RU2024104089A - КОМПОЗИЦИИ иРНК К БЕТА-КАТЕНИНУ (CTNNB1) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents
КОМПОЗИЦИИ иРНК К БЕТА-КАТЕНИНУ (CTNNB1) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2024104089A RU2024104089A RU2024104089A RU2024104089A RU2024104089A RU 2024104089 A RU2024104089 A RU 2024104089A RU 2024104089 A RU2024104089 A RU 2024104089A RU 2024104089 A RU2024104089 A RU 2024104089A RU 2024104089 A RU2024104089 A RU 2024104089A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dsrna
- agent
- nucleotide
- paragraphs
- nucleotides
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 23
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 title claims 10
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 title claims 9
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 title claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 105
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 78
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 72
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 26
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 claims 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 5
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical group CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 5
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims 4
- 108091093094 Glycol nucleic acid Proteins 0.000 claims 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 4
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 claims 4
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 4
- UEUPTUCWIHOIMK-UHFFFAOYSA-N 2'-deoxy-AMP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(OP(O)(O)=O)C(CO)O1 UEUPTUCWIHOIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UEUPTUCWIHOIMK-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyadenosine 3'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](CO)O1 UEUPTUCWIHOIMK-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims 3
- QQMSZHORHNORLP-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine 3'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](CO)O1 QQMSZHORHNORLP-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims 3
- QQMSZHORHNORLP-UHFFFAOYSA-N 2'-deoxyguanosine 3'-monophosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1CC(OP(O)(O)=O)C(CO)O1 QQMSZHORHNORLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 3
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L ethenyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical class CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 claims 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 claims 2
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 claims 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 claims 2
- -1 cationic lipid Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 claims 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims 1
- MPCAJMNYNOGXPB-UHFFFAOYSA-N 1,5-Anhydro-mannit Natural products OCC1OCC(O)C(O)C1O MPCAJMNYNOGXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 101150037241 CTNNB1 gene Proteins 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 claims 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N vinylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Claims (110)
1. Агент на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии бета-катенина (CTNNB1) в клетке, где указанный агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область, где антисмысловая цепь содержит область комплементарности мРНК, кодирующей CTNNB1, и где указанная область комплементарности содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от любой из антисмысловых нуклеотидных последовательностей в любой из таблиц 2, 3, 5 или 6.
2. Агент на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии бета-катенина (CTNNB1) в клетке, где указанный агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область, где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей нуклеотидов 603-625, 1489-1511 или 1739-1761 SEQ ID NO:1, и антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на три нуклеотида от соответствующей нуклеотидной последовательности SEQ ID NO:2.
3. Агент на основе дцРНК по п. 1 или 2, где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловой цепи дуплекса, выбранного из группы, состоящей из AD-1548393, AD-1548488 и AD-1548459.
4. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-3, где агент на основе дцРНК содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеотид.
5. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-4, где по существу все нуклеотиды смысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды; по существу все нуклеотиды антисмысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды; или по существу все нуклеотиды смысловой цепи и по существу все нуклеотиды антисмысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды.
6. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-5, где все нуклеотиды смысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды; все нуклеотиды антисмысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды; или все нуклеотиды смысловой цепи и все нуклеотиды антисмысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды.
7. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 4-6, где по меньшей мере один из модифицированных нуклеотидов выбран из группы, состоящей из дезоксинуклеотида, 3’-концевого дезокситимидинового (dT) нуклеотида, 2'-O-метил-модифицированного нуклеотида, 2'-фтор-модифицированного нуклеотида, 2'-дезокси-модифицированного нуклеотида, замкнутого нуклеотида, незамкнутого нуклеотида, конформационно ограниченного нуклеотида, конформационно ограниченного этилнуклеотида, нуклеотида без азотистого основания, 2’-амино-модифицированного нуклеотида, 2’-O-аллил-модифицированного нуклеотида, 2’-C-алкил-модифицированного нуклеотида, 2’-гидрокси-модифицированного нуклеотида, 2’-метоксиэтил-модифицированного нуклеотида, 2’-O-алкил-модифицированного нуклеотида, морфолинового нуклеотида, фосфорамидата, нуклеотида, содержащего неприродное основание, тетрагидропиран-модифицированного нуклеотида, 1,5-ангидрогексит-модифицированного нуклеотида, циклогексенил-модифицированного нуклеотида, нуклеотида, содержащего фосфоротиоатную группу, нуклеотида, содержащего метилфосфонатную группу, нуклеотида, содержащего 5’-фосфат, нуклеотида, содержащего миметик 5’-фосфата, термически дестабилизирующего нуклеотида, гликоль-модифицированного нуклеотида (GNA), нуклеотида, содержащего 2’-фосфат, и 2-O-(N-метилацетамид)-модифицированного нуклеотида; и их комбинаций.
8. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 4-6, где по меньшей мере один из модифицированных нуклеотидов выбран из группы, состоящей из LNA, HNA, CeNA, 2ʽ-метоксиэтила, 2ʽ-O-алкила, 2ʽ-O-аллила, 2ʽ-C-аллила, 2ʽ-фтора, 2ʽ-дезокси, 2’-гидроксила и гликоля; и их комбинаций.
9. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 4-6, где по меньшей мере один из модифицированных нуклеотидов выбран из группы, состоящей из дезоксинуклеотида, 2'-O-метил-модифицированного нуклеотида, 2'-фтор-модифицированного нуклеотида, 2'-дезокси-модифицированного нуклеотида, гликоль-модифицированного нуклеотида (GNA), нуклеотида, содержащего 2'-фосфат, нуклеотида, содержащего фосфоротиоатную группу, и винилфосфонатного нуклеотида; и их комбинаций.
10. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 4-6, где по меньшей мере один из модифицированных нуклеотидов представляет собой нуклеотид, модифицированный термически дестабилизирующей нуклеотидной модификацией.
11. Агент на основе дцРНК по п. 10, где термически дестабилизирующая нуклеотидная модификация выбрана из группы, состоящей из модификации без азотистого основания; ошибки спаривания с противоположным нуклеотидом в дуплексе; дестабилизирующей модификации сахара, 2’-дезокси-модификации, ациклического нуклеотида, незамкнутой нуклеиновой кислоты (UNA) и глицериновой нуклеиновой кислоты (GNA).
12. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-11, где двухцепочечная область имеет длину 19-30 пар нуклеотидов.
13. Агент на основе дцРНК по п. 12, где двухцепочечная область имеет длину 19-25 пар нуклеотидов.
14. Агент на основе дцРНК по п. 12, где двухцепочечная область имеет длину 19-23 пары нуклеотидов.
15. Агент на основе дцРНК по п. 12, где двухцепочечная область имеет длину 23-27 пар нуклеотидов.
16. Агент на основе дцРНК по п. 12, где двухцепочечная область имеет длину 21-23 пары нуклеотидов.
17. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-16, где каждая цепь независимо имеет длину не более 30 нуклеотидов.
18. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-17, где смысловая цепь имеет длину 21 нуклеотид, а антисмысловая цепь имеет длину 23 нуклеотида.
19. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-18, где область комплементарности имеет длину по меньшей мере 17 нуклеотидов.
20. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-19, где область комплементарности имеет длину от 19 до 23 нуклеотидов.
21. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-20, где область комплементарности имеет длину 19 нуклеотидов.
22. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-21, где по меньшей мере одна цепь содержит 3’-выступающий конец из по меньшей мере 1 нуклеотида.
23. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-21, где по меньшей мере одна цепь содержит 3’-выступающий конец из по меньшей мере 2 нуклеотидов.
24. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-23, дополнительно содержащий лиганд.
25. Агент на основе дцРНК по п. 24, где лиганд конъюгирован с 3’-концом смысловой цепи агента на основе дцРНК.
26. Агент на основе дцРНК по п. 24 или 25, где лиганд представляет собой производное N-ацетилгалактозамина (GalNAc).
27. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 24-26, где лиганд представляет собой одно или более производных GalNAc, присоединенных посредством одновалентного, двухвалентного или трехвалентного разветвленного линкера.
28. Агент на основе дцРНК по п. 26 или 27, где лиганд представляет собой
.
29. Агент на основе дцРНК по п. 28, где агент на основе дцРНК конъюгирован с лигандом, как показано на следующем схематическом изображении:
и где X представляет собой O или S.
30. Агент на основе дцРНК по п. 29, где X представляет собой O.
31. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-30, где агент на основе дцРНК дополнительно содержит по меньшей мере одну фосфоротиоатную или метилфосфонатную межнуклеотидную связь.
32. Агент на основе дцРНК по п. 31, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится на 3’-конце одной цепи.
33. Агент на основе дцРНК по п. 32, где указанная цепь представляет собой антисмысловую цепь.
