JP2012523225A - 疾患の処置のためのトリシクロ−dnaアンチセンスオリゴヌクレオチド、組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症及びスタイナート筋緊張性ジストロフィーなどの疾患を処置するための、トリシクロ−DNA(tc−DNA)アンチセンスオリゴヌクレオチド(AON)及びtc−DNA AONを用いる方法を提供することによりこれらの及び他の関連する必要性を満たす。
エクソンのインフレーム突然変異、遺伝子の翻訳リーディングフレームを破壊する突然変異、
前記遺伝子によりコードされるmRNAにおける異常エクソンのインクルージョンにより補完されうる有害突然変異であって、tc−DNAは、前記遺伝子によりコードされるプレ−mRNAに存在するISS又はTSLに相補的であり、そして、異常エクソンのインクルージョンを促進する、突然変異、又は、
前記遺伝子によりコードされるmRNAにおいて有害な3’CUG増幅を生じる突然変異である。
本開示は、トリシクロ−DNA(tc−DNA)アンチセンスオリゴヌクレオチド(AON)を、ジストロフィン遺伝子内のプレ−mRNAスプライス部位をマスキングするために、SMN2遺伝子内のイントロンサイレンシング配列又は末端ステムループ配列をマスキングするために、又は、1以上の3’CUG増幅を含むDM1のmRNAを破壊するために適切に用いることができる予想外の発見に基づく。これらの発見は、一般的に、遺伝子疾患の処置において、さらに具体的には、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症及びスタイナート筋緊張性ジストロフィーの処置において広範に適用される。
本明細書で使用される、用語「トリシクロ−DNA(tc−DNA)」は、各ヌクレオチドが、シクロプロパン環の導入により修飾され、骨格の立体配置フレキシビリティが制限され、そして、ねじれ角γの骨格配置が最適化された、拘束されたDNA類似体のクラスを指す。ホモ塩基アデニン及びチミン含有tc−DNAは、相補的RNAと非常に安定なA−T塩基対合を形成する。
上述するように、特定の実施態様の範囲内において、本開示は、筋肉変性が急速に進行することにより、最終的に、歩行障害、麻痺、そして死に至ることを特徴とする筋ジストロフィーの重度のX連鎖劣性型である、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)の処置に適切に用いることができるtc−DNA AONを提供する。DMDは、ヒトX染色体に位置するジストロフィン遺伝子内の、ナンセンス突然変異又はフレームシフト突然変異などの突然変異により引き起こされる。ジストロフィン遺伝子は、細胞膜に位置する筋線維鞘並びにジストログリカン複合体(DGC)に構造安定性をもたらす、筋肉組織内の重要な構造成分であるジストロフィンタンパク質をコードする。ナンセンス突然変異又はフレームシフト突然変異は、翻訳の未完終了をもたらし、従って、C−末端がトランケートされたジストロフィンタンパク質が生じる。
他の実施態様の範囲内において、本開示は、脊髄性筋萎縮症(SMA)の処置に適切に用いることができるtc−DNA AONを提供する。SMAは、正常細胞においては、エクソン7及び8が完全にプロセッシングされたmRNA内に存在することを特徴とする、SMN1遺伝子の両方のコピーの突然変異により引き起こされる。正常にプロセッシングされたSMN2のmRNAがエクソン7又は8を含有しないため、SMN2タンパク質は、機能性SMN1タンパク質の喪失を補完することができない。SMN2プレ−mRNA内のイントロンサイレンシング配列(ISS)及び/又は末端ステムループ(TSL)をマスキングすることにより、本明細書に記載のtc−DNA AONは、機能性SMN1タンパク質の喪失を補完することができる修飾された機能性SMN2タンパク質へと翻訳される、プロセッシングされたSMN2プレ−mRNAへの異常エクソン7又はエクソン8のインクルージョンを促進することができ、そして、in vivoで発現される場合、修飾された機能性SMN2は、SMN1遺伝子の突然変異により引き起こされる脊髄性筋萎縮症を少なくとも部分的に改善させることができる。
なおさらなる実施態様の範囲内において、本開示は、DM1をコードするmRNAの3’末端でのCUG増幅から引き起こされるスタイナート筋緊張性ジストロフィーの処置に適切に用いることができるtc−DNA AONを提供する。過剰のCUG増幅を含有する突然変異DM1のmRNAが、核内に隔離され蓄積して、核焦点を形成すると考えられている。これらの焦点は安定であり、スプライシング機構に関与するファクターに結合し、それによって、トランスクリプトームに大きく影響を与えると考えられている。本開示の一部として、U7 snRNA系を使用することにより、tc−DNA AONを用いてCUG配列を標的化し、突然変異DM1のmRNAの破壊を促進することができ、それによって、スプライシングファクターの放出及び核焦点の除去を導くことが示される。特定の機械論に束縛されることはないが、実に驚くべきことに、さらに、本明細書に開示のtc−DNA AONは、過剰のCUG増幅を含有するmRNAの破壊を促進することができると考えられる。
