. Двухнитевое средство для RNAi по п.1, где одно из отличий по 3 нуклеотидам в нуклеотидной последовательности антисмысловой нити заключается в ошибочном спаривании нуклеотидов в затравочной области антисмысловой нити.
3. Двухнитевое средство для RNAi по п.2, где антисмысловая нить содержит универсальное основание в ошибочно спаренном нуклеотиде.
4. Двухнитевое средство для RNAi по п.1, где все нуклеотиды указанной смысловой нити и все нуклеотиды указанной антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами.
5. Двухнитевое средство для RNAi по п.1, где указанная смысловая нить и указанная антисмысловая нить содержат участок комплементарности, который содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из последовательностей, приведенных в любой из таблиц 1, 2, 5, 7, 8 и 9.
6. Двухнитевое средство для RNAi по любому из пп.1-5, где по меньшей мере один из указанных модифицированных нуклеотидов выбран из группы, состоящей из 3’-концевого нуклеотида дезокси-тимин (dT), 2'-O-метил-модифицированного нуклеотида, 2'-фтор-модифицированного нуклеотида, 2'-дезокси-модифицированного нуклеотида, запертого нуклеотида, лишенного азотистого основания нуклеотида, 2’-амино-модифицированного нуклеотида, 2’-алкил-модифицированного нуклеотида, морфолинового нуклеотида, фосфорамидата, содержащего синтетическое основание нуклеотида, нуклеотида, содержащего 5'-фосфоротиоатную группу, и концевого нуклеотида, соединенного с холестериловым производным или бисдециламидной группой додекановой кислоты.
7. Двухнитевое средство для RNAi по п.1, где по меньшей мере одна нить содержит 3’-выступающий конец по меньшей мере из 1 нуклеотида.
8. Двухнитевое средство для RNAi по п.1, где по меньшей мере одна нить содержит 3’-выступающий конец по меньшей мере из 2 нуклеотидов.
9. Двухнитевое средство для RNAi, способное ингибировать экспрессию Serpina1 в клетке, где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить, практически комплементарную антисмысловой нити, где указанная антисмысловая нить содержит участок, практически комплементарный части mRNA, кодирующей Serpina1, где каждая нить составляет в длину от приблизительно 14 до приблизительно 30 нуклеотидов, где указанное двухнитевое средство для RNAi представлено формулой (III):
Figure 00000001
где каждый из i, j, k и l независимо равняется 0 или 1;
каждый из p, p’, q и q′ независимо равняется 0-6;
каждый Na и Na′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-25 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями, при этом каждая последовательность содержит по меньшей мере два по-разному модифицированных нуклеотида;
каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-10 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями;
каждый np, np′, nq и nq′, каждый из которых может присутствовать или отсутствовать, независимо представляет собой выступающий нуклеотид;
каждый из XXX, YYY, ZZZ, X′X′X′, Y′Y′Y′ и Z′Z′Z′ независимо представляет собой один мотив из трех идентичных модификаций трех последовательных нуклеотидов;
модификации Nb отличаются от модификации Y, а модификации Nb′ отличаются от модификации Y′; и
где смысловая нить конъюгирована по меньшей мере с одним лигандом.
10. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где Na’ содержит 1-25 нуклеотидов, и где один из 1-25 нуклеотидов в одном из положений 2-9 от 5’-конца характеризуется ошибочным спариванием нуклеотидов.
11. Двухнитевое средство для RNAi по п.10, содержащее универсальное основание в ошибочно спаренном нуклеотиде.
12. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где i равняется 0; j равняется 0; i равняется 1; j равняется 1; как i, так и j равняются 0; или как i, так и j равняются 1.
13. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где k равняется 0; l равняется 0; k равняется 1; l равняется 1; как k, так и l равняются 0; или как k, так и l равняются 1.
14. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где XXX комплементарен X′X′X′, YYY комплементарен Y′Y′Y′, и ZZZ комплементарен Z′Z′Z′.
15. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где мотив YYY находится в сайте расщепления смысловой нити или рядом с ним.
16. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где мотив Y′Y′Y′ находится в 11, 12 и 13 положениях антисмысловой нити от 5'-конца.
17. Двухнитевое средство для RNAi по п.16, где Y′ представляет собой 2′-O-метил.
18. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где формула (III) представлена формулой (IIIa):
Figure 00000002
19. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где формула (III) представлена формулой (IIIb):
Figure 00000003
где каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 1-5 модифицированных нуклеотидов.
20. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где формула (III) представлена формулой (IIIc):
Figure 00000004
где каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 1-5 модифицированных нуклеотидов.
21. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где формула (III) представлена формулой (IIId):
Figure 00000005
где каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 1-5 модифицированных нуклеотидов, а каждый Na и Na′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 2-10 модифицированных нуклеотидов.
22. Двухнитевое средство для RNAi по п.1 или 9, где двухнитевой участок составляет в длину 15-30 пар нуклеотидов.
23. Двухнитевое средство для RNAi по п.22, где двухнитевой участок составляет в длину 17-23 пары нуклеотидов.
24. Двухнитевое средство для RNAi по п.22, где двухнитевой участок составляет в длину 17-25 пар нуклеотидов.
25. Двухнитевое средство для RNAi по п.22, где двухнитевой участок составляет в длину 23-27 пар нуклеотидов.
26. Двухнитевое средство для RNAi по п.22, где двухнитевой участок составляет в длину 19-21 пару нуклеотидов.
27. Двухнитевое средство для RNAi по п.22, где двухнитевой участок составляет в длину 21-23 пары нуклеотидов.
28. Двухнитевое средство для RNAi по п.1 или 9, где каждая нить содержит 15-30 нуклеотидов.
29. Двухнитевое средство для RNAi по п.1 или 9, где каждая нить содержит 19-30 нуклеотидов.
30. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где модификации нуклеотидов выбраны из группы, состоящей из LNA, HNA, CeNA, 2ʹ-метоксиэтила, 2ʹ-O-алкила, 2ʹ-O-аллила, 2ʹ-C-аллила, 2ʹ-фтора, 2ʹ-дезокси, 2’-гидроксила и их комбинаций.
31. Двухнитевое средство для RNAi по п.30, где модификации нуклеотидов представляют собой 2ʹ-O-метил- или 2ʹ-фтор-модификации.
32. Двухнитевое средство для RNAi по п.1 или 9, где лигандом является одно или несколько производных GalNAc, присоединенных посредством двухвалентного или трехвалентного разветвленного линкера.
33. Двухнитевое средство для RNAi по п.1 или 9, где лигандом является
Figure 00000006
34. Двухнитевое средство для RNAi по п.1 или 9, где лиганд присоединен к 3ʹ-концу смысловой нити.
35. Двухнитевое средство для RNAi по п.34, где средство для RNAi конъюгировано с лигандом, как показано на следующей схеме:
Figure 00000007
где X представляет собой O или S.
36. Двухнитевое средство для RNAi по п.1 или 9, где указанное средство дополнительно содержит по меньшей мере одну фосфоротиоатную или метилфосфонатную межнуклеотидную связь.
37. Двухнитевое средство для RNAi по п.36, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится на 3’-конце одной нити.
38. Двухнитевое средство для RNAi по п.37, где указанная нить является антисмысловой нитью.
39. Двухнитевое средство для RNAi по п.37, где указанная нить является смысловой нитью.
40. Двухнитевое средство для RNAi по п.36, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится на 5’-конце одной нити.
41. Двухнитевое средство для RNAi по п.40, где указанная нить является антисмысловой нитью.
42. Двухнитевое средство для RNAi по п.40, где указанная нить является смысловой нитью.
