JP2015502134A5 - - Google Patents
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Claims (57)
- 細胞内の転写産物レベルを低減するための医薬組成物であって、
該医薬組成物は、第2の核酸鎖がアニーリングしている第1の核酸鎖を含む二本鎖核酸複合体を含み、
(i)第1の核酸鎖は、
前記転写産物にハイブリダイズし、そして
(a)前記転写産物にハイブリダイズした際に、RNaseHによって認識される少なくとも4つの連続したDNAヌクレオチドもしくは修飾DNAヌクレオチドを含み、さらに
(b)前記RNaseHにより認識される少なくとも4つの連続したDNAヌクレオチドもしくは修飾DNAヌクレオチドの5’末側に配置された1又は複数のヌクレオチドアナログもしくは修飾ヌクレオチドアナログを含む5’ウイング領域、ならびに/または
(c)前記RNaseHにより認識される少なくとも4つの連続したDNAヌクレオチドもしくは修飾DNAヌクレオチドの3’末側に配置された1又は複数のヌクレオチドアナログもしくは修飾ヌクレオチドアナログを含む3’ウイング領域を含む核酸鎖であり、かつ、
(ii)第2の核酸鎖は、
(a)少なくとも4つの連続したRNAヌクレオチドと、さらに
(b)前記少なくとも4つの連続したRNAヌクレオチドの5’末側に配置された1又は複数の修飾ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログおよび/もしくは修飾ヌクレオチドアナログ、ならびに/または
(c)前記少なくとも4つの連続したRNAヌクレオチドの3’末側に配置された1又は複数の修飾ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログおよび/もしくは修飾ヌクレオチドアナログとを含む核酸鎖である、医薬組成物。 - 第2の核酸鎖は、
(i)RNAヌクレオチドと、任意にヌクレオチドアナログと、任意にDNAヌクレオチドとを含み、
(ii)DNAヌクレオチド及び/又はヌクレオチドアナログを含み、又は、
(iii)PNAヌクレオチドを含む
核酸鎖である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記転写産物は、タンパク質をコードするmRNA転写産物である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記転写産物は、タンパク質をコードしない転写産物である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第1の核酸鎖におけるヌクレオチド及び任意に含まれるヌクレオチドアナログの前記総数と、第2の核酸鎖におけるRNAヌクレオチド、DNAヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ及びPNAヌクレオチドの総数とが同じである医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第1の核酸鎖におけるヌクレオチド及び任意に含まれるヌクレオチドアナログの前記総数と、第2の核酸鎖におけるRNAヌクレオチド、DNAヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ及びPNAヌクレオチドの総数とが異なる、医薬組成物。
- 請求項6に記載の医薬組成物であって、第2の核酸鎖におけるRNAヌクレオチド、DNAヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ及びPNAヌクレオチドの前記総数が、第1の核酸鎖におけるヌクレオチド及び任意に含まれるヌクレオチドアナログの前記総数よりも大きい、医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第1の核酸鎖に含まれるヌクレオチドの総数が10〜35ヌクレオチドである、医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第1の核酸鎖が、RNaseHによって認識される前記少なくとも4つの連続したヌクレオチドの5’及び/又は3’側に位置する1又は複数のヌクレオチドアナログを含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第1の核酸鎖が、
RNaseHによって認識される前記少なくとも4つの連続したヌクレオチドの5’側に位置する1又は複数のヌクレオチドアナログからなる5’ウィング領域、及び/又は、
