DE69424406T2 - Arzneistoffzusammensetzung, die ein nukleinsäurecopolymer enthält - Google Patents

Arzneistoffzusammensetzung, die ein nukleinsäurecopolymer enthält

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Arzneimittel-Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine Lipidvorrichtung und ein einsträngiges Nucleinsäurecopolymer aufweist.
  • Der hier verwendete Begriff Lipidvorrichtung bedeutet eine Vorrichtung, die ein natürliches oder künstliches Lipid als Bestandteil dieser Vorrichtung aufweist und die Funktion der Förderung der intrazellulären Aufnahme einer physiologisch wirksamen Substanz hat.
    • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Im Gegensatz zu einem Nucleinsäurepolymer-Nucleinsäurepolymer-Komplex wie Polyinosinsäure-Polycytidylsäure zeigt ein einsträngiges Nucleinsäurecopolymer wie Poly(adenylsäure-uridylsäure) keine Interferon-induzierende Aktivität und hat daher keine Antitumorwirkung, wenn es allein verabreicht wird.
  • Inzwischen ist bekannt, dass bestimmte Arten von positiv geladenen Lipidvorrichtungen (z. B. kationische Liposome) am Einschleusen von Genen in Zellen beteiligt sind (z. B. JP-A-4108391, WO91/17424). Es ist auch bekannt, dass bei gleichzeitiger Gabe einer bestimmten Art von Nucleinsäure wie einer doppelsträngigen RNA und einer Lipidvorrichtung wie einem kationischen Liposom eine potenzierte Interferoninduktorwirkung realisiert wird (US-Patent 5.049.386). Es wird allgemein vermutet, dass die Nucleinsäuren von beispielsweise Genen aufgrund ihrer negativen Ladung Komplexe mit kationischen Liposomen bilden und diese Komplexe mit der Zellmembran verschmelzen und die Nucleinsäuren von Genen o. Ä. auf diese Weise ihren Weg in die Zelle finden.
  • Es bleibt jedoch noch zu klären, ob die Verwendung einer Lipidvorrichtung für ein einsträngiges Nucleinsäurecopolymer zu einer Interferoninduktoraktivität oder einer Antitumorwirkung führt.
    • KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine effektive Nutzung eines einsträngigen Nucleinsäurecopolymers zu realisieren und eine Arzneimittel-Zusammensetzung mit Antitumorwirkung zur Verfügung zu stellen.
  • Im Rahmen intensiver Forschung entdeckten die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass die Verwendung einer Lipidvorrichtung für ein einsträngiges Nucleinsäurecopolymer wie Poly(adenylsäure-uridylsäure) zu einer hohen Interferoninduktoraktivität führt, und arbeiteten die vorliegende Erfindung aus.
  • Zu den Lipidvorrichtungen, die verwendet werden können, gehören Lipofectin (Warenzeichen, hergestellt von Bethesda Research Laboratories Life Technologies Inc.) und Genetransfer (Warenzeichen, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries), die beide bekannt sind, sowie ein Gemisch aus einer Verbindung mit der folgenden Allgemeinformel [I] und einem Phospholipid:
  • wobei R¹ und R² nicht gleich sind und jeweils OY oder -A-(CH&sub2;)n-E darstellen. n ist eine ganze Zahl von 0 bis 4. E ist Pyrrolidino, Piperidino, substituiertes oder nicht substituiertes Piperazino, Morpholino, substituiertes oder nicht substituiertes Guanidino oder
  • (R³ und R&sup4; sind gleich oder unterschiedlich und stellen jeweils Wasserstoff, niederes (C&sub1;&submin;&sub4;) Alkyl, Hydroxy-niederes(C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl oder Mono- oder Di-(niederes)Alkylaminoalkyl(C&sub2;&submin;&sub8;) dar.) A stellt die folgenden Gruppen 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 dar:
  • R und Y sind gleich oder unterschiedlich und stellen jeweils eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 10-30 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten Fettsäurerest mit 10-30 Kohlenstoffatomen dar.
  • Das durch E ersetzte Piperazino umfasst u. a. 4-Methylpiperazino, 4-Ethylpiperazino, 4-n-Propylpiperazino, 4-Isopropylpiperazino, 4-n-Butylpiperazino, 4-Isobutylpiperazino, 4-(2- Hydroxyethyl)piperazino, 4-(2-Hydroxypropyl)piperazino und 4-(3-Hydroxpropyl)piperazino.
  • Das durch E ersetzte Guanidino umfasst u. a. Methylguanidino, Ethylguanidino, n- Propylguanidino, N,N-Dimethylguanidino, N,N-Diethylguanidino, N,N-di-n-Propylguanidino, N,N'-Dimethylguanidino, N,N'-Diethylguanidino, N,N'-di-n-Propylguanidino, N,N,N'- Trimethylguanidino, N,N,N'-Triethylguanidino, N,N,N'-tri-n-Propylguanidino, N,N,N',N'- Tetramethylguanidino, N,N,N',N'-Tetraethylguanidino und N,N,N',N'-tetra-n-Propylguanidino.
  • Zu den niederen Alkylen für R³ und R&sup4; gehören u. a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
  • Zu den Hydroxy(niederen)alkylen für R³ und R&sup4; gehören u. a. Hydroxymethyl, 1- Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl und 3-Hydroxypropyl.
  • Zu den Mono- oder Di-(niederen)Alkylaminoalkylen für R³ und R&sup4; gehören u. a. Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, 2-(Methylamino)ethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3- (Methylamino)propyl, 3-Dimethylaminopropyl, Ethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2- (Ethylamino)ethyl, 2-Diethylaminoethyl, 3-(Ethylamino)propyl, 3-Diethylaminopropyl, n- Propylaminomethyl, di-n-Propylaminomethyl, 2-(n-Propylamino)ethyl, 2-(di-n- Propylamino)ethyl, 3-(n-Propylamino)propyl und 3-(di-n-Propylamino)propyl.
  • Wie bereits erwähnt, sind in Allgemeinformel [1] R und Y gleich oder unterschiedlich und stellen jeweils eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 10-30 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten Fettsäurerest mit 10-30 Kohlenstoffatomen dar. Bevorzugt wird jedoch, dass R und Y gleich sind und jeweils einen ungesättigten Kohlenwasserstoff oder ungesättigten Fettsäurerest mit etwa 10-20 Kohlenstoffatomen darstellen. Am meisten bevorzugt wird, dass R und Y beispielsweise Olyeyl oder Oleoyl darstellen.
  • A ist vorzugsweise eine Carbamat- oder Esterbindung.
  • Insbesondere können die folgenden Verbindungen als typische Beispiele genannt werden:
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dilaurylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dimyristylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dipalmitylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-diolylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dilinoleylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-2-O-lauryl-1-O-myristylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-oleyl-2-O-palymitylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-linoleyl-2-O-oleylglycerol,
  • 3-O-(Dimethylaminomethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(4-Dimethylaminobutyl)carbamoyl-1,2-O-diolylglycerol,
  • 3-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(3-Diethylaminopropyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-di-n-Propylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-di-n-Butylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Diisobutylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-di-sec-Butylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Methylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Ethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-n-Propylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-n-Butylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Aminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino)ethyl]carlbamoyl-1,2-O- dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(4-Methylpiperazino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Morpholinoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Piperidinoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Pyrrolidinoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Diethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]thiocarbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Pyrrolidinoethyl)thiocarbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]sulfamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Pyrrolidinoethyl)sulfamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(N,N-Dimethylaminoacetyl)-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,2-O-dilaurylglycerol,
  • 3-O-(4-Diethylaminobutanoyl)-1,2-O-dipalmitylglycerol,
  • 3-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(4-Diethylaminobutanoyl)-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,2-O-dilinoleylglycerol,
  • 3-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1-O-oleyl-2-O-palmitylglycerol,
  • 3-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1-O-linoleyl-2-O-oleylglycerol,
  • 3-O-(3-Dimethylaminopropionyl)-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(5-Dimethylaminopentanoyl)-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(4-di-n-Propylaminobutanoyl)-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(4-Diisopropylaminobutanoyl)-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[4-(N-Ethyl-N-methylamino)butanoyl]-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(4-Ethylaminobutanoyl)-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[4-(N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)butanoyl]-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[4-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)butanoyl]-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[4-(N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino)butanoyl]-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[4-(4-Methylpiperazino)butanoy]-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(4-Morpholino)butanoyl)-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(4-Pyrrolidino)butanoyl)-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(4-Piperidino)butanoyl)-1,2-O-dioleylglycerol,
  • O-(2-Diethylaminoethyl)-O'-(2,3-dioleyloxypropyl)methylphosphonat,
  • O-(2-Dimethylaminoethyl)-O'-(2,3-dioleyloxypropyl)methylphosphonat,
  • O-[2-(N,N-di-Hydroxyethal)amino)ethyl]-O'-(2,3-dioleyloxypropyl)methylphosphonat,
  • O-(2-Pyrrolidinoethyl)-O'-(2,3-dioleyloxypropyl)methylphosphonat,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dilauroylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dimyristoylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dipalmitoylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dilinolenylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-oleoyl-2-O-palmitoylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-linolenyl-2-O-oleoylglycerol,
  • 3-O-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(2-di-n-Propylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-[2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(2-Ethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-[2-(N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-[2-(N,N'-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-[2-(N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,2-O- dioleoylglycerol,
  • 3-O-(2-Piperdinoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(2-Pyrrolidinoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(2-Aminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(2-Diethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]thiocarbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(2-Pyrrolidinoethyl)thiocarbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]sulfamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(2-Pyrrolidinoethyl)sulfamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,2-O-dilauroylglycerol,
  • 3-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,2-O-dimyristoylglycerol,
  • 3-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,2-O-dipalmitoylglycerol,
  • 3-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,2-O-diloleoylglycerol,
  • 3-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,2-O-dilinolenylglycerol,
  • 3-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1-O-oleoyl-2-O-palmitoylglycerol,
  • 3-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1-O-linolenyl-2-O-oleoylglycerol,
  • 3-O-(3-Dimethylaminopropionyl)-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(5-Dimethylaminopentanoyl)-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(4-Diethylaminobutanoyl)-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(4-di-n-Propylaminobutanoyl)-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(4-Diisopropylaminobutanoyl)-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-[4-(N-Ethyl-N-methylamino)butanoyl]-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-(4-Ethylaminobutanoyl)-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-[4-(N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)butanoyl]-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-[4-(N,N-di-(2-hydroxyethyl)amino)butanoyl]-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-[4-(N-Diethylamino)ethyl-N-methylamino)butanoyl]-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • 3-O-[4-Pyrrolidinobutanoyl]-1,2-O-dioleoylglycerol,
  • O-(2-Diethylaminoethyl)-O'-(2,3-dioleoyloxypropyl),
  • O-(2-Diethylaminoethyl)-O'-(2,3-dioleoyloxypropyl)methylphosphonate,
  • O-(2-Dimethylaminoethyl)-O'-(2,3-dioleoyloxypropyl)methylphosphonate,
  • O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]-O'-(2,3- dioleoyloxypropyl)methylphosphonate,
  • O-(2-Pyrrolidinoethyl)-O'-(2,3-dioleoyloxypropyl)methylphosphonate,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dilaurylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dimyristylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dipalmitylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dilineolylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-lauryl-3-O-myristylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-oleyl-3-O-palmitylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-linoleyl-3-O-oleylglycerol,
