JP2016520312A - SERPINA1 iRNA組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は米国仮出願No. 61/826,125(2013年5月22日出願)米国仮出願No. 61/898,695(2013年11月1日出願)、米国仮出願No. 61/979,727(2014年4月15日出願)、米国仮出願No. 61/989028(2014年5月6日出願)の優先権の利益を主張する。本願は、米国仮出願No. 61/561,710(2011年11月18日出願)およびPCT/US2012/065601(2012年11月16日出願)に関連する。各前記出願の全内容は本明細書の一部を構成する。
(配列表)
本願はASCIIフォーマットで電子化して提出した配列表を含み、これは本明細書の一部を構成する。該ASCIIコピー(2014年5月20日作製)は121301-00620 SL.txtという名であり、サイズが199,204バイトである。
以下により詳細に記載するように、本明細書は、1本鎖および2本鎖ポリヌクレオチド、例えばRNAi物質、例えば2本鎖iRNA物質、標的化Serpina1などの物質を含む組成物を開示する。Serpina1の発現を阻害し、Serpina1関連疾患、例えば、慢性肝疾患、肝炎、肝硬変、肝線維症、および/または肝細胞癌を治療するための本発明の組成物の使用方法も開示する。
センス: 5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3’
アンチセンス: 3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
[式中、
i、j、k、およびlはそれぞれ独立して0または1である;
p、p’、q、およびq’がそれぞれ独立して0〜6である;
NaおよびNa’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
NbおよびNb’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す;
それぞれ存在していてもいなくてもよいnp、np’、nq、およびnq’はそれぞれ独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’はそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表す;
Nbの修飾はYの修飾と異なり、Nb’の修飾はY’の修飾と異なる;および
該センス鎖は少なくとも1のリガンドと結合している。]
で示される、RNAi物質を提供する。
センス: 5’np-Na-YYY-Na-nq 3’
アンチセンス: 3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIa)。
センス: 5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3’
アンチセンス: 3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na’-nq’5’ (IIIb)
[式中、NbおよびNb’はそれぞれ独立して1〜5修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。]
で示される。
センス: 5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3’
アンチセンス: 3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIc)
[式中、NbおよびNb’はそれぞれ独立して1〜5修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。]
で示される。
センス: 5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3’
アンチセンス: 3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na’-nq’5’ (IIId)
[式中、NbおよびNb’はそれぞれ独立して1〜5修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、NaおよびNa’はそれぞれ独立して2〜10修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。]
で示される。
センス: 5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3’
アンチセンス: 3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
[式中、
i、j、k、およびlはそれぞれ独立して0または1である;
p、p’、q、およびq’がそれぞれ独立して0〜6である;
NaおよびNa’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
NbおよびNb’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す;
それぞれ存在しても存在しなくてもよいnp、np’、nq、およびnq’はそれぞれ独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’はそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表し、該修飾は2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾である;
Nbの修飾はYの修飾と異なり、Nb’の修飾はY’の修飾と異なる;および
該センス鎖は少なくとも1のリガンドと結合している。]
で示されるRNAi物質を提供する。
センス: 5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3’
アンチセンス: 3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
[式中、
i、j、k、およびlはそれぞれ独立して0または1である;
それぞれ存在していてもいなくてもよいnp、nq、およびnq’はそれぞれ独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;
p、q、およびq’はそれぞれ独立して0〜6である;
np’>0、および少なくとも1のnp’がホスホロチオエート結合を介して隣り合ったヌクレオチドと結合している;
NaおよびNa’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
NbおよびNb’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’はそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表し、該修飾は2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾である;
Nbの修飾はYの修飾と異なり、Nb’の修飾はY’の修飾と異なる;および
該センス鎖は少なくとも1のリガンドと結合している。]
で示される、RNAi物質を提供する。
センス: 5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3’
アンチセンス: 3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
[式中、i、j、k、およびlはそれぞれ独立して0または1である;
それぞれ存在していてもいなくてもよいnp、nq、およびnq’はそれぞれ独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;
p、q、およびq’がそれぞれ独立して0〜6である;
np’>0、および少なくとも1のnp’がホスホロチオエート結合を介して隣り合ったヌクレオチドと結合している;
NaおよびNa’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
NbおよびNb’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’はそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表し、該修飾は2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾である;
Nbの修飾はYの修飾と異なり、Nb’の修飾はY’の修飾と異なる;および
該センス鎖は少なくとも1のリガンドと結合し、該リガンドは二価または三価の分岐鎖リンカーを介して結合した1またはそれ以上のGalNAc誘導体である。]
で示されるRNAi物質を提供する。
センス: 5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3’
アンチセンス: 3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’ (III)
[式中、i、j、k、およびlはそれぞれ独立して0または1である;
それぞれ存在していてもいなくてもよいnp、nq、およびnq’はそれぞれ独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;
