TW202302854A - 藉由異源使用選擇性剪接匣以提供基因療法貨物調控的方法及組成物 - Google Patents

藉由異源使用選擇性剪接匣以提供基因療法貨物調控的方法及組成物 Download PDF

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Abstract

本文在一些具體實例中提供編碼所關注之治療性蛋白的核酸構築體，其包含一或多個調控所關注之治療性蛋白之表現的選擇性剪接外顯子。在一些具體實例中，此類構築體適用於在重組病毒載體中遞送。

Description

藉由異源使用選擇性剪接匣以提供基因療法貨物調控的方法及組成物
相關申請案
本申請案主張2021年2月19日申請的名稱為「METHODS AND COMPOSITIONS TO CONFER REGULATION TO GENE THERAPY CARGOES BY HETEROLOGOUS USE OF ALTERNATIVE SPLICING CASSETTES」之美國臨時申請案第63/151,402號自申請日根據35 U.S.C. § 119(e)的權益，該申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。
重組病毒（例如重組腺相關病毒（adeno-associated virus；AAV）及重組慢病毒等）可用於以基因療法之形式在患者中表現治療性蛋白（亦即治療性貨物（therapeutic cargoes））。力圖遞送蛋白質貨物之此類療法通常封裝重組病毒基因體，該重組病毒基因體包含所關注編碼區以及5'非轉譯區、3'非轉譯區、將驅動所關注基因之啟動子及有時存在之用以增強核輸出及RNA穩定性的組成型內含子。然而，大部分啟動子元件不能在所關注條件下（例如特異性組織、特異性細胞環境等中）持續可靠地遞送治療性貨物。
與使用重組病毒在所關注條件下持續可靠地遞送治療性貨物相關的新穎方法將為此項技術中之一大進步。
本發明係關於選擇性剪接外顯子可在病毒載體（例如AAV病毒載體或慢病毒載體）之情境下用於有效地調控所關注編碼區（例如編碼治療性蛋白之轉殖基因之編碼區）之表現的觀測結果。在某些具體實例中，選擇性剪接外顯子以條件敏感方式調控所關注編碼區。如本文所用，「條件敏感方式（condition-sensitive manner）」意謂選擇性剪接外顯子以受一或多種條件控制或影響之方式調控所關注編碼區之表現，該一或多種條件包括但不限於環境條件、細胞內條件、細胞外條件、細胞類型（例如肝細胞對比腎細胞）、基因表現模式或疾病病狀。因此，本發明係關於一種藉由使所關注編碼區之表現與選擇性剪接外顯子聯結而視情況以條件敏感方式調控所關注編碼區（例如編碼治療性蛋白之轉殖基因之編碼區）自重組病毒載體之表現的新穎方法。本發明描述多種使所關注編碼區（或編碼區之多個部分）之表現與選擇性剪接外顯子聯結的例示性組態及方法，但考慮任何適合配置或組態，只要所關注編碼區（例如編碼治療性蛋白之轉殖基因之編碼區）之表現經組態而在選擇性剪接外顯子之調控性控制下發生即可。
本發明進一步係關於以下具體實例。
本發明之態樣係關於一種重組病毒基因體，其能夠在個體中遞送（例如表現）轉殖基因或其編碼區，其中該重組病毒基因體包含至少一個選擇性剪接外顯子及該轉殖基因之編碼區。在各種態樣中，選擇性剪接外顯子以條件敏感方式進行差異性剪接，以產生不同經剪接轉錄本（例如mRNA同功型），由此使選擇性剪接外顯子保留於（「剪接併入（spliced in）」）所得經剪接轉錄本或不保留於所得經剪接轉錄本（自其「剪接去除（spliced-out）」）。舉例而言，在健康細胞環境中，選擇性剪接外顯子可自所得轉錄本剪接去除；然而，在癌細胞中，選擇性剪接外顯子可經剪接併入所得轉錄本中。且，取決於選擇性剪接外顯子中存在之調控序列及彼等調控序列對所關注編碼區之表現賦予正向抑或負向調控性控制，選擇性剪接外顯子藉助於存在於（剪接併入）所得mRNA轉錄本同功型中或不存在於所得mRNA轉錄本同功型中（自其剪接去除）來調控所關注編碼區之表現。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子可呈包含選擇性剪接外顯子、一或多個內含子（或其部分）及一或多個其他外顯子（例如組成型外顯子）的轉殖基因形式提供。此類包含選擇性剪接外顯子之轉殖基因在本文中可被稱作包含「選擇性剪接外顯子匣（alternatively-spliced exon cassette）」。選擇性剪接外顯子匣及轉殖基因之組態不以任何方式首先，且此類組態之實例提供於圖式中。
在一些具體實例中，轉殖基因包含選擇性剪接外顯子、一或多個內含子（或其部分）及一或多個外顯子。在各種具體實例中，該一或多個外顯子可為組成型外顯子（亦即保留於由剪接產生之所有mRNA同功型中的外顯子）。在某些具體實例中，轉殖基因或選擇性剪接外顯子匣包含一個內含子（或其部分）。在一些具體實例中，該內含子（或其部分）位於選擇性剪接外顯子之3'或5'處。在其他具體實例中，轉殖基因或選擇性剪接外顯子匣包含兩個內含子（或其部分）（例如，其中一或多個內含子為側接內含子，亦即緊接在選擇性剪接外顯子上游或下游之內含子）。
在一些具體實例中，替代型外顯子匣包含與如SEQ ID NO: 107-778中之任一者中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，替代型外顯子匣包含具有如SEQ ID NO: 107-778中之任一者中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，相對於天然存在之選擇性剪接外顯子，該選擇性剪接外顯子包含至少一個修飾。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子在其3'端處包含異源起始密碼子或異源起始密碼子之部分。在一些具體實例中，位於異源起始密碼子之5'處之所有天然起始密碼子均被破壞或缺失。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子位於轉殖基因之編碼區之5'處。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣包含兩個選擇性剪接外顯子，其各自具有側接內含子。在一些具體實例中，該兩個選擇性剪接外顯子相鄰。在一些具體實例中，組成型外顯子位於兩個選擇性剪接外顯子之5'處。
在一些具體實例中，各選擇性剪接外顯子在其3'端處包含異源起始密碼子或異源起始密碼子之部分。在一些具體實例中，位於最靠5'之選擇性剪接外顯子之異源起始密碼子之5'處的所有天然起始密碼子均被破壞或缺失。
在一些具體實例中，兩個選擇性剪接外顯子中僅一者保留於經剪接轉錄本中。在一些具體實例中，最靠5'之選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中。在一些具體實例中，最靠3'之選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子及側接內含子位於轉殖基因之編碼區內。
在一些具體實例中，該選擇性剪接外顯子包含異源框內（in-frame）終止密碼子。在一些具體實例中，異源框內終止密碼子在下一個5'剪接交界點上游至少50個核苷酸處。在一些具體實例中，該異源終止密碼子引發無義介導的降解。
在各種具體實例中，在一或多種條件存在下（亦即以條件敏感方式）剪接併入或保留選擇性剪接外顯子，以產生包含選擇性剪接外顯子及所關注編碼區之mRNA同功型。在一些具體實例中，一或多種條件包含自一種細胞類型界定另一細胞類型的條件。在其他具體實例中，一或多種條件包含自病變細胞狀態界定健康細胞狀態的細胞內條件。在一些具體實例中，一或多種條件包含存在或不存在活化T細胞及/或存在或不存在發炎狀態。在其他具體實例中，一或多種條件包含疾病病狀之一或多種病徵或症狀，及/或存在或不存在一或多個疾病標記。在其他具體實例中，一或多種條件包含對應於由重組病毒基因體之選擇性剪接外顯子匣中的所關注編碼區編碼之蛋白質的內源蛋白之表現量及/或活性。舉例而言，在一個具體實例中，若內源蛋白具有低表現量及/或活性（例如歸因於編碼內源蛋白之天然存在之缺陷型基因），則可剪接併入選擇性剪接外顯子，且可上調所關注編碼區（例如若選擇性剪接外顯子包含正向調控序列）。在另一具體實例中，若內源蛋白具有低表現量及/或活性（例如歸因於編碼內源蛋白之天然存在之缺陷型基因），則可剪接併入選擇性剪接外顯子，且可下調所關注編碼區（例如若選擇性剪接外顯子包含負向調控序列）。在其他具體實例中，若內源蛋白具有低表現量及/或活性（例如歸因於編碼內源蛋白之天然存在之缺陷型基因），則可剪接去除選擇性剪接外顯子，且可上調所關注編碼區（例如若選擇性剪接外顯子包含藉由剪接去除外顯子而移除的負向調控序列）。在另一具體實例中，若內源蛋白具有低表現量及/或活性（例如歸因於編碼內源蛋白之天然存在之缺陷型基因），則可剪接去除選擇性剪接外顯子，且可下調所關注編碼區（例如若選擇性剪接外顯子包含藉由剪接去除外顯子而移除的正向調控序列）。