  • 2-O-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(4-Dimethylaminobutyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-di-n-Propylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-di-n-Butylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Diisobutylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-di-sec-Butylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Ethyl-N-methyl)aminoethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Methylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Ethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-n-Propylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Butylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Aminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,3-O- dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(4-Methylpiperazino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Morpholinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol
  • 2-O-(2-Piperidinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Pyrrolidinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Diethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]thiocarbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Pyrrolidinoethyl)thiocarbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]sulfamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Pyrrolidinoethyl)sulfamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,3-O-dilaurylglycerol,
  • 2-O-(4-Diethylaminobutanoyl)-1,3-O-dipalmitylglycerol,
  • 2-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,3-O-dilinoleylglycerol,
  • 2-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1-O-oleyl-3-O-palmitylglycerol,
  • 2-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1-O-linoleyl-3-O-oleylglycerol,
  • 2-O-(3-Dimethylaminopropionyl)-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(5-Dimethylaminopentanoyl)-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(4-di-n-Propylaminobutanoyl)-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(4-Diisopropylaminobutanoyl)-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[4-(N-Ethyl-N-methyl)aminobutanoyl]-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[4-Ethylaminobutanoyl]-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[4-(N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)aminobutanoyl]-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[4-(N,N-di-(2-hydroxyethyl)aminobutanoyl]-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[4-(N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino)butanoyl]-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[4-(4-Methylpiperazino)butanoyl]-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(4-Morpholinobutanoyl)-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(4-Pyrrolidinobutanoyl)-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(4-Piperidinobutanoyl)-1,3-O-dioleylglycerol,
  • O-(2-Dietylaminoethyl)-O'-(1,3-dioleyloxypropyl)methylphosphonat,
  • O-(2-Dimetylaminoethyl)-O'-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)methylphosphonat,
  • O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]-O'-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)methylphosphonat,
  • O-(2-Pyrrolidinoethyl)-O'-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)methylphosphonat,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dilauroylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dimyristoylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dipalmitoylglycerol,
  • 2-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dipalmitoylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dilinolenylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-oleoyl-3-O-palmitoylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-linolenyl-3-O-oleoylglycerol,
  • 2-O-(Dimethylaminomethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-di-n-Propylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Ethyl-N-methyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Methyl-N-n-butylamino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Ethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Methyl-N-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Ethyl-N-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,3-O- dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N,N,N',N'-Tetramethylguanidino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Morpholinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Piperidinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Pyrrolidinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(4-Ethylpiperazino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(4-(2-Hydroxyethyl)piperazino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Diethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]thiocarbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Pyrrolidinoethyl)thiocarbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]sulfamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Pyrrolidinoethyl)sulfamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(3-Diethylaminopropionyl)-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(4-Diethylaminobutanoyl)-1,3-O-diolauroylglycerol,
  • 2-O-(4-Diethylaminobutanoyl)-1,3-O-dimyristoylglycerol,
  • 2-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,3-O-dipalmitoylglycerol,
  • 2-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,3-O-dilinolenylglycerol,
  • 2-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1-O-oleoyl-3-O-palmitoylglycerol,
  • 2-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1-O-linolenyl-3-O-oleoylglycerol,
  • 2-O-(3-Dimethylaminopropionyl)-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(5-Dimethylaminopentanoyl)-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(4-Diethylaminobutanoyl)-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(4-di-n-Propylaminobutanoyl)-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(4-Diisopropylaminobutanoyl)-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[4-(N-Ethyl-N-methylamino)butanoyl]-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[4-(Ethyl)aminobutanoyl]-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[4-(N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)butanoyl]-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[4-(N,N-di-(2-hydroxyethyl)amino)butanoyl]-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[4-(N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino)butanoyl]-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(4-Pyrrolidinobutanoyl)-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • O-(2-Dimethylaminoethyl)-O'-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)methylphosphonat,
  • O-(2-Aminoethyl)-O'-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)methylphosphonat,
  • O-(2-Diethylaminoethyl)-O'-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)methylphosphonat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dilauryloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dimyristyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dilinoleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2-lauryloxy-3-linoleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(3-myristyloxy-2-oleyloxypropyl)carbamat,
  • 3-Dimethylaminopropyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 4-Dimethylaminobutyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-di-n-Propylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-di-n-Butylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Ethylmethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Ethylaminobutyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-n-Propylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino]ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-(4-Methylpiperadino)ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Morpholinoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Piperidinoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)sulfamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)sulfamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)sulfamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)sulfamat,
  • N-(2,3-Dioleyloxy)propyl-4-dimethylaminobutylamid,
  • N-(2,3-Dioleyloxy)propyl-4-diethylaminobutylamid,
  • N-(2,3-Dioleyloxy)propyl-4-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)amino]butylamid,
  • N-(2,3-Dioleyloxy)propyl-4-pyrrolidinobutylamid,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dilauroyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dimyristoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dipalmitoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dilinolenyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2-oleoyloxy-3-palmitoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2-linolenyloxy-3-oleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 3-Dimethylaminopropyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Diisopropylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-di-n-propylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Ethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino]ethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Piperidinoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Aminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)aminoethyl]-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)sulfamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)sulfamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)aminoethyl]-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)sulfamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)sulfamat,
  • N-(2,3-Dioleoyloxy)propyl-4-dimethylaminobutylamid,
  • N-(2,3-Dioleoyloxy)propyl-4-diethylaminobutylamid,
  • N-(2,3-Dioleoyloxy)propyl-4-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)amino]butylamid,
  • N-(2,3-Dioleoyloxy)propyl-4-pyrrolidinobutylamid,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dilauryloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dimyristyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dilinoleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1-lauryloxy-3-linoleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1-myristyloxy-3-oleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1-oleyloxy-3-palmityloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 3-Dimethylaminopropyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 4-Dimethylaminobutyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-di-n-Propylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-di-n-Butylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Methylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Ethylaminobutyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-n-Propylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-n-Butylamino-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-[N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-[N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-[N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino]ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)- carbamat,
  • 2-(4-Methylpiperadino)ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Piperidinoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • N-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,3-dioleyloxy-1-amino-propan,
  • N-(4-Diethylaminobutanoyl)-1,3-dioleyloxy-1-amino-propan,
  • N-[4-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)butanoyl]-1,3-dioleyloxy-1-amino-propan
  • N-4-Pyrrolidinobutanoyl-1,3-dioleyloxy-1-amino-propan,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dilauroyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dimyristoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dipalmitoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dilinolenyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1-oleoyloxy-3-palmitoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1-linolenyloxy-3-oleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 3-Dimethylaminopropyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Diisopropylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-di-n-Propylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Ethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-[N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino]ethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)- carbamat,
  • 2-Piperidinoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Aminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • N-(2,3-Dioleoyloxy)propyl-4-dimethylaminobutylamid,
  • N-(2,3-Dioleoyloxy)propyl-4-diethylaminobutylamid,
  • N-(2,3-Dioleoyloxy)propyl-4-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)amino]butylamid,
  • N-(2,3-Dioleoyloxy)propyl-4-pyrrolidinobutylamid.
  • Von den Verbindungen mit der Allgemeinformel [I] werden 3-O-(4- Dimethylaminobutanoyl)-1,2-O-dioleylglycerol, 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O- dioleylglycerol, 3-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol, 2-O-(2- Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol usw. bevorzugt. Besonders bevorzugt wird 3-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol.
  • Verbindung [1] kann unter anderem nach folgenden Verfahren erhalten werden.
  • (1) R¹ stellt OY und A stellt -O-C(=O)-NH- dar:
  • (B ist normalerweise Imidazolyl, Halogen oder Phenoxy. Das Halogen kann beispielsweise Chlor, Brom oder Iod sein. R, Y, E und n gemäß vorstehenden Definitionen.)
  • Wie vorstehend schematisch dargestellt, kann Verbindung [I] durch Reaktion von [II] mit [III] synthetisiert werden.
  • Die Reaktion zwischen [II] und [III] kann unter Verwendung von 1-3 Äquivalenten [III] je Äquivalent [II] in Gegenwart eines Lösungsmittels 1-20 Stunden bei 0-150ºC durchgeführt werden. Zu den Reaktionslösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Dimethylformamid, Pyridin, Toluen, Benzen, Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform usw. Zur Beschleunigung der Reaktion kann eine Base wie Triethylamin zugegeben werden. Außerdem kann [III] zuerst unter Verwendung von Natriumhydrid, n- Butyllithium o. Ä. in dem vorgenannten Lösungsmittel in ein Metallsalz umgewandelt und dann mit [1I] zur Reaktion gebracht werden.