p、q、およびq’がそれぞれ独立して0〜6である;
np’>0、および少なくとも1のnp’がホスホロチオエート結合を介して隣り合ったヌクレオチドと結合している;
NaおよびNa’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
NbおよびNb’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’はそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表し、該修飾は2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾である;
Nbの修飾はYの修飾と異なり、Nb’の修飾はY’の修飾と異なる;
該センス鎖は少なくとも1のホスホロチオエート結合を含む;および
該センス鎖は少なくとも1のリガンドと結合し、該リガンドは二価または三価の分岐鎖リンカーを介して結合した1またはそれ以上のGalNAc誘導体である。]
で示されるRNAi物質を提供する。
センス: 5’np-Na -YYY-Na-nq 3’
アンチセンス: 3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIa)
[式中、それぞれ存在していてもいなくてもよいnp、nq、およびnq’はそれぞれ独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;
p、q、およびq’がそれぞれ独立して0〜6である;
np’>0、および少なくとも1のnp’がホスホロチオエート結合を介して隣り合ったヌクレオチドと結合している;
NaおよびNa’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
YYYおよびY’Y’Y’はそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表し、該修飾は2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾である;
該センス鎖は少なくとも1のホスホロチオエート結合を含む;および
該センス鎖は少なくとも1のリガンドと結合し、該リガンドは二価または三価の分岐鎖リンカーを介して結合した1またはそれ以上のGalNAc誘導体である。]
で示されるRNAi物質を提供する。
本発明は、例えば、1本鎖および2本鎖オリゴヌクレオチド、例えばRNAi物質、例えば2本鎖iRNA物質、標的化Serpina1などの物質を含む組成物を提供する。Serpina1発現を阻害し、Serpina1関連疾患、例えば肝疾患、例えば慢性肝疾患、肝炎、肝硬変、肝線維症、および/または肝細胞癌を治療するための本発明の組成物の使用方法も開示する。
I. 定義
II. 本発明のiRNA
本発明のある局面において、本発明の2本鎖RNAi物質は、例えば米国仮出願No. 61/561,710(2011年11月18日出願)またはPCT/US2012/065691(2012年11月16日出願)に開示されている(これらの全内容は本明細書の一部を構成する)。
5’np-Na-(XXX )i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ )j-Na-nq 3’(I)
[式中、iおよびjはそれぞれ独立して0または1である;
pおよびqはそれぞれ独立して0〜6である;
Naはそれぞれ独立して0〜25修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
Nbはそれぞれ独立して0〜10修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す;
NpおよびNqそれぞれ独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;
NbおよびYは同じ修飾を有さない;および
XXX、YYY、およびZZZはそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表す。]。好ましくは、YYYはすべて2’-F 修飾ヌクレオチドである。
5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3’(Ib);
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3’(Ic);または
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3’(Id)。
5’np-Na-YYY-Na-nq 3’(Ia)
で示されうる。
5’nq’-Na’-(Z’Z’Z’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(X’X’X’)l-N’a-np’3’(II)
[式中、kおよびlはそれぞれ独立して0または1である;
p’およびq’はそれぞれ独立して0〜6である;
Na’はそれぞれ独立して0〜25修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は
少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
Nb’はそれぞれ独立して0〜10修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す;
Np’およびnq’はそれぞれ独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;
Nb’およびY’は同じ修飾を有さない;および
X’X’X’、Y’Y’Y’およびZ’Z’Z’はそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表す。]。
5’nq’-Na’-Z’Z’Z’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-np’3’(IIb);
5’nq’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-X’X’X’-np’3’(IIc);または
5’nq’-Na’-Z’Z’Z’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-X’X’X’-Na’-np’3’(IId)。
5’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’3’(Ia)
で示される。
センス: 5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3’
アンチセンス: 3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5'
(III)
[式中、i、j、k、およびlはそれぞれ独立して0または1である;
p、p’、q、およびq’はそれぞれ独立して0〜6である;
NaおよびNa’はそれぞれ独立して0〜25 修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
NbおよびNb’はそれぞれ独立して0〜10 修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す;
それぞれNp’、np、nq’、およびnq(それぞれ存在していてもいなくてもよい)は独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;および
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’はそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表す。]。
5’np-Na-YYY-Na-nq 3’
3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’nq’5’
(IIIa)
5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3’
3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na’nq’5’
(IIIb)
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3’
3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5'
(IIIc)
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3’
3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na-nq’5’
(IIId)。
ある態様において、Yヌクレオチドの修飾はY’ヌクレオチドの修飾と異なり、Zヌクレオチドの修飾はZ’ヌクレオチドの修飾と異なり、および/またはXヌクレオチドの修飾はX’ヌクレオチドの修飾と異なる。
A. リガンド
である。
[式中、XはOまたはSである。]。ある態様において、XはOである。
天然または修飾ペプチド、例えば、DまたはL-ペプチド;α、β、またはγペプチド;N-メチルペプチド;アザペプチド;1またはそれ以上のアミドを有するペプチド、すなわち結合が1またはそれ以上のウレア、チオウレア、カルバメート、またはスルホニル尿素結合で置換したペプチド;または環状ペプチドを揺するものを含む。