RNaseHによって認識される前記少なくとも4つの連続したヌクレオチドの3’側に位置する1又は複数のヌクレオチドアナログからなる3’ウィング領域を含む核酸鎖である、医薬組成物。 - 請求項10に記載の医薬組成物であって、第1の核酸鎖が、前記5’ウィング領域及び3’ウィング領域を含み、該5’ウィング領域が少なくとも2つのヌクレオチドアナログを含み、かつ、該3’ウィング領域が少なくとも2つのヌクレオチドアナログを含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項11に記載の医薬組成物であって、前記5’ウィング領域及び前記3’ウィング領域が、独立して2〜10個のヌクレオチドアナログを含む、医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、前記5’ウィング領域及び前記3’ウィング領域が、独立して2〜3個のヌクレオチドアナログを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第1の核酸鎖が、2’−O−CH3基又は2’−O−CH2CH2OCH3(MOE)基を含むヌクレオチドを少なくとも1つ含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第1の核酸鎖が、少なくとも1つのヌクレオチドアナログを含み、該ヌクレオチドアナログが架橋化ヌクレオチドである、医薬組成物。
- 請求項15に記載の医薬組成物であって、第1の核酸鎖が、LNA、cEt−BNA、アミドBNA(AmNA)及びcMOE−BNAから独立して選択される架橋化ヌクレオチドを含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項15に記載の医薬組成物であって、第1の核酸鎖が、4’−(CH2)p−O−2’、4’−(CH2)p−S−2’、4’−(CH2)p−OCO−2’、4’−(CH2)n−N(R3)−O−(CH2)m−2’によって、2’位の炭素と4’位の炭素とが架橋されているリボヌクレオチドから、独立して選択される架橋化ヌクレオチドを含む核酸鎖である、医薬組成物(p、m及びnは、各々1〜4、0〜2及び1〜3の整数である。R3は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、スルホニル基、蛍光あるいは化学発光標識分子、核酸切断活性官能基、又は、細胞内若しくは核内移行シグナルペプチドを示す)。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第1の核酸鎖における少なくとも1つのヌクレオチドがホスホロチオエート化されている、医薬組成物。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第1の核酸鎖における少なくとも1つのヌクレオチドアナログがホスホロチオエート化されている、医薬組成物。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第1の核酸鎖が、前記転写産物にハイブリダイズした際に、RNaseHによって認識される4〜20個の連続したヌクレオチドを含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項10〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
第1の核酸鎖が、前記5’ウィング領域及び3’ウィング領域を含み、
(i)該5’ウィング領域におけるヌクレオチドアナログは架橋化ヌクレオチドであり、
(ii)該3’ウィング領域におけるヌクレオチドアナログは架橋化ヌクレオチドであり、かつ、
(iii)前記転写産物にハイブリダイズした際に、RNaseHによって認識される前記連続したヌクレオチドは、DNAヌクレオチドである、医薬組成物。 - 請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第1の核酸鎖におけるヌクレオチド及びヌクレオチドアナログの総数が、12〜25ヌクレオチドである、医薬組成物。
- 請求項22に記載の医薬組成物であって、第2の核酸鎖が第1の核酸鎖にアニーリングした際に、RNaseHによって切断される、少なくとも4つの連続したヌクレオチドを含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項23に記載の医薬組成物であって、第2の核酸鎖が、前記少なくとも4つの連続したヌクレオチドの5’及び/又は3’側に、1又は複数のホスホロチオエート化されているヌクレオチドを含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項24に記載の医薬組成物であって、第2の核酸鎖が、
前記少なくとも4つの連続したヌクレオチドの5’側に位置する1又は複数のヌクレオチドアナログからなる5’ウィング領域、及び/又は、
前記少なくとも4つの連続したヌクレオチドの3’側に位置する1又は複数のヌクレオチドアナログからなる3’ウィング領域を含む核酸鎖である、医薬組成物。 - 請求項25に記載の医薬組成物であって、第2の核酸鎖が、前記5’ウィング領域及び前記3’ウィング領域を含み、該5’ウィング領域が少なくとも2つのヌクレオチドアナログを含み、かつ、第1の核酸鎖における前記3’ウィング領域が少なくとも2つのヌクレオチドアナログを含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項26に記載の医薬組成物であって、前記5’ウィング領域及び前記3’ウィング領域が、独立して2〜10個のヌクレオチドアナログを含む、医薬組成物。