  • (2) R¹ stellt OY und A stellt -NH-C(=O)-O- dar:
  • (B, R, Y, E und n gemäß vorstehenden Definitionen.)
  • Verbindung [I] kann durch Reaktion von [IV] mit [V] nach dem vorstehenden Reaktionsschema unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie unter (1) genannt synthetisiert werden.
  • (3) R¹ stellt OY und A stellt -NH-C(=O)-O- dar:
  • (R, Y, E und n gemäß vorstehenden Definitionen.)
  • Verbindung [I] kann durch Reaktion von [VI] mit [III'] nach dem vorstehenden Reaktionsschema unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie unter (1) genannt synthetisiert werden.
  • (4) R¹ stellt OY und A stellt -O-C(=O)-NH- dar:
  • (R, Y, E und n gemäß vorstehenden Definitionen.)
  • Verbindung [I] kann durch Reaktion von [IV'] mit [VII] nach dem vorstehenden Reaktionsschema unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie unter (1) genannt synthetisiert werden.
  • (5) R¹ stellt OY und R² stellt -A-CH&sub2;)n-E dar:
  • (A, E und n gemäß vorstehenden Definitionen.)
  • Verbindung [I] kann durch Umwandeln der Hydroxygruppen der vorgenannten Verbindung in die Substitutionsgruppen R und Y durch Reaktion mit geeigneten Acylierungsmitteln (z. B. Anhydride oder Säurechloride von Fettsäuren) synthetisiert werden. Dieses Syntheseverfahren wird bevorzugt, wenn R und Y Fettsäurereste sind.
    • Synthese der Ausgangsverbindungen [IV], [IV'], [V], [VI], [VII], und [VIII] (1) Synthese der Ausgangsverbindung [IV']
  • Ausgangsverbindung [IV'] kann normalerweise nach dem folgenden Reaktionsschema synthetisiert werden:
  • (Tr stellt Trityl und Ts stellt Tosyl dar. R und Y gemäss vorstehenden Definitionen).
    • (2) Synthese der Ausgangsverbindung [IV]
  • Ausgangsverbindung [IV] kann normalerweise nach folgendem exemplarischen Verfahren synthetisiert werden.
  • Ausgehend von Verbindung [IV'] kann Verbindung [IV] nach dem herkömmlichen Verfahren, z. B. Azidifizierung und anschließende Reduktion, snythetisiert werden.
    • (3) Synthese der Ausgangsverbindung [V]
  • Ausgangsverbindung [V], in der B Imidazolyl ist, kann beispielsweise durch Reaktion der Verbindung [III'] mit N,N'-Carbonyldiimidazol in Pyridin bei Umgebungstemperatur synthetisiert werden.
    • (4) Synthese der Ausgangsverbindung [VI]
  • Ausgangsverbindung [VI] kann durch Reaktion der Verbindung [IV] mit Diphosgen synthetisiert werden.
    • (5) Synthese der Ausgangsverbindung [VII]
  • Ausgangsverbindung [VII] kann normalerweise ohne weiteres durch Reaktion der Verbindung [III] mit Diphosgen oder durch Reaktion einer Verbindung mit der Formel HOOC- (CH&sub2;)n-E (n und E wie vorstehend definiert) mit DPPA (Diphenylphosphorylazid) in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triethylamin bei 0-150ºC und weiter in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin bei 0 bis 150ºC synthetisiert werden.
    • (6) Synthese der Ausgangsverbindung [VIII]
  • 1 Verbindung [VIII], bei der A -O-C(=O)-NH- darstellt, kann normalerweise nach folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden:
  • (Im stellt Imidazolyl dar.)
  • 2 Verbindung [VII], bei der A -NH-C(=O)-O- darstellt, kann normalerweise nach folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden:
  • (Im stellt Imidazolyl dar. E und n wie vorstehend definiert.)
  • 3 Verbindung [VIII], bei der A -O-C(=O)- darstellt, kann normalerweise nach folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden:
  • (DCC bedeutet Dicyclohexylcarbodiimid, und DMAP bedeutet 4-N,N-Dimethylaminopyridyn. E und n wie vorstehend definiert.)
  • 4 Verbindung [VIII], bei der A -O-C(=S)-NH- darstellt, kann normalerweise nach folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden:
  • (Im stellt Imidazolyl dar.)
  • 5 Verbindung [VIII], bei der A -NH-C(=O)- darstellt, kann normalerweise nach folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden:
  • (DCC bedeutet Dicyclohexylcarbodiimid. E und n wie vorstehend definiert.)
  • 6 Verbindung [VII], bei der A -OSO&sub2;-NH- darstellt, kann normalerweise nach folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden:
  • (E und n wie vorstehend definiert.)
  • 7 Verbindung [VII], bei der A -O-P(=O)(CH&sub3;)-O- darstellt, kann normalerweise nach
  • folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden:
  • (BT bedeutet 1-Benzotrizolyl.)
  • Das Phospholipid, das zusammen mit Verbindung [I] verwendet werden soll, kann beispielsweise Phosphatidylethanolamin oder Phosphatidylcholin sein.
  • Das Verhältnis der Bestandteile der Verbindung [I] zum Phospholipid ist etwa 0,1 : 9,9 bis 9,9 : 0,1 (Verbindung [I]: Phospholipid (Molverhältnis)), vorzugsweise 1 : 9 bis 9 : 1 (Verbindung [I]: Phospholipid (Molverhältnis)) und für noch bessere Ergebnisse 1 : 3 bis 3 1 (Verbindung [I]: Phospholipid (Molverhältnis)).
  • Bei der erfindungsgemäßen Arzneimittel-Zusammensetzung (nachstehend "erfindungsgemäße Zusammensetzung") kann die Lipidvorrichtung eine Lipidsuspension, ein Liposom oder etwas anderes sein.
  • Die aus Verbindung [I] und Phospholipid bestehende Lipidvorrichtung kann normalerweise durch Beimischen der Verbindung [I] zum Phospholipid in Gegenwart von Wasser ohne weiteres hergestellt werden. Sie kann auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das die Schritte Lösen der Verbindung [I] und des Phospholipids in Chloroform, gründliches Entfernen des Chloroforms unter einem Stickstoffgasstrom, gründliches Rühren des Gemisches unter Zugabe von Wasser und mehrminütige Beschallung aufweist.
  • Das einsträngige Nucleinsäurecopolymer kann beispielsweise Poly(adenylsäureuridylsäure), Poly(inosinsäure-uridylsäure) o. Ä. sein. Die Sequenz der zwei am Aufbau beteiligten Basen kann regelmäßig oder unregelmäßig sein. Der Begriff "regelmäßig" bedeutet, dass die zwei am Aufbau beteiligten Basen alternierend angeordnet sind oder dass bei einem aus einer bestimmten Anzahl von Einheiten bestehenden Block die Einheiten der einen Base alternierend mit denen der anderen Base angeordnet sind. Bevorzugt wird ein einsträngiges Nucleinsäurecopolymer, bei dem die beiden am Aufbau beteiligten Basen alternierend angeordnet sind. Noch stärker bevorzugt wird Poly(adenylsäure-uridylsäure) mit einer solchen alternierenden Struktur. Die Anzahl der Basen des einsträngigen Nucleinsäurecopolymers, das bei der Umsetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist nicht wesentlich beschränkt, liegt aber zweckmäßigerweise im Bereich von 10 bis 5000.
  • Das einsträngige Nucleinsäurecopolymer zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung kann zu einem scheinbaren Doppelstrang verschmolzen worden sein. Außerdem kann das einsträngige Nucleinsäurecopolymer teilweise zu einem lokalen Doppelstrang verschmolzen worden sein.
  • Das Massenverhältnis der Lipidvorrichtung zum einsträngigen Nucleinsäurecopolymer ist vorzugsweise 1 : 0,1 bis 1 : 10 (Lipidvorrichtung: einsträngiges Nucleinsäurecopolymer).
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann durch Zugeben des einsträngigen Nucleinsäurecopolymers zur Lipidvorrichtung und Rühren des Gemisches mit geeigneten Mitteln hergestellt werden. Die Zusammensetzung kann auch durch Zugeben des einsträngigen Nucleinsäurecopolymers während der Herstellung der Lipidvorrichtung erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form von Einzeldosen verabreicht und kann intravenös, intraarteriell, oral, ins Gewebe, lokal (z. B. transkutan) oder rektal an Tiere und Menschen verabreicht werden. Besonders bevorzugt wird die intravenöse, intraarterielle und lokale Verabreichung. Natürlich wird die Zusammensetzung in Darreichungsformen verabreicht, die für den jeweiligen Verabreichungsweg geeignet sind, wie Injektionen, orale Präparate, Inhalate, Augentropfen, Salben, Zäpfchen usw.
  • Obwohl die Dosierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise unter Berücksichtigung der Art des wirksamen Bestandteils, der Darreichungsform, Patienten-bedingten Faktoren wie Alter und Körpermasse, Verabreichungsmethode, Art und Schwere der Erkrankung usw. bestimmt wird, beträgt die normale Dosis für Erwachsene im Allgemeinen 0,1 mg bis 10 g/Tag/Person, vorzugsweise 1 mg bis 500 mg/Tag/Person bezogen auf den wirksamen Bestandteil. Während in einigen Fällen eine niedrigere Dosis ausreichend sein kann, wird in anderen Fällen möglicherweise eine höhere Dosis benötigt.
  • Die Dosis kann in mehreren geteilten Dosen oder in Abständen von einigen Tagen verabreicht werden.
    • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
    • Ausführungsbeispiel 1: Synthese von 1,2-O-Dioleylglycerol
  • (1) In 50 ml Pyridin wurden 4,6 g (50 mmol) Glycerol gelöst, und danach wurden 13,9 g (50 mmol) Tritylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter reduziertem Druck eingedickt, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Chloroform-Methanol) getrennt, und es wurden 9,5 g (59%) 1-O-Tritylglycerol erhalten.