34. Агент на основе дцРНК по п. 32, где указанная цепь представляет собой смысловую цепь.
35. Агент на основе дцРНК по п. 31, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится на 5’-конце одной цепи.
36. Агент на основе дцРНК по п. 35, где указанная цепь представляет собой антисмысловую цепь.
37. Агент на основе дцРНК по п. 35, где указанная цепь представляет собой смысловую цепь.
38. Агент на основе дцРНК по п. 31, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится как на 5’-, так и на 3’-конце одной цепи.
39. Агент на основе дцРНК по п. 38, где указанная цепь представляет собой антисмысловую цепь.
40. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-39, где пара оснований в положении 1 5ʽ-конца антисмысловой цепи дуплекса представляет собой пару оснований AU.
41. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-40, где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от нуклеотидной последовательности 5’ -UTUCGAAUCAATCCAACAGUAGC -3’.
42. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-40, где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от нуклеотидной последовательности 5’- UACUGUUGGAUUGAUUCGAAA -3’, и антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от нуклеотидной последовательности 5’ -UTUCGAAUCAATCCAACAGUAGC -3’.
43. Агент на основе дцРНК по п. 41 или 42, где антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность 5’ -UTUCGAAUCAATCCAACAGUAGC -3’.
44. Агент на основе дцРНК по п. 41 или 42, где смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность 5’- UACUGUUGGAUUGAUUCGAAA -3’, и антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность 5’ -UTUCGAAUCAATCCAACAGUAGC -3’.
45. Агент на основе дцРНК по п. 44, где смысловая цепь отличается не более чем на 4 основания от нуклеотидной последовательности 5’-usascuguugGfAfUfugauucgasasa-3’, и антисмысловая цепь отличается не более чем на 4 основания от нуклеотидной последовательности 5’ -VPudTucdGadAucaadTcCfaacaguasgsc -3’,
где a, g, c и u представляют собой 2′-O-метил- (2′-OMe) A, G, C и U, соответственно; Af, Gf, Cf и Uf представляют собой 2′-фтор- A, G, C и U, соответственно; s представляет собой фосфоротиоатную связь; VP представляет собой винилфосфонат; dT представляет собой 2′-дезокситимидин-3′-фосфат; dG представляет собой 2′-дезоксигуанозин-3′-фосфат; и dA представляет собой 2′-дезоксиаденозин-3′-фосфат.
46. Агент на основе двухцепочечной РНК (дцРНК) для ингибирования экспрессии бета-катенина (CTNNB1) в клетке, содержащий смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность 5’-usascuguugGfAfUfugauucgasasa-3’, и антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность 5’ -VPudTucdGadAucaadTcCfaacaguasgsc -3’,
где a, g, c и u представляют собой 2′-O-метил- (2′-OMe) A, G, C и U, соответственно; Af, Gf, Cf и Uf представляют собой 2′-фтор- A, G, C и U, соответственно; s представляет собой фосфоротиоатную связь; VP представляет собой винилфосфонат; dT представляет собой 2′-дезокситимидин-3′-фосфат; dG представляет собой 2′-дезоксигуанозин-3′-фосфат; и dA представляет собой 2′-дезоксиаденозин-3′-фосфат.
47. Агент на основе дцРНК по п. 46, дополнительно содержащий лиганд.
48. Клетка, содержащая агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-47.
49. Фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии гена, кодирующего бета-катенин (CTNNB1), содержащая агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-47 и фармацевтически приемлемый носитель.
50. Фармацевтическая композиция по п. 49, где агент на основе дцРНК находится в незабуференном растворе.
51. Фармацевтическая композиция по п. 50, где незабуференный раствор представляет собой солевой раствор или воду.
52. Фармацевтическая композиция по п. 49, где указанный агент на основе дцРНК находится в буферном растворе.
53. Фармацевтическая композиция по п. 52, где буферный раствор содержит ацетат, цитрат, проламин, карбонат или фосфат, или любую их комбинацию.
54. Фармацевтическая композиция по п. 53, где буферный раствор представляет собой натрий-фосфатный буфер (PBS).
55. Фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии гена, кодирующего бета-катенин (CTNNB1), содержащая агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-47 и липид.
56. Фармацевтическая композиция по п. 55, где липид представляет собой катионный липид.
57. Фармацевтическая композиция по п. 56, где катионный липид содержит одну или более биодеградируемых групп.
58. Фармацевтическая композиция по п. 57, где липид содержит структуру
.