tc−DNA AONは、例えば、Caruthers et al., Methods in Enzymol. 211:3-19 (1992); Thompson et al., 国際公開公報第99/54459号; Wincott et al., Nucleic Acids Res. 23:2677-2684 (1995); Wincott et al., Methods Mol. Bio. 74:59 (1997); Brennan et al., Biotechnol Bioeng. 61:33-45 (1998);及びBrennan, 米国特許第6,001,311号に記載の当技術分野で公知のプロトコールを使用して合成することができる。
本明細書に記載のtc−DNA AONは、水性懸濁剤を製造するために適切な賦形剤との混合物であってもよい。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり;分散剤又は湿潤剤、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸モノエステル、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルであってもよい。水性懸濁剤は、また、1以上の防腐剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチル又はn−プロピルを含有してもよい。水を添加して水性懸濁剤を調製するために適切な分散性粉剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1以上の防腐剤との混合物の活性成分で提供される。
上記の開示は、一般的に、下記実施例によりさらに例示される本開示を記載する。これらの特定の実施例は、単に、例示の目的で記載され、そして、本開示の範囲を限定するものではない。本明細書において、特定の対象、用語及び値が用いられているが、このような対象、用語及び値は、同様に、典型例であり、本開示の範囲を限定するものでないことが理解されるであろう。
ジストロフィン筋線維症におけるジストロフィンをレスキューするためのトリシクロ−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用
デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)は、ジストロフィンコード遺伝子の突然変異から引き起こされるX染色体連鎖劣性欠損症である。トランケートされたジストロフィンタンパク質欠損をコードするジストロフィン遺伝子内のアウトオブフレーム欠失は、重度のDMD表現型をもたらす。トリシクロ−DNA(tc−DNA)アンチセンスオリゴヌクレオチド(AON)を使用するエクソンスキッピング戦略が開発され、ジストロフィン遺伝子のアウトオブフレーム突然変異を効果的にレスキューすることが可能となり、これにより、翻訳リーディングフレームが修復され、従って、機能的に活性なジストロフィンタンパク質が産生された。例えば、エクソン23が、得られるプロセッシングされたmRNAからスプライス除去されるように、エクソン23/イントロン23接合部にハイブリダイズし、そして、プレ−mRNAプロセッシングに干渉するtc−DNA AONが記載される。また、エクソン51/イントロン51接合部にハイブリダイズするtc−DNA AONは、同様に、エクソン51がプロセッシングされたmRNAからスプライス除去されるように、プレ−mRNAプロセッシングに干渉する。従って、得られるジストロフィンタンパク質は、それぞれ、エクソン23又はエクソン51によりコードされるアミノ酸配列が欠損しているが、重度のDMD表現型が回復するように依然十分な機能性を保持している。
mdxマウスモデル
mdxマウスは、完全長ジストロフィンタンパク質を欠損するが、より短いジストロフィンアイソフォームの全てを保持するDMDのマウスモデルである(Bulfield et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:1189-1192 (1984))。mdxマウスは、ジストロフィン遺伝子のエクソン23に機能性ジストロフィンの合成を妨げるナンセンス突然変異を有する(図3参照)。エクソン23は、CからTの突然変異が終始コドン(TAA)を作製する反復配列R6及びR7を一部コードする。
in vitro研究
本実施例は、ヌクレオチド配列5’−AACCTCGGCTTACCT−3’を有する、M23D(+02−13)で示される15−ヌクレオチドのtc−DNA AONでトランスフェクトしたmdxの筋管において、ジストロフィンプレ−mRNAが、エクソン23を欠失するmRNAにプロセッシングされるように、エクソン23の下流のドナースプライス部位でエクソンスキッピングが起こることを示す。
in vivo研究