43. Двухнитевое средство для RNAi по п.36, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится как на 5’-, так и на 3’-конце одной нити.
44. Двухнитевое средство для RNAi по п.43, где указанная нить является антисмысловой нитью.
45. Двухнитевое средство для RNAi по п.36, где указанное средство для RNAi содержит 6-8 фосфоротиоатных межнуклеотидных связей.
46. Двухнитевое средство для RNAi по п.45, где антисмысловая нить содержит две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5’-конце и две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 3’-конце, а смысловая нить содержит по меньшей мере две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи либо на 5’-конце, либо на 3’-конце.
47. Двухнитевое средство для RNAi по п.1 или 9, где парой оснований в 1 положении 5ʹ-конца антисмысловой нити дуплекса является пара оснований AU.
48. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где нуклеотиды Y имеют 2ʹ-фтор-модификацию.
49. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где нуклеотиды Yʹ имеют 2ʹ-O-метил-модификацию.
50. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где p′>0.
51. Двухнитевое средство для RNAi по п.9, где p′=2.
52. Двухнитевое средство для RNAi по п.51, где q’=0, p=0, q=0, а выступающие нуклеотиды p’ комплементарны целевой mRNA.
53. Двухнитевое средство для RNAi по п.51, где q’=0, p=0, q=0, а выступающие нуклеотиды p’ не комплементарны целевой mRNA.
54. Двухнитевое средство для RNAi по п.51, где смысловая нить содержит в общей сложности 21 нуклеотид, а антисмысловая нить содержит в общей сложности 23 нуклеотида.
55. Двухнитевое средство для RNAi по любому из пп.50-54, где по меньшей мере один np′ связан с соседним нуклеотидом посредством фосфоротиоатной связи.
56. Двухнитевое средство для RNAi по п.55, где все np′ связаны с соседними нуклеотидами посредством фосфоротиоатных связей.
57. Двухнитевое средство для RNAi по п.1 или 9, где указанное средство для RNAi выбрано из группы средств для RNAi, приведенных в любой из таблиц 1, 2, 5, 7, 8 и 9.
58. Двухнитевое средство для RNAi по п.1 или 7, где указанное средство для RNAi выбрано из группы, состоящей из AD-58681, AD-59054, AD-61719 и AD-61444.
59. Двухнитевое средство для RNAi для ингибирования экспрессии Serpina1 в клетке,
где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок,
где указанная смысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10 или SEQ ID NO:11, и указанная антисмысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16 или SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24 или SEQ ID NO:25,
где практически все нуклеотиды указанной смысловой нити имеют модификацию, выбранную из группы, состоящей из 2’-O-метил-модификации и 2’-фтор-модификации,
где указанная смысловая нить содержит две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5’-конце,
где практически все нуклеотиды указанной антисмысловой нити имеют модификацию, выбранную из группы, состоящей из 2’-O-метил-модификации и 2’-фтор-модификации,
где указанная антисмысловая нить содержит две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5’-конце и две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 3’-конце, и
где указанная смысловая нить конъюгирована с одним или несколькими производными GalNAc, присоединенными посредством разветвленного двухвалентного или трехвалентного линкера на 3'-конце.
60. Двухнитевое средство для RNAi по п.59, где одно из отличий по 3 нуклеотидам в нуклеотидной последовательности антисмысловой нити заключается в ошибочном спаривании нуклеотидов в затравочной области антисмысловой нити.
61. Двухнитевое средство для RNAi по п.60, где антисмысловая нить содержит универсальное основание в ошибочно спаренном нуклеотиде.
62. Двухнитевое средство для RNAi по п.59, где все нуклеотиды указанной смысловой нити и все нуклеотиды указанной антисмысловой нити имеют модификацию.
63. Двухнитевое средство для RNAi, способное ингибировать экспрессию Serpina1 в клетке, где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить, практически комплементарную антисмысловой нити, где указанная антисмысловая нить содержит участок, практически комплементарный части mRNA, кодирующей Serpina1, где каждая нить составляет в длину от приблизительно 14 до приблизительно 30 нуклеотидов, где указанное двухнитевое средство для RNAi представлено формулой (III)
Figure 00000008
где каждый из i, j, k и l независимо равняется 0 или 1;
каждый из p, p’, q и q′ независимо равняется 0-6;
каждый Na и Na′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-25 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями, при этом каждая последовательность содержит по меньшей мере два по-разному модифицированных нуклеотида;
каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-10 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями;
каждый np, np′, nq и nq′, каждый из которых может присутствовать или отсутствовать, независимо представляет собой выступающий нуклеотид;
каждый из XXX, YYY, ZZZ, X′X′X′, Y′Y′Y′ и Z′Z′Z′ независимо представляет собой один мотив из трех идентичных модификаций трех последовательных нуклеотидов, и где модификациями являются 2ʹ-O-метил- или 2ʹ-фтор-модификации;
модификации Nb отличаются от модификации Y, а модификации Nb′ отличаются от модификации Y′; и
где смысловая нить конъюгирована по меньшей мере с одним лигандом.
64. Двухнитевое средство для RNAi, способное ингибировать экспрессию Serpina1 в клетке, где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить, практически комплементарную антисмысловой нити, где указанная антисмысловая нить содержит участок, практически комплементарный части mRNA, кодирующей Serpina1, где каждая нить составляет в длину от приблизительно 14 до приблизительно 30 нуклеотидов, где указанное двухнитевое средство для RNAi представлено формулой (III)
Figure 00000009
где каждый из i, j, k и l независимо равняется 0 или 1;
каждый np, nq и nq′, каждый из которых может присутствовать или отсутствовать, независимо представляет собой выступающий нуклеотид;
каждый из p, q и q′ независимо равняется 0-6;
np′>0, и по меньшей мере один np′ связан с соседним нуклеотидом посредством фосфоротиоатной связи;
каждый Na и Na′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-25 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями, при этом каждая последовательность содержит по меньшей мере два по-разному модифицированных нуклеотида;
каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-10 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями;
каждый из XXX, YYY, ZZZ, X′X′X′, Y′Y′Y′ и Z′Z′Z′ независимо представляет собой один мотив из трех идентичных модификаций трех последовательных нуклеотидов, и где модификациями являются 2ʹ-O-метил- или 2ʹ-фтор-модификации;
модификации Nb отличаются от модификации Y, а модификации Nb′ отличаются от модификации Y′; и
где смысловая нить конъюгирована по меньшей мере с одним лигандом.
65. Двухнитевое средство для RNAi, способное ингибировать экспрессию Serpina1 в клетке, где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить, практически комплементарную антисмысловой нити, где указанная антисмысловая нить содержит участок, практически комплементарный части mRNA, кодирующей Serpina1, где каждая нить составляет в длину от приблизительно 14 до приблизительно 30 нуклеотидов, где указанное двухнитевое средство для RNAi представлено формулой (III)
Figure 00000010
где каждый из i, j, k и l независимо равняется 0 или 1;
каждый np, nq и nq′, каждый из которых может присутствовать или отсутствовать, независимо представляет собой выступающий нуклеотид;
каждый из p, q и q′ независимо равняется 0-6;
np′>0, и по меньшей мере один np′ связан с соседним нуклеотидом посредством фосфоротиоатной связи;
каждый Na и Na′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-25 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями, при этом каждая последовательность содержит по меньшей мере два по-разному модифицированных нуклеотида;
каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-10 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями;
каждый из XXX, YYY, ZZZ, X′X′X′, Y′Y′Y′ и Z′Z′Z′ независимо представляет собой один мотив из трех идентичных модификаций трех последовательных нуклеотидов, и где модификациями являются 2ʹ-O-метил- или 2ʹ-фтор-модификации;
модификации Nb отличаются от модификации Y, а модификации Nb′ отличаются от модификации Y′; и
где смысловая нить конъюгирована по меньшей мере с одним лигандом, где лигандом является одно или несколько производных GalNAc, присоединенных посредством двухвалентного или трехвалентного разветвленного линкера.