  • (2) In 120 ml Xylen wurden 3,22 g (10 mmol) 1-O-Tritylglycerol gelöst, und anschließend wurden 3,36 g (30 mmol) t-Butoxykalium unter Argon zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren wurden 30 ml einer Lösung von 12,8 g (30 mmol) Oleyl-p-toluensulfonat in Xylen tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten unter reduziertem Druck (20 bis 30 mmHg) bei Umgebungstemperatur und dann 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/n-Hexan-Ethylacetat) getrennt, und es wurden 6,10 g (73 %) 1,2-O-Dioleyl-3-O-tritylglycerol erhalten.
  • (3) 6,10 g (7,3 mmol) 1,2-O-Dioleyl-3-O-tritylglycerol wurden mit 5%iger Trichloressigsäure/Methylenchlorid (50 ml, Masse/Volumen) bei Umgebungstemperatur 1 Stunde reagieren gelassen. Die organische Schicht wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Chloroform) getrennt, und es wurden 3,75 g (87%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz, CH&sub3; · 2), 1,14 bis 1,44 (44H, m, CH&sub2; · 22), 1,48 bis 1,68 (4H, m, OCH&sub2;CH&sub2; · 2), 1,90 bis 2,10 (8H, m, CH=CHCH&sub2; · 4), 3,38 bis 3,78 (9H, m, OCH&sub2; · 4 & OCH), 5,26 bis 5,45 (4H, m, CH=CH · 2)
  • MS (FAB): 593 (M + H)&spplus;
    • Vergleichsbeispiel 2: Synthese von 2,3-Dioleyloxypropylamin
  • (1) Zu einem Gemisch aus 1,00 g (1,7 mmol) 1,2-O-Dioleylglycerol, 0,83 g (17 mmol) Lithiumazid, 0,89 g (3,4 mmol) Triphenylphosphin und 1,13 g (3,4 mmol) Kohlenstofftetrabromid wurden 10 ml N,N-Dimethylformamid in Bolus gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/n-Hexan-ethylacetat) getrennt. Es wurden 1,03 g (100%) 2,3-Dioleyloxypropylazid als Öl erhalten.
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 2920, 2850, 2100
  • (2) In 30 ml Tetrahydrofuran wurden 75 g (2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Unter Eiskühlung wurden dieser Suspension 1,03 g (1,7 mmol) 2,3-Dioleyloxypropylazid tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden bei Umgebungstemperatur weitergerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 0,98 g (98%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz, CH&sub3; · 2), 1,17 bis 1,45 (44H, m, CH&sub2; · 22), 1,48 bis 1,70 (4H, m, OCH&sub2;CH&sub2; · 2), 1,90 bis 2,14 (8H, m, CH=CHCH&sub2; · 4), 2,64 bis 2,91 (2H, m, NCH&sub2;), 3,30 bis 3,78 (9H, m, OCH&sub2; · 3 & OCH), 5,25 bis 5,46 (4H, m, CH=CH · 2)
  • MS (FAB): 592 (M + H)&spplus;
    • Vergleichsbeispiel 3: Synthese von 1,3-O-Dioleylglycerol
  • (1) 1,00 g (11 mmol) Glycerol und 2,96 g (43 mmol) Imidazol wurden in Pyridin gelöst, und die azeotropische Destillation wurde durchgeführt. Der erhaltene Rückstand wurde in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wurde unter Eiskühlung mit 3,60 g (24 mmol) Tributyldimethylsilylchlorid versetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt. Dies wurde getrocknet und eingedickt, und es wurden 3,45 g (99%) 1,3-O-di-(t-Butyldimethylsilyl)glycerol erhalten.
  • (2) 3,45 g (11 mmol) 1,3-O-di-(t-Butyldimethylsilyl)glycerol wurden in Dioxan gelöst, und anschließend wurden 3,03 g (12 mmol) Pyridinium-p-toluensulfonat zugegeben. Diese Suspension wurde unter Eiskühlung schrittweise mit 16,5 ml (22 mmol) Dihydrofuran versetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach Wiedererreichen der Umgebungstemperatur wurde das Gemisch über Nacht reagieren gelassen. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt. Die Methylenchlorid-Schicht wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt, und es wurden 4,25 g (100%) 1,3-O-di-(t-Butyldimethylsilyl)-2-O-tetrahydrofuranylglycerol erhalten.
  • (3) Zu einer Lösung von 4,25 g (11 mmol) 1,3-O-di-(t-Butyldimethylsilyl)-2-O- tetrahydrofuranylglycerol in 30 ml Tetrahydrofuran wurden 30 ml Tetra-n- butylammoniumfluorid (1 ml/l in THF) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedickt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid- Methanol) getrennt. Es wurden 1,70 g (96%) 2-O-Tetrahydrofuranylglycerol erhalten.
  • (4) In 30 ml Xylen wurden 854 mg (5,3 mmol) 2-O-Tetrahydrofuranylglycerol gelöst. Dies wurde unter Argongas mit 1,78 g (15,9 mmol) t-Butoxykalium versetzt, und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurden 10 ml einer Lösung von. 6,71 g (15,9 mmol) Oleyl-p- toluensulfonat in Xylen tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck (20 bis 30 mmHg) 30 Minuten bei Umgebungstemperatur und dann noch 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Chloroform) getrennt, und es wurden 628 mg (18%) 1,3-O-Dioleyl-2-O-tetrahydrofuranylglycerol als gelbes Öl erhalten.
  • (5) In 30 ml Tetrahydrofuran wurden 628 mg (0,95 mmol) 1,3-O-Dioleyl-2-O- tetrahydrofuranylglycerol gelöst, und anschließend wurden 5 ml verdünnte (10%) Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung neutralisiert und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedickt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/n-Hexan-Ethylacetat) getrennt, und es wurden 321 mg (57%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz, CH&sub3; · 2), 1,14 bis 1,26 (44H, m, CHH&sub2; · 22), 1,49 bis 1,68 (4H, m, OCH&sub2;CH&sub2; · 2), 1,98 bis 2,13 (8H, m, CH=CHCH&sub2; · 4), 3,37 bis 3,56 (8H, m, OCH&sub2; · 4), 3,95 (1H, brs, OC H), 5,27 bis 5,46 (4H, m, CH=CH · 2)
  • MS (FAB): 593 (M + H)&spplus;
    • Vergleichsbeispiel 4: Synthese von 1,3-Dioleyloxy-2-propylamin
  • (1) In 5 ml Pyridin wurden 150 mg (0,25 mmol) 1,3-O-Dioleylglycerol gelöst, und anschließend wurden 77 mg (0,40 mmol) p-Toluensulfonylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde auf 60ºC erwärmt und 2 Tage gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser gereinigt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedickt, und es wurden 150 mg (80%) 1,3- O-Dioleyl-2-O-(p-toluensulfonyl)glycerol als gelbes Öl erhalten.
  • (2) Ein Gemisch aus 150 mg (80%) des vorgenannten 1,3-O-Dioleyl-2-O-(p- toluensulfonyl)glycerols, 30 mg (0,6 mmol) Lithiumazid und 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde 2 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt, und es wurden 125 mg (99 %) 1,3-Dioleyloxy-2-propylazid als hellbraunes Öl erhalten.
  • (3) In 3 ml Tetrahydrofuran wurden 8 mg (0,2 mrnol) Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Unter Eiskühlung wurde die Supsension tropfenweise mit 125 mg (0,2 mmol) 1,3-Dioleyloxy-2-propylazid versetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 104 mg (89%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
    • Vergleichsbeispiel 5: Synthese von 1,2-O-Dioleoylglycerol
  • (1) In Pyridin wurde 1 g (0,011 mol) Glycerin und gelöst, und die azeotropische Destillation wurde durchgeführt. Der Rückstand wurde in 30 ml Pyridin gelöst, und anschließend wurden unter Eiskühlung 4,05 g (0,012 mol) Dimethyloxytritylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurden 5 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Unmittelbar danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid versetzt, und das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol, 0,1%iges Pyridin) getrennt, und es wurden 2,58 g (60,2%) 1-O-Dimethoxytritylglycerol erhalten.
  • (2) 290 mg (0,735 mmol) des so erhaltenen 1-O-Dimethoxytritylglycerols wurden einer azeotropischen Destillation mit Pyridin unterzogen, und der Rückstand wurde in 5 ml Pyridin gelöst. Dann wurden unter Eiskühlung 669 mg (2,223 mmol) Oleoylchlorid zugegeben, und die Reaktion wurde 6 Stunden bei 50ºC durchgeführt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/n-Hexan-Methylenchlorid) getrennt, und es wurden 519 mg (76,5%) 1-O- Dimethoxytrityl-2,3-O-dioleoylglycerol erhalten.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, m), 1,27 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 3,10 bis 3,30 (2H, m), 3,79 (6H, s), 4,20 bis 4,40 (2H, m), 5,10 bis 5,50 (5H, m), 6,70 bis 7,40 (13H, m)
  • (3) 218 mg (0,236 mmol) des vorstehenden 1-O-Dimethoxytrityl-2,3-O-dioleoylglycerols wurden in 10 ml 5%iger Ameisensäure-Methylenchlorid gelöst, und die Reaktion wurde 10 Minuten durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, und die organische Schicht wurde ebenfalls mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt und dann getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/n-Hexan- Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 100 mg (68,0%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,28 bis 2,40 (4H, m), 3,72 (2H, d, J = 6 Hz), 4,10 bis 4,40 (2H, m), 5,00 bis 5,12 (1H, m), 5,30 bis 5,40 (4H, m)
  • MS FAB): 621 (M + H)&spplus;
    • Vergleichsbeispiel 6: Synthese von 1,3-O-Dioleoylglycerol
  • (1) In 60 ml Pyridin wurden 2,75 g (0,013 mol) 2-O-(t-Butyldimethylsilyl)glycerol gelöst, und anschließend wurden unter Eiskühlung 8,82 g (0,028 mol) Oleoylchlorid zugegeben. Die Reaktion wurde 15 Stunden bei 50ºC durchgeführt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt, getrocknet und eingedickt, wodurch 1,3-O-Dioleoyl-2-O-(t-butyldimethylsilyl)glycerol erhalten wurde.