本実施例は、ヌクレオチド配列5’−AACCTCGGCTTACCT−3’を有するM23D(+02−13)で示される15−ヌクレオチドのtc−DNA AONを注射したmdxマウスにおいて、ジストロフィンプレ−mRNAが、エクソン23を欠失するmRNAにプロセッシングされるように、エクソン23の下流のドナースプライス部位でエクソンスキッピングが起こることを示す。
脳の免疫染色
8週齢のmdxマウスの海馬又は脳脊髄液(髄腔内注射)に、20μg(海馬)又は200μg(髄腔内)のtc−DNA AON M23D(+02−13)を含有する50μlのPBSを注射した。注射の1か月後に動物を屠殺した。脳断片(パネルA、B、C)及び小脳断片(パネルD、E、F)で、上記実施例4に記載するようにジストロフィンタンパク質についてアッセイした。結果を図10に示す。パネルA及びDは、マウスを処理しなかったネガティブコントロールに相当する。パネルB及びEは、mdxマウス由来の未処理断片に相当する。パネルCは、海馬処理したmdxマウス(C)に相当し、パネル(F)は、mdxマウスの髄腔内処理した小脳の結果を示す。核はDAPIで対比染色した。
送達(予測)
tc−DNA AON M23D(+01−13)は、腹腔内及び皮下注射により送達することができる(1g/kg以下から)。
DMDマウスにおけるジストロフィンをレスキューするためのトリシクロ−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチド
本実施例は、配列5’−AGAAATGCCATCTTC−3’(「tc−DNA AON H51(+68+82)」;配列番号2)、5’−AAATGCCATCTTCCT−3’(「tc−DNA AON H51(+70+84)」;配列番号3)及び5’−TGCCATCTTCCTTGA−3’(「tc−DNA AON H51(+73+87)」;配列番号4)を有するジストロフィンのエクソン51/イントロン51接合部用に設計されたtc−DNA AONが、完全ヒトジストロフィン遺伝子を発現するマウス(「hDMDマウス」)由来の筋肉細胞において、エクソン51のスキッピングに効果的に関与したことを示す。
SMNのエクソン7/イントロン7接合部及びイントロン7のISSを対象とするトリシクロ−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドが、SMN2におけるエクソン7のインクルージョンを促進する
本実施例は、SMNのエクソン7/イントロン7接合部及びイントロン7のISS(それぞれ、「tc−DNA AON SMN2e7(39;51)」及び「tc−DNA AON SMN2i7(10;25)」)用に設計されたtc−DNA AONが、SMA患者から単離された線維芽細胞(G03813細胞株)のSMN2において、エクソン7のインクルージョンに効果的に関与することを示す。
CUG反復配列を対象とするトリシクロ−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドが、DM1筋芽細胞における突然変異DMPKのmRNAの発現を減少させる
本実施例は、配列5’−CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG’3’(「tc−DNA AON DM1(CAG7)」;配列番号9)を有する、突然変異DMPKのmRNAにおけるCUG反復配列用に設計されたtc−DNA AONが、Tissue Bank for Research「Myobank」の筋生検から単離したヒトDM1筋芽細胞において800CUG反復配列を有する突然変異DMPKのmRNAの発現を効果的に減少させることを示す。
CUG反復配列を対象とするtc−DNAが、DM1マウスにおける突然変異DMPKのmRNAの発現を減少させる
本実施例は、tc−DNA AON DM1(CAG7)が、DM1マウスのTA筋肉で発現される700CUG反復配列を有する突然変異ヒトDMPKのmRNAのレベルを効果的に減少させることを示す。
Claims (65)
- 10〜18トリシクロヌクレオチドを含有する、ジストロフィンプレ−mRNAのプロセッシング過程におけるエクソンのスキッピングを促進するためのトリシクロ−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチド(tc−DNA AON)であって、前記tc−DNA AONの8〜16又は6〜14ヌクレオチドが、ジストロフィンプレ−mRNAのイントロンスプライスドナー部位に相補的であり、前記tc−DNA AONの2〜8ヌクレオチドが、ジストロフィンプレ−mRNAのエクソン領域に相補的であり、そして、前記イントロンスプライスドナー部位が、前記エクソン領域の5’側に隣接している、tc−DNA AON。
- 前記tc−DNA AONが、(i)12〜16ヌクレオチド;(ii)13〜15ヌクレオチド;及び(iii)15ヌクレオチドからなる群より選択される長さを有する、請求項1に記載のtc−DNA AON。
- 前記tc−DNA AONが、前記イントロンスプライスドナー部位に相補的である6〜14ヌクレオチドを含む、請求項1に記載のtc−DNA AON。