[式中、q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B、およびq5Cは独立して存在ごとに0〜20を表し、反復単位は同じかまたは異なりうる;
P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5Cは、それぞれ独立して存在ごとに、無か、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH、またはCH2Oである;
Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5Cは、独立して存在ごとに、無か、アルキレン、置換アルキレン(ここで、1またはそれ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C=C、またはC(O)の1またはそれ以上で断続または終端しうる。);
R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5Cは、それぞれ独立して存在ごとに、無か、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O),-C(O)-CH(Ra)-NH-、CO、CH=N-O、
、またはヘテロサイクリルである;
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5BおよびL5Cはリガンドを表す(すなわち、それぞれ独立して存在ごとに単糖(例えばGalNAc)、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、または多糖);および
RaはHまたはアミノ酸側鎖である。]。
[式中、L5A、L5B、およびL5Cは、単糖、例えばGalNAc誘導体を表す。]。
III. 本発明のiRNAの送達
A. 本発明のiRNAをコードするベクター
III. 本発明の医薬組成物
A. 膜分子アセンブリを含むiRNA製剤
B. 脂質粒子
式1
表A.
DSPC: ジステアロイルホスファチジルコリン
DPPC: ジパルミトイルホスファチジルコリン
PEG-DMG: PEG-ジジミリストイルグリセロール(C14-PEGまたはPEG-C14)(平均mol wt2000のPEG)
PEG-DSG: PEG-ジスチリルグリセロール(C18-PEGまたはPEG-C18)(平均mol wt2000のPEG)
PEG-cDMA:PEG-カルバモイル-1,2-ジミリスチルオキシプロピルアミン(平均mol wt2000のPEG)
LNP(l,2-ジリノレニルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLinDMA))含有製剤は、国際公開公報No. WO2009/127060(2009年4月15日出願)に記載されている(この内容は本明細書の一部を構成する)。
イオン性/カチオン性脂質の合成
式Aの合成
[式中、R1およびR2は、独立してアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それぞれが所望により置換されうる。R3およびR4は独立して低級アルキルであるかまたはR3およびR4は一緒になって所望により置換された複素環を形成しうる。]。ある態様において、該カチオン性脂質はXTC(2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン)である。一般的には、式Aの脂質は下記反応式1または2により製造することができる(ここで、すべての置換基は特記しない限り上記と同意義である。)。
反応式1
反応式2
MC3の合成
ALNY-100の合成
516の合成
517Aおよび517Bの合成
517A-ピーク-1(白色固体)、5.13 g(96%). 1H-NMR(DMSO、400MHz):δ= 7.39-7.31(m、5H)、5.04(s、2H)、4.78-4.73(m、1H)、4.48-4.47(d、2H)、3.94-3.93(m、2H)、2.71(s、3H)、1.72-1.67(m、4H). LC-MS-[M+H]-266.3、[M+NH4 +]-283.5存在、HPLC-97.86%。立体化学をX線で確認した。
518の合成
化合物519を合成するための一般的手順
増粘剤、香味料、希釈剤、乳化剤、分散助剤、または結合剤が望ましい。ある態様において、経口用製剤は、本発明のdsRNAsを1またはそれ以上の浸透促進剤、界面活性剤、およびキレート剤と組み合わせて投与するものである。適切な界面活性剤は、脂肪酸および/またはそのエステルまたは塩、胆汁酸および/またはその塩を含む。適切な胆汁酸/塩は、ケノデオキシコール酸(CDCA)およびウルソデオキシケノデオキシコール酸(UDCA)、コール酸、デヒドロコール酸、デオキシコール酸、グルコール酸、グリコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、ナトリウムタウロ-24,25-ジヒドロ-フシデート、およびナトリウムグリコジヒドロフシデートを含む。適切な脂肪酸は、アラキドン酸、ウンデカン酸、オレイン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ジカプレート、トリカプレート、モノオレイン、ジラウリン、グリセリル1-モノカプレート、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン、アシルカルニチン、アシルコリン、またはモノグリセリド、ジグリセリドまたはその医薬的に許容される塩(例えばナトリウム)を含む。ある態様において、浸透促進剤の組み合わせは、例えば脂肪酸/塩と胆汁酸/塩の組み合わせを用いる。ある典型的な組み合わせは、ラウリン酸、カプリン酸、およびUDCAのナトリウム塩である。さらなる浸透促進剤は、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン-20-セチルエーテルを含む。本発明のDsRNAはスプレー乾燥粒子を含む顆粒型でまたは複合して微小またはナノ粒子を形成して経口送達することができる。dsRNA複合剤は、ポリ-アミノ酸;ポリイミン;ポリアクリレート;ポリアルキルアクリレート、ポリオキシエタン、ポリアルキルシアノアクリレート;カチオン性ゼラチン、アルブミン、デンプン、アクリレート、ポリエチレングリコール(PEG)、およびデンプン;ポリアルキルシアノアクリレート;DEAE複合化ポリイミン、ポルラン、セルロース、およびデンプンを含む。適切な複合剤は以下のものを含む:キトサン、N-トリメチルキトサン、ポリ-L-リジン、ポリヒスチジン、ポリオルニチン、ポリスペルミン、プロタミン、ポリビニルピリジン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレンP(TDAE)、ポリアミノスチレン(例えば、p-アミノ)、ポリ(メチルシアノアクリレート)、ポリ(エチルシアノアクリレート)、ポリ(ブチルシアノアクリレート)、ポリ(イソブチルシアノアクリレート)、ポリ(イソヘキシルシアノアクリレート)、DEAE-メタクリレート、DEAE-ヘキシルアクリレート、DEAE-アクリルアミド、DEAE-アルブミンおよびDEAE-デキストラン、ポリメチルアクリレート、ポリヘキシルアクリレート、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(DL-乳酸-コ-グリコール酸(PLGA)、アルギネート、およびポリエチレングリコール(PEG)。dsRNAおよびその調製物の経口用製剤は、米国特許6,887,906、米国公開公報No. 20030027780、および米国特許No. 6,747,014に詳述されている(これらの内容は本明細書の一部を構成する)。
C. さらなる製剤
i. エマルジョン
ii. 微小エマルジョン
iii. 微小粒子
iv. 浸透促進剤
v. 担体
vi. 賦形剤
vii. 他の成分
IV. Serpina1発現の阻害方法
{(コントロール細胞のmRNA)−(処置細胞のmRNA)}・100%
(コントロール細胞のmRNA)
を用いてコントロール細胞中のmRNAレベルのパーセンテージで表すことにより評価する。
V. Serpina1関連疾患の治療または予防方法
VI. キット
材料と方法
以下の材料と方法を実施例に用いた。
siRNAデザイン
Serpinal遺伝子は複数の交互転写産物を有する。NCBI遺伝子データベース(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)に注記されたすべてのヒトおよびカニクイザル(Macaca fascicularis;以後「cyno」)Serpinal転写産物を標的とするsiRNAを同定するためにsiRNAデザインを実施した。NCBI RefSeqコレクション由来の下記のヒト転写産物を用いた:Human-NM 000295.4、NM_001002235.2、NM_001002236.2、NM_001127700.1、NM_001127701.1、NM_001127702.1、NM_001127703.1、NM_001127704.1、NM_001127705.1、NM_001127706.1、NM_001127707.1。cyno転写産物を同定するためアカゲザル(Macaca mulatta)転写産物XM_001099255.2をSpideyアラインメントツール(www.ncbi.nlm.nih.gov/spidey/)を用いてM. fascicularisゲノムとアラインメントした。アカゲザルとcyno転写産物の全同一性パーセントは99.6%であった。コンセンサススプライス部位および完全長コーディングおよび非翻訳領域を保存するため、cyno転写産物をハンドアセンブルした。得られた転写産物は2064ヌクレオチド長であった。