- 請求項27に記載の医薬組成物であって、前記5’ウィング領域及び前記3’ウィング領域が、独立して2〜3個のヌクレオチドアナログを含む、医薬組成物。
- 請求項23〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第2の核酸鎖が、2’−O−CH3基又は2’−O−CH2CH2OCH3(MOE)基を含むRNAヌクレオチドを少なくとも1つ含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項23〜29のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第2の核酸鎖が、少なくとも1つのヌクレオチドアナログを含み、該ヌクレオチドアナログが架橋化ヌクレオチドである、医薬組成物。
- 請求項30に記載の医薬組成物であって、第2の核酸鎖が、LNA、cEt−BNA、アミドBNA(AmNA)及びcMOE−BNAから独立して選択される架橋化ヌクレオチドを含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項30に記載の医薬組成物であって、第2の核酸鎖が、4’−(CH2)p−O−2’、4’−(CH2)p−S−2’、4’−(CH2)p−OCO−2’、4’−(CH2)n−N(R3)−O−(CH2)m−2’によって、2’位の炭素と4’位の炭素とが架橋されているリボヌクレオチドから、独立して選択される架橋化ヌクレオチドを含む核酸鎖である、医薬組成物(p、m及びnは、各々1〜4、0〜2及び1〜3の整数である。R3は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、スルホニル基、蛍光あるいは化学発光標識分子、核酸切断活性官能基、又は、細胞内若しくは核内移行シグナルペプチドを示す)。
- 請求項25〜32のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
第2の核酸鎖が、前記5’ウィング領域及び3’ウィング領域を含み、
(i)該5’ウィング領域におけるヌクレオチドアナログは架橋化ヌクレオチドであり、
(ii)該3’ウィング領域におけるヌクレオチドアナログは架橋化ヌクレオチドであり、かつ、
(iii)第2の核酸鎖が第1の核酸鎖にアニーリングした際に、RNaseHによって切断される前記連続したヌクレオチドは、RNAヌクレオチドである、医薬組成物。 - 請求項33に記載の医薬組成物であって、第2の核酸鎖において、少なくとも1つのRNAヌクレオチド及び又は少なくとも1つのヌクレオチドアナログが、ホスホロチオエート化されている、医薬組成物。
- 請求項2〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第2の核酸鎖がPNAヌクレオチドを含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項22〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第2の核酸鎖が、標識機能、精製機能及び標的への送達機能から選択される機能を有する機能性部分を更に含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項1〜4及び6〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記二本鎖核酸複合体が、第2の核酸鎖にアニーリングする第3の核酸鎖を更に含む複合体である、医薬組成物。
- 請求項37に記載の医薬組成物であって、第3の核酸鎖は第1の核酸鎖と同じである、医薬組成物。
- 請求項37に記載の医薬組成物であって、第3の核酸鎖は、
(i)ヌクレオチドと任意にヌクレオチドアナログとを含み、
(ii)第2の転写産物にハイブリダイズした際に、RNaseHによって認識される少なくとも4つの連続したヌクレオチドを含み、
(iii)該ヌクレオチド及び任意に含まれる該ヌクレオチドアナログの総数は8〜100であり、かつ
(iv)第2の転写産物にハイブリダイズする
核酸である、医薬組成物。 - 請求項37に記載の医薬組成物であって、第3の核酸鎖はPNAヌクレオチドを含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項37〜40のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第3の核酸鎖が、標識機能、精製機能及び標的への送達機能から選択される機能を有する機能性部分を更に含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項36又は41に記載の医薬組成物であって、前記機能性部分が、脂質、ペプチド及びタンパク質から選択される分子である、医薬組成物。
- 請求項42に記載の医薬組成物であって、前記機能性部分が、前記核酸鎖の3’末端のヌクレオチド又は5’末端のヌクレオチドに結合している、医薬組成物。