- 前記tc−DNA AONが、前記エクソン領域に相補的である2〜5ヌクレオチドを含む、請求項1に記載のtc−DNA AON。
- 前記ジストロフィンプレ−mRNAのプロセッシング過程においてスキッピングされるエクソンが、エクソン23又はエクソン51である、請求項1に記載のtc−DNA AON。
- スキッピングされるエクソンがエクソン23である場合、ヌクレオチド配列5’−AACCTCGGCTTACCT−3’(配列番号1)を含むか、あるいは、M23D(+02−13)(配列番号1)であり、そして、スキッピングされるエクソンがエクソン51である場合、5’−AGAAATGCCATCTTC−3’(配列番号2)、5’−AAATGCCATCTTCCT−3’(配列番号3)及び5’−TGCCATCTTCCTTGA−3’(配列番号4)からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含むか、あるいは、H51(+68+82)(配列番号2)、H51(+70+84)(配列番号3)又はH51(+73+87)(配列番号4)である、請求項5に記載のtc−DNA AON。
- 10〜18トリシクロヌクレオチドを含有する、SMN2プレ−mRNAのプロセッシング過程における異常エクソンのインクルージョンを促進するためのトリシクロ−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチド(tc−DNA AON)であって、前記tc−DNA AONが、SMN2プレ−mRNAのイントロンサイレンサー配列(ISS)に相補的である、tc−DNA AON。
- 前記tc−DNA AONが、(i)12〜16ヌクレオチド;(ii)13〜15ヌクレオチド;及び(iii)15ヌクレオチドからなる群より選択される長さを有する、請求項7に記載のtc−DNA AON。
- 前記SMN2プレ−mRNAにおける前記異常エクソンがエクソン7であり、そして、前記イントロンサイレンサー配列がISS−N1である、請求項7に記載のtc−DNA AON。
- 前記tc−DNA AONが、ヌクレオチド配列5’−CUUUCAUAAUGCUGG−3’(配列番号5)を含むか、あるいは、SMN2i7(10;25)(配列番号5)である、請求項9に記載のtc−DNA AON。
- 10〜18トリシクロヌクレオチドからなる、SMN2プレ−mRNAのプロセッシング過程における異常エクソンのインクルージョンを促進するためのトリシクロ−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチド(tc−DNA AON)であって、前記tc−DNA AONが、SMN2プレ−mRNAの末端ステムループ(TSL)に相補的である、tc−DNA AON。
- 前記tc−DNA AONが、(i)12〜16ヌクレオチド;(ii)13〜15ヌクレオチド;及び(iii)13ヌクレオチドからなる群より選択される長さを有する、請求項11に記載のtc−DNA AON。
- 前記SMN2プレ−mRNAにおける前記異常エクソンがエクソン7であり、そして、前記末端ステムループがTSL2である、請求項11に記載のtc−DNA AON。
- 前記tc−DNA AONが、ヌクレオチド配列5’−UUAAUUUAAGGAA−3’(配列番号6)を含むか、あるいは、SMN2e7(39;51)(配列番号6)である、請求項13に記載のtc−DNA AON。
- ジストロフィンプレ−mRNAのプロセッシング過程におけるエクソンのスキッピングを促進するための組成物であって、
(a)10〜18トリシクロヌクレオチドを含有するトリシクロ−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチド(tc−DNA AON)であって、前記tc−DNA AONの8〜16ヌクレオチドが、ジストロフィンプレ−mRNAのイントロンスプライスドナー部位に相補的であり、前記tc−DNA AONの2〜8ヌクレオチドが、ジストロフィンプレ−mRNAのエクソン領域に相補的であり、そして、前記エクソン領域が、前記イントロンスプライスドナー部位の3’側に隣接している、tc−DNA AON;及び
(b)細胞デリバリー剤
を含む組成物。 - SMN2プレ−mRNAのプロセッシング過程における異常エクソンのインクルージョンを促進するための組成物であって、
(a)10〜18トリシクロヌクレオチドを含有するトリシクロ−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチド(tc−DNA AON)であって、前記tc−DNA AONが、SMN2プレ−mRNAのイントロンサイレンサー配列(ISS)に相補的である、tc−DNA AON;及び
(b)細胞デリバリー剤
を含む組成物。 - SMN2プレ−mRNAのプロセッシング過程における異常エクソンのインクルージョンを促進するための組成物であって、