siRNA合成
I. 一般的小および中規模RNA合成手順
II. in vivo分析用のGalNAc結合オリゴヌクレオチドの合成
ABI用量cDNA逆転写キット(Applied Biosystems、Foster City、CA、Cat #4368813)を用いるcDNA合成
細胞培養およびトランスフェクション
自由取り込みトランスフェクション
DYNABEADS mRNA単離キット(Invitrogen、part #:610-12)を用いる総RNA単離
リアルタイムPCR
カニクイザルSerpina1およびGapdh TaqManプライマーおよびプローブ:
Serpina1:フォワードプライマー:ACTAAGGTCTTCAGCAATGGG(配列番号34);リバースプライマー:GCTTCAGTCCCTTTCTCATCG(配列番号35);Taqmanプローブ:TGGTCAGCACAGCCTTATGCACG(配列番号36)
Gapdh:フォワードプライマー:GCATCCTGGGCTACACTGA(配列番号37);リバースプライマー:TGGGTGTCGCTGTTGAAGTC(配列番号38);Taqmanプローブ:CCAGGTGGTCTCCTCC(配列番号39)。
表B:核酸配列表示に用いたヌクレオチドモノマーの略語
Serpina1 mRNAの配列にわたる一連のsiRNA2本鎖を、設計し、合成し、上記技術を用いてセンス鎖の3末端の三価GalNAcと結合させた。これら2本鎖の配列を表1に示す。種々のヌクレオチド修飾を有するこれらの同じ配列も合成し、三価GalNAcと結合した。修飾2本鎖の配列を表2に示す。
表1.Serpina1非修飾配列
上記の単用量アッセイにおけるこれら2本鎖のサブセットの有効性を評価した。表3は、示したGalNAC結合修飾iRNAでトランスフェクションした初代マウス肝細胞(Hep3b)における単用量スクリーニングの結果と、示したGalNAC結合修飾iRNAの初代カニクイザル肝細胞(PCH)における単用量自由取り込みスクリーニングの結果を示す。データは、Hep3B実験は非標識コントロール、AD-1955処理細胞に対する、またはPCH実験はナイーブ細胞に対する残存メッセージの割合で示す。
低IC50値の先の実施例に記載の5つのsiRNA2本鎖の効果をin vivoで試験した。siRNA2本鎖を、AAT-欠乏関連肝疾患の確立されたモデルであるヒトZ-AAT対立遺伝子を発現するトランスジェニックマウスに10mg/kgで注射した。マウスに第0日に投与し、血清ヒトAATを投与後21日間追跡した(図2A)。各点は、3匹のマウスの平均を表し、誤差バーは標準偏差を示す。マウスを第21日に屠殺し、肝臓を処理してmRNAレベルを測定した。グラフは、各群のGAPDHに対して正規化したhAAT mRNAを示す(図2B)。バーは平均を示し、誤差バーは標準偏差を示す。図2Aおよび2Bに示すように、AD59054がマウスのhAAT mRNAレベルを減少させるのに最も有効であった。
AAT-欠乏関連肝疾患のトランスジェニック動物モデルにおけるsiRNA2本鎖AD-59054の効果を種々の用量のsiRNA2本鎖AD-59054を皮下投与することにより測定した。種々の時間間隔で血清を採取し、ヒトAAT特異的ELISAを用いて血清hAATタンパク質レベルを測定した。マウスで試験した種々の用量で達成された最大ノックダウンを示す効果曲線を図3Aに示す。各点は3匹のマウスの平均を示し、誤差バーは標準偏差を示す。AAT siRNAの0.3、1、3、または10mg/kgの単回投与後のノックダウンの持続時間を図3Bに示す。各データ点は3匹の動物平均であり、誤差バーは標準偏差を表す。hAATレベルは各動物の3回の前採血の平均に対して正規化した。siRNAをPBSを用いて投与し、したがって、PBS群を血清hAATレベルの変動性を示すコントロールに用いた。AAT siRNAの皮下投与は、血清hATTの用量依存性阻害をもたらし、3mg/kgの用量で>95%の最大阻害が得られた。1mg/kgの単用量は、40%レベルのhAATを少なくとも15日間維持した。また、動物にAD-59054を0.5mg/kgの用量で週2回投与した(図3C)。反復投与は蓄積反応と90%を超えるタンパク質抑制をもたらす。各データ点は動物4匹の平均であり、誤差バーは標準偏差を示す。
トランスジェニックヒトZ-AAT発現マウスは加齢に伴って腫瘍を発現する。この実験は、この加齢マウスへの本発明のsiRNAの慢性投与がマウスの腫瘍発生率を減少させることができるか否かを決定するために計画した。具体的には、繊維化肝の加齢マウス(25〜46週齢)にsiRNA2本鎖AD-58681を慢性投与すると肝腫瘍の発生率が減少した。動物にPBSまたは10mg/kg AAT siRNAを隔週(Q2W)で11用量皮下投与し、最終投与後7日に屠殺した(図4A)。コントロールおよび処置群のhAAT mRNA、Col1a2 mRNA、およびPtPrc mRNAの肝臓レベルを測定した。AAT siRNA処置動物は、hAAT mRNAレベルの90%より高い減少を示した(図4B)。Col1a2 mRNAを線維症のマーカーとして測定し、このマーカーレベルはAAT siRNA処置動物で減少した(図4C)。PtPrc(CD45) mRNAを免疫細胞の存在に対するマーカーとして測定した(図4D)。罹患した肝臓では免疫細胞がより浸潤しており、図4Dに示すように動物をAAT siRNAで処置するとPtPrc mRNAレベルが有意に減少した。
上記のごとく、AD-59054は、in vivoで用量反応的なAATの永続的抑制を示した。しかしながら、AD-59054のヌクレオチド配列は、一般的な単ヌクレオチド多形(SNP)を含むAAT mRNA中の領域に及ぶ(参考SNP登録No.:rs1303(例えば、www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP参照))。具体的には、SNPの位置は、AD-59054のアンチセンス鎖中の6位(5’から3’に)(すなわちAD-59054のシード領域内)のヌクレオチドに対応する。したがって、シード領域内のミスマッチは非特異的作用および/または効果の損失をもたらしうるので、該アンチセンス鎖の6位(5’から3’に)に種々の塩基を有するさらなる2本鎖をAD-59054の配列に基づいて製造した。該標的mRNAは、AD-59054のアンチセンス鎖の6位(5’から3’に)に対応するAを有する。これら2本鎖の配列を表7に示す。表8は、三価GalNAcとの種々の化学修飾および結合を有するこれらの同じ2本鎖の配列を提供する。
AD-61444を含むさらなる2本鎖をAD-59054の配列に基づいて作製した。AD-61444の修飾および非修飾センスおよびアンチセンス配列を表9に示す。
AD-59054、AD-61719、およびAD-61444の非ヒト霊長類における効果を1mg/kgまたは3mg/kgの単用量のAD-59054、AD-61719、またはAD-61444を投与することにより試験した。血清試料を、投与前5日、第0日、および第3、7、10、15、20、および30日に採取し、ヒトAAT特異的ELISAを用いて血清hAATタンパク質レベルを測定することによりAAT抑制の程度をモニターした。該化合物のいずれかを投与した動物の血清中のサイトカインまたはケモカインレベルの変化がなく、化合物の投与に関連した注射部位反応や薬剤関連健康問題はなかった。図7は、1mg/kgの単用量のAD-59054、AD-61719、またはAD-61444(7A)または3mg/kgの単用量のAD-59054、AD-61719、またはAD-61444(7B)がAATタンパク質の用量依存的な永続的低下をもたらすことを示す。
Claims (134)
- 細胞におけるSerpina1の発現を阻害する2本鎖RNAi物質であって、
該2本鎖RNAi物質が2本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、
該センス鎖が、配列番号1、配列番号2、または配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、または配列番号11のヌクレオチド配列のいずれかと3ヌクレオチド以下が異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖が配列番号15、配列番号16、または配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、または配列番号25のヌクレオチド配列のいずれかと3ヌクレオチド以下が異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
該センス鎖の本質的にすべてのヌクレオチドおよび該アンチセンス鎖の本質的にすべてのヌクレオチドが修飾ヌクレオチドであり、
該センス鎖が3’末端に結合したリガンドと結合している2本鎖RNAi物質。 - アンチセンス鎖のヌクレオチド配列の3ヌクレオチドの違いの1つがアンチセンス鎖のシード領域のヌクレオチドミスマッチである請求項1記載の2本鎖RNAi物質。