59. Фармацевтическая композиция по п. 58, содержащая
(a) ;
(b) холестерин;
(c) DSPC; и
(d) PEG-DMG.
60. Фармацевтическая композиция по п. 59, где , DSPC, холестерин и PEG-DMG находятся в молярном соотношении 50:12:36:2, соответственно.
61. Фармацевтическая композиция, содержащая агент на основе дцРНК для ингибирования экспрессии гена, кодирующего бета-катенин (CTNNB1), содержащий смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область, где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от нуклеотидной последовательности 5’ -UTUCGAAUCAATCCAACAGUAGC -3’, и липид.
62. Фармацевтическая композиция по п. 61, где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от нуклеотидной последовательности 5’- UACUGUUGGAUUGAUUCGAAA -3’, и антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от нуклеотидной последовательности 5’ -UTUCGAAUCAATCCAACAGUAGC -3’.
63. Фармацевтическая композиция по п. 61 или 62, где антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность 5’ -UTUCGAAUCAATCCAACAGUAGC -3’.
64. Фармацевтическая композиция по п. 61 или 62, где смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность 5’- UACUGUUGGAUUGAUUCGAAA -3’, и антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность 5’ -UTUCGAAUCAATCCAACAGUAGC -3’.
65. Фармацевтическая композиция по п. 64, где смысловая цепь отличается не более чем на 4 основания от нуклеотидной последовательности 5’-usascuguugGfAfUfugauucgasasa-3’, и антисмысловая цепь отличается не более чем на 4 основания от нуклеотидной последовательности 5’ -VPudTucdGadAucaadTcCfaacaguasgsc -3’,
где a, g, c и u представляют собой 2′-O-метил- (2′-OMe) A, G, C и U, соответственно; Af, Gf, Cf и Uf представляют собой 2′-фтор- A, G, C и U, соответственно; s представляет собой фосфоротиоатную связь; VP представляет собой винилфосфонат; dT представляет собой 2′-дезокситимидин-3′-фосфат; dG представляет собой 2′-дезоксигуанозин-3′-фосфат; и dA представляет собой 2′-дезоксиаденозин-3′-фосфат.
66. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 61-65, где липид содержит структуру
.
67. Фармацевтическая композиция по п. 66, содержащая
(a) ;
(b) холестерин;
(c) DSPC; и
(d) PEG-DMG.
68. Фармацевтическая композиция по п. 66, где , DSPC, холестерин и PEG-DMG находятся в молярном соотношении 50:12:36:2, соответственно.
69. Способ ингибирования экспрессии гена бета-катенина (CTNNB1) в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт с агентом на основе дцРНК по любому из пп. 1-47 или фармацевтической композицией по любому из пп. 49-68, с осуществлением, таким образом, ингибирования экспрессии гена CTNNB1 в указанной клетке.
70. Способ по п. 69, где клетка находится в организме субъекта.
71. Способ по п. 70, где субъект представляет собой человека.
72. Способ по п. 70, где субъект имеет CTNNB1-ассоциированное нарушение.
73. Способ по п. 72, где CTNNB1-ассоциированное нарушение представляет собой рак.
74. Способ по п. 73, где рак представляет собой гепатоклеточную карциному.
75. Способ по любому из пп. 69-74, где приведение клетки в контакт с агентом на основе дцРНК ингибирует экспрессию CTNNB1 на по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95%.
76. Способ по любому из пп. 69-75, где ингибирование экспрессии CTNNB1 снижает уровень белка CTNNB1 в сыворотке крови субъекта на по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95%.
77. Способ лечения субъекта, имеющего нарушение, на которое положительно повлияло бы снижение экспрессии бета-катенина (CTNNB1), включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества агента на основе дцРНК по любому из пп. 1-47 или фармацевтической композиции по любому из пп. 49-68, с осуществлением, таким образом, лечения указанного субъекта, имеющего нарушение, на которое положительно повлияло бы снижение экспрессии CTNNB1.
78. Способ предотвращения по меньшей мере одного симптома у субъекта, имеющего нарушение, на которое положительно повлияло бы снижение экспрессии бета-катенина (CTNNB1), включающий введение указанному субъекту профилактически эффективного количества агента на основе дцРНК по любому из пп. 1-47 или фармацевтической композиции по любому из пп. 49-68, с осуществлением, таким образом, предотвращения по меньшей мере одного симптома у указанного субъекта, имеющего нарушение, на которое положительно повлияло бы снижение экспрессии CTNNB1.