在各種具體實例中，一或多種條件（例如環境、細胞內、疾病病狀、細胞類型、表現模式等）可引起剪接併入或剪接去除選擇性剪接外顯子。舉例而言，一或多種條件可使得剪接併入選擇性剪接外顯子，且可上調所關注編碼區（例如若選擇性剪接外顯子包含正向調控序列）。在另一具體實例中，一或多種條件可使得剪接併入選擇性剪接外顯子，且可下調所關注編碼區（例如若選擇性剪接外顯子包含負向調控序列）。在其他具體實例中，一或多種條件可使得剪接去除選擇性剪接外顯子，且可上調所關注編碼區（例如若選擇性剪接外顯子包含藉由剪接去除外顯子而移除的負向調控序列）。在另一具體實例中，一或多種條件可使得剪接去除選擇性剪接外顯子，且可下調所關注編碼區（例如若選擇性剪接外顯子包含藉由剪接去除外顯子而移除的正向調控序列）。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子包含來自選自由以下者組成之群的基因的選擇性剪接外顯子：ABCC1、AK125149、ASCC2、BAT2D1、BBX、BRD8、BRE、C17orf70、CAMKK2、CBFB、CCAR1、CCDC7CD6、CHTF8、COL4A3BP、COL6A3、CUGBP1、CUGBP2、CXorf45、DENND3、DGUOK、DKFZp762G094、DNAJC7、DNASE1、EIF4A2、EIF4G2、EIF4H、EXOC7、EZH2、FAM120A、FAM136A、FAM36A、FARSB、FBXO38、FGFR1OP2、FIP1L1、FOXRED1、FUBP3、GALT、GATA3、GOLGA2、HIF1A、HMMR、HRB、IKZF1、ILF3、IRAK4、IRF1、KCTD13、LEF1、LUC7L、LYRM1、MALT1 e7、MAP2K7、MAP3K7、MAP4K2、MBNL2、MFF、NAE1、NCSTN、NR4A3、NRF1、NUP98、PARP6、PCM1、PLAUR、PLSCR3、PPIL5、PPP5C、PTPRC-E4、PTPRC-E6、PTS、RABL5、RAPH1、SEC16A、SFRS3、SFRS7、SLMAP、SNRNP70、STAT6、TBC1D1、TIMM8B、TIR8、TRA2A、TROVE2、UGCGL1、VAP-B、VAV1、ZNF384、 ZNF496、CAMK2B、PKP2、LGMN、NRAP、VPS39、KSR1、PDLIM3、BIN1、ARFGAP2、KIF13A及/或PICALM。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子包含來自或來源於選自由以下者組成之群的基因之選擇性剪接外顯子的選擇性剪接外顯子：CAMK2B、PKP2、LGMN、NRAP、VPS39、KSR1、PDLIM3、BIN1、ARFGAP2、KIF13A及/或PICALM。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為或來源於CAMK2B之選擇性剪接外顯子。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為或來源於PKP2之選擇性剪接外顯子。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為或來源於LGMN之選擇性剪接外顯子。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為或來源於NRAP之選擇性剪接外顯子。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為或來源於VPS39之選擇性剪接外顯子。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為或來源於KSR1之選擇性剪接外顯子。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為或來源於PDLIM3之選擇性剪接外顯子。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為或來源於BIN1之選擇性剪接外顯子。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為或來源於ARFGAP2之選擇性剪接外顯子。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為或來源於KIF13A之選擇性剪接外顯子。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為或來源於PICALM之選擇性剪接外顯子。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為或來源於 BIN1之外顯子11。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之外顯子11的選擇性剪接外顯子包含與如SEQ ID NO: 37中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之外顯子11的選擇性剪接外顯子包含具有如SEQ ID NO: 37中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之外顯子11的選擇性剪接外顯子包含與如SEQ ID NO: 38中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之外顯子11的選擇性剪接外顯子包含具有如SEQ ID NO: 38中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，「來源於」基因（例如 BIN1 、 SMN1）之組分（例如選擇型外顯子；內含子序列）可來源於該基因之原因在於該組分係自其野生型或天然情境獲得且置於非天然情境下（例如插入至轉殖基因之核酸序列中），但可包含該組分之野生型或天然核酸序列。在一些具體實例中，「來源於」基因（例如 BIN1、 SMN1）之組分（例如選擇型外顯子；內含子序列）可來源於該基因之原因在於該組分係自其野生型或天然情境獲得且置於非天然情境下（例如插入至轉殖基因之核酸序列中），且亦可來源於該基因之原因在於該組分之核酸序列相對於該組分之野生型或天然核酸序列經修飾。在本文中別處描述對各種組分（例如內含子、外顯子等）之修飾。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子包含含有如SEQ ID NO: 23-44中之任一者中所闡述之聚核苷酸序列的選擇性剪接外顯子。
在一些具體實例中，側接內含子（或其部分）為選擇性剪接外顯子之天然側接內含子（或其部分）。在一些具體實例中，側接內含子（或其部分）在其5'端處包含5'剪接供體位點。在一些具體實例中，側接內含子（或其部分）在其3'端處包含3'剪接供體位點。在一些具體實例中，側接內含子（或其部分）相對於天然存在之內含子（或其部分）不包含修飾。在一些具體實例中，側接內含子（或其部分）相對於天然存在之內含子（或其部分）包含至少一個修飾。在一些具體實例中，該修飾為一或多個核苷酸之取代或缺失。在一些具體實例中，側接內含子（或其部分）為經調控內含子（或其部分）。
在一些具體實例中，側接內含子為或來源於選自由以下者組成之群的基因之內含子：ABCC1、AK125149、ASCC2、BAT2D1、BBX、BRD8、BRE、C17orf70、CAMKK2、CBFB、CCAR1、CCDC7CD6、CHTF8、COL4A3BP、COL6A3、CUGBP1、CUGBP2、CXorf45、DENND3、DGUOK、DKFZp762G094、DNAJC7、DNASE1、EIF4A2、EIF4G2、EIF4H、EXOC7、EZH2、FAM120A、FAM136A、FAM36A、FARSB、FBXO38、FGFR1OP2、FIP1L1、FOXRED1、FUBP3、GALT、GATA3、GOLGA2、HIF1A、HMMR、HRB、IKZF1、ILF3、IRAK4、IRF1、KCTD13、LEF1、LUC7L、LYRM1、MALT1 e7、MAP2K7、MAP3K7、MAP4K2、MBNL2、MFF、NAE1、NCSTN、NR4A3、NRF1、NUP98、PARP6、PCM1、PLAUR、PLSCR3、PPIL5、PPP5C、PTPRC-E4、PTPRC-E6、PTS、RABL5、RAPH1、SEC16A、SFRS3、SFRS7、SLMAP、SMN1、SNRNP70、STAT6、TBC1D1、TIMM8B、TIR8、TRA2A、TROVE2、UGCGL1、VAP-B、VAV1、ZNF384、 ZNF496、CAMK2B、PKP2、LGMN、NRAP、VPS39、KSR1、PDLIM3、BIN1、ARFGAP2、KIF13A及/或PICALM。
在一些具體實例中，側接內含子為或來源於SMN1之內含子。在一些具體實例中，為或來源於SMN1之內含子的側接內含子側接組成型外顯子。在一些具體實例中，側接內含子為或來源於SMN1之內含子6及/或內含子7。在一些具體實例中，來源於SMN1內含子6之側接內含子為SMN1內含子6之野生型或天然存在之序列之片段（例如相對於該野生型或天然存在之序列截短）。在一些具體實例中，來源於SMN1內含子6之側接內含子包含具有如SEQ ID NO: 103中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。在一些具體實例中，來源於SMN1內含子6之側接內含子包含與如SEQ ID NO: 103中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，來源於SMN1內含子7之側接內含子為SMN1內含子7之野生型或天然存在之序列的片段（例如相對於該野生型或天然存在之序列截短）。在一些具體實例中，來源於SMN1內含子7之側接內含子包含具有如SEQ ID NO: 104中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。在一些具體實例中，來源於SMN1內含子7之側接內含子包含與如SEQ ID NO: 104中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。