- アンチセンス鎖がミスマッチヌクレオチドにユニバーサル塩基を含む請求項2記載の2本鎖RNAi物質。
- 該センス鎖のすべてのヌクレオチドおよび該アンチセンス鎖のすべてのヌクレオチドが修飾ヌクレオチドである請求項1記載の2本鎖RNAi物質。
- 該センス鎖および該アンチセンス鎖が、表1、2、5、7、8、および9のいずれかに記載の配列のいずれかと3ヌクレオチド以下が異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補的な領域を含む請求項1記載の2本鎖RNAi物質。
- 該修飾ヌクレオチドの少なくとも1が、3’末端デオキシチミン(dT)ヌクレオチド、2’-O-メチル修飾ヌクレオチド、2’-フルオロ修飾ヌクレオチド、2’-デオキシ-修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、2’-アミノ-修飾ヌクレオチド、2’-アルキル-修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホルアミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、5’-ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、およびコレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基と結合した末端ヌクレオチドからなる群から選ばれる、請求項1〜5のいずれかに記載の2本鎖RNAi物質。
- 少なくとも1本鎖が少なくとも1のヌクレオチドの3’オーバーハングを含む請求項1記載の2本鎖RNAi物質。
- 少なくとも1本鎖が少なくとも2のヌクレオチドの3’オーバーハングを含む請求項1記載の2本鎖RNAi物質。
- 細胞におけるSerpina1の発現を阻害することができる2本鎖RNAi物質であって、該2本鎖RNAi物質がアンチセンス鎖と実質的に相補的なセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖がSerpina1をコードするmRNAの部分と実質的に相補的な領域を含み、各鎖が長さ約14〜約30ヌクレオチドであり、式(III):
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’
(III)
[式中、
i、j、k、およびlはそれぞれ独立して0または1である;
p、p’、q、およびq’がそれぞれ独立して0〜6である;
NaおよびNa’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
NbおよびNb’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す;
それぞれ存在していてもいなくてもよいnp、np’、nq、およびnq’はそれぞれ独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’はそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表す;
Nbの修飾はYの修飾と異なり、Nb’の修飾はY’の修飾と異なる;および
該センス鎖は少なくとも1のリガンドと結合している。]
で示される2本鎖RNAi物質。 - Na’が1〜25ヌクレオチドを含み、5’末端から2〜9位の1の1〜25ヌクレオチドの1つがヌクレオチドミスマッチである請求項9記載の2本鎖RNAi物質。
- 該ミスマッチヌクレオチドにユニバーサル塩基を含む請求項10記載の2本鎖RNAi物質。
- iが0であり;jが0である;iが1であり;jが1である;iとjが共に0である;またはiとjがともに1である請求項9記載の2本鎖RNAi物質。
- kが0であり;lが0である;kが1であり;lが1である;kとlが共に0である;またはkとlが共に1である請求項9記載の2本鎖RNAi物質。
- XXXがX’X’X’と相補的であり、YYYがY’Y’Y’と相補的であり、ZZZがZ’Z’Z’と相補的である請求項9記載の2本鎖RNAi物質。
- YYYモチーフがセンス鎖の開裂部位かまたはその付近に生じる請求項9記載の2本鎖RNAi物質。
- Y’Y’Y’モチーフが5’末端からアンチセンス鎖の11、12、および13位に生じる請求項9記載の2本鎖RNAi物質。
- Y’が2’-O-メチルである請求項16記載の2本鎖RNAi物質。
- 式(III)が、式(IIIa):
センス:5’np-Na-YYY-Na-nq 3’
アンチセンス:3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIa)
で示される請求項9記載の2本鎖RNAi物質。 - 式(III)が、式(IIIb):
センス:5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3’
アンチセンス:3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na’-nq’5’ (IIIb)
[式中、NbおよびNb’はそれぞれ独立して1〜5修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。]
で示される請求項9記載の2本鎖RNAi物質。 - 式(III)が、式(IIIc):
センス:5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3’
アンチセンス:3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIc)
[式中、NbおよびNb’はそれぞれ独立して1〜5修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。]
で示される請求項9記載の2本鎖RNAi物質。 - 式(III)が、式(IIId):
センス:5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3’
アンチセンス:3’np’-Na’-X’X’X’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-Z’Z’Z’-Na’-nq’5’ (IIId)
[式中、NbおよびNb’はそれぞれ独立して1〜5修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、NaおよびNa’はそれぞれ独立して2〜10修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。]
で示される請求項9記載の2本鎖RNAi物質。 - 該2本鎖領域が長さ15〜30ヌクレオチド対である請求項1または9記載の2本鎖RNAi物質。
- 該2本鎖領域が長さ17〜23ヌクレオチド対である請求項22記載の2本鎖RNAi物質。
- 該2本鎖領域が長さ17〜25ヌクレオチド対である請求項22記載の2本鎖RNAi物質。
- 該2本鎖領域が長さ23〜27ヌクレオチド対である請求項22記載の2本鎖RNAi物質。
- 該2本鎖領域が長さ19〜21ヌクレオチド対である請求項22記載の2本鎖RNAi物質。
- 該2本鎖領域が長さ21〜23ヌクレオチド対である請求項22記載の2本鎖RNAi物質。
- 各鎖が15〜30ヌクレオチドを有する請求項1または9記載の2本鎖RNAi物質。
- 各鎖が19〜30ヌクレオチドを有する請求項1または9記載の2本鎖RNAi物質。
- 該ヌクレオチドの修飾が、LNA、HNA、CeNA、2’-メトキシエチル、2’-O-アルキル、2’-O-アリル、2’-C-アリル、2’-フルオロ、2’-デオキシ、2’-ヒドロキシル、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる請求項9記載の2本鎖RNAi物質。
- 該ヌクレオチドの修飾が2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾である請求項30記載の2本鎖RNAi物質。
- 該リガンドが二価または三価の分岐鎖リンカーを介して結合した1またはそれ以上のGalNAc誘導体である請求項1または9記載の2本鎖RNAi物質。
- 該リガンドが該センス鎖の3’末端に結合している請求項1または9記載の2本鎖RNAi物質。
- さらに少なくとも1のホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間結合を含む請求項1または9記載の2本鎖RNAi物質。
- ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間結合が1本鎖の3’末端にある請求項36記載の2本鎖RNAi物質。
- 該鎖がアンチセンス鎖である請求項37記載の2本鎖RNAi物質。
- 該鎖がセンス鎖である請求項37記載の2本鎖RNAi物質。
- ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間結合が1本鎖の5’末端にある請求項36記載の2本鎖RNAi物質。
- 該鎖がアンチセンス鎖である請求項40記載の2本鎖RNAi物質。
- 該鎖がセンス鎖である請求項40記載の2本鎖RNAi物質。
- ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間結合が1本鎖の5’末端と3’末端の両方にある請求項36記載の2本鎖RNAi物質。
- 該鎖がアンチセンス鎖である請求項43記載の2本鎖RNAi物質。