  • (2) Das 1,3-O-Dioleoyl-2-O-(t-butyldimethylsilyl)glycerol wurde mit 266 ml 0,1 M Tetra-n- butylammoniumfluorid-tetrahydrofuran versetzt, und die Reaktion wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Ethylacetat-n-Hexan) getrennt, und es wurden 3,97 g (48,0% bezogen auf 2-O-t-Butyldimethylsilylglycerol) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,34 (4H, t, J = 8 Hz), 4,10 bis 4,22 (5H, m), 5,30 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 621 (M + H)&spplus;
    • Vergleichsbeispiel 7: Synthese von 1,3-O-Dioleoyl-2-O-(2-bromethyl)carbamoylglycerol
  • (1) In Pyridin wurden 230 mg (0,37 mmol) 1,3-O-Dioleoylglycerol gelöst, und die Lösung wurde azeotropisch destilliert. Der Rückstand wurde in 5 ml Pyridin gelöst, und nach Zugabe von 120 mg (0,740 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol wurde dIas Gemisch 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit 5%igem Natriumdihydrogenphosphat-Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und nach Zugabe von 45 mg (0,737 mmol) 2- Aminoethanol wurde das Gemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit 5%igem Natriumdihydrogenphosphat- Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 204 mg (79,5%) 1,3-O-Dioleoyl-2-O-(-hydroxyethyl)carbamoylglycerol erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,80 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,34 (4H, t, J = 8 Hz), 3,28 bis 3,40 (2H, m), 3,64 bis 3,80 (2H, m), 4,20 bis 4,40 (4H, m), 5,06 bis 5,20 (2H, m), 5,30 bis 5,50 (4H, m)
  • MS (FAB): 690 (M-OH)&spplus;
  • (2) Zu einem Gemisch aus 160 mg (0,226 mmol) 1,3-O-Dioleoyl-2-O-(2- hydroxyethyl)carbamoylglycerol, 150 mg (0,452 mmol) Kohlenstofftetrachlorid und 120 mg (0,458 mmol) Triphenylphosphin wurden 10 ml N,N-Dimethylformamid in Bolus gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Ethylacetat-n-Hexan) getrennt, und es wurden 91 mg (52,2%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,86 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,31 (4H, t, J = 8 Hz), 3,40 bis 3,52 (2H, m), 3,52 bis 3,70 (2H, m), 4,20 bis 4,44 (4H, m), 5,06 bis 5,20 (2H, m), 5,25 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 770 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 1: Synthese von 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • 25 ml einer Lösung von 2,00 g (3,4 mmol) 1,2-O-Dioleylglycerol in Pyridin wurden mit 0,66 g (4,1 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol versetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde darin unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit 5%igem Natriumdihydrogenphosphat-Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und nach Zugabe von 595 mg (6,8 mmol) N,N- Dimethylethylendiamin wurde das Gemisch über Nacht gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Chloroform-Methanol) getrennt, und es wurden 2,18 g (91%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 7 Hz, CH&sub2; · 2), 1,16 bis 1,44 (44H, m, CH&sub2; · 22), 1,47 bis 1,68 (4H, m, OCH&sub2;CH&sub2; · 2), 1,84 bis 2,12 (8H, m, CH=CHCH&sub2; · 4), 2,20 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;), 2,39 (2H, t, J = 6 Hz, NCH&sub2;), 3,18 bis 3,31 (2H, m, CONHC H&sub2;), 3,36 bis 3,64 (7H, m, OCH&sub2; · 3 & OCH), 4,03 bis 4,26 (2H, m, CH&sub2;OCO), 5,22 (1H, brs., NHCO), 5,28 bis 5,43 (4H, m, CH=CH · 2)
  • MS (FAB): 707 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 2: Synthese von 3-O-(2-Methylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass N-Methylethylendiamin an Stelle von N,N- Dimethylethylendiamin verwendet wurde.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (44H, brs.), 1,50 bis 1,60 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,43 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6 Hz), 3,28 (2H, q, J = 6 Hz), 3,40 bis 3,70 (7H, m), 4,05 bis 4,26 (2H, m), 5,14 (1H, brs.), 5,30 bis 5,44 (4H, m)
  • MS (FAB): 693 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 3: Synthese von 3-O-(2 Aminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • Die Verbindung, die mit N-Tritylethylendiamin an Stelle von N,N-Dimethylethylendiamin in ansonsten der gleichen Weise wie in Synthesebeispiel 1 synthetisiert wurde, wurde mit 5%iger Trichloressigsäure-Methylenchlorid-Lösung behandelt und in der gleichen Weise gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz); 1,28 (44H, brs.), 1,50 bis 1,60 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 3,10 bis 3,20 (2H, m), 3,40 bis 3,70 (9H, m), 4,04 bis 4,26 (2H, m), 5,30 bis 5,45 (4H, m), 6,20 (1H, brs.)
  • MS (FAB): 679 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 4: Synthese von 3-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass N,N-Diethylethylendiamin an Stelle von N,N- Dimethylethylendiamin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 1 wiederholt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,87 (6H, t, J = 6 Hz), 1,01 (6H, t, J = 6 Hz), 1,27 (44H, brs.), 1,46 bis 1,62 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,48 bis 2,62 (6H, m), 3,18 bis 3,30 (2H, m), 3,38 bis 3,66 (7H, m), 4,04 bis 4,24 (2H, m), 5,24 bis 5,44 (5H, m)
  • MS (FAB): 735 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 5: Synthese von 3-O-(4-Dimethylaminobutyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass 4-Dimethylaminobutylamin an Stelle von N,N- Dimethylethylendiamin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 1 wiederholt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (44H, brs.), 1,46 bis 1,70 (8H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,39 (6H, s), 2,44 bis 2,56 (2H, m), 3,10 bis 3,24 (2H, m), 3,36 bis 3,70 (7H, m), 4,00 bis 4,24 (2H, m), 5,18 bis 5,42 (5H, m)
  • MS (FAB): 736 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 6: Synthese von 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass N,N'-Thiocarbonyldiimidazol an Stelle von N,N'- Carbonyldiimidazol verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 1 wiederholt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (44H, brs.), 1,50 bis 1,60 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,21 (6H, d, J = 4 Hz), 2,36 bis 2,54 (2H, m), 3,30 bis 3,80 (9H, m), 4,40 bis 4,70 (2H, m), 5,26 bis 5,45 (4H, m)
  • MS (FAB): 723 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 7: Synthese von 3-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,2-O-dioleylglycerol
  • In 6 ml Methylenchlorid-N,N-Dimethylformamid (1 : 2) wurden 120 mg (0,20 mmol) 1,2-O-Dioleylglycerol gelöst. Dann wurden 168 mg (1 mmol) 4-Dimethylaminobutansäure- Hydrochlorid zugegeben. Dann wurden weiterhin 206 mg (1 mmol) N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 25 mg (0,2 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugegeben, und die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht durchgeführt. Das ausgefällte Nebenprodukt Harnstoff wurde mit einem Glasfilter abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockenheit eingedickt und mit einem Lösungsgemisch aus Methylenchlorid und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt. Nach Phasentrennung wurde die Methylenchlorid-Schicht über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 123 mg (87%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,20 bis 1,40 (44H, m), 1,45 bis 1,65 (4H, m), 1,70 bis 1,90 (2H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,2 (6H, s), 2,30 (2H, t, J = 8 Hz), 2,36 (2H, t, J = 8 Hz), 3,38 bis 3,85 (7H, m), 4,04 bis 4,30 (2H, m), 5,30 bis 5,45 (4H, m)
  • MS (FAB): 706 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 8: Synthese von 3-O-(N,N-Dimethylaminoacetyl)-1,2-O-dioleylglycerol
  • In einem Lösungsgemisch aus 22 ml N,N-Dimethylformamid und 11 ml Methlyenchlorid wurden 572 mg (5,547 mmol) N,N-Dimethylglycin suspendiert. Anschließend wurden 1736 mg (8,414 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in 12 ml Pyridin, das 327 mg (0,551 mmol) gelöstes 1,2-O-Dioleylglycerol enthielt, gelöst. Dann wurden 80 mg (0,388 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) zugegeben, und die Reaktion wurde bei 50ºC über Nacht durchgeführt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Ethylacetat-n-Hexan) getrennt, und es wurden 251 mg (67,2%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,36 (6H, s), 3,23 (2H, s), 3,40 bis 3,70 (7H, m), 4,00 bis 4,20 (2H, m), 5,20 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 678 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 9: Synthese von 3-O-(4-Diethylaminobutanoyl)-1,2-O-dioleylglycerol
  • (1) In 5 ml wasserfreiem Pyridin wurden 300 mg (0,51 mmol) 1,2-O-Dioleylglycerol gelöst. Anschließend wurden unter Eiskühlung 188 mg (1,01 mmol) 4-Brombutylchlorid zugegeben. Nachdem die Temperatur auf Umgebungstemperatur abgesunken war, wurde die Reaktion 1 Stunde bei 50ºC durchgeführt. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einem Lösungsgemisch aus Methylenchlorid und gesättigter wässiger Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt. Nach Phasentrennung und Trocknung über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 159 mg (42%) der Bromverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,27 (44H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,20 (10H, m), 2,53 (2H, t, J = 8 Hz), 3,40 bis 3,70 (9H, m), 4,05 bis 4,30 (2H, m), 5,25 bis 5,45 (4H, m)
  • (2) In 6 ml Lösungsgemisch aus N,N-Dimethylformamid, Isopropylalkohol und Chloroform (1 : 1 : 1) wurden 130 mg (0,18 mmol) der vorgenannten Bromverbindung gelöst. Anschließend wurden 1 ml Diethylamin und 70 mg (0,54 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 60ºC und weitere 6 Stunden bei 80ºC reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser behandelt. Die Methylenchlorid-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 63 mg (50%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,04 (6H, t, J = 6 Hz), 1,27 (44H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,80 (2H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,37 (2H, t, J = 6 Hz), 2,44 bis 2,70 (6H, m), 3,40 bis 3,70 (7H, m), 4,05 bis 4,30 (2H, m), 5,30 bis 5,45 (4H, m)
  • MS (FAB): 734 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 10: Synthese von N-(2,3-Dioleyloxy)propyl-4-dimethylaminobutylamid
