JP2015518373A5 - - Google Patents

Description

Claims (32)

1. （ｉ）配列番号１２９５からの少なくとも１５の連続ヌクレオチドを含んでなるセンス鎖；
   （ｉｉ）配列番号１の少なくともヌクレオチド８７１−８８９に相補的であり、かつ配列番号１２９６のヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖；および
   （ｉｉｉ）２’−Ｏ−メチルおよび２’−フルオロ修飾から選択される２０以上の修飾ヌクレオチド；および
   （ｉｖ）１つ以上のＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体を含んでなるリガンド、
   を含んでなり、
   ここで、各センス鎖およびアンチセンス鎖が１９−２４ヌクレオチド長である、
   ＡＬＡＳ１の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）。
2. アンチセンス鎖がＡＬＡＳ１ ＲＮＡ転写物との相補性領域を含み、相補性領域が、１９〜２３ヌクレオチド長である、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ。
3. 各鎖が２１−２３ヌクレオチド長である、請求項１または２に記載のｄｓＲＮＡ。
4. １７−２３塩基対長の二本鎖領域を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ。
5. 二本鎖領域が１９−２１塩基対長である、請求項４に記載のｄｓＲＮＡ。
6. ｄｓＲＮＡが１つ以上のホスホロチオエート結合を含む、請求項１−５のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ。
7. ｄｓＲＮＡが少なくとも１０個の２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチドおよび少なくとも１０個の２’−フルオロ修飾ヌクレオチドを含む、請求項１−６のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ。
8. ｄｓＲＮＡがセンスおよびアンチセンス鎖の全長にわたってヌクレオチド修飾を含む、請求項１−７のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ。
9. 少なくとも１つの平滑末端を含む、請求項１−８のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ。
10. ｄｓＲＮＡの両端が平滑末端化されている、請求項１−９のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ。
11. 少なくとも１つの鎖が、少なくとも１または２ヌクレオチドの３’オーバーハングを含む、請求項１−１０のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ。
12. ｄｓＲＮＡの両端が、少なくとも１または２ヌクレオチドの３’オーバーハングを含む、請求項１−１１のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ。
13. 前記リガンドが、
    

    

    である、請求項１−１２のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ。
14. 前記リガンドがリンカーを介して付着する、請求項１−１３のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ。
15. 前記リガンドおよびリンカーが、式ＸＸＩＶ、
    

    

    で示される通りである、請求項１４に記載のｄｓＲＮＡ。
16. 前記リガンドが、前記ｄｓＲＮＡのセンス鎖の３’末端に共役する、請求項１−１５のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ。
17. 前記相補性領域が、配列番号１２９６の配列からなる、請求項１−１６のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ。
18. 前記センス鎖が、配列番号１２９５の配列を含んでなる、請求項１−１７のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ。
19. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡを含有する、細胞。
20. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡを含んでなる、ＡＬＡＳ１遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
21. （ａ）請求項１〜１８のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡを細胞に導入する工程と、
    （ｂ）工程（ａ）の細胞をＡＬＡＳ１遺伝子のｍＲＮＡ転写物の分解を得るのに十分な時間維持し、それによって前記細胞中の前記ＡＬＡＳ１遺伝子の発現を阻害する工程とを含んでなる、細胞中でＡＬＡＳ１発現を阻害するインビトロの方法。
22. （ｉ）請求項１〜１８のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ、または
    （ｉｉ）請求項２０に記載の組成物
    の治療有効量を含んでなる、対象におけるＡＬＡＳ１発現関連疾患を治療するための医薬組成物。
23. 前記対象が、ポルフィリン症の発症リスクがあり、またはポルフィリン症と診断される、請求項２２に記載の医薬組成物。
24. 細胞中でポルフィリンまたはポルフィリン前駆体レベルを低下させるのに有効な量で、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡを含んでなる、細胞中のポルフィリンまたはポルフィリン前駆体レベルを低下させるための医薬組成物。
25. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡの少なくとも１本の鎖をコードする、ベクター。
26. 請求項２５に記載のベクターを含んでなる、細胞。
27. （ｉ）ポルフィリン症に伴う症状を改善し、
    （ｉｉ）前記対象中においてＡＬＡＳ１発現を阻害し、
    （ｉｉｉ）前記対象中においてポルフィリン前駆体またはポルフィリンレベルを低下させ、
    （ｉｖ）前記対象中においてポルフィリン症に伴う症状の急性発作の発生頻度を低下させ、または
    （ｖ）前記対象が増悪因子に曝露された際に、前記対象中において、ポルフィリン症に伴う症状の急性発作の発生率を低下させる、
    請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
28. 前記ポルフィリン症が、急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）、遺伝性のコプロポルフィリン症（ＨＣＰ）、異型ポルフィリン症（ＶＰ）、ＡＬＡデヒドラターゼ欠乏ポルフィリン症（ＡＤＰ）、および肝骨髄性ポルフィリン症から選択される肝性ポルフィリン症である、請求項２３または２７に記載の医薬組成物。
29. ポルフィリン症の急性発作前またはその最中に投与される、請求項２３または２７に記載の医薬組成物。
30. 前駆症状中に投与される、請求項２３または２７に記載の医薬組成物。
31. 前記前駆症状が、疼痛、悪心、心理学的症状、情動不安および／または不眠症によって特徴付けられる、請求項３０に記載の医薬組成物。
32. 前記対象が、ＡＬＡおよび／またはＰＢＧレベルの上昇を有する、請求項２２〜２３または２７〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。