在一些具體實例中，側接內含子為或來源於BIN1之內含子。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之內含子的側接內含子側接選擇型外顯子。在一些具體實例中，側接內含子為或來源於BIN1之內含子10及/或內含子11。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之內含子10的側接內含子包含與如SEQ ID NO: 15中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之內含子10的側接內含子包含具有如SEQ ID NO: 15中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之內含子11側接內含子包含與如SEQ ID NO: 16中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之內含子11的側接內含子包含具有如SEQ ID NO: 16中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，側接內含子包含含有如SEQ ID NO: 1-22、103及104中之任一者中所闡述之聚核苷酸序列的內含子。
在一些具體實例中，組成型外顯子為與轉殖基因之編碼區天然相關的外顯子。在一些具體實例中，組成型外顯子不為與轉殖基因之編碼區天然相關的外顯子。在一些具體實例中，組成型外顯子為選擇性剪接外顯子或來源於與選擇性剪接外顯子相同之基因。在一些具體實例中，該基因為亦作為轉殖基因之編碼區之來源的基因。在一些具體實例中，組成型外顯子不為選擇性剪接外顯子或不來源於與選擇性剪接外顯子相同之基因。
在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區為或來源於選自由以下者組成之群的基因之編碼區：MBNL1、MBNL2、MBNL3、hnRNP A1、hnRNP A2B1、hnRNP C、hnRNP D、hnRNP DL、hnRNP F、hnRNP H、hnRNP K、hnRNP L、hnRNP M、hnRNP R、hnRNP U、FUS、TDP43、PABPN1、ATXN2、TAF15、EWSR1、MATR3、TIA1、FMRP、MTM1、MTMR2、LAMP2、KIF5A、微肌縮蛋白（microdystrophin）編碼基因、C9ORF72、HTT、DNM2、BIN1、RYR1、NEB、ACTA、TPM3、TPM2、TNNT2、CFL2、KBTBD13、KLHL40、KLHL41、LMOD3、MYPN、SEPN1、TTN、SPEG、MYH7、TK2、POLG1、GAA、AGL、PYGM、SLC22A5、OCTN2、ETF、ETFH、PNPLA2、細胞色素b氧化酶編碼基因、細胞色素c氧化酶編碼基因、CLCN1、SCN4A、DMPK、CNBP、MYOT、LMNA、CAV3、DNAJB6、DES、TNPO3、HNRPDL、CAPN3、DYSF、α-肌聚糖（alpha-sarcoglycan）編碼基因、β-肌聚糖編碼基因、γ-肌聚糖編碼基因、δ-肌聚糖編碼基因、TCAP、TRIM32、FKRP、FXN、POMT1、FKTN、POMT2、POMGnT1、DAG1、ANO5、PLEC1、TRAPPC11、GMPPB、ISPD、LIMS2、POPDC1、TOR1AIP1、POGLUT2、LAMA2、COL6A1、POMT1、POMT2、DUX4、EMD、PAX7、PMP22、MPZ、MFN2、SMCHD1、SMN、核片層蛋白A/C（核片層蛋白A/C；LAMN）、GJB1、ABCC1、AK125149、ASCC2、BAT2D1、BBX、BRD8、BRE、C17orf70、CAMKK2、CBFB、CCAR1、CCDC7CD6、CHTF8、COL4A3BP、COL6A3、CUGBP1、CUGBP2、CXorf45、DENND3、DGUOK、DKFZp762G094、DNAJC7、DNASE1、EIF4A2、EIF4G2、EIF4H、EXOC7、EZH2、FAM120A、FAM136A、FAM36A、FARSB、FBXO38、FGFR1OP2、FIP1L1、FOXRED1、FUBP3、GALT、GATA3、GOLGA2、HIF1A、HMMR、HRB、IKZF1、ILF3、IRAK4、IRF1、KCTD13、LEF1、LUC7L、LYRM1、MALT1 e7、MAP2K7、MAP3K7、MAP4K2、MBNL2、MFF、NAE1、NCSTN、NR4A3、NRF1、NUP98、PARP6、PCM1、PLAUR、PLSCR3、PPIL5、PPP5C、PTPRC-E4、PTPRC-E6、PTS、RABL5、RAPH1、SEC16A、SFRS3、SFRS7、SLMAP、SNRNP70、STAT6、TBC1D1、TIMM8B、TIR8、TRA2A、TROVE2、UGCGL1、VAP-B、VAV1、ZNF384、 ZNF496、CAMK2B、PKP2、LGMN、NRAP、VPS39、KSR1、PDLIM3、BIN1、ARFGAP2、KIF13A及/或PICALM。在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區為或來源於MTM1、CAPN3或FXN。在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區為或來源於FXN。
在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區為或來源於MTM1。在一些具體實例中，為或來源於MTM1之轉殖基因之編碼區包含與如SEQ ID NO: 1881中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於MTM1之轉殖基因之編碼區包含具有如SEQ ID NO: 1881中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區為或來源於CAPN3。在一些具體實例中，為或來源於CAPN3之轉殖基因之編碼區包含與如SEQ ID NO: 1882中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於CAPN3之轉殖基因之編碼區包含具有如SEQ ID NO: 1882中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，本發明之重組病毒基因體進一步包含啟動子。在一些具體實例中，啟動子為轉殖基因之編碼區之天然啟動子。在一些具體實例中，啟動子不為轉殖基因之編碼區之天然啟動子。在一些具體實例中，啟動子為組成型啟動子。在一些具體實例中，啟動子為可誘導型啟動子。在一些具體實例中，啟動子為細胞特異性啟動子。在一些具體實例中，啟動子為組織特異性啟動子。在一些具體實例中，啟動子係選自由以下者組成之群：EF1α啟動子、β肌動蛋白啟動子、CMV、肌肉肌酸激酶啟動子、C5-12肌肉啟動子、MHCK7、CBh、突觸蛋白、MECP2、烯醇酶、GFAP、肌間線蛋白（Desmin）及CAG啟動子。
在一些具體實例中，啟動子為MHCK7啟動子。在一些具體實例中，MHCK7啟動子包含與如SEQ ID NO: 1880中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，MHCK7啟動子包含具有如SEQ ID NO: 1880中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，啟動子驅動轉殖基因之表現（例如由所關注編碼區編碼的產物之表現）。在一些具體實例中，啟動子為普遍存在之啟動子。在一些具體實例中，普遍存在之啟動子為選自由以下者組成之群的啟動子：EF1α啟動子、β肌動蛋白啟動子、CMV、CBh及CAG啟動子。在一些具體實例中，啟動子為組織特異性啟動子，諸如肌肉或心臟偏倚性啟動子。在一些具體實例中，諸如肌肉或心臟偏倚性啟動子之組織特異性啟動子為選自由以下者組成之群的啟動子：肌肉肌酸激酶啟動子、C5-12肌肉啟動子、MHCK7及肌間線蛋白。在一些具體實例中，啟動子為神經元偏倚性啟動子。在一些具體實例中，神經元偏倚性啟動子為選自由以下者組成之群的啟動子：突觸蛋白及MECP2。在一些具體實例中，啟動子為星狀細胞偏倚性啟動子。在一些具體實例中，星狀細胞偏倚性啟動子為GFAP啟動子。