  • In 3 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden 100 mg (0,17 mmol) 2,3- Dioleyloxypropylamin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 71 mg (0,42 mmol) 4- Dimethylaminobutansäure-Hydrochlorid, 105 mg (0,51 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 4,1 mg (0,034 mmol) 4-Dimethylaminopyridin gegeben, und die Reaktion wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Synthesebeispiel 6 behandelt, und es wurden 115 mg (96%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,20 bis 1,40 (44H, m), 1,50 bis 1,60 (4H, m), 1,70 bis 1,90 (2H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,23 (6H, s), 2,24 (2H, t, J = 8 Hz), 2,34 (2H, t, J = 8 Hz), 3,20 bis 3,60 (9H, m), 5,30 bis 5,42 (4H, m)
  • MS (FAB): 705 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 11: Synthese von 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • In 4 ml Gemisch aus Methylenchlorid und Pyridin (2 : 1) wurden 150 mg (0,25 mmol) 1,2-O-Dioleylglycerol gelöst. Dann wurde 1 ml einer Lösung von 150 mg (0,75 mmol) (2- Dimethylaminoethyl)sulfamoylchlorid in Methylenchlorid zugegeben, und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt. Die Methylenchlorid-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 34 mg (18%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,20 bis 1,40 (44H, m), 1,45 bis 1,65 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,24 (6H, s), 2,48 (2H, t, J = 6 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40 bis 3,60 (6H, m), 3,60 bis 3,75 (1H, m), 4,08 bis 4,30 (2H, m), 5,30 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 743 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 12: Synthese von 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat
  • In 2 ml Pyridin wurden 45 mg (0,5 mmol) 2-Dimethylaminoethanol gelöst. Anschließend wurden 97 mg (0,6 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 355 mg (0,6 mmol) 2,3-Dioleyloxypropylamin gegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 383 mg (100%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,87 (6H, t, J = 6 Hz, CH&sub3; · 2), 1,12 bis 1,44 (44H, m, CH&sub2; · 22), 1,46 bis 1,64 (4H, m, OCH&sub2; CH&sub2; · 2), 1,88 bis 2,12 (8H, m, CH=CHH&sub2; x 4), 2,37 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;), 2,54 (2H, t, J = 6 Hz, NC H&sub2;), 3,32 bis 3,64 (9H, m, OCH&sub2; · 3, OCH und NHCH&sub2;), 4,16 (2H, t, J = 6 Hz, COOCH&sub2;), 5,17 (1H, brs., NHCO), 5,26 bis 5,46 (4H, m, CH=CH · 2)
  • MS (FAB): 707 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 13: Synthese von 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol
  • Zu 2 ml Lösung von 150 mg (0,253 mmol) 1,3-O-Dioleylglycerol in Pyridin wurden 82 mg (0,51 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit 5%igem Natriumdihydrogenphosphat-Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde in 1,6 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 45 mg (0,51 mmol) N,N- Dimethylethylendiamin über Nacht gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Chloroform- Methanol) getrennt, und es wurden 179 mg (100%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (44H, brs.), 1,50 bis 1,65 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,20 (6H, s), 2,39 (2H, t, J = 6 Hz), 3,20 bis 3,30 (2H, m), 3,34 bis 3,55 (4H, m), 3,55 bis 3,70 (4H, d, J = 4 Hz), 4,99 (1H, t, J = 4 Hz), 5,25 bis 5,46 (5H, m)
  • MS (FAB): 707 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 14: Synthese von 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat
  • Mit der Ausnahme, dass 1,3-dioleyloxy-2-proylamin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 12 wiederholt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (44H, brs.), 1,50 bis 1,60 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,28 (6H, s), 2,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40 bis 3,55 (8H, m), 3,80 bis 3,90 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz), 5,10 bis 5,20 (1H, m), 5,20 bis 5,45 (4H, m) MS (FAB): 707 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 15: Synthese von 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass 1,2-O-Dioleoylglycerol verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 1 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,22 (6H, s), 2,24 bis 2,40 (4H, m), 2,41 (2H, t, J = 6 Hz), 3,20 bis 3,30 (2H, m), 4,10 bis 4,15 (4H, m), 5,20 bis 5,30 (2H, m), 5,30 bis 5,45 (4H, m)
  • MS (FAB): 735 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 16: Synthese von 2-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass 1,3-O-Dioleoylglycerol verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 13 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,26 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,22 (6H, s), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,42 (2H, t, J = 6 Hz), 3,20 bis 3,30 (2H, m), 4,12 bis 4,25 (4H, m), 5,15 (1H, t, J = 6 Hz), 5,20 bis 5,45 (5H, m)
  • MS (FAB): 735 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 17: Synthese von 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat
  • In 30 ml wasserfreiem Pyridin wurden 500 mg (5,61 mmol) 2-Dimethylaminoethanol gelöst. Anschließend wurden 1,91 g (11,8 mmol) N,N'-Carbonyldümadiazol zugegeben, und die Reaktion wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 197 mg (2,16 mmol) 3-Amino-1,2-propandiol gegeben, und die Reaktion wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Das Pyridin wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, und das entstandene Rohcarbamat wurde nochmals in wasserfreiem Pyridin gelöst. Dann wurden unter Eiskühlung 5,22 g (17,4 mmol) Oleoylchlorid zugegeben, und die Reaktion wurde 14 Stunden bei 50ºC durchgeführt. Das Pyridin wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt. Die Methylenchlorid-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedickt.
  • Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 250 mg (16%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,25 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,28 (6H, s), 2,30 (4H, t, J = 8 Hz), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,30 bis 3,50 (2H, m), 4,06 bis 4,30 (4H, m), 5,04 bis 5,15 (2H, m), 5,25 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 735 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 18: Synthese von 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat
  • Mit der Ausnahme, dass 2-Amino-1,3-propandiol an Stelle von 3-Amino-1,2- propandiol verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 17 wiederholt. Es wurden 372 mg (2,2 mmol) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,87 (6H, t, J = 7 Hz), 1,20 bis 1,40 (40H, m), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,30 (6H, s), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,59 (2H, t, J = 6 Hz), 4,00 bis 4,25 (7H, m), 5,10 bis 5,20 (1H, m), 5,30 bis 5,45 (4H, m)
  • MS (FAB): 735 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 19: Synthese von 2-O-(2-Piperidinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass 1,3-O-Dioleoylglycerol und 1-(2-Aminoethyl)piperidin verwendet wurden, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 13 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,44 bis 1,54 (2H, m), 1,54 bis 1,76 (8H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,39 bis 2,56 (6H, m), 3,20 bis 3,40 (2H, m), 4,12 bis 4,40 (4H, m), 5,08 bis 5,24 (1H, m), 5,24 bis 5,52 (5H, m)
  • MS (FAB): 773 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 20: Synthese von 2-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass 1,3-O-Dioleoylglycerol und N,N-Diethylethylendiamin verwendet wurden, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 13 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,02 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,44 bis 2,66 (6H, m), 3,16 bis 3,32 (2H, m), 4,22 bis 4,38 (4H, m), 5,08 bis 5,22 (1H, m), 5,26 bis 5,52 (5H, m)
  • MS (FAB): 763 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 21: Synthese von 2-O-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass 1,3-O-Dioleoylglycerol und N,N-Diisopropylethylendiamin verwendet wurden, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 13 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,00 (12H, t, 6 Hz), 1,27 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,30 (4H, t, J = 8 Hz), 2,48 bis 2,64 (2H, m), 2,88 bis 3,20 (4H, m), 4,10 bis 4,32 (4H, m), 5,06 bis 5,28 (2H, m), 5,30 bis 5,42 (4H, m)
  • MS (FAB): 791 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 22: Synthese von 2-O-(2-pyrrolidinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass 1,3-Dioleoylglycerol und 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin verwendet wurden, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 13 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,27 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,74 bis 1,88 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,30 (4H, t, J = 8 Hz), 2,44 bis 2,70 (6H, m), 3,20 bis 3,40 (2H, m), 4,20 bis 4,42 (4H, m), 5,08 bis 5,22 (1H, m), 5,24 bis 5,46 (5H, m)
  • MS (FAB): 761 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 23: Synthese von 2-O-(2-Morpholinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass 1,3-Dioleoylglycerol und 4-(2-Aminoethyl)morpholin verwendet wurden, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 13 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,27 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,31 (4H, t, J = 8 Hz), 2,40 (4H, t, J = 8 Hz), 2,40 bis 2,54 (6H, m), 3,20 bis 3,40 (2H, m), 3,70 (4H, t, J = 6 Hz), 4,12 bis 4,38 (4H, m), 5,08 bis 5,20 (2H, m), 5,20 bis 5,46 (4H, m)
  • MS (FAB): 777 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 24: Synthese von 2-O-(3-Diethylaminopropyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass 1,3-Dioleoylglycerol und 3-Diethylaminopropylamin verwendet wurden, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 13 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,03 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,30 (4H, t, J = 8 Hz), 2,46 bis 2,58 (6H, m), 3,20 bis 3,32 (2H, m), 4,10 bis 4,34 (4H, m), 5,10 bis 5,20 (1H, m), 5,30 bis 5,42 (4H, m), 6,18 bis 6,30 (1H, brs.)