66. Двухнитевое средство для RNAi, способное ингибировать экспрессию Serpina1 в клетке, где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить, практически комплементарную антисмысловой нити, где указанная антисмысловая нить содержит участок, практически комплементарный части mRNA, кодирующей Serpina1, где каждая нить составляет в длину от приблизительно 14 до приблизительно 30 нуклеотидов, где указанное двухнитевое средство для RNAi представлено формулой (III):
Figure 00000010
где каждый из i, j, k и l независимо равняется 0 или 1;
каждый np, nq и nq′, каждый из которых может присутствовать или отсутствовать, независимо представляет собой выступающий нуклеотид;
каждый из p, q и q′ независимо равняется 0-6;
np′>0, и по меньшей мере один np′ связан с соседним нуклеотидом посредством фосфоротиоатной связи;
каждый Na и Na′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-25 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями, при этом каждая последовательность содержит по меньшей мере два по-разному модифицированных нуклеотида;
каждый Nb и Nb′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-10 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями;
каждый из XXX, YYY, ZZZ, X′X′X′, Y′Y′Y′ и Z′Z′Z′ независимо представляет собой один мотив из трех идентичных модификаций трех последовательных нуклеотидов, и где модификациями являются 2ʹ-O-метил- или 2ʹ-фтор-модификации;
модификации Nb отличаются от модификации Y, а модификации Nb′ отличаются от модификации Y′;
где смысловая нить содержит по меньшей мере одну фосфоротиоатную связь; и
где смысловая нить конъюгирована по меньшей мере с одним лигандом, где лигандом является одно или несколько производных GalNAc, присоединенных посредством двухвалентного или трехвалентного разветвленного линкера.
67. Двухнитевое средство для RNAi, способное ингибировать экспрессию Serpina1 в клетке, где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить, практически комплементарную антисмысловой нити, где указанная антисмысловая нить содержит участок, практически комплементарный части mRNA, кодирующей Serpina1, где каждая нить составляет в длину от приблизительно 14 до приблизительно 30 нуклеотидов, где указанное двухнитевое средство для RNAi представлено формулой (III)
Figure 00000011
где каждый np, nq и nq′, каждый из которых может присутствовать или отсутствовать, независимо представляет собой выступающий нуклеотид;
каждый из p, q и q′ независимо равняется 0-6;
np′>0, и по меньшей мере один np′ связан с соседним нуклеотидом посредством фосфоротиоатной связи;
каждый Na и Na′ независимо представляет собой олигонуклеотидную последовательность, содержащую 0-25 нуклеотидов, которые являются либо модифицированными, либо немодифицированными, либо их комбинациями, при этом каждая последовательность содержит по меньшей мере два по-разному модифицированных нуклеотида;
каждый из YYY и Y′Y′Y′ независимо представляет собой один мотив из трех идентичных модификаций трех последовательных нуклеотидов, и где модификации являются 2ʹ-O-метил- или 2ʹ-фтор-модификациями;
где смысловая нить содержит по меньшей мере одну фосфоротиоатную связь; и
где смысловая нить конъюгирована по меньшей мере с одним лигандом, где лигандом является одно или несколько производных GalNAc, присоединенных посредством двухвалентного или трехвалентного разветвленного линкера.
68. Двухнитевое средство для RNAi по любому из пп.63-67, где Na’ содержит 1-25 нуклеотидов, и где один из 1-25 нуклеотидов в одном из положений 2-9 от 5’-конца характеризуется ошибочным спариванием нуклеотидов.
69. Двухнитевое средство для RNAi по п.68, содержащее универсальное основание в ошибочно спаренном нуклеотиде.
70. Средство для RNAi, выбранное из группы средств для RNAi, приведенных в любой из таблиц 1, 2, 5, 7, 8 и 9.
71. Композиция, содержащая средство на основе модифицированного антисмыслового полинуклеотида, где указанное средство способно ингибировать экспрессию Serpina1 в клетке и содержит последовательность, комплементарную смысловой последовательности, выбранной из группы последовательностей, приведенных в любой из таблиц 1, 2, 5, 7, 8 и 9, где полинуклеотид составляет в длину от приблизительно 14 до приблизительно 30 нуклеотидов.
72. Вектор, содержащий двухнитевое средство для RNAi по любому из пп.1, 9, 59 и 63-70.
73. Клетка, содержащая двухнитевое средство для RNAi по любому из пп.1, 9, 59 и 63-70.
74. Фармацевтическая композиция, содержащая двухнитевое средство для RNAi по любому из пп.1, 9, 59 и 63-70.
75. Фармацевтическая композиция по п.74, где средство для RNAi вводится в небуферном растворе.
76. Фармацевтическая композиция по п.75, где указанный небуферный раствор представляет собой солевой раствор или воду.
77. Фармацевтическая композиция по п.74, где указанная siRNA вводится с буферным раствором.
78. Фармацевтическая композиция по п.77, где указанный буферный раствор содержит ацетат, цитрат, проламин, карбонат или фосфат или любую их комбинацию.
79. Фармацевтическая композиция по п.78, где указанный буферный раствор представляет собой забуференный фосфатом солевой раствор (PBS).
80. Способ ингибирования экспрессии Serpina1 в клетке, при этом способ предусматривает
(a) приведение клетки в контакт с двухнитевым средством для RNAi по любому из пп.1, 9, 59 и 63-70, композицией по п.71, вектором по п.72 или фармацевтической композицией по любому из пп.74-79 и
(b) поддержание клетки, полученной на стадии (a), в течение времени, достаточного для обеспечения расщепления mRNA-транскрипта гена Serpina1, с ингибированием тем самым экспрессии гена Serpina1 в клетке.
81. Способ по п.80, где указанная клетка находится в субъекте.
82. Способ по п.81, где субъектом является человек.
83. Способ по любому из пп.80-82, где экспрессию Serpina1 ингибируют по меньшей мере приблизительно на 30%, приблизительно на 40%, приблизительно на 50%, приблизительно на 60%, приблизительно на 70%, приблизительно на 80%, приблизительно на 90%, приблизительно на 95%, приблизительно на 98% или приблизительно на 100%.
84. Способ лечения субъекта с ассоциированным с Serpina1 заболеванием, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества двухнитевого средства для RNAi по любому из пп.1, 9, 59 и 63-70, композиции по п.71, вектора по п.72 или фармацевтической композиции по любому из пп.74-79 с лечением тем самым указанного субъекта.
85. Способ лечения субъекта с Serpina1-ассоциированным нарушением, предусматривающий подкожное введение субъекту терапевтически эффективного количества двухнитевого средства для RNAi,
где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок,
где указанная смысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10 или SEQ ID NO:11, и указанная антисмысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16 или SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24 или SEQ ID NO:25,
где практически все нуклеотиды указанной антисмысловой нити имеют модификацию, выбранную из группы, состоящей из 2’-O-метил-модификации и 2’-фтор-модификации,
где указанная антисмысловая нить содержит две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5’-конце и две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 3’-конце,
где практически все нуклеотиды указанной смысловой нити имеют модификацию, выбранную из группы, состоящей из 2’-O-метил-модификации и 2’-фтор-модификации,
где указанная смысловая нить содержит две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5’-конце, и
где указанная смысловая нить конъюгирована с одним или несколькими производными GalNAc, присоединенными посредством разветвленного двухвалентного или трехвалентного линкера на 3’-конце, с лечением тем самым субъекта.