在一些具體實例中，相對於天然存在之基因之編碼區，轉殖基因之編碼區包含至少一個修飾。在一些具體實例中，該修飾為至少一個核苷酸之添加、取代或缺失。在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區包含天然起始密碼子或其部分之缺失。在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區包含非天然終止密碼子或其部分之添加。在一些具體實例中，轉殖基因包含一或多個重組內含子（例如3' UTR內含子）。在一些具體實例中，一或多個重組內含子（例如3' UTR內含子）在轉譯時引發無義介導的降解（nonsense mediated decay；NMD）。
在一些具體實例中，天然存在之基因為選自由以下者組成之群的基因：MBNL1、MBNL2、MBNL3、hnRNP A1、hnRNP A2B1、hnRNP C、hnRNP D、hnRNP DL、hnRNP F、hnRNP H、hnRNP K、hnRNP L、hnRNP M、hnRNP R、hnRNP U、FUS、TDP43、PABPN1、ATXN2、TAF15、EWSR1、MATR3、TIA1、FMRP、MTM1、MTMR2、LAMP2、KIF5A、微肌縮蛋白編碼基因、C9ORF72、HTT、DNM2、BIN1、RYR1、NEB、ACTA、TPM3、TPM2、TNNT2、CFL2、KBTBD13、KLHL40、KLHL41、LMOD3、MYPN、SEPN1、TTN、SPEG、MYH7、TK2、POLG1、GAA、AGL、PYGM、SLC22A5、OCTN2、ETF、ETFH、PNPLA2、細胞色素b氧化酶編碼基因、細胞色素c氧化酶編碼基因、CLCN1、SCN4A、DMPK、CNBP、MYOT、LMNA、CAV3、DNAJB6、DES、TNPO3、HNRPDL、CAPN3、DYSF、α-肌聚糖編碼基因、β-肌聚糖編碼基因、γ-肌聚糖編碼基因、δ-肌聚糖編碼基因、TCAP、TRIM32、FKRP、FXN、POMT1、FKTN、POMT2、POMGnT1、DAG1、ANO5、PLEC1、TRAPPC11、GMPPB、ISPD、LIMS2、POPDC1、TOR1AIP1、POGLUT2、LAMA2、COL6A1、POMT1、POMT2、DUX4、EMD、PAX7、PMP22、MPZ、MFN2、SMCHD1、SMN、核片層蛋白A/C（LAMN）及/或GJB1。在一些具體實例中，天然存在之基因為MTM1、CAPN3或FXN。在一些具體實例中，天然存在之基因為MTM1。在一些具體實例中，天然存在之基因為CAPN3。在一些具體實例中，天然存在之基因為FXN。
在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區包含與如SEQ ID NO: 1881或SEQ ID NO: 1882中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區包含具有如SEQ ID NO: 1881或SEQ ID NO: 1882中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，重組病毒基因體為來自腺相關病毒（recombinant adeno-associated virus；rAAV）、慢病毒、反轉錄病毒或泡沫病毒（foamyvirus）的重組基因體。在一些具體實例中，重組病毒基因體係來自AAV。在一些具體實例中，轉殖基因由AAV反向末端重複（inverted terminal repeat；ITR）序列側接。在一些具體實例中，ITR序列包含AAV1、AAV2、AAV5、AAV7、AAV8或AAV9 ITR序列。在一些具體實例中，重組病毒基因體係來自慢病毒。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣位於慢病毒基因體之負股上。
在一些具體實例中，本發明之重組病毒基因體進一步包含轉殖基因之內源性或外源性3'非轉譯區（untranslated region；UTR）。在一些具體實例中，外源性3' UTR為來自牛類生長激素、SV40、EBV或Myc之3' UTR。
在一些具體實例中，外源性3' UTR為SV40。在一些具體實例中，SV40 3' UTR包含與如SEQ ID NO: 1883中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，SV40 3' UTR包含具有如SEQ ID NO: 1883中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，外源性3' UTR包含多腺苷酸化（polyadenylation；pA）訊號。在一些具體實例中，pA訊號為SV40 pA訊號。
本發明之態樣考慮一種病毒粒子，其包含根據本發明之任何具體實例的病毒基因體。在一些具體實例中，病毒粒子為rAAV粒子。在一些具體實例中，rAAV粒子包含選自由1、2、3、4、5、6、7、8、9或10組成之群的AAV血清型。在一些具體實例中，rAAV粒子包含AAV血清型9。在一些具體實例中，rAAV粒子包含選自由以下者組成之群的AAV衍生物或假型：AAV2-AAV3雜合體、AAVrh.10、AAVhu.14、AAV3a/3b、AAVrh32.33、AAV-HSC15、AAV-HSC17、AAVhu.37、AAVrh.8、CHt-P6、AAV2.5、AAV6.2、AAV2i8、AAV-HSC15/17、AAVM41、AAV9.45、AAV6（Y445F/Y731F）、AAV2.5T、AAV-HAE1/2、AAV殖株32/83、AAVShH10、AAV2（Y→F）、AAV8（Y733F）、AAV2.15、AAV2.4、AAVM41及AAVr3.45。
在一些具體實例中，病毒粒子進一步包含至少一種輔助質體（helper plasmid）。在一些具體實例中，輔助質體包含rep基因及cap基因。在一些具體實例中，rep基因編碼Rep78、Rep68、Rep52或Rep40。在一些具體實例中，cap基因編碼病毒殼體蛋白之VP1、VP2及/或VP3區。在一些具體實例中，病毒粒子包含兩種輔助質體。在一些具體實例中，第一輔助質體包含rep基因及cap基因，且第二輔助質體包含E1a基因、E1b基因、E4基因、E2a基因及VA基因。
在一些具體實例中，病毒粒子為重組慢病毒粒子。在一些具體實例中，慢病毒為人類免疫缺陷病毒（HIV1或HIV2）、貓免疫缺陷病毒（feline immunodeficiency virus；FIV）、牛免疫缺陷病毒（bovine immunodeficiency virus；BIV）、山羊關節炎腦炎病毒、馬傳染性貧血病毒、沫蟬（jembrana）疾病病毒、美洲獅慢病毒、猿猴免疫缺陷病毒或維斯納-梅迪病毒（visna-maedi virus）。在一些具體實例中，病毒粒子進一步包含病毒套膜。
本發明之態樣係關於一種治療個體之疾病或病況的方法，其包含向個體投予根據本發明之任何具體實例之重組病毒基因體或病毒粒子。在一些具體實例中，該個體為哺乳動物。在一些具體實例中，該哺乳動物為人類。在一些具體實例中，向個體投予重組病毒基因體或病毒粒子至少一次。在一些具體實例中，向個體投予重組病毒基因體或病毒粒子2、3、4、5、6、7、8、9或10次。在一些具體實例中，如下向個體投予重組病毒基因體或病毒粒子：非經腸、皮下、眼內、玻璃體內、視網膜下、靜脈內（intravenously；IV）、腦室內（intracerebro-ventricularly）、肌肉內、鞘內（intrathecally；IT）、腦池內（intracisternally）、腹膜內、經腸、經由吸入（via inhalation）、局部（topically）或藉由直接注射至一或多個細胞、組織或器官。在一些具體實例中，藉由靜脈內注射、肌肉內注射、鞘內注射或玻璃體內注射向個體投予重組病毒基因體或病毒粒子。
在一些具體實例中，疾病或病況為選自由以下者組成之群的疾病或病況：齒狀紅核蒼白球萎縮症（Dentatorubral-pallido-luysian atrophy；DRPLA）、第1型肌強直性營養不良（myotonic dystrophy type 1；DM1）、第2型肌強直性營養不良（DM2）、智能障礙X染色體脆折症候群（Fragile X syndrome of mental retardation；FMR1）、X染色體脆折運動失調症候群（Fragile X tremor ataxia syndrome；FXTAS）、FRAXE智能障礙（FMR2）、弗里德希氏共濟失調（Friedreichs ataxia；FRDA）、杭丁頓氏病（Huntington disease；HD）、類杭丁頓氏病2（Huntington disease-like 2；HDL2）、眼咽肌肉失養症（Oculopharyngeal muscular dystrophy；OPMD）、第1型肌痙攣癲癇症（Myoclonic epilepsy type 1）、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease）、ALS/FTD、第1型脊髓小腦性失調症（spinocerebellar ataxia type 