  • MS (FAB): 777 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 25: Synthese von 2-O-[2-(N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O- dioleoylglycerol
  • In 10 ml Chloroform wurden 173 mg (0,224 mmol) 1,3-O-Dioleoyl-2-O-(2- bromethyl)carbamoylglycerol gelöst. Anschließend wurden 543 mg (7,228 mmol) 2- (Methylamino)ethanol und 27 mg (0,209 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss bei 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5%igem Natriumdihydrogenphosphat-Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 128 mg (74,3%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,86 (6H, t, J = 6 Hz), 1,27 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,26 bis 2,38 (7H, m), 2,50 bis 2,70 (4H, m), 3,20 bis 3,40 (2H, m), 3,61 (4H, t, J = 6 Hz), 4,20 bis 4,44 (4H, m), 5,06 bis 5,20 (2H, m), 5,30 bis 5,45 (4H, m)
  • MS (FAB): 765 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 26: Synthese von 2-O-[2-(N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O- dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass 2-(Ethylamino)ethanol verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 25 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,03 (3H, t, 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,54 bis 2,68 (6H, m), 3,20 bis 3,30 (2H, m), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 4,12 bis 4,34 (4H, m), 5,06 bis 5,20 (2H, m), 5,30 bis 5,44 (4H, m)
  • MS (FAB): 779 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 27: Synthese von 2-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass Diethanolamin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 25 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), t28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,60 bis 2,70 (6H, m), 3,20 bis 3,30 (2H, m), 3,60 (4H, t, J = 6 Hz), 4,12 bis 4,40 (4H, m), 5,08 bis 5,20 (1H, m), 5,30 bis 5,42 (4H, m), 5,60 bis 5,70 (1H, brs.)
  • MS (FAB): 795 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 28: Synthese von 2-O-[2-(N-Methyl-N-n-butylamino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass N-Methylbutylamin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 25 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,82 bis 0,96 (9H, m), 1,10 bis 1,50 (42H, m), 1,50 bis 1,75 (6H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,19 (3H, s), 2,26 bis 2,40 (6H, m), 2,46 (2H, m), 3,20 bis 3,30 (2H, m), 4,10 bis 4,30 (4H, m), 5,08 bis 5,20 (1H, m), 5,25 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 777 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 29: Synthese von 2-O-[2-(4-(2-Hydroxyethyl)piperazino)ethyll]carbarnoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 25 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (3H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,40 bis 2,60 (12H, m), 3,18 bis 3,32 (2H, m), 3,62 (2H, t, J = 6 Hz), 4,12 bis 4,32 (4H, m), 5,08 bis 5,24 (2H, m), 5,30 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 820 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 30: Synthese von 2-O-[2-(N,N,N',N'-Tetramethylguanidino)ethyl]carbamoyl-1,3-O- dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass N,N,N',N'-Tetramethylguanidin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 25 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (3H, t, J = 6 Hz), 1,27 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,30 (4H, t, J = 8 Hz), 2,96 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,35 bis 3,40 (2H, m), 3,60 bis 3,70 (2H, m), 4,04 bis 4,34 (4H, m), 4,98 bis 5,08 (1H, m), 5,30 bis 5,40 (4H, m), 6,30 bis 6,40 (1H, m)
  • MS (FAB): 805 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 31: Synthese von 2-O-[2-(N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,3-O- dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass N,N-Diethyl-N'-methylethylendiamin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 25 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,04 (6H, t, J = 6 Hz), 1,26 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2u26 bis 2,36 (7H, m), 2,44 bis 2,64 (10H, m), 3,15 bis 3,25 (2H, m), 4,16 bis 4,26 (4H, m), 5,08 bis 5,18 (1H, m), 5,30 bis 5,40 (4H, m), 6,46 bis 6,60 (1H, brs.)
  • MS (FAB): 820 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 32: Synthese von 2-O-[2-(4-Ethylpiperazino)ethyl]carbamoyl-1,3-dioleolyglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass 1-Ethylpiperazin verwendet wunde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 25 wiederholt, um die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,10 (3H, t, J = 6 Hz), 1,26 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,38 bis 2,60 (12H, m), 3,22 bis 3,34 (2H, m), 4,12 bis 4,34 (4H, m), 5,10 bis 5,30 (2H, m), 5,30 bis 5,42 (4H, m)
  • MS (FAB): 802 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 33: Synthese von 2-O-[2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleolyglycerol
  • In 3 ml Chloroform wurden 131 mg (0,170 mmol) 1,3-O-Dioleoyl-2-O-(2-bromethyl)- carbamoylglycerol gelöst. Anschließend wurden 470 mg (7,951 mmol) N-Ethylmethylamin zugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht in einem Bombenrohr bei 80ºC durchgeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde dann mit 5%igem Natriumdihydrogenphosphat-Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 104 mg (81,5%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,04 (3H, t, H = 6 Hz), 1,26 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,38 bis 2,52 (4H, m), 3,20 bis 3,30 (2H, m), 4,12 bis 4,32 (4H, m), 5,10 bis 5,20 (1H, m), 5,25 bis 5,42 (5H, m)
  • MS (FAB): 749 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 34: Synthese von 2-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dipalmitoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, dass 1,3-O-Dipalmitoylglycerol und N,N-Diethylethylendiamin verwendet wurden, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 13 wiederholt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,87 (6H, t, J = 6 Hz), 1,00 (6H, t, J = 6 Hz), 1,25 (48H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 2,30 (4H, t, J = 8 Hz), 2,46 bis 2,60 (6H, m), 3,10 bis 3,30 (2H, m), 4,12 bis 4,32 (4H, m), 5,10 bis 5,20 (1H, m), 5,20 bis 5,35 (1H, m)
  • MS (FAB): 711 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 35: Synthese von 2-Diethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat
  • In Methylenchlorid wurden 470 mg (4 mmol) 2-Diethylaminoethanol gelöst. Nach Zugabe von 633 mg (8 mmol) Pyridin wurden weiterhin 690 mg (4,4 mmol) Phenylchloroform unter Eiskühlung zugegeben, und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in ein Lösungsgemisch aus Ethylacelat und 1%iger wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung überführt. Die Ethylacetat-Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedickt, sodass 705 mg (74%) der Rohcarbonat-Verbindung erhalten wurden. Dieses Rohcarbonat wurde in wasserfreiem Pyridin gelöst. Anschließend wurden 134 mg (1,47 mmol) 2-Amino-1,3-propandiol zugegeben, und die Reaktion wurde bei 80ºC über Nacht durchgeführt. Dann wurden 973 mg (3,2 mmol) Oleoylchlorid zugegeben, und die Reaktion wurde weitere 24 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in ein Lösungsgemisch aus Methylenchlorid und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung überführt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 250 mg (22%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,87 (6H, t, J = 6 Hz), 1,04 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,30 (4H, t, J = 8 Hz), 2,50 bis 2,70 (6H, m), 4,00 bis 4,30 (7H, m), 5,05 bis 5,20 (1H, m), 5,25 bis 5,45 (4H, m)
  • MS (FAB): 763 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 36: Synthese von 2-O-(3-Diethylaminopropionyl)-1,3-O-dioleoylglycerol
  • In einem Lösungsgemisch aus 3 ml N,N-Dimethylformamid und 6 ml Methylenchlorid wurden 172 mg (0,277 mmol) 1,3-Dioleoylglycerol gelöst. Anschließend wurden 101 mg (0,556 mmol) N,N-Diethyl-β-alanin (Hydrochlorid), 114 mg (0,553 mmol) N,N- Dicyclohexylcarbodiimid und 7 mg (0,057 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gereinigt. Die gereinigte Lösung wurde getrocknet und eingedickt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 129 mg (62%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,20 bis 1,40 (46H, m), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,76 bis 2,84 (6H, m), 3,04 bis 3,14 (2H, m), 4,08 bis 4,42 (4H, m), 5,18 bis 5,30 (1H, m), 5,30 bis 5,44 (4H, m)
  • MS (FAB): 748 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 37: Synthese von O-(2-Dimethylaminoethyl)-O'-(1,3-dioleoyloxypropyl)methylphosphonat
  • Zu 310 mg (0,50 mmol) 1,3-Dioleoylglycerol, das durch azeotropische Destillation mit Pyridin getrocknet worden war, wurden 9,1 ml (1 mmol) 0,11 M Methyl-bis-O,O-(1- Benzotriazylol)phosphonat-Dioxan gegeben, und die Reaktion wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 446 mg (5 mmol) 2-Dimethylaminoethanol und 411 mg (5 mmol) 1-Methylimidazol gegeben, und die Reaktion wurde weiter über Nacht bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einem Lösungsgemisch aus Methylenchlorid und 5%iger Natriumdihydrogenphosphat-Lösung behandelt, und die Methylenchlorid-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 272 mg (59%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,86 (6H, t, J = 6 Hz), 1,25 (40H, brs.), 1,54 (3H, d, J = 20 Hz), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,35 (6H, s), 2,68 (2H, t, J = 6 Hz), 4,05 bis 4,25 (4H, m), 4,25 bis 4,35 (2H, m), 4,70 bis 4,90 (1H, m), 5,25 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 770 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 38: Synthese von O-(2-Aminoethyl)-O'-(1,3-dioleoyloxypropyl)methylphosphonat
  • Mit der Ausnahme, dass die t-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)carbamat an Stelle von 2- Dimethylaminoethanol verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 37 wiederholt, und die entstandene Verbindung wurde mit einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Methylenchlorid (1 : 2) behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 2,25 (40H, brs.), 1,50 bis 1,90 (7H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,34 (4H, t, J = 8 Hz), 3,30 bis 3,40 (2H, s), 4,10 bis 4,50 (6H, m), 4,75 bis 4,90 (1H, m), 5,30 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 742 (M + H)&spplus;
    • Synthesebeispiel 39: Synthese von O-(2-Diethylaminoethyl)-O'-(1,3-dioleoyloxypropyl)methylphosphonat
  • Mit der Ausnahme, dass 2-Dimethylaminoethanol verwendet wurde, wurde das Verfahren von Synthesebeispiel 37 wiederholt, und es wurden 166 mg (70,7%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,87 (6H, t, J = 6 Hz), 1,01 (6H, t, J = 6 Hz), 1,26 (40H, brs.), 1,48 bis 1,70 (7H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,57 (4H, q, J = 6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6 Hz), 3,90 bis 4,40 (6H, m), 4,70 bis 4,90 (1H, m), 5,30 bis 5,42 (4H, m)
  • MS (FAB): 798 (M + H)&spplus;
    • Herstellungsbeispiel 1
  • In 200 ul Chloroform in einer Phiole wurden 5 mg der nach Synthesebeispiel 4 erhaltenen Verbindung und 5 mg Eigelb-Phosphatidylethanolamin gelöst. Dann wurde Stickstoffgas gegen die Lösung geblasen, um das Chloroform zu entfernen, wobei ein dünner Film an der Innenwand der Phiole zurückblieb. Die Phiole wurde dann über Nacht unter reduziertem Druck stehen gelassen und nach Zugabe von 2 ml sterilem destilliertem Wasser in einem Wirbelmischer bewegt, um den dünnen Film abzulösen. Nach Reinigung mit Stickstoffgas wurde die Phiole mit einem Stopfen hermetisch verschlossen und 3 Stunden bei 4ºC stehen gelassen. Dann erfolgte eine 10-minütige Beschallung mit einem Badbeschaller, und es wurde eine Lipidvorrichtung erhalten.