86. Способ по п.85, где одно из отличий по 3 нуклеотидам в нуклеотидной последовательности антисмысловой нити заключается в ошибочном спаривании нуклеотидов в затравочной области антисмысловой нити.
87. Способ по п.86, где антисмысловая нить содержит универсальное основание в ошибочно спаренном нуклеотиде.
88. Способ по п.85, где все нуклеотиды указанной смысловой нити и все нуклеотиды указанной антисмысловой нити имеют модификацию.
89. Способ по п.84 или 85, где субъектом является человек.
90. Способ по п.84 или 85, где ассоциированным с Serpina1 заболеванием является нарушение печени.
91. Способ по п.90, где нарушение печени выбрано из группы, состоящей из хронической болезни печени, воспаления печени, цирроза, фиброза печени и/или печеночно-клеточной карциномы.
92. Способ по п.84 или 85, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг.
93. Способ по п.92, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
94. Способ по п.92, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе приблизительно 3 мг/кг.
95. Способ по п.92, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг.
96. Способ по п.92, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе приблизительно 0,5 мг/кг два раза в неделю.
97. Способ по п.92, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг один раз в две недели.
98. Способ по п.92, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе приблизительно 0,5-1 мг/кг один раз в неделю.
99. Способ по п.92, где двухнитевое средство для RNAi вводят подкожно.
100. Способ по п.92, где двухнитевое средство для RNAi вводят внутривенно.
101. Способ по п.92, где указанное средство для RNAi вводят двумя или более дозами.
102. Способ по п.101, где указанное средство для RNAi вводят с интервалами, выбранными из группы, состоящей из одного раза приблизительно каждые 12 ч, одного раза приблизительно каждые 24 ч, одного раза приблизительно каждые 48 ч, одного раза приблизительно каждые 72 ч и одного раза приблизительно каждые 96 ч.
103. Способ по п.101, где указанное средство для RNAi вводят два раза в неделю.
104. Способ по п.101, где указанное средство для RNAi вводят один раз в две недели.
105. Способ ингибирования развития печеночно-клеточной карциномы у субъекта с дефектным вариантом Serpina1, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества двухнитевого средства для RNAi по любому из пп.1, 9, 59 и 63-70, композиции по п.71, вектора по п.72 или фармацевтической композиции по любому из пп.74-79 с ингибированием тем самым развития печеночно-клеточной карциномы у субъекта.
106. Способ ингибирования развития печеночно-клеточной карциномы у субъекта с дефектным вариантом Serpina1, предусматривающий подкожное введение субъекту терапевтически эффективного количества двухнитевого средства для RNAi,
где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок,
где указанная смысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10 или SEQ ID NO:11, и указанная антисмысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16 или SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24 или SEQ ID NO:25,
где практически все нуклеотиды указанной антисмысловой нити имеют модификацию, выбранную из группы, состоящей из 2’-O-метил-модификации и 2’-фтор-модификации,
где указанная антисмысловая нить содержит две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5’-конце и две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 3’-конце,
где практически все нуклеотиды указанной смысловой нити имеют модификацию, выбранную из группы, состоящей из 2’-O-метил-модификации и 2’-фтор-модификации,
где указанная смысловая нить содержит две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5’-конце, и
где указанная смысловая нить конъюгирована с одним или несколькими производными GalNAc, присоединенными посредством разветвленного двухвалентного или трехвалентного линкера на 3’-конце, с ингибированием тем самым развития печеночно-клеточной карциномы у субъекта с дефектным вариантом Serpina1.
107. Способ по п.106, где одно из отличий по 3 нуклеотидам в нуклеотидной последовательности антисмысловой нити заключается в ошибочном спаривании нуклеотидов в затравочной области антисмысловой нити.
108. Способ по п.107, где антисмысловая нить содержит универсальное основание в ошибочно спаренном нуклеотиде.
109. Способ по п.106, где все нуклеотиды указанной смысловой нити и все нуклеотиды указанной антисмысловой нити имеют модификацию.
110. Способ по п.105 или 106, где субъектом является примат или грызун.
111. Способ по п.105 или 106, где субъектом является человек.
112. Способ по п.105 или 106, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг.
113. Способ по п.112, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
114. Способ по п.112, где указанное средство для RNAi вводят двумя или более дозами.
115. Способ по п.112, где указанное средство для RNAi вводят с интервалами, выбранными из группы, состоящей из одного раза приблизительно каждые 12 часов, одного раза приблизительно каждые 24 часа, одного раза приблизительно каждые 48 часов, одного раза приблизительно каждые 72 часа и одного раза приблизительно каждые 96 часов.
116. Способ по п.112, где указанное средство для RNAi вводят два раза в неделю.
117. Способ по п.112, где указанное средство для RNAi вводят один раз в две недели.
118. Способ по п.112, где двухнитевое средство для RNAi вводят подкожно.
119. Способ по п.112, где двухнитевое средство для RNAi вводят внутривенно.
120. Способ снижения накопления неправильно свернутого Serpina1 в печени субъекта с дефектным вариантом Serpina1, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества двухнитевого средства для RNAi по любому из пп.1, 9, 59 и 63-70, композиции по п.71, вектора по п.72 или фармацевтической композиции по любому из пп.74-79 со снижением тем самым накопления неправильно свернутого Serpina1 в печени субъекта.
121. Способ снижения накопления неправильно свернутого Serpina1 в печени субъекта с дефектным вариантом Serpina1, предусматривающий подкожное введение субъекту терапевтически эффективного количества двухнитевого средства для RNAi,
где указанное двухнитевое средство для RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок,
где указанная смысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10 или SEQ ID NO:11, и указанная антисмысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16 или SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24 или SEQ ID NO:25,
где практически все нуклеотиды указанной антисмысловой нити имеют модификацию, выбранную из группы, состоящей из 2’-O-метил-модификации и 2’-фтор-модификации,
где указанная антисмысловая нить содержит две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5’-конце и две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 3’-конце,
где практически все нуклеотиды указанной смысловой нити имеют модификацию, выбранную из группы, состоящей из 2’-O-метил-модификации и 2’-фтор-модификации,
где указанная смысловая нить содержит две фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5’-конце, и
где указанная смысловая нить конъюгирована с одним или несколькими производными GalNAc, присоединенными посредством разветвленного двухвалентного или трехвалентного линкера на 3’-конце, со снижением тем самым накопления неправильно свернутого Serpina1 в печени субъекта с дефектным вариантом Serpina1.
122. Способ по п.121, где одно из отличий по 3 нуклеотидам в нуклеотидной последовательности антисмысловой нити заключается в ошибочном спаривании нуклеотидов в затравочной области антисмысловой нити.
123. Способ по п.122, где антисмысловая нить содержит универсальное основание в ошибочно спаренном нуклеотиде.
124. Способ по п.121, где все нуклеотиды указанной смысловой нити и все нуклеотиды указанной антисмысловой нити имеют модификацию.
125. Способ по п.120 или 121, где субъектом является примат или грызун.
126. Способ по п.120 или 121, где субъектом является человек.
127. Способ по п.120 или 121, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг.
128. Способ по п.127, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
129. Способ по п.127, где указанное средство для RNAi вводят двумя или более дозами.
130. Способ по п.127, где указанное средство для RNAi вводят два раза в неделю.
131. Способ по п.127, где указанное средство для RNAi вводят один раз в две недели.
132. Способ по п.127, где указанное средство для RNAi вводят с интервалами, выбранными из группы, состоящей из одного раза приблизительно каждые 12 ч, одного раза приблизительно каждые 24 ч, одного раза приблизительно каждые 48 ч, одного раза приблизительно каждые 72 ч и одного раза приблизительно каждые 96 ч.