- 該RNAi物質が6〜8ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む請求項36記載の2本鎖RNAi物質。
- アンチセンス鎖が5’末端に2ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、3’末端に2ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、センス鎖が5’末端または3’末端に少なくとも2のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む請求項45記載の2本鎖RNAi物質。
- 該2本鎖のアンチセンス鎖の5’末端の1位の塩基対がAU塩基対である請求項1または9記載の2本鎖RNAi物質。
- Yヌクレオチドが2’-フルオロ修飾を含む請求項9記載の2本鎖RNAi物質。
- Y’ヌクレオチドが2’-O-メチル修飾を含む請求項9記載の2本鎖RNAi物質。
- p’>0である請求項9記載の2本鎖RNAi物質。
- p’=2である請求項9記載の2本鎖RNAi物質。
- q’=0、p=0、q=0、およびp’オーバーハングヌクレオチドが標的mRNAと相補的である請求項51記載の2本鎖RNAi物質。
- q’=0、p=0、q=0、およびp’オーバーハングヌクレオチドが標的mRNAと非相補的である請求項51記載の2本鎖RNAi物質。
- センス鎖が全部で21ヌクレオチドを有し、アンチセンス鎖が全部で23ヌクレオチドを有する請求項51記載の2本鎖RNAi物質。
- 少なくとも1のnp’がホスホロチオエート結合を介して隣り合ったヌクレオチドと結合している請求項50〜54のいずれかに記載の2本鎖RNAi物質。
- すべてのnp’がホスホロチオエート結合を介して隣り合ったヌクレオチドと結合している請求項55記載の2本鎖RNAi物質。
- 表1、2、5、7、8、および9のいずれかに記載のRNAi物質の群から選ばれる請求項1または9記載の2本鎖RNAi物質。
- AD-58681、AD-59054、AD-61719、およびAD-61444からなる群から選ばれる請求項1または7記載の2本鎖RNAi物質。
- 細胞におけるSerpina1の発現を阻害する2本鎖RNAi物質であって、該2本鎖RNAi物質が2本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、
該センス鎖が、配列番号1、配列番号2、または配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、または配列番号11のヌクレオチド配列のいずれかと3ヌクレオチド以下が異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
該アンチセンス鎖が、配列番号15、配列番号16、または配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、または配列番号25のヌクレオチド配列のいずれかと3ヌクレオチド以下が異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
該センス鎖の本質的にすべてのヌクレオチドが2’-O-メチル修飾および2’-フルオロ修飾からなる群から選ばれる修飾を含み、
該センス鎖が5’末端に2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
該アンチセンス鎖の本質的にすべてのヌクレオチドが2’-O-メチル修飾および2’-フルオロ修飾からなる群から選ばれる修飾を含み、
該アンチセンス鎖が5’末端に2ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、3’末端に2ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
該センス鎖が3’末端で分岐鎖二価または三価リンカーを介して結合した1またはそれ以上のGalNAc誘導体と結合している2本鎖RNAi物質。 - アンチセンス鎖のヌクレオチド配列の3ヌクレオチドの違いの1つがアンチセンス鎖のシード領域のヌクレオチドミスマッチである請求項59記載の2本鎖RNAi物質。
- 該アンチセンス鎖がミスマッチヌクレオチドにユニバーサル塩基を含む請求項60記載の2本鎖RNAi物質。
- 該センス鎖のすべてのヌクレオチドと該アンチセンス鎖のすべてのヌクレオチドが修飾を含む請求項59記載の2本鎖RNAi物質。
- 細胞におけるSerpina1の発現を阻害することができる2本鎖RNAi物質であって、該2本鎖RNAi物質がアンチセンス鎖と実質的に相補的なセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖がSerpina1をコードするmRNAの部分と実質的に相補的な領域を含み、各鎖が長さ約14〜約30ヌクレオチドであり、式(III):
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’
(III)
[式中、i、j、k、およびlはそれぞれ独立して0または1である;
p、p’、q、およびq’がそれぞれ独立して0〜6である;
NaおよびNa’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
NbおよびNb’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す;
それぞれ存在しても存在しなくてもよいnp、np’、nq、およびnq’はそれぞれ独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’はそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表す、
該修飾は2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾である;
Nbの修飾はYの修飾と異なり、Nb’の修飾はY’の修飾と異なる;および
該センス鎖は少なくとも1のリガンドと結合している。]
で示される2本鎖RNAi物質。 - 細胞におけるSerpina1の発現を阻害することができる2本鎖RNAi物質であって、該2本鎖RNAi物質がアンチセンス鎖と実質的に相補的なセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖がSerpina1をコードするmRNAの部分と実質的に相補的な領域を含み、各鎖が長さ約14〜約30ヌクレオチドであり、式(III):
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’
(III)
[式中、i、j、k、およびlはそれぞれ独立して0または1である;
それぞれ存在していてもいなくてもよいnp、nq、およびnq’は、それぞれ独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;
p、q、およびq’がそれぞれ独立して0〜6である;
np’>0、および少なくとも1のnp’がホスホロチオエート結合を介して隣り合ったヌクレオチドと結合している;
NaおよびNa’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
NbおよびNb’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’はそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表す、および
該修飾は2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾である;
Nbの修飾はYの修飾と異なり、Nb’の修飾はY’の修飾と異なる;および
該センス鎖は少なくとも1のリガンドと結合している。」
で示される2本鎖RNAi物質。 - 細胞におけるSerpina1の発現を阻害することができる2本鎖RNAi物質であって、該2本鎖RNAi物質がアンチセンス鎖と実質的に相補的なセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖がSerpina1をコードするmRNAの部分と実質的に相補的な領域を含み、各鎖が長さ約14〜約30ヌクレオチドであり、式(III):
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’
(III)
[式中、i、j、k、およびlはそれぞれ独立して0または1である;
それぞれ存在していてもいなくてもよいnp、nq、およびnq’はそれぞれ独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;
p、q、およびq’がそれぞれ独立して0〜6である;
np’>0、および少なくとも1のnp’がホスホロチオエート結合を介して隣り合ったヌクレオチドと結合している;
NaおよびNa’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
NbおよびNb’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’はそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表し、該修飾は2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾である;