1；SCA1）、第2型脊髓小腦性失調症（SCA2）、第3型脊髓小腦性失調症（SCA3）、第6型脊髓小腦性失調症（SCA6）、第7型脊髓小腦性失調症（SCA7）、第8型脊髓小腦性失調症（SCA8）、第10型脊髓小腦性失調症（SCA10）、第12型脊髓小腦性失調症（SCA12）、第17型脊髓小腦性失調症（SCA17）、症候型/非症候型X染色體相關智能障礙、第2型Emery-Dreifuss二氏肌肉失養症（Emery-Dreifuss muscular dystrophy type 2）、家族性部分脂質營養不良（familial partial lipodystrophy）、第1B型肢帶肌肉失養症（limb girdle muscular dystrophy type 1B）、擴張性心肌症（dilated cardiomyopathy）、家族性部分脂質營養不良、第2B1型夏柯-馬利-杜斯氏症（Charcot-Marie-Tooth disorder type 2B1）、下頜末端發育不良（mandibuloacral dysplasia）、兒童型早年衰老症候群（childhood progeria syndrome）（Hutchinson-Gilford氏症候群）、維爾納氏症候群（Werner syndrome）、擴張性心肌症（DCM）、肥厚性心肌症（Hypertrophic cardiomyopathy；HCM）、限制性心肌症（Restrictive cardiomyopathy；RCM）、左心室心肌緻密化不全（Left Ventricular Non-compaction；LVNC）、心律失常性右心室心肌病變（Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia；ARVD）、章魚壺心肌症（takotsubo cardiomyopathy）、杜興氏肌肉失養症（Duchenne muscular dystrophy）、貝氏肌肉失養症（Becker muscular dystrophy）、肢帶肌肉失養症、面肩胛肱型肌肉失養症（Facioscapulohumeral muscular dystrophy）、先天性肌肉失養症、眼咽肌肉失養症、遠端肌肉失養症、Emery-Dreifuss二氏肌肉失養症、失智症、帕金森氏病（Parkinson's disease；PD）、PD相關病症、普里昂疾病（Prion disease）、運動神經元疾病（motor neuron disease；MND）、進行性延髓性癱瘓（Progressive bulbar palsy；PBP）、進行性肌萎縮（Progressive muscular atrophy；PMA）、原發性側索硬化症（Primary lateral sclerosis；PLS）、脊髓性肌萎縮（Spinal muscular atrophy；SMA）、膀胱癌、乳癌、大腸直腸癌、腎癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、口腔癌、卵巢癌、口咽癌、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮癌、唐氏症候群（Down syndrome）、普威二氏症候群（Prader-Willi Syndrome；PWS）、Bloom氏症候群、第I-216400型柯凱因氏症候群（Cockayne Syndrome Type I-216400）、第III型柯凱因氏症候群、第I型柯凱因氏症候群、Hutchinson-Gilford氏早年衰老症候群、伴隨A型脂質營養不良之下頜末端發育不良、早老症、成年發病型早年衰老症候群（Adult Onset Progeroid Syndrome）、新生兒Rothmund-Thomson氏症候群（Neonatal Rothmund-Thomson Syndrome）、Seip氏症候群、維爾納氏症候群、複製焦點形成活性1（Replication Focus-Forming Activity 1）、肌微管性肌病（myotubular myopathy）、Danon氏病及/或中央核肌病（centronuclear myopathy）。
本發明之態樣係關於一種使用包含如本文所描述之重組病毒基因體之病毒載體調控轉殖基因表現（例如包含編碼諸如治療性蛋白之所關注蛋白質的所關注編碼區）的方法，其中轉殖基因或該轉殖基因之編碼區處於選擇性剪接外顯子之調控性控制下。在一些具體實例中，該方法包含將至少一個選擇性剪接外顯子及至少一個所關注編碼區（例如其編碼治療性蛋白）插入至重組病毒基因體中，其中至少一個所關注編碼區之表現係藉由選擇性剪接外顯子調控。繼而，施加所關注編碼區之調控的方式取決於（a）選擇性剪接外顯子中存在或不存在正向或負向調控性控制序列，及（b）選擇性剪接外顯子係經剪接併入（亦即保留於）最終mRNA轉錄本同功型中抑或自該同功型剪接去除（亦即移除）。重組病毒基因體可組態有一或多個其他內含子、外顯子及/或調控序列（例如控制自重組病毒基因體之轉錄的啟動子、強化子及其類似者）。另外，選擇性剪接外顯子可包含於匣（其可被稱作選擇性剪接外顯子匣）上，該匣包含選擇性剪接外顯子及一或多個內含子，該一或多個內含子可以將其與所關注編碼區聯結之方式插入至重組病毒基因體中，使得所關注編碼區之表現在匣之選擇性剪接外顯子之調控性控制下發生。
在其他具體實例中，轉殖基因包含選擇性剪接外顯子、視情況存在之一或多個內含子（或其部分）、視情況存在之一或多個組成型外顯子及所關注編碼區。
本發明之態樣係關於一種使用包含如本文所描述之重組病毒基因體之病毒載體調控轉殖基因（例如包含編碼諸如治療性蛋白之所關注蛋白質的所關注編碼區）表現的方法。在一些具體實例中，該方法包含：（a）將至少一個轉殖基因插入至重組病毒基因體中，其中轉殖基因包含組成型外顯子、至少一個選擇性剪接外顯子、至少一個側接內含子（或其部分）及轉殖基因之編碼區；（b）在選擇性剪接外顯子之3'端處引入異源起始密碼子或異源起始密碼子之部分；（c）破壞位於異源起始密碼子之5'處的所有天然起始密碼子或使其缺失；及（d）使一或多個天然起始密碼子或其部分自轉殖基因之編碼區缺失或將其破壞。在一些具體實例中，該方法包含：（a）將至少一個轉殖基因插入至重組病毒基因體中，其中轉殖基因包含組成型外顯子、至少一個選擇性剪接外顯子、至少一個側接內含子（或其部分）及轉殖基因之編碼區；（b）在選擇性剪接外顯子之3'端處引入異源起始密碼子或異源起始密碼子之部分；（c）破壞位於異源起始密碼子之5'處的所有天然起始密碼子或使其缺失；及（d）將異源3' UTR或其部分添加至轉殖基因之編碼區。在一些具體實例中，異源3' UTR之轉譯引發無義介導的降解。在一些具體實例中，（a）將至少一個選擇性剪接外顯子匣插入至重組病毒基因體中，其中選擇性剪接外顯子匣包含組成型外顯子、至少一個選擇性剪接外顯子、至少一個側接內含子（或其部分）及轉殖基因之編碼區；（b）在選擇性剪接外顯子之3'端處引入異源起始密碼子或異源起始密碼子之部分；（c）破壞位於異源起始密碼子之5'處的所有天然起始密碼子或使其缺失；（d）使一或多個天然起始密碼子或其部分自轉殖基因之編碼區缺失或將其破壞；及（e）將異源3' UTR或其部分添加至轉殖基因之編碼區。在一些具體實例中，異源3' UTR之轉譯引發無義介導的降解。在一些具體實例中，組成型外顯子、選擇性剪接外顯子及側接內含子（或其部分）各自位於轉殖基因之編碼區之5'處。
本發明之態樣係關於一種使用包含如本文所描述之重組病毒基因體之病毒載體調控轉殖基因（例如包含編碼諸如治療性蛋白之所關注蛋白質的所關注編碼區）表現的方法。在一些具體實例中，該方法包含：（a）將至少一個轉殖基因插入至重組病毒基因體中，其中轉殖基因在該轉殖基因之編碼區內包含選擇性剪接外顯子及至少一個側接內含子（或其部分）；及（b）將下一5'剪接交界點上游之異源框內終止密碼子引入至選擇性剪接外顯子中。在一些具體實例中，該異源框內終止密碼子引發無義介導的降解。在某些具體實例中，該框內終止密碼子插入於下一5'剪接交界點上游至少100個核苷酸、至少95個核苷酸、至少90個核苷酸、至少85個核苷酸、至少80個核苷酸、至少75個核苷酸、至少70個核苷酸、至少65個核苷酸、至少60個核苷酸、至少55個核苷酸、至少50個核苷酸、至少45個核苷酸、至少40個核苷酸、至少35個核苷酸、至少30個核苷酸、至少25個核苷酸、至少20個核苷酸、至少15個核苷酸、至少10個核苷酸或至少5個核苷酸，或1至5個核苷酸處。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子；（ii）包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（iii）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端處包含異源ATG起始密碼子之選擇性剪接外顯子；（iv）包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及（v）包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列，其中轉殖基因之編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子。在一些具體實例中，位於異源ATG起始密碼子上游之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。