133. Способ по п.127, где двухнитевое средство для RNAi вводят подкожно.
134. Способ по п.127, где двухнитевое средство для RNAi вводят внутривенно.
RU2015154721A 2013-05-22 2014-05-22 КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ RU2015154721A (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361826125P 2013-05-22 2013-05-22
US61/826,125 2013-05-22
US201361898695P 2013-11-01 2013-11-01
US61/898,695 2013-11-01
US201461979727P 2014-04-15 2014-04-15
US61/979,727 2014-04-15
US201461989028P 2014-05-06 2014-05-06
US61/989,028 2014-05-06
PCT/US2014/039109 WO2014190137A1 (en) 2013-05-22 2014-05-22 SERPINA1 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2015154721A true RU2015154721A (ru) 2017-06-27

Family

ID=51934144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015154721A RU2015154721A (ru) 2013-05-22 2014-05-22 КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Country Status (33)

Country Link
US (5) US9574192B2 (ru)
EP (2) EP2999785B1 (ru)
JP (3) JP6495250B2 (ru)
KR (3) KR102463973B1 (ru)
CN (2) CN113018307A (ru)
AU (2) AU2014268509B2 (ru)
BR (1) BR112015029139B1 (ru)
CA (1) CA2912826A1 (ru)
CL (1) CL2015003441A1 (ru)
CY (1) CY1122159T1 (ru)
DK (1) DK2999785T3 (ru)
DO (1) DOP2015000288A (ru)
EA (1) EA038792B1 (ru)
ES (1) ES2676146T3 (ru)
GT (1) GT201500330A (ru)
HK (1) HK1221979A1 (ru)
HR (1) HRP20181030T1 (ru)
HU (1) HUE038146T2 (ru)
IL (3) IL242637B (ru)
LT (1) LT2999785T (ru)
MX (1) MX2021000656A (ru)
MY (1) MY176712A (ru)
PE (2) PE20210921A1 (ru)
PL (1) PL2999785T3 (ru)
PT (1) PT2999785T (ru)
RS (1) RS57418B1 (ru)
RU (1) RU2015154721A (ru)
SG (3) SG10201804472YA (ru)
SI (1) SI2999785T1 (ru)
TW (2) TW201936624A (ru)
UY (1) UY35582A (ru)
WO (1) WO2014190137A1 (ru)
ZA (1) ZA201509252B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013074974A2 (en) * 2011-11-18 2013-05-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified rnai agents
PT2999785T (pt) 2013-05-22 2018-07-09 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de serpina1 e métodos de uso das mesmas
ES2905257T3 (es) 2013-07-03 2022-04-07 Dicerna Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para la inhibición específica de alfa-1 antitripsina mediante ARN bicatenario
KR20220087576A (ko) 2014-05-22 2022-06-24 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 안지오텐시노겐 (ａｇｔ) ｉｒｎａ 조성물 및 이의 사용 방법
TW201620526A (zh) * 2014-06-17 2016-06-16 愛羅海德研究公司 用於抑制α－１抗胰蛋白酶基因表現之組合物及方法
CN107075516A (zh) 2014-08-20 2017-08-18 阿尔尼拉姆医药品有限公司 经修饰的双链rna试剂
WO2016037163A1 (en) 2014-09-07 2016-03-10 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene therapy anti-viral transfer vector immune responses
IL259795B2 (en) 2015-12-07 2024-04-01 Genzyme Corp Methods and preparations for the treatment of diseases related to SERPINC1
US10876116B2 (en) * 2016-07-15 2020-12-29 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Anti-ARID3a treatments for inflammatory disorders
TWI788312B (zh) * 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
CA3043768A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
BR112019014282A2 (pt) * 2017-01-10 2020-03-03 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Agentes de rnai de antitripsina (aat) alfa-1, composições incluindo agentes de rnai de aat, e métodos de uso
EP3600345A4 (en) * 2017-03-29 2021-01-06 Cornell University OXIDATION-RESISTANT AAT GENE THERAPY
WO2019075360A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Selecta Biosciences, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MITIGATING ANTI-VECTOR VIRAL TRANSFER IGM RESPONSES
WO2019100039A1 (en) * 2017-11-20 2019-05-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof
TW202016304A (zh) 2018-05-14 2020-05-01 美商阿尼拉製藥公司 血管收縮素原（ＡＧＴ）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2020010311A2 (en) * 2018-07-05 2020-01-09 Active Genomes Expressed Diagnostics, Inc Viral oncogene influences and gene expression patterns as indicators of early tumorigenesis
BR112021023594A2 (pt) 2019-05-28 2022-02-08 Selecta Biosciences Inc Métodos e composições para resposta imune de vetor de transferência antiviral atenuada
TW202308660A (zh) * 2021-08-25 2023-03-01 美商戴瑟納製藥股份有限公司 用於抑制α－１抗胰蛋白酶表現之組合物及方法
WO2023064367A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating anti-viral transfer vector igm responses
WO2023172624A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Selecta Biosciences, Inc. Immunosuppressants in combination with anti-igm agents and related dosing

Family Cites Families (257)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US513030A (en) 1894-01-16 Machine for waxing or coating paper
US564562A (en) 1896-07-21 Joseph p
US1861608A (en) 1929-12-21 1932-06-07 Emerson Electric Mfg Co Fan and means for directing the air current therethrough
US1861108A (en) 1930-01-24 1932-05-31 Eugene O Brace Integral clutch and transmission control
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US3974808A (en) 1975-07-02 1976-08-17 Ford Motor Company Air intake duct assembly
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4476301A (en) 1982-04-29 1984-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon
JPS5927900A (ja) 1982-08-09 1984-02-14 Wakunaga Seiyaku Kk 固定化オリゴヌクレオチド
US4708708A (en) 1982-12-06 1987-11-24 International Paper Company Method and apparatus for skiving and hemming
FR2540122B1 (fr) 1983-01-27 1985-11-29 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application
US4605735A (en) 1983-02-14 1986-08-12 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Oligonucleotide derivatives
US4948882A (en) 1983-02-22 1990-08-14 Syngene, Inc. Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis
US4824941A (en) 1983-03-10 1989-04-25 Julian Gordon Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems
US4587044A (en) 1983-09-01 1986-05-06 The Johns Hopkins University Linkage of proteins to nucleic acids
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
US5118802A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside
US5550111A (en) 1984-07-11 1996-08-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5430136A (en) 1984-10-16 1995-07-04 Chiron Corporation Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites
US5258506A (en) 1984-10-16 1993-11-02 Chiron Corporation Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
US4828979A (en) 1984-11-08 1989-05-09 Life Technologies, Inc. Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection
US4897355A (en) 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5405938A (en) 1989-12-20 1995-04-11 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4762779A (en) 1985-06-13 1988-08-09 Amgen Inc. Compositions and methods for functionalizing nucleic acids
US5139941A (en) 1985-10-31 1992-08-18 University Of Florida Research Foundation, Inc. AAV transduction vectors
US5317098A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Hiroaki Shizuya Non-radioisotope tagging of fragments
JPS638396A (ja) 1986-06-30 1988-01-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4920016A (en) 1986-12-24 1990-04-24 Linear Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US4904582A (en) 1987-06-11 1990-02-27 Synthetic Genetics Novel amphiphilic nucleic acid conjugates
JP2828642B2 (ja) 1987-06-24 1998-11-25 ハワード フローレイ インスティテュト オブ イクスペリメンタル フィジオロジー アンド メディシン ヌクレオシド誘導体
US5585481A (en) 1987-09-21 1996-12-17 Gen-Probe Incorporated Linking reagents for nucleotide probes
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
US5188897A (en) 1987-10-22 1993-02-23 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates
US5525465A (en) 1987-10-28 1996-06-11 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same
DE3738460A1 (de) 1987-11-12 1989-05-24 Max Planck Gesellschaft Modifizierte oligonukleotide
US5082830A (en) 1988-02-26 1992-01-21 Enzo Biochem, Inc. End labeled nucleotide probe
JPH03503894A (ja) 1988-03-25 1991-08-29 ユニバーシィティ　オブ　バージニア　アランミ　パテンツ　ファウンデイション オリゴヌクレオチド　ｎ‐アルキルホスホラミデート
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5109124A (en) 1988-06-01 1992-04-28 Biogen, Inc. Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5262536A (en) 1988-09-15 1993-11-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides
US5512439A (en) 1988-11-21 1996-04-30 Dynal As Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5599923A (en) 1989-03-06 1997-02-04 Board Of Regents, University Of Tx Texaphyrin metal complexes having improved functionalization
FR2645866B1 (fr) 1989-04-17 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi
US5391723A (en) 1989-05-31 1995-02-21 Neorx Corporation Oligonucleotide conjugates
US4958013A (en) 1989-06-06 1990-09-18 Northwestern University Cholesteryl modified oligonucleotides
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
NL8901881A (nl) 1989-07-20 1991-02-18 Rockwool Grodan Bv Drainagekoppelelement.