(a)10〜18トリシクロヌクレオチドを含有するトリシクロ−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチド(tc−DNA AON)であって、前記tc−DNA AONが、SMN2プレ−mRNAの末端ステムループ(TSL)に相補的である、tc−DNA AON;及び
(b)細胞デリバリー剤
を含む組成物。 - ジストロフィンプレ−mRNAを発現する細胞を、10〜18トリシクロヌクレオチドを含有するトリシクロ−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチド(tc−DNA AON)と接触させる工程を含む、ジストロフィンmRNAから突然変異エクソンを除去するための方法であって、前記tc−DNA AONの8〜16ヌクレオチドが、ジストロフィンプレ−mRNAのイントロンスプライスドナー部位に相補的であり、前記tc−DNA AONの2〜8ヌクレオチドが、ジストロフィンプレ−mRNAのエクソン領域に相補的であり、そして、前記エクソン領域が、前記イントロンスプライスドナー部位の3’側に隣接している、方法。
- 前記tc−DNA AONが、(i)12〜16ヌクレオチド;(ii)13〜15ヌクレオチド;及び(iii)15ヌクレオチドからなる群より選択される長さを有する、請求項18に記載の方法。
- 前記ジストロフィンプレ−mRNAのプロセッシング過程においてスキッピングされるエクソンがエクソン23である、請求項18に記載の方法。
- 前記tc−DNA AONが、ヌクレオチド配列5’−AACCTCGGCTTACCT−3’(配列番号1)を含むか、あるいは、M23D(+02−13)(配列番号1)である、請求項20に記載の方法。
- 前記ジストロフィンプレ−mRNAのプロセッシング過程においてスキッピングされる前記エクソンがエクソン51である、請求項18に記載の方法。
- 前記tc−DNA AONが、5’−AGAAATGCCATCTTC−3’(配列番号2)、5’−AAATGCCATCTTCCT−3’(配列番号3)及び5’−TGCCATCTTCCTTGA−3’(配列番号4)からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含むか、あるいは、H51(+68+82)(配列番号2)、H51(+70+84)(配列番号3)又はH51(+73+87)(配列番号4)である、請求項22に記載の方法。
- SMN2プレ−mRNAを発現している細胞を、11〜18ヌクレオチドを含有するtc−DNA AONと接触させる工程を含む、SMN2のmRNA内における異常エクソンをインクルーディングするための方法であって、前記tc−DNA AONが、SMN2プレ−mRNAのイントロンサイレンサー配列(ISS)に相補的である、方法。
- 前記tc−DNA AONが、(i)12〜16ヌクレオチド;(ii)13〜15ヌクレオチド;及び(iii)15ヌクレオチドからなる群より選択される長さを有する、請求項24に記載の方法。
- 前記SMN2プレ−mRNAにおける前記異常エクソンがエクソン7である、請求項24に記載の方法。
- 前記イントロンサイレンサー配列がISS−N1である、請求項24に記載の方法。
- 前記tc−DNA AONが、ヌクレオチド配列5’−CUUUCAUAAUGCUGG−3’(配列番号5)を含むか、あるいは、SMN2i7(10;25)(配列番号5)である、請求項27に記載の方法。
- SMN2プレ−mRNAを発現している細胞を、11〜18ヌクレオチドを含有するtc−DNA AONと接触させる工程を含む、SMN2のmRNA内における異常エクソンをインクルーディングするための方法であって、前記tc−DNA AONが、SMN2プレ−mRNAの末端ステムループ(TSL)に相補的である、方法。
- 前記tc−DNA AONが、(i)12〜16ヌクレオチド;(ii)13〜15ヌクレオチド;及び(iii)13ヌクレオチドからなる群より選択される長さを有する、請求項29に記載の方法。
- 前記SMN2プレ−mRNAにおける前記異常エクソンがエクソン7である、請求項29に記載の方法。
- 前記末端ステムループがTSL2である、請求項29に記載の方法。
- 前記tc−DNA AONが、ヌクレオチド配列5’−UUAAUUUAAGGAA−3’(配列番号6)を含むか、あるいは、SMN2e7(39;51)(配列番号6)である、請求項32に記載の方法。
- 患者にトリシクロ−DNA(tc−DNA)アンチセンスオリゴヌクレオチド(AON)を投与する工程を含む、前記患者におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)を処置するための方法であって、
前記tc−DNA AONが、ジストロフィンプレ−mRNAのイントロン−エクソン接合部に相補的であるヌクレオチド配列を含み;
前記イントロン−エクソン接合部が、エクソンの5’側にあるイントロンスプライスドナー部位を含み;
前記エクソンが、野生型ヌクレオチド配列を有するエクソンと比較して、ナンセンス突然変異又はフレームシフト突然変異を含み;