本發明之其他態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區之第一部分的核苷酸序列；（ii）包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（iii）包含具有5'至3'位向之外顯子序列的核苷酸序列，其中外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子之選擇性剪接外顯子；（iv）包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及（v）包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區之第二部分的核苷酸序列。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列；（ii）包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（iii）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件的選擇性剪接外顯子；（iv）包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及（v）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中外顯子序列包含組成型外顯子。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子；（ii）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端處包含異源ATG起始密碼子的選擇性剪接外顯子；及（iii）包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列，其中轉殖基因之編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子。在一些具體實例中，位於異源ATG起始密碼子上游之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區之第一部分的核苷酸序列；（ii）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子的選擇性剪接外顯子；（iii）包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區之第二部分的核苷酸序列；（iv）包含具有5'至3'位向之內含子序列的核苷酸序列，其中內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及（v）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含組成型外顯子。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列；（ii）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件的選擇性剪接外顯子；及（iii）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含組成型外顯子。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子；（ii）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端處包含異源ATG起始密碼子的選擇性剪接外顯子；（iii）包含具有5'至3'位向之內含子序列的核苷酸序列，其中內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及（iv）包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列，其中轉殖基因之編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子。在一些具體實例中，位於異源ATG起始密碼子上游之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第一部分的核苷酸序列；（ii）包含具有5'至3'位向之外顯子序列的核苷酸序列，其中外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子之選擇性剪接外顯子；（iii）包含具有5'至3'位向之內含子序列的核苷酸序列，其中內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及（iv）包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第二部分的核苷酸序列。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區的核苷酸序列；（ii）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件之選擇性剪接外顯子；（iii）包含具有5'至3'位向之內含子序列的核苷酸序列，其中內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及（iv）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中外顯子序列包含組成型外顯子。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子；（ii）包含具有5'至3'位向之內含子序列的核苷酸序列，其中內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（iii）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端處包含異源ATG起始密碼子的選擇性剪接外顯子；及（iv）包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列，其中轉殖基因之編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子。在一些具體實例中，位於異源ATG起始密碼子上游之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第一部分的核苷酸序列；（ii）包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（iii）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子之選擇性剪接外顯子；（iv）包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第二部分的核苷酸序列；（v）包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及（vi）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含組成型外顯子。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區的核苷酸序列；（ii）包含具有5'至3'位向之內含子序列的核苷酸序列，其中內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（iii）包含具有5'至3'位向之外顯子序列的核苷酸序列，其中外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件之選擇性剪接外顯子；及（iv）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中外顯子序列包含組成型外顯子。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子；（ii）包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（iii）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端包含異源ATG起始密碼子之選擇性剪接外顯子；（iv）包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（v）包含具有5'至3'位向之第三外顯子序列的核苷酸序列，其中第三外顯子序列包含選擇性剪接外顯子；（vi）包含具有5'至3'位向之第三內含子序列的核苷酸序列，其中第三內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及（vii）包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列，其中轉殖基因之編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子。