US5451463A (en) 1989-08-28 1995-09-19 Clontech Laboratories, Inc. Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5436146A (en) 1989-09-07 1995-07-25 The Trustees Of Princeton University Helper-free stocks of recombinant adeno-associated virus vectors
US5254469A (en) 1989-09-12 1993-10-19 Eastman Kodak Company Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5399676A (en) 1989-10-23 1995-03-21 Gilead Sciences Oligonucleotides with inverted polarity
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
EP0942000B1 (en) 1989-10-24 2004-06-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-Modified oligonucleotides
US5292873A (en) 1989-11-29 1994-03-08 The Research Foundation Of State University Of New York Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
CA2029273A1 (en) 1989-12-04 1991-06-05 Christine L. Brakel Modified nucleotide compounds
US5486603A (en) 1990-01-08 1996-01-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide having enhanced binding affinity
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5578718A (en) 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
US5852188A (en) 1990-01-11 1998-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US6783931B1 (en) 1990-01-11 2004-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US7037646B1 (en) 1990-01-11 2006-05-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
AU7579991A (en) 1990-02-20 1991-09-18 Gilead Sciences, Inc. Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers
US5214136A (en) 1990-02-20 1993-05-25 Gilead Sciences, Inc. Anthraquinone-derivatives oligonucleotides
US5321131A (en) 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
ES2116977T3 (es) 1990-05-11 1998-08-01 Microprobe Corp Soportes solidos para ensayos de hibridacion de acidos nucleicos y metodos para inmovilizar oligonucleotidos de modo covalente.
US5981276A (en) 1990-06-20 1999-11-09 Dana-Farber Cancer Institute Vectors containing HIV packaging sequences, packaging defective HIV vectors, and uses thereof
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5688941A (en) 1990-07-27 1997-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds
BR9106702A (pt) 1990-07-27 1993-06-08 Isis Pharmaceuticals Inc Analogo de oligonucleotideos e processos para modular a producao de uma proteina por um organismo e para tratar um organismo
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5218105A (en) 1990-07-27 1993-06-08 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
IL113519A (en) 1990-08-03 1997-11-20 Sterling Winthrop Inc Oligonucleoside sequences of from about 6 to about 200 bases having a three atom internucleoside linkage, their preparation and pharmaceutical compositions for inhibiting gene expression containing said oligonucleosides
US5245022A (en) 1990-08-03 1993-09-14 Sterling Drug, Inc. Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides
US5512667A (en) 1990-08-28 1996-04-30 Reed; Michael W. Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
CA2092002A1 (en) 1990-09-20 1992-03-21 Mark Matteucci Modified internucleoside linkages
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
ATE198598T1 (de) 1990-11-08 2001-01-15 Hybridon Inc Verbindung von mehrfachreportergruppen auf synthetischen oligonukleotiden
GB9100304D0 (en) 1991-01-08 1991-02-20 Ici Plc Compound
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US5719262A (en) 1993-11-22 1998-02-17 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having amino acid side chains
US5714331A (en) 1991-05-24 1998-02-03 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility
US5539082A (en) 1993-04-26 1996-07-23 Nielsen; Peter E. Peptide nucleic acids
US5371241A (en) 1991-07-19 1994-12-06 Pharmacia P-L Biochemicals Inc. Fluorescein labelled phosphoramidites
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
US5283185A (en) 1991-08-28 1994-02-01 University Of Tennessee Research Corporation Method for delivering nucleic acids into cells
DE59208572D1 (de) 1991-10-17 1997-07-10 Ciba Geigy Ag Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
US5252479A (en) 1991-11-08 1993-10-12 Research Corporation Technologies, Inc. Safe vector for gene therapy
DE69233331T3 (de) 1991-11-22 2007-08-30 Affymetrix, Inc., Santa Clara Kombinatorische Strategien zur Polymersynthese
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
ATE515510T1 (de) 1991-12-24 2011-07-15 Isis Pharmaceuticals Inc Durch dna-abschnitte unterbrochene modifizierte oligonukleotide
US6277603B1 (en) 1991-12-24 2001-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules
US5565552A (en) 1992-01-21 1996-10-15 Pharmacyclics, Inc. Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis
US5595726A (en) 1992-01-21 1997-01-21 Pharmacyclics, Inc. Chromophore probe for detection of nucleic acid
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
DE4203923A1 (de) 1992-02-11 1993-08-12 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von polycarboxylaten auf polysaccharid-basis
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
US5587308A (en) 1992-06-02 1996-12-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Modified adeno-associated virus vector capable of expression from a novel promoter
IL105914A0 (en) 1992-06-04 1993-10-20 Univ California Methods and compositions for in vivo gene therapy
EP0648265A4 (en) 1992-06-18 1996-12-04 Genpharm Int PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS HAVING AN ARTIFICIAL YEAST CHROMOSOME.