Nbの修飾はYの修飾と異なり、Nb’の修飾はY’の修飾と異なる;および
該センス鎖が少なくとも1のリガンドと結合しており、該リガンドが二価または三価の分岐鎖リンカーを介して結合した1またはそれ以上のGalNAc誘導体である。]
で示される2本鎖RNAi物質。 - 細胞におけるSerpina1の発現を阻害することができる2本鎖RNAi物質であって、該2本鎖RNAi物質がアンチセンス鎖と実質的に相補的なセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖がSerpina1をコードするmRNAの部分と実質的に相補的な領域を含み、各鎖が長さ約14〜約30ヌクレオチドであり、式(III):
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3’
アンチセンス:3’np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’5’
(III)
[式中、i、j、k、およびlはそれぞれ独立して0または1である;
それぞれ存在していてもいなくてもよいnp、nq、およびnq’はそれぞれ独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;
p、q、およびq’はそれぞれ独立して0〜6である;
np’>0、および少なくとも1のnp’がホスホロチオエート結合を介して隣り合ったヌクレオチドと結合している;
NaおよびNa’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
NbおよびNb’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜10ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’はそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表し、該修飾は2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾である;
Nbの修飾はYの修飾と異なり、Nb’の修飾はY’の修飾と異なる;
該センス鎖は少なくとも1のホスホロチオエート結合を含む;および
該センス鎖は少なくとも1のリガンドと結合し、該リガンドは二価または三価の分岐鎖リンカーを介して結合した1またはそれ以上のGalNAc誘導体である。]
で示される2本鎖RNAi物質。 - 細胞におけるSerpina1の発現を阻害することができる2本鎖RNAi物質であって、該2本鎖RNAi物質がアンチセンス鎖と実質的に相補的なセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖がSerpina1をコードするmRNAの部分と実質的に相補的な領域を含み、各鎖が長さ約14〜約30ヌクレオチドであり、式(III):
センス:5’np-Na -YYY-Na-nq 3’
アンチセンス:3’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’5’ (IIIa)
[式中、それぞれ存在していてもいなくてもよいnp、nq、およびnq’はそれぞれ独立してオーバーハングヌクレオチドを表す;
p、q、およびq’がそれぞれ独立して0〜6である;
np’>0、および少なくとも1のnp’がホスホロチオエート結合を介して隣り合ったヌクレオチドと結合している;
NaおよびNa’はそれぞれ独立して修飾または非修飾またはそれらの組み合わせである0〜25ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2の異なる修飾ヌクレオチドを含む;
YYYおよびY’Y’Y’はそれぞれ独立して3連続ヌクレオチド上の3つの同じ修飾の1モチーフを表し、該修飾は2’-O-メチルまたは2’-フルオロ修飾である;
該センス鎖は少なくとも1のホスホロチオエート結合を含む;および
該センス鎖は少なくとも1のリガンドと結合し、該リガンドは二価または三価の分岐鎖リンカーを介して結合した1またはそれ以上のGalNAc誘導体である。]
で示される2本鎖RNAi物質。 - Na’が1〜25ヌクレオチドを含み、5’末端から2〜9位の1の1〜25ヌクレオチドの1つがヌクレオチドミスマッチである請求項63〜67のいずれかに記載の2本鎖RNAi物質。
- 該ミスマッチヌクレオチドにユニバーサル塩基を含む請求項68記載の2本鎖RNAi物質。
- 表1、2、5、7、8、および9のいずれかに記載のRNAi物質の群から選ばれるRNAi物質。
- 修飾アンチセンスポリヌクレオチド物質を含む組成物であって、該物質が、細胞におけるSerpina1の発現を阻害することができ、表1、2、5、7、8、および9のいずれかに記載の配列の群から選ばれるセンス配列と相補的な配列を含み、該ポリヌクレオチドが長さ約14〜約30ヌクレオチドである組成物。
- 請求項1、9、59、および63〜70のいずれかに記載の2本鎖RNAi物質を含むベクター。
- 請求項1、9、59、および63〜70のいずれかに記載の2本鎖RNAi物質を含む細胞。
- 請求項1、9、59、および63〜70のいずれかに記載の2本鎖RNAi物質を含む医薬組成物。
- 該RNAi物質が非緩衝溶液で投与される請求項74記載の医薬組成物。
- 該非緩衝溶液が生理食塩水または水である請求項75記載の医薬組成物。
- 該siRNAが緩衝溶液と共に投与される請求項74記載の医薬組成物。
- 該緩衝溶液が、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、またはリン酸塩、またはそれらのあらゆる組み合わせを含む請求項77記載の医薬組成物。
- 該緩衝溶液がリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である請求項78記載の医薬組成物。
- 細胞におけるSerpina1の発現を阻害する方法であって、
(a)細胞を、請求項1、9、59、および63〜70のいずれかに記載の2本鎖RNAi物質、請求項71記載の組成物、請求項72記載のベクター、または請求項74〜79のいずれかに記載の医薬組成物と接触させ;
(b)工程(a)で作製した細胞をSerpina1遺伝子のmRNA転写産物を分解するのに充分な時間維持することにより、細胞におけるSerpina1遺伝子の発現を阻害することを含む方法。 - 該細胞が対象内にある請求項80記載の方法。
- 該対象がヒトである請求項81記載の方法。
- Serpina1発現が少なくとも約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、または約100%阻害される請求項80〜82のいずれかに記載の方法。
- Serpina1関連疾患を有する対象の治療方法であって、該対象に治療的有効量の請求項1、9、59、および63〜70のいずれかに記載の2本鎖RNAi物質、請求項71記載の組成物、請求項72記載のベクター、または請求項74〜79のいずれかに記載の医薬組成物を投与することにより該対象を治療することを含む方法。
- Serpina1関連疾患を有する対象の治療方法であって、該対象に治療的有効量の2本鎖RNAi物質を皮下投与することにより該対象を治療することを含む、
該2本鎖RNAi物質が2本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、
該センス鎖が、配列番号1、配列番号2、または配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、または配列番号11のヌクレオチドのいずれかと3ヌクレオチド以下が異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
該アンチセンス鎖が、配列番号15、配列番号16、または配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、または配列番号25のヌクレオチド配列のいずれかと3ヌクレオチド以下が異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
該アンチセンス鎖の本質的にすべてのヌクレオチドが、2’-O-メチル修飾および2’-フルオロ修飾からなる群から選ばれる修飾を含む、
該アンチセンス鎖が、5’末端に2ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、3’末端に2ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
該センス鎖の本質的にすべてのヌクレオチドが2’-O-メチル修飾および2’-フルオロ修飾からなる群から選ばれる修飾を含み、
該センス鎖が5’-末端に2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
該センス鎖が3’末端の分岐鎖二価または三価リンカーを介して結合した1またはそれ以上のGalNAc誘導体と結合している、方法。 - アンチセンス鎖のヌクレオチド配列の3ヌクレオチドの違いの1つがアンチセンス鎖のシード領域のヌクレオチドミスマッチである請求項85記載の方法。
- 該アンチセンス鎖がミスマッチヌクレオチドにユニバーサル塩基を含む請求項86記載の方法。
- 該センス鎖のすべてのヌクレオチドおよび該アンチセンス鎖のすべてのヌクレオチドが修飾を含む請求項85記載の方法。
- 該対象がヒトである請求項84または85記載の方法。