79. Способ по п. 77 или 78, где нарушение представляет собой CTNNB1-ассоциированное нарушение.
80. Способ по п. 79, где CTNNB1-ассоциированное нарушение представляет собой рак.
81. Способ по п. 80, где рак представляет собой гепатоклеточную карциному.
82. Способ по п. 79 или 80, где субъект представляет собой человека.
83. Способ по любому из пп. 79-82, где введение агента на основе дцРНК субъекту вызывает снижение накопления белка CTNNB1 у субъекта.
84. Способ по любому из пп. 79-83, где агент на основе дцРНК вводят субъекту в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг.
85. Способ по любому из пп. 79-84, где агент на основе дцРНК вводят субъекту подкожно.
86. Способ по любому из пп. 79-84, где агент на основе дцРНК вводят субъекту внутривенно.
87. Способ по любому из пп. 79-86, дополнительно включающий определение уровня CTNNB1 в образце (образцах), полученном от субъекта.
88. Способ по п. 87, где уровень CTNNB1 в образце (образцах) субъекта представляет собой уровень белка CTNNB1 в образце (образцах) крови, или сыворотки крови, или ткани печени.
89. Способ по любому из пп. 79-88, дополнительно включающий введение субъекту дополнительного терапевтического агента для лечения CTNNB1-ассоциированного нарушения.
90. Способ по п. 89, где дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из химиотерапевтического агента, агента, ингибирующего рост, антиангиогенного агента, противоопухолевой композиции и комбинации любых из вышеуказанных.
91. Набор, содержащий агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-47 или фармацевтическую композицию по любому из пп. 49-68.
92. Флакон, содержащий агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-47 или фармацевтическую композицию по любому из пп. 49-68.
93. Шприц, содержащий агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-47 или фармацевтическую композицию по любому из пп. 49-68.
94. РНК-индуцированный комплекс сайленсинга (RISC), содержащий антисмысловую цепь любого из агентов на основе дцРНК по пп. 1-47.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/224,901 | 2021-07-23 | ||
| US63/293,851 | 2021-12-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2024104089A true RU2024104089A (ru) | 2024-04-22 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2023103244A5 (ru) | ||
| CN112313335B (zh) | 血管紧张素原(AGT)iRNA组合物及其使用方法 | |
| RU2015154721A (ru) | КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| EP3087183B1 (en) | Modulation of angiopoietin-like 3 expression | |
| JP7398007B2 (ja) | Ａｎｇｐｔｌ３発現を阻害する組成物及び方法 | |
| JP2018530529A5 (ru) | ||
| JP2016506240A5 (ru) | ||
| JP7476422B2 (ja) | Ｌｐａ発現を阻害するための組成物及び方法 | |
| CN105452463A (zh) | Tmprss6 irna组合物及其使用方法 | |
| CN109477106A (zh) | 二酰基甘油酰基转移酶2（dgat2）的调节剂 | |
| JP2016520312A5 (ru) | ||
| JP2016523548A (ja) | 成長ホルモン受容体のモジュレータ | |
| TW202132568A (zh) | 用於治療血管收縮素原相關病症之方法及組成物 | |
| JP2024516356A (ja) | ケトヘキソキナーゼ（ｋｈｋ）を阻害するための組成物及び方法 | |
| JPWO2019183164A5 (ru) | ||
| JP2021520355A (ja) | Ｔｍ上昇ヌクレオチドで修飾された二本鎖核酸阻害剤分子 | |
| JP2014512186A (ja) | Ｐｔｐ１ｂ発現のアンチセンス調節 | |
| RU2024104089A (ru) | КОМПОЗИЦИИ иРНК К БЕТА-КАТЕНИНУ (CTNNB1) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| CN116669746A (zh) | 一种核酸、含有该核酸的药物组合物与siRNA缀合物及制备方法和用途 | |
| EP2505648A1 (en) | Compounds and methods for modulating expression of PTP1B | |
| CA3092089A1 (en) | Methods and compositions for treating bile duct paucity-associated conditions | |
| RU2023124568A (ru) | КОМПОЗИЦИИ иРНК ПРОТИВ КЕТОГЕКСОКИНАЗЫ (KHK) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| US20240150768A1 (en) | Methods for the treatment of nash with advanced fibrosis and/or cirrhosis | |
| WO2022092279A1 (ja) | ｓｉＲＮＡ及び医薬組成物並びに予防及び／又は治療剤 | |
| JPWO2021252649A5 (ru) |