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
US5272250A (en) 1992-07-10 1993-12-21 Spielvogel Bernard F Boronated phosphoramidate compounds
EP0786522A2 (en) 1992-07-17 1997-07-30 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecules for treatment of stenotic conditions
US6346614B1 (en) 1992-07-23 2002-02-12 Hybridon, Inc. Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU680459B2 (en) 1992-12-03 1997-07-31 Genzyme Corporation Gene therapy for cystic fibrosis
US5478745A (en) 1992-12-04 1995-12-26 University Of Pittsburgh Recombinant viral vector system
US5574142A (en) 1992-12-15 1996-11-12 Microprobe Corporation Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
WO1994018987A1 (en) 1993-02-19 1994-09-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Drug composition containing nucleic acid copolymer
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
CA2159631A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Sanofi Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them
WO1994022891A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Sterling Winthrop Inc. Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages
DE4311944A1 (de) 1993-04-10 1994-10-13 Degussa Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5955591A (en) 1993-05-12 1999-09-21 Imbach; Jean-Louis Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation
US6015886A (en) 1993-05-24 2000-01-18 Chemgenes Corporation Oligonucleotide phosphate esters
US6294664B1 (en) 1993-07-29 2001-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of oligonucleotides
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
KR960705837A (ko) 1993-11-16 1996-11-08 라이오넬 엔. 사이몬 비포스포네이트 뉴클레오시드간 연결기와 혼합된 비대칭적으로 순수한 포스포네이트 뉴클레오시드간 연결기를 갖는 합성 올리고머(Synthetic Oligomers Having Chirally Pure Phosphonate Internucleosidyl Linkages Mixed with Non-Phosphonate Internucleosidyl Linkages)
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5599922A (en) 1994-03-18 1997-02-04 Lynx Therapeutics, Inc. Oligonucleotide N3'-P5' phosphoramidates: hybridization and nuclease resistance properties
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US6054299A (en) 1994-04-29 2000-04-25 Conrad; Charles A. Stem-loop cloning vector and method
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5543152A (en) 1994-06-20 1996-08-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5597696A (en) 1994-07-18 1997-01-28 Becton Dickinson And Company Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5580731A (en) 1994-08-25 1996-12-03 Chiron Corporation N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US6608035B1 (en) 1994-10-25 2003-08-19 Hybridon, Inc. Method of down-regulating gene expression
US5665557A (en) 1994-11-14 1997-09-09 Systemix, Inc. Method of purifying a population of cells enriched for hematopoietic stem cells populations of cells obtained thereby and methods of use thereof
JPH10512894A (ja) 1995-03-06 1998-12-08 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド ２’−ｏ−置換ピリミジンおよびそのオリゴマー化合物の合成の改良法
US6166197A (en) 1995-03-06 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions
CA2220950A1 (en) 1995-05-26 1996-11-28 Somatix Therapy Corporation Delivery vehicles comprising stable lipid/nucleic acid complexes
US5981501A (en) 1995-06-07 1999-11-09 Inex Pharmaceuticals Corp. Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers
US7422902B1 (en) 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
JP4335310B2 (ja) 1995-06-07 2009-09-30 ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア 疎水性脂質−核酸複合中間体を通して調製される脂質−核酸粒子、及び遺伝子移送のための使用
US5545531A (en) 1995-06-07 1996-08-13 Affymax Technologies N.V. Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays
US5858397A (en) 1995-10-11 1999-01-12 University Of British Columbia Liposomal formulations of mitoxantrone
EP0857217B1 (en) 1995-10-16 2005-04-13 Dana-Farber Cancer Institute Novel expression vectors and methods of use
US6160109A (en) 1995-10-20 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Preparation of phosphorothioate and boranophosphate oligomers
US5854033A (en) 1995-11-21 1998-12-29 Yale University Rolling circle replication reporter systems
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US5994316A (en) 1996-02-21 1999-11-30 The Immune Response Corporation Method of preparing polynucleotide-carrier complexes for delivery to cells
US6444423B1 (en) 1996-06-07 2002-09-03 Molecular Dynamics, Inc. Nucleosides comprising polydentate ligands
DE69733618T2 (de) * 1996-08-27 2006-05-11 University Of Utah Research Foundation, Salt Lake City Biokonjugate und verabreichung von bioaktiven substanzen
US6576752B1 (en) 1997-02-14 2003-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy functionalized oligomers
US6639062B2 (en) 1997-02-14 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy-modified nucleosidic compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
US6034135A (en) 1997-03-06 2000-03-07 Promega Biosciences, Inc. Dimeric cationic lipids
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
AU731909B2 (en) 1997-07-01 2001-04-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6320017B1 (en) 1997-12-23 2001-11-20 Inex Pharmaceuticals Corp. Polyamide oligomers
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033793A2 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US7273933B1 (en) 1998-02-26 2007-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesis of oligonucleotides
US7045610B2 (en) 1998-04-03 2006-05-16 Epoch Biosciences, Inc. Modified oligonucleotides for mismatch discrimination
US6531590B1 (en) 1998-04-24 2003-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Processes for the synthesis of oligonucleotide compounds
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
JP2002520038A (ja) 1998-07-20 2002-07-09 アイネックス ファーマシューティカルズ コーポレイション リポソームカプセル化核酸複合体
BR9914773A (pt) 1998-10-09 2002-02-05 Ingene Inc Conjunto de elementos genéricos, método para a produção de dna de cordão único, transcrição de mrna, construção de ácido nucléico, transcrição de ssdna, vetor, sistema vetor, célula hospedeira, conjunto para a produção de uma sequência de ácido nucléico de cordão único, método para a produção in vivo ou in vitro de uma sequência de ácido nucléico de cordão único, transcrição de cdna de cordão único, ácido nucléico inibidor, molécula heteroduplex, e composição farmacêutica
KR20010099682A (ko) 1998-10-09 2001-11-09 추후보충 단일가닥 ｄｎａ의 효소 합성
US6465628B1 (en) 1999-02-04 2002-10-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of oligomeric compounds
TWI260322B (en) 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
EP1156812A4 (en) 1999-02-23 2004-09-29 Isis Pharmaceuticals Inc MULTIPARTICULAR FORMULATION
US7084125B2 (en) 1999-03-18 2006-08-01 Exiqon A/S Xylo-LNA analogues
KR100782896B1 (ko) 1999-05-04 2007-12-06 엑시콘 에이/에스 Ｌ-리보-ｌｎａ 유사체
US6593466B1 (en) 1999-07-07 2003-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof
US6147200A (en) 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
WO2001053307A1 (en) 2000-01-21 2001-07-26 Geron Corporation 2'-arabino-fluorooligonucleotide n3'→p5'phosphoramidates: their synthesis and use
IT1318539B1 (it) 2000-05-26 2003-08-27 Italfarmaco Spa Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente
EP1334109B1 (en) 2000-10-04 2006-05-10 Santaris Pharma A/S Improved synthesis of purine locked nucleic acid analogues
US7063860B2 (en) 2001-08-13 2006-06-20 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
US20050137153A1 (en) * 2002-02-20 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of alpha-1 antitrypsin (AAT) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
AU2003254334A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Rna-interference by single-stranded rna molecules