前記tc−DNA AONが、前記ジストロフィンプレ−mRNAの成熟mRNAへのプロセッシング過程における前記エクソンのスキッピングを促進する、方法。 - 前記tc−DNA AONが、(i)11〜18ヌクレオチド又は(ii)15ヌクレオチドからなる群より選択される長さを有する、請求項34に記載の方法。
- 前記トリシクロ−DNAオリゴヌクレオチドが、イントロン内のスプライスドナー部位に相補的である6〜10ヌクレオチドを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記トリシクロ−DNAオリゴヌクレオチドが、前記エクソン内の5’ヌクレオチドに相補的である6〜10ヌクレオチドを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記エクソンにおける前記突然変異が、ナンセンス突然変異又はフレームシフト突然変異である、請求項34に記載の方法。
- 患者にトリシクロ−DNAオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む、前記患者におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィーを処置するための方法であって、
前記トリシクロ−DNAオリゴヌクレオチドが、ジストロフィンプレ−mRNA内のイントロン−エクソン接合部に相補的であるヌクレオチド配列を含み、
前記イントロン−エクソン接合部が、前記ジストロフィンプレ−mRNAのイントロン51内にスプライスドナー部位、そして、隣接するエクソン51内に5’ヌクレオチドを含み、
前記ジストロフィンプレ−mRNAが、前記エクソン51において突然変異を含み、そして、
前記トリシクロ−DNAオリゴヌクレオチドが、前記エクソン51のスキッピングに介在することができる、方法。 - 前記イントロン−エクソン接合部が、配列番号1の配列を含む、請求項39に記載の方法。
- 前記トリシクロ−DNAオリゴヌクレオチドが、12〜20ヌクレオチドを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記トリシクロ−DNAオリゴヌクレオチドが、15ヌクレオチドである、請求項41に記載の方法。
- 前記エクソン51における前記突然変異が、ナンセンス突然変異又はフレームシフト突然変異である、請求項39に記載の方法。
- 前記トリシクロ−DNAオリゴヌクレオチドが、配列番号2の配列を含む、請求項39に記載の方法。
- 12〜21トリシクロヌクレオチドを含む、突然変異DM1のmRNAの破壊を促進するためのトリシクロ−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチド(tc−DNA AON)であって、前記tc−DNA AONが、1以上の3’CUG増幅を含む突然変異DM1のmRNAに相補的であり、そして、前記tc−DNA AONが、前記DM1のmRNAのRNaseH介在破壊を促進することができる、tc−DNA AON。
- 前記tc−DNA AONが、ヌクレオチド配列5’−CAG−3’(配列番号7)の4〜7の連続反復配列を含む、請求項45に記載のtc−DNA AON。
- 前記tc−DNA AONが、ヌクレオチド配列5’−CAGCAGCAGCAGCAG−3’(配列番号8)を含む、請求項46に記載のtc−DNA AON。
- 前記tc−DNA AONが、DM1(CAG5)(配列番号8)である、請求項47に記載のtc−DNA AON。
- 前記tc−DNA AONが、ヌクレオチド配列5’−CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG−3’(配列番号9)を含むか、あるいは、DM1(CAG7)(配列番号9)である、請求項46に記載のtc−DNA AON。
- 細胞を、12〜21トリシクロヌクレオチドを含むtc−DNA AONと接触させる工程を含む、前記細胞における1以上の3’CUG増幅を含むDM1のmRNAを破壊するための方法であって、前記tc−DNA AONが、1以上の3’CUG増幅を含む突然変異DM1のmRNAに相補的であり、そして、前記tc−DNA AONが、前記DM1のmRNAのRNaseH介在破壊を促進することができる、方法。
- 患者に、12〜21トリシクロヌクレオチドを含むtc−DNA AONを投与する工程を含む、前記患者におけるスタイナート筋緊張性ジストロフィーを処置するための方法であって、前記tc−DNA AONが、1以上の3’CUG増幅を含む突然変異DM1のmRNAに相補的であり、そして、前記tc−DNA AONが、前記DM1のmRNAのRNaseH介在破壊を促進することができる、方法。
- 対象に、tc−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む、前記対象の中枢神経系の細胞における異常遺伝子発現を修正するための方法であって、前記tc−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記遺伝子によりコードされるRNAの一部に相補的であり、そして、前記tc−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記異常発現を修正するのに十分な量で対象に末梢投与される、方法。