- 請求項42又は43に記載の医薬組成物であって、前記機能性部分が脂質である、医薬組成物。
- 請求項44に記載の医薬組成物であって、前記脂質が、コレステロール、脂肪酸、脂溶性ビタミン、糖脂質及びグリセリドから選択される、医薬組成物。
- 請求項44に記載の医薬組成物であって、前記機能性部分が、コレステロール、トコフェロール及びトコトリエノールから選択される脂質である、医薬組成物。
- 請求項42又は43に記載の医薬組成物であって、前記機能性部分が、受容体のリガンド及び抗体から選択されるペプチド又はタンパク質である医薬組成物。
- 精製又は単離された二本鎖核酸複合体であって、
第2の核酸鎖がアニーリングしている第1の核酸鎖を含み、
(i)第1の核酸鎖は、標的転写産物にハイブリダイズする核酸鎖であり、そして
(a)転写産物にハイブリダイズした際に、RNaseHによって認識される少なくとも4つの連続したDNAヌクレオチドもしくは修飾DNAヌクレオチドを含み、さらに
(b)前記RNaseHにより認識される少なくとも4つの連続したDNAヌクレオチドもしくは修飾DNAヌクレオチドの5’末側に配置された1又は複数のヌクレオチドアナログもしくは修飾ヌクレオチドアナログを含む5’ウイング領域、ならびに/または
(c)前記RNaseHにより認識される少なくとも4つの連続したDNAヌクレオチドもしくは修飾DNAヌクレオチドの3’末側に配置された1又は複数のヌクレオチドアナログもしくは修飾ヌクレオチドアナログを含む3’ウイング領域を含む核酸鎖であり、かつ、
(ii)第2の核酸鎖は、
(a)少なくとも4つの連続したRNAヌクレオチドと、さらに
(b)前記少なくとも4つの連続したRNAヌクレオチドの5’末側に配置された1又は複数の修飾ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログおよび/もしくは修飾ヌクレオチドアナログ、ならびに/または
(c)前記少なくとも4つの連続したRNAヌクレオチドの3’末側に配置された1又は複数の修飾ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログおよび/もしくは修飾ヌクレオチドアナログとを含む核酸鎖である、二本鎖核酸複合体。 - 請求項48に記載の、精製又は単離された二本鎖核酸複合体であって、
第2の核酸鎖は、
(i)RNAヌクレオチドと、任意にヌクレオチドアナログと、任意にDNAヌクレオチドとを含み、
(ii)DNAヌクレオチド及び/又はヌクレオチドアナログを含み、又は、
(iii)PNAヌクレオチドを含む、二本鎖核酸複合体。 - 哺乳動物を治療するための医薬組成物であって、前記転写産物が哺乳動物の転写産物であり、請求項48又は49に記載の二本鎖核酸複合体と、薬理学上許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 哺乳動物において遺伝子の発現を低減するための薬剤を製造するための、請求項48及び49のいずれかに記載の二本鎖核酸複合体の使用。
- 哺乳動物において遺伝子の発現を低減するための、請求項48及び49のいずれかに記載の二本鎖核酸複合体の使用。
- 医薬組成物であって、
(A)第2の核酸鎖がアニーリングしている第1の核酸鎖を含み、突出したヌクレオチドを有さない、二本鎖核酸複合体と、
(B)薬理学上許容される担体とを含み、
第1の核酸鎖が、
(i)ヌクレオチドと任意にヌクレオチドアナログとを含み、該核酸鎖における該ヌクレオチド及び任意に含まれる該ヌクレオチドアナログの総数は8〜25であり、
(ii)遺伝子の転写産物にハイブリダイズした際に、RNaseHによって認識される少なくとも4つの連続したDNAヌクレオチドを含み、
(iii)架橋化ヌクレオチドからなる5’ウィング領域及び3’ウィング領域を含み、
(iv)ホスホロチオエート化されているヌクレオチドを任意に含み、かつ、
(v)前記転写産物にハイブリダイズする核酸鎖であり、
第2の核酸鎖が、
i)ヌクレオチドと任意にヌクレオチドアナログとを含み、
ii)少なくとも4つの連続したRNAヌクレオチドを含み、かつ、
iii)ホスホロチオエート化されているヌクレオチドを任意に含む核酸鎖である、医薬組成物。 - 請求項53に記載の医薬組成物であって、第2の核酸鎖にアニーリングする第3の核酸鎖を更に含む、医薬組成物。
- 請求項53及び54のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第2の核酸鎖及び第3の核酸鎖のうちの少なくとも1の核酸鎖が、精製機能及び標的への送達機能から選択される機能を有する機能性部分を更に含む核酸鎖である、医薬組成物。
- 請求項53〜55のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記機能性部分がビタミンE及びコレステロールから選択される、医薬組成物。
- 請求項53〜56のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記架橋化ヌクレオチドがLNAである、医薬組成物。
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