US6878805B2 (en) 2002-08-16 2005-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide-conjugated oligomeric compounds
US9839649B2 (en) * 2002-11-14 2017-12-12 Thermo Fisher Scientific Inc. Methods and compositions for selecting siRNA of improved functionality
JP2006507841A (ja) 2002-11-14 2006-03-09 ダーマコン， インコーポレイテッド 機能的ｓｉＲＮＡおよび超機能的ｓｉＲＮＡ
WO2006006948A2 (en) 2002-11-14 2006-01-19 Dharmacon, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY
ES2382807T3 (es) 2003-08-28 2012-06-13 Takeshi Imanishi Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación
WO2005070948A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Intronn, Inc. Correction of alpha-1-antitrypsin genetic defects using spliceosome mediated rna trans splicing
US7858769B2 (en) 2004-02-10 2010-12-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using multifunctional short interfering nucleic acid (multifunctional siNA)
CA2566286A1 (en) 2004-05-11 2005-12-08 Rnai Co., Ltd. Polynucleotide causing rna interfere and method of regulating gene expression with the use of the same
WO2006042418A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Replicor Inc. Antiviral oligonucleotides
ES2381201T3 (es) 2005-03-31 2012-05-24 Calando Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de la subunidad 2 de la ribonucleótido-reductasa y utilizaciones de los mismos
KR20130042043A (ko) 2006-01-27 2013-04-25 아이시스 파마수티컬즈 인코포레이티드 6-변형된 바이시클릭 핵산 유사체
WO2007091269A2 (en) 2006-02-08 2007-08-16 Quark Pharmaceuticals, Inc. NOVEL TANDEM siRNAS
WO2007117686A2 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Idera Pharmaceuticals, Inc. Stabilized immune modulatory rna (simra) compounds for tlr7 and tlr8
DK2068886T3 (da) 2006-10-03 2013-11-18 Tekmira Pharmaceuticals Corp Lipidholdige præparater
CN102921003B (zh) 2007-07-09 2014-11-26 艾德拉药物股份有限公司 稳定化免疫调控性rna(simra)化合物
AU2008333811B2 (en) 2007-12-04 2014-05-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
CA2713379A1 (en) * 2008-01-31 2009-11-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Optimized methods for delivery of dsrna targeting the pcsk9 gene
WO2009120878A2 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof
AU2009238175C1 (en) 2008-04-15 2023-11-30 Arbutus Biopharma Corporation Novel lipid formulations for nucleic acid delivery
ES2708944T3 (es) * 2008-09-22 2019-04-12 Dicerna Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para la inhibición específica de la expresión de genes por DSRNA que tenga modificaciones
KR20110110776A (ko) * 2008-12-18 2011-10-07 다이서나 파마수이티컬, 인크. 유전자 발현의 특이적 억제를 위한 연장된 다이서 기질 제제 및 방법
WO2010141511A2 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. Polynucleotides for multivalent rna interference, compositions and methods of use thereof
DK2440183T3 (en) 2009-06-10 2018-10-01 Arbutus Biopharma Corp Improved lipid formulation
EA201270019A1 (ru) * 2009-06-15 2012-06-29 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. Двуцепочечная рнк, включенная в липидный состав и мишенью которой является ген pcsk9
US9512164B2 (en) 2009-07-07 2016-12-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
US8431544B1 (en) 2009-08-27 2013-04-30 Idera Pharmaceuticals, Inc. Compositions for inhibiting gene expression and uses thereof
EP3597750B1 (en) 2011-06-23 2022-05-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
TWI484183B (zh) * 2011-09-01 2015-05-11 Univ Nat Cheng Kung 癌症轉移之評估方法及生物標記、及抑制癌症轉移之ｓｉＲＮＡ化合物
WO2013142514A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating alpha-1-antitrypsin expression
WO2013173598A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating atp2a2 expression
PT2999785T (pt) 2013-05-22 2018-07-09 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de serpina1 e métodos de uso das mesmas
ES2905257T3 (es) 2013-07-03 2022-04-07 Dicerna Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para la inhibición específica de alfa-1 antitripsina mediante ARN bicatenario
CN107075516A (zh) 2014-08-20 2017-08-18 阿尔尼拉姆医药品有限公司 经修饰的双链rna试剂
BR112019014282A2 (pt) 2017-01-10 2020-03-03 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Agentes de rnai de antitripsina (aat) alfa-1, composições incluindo agentes de rnai de aat, e métodos de uso
US10799808B2 (en) 2018-09-13 2020-10-13 Nina Davis Interactive storytelling kit

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015029139B1 (pt) 2022-07-12
HUE038146T2 (hu) 2018-09-28
JP6495250B2 (ja) 2019-04-03
SG10201804472YA (en) 2018-07-30
US9574192B2 (en) 2017-02-21
PE20160030A1 (es) 2016-02-14
JP2021191278A (ja) 2021-12-16
EP3412774A1 (en) 2018-12-12
CN105408481A (zh) 2016-03-16
US20210317452A1 (en) 2021-10-14
US10030244B2 (en) 2018-07-24
TWI664187B (zh) 2019-07-01
US20180346910A1 (en) 2018-12-06
BR112015029139A2 (ru) 2017-09-19
PT2999785T (pt) 2018-07-09
IL242637B (en) 2019-12-31
CA2912826A1 (en) 2014-11-27
PE20210921A1 (es) 2021-05-19
ES2676146T3 (es) 2018-07-17
CL2015003441A1 (es) 2016-08-19
EA201592223A1 (ru) 2016-04-29
TW201508005A (zh) 2015-03-01
HK1221979A1 (zh) 2017-06-16
LT2999785T (lt) 2018-07-25
NZ714530A (en) 2021-10-29
PL2999785T3 (pl) 2018-09-28
US20200080085A1 (en) 2020-03-12
NZ753769A (en) 2021-10-29
US20140350071A1 (en) 2014-11-27
UY35582A (es) 2014-10-31
KR20220154244A (ko) 2022-11-21
TW201936624A (zh) 2019-09-16
US10683504B2 (en) 2020-06-16
HRP20181030T1 (hr) 2018-08-24
KR20210110397A (ko) 2021-09-07
EP2999785A1 (en) 2016-03-30
IL270666B (en) 2021-07-29
KR20160011660A (ko) 2016-02-01
GT201500330A (es) 2019-07-19
JP2016520312A (ja) 2016-07-14
US10920223B2 (en) 2021-02-16
US20170114342A1 (en) 2017-04-27
EP2999785B1 (en) 2018-04-04
SG11201509712YA (en) 2016-01-28
JP6931015B2 (ja) 2021-09-01
AU2020286218A1 (en) 2021-01-07
WO2014190137A1 (en) 2014-11-27
KR102463973B1 (ko) 2022-11-07
MX2021000656A (es) 2021-03-25
SI2999785T1 (en) 2018-08-31
ZA201509252B (en) 2018-12-19
RS57418B1 (sr) 2018-09-28
AU2014268509A1 (en) 2015-12-24
CN113018307A (zh) 2021-06-25
DK2999785T3 (en) 2018-07-23
SG10201913872XA (en) 2020-03-30
IL284757A (en) 2021-08-31
KR102295648B1 (ko) 2021-08-31
MY176712A (en) 2020-08-19
EA038792B1 (ru) 2021-10-20
AU2014268509B2 (en) 2020-10-01
CY1122159T1 (el) 2020-07-31
DOP2015000288A (es) 2017-01-31
CN105408481B (zh) 2021-03-30
JP2019107029A (ja) 2019-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015154721A (ru) КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
RU2015154738A (ru) КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA TMPRSS6 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
JP6322189B2 (ja) Ｍｉｒ−２１活性を調節するためのマイクロｒｎａ化合物及び方法
AU2022203170A1 (en) Compositions and methods for inhibiting gene expression of factor Xll
JP2018530529A5 (ru)
JP6320292B2 (ja) Ｍｉｒ−２１活性を調節するためのマイクロｒｎａ化合物及び方法
TWI680767B (zh) 用於增強的細胞攝取之化合物及方法
ES2753174T3 (es) Métodos de tratamiento de Síndrome de Alport
JP2016520312A5 (ru)
JP2017532038A5 (ru)
TW202016304A (zh) 血管收縮素原（ＡＧＴ）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
AU2016331084A1 (en) Compositions and methods for inhibiting gene expression of LPA
TW202024324A (zh) 用於抑制17β-HSD第13型(HSD17B13)表現之RNAi藥劑、其組合物及使用方法
HRP20211971T1 (hr) Pripravci i postupci za inhibiciju ekspresije gena hao1 (hidroksikiselina oksidaza 1 (glikolat oksidaza))
JP2016506240A5 (ru)
RU2021126115A (ru) КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
RU2014147563A (ru) КОМПОЗИЦИИ i-PHK ДЛЯ СЕРПИНА C1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
TW202132568A (zh) 用於治療血管收縮素原相關病症之方法及組成物
JP2016539623A5 (ru)
TW202202153A (zh) 用於抑制ＰＮＰＬＡ３表現之ＲＮＡｉ劑、其醫藥組成物及使用方法
JPWO2019183164A5 (ru)
JP2024516356A (ja) ケトヘキソキナーゼ（ｋｈｋ）を阻害するための組成物及び方法
US20180355355A1 (en) MicroRNA Compounds and Methods for Modulating MIR-21 Activity
JPH11512601A (ja) 修飾プロテインキナーゼａ特異的オリゴヌクレオチドおよびその使用法
RU2024104089A (ru) КОМПОЗИЦИИ иРНК К БЕТА-КАТЕНИНУ (CTNNB1) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20170523