    • Herstellungsbeispiel 2
  • Unter Verwendung der nach Synthesebeispiel 1 erhaltenen Verbindung wurde eine Lipidvorrichtung in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 hergestellt.
    • Herstellungsbeispiel 3
  • Unter Verwendung der nach Synthesebeispiel 7 erhaltenen Verbindung wurde eine Lipidvorrichtung in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 hergestellt.
    • Herstellungsbeispiel 4
  • In 200 ul Chloroform in einer Phiole wurden 5 mg der nach Synthesebeispiel 20 erhaltenen Verbindung und 5 mg Eigelb-Phosphatidylcholin gelöst. Dann wurde Stickstoffgas gegen die Lösung geblasen, um das Chloroform zu entfernen, wobei ein dünner Film an der Innenwand der Phiole zurückblieb. Die Phiole wurde dann über Nacht unter reduziertem Druck stehen gelassen und nach Zugabe von 2 ml sterilem destilliertem Wasser in einem Wirbelmischer bewegt, um den dünnen Film abzulösen. Nach Reinigung mit Stickstoffgas wurde die Phiole mit einem Stopfen hermetisch verschlossen und 3 Stunden bei 4ºC stehen gelassen. Dann erfolgte eine 10-minütige Beschallung mit einem Badbeschaller, und es wurde eine Lipidvorrichtung erhalten.
    • Herstellungsbeispiel 5
  • Unter Verwendung der nach Synthesebeispiel 1 erhaltenen Verbindung wurde eine Lipidvorrichtung in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 4 hergestellt.
    • Herstellungsbeispiel 6
  • Unter Verwendung der nach Synthesebeispiel 4 erhaltenen Verbindung wurde eine Lipidvorrichtung in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 4 hergestellt.
    • Herstellungsbeispiel 7
  • Unter Verwendung der nach Synthesebeispiel 7 erhaltenen Verbindung wurde eine Lipidvorrichtung in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 4 hergestellt.
    • Beispiel 1:
  • Eine injizierbare Zusammensetzung, die eine alternierende Poly(adenylsäure-uridylsäure) enthält
  • Zu 60 ul Lipidvorrichtung, die nach Herstellungsbeispiel 4 erhalten wurde, wurden 0,9 ml physiologische Kochsalzlösung gegeben. Anschließend wurden 0,1 ml einer Lösung von 100 ug einer alternierenden Poly(adenylsäure-uridylsäure) [Poly(rA-rU) Poly(rA-rU), S20, w = 4,70, hergestellt von Pharmacia; Gleiches gilt nachstehend] je ml Kochsalzlösung zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, sodass eine injizierbare Zusammensetzung erhalten wurde. Ähnliche injizierbare Zusammensetzungen wurden unter Verwendung der nach den Herstellungsbeispielen 1-3 und 5-7 erhaltenen Lipidvorrichtungen hergestellt.
    • Beispiel 2: Eine injizierbare Zusammensetzung, die eine alternierende Poly(adenylsäure-uridylsäure) enthält
  • Zu 300 ul Lipofectin (Warenzeichen, Bethesda Laboratories) wurden 0,9 ml physiologische Kochsalzlösung gegeben. Anschließend wurden 0,1 ml einer Lösung von 100 ug des alternierenden Polymers je ml Kochsalzlösung zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, sodass eine injizierbare Zusammensetzung erhalten wurde.
    • Prüfbeispiel 1: Hemmende Wirkung auf das Wachstum von HeLaS3-Zellen (in vitro)
  • Eine Platte mit 96 Vertiefungen wurde mit HeLaS3-Zellen mit einer Zelldichte von 10&sup4; Zellen/Vertiefung (90 ul) geimpft. Am nächsten Tag wurden in jede Vertiefung 10 ul der 30- ug/ml-Lipidvorrichtung gegeben, die verschiedene Konzentrationen der alternierenden Poly(andeylsäure-uridylsäure) enthielt. In jede Phiole, die mit der Genetransfer (Warenzeichen, Wako Pure Chemical Industries) enthaltenden Zusammensetzung gefüllt war, wurde 1 ml 10-mM-Phosphatpuffer (ergänzt mit 0,9%igem Natriumchlorid), der 20 ug der gelösten alternierenden Poly(adenylsäure-uridylsäure) enthielt, gegeben, und die Zusammensetzung wurde nach Verdünnung auf vorgegebene Konzentrationen der alternierenden Poly(adenylsäure-uridylsäure) verwendet. Die Platte wurde nach der Zugabe 72 Stunden inkubiert, und anschließend wurden in jede Vertiefung 10 ul einer 5-mg/ml- Lösung von MTT [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid] gegeben. Nach 2-4 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe eines Gemisches aus Isopropylalkohol und 0,04 N Chlorwasserstoffsäure abgebrochen. Nachdem die Vertiefungen geschüttelt worden waren, wurde die Extinktion bei 540 nm mit einem Plattenlesegerät (hergestellt von Corona) bestimmt, und die prozentuale Inhibition des Wachstums der HeLaS3-Zellen wurde berechnet. Diese Berechnung wurde nach der nachstehenden Gleichung durchgeführt. Zu Vergleichszwecken wurde die Inhibitionsrate des Zellwachstums des einsträngigen Nucleinsäurecopolymers bei fehlender Lipidvorrichtung verwendet.
  • Proz. Inhibition = (1 -Anzahl der Zellen in Gegenwart der Probe / Anzahl der Zellen in Gegenwart von) · 100
  • Die Ergebnisse sind in Tab. 1 angegeben. Tab. 1
  • EPE: Eigelb-Phosphatidylethanolamin
  • ELC: Eigelb-Phosphatidylcholin
  • Aus Tab. 1 geht hervor, dass einsträngiges Nucleinsäurecopolymer [alternierende Poly(adenylsäure-uridylsäure)], das bei alleiniger Anwendung nicht wirksam ist, in Kombination mit der Lipidvorrichtung eine Zellwachstums-hemmende Wirkung zeigt.
    • Prüfbeispiel 2: Induktion von β-Interferon aus HeLaS3-Zellen
  • Eine Platte mit 96 Vertiefungen wurde mit HeLaS3-Zellen mit einer Zelldichte von 10&sup4; Zellen/Vertiefung (90 ul) geimpft. Am nächsten Tag wurden in jede Vertiefung 10 ul der 30- ug/ml-Lipidvorrichtung gegeben, die verschiedene Konzentrationen der alternierenden Poly(adenylsäure-uridylsäure) enthielt. Die Platte wurde nach Zugabe 24 Stunden inkubiert, und das β-Interferon in der Zellkultur wurde mit einem ELISA-Kit (zur Bestimmung von β- Interferon, hergestellt von Toray Industries, Inc.) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tab. 2 angegeben. Tab. 2
  • EPE: Eigelb-Phosphatidylethanolamin

Claims (5)

1. Eine Arzneimittel-Zusammensetzung, die ein Gemisch aus einem Phospholipid und einer Verbindung mit der folgenden Allgemeinformel [I] als Lipidvorrichtung und ein darin enthaltenes einsträngiges Nucleinsäurecopolymer aufweist:
wobei R¹ und R² nicht gleich sind und jeweils OY oder -A-(CH&sub2;)n-E darstellen. n ist eine ganze Zahl von 0 bis 4. E ist Pyrrolidino, Piperidino, substituiertes oder nicht substituiertes Piperazino, Morpholino, substituiertes oder nicht substituiertes Guanidino oder
(R³ und R&sup4; sind gleich oder unterschiedlich und stellen jeweils Wasserstoff, niederes (C&sub1;&submin;&sub4;) Alkyl, Hydroxy-niederes(C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl oder Mono- oder Di-(niederes)Alkylaminoalkyl(C&sub2;&submin;&sub4;) dar.) A stellt die folgenden Gruppen 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 dar:
R und Y sind gleich oder unterschiedlich und stellen jeweils eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 10-30 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten Fettsäurerest mit 10-30 Kohlenstoffatomen dar.
2. Eine Arzneimittel-Zusammensetzung, die ein Gemisch aus einem Phospholipid und einer Verbindung mit der folgenden Allgemeinformel [I'] als Lipidvorrichtung und ein darin enthaltenes einsträngiges Nucleinsäurecopolymer aufweist:
wobei R¹¹ und R²¹ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils Oleyl oder Oleoyl darstellen. D stellt -CH&sub2;- oder -NH- dar. R³&sup0; und R&sup4;&sup0; sind gleich oder unterschiedlich und stellen jeweils Methyl oder Ethyl dar.
3. Eine Arzneimittel-Zusammensetzung, die ein Gemisch aus einem Phospholipid und der Verbindung von Anspruch 1, die aus der aus 3-O-(4-Dimethylaminobutanoyl)-1,2-O- dioleylglycerol, 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol, 3-O-(2- Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol und 2-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl- 1,3-O-dioleoylglycerol als Lipidvorrichtung bestehenden Gruppe ausgewählt wird, und ein darin enthaltenes einsträngiges Nucleinsäurecopolymer aufweist:
4. Arzneimittel-Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Phospholipid Phosphatidylethanolamin oder Phosphatidylcholin ist.
5. Arzneimittel-Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das einsträngige Nucleinsäurecopolymer Poly(adenylsäure-uridylsäure) ist.
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