- 対象に、tc−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む、前記対象の中枢神経系における異常遺伝子発現により引き起こされる遺伝子疾患を処置するための方法であって、前記tc−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記遺伝子によりコードされるRNAの一部に相補的であり、そして、前記tc−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記異常発現を修正するのに有効な量で対象に末梢投与される、方法。
- tc−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物であって、前記tc−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒト遺伝子によりコードされるRNAの一部に相補的であり、そして、前記組成物が、薬学的に許容しうる賦形剤をさらに含む、医薬組成物。
- 対象の中枢神経系における異常遺伝子発現により引き起こされる遺伝子疾患の処置に使用するための、tc−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物であって、前記tc−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記遺伝子によりコードされるRNAの一部に相補的であり、そして、前記tc−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記異常発現を修正するのに有効な量で対象に末梢投与される、医薬組成物。
- 前記異常遺伝子発現が、神経筋障害又は筋骨格障害をもたらす、請求項52に記載の方法。
- 前記疾患が神経筋障害又は筋骨格障害である、請求項53に記載の方法。
- 神経筋疾患又は筋骨格疾患の処置に使用するためのtc−DNA AON。
- 神経筋疾患又は筋骨格疾患が遺伝子の変化により生じる、請求項58に記載のtc−DNA AONであって、前記変化が、
エクソンのインフレーム突然変異、
遺伝子の翻訳リーディングフレームを破壊する突然変異であって、tc−DNAが、リーディングフレームを修復するためにエクソンのスキッピングを促進する、突然変異;
前記遺伝子によりコードされるmRNAにおける異常エクソンのインクルージョンにより補完されうる有害突然変異であって、tc−DNAが、前記遺伝子によりコードされるプレ−mRNAに存在するISS又はTSLに相補的であり、そして、異常エクソンのインクルージョンを促進する、突然変異、又は、
前記遺伝子によりコードされるmRNAにおいて有害な3’CUG増幅を生じる突然変異である、tc−DNA AON。 - 前記変化が、エクソンのインフレーム突然変異であり、前記エクソンのスキッピングを促進する、請求項59に記載のtc−DNA AON。
- 前記変化が、遺伝子の翻訳リーディングフレームを破壊する突然変異であり、遺伝子のリーディングフレームを修復するためにエクソンのスキッピングを促進する、請求項59に記載のtc−DNA AON。
- 前記変化が、前記遺伝子によりコードされるmRNAにおける異常エクソンのインクルージョンにより補完されうる有害突然変異であり、そして、tc−DNA AONが、(i)前記遺伝子によりコードされるプレ−mRNAに存在するISS又はTSLに相補的であり、そして、(ii)異常エクソンのインクルージョンを促進する、請求項59に記載のtc−DNA AON。
- 前記変化が、前記遺伝子によりコードされるmRNAにおいて有害な3’CUG増幅を生じる突然変異であり、そして、前記tc−DNA AONが、前記増幅を含有するmRNAを破壊する、請求項59に記載のtc−DNA AON。
- 前記異常遺伝子発現が、
エクソンのインフレーム突然変異、
遺伝子の翻訳リーディングフレームを破壊する突然変異であって、tc−DNAが、リーディングフレームを修復するためにエクソンのスキッピングを促進する、突然変異;
前記遺伝子によりコードされるmRNAにおける異常エクソンのインクルージョンにより補完されうる有害突然変異であって、tc−DNAが、前記遺伝子によりコードされるプレ−mRNAに存在するISS又はTSLに相補的であり、そして、異常エクソンのインクルージョンを促進する、突然変異、又は、
前記遺伝子によりコードされるmRNAにおいて有害な3’CUG増幅の存在を生じる突然変異から引き起こされる、請求項52〜54のいずれか一項に記載の方法。 - 前記tc−DNAアンチセンスオリゴヌクレオチドが、請求項1〜14及び45〜49のいずれか一項に記載されるとおりである、請求項52若しくは53に記載の方法又は請求項58に記載の使用。
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