在一些具體實例中，位於異源ATG起始密碼子上游之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第一部分的核苷酸序列；（ii）包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（iii）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子之選擇性剪接外顯子；（iv）包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（v）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中該第二外顯子序列包含選擇性剪接外顯子；（vi）包含具有5'至3'位向之第三內含子序列的核苷酸序列，其中第三內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點（m）；及（vii）包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第二部分的核苷酸序列。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列；（ii）包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（iii）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（e）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件之第一選擇性剪接外顯子；（iv）包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（v）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含第二選擇性剪接外顯子；（vi）包含具有5'至3'位向之第三內含子序列的核苷酸序列，其中第三內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及（vii）包含具有5'至3'位向之第三外顯子序列的核苷酸序列，其中第三外顯子序列包含組成型外顯子。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子；（ii）包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（iii）包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列；（iv）包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及（v）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含選擇性剪接外顯子。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第一部分的核苷酸序列；（ii）包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（iii）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子之選擇性剪接外顯子；（iv）包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（v）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中該第二外顯子序列包含組成型外顯子；（vi）包含具有5'至3'位向之第三內含子序列的核苷酸序列，其中第三內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點（m）；及（vii）包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第二部分的核苷酸序列。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其在5'至3'方向上包含：（i）包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列；（ii）包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；（iii）包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件的選擇性剪接外顯子；（iv）包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及（v）包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含組成型外顯子。
本發明之態樣係關於一種轉殖基因，其包含：（i）組成型外顯子及一或多個內含子序列，其各自來自第一基因；（ii）選擇性剪接外顯子匣；及（iii）來自第三基因之所關注編碼區。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣包含：（a）選擇性剪接外顯子，及（b）側接內含子序列。在一些具體實例中，（a）及（b）中之每一者均來自第二基因。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子在其3'端處包含ATG起始密碼子。
在一些具體實例中，第一及第二基因為相同基因；第一及第三基因為相同基因；或第一、第二及第三基因全部為相同基因。
在一些具體實例中，第一基因為運動神經元存活基因1（survival motor neuron 1；SMN1）。
在一些具體實例中，組成型外顯子包含SMN1之外顯子6或其部分。在一些具體實例中，組成型外顯子包含與如SEQ ID NO: 102中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，組成型外顯子包含具有如SEQ ID NO: 102中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，（i）中之一或多個內含子序列為或來源於SMN1之內含子6及/或內含子7。在一些具體實例中，（i）中之一或多個內含子序列包含與如SEQ ID NO: 103及/或SEQ ID NO: 104中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，（i）中之一或多個內含子序列包含具有如SEQ ID NO: 103及/或SEQ ID NO: 104中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，第二基因為選自由以下者組成之群的基因：CAMK2B、PKP2、LGMN、NRAP、VPS39、KSR1、PDLIM3、BIN1、ARFGAP2、KIF13A及/或PICALM。在一些具體實例中，第二基因為橋接整合子基因1（bridging integrator 1；BIN1）。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子包含BIN1之外顯子11。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子包含與如SEQ ID NO: 37或SEQ ID NO: 38中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子包含具有如SEQ ID NO: 37或SEQ ID NO: 38中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，（ii）中之側接內含子序列為或來源於BIN1之內含子10及/或內含子11。在一些具體實例中，（ii）中之側接內含子序列各自包含與如SEQ ID NO: 15或SEQ ID NO: 16中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，（ii）中之側接內含子序列各自包含具有如SEQ ID NO: 15或SEQ ID NO: 16中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣包含與如SEQ ID NO: 107-778中之任一者中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣包含具有如SEQ ID NO: 107-778中之任一者中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，第三基因為肌微管素1（myotubularin 1；MTM1）或鈣調蛋白3（calpain 3；CAPN3）。