- 該Serpina1関連疾患が肝疾患である請求項84または85記載の方法。
- 肝疾患が慢性肝疾患、肝炎、肝硬変、肝線維症、および/または肝細胞癌からなる群から選ばれる請求項90記載の方法。
- 2本鎖RNAi物質を約0.01mg/kg〜約10mg/kgまたは約0.5mg/kg〜約50mg/kgの用量で投与する請求項84または85記載の方法。
- 2本鎖RNAi物質を約10mg/kg〜約30mg/kgの用量で投与する請求項92記載の方法。
- 2本鎖RNAi物質を約3mg/kgの用量で投与する請求項92記載の方法。
- 2本鎖RNAi物質を約10mg/kgの用量で投与する請求項92記載の方法。
- 2本鎖RNAi物質を約0.5mg/kgの用量で1週間に2回投与する請求項92記載の方法。
- 2本鎖RNAi物質を約10mg/kgの用量で隔週に投与する請求項92記載の方法。
- 2本鎖RNAi物質を約0.5〜1mg/kgの用量で1週間に1回投与する請求項92記載の方法。
- 2本鎖RNAi物質を皮下投与する請求項92記載の方法。
- 2本鎖RNAi物質を静脈内投与する請求項92記載の方法。
- 該RNAi物質を2またはそれ以上の用量で投与する請求項92記載の方法。
- 該RNAi物質を、約12時間毎に1回、約24時間毎に1回、約48時間毎に1回、約72時間毎に1回、および約96時間毎に1回からなる群から選ばれる間隔で投与する請求項101記載の方法。
- 該RNAi物質を1週間に2回投与する請求項101記載の方法。
- 該RNAi物質を2週間に1回投与する請求項101記載の方法。
- Serpina1欠損変異体を有する対象の肝細胞癌の発生を阻害する方法であって、該対象に治療的有効量の請求項1、9、59、および63〜70のいずれかに記載の2本鎖RNAi物質、請求項71記載の組成物、請求項72記載のベクター、または請求項74〜79のいずれかに記載の医薬組成物を投与することにより該対象における肝細胞癌の発生を阻害することを含む方法。
- Serpina1欠損変異体を有する対象の肝細胞癌の発生を阻害する方法であって、該対象に治療的有効量の2本鎖RNAi物質を皮下投与することによりSerpina1欠損変異体を有する対象の肝細胞癌の発生を阻害することを含む、
該2本鎖RNAi物質が2本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、
該センス鎖が、配列番号1、配列番号2、または配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、または配列番号11のヌクレオチド配列のいずれかと3ヌクレオチド以下が異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖が、配列番号15、配列番号16、または配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、または配列番号25のヌクレオチド配列のいずれかと3ヌクレオチド以下が異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
該アンチセンス鎖の本質的にすべてのヌクレオチドが2’-O-メチル修飾および2’-フルオロ修飾からなる群から選ばれる修飾を含み、
該アンチセンス鎖が5’末端に2ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、3’末端に2ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
該センス鎖の本質的にすべてのヌクレオチドが2’-O-メチル修飾および2’-フルオロ修飾からなる群から選ばれる修飾を含み、
該センス鎖が5’末端に2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
該センス鎖が3’末端の分岐鎖二価または三価リンカーを介して結合した1またはそれ以上のGalNAc誘導体と結合している、方法。 - アンチセンス鎖のヌクレオチド配列の3ヌクレオチドの違いの1つがアンチセンス鎖のシード領域中のヌクレオチドミスマッチである請求項106記載の方法。
- アンチセンス鎖がミスマッチヌクレオチドにユニバーサル塩基を含む請求項107記載の方法。
- 該センス鎖のすべてのヌクレオチドと該アンチセンス鎖のすべてのヌクレオチドが修飾を含む請求項106記載の方法。
- 該対象が霊長類または齧歯類である請求項105または106記載の方法。
- 該対象がヒトである請求項105または106記載の方法。
- 2本鎖RNAi物質を約0.01mg/kg〜約10mg/kgまたは約0.5mg/kg〜約50mg/kgの用量で投与する請求項105または106記載の方法。
- 2本鎖RNAi物質を約10mg/kg〜約30mg/kgの用量で投与する請求項112記載の方法。
- 該RNAi物質を2またはそれ以上の用量で投与する請求項112記載の方法。
- 該RNAi物質を約12時間毎に1回、約24時間毎に1回、約48時間毎に1回、約72時間毎に1回、および約96時間毎に1回からなる群から選ばれる間隔で投与する請求項112記載の方法。
- 該RNAi物質を1週間に2回投与する請求項112記載の方法。
- 該RNAi物質を隔週に投与する請求項112記載の方法。
- 該2本鎖RNAi物質を皮下投与する請求項112記載の方法。
- 該2本鎖RNAi物質を静脈内投与する請求項112記載の方法。
- Serpina1欠損変異体を有する対象の肝臓中のミスホールドしたSerpina1の蓄積を減少させる方法であって、該対象に治療的有効量の請求項1、9、59、および63〜70のいずれかに記載の2本鎖RNAi物質、請求項71記載の組成物、請求項72記載のベクター、または請求項74〜79のいずれかに記載の医薬組成物を投与することにより該対象の肝臓中のミスホールドしたSerpina1の蓄積を減少させることを含む方法。
- Serpina1欠損変異体を有する対象の肝臓中のミスホールドしたSerpina1の蓄積を減少させる方法であって、該対象に治療的有効量の2本鎖RNAi物質を皮下投与することによりSerpina1欠損変異体を有する対象の肝臓中のミスホールドしたSerpina1の蓄積を減少させることを含む、
該2本鎖RNAi物質が2本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、
該センス鎖が配列番号1、配列番号2、または配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、または配列番号11のヌクレオチド配列のいずれかと3ヌクレオチド以下が異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖が配列番号15、配列番号16、または配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、または配列番号25のヌクレオチド配列のいずれかと3ヌクレオチド以下が異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
該アンチセンス鎖の本質的にすべてのヌクレオチドが2’-O-メチル修飾および2’-フルオロ修飾からなる群から選ばれる修飾を含み、
該アンチセンス鎖が5’末端に2ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、3’末端に2ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
該センス鎖の本質的にすべてのヌクレオチドが2’-O-メチル修飾および2’-フルオロ修飾からなる群から選ばれる修飾を含み、
該センス鎖が5’末端に2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
該センス鎖が3’末端の分岐鎖二価または三価リンカーを介して結合した1またはそれ以上のGalNAc誘導体と結合している、方法。 - 該アンチセンス鎖のヌクレオチド配列の3ヌクレオチドの違いの1つがアンチセンス鎖のシード領域のヌクレオチドミスマッチである請求項121記載の方法。
- 該アンチセンス鎖ミスマッチヌクレオチドがユニバーサル塩基を含む請求項122記載の方法。
- 該センス鎖のすべてのヌクレオチドおよび該アンチセンス鎖のすべてのヌクレオチドが修飾を含む請求項121記載の方法。
- 該対象が霊長類または齧歯類である請求項120または121記載の方法。
- 該対象がヒトである請求項120または121記載の方法。
- 該2本鎖RNAi物質を約0.01mg/kg〜約10mg/kgまたは約0.5mg/kg〜約50mg/kgの用量で投与する請求項120または121記載の方法。
- 該2本鎖RNAi物質を約10mg/kg〜約30mg/kgの用量で投与する請求項127記載の方法。
- 該RNAi物質を2またはそれ以上の用量で投与する請求項127記載の方法。
- 該RNAi物質を1週間に2回投与する請求項127記載の方法。
- 該RNAi物質を隔週に投与する請求項127記載の方法。
- 該RNAi物質を約12時間毎に1回、約24時間毎に1回、約48時間毎に1回、約72時間毎に1回、および約96時間毎に1回からなる群から選ばれる間隔で投与する請求項127記載の方法。
- 該2本鎖RNAi物質を皮下投与する請求項127記載の方法。
- 該2本鎖RNAi物質を静脈内投与する請求項127記載の方法。
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