在一些具體實例中，所關注編碼區包含與如SEQ ID NO: 1881或SEQ ID NO: 1882中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，所關注編碼區包含具有如SEQ ID NO: 1881或SEQ ID NO: 1882中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，若野生型選擇性剪接外顯子不包含ATG起始密碼子，則選擇性剪接外顯子與野生型選擇性剪接外顯子包含1至3個核酸取代，以在選擇性剪接外顯子內形成ATG起始密碼子。在一些具體實例中，ATG起始密碼子係藉由1個核酸取代而形成於選擇性剪接外顯子中。在一些具體實例中，ATG起始密碼子係藉由2個核酸取代而形成於選擇性剪接外顯子中。在一些具體實例中，ATG起始密碼子係藉由3個核酸取代而形成於選擇性剪接外顯子中。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中。
在一些具體實例中，位於位置在選擇性剪接外顯子內之ATG起始密碼子之5'處的所有天然起始密碼子均被破壞或缺失。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣相對於所關注編碼區位於5'處。在一些具體實例中，組成型外顯子相對於選擇性剪接外顯子匣位於5'處。在一些具體實例中，（i）中之一或多個內含子序列側接選擇性剪接外顯子匣。
在一些具體實例中，該選擇性剪接外顯子包含異源框內終止密碼子。在一些具體實例中，異源框內終止密碼子在下一個5'剪接交界點上游至少50個核苷酸處。在一些具體實例中，該異源框內終止密碼子引發無義介導的降解。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子保留於不同組織中之經剪接轉錄本中。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子保留於骨骼肌中之經剪接轉錄本中。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子不保留於心臟及/或肝臟組織中之經剪接轉錄本中。
在一些具體實例中，（ii）（b）中之側接內含子序列為或來源於選擇性剪接外顯子之天然側接內含子。在一些具體實例中，相對於天然存在之內含子序列，（ii）（b）中之側接內含子序列各自包含至少一個修飾。在一些具體實例中，該修飾為一或多個核酸之取代或缺失。
在一些具體實例中，ATG起始密碼子位於選擇性剪接外顯子之3'端處。在一些具體實例中，ATG起始密碼子係與所關注編碼區處於相同閱讀框中。在一些具體實例中，ATG起始密碼子處於選擇性剪接外顯子之3'端上游至多5、10、20或30個核苷酸內。在一些具體實例中，ATG起始密碼子處於選擇性剪接外顯子之3'端上游至多5、10、20或30個核苷酸內且係與所關注編碼區處於相同閱讀框中。
在一些具體實例中，若野生型選擇性剪接外顯子不在其3'端處包含ATG起始密碼子，相對於緊接野生型選擇性剪接外顯子之3'處的野生型側接內含子序列，緊接選擇性剪接外顯子之3'處的側接內含子序列的前10個核苷酸包含1至5個核苷酸取代。
在一些具體實例中，相對於天然存在之內含子序列，（i）中之一或多個內含子序列各自包含至少一個修飾。在一些具體實例中，該修飾為一或多個核酸之取代或缺失。
在一些具體實例中，相對於第三基因之天然存在之編碼區，所關注編碼區包含至少一個修飾。在一些具體實例中，該修飾為一或多個核酸之取代或缺失。在一些具體實例中，所關注編碼區包含天然起始密碼子之缺失或破壞。在一些具體實例中，所關注編碼區包含至少一個異源終止密碼子。在一些具體實例中，該至少一個異源終止密碼子在下一個5'剪接交界點上游至少50個核苷酸處。在一些具體實例中，該至少一個異源終止密碼子引發無義介導的降解。
在一些具體實例中，如本發明之任何具體實例中所描述之轉殖基因進一步包含3'非轉譯區（UTR）。在一些具體實例中，該3' UTR為SV40。在一些具體實例中，SV40 3' UTR包含與如SEQ ID NO: 1883中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，SV40 3' UTR包含具有如SEQ ID NO: 1883中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。在一些具體實例中，3' UTR包含多腺苷酸化（pA）位點及裂解位點。在一些具體實例中，多腺苷酸化位點為SV40 pA位點。
在一些具體實例中，如本發明之任何具體實例中所描述之轉殖基因進一步包含啟動子，其中該啟動子相對於（i）、（ii）及（iii）各者位於5'處。在一些具體實例中，啟動子為組織特異性啟動子。在一些具體實例中，組織特異性啟動子為MHCK7啟動子。在一些具體實例中，MHCK7啟動子包含與如SEQ ID NO: 1880中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，MHCK7啟動子包含具有如SEQ ID NO: 1880中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣包含長度為450至650個核苷酸的核酸序列。
本發明之態樣係關於一種重組病毒基因體，其包含如本發明之任何具體實例中所描述之轉殖基因。在一些具體實例中，重組病毒基因體為來自重組腺相關病毒（rAAV）之基因體。在一些具體實例中，轉殖基因由AAV反向末端重複（inverted terminal repeat；ITR）序列側接。在一些具體實例中，AAV ITR序列為AAV2 ITR序列。在一些具體實例中，AAV2 ITR包含與如SEQ ID NO: 1879中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，AAV2 ITR包含具有如SEQ ID NO: 1879中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，重組病毒基因體包含與如SEQ ID NO: 105或SEQ ID NO: 106中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，重組病毒基因體包含具有如SEQ ID NO: 105或SEQ ID NO: 106中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
本發明之態樣係關於一種rAAV粒子，其包含如本發明之任何具體實例中所描述之重組病毒基因體。在一些具體實例中，rAAV粒子包含AAV血清型1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或AAV衍生物或假型AAV2-AAV3雜合體、AAVrh.10、AAVhu.14、AAV3a/3b、AAVrh32.33、AAV-HSC15、AAV-HSC17、AAVhu.37、AAVrh.8、CHt-P6、AAV2.5、AAV6.2、AAV2i8、AAV-HSC15/17、AAVM41、AAV9.45、AAV6（Y445F/Y731F）、AAV2.5T、AAV-HAE1/2、AAV殖株32/83、AAVShH10、AAV2（Y→F）、AAV8（Y733F）、AAV2.15、AAV2.4、AAVM41及AAVr3.45。在一些具體實例中，rAAV粒子進一步包含至少一種輔助質體。在一些具體實例中，輔助質體包含rep基因及cap基因。在一些具體實例中，rep基因編碼Rep78、Rep68、Rep52或Rep40，及/或其中cap基因編碼病毒殼體蛋白之VP1、VP2及/或VP3區。在一些具體實例中，rAAV粒子包含兩種輔助質體。在一些具體實例中，第一輔助質體包含rep基因及cap基因，且第二輔助質體包含E1a基因、E1b基因、E4基因、E2a基因及VA基因。
本發明之態樣係關於一種重組病毒基因體，其包含轉殖基因。在一些具體實例中，轉殖基因包含：（i）組成型外顯子及一或多個內含子序列；（ii）選擇型外顯子匣；及（iii）所關注編碼區。在一些具體實例中，選擇型外顯子匣包含：（a）選擇性剪接外顯子；（b）緊接在選擇性剪接外顯子上游之內含子之至少一部分；及（c）緊接在選擇性剪接外顯子下游之內含子之至少一部分。在一些具體實例中，若野生型選擇性剪接外顯子不在其3'端處包含ATG起始密碼子，則：（1）選擇性剪接外顯子之3'端相對於該野生型選擇性剪接外顯子包含1至3個核酸取代以形成ATG起始密碼子；及（2）相對於緊接在野生型選擇性剪接外顯子下游之野生型內含子，緊接在選擇性剪接外顯子下游之內含子的前10個核苷酸包含1至5個核酸取代。
在一些具體實例中，（2）中之1至5個核酸取代提高剪接位點強度。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子內位於該選擇性剪接外顯子之3'端處之ATG起始密碼子上游的所有野生型起始密碼子被破壞或缺失。在一些具體實例中，重組病毒基因體進一步包含選擇型外顯子匣上游之組織特異性啟動子。在一些具體實例中，所關注編碼區為或來源於MTM1或CAPN3之天然存在之編碼區。在一些具體實例中，組織特異性啟動子為MHCK7啟動子。在一些具體實例中，選擇型外顯子為BIN1基因之外顯子11。在一些具體實例中，組成型外顯子為SMN1基因之外顯子6。在一些具體實例中，選擇型外顯子匣促進所關注編碼區之骨骼肌表現且減少所關注編碼區之心肌表現。在一些具體實例中，選擇型外顯子匣之長度為大約600個核苷酸。
本發明之態樣係關於一種治療個體之疾病或病況的方法，其包含向個體投予根據本發明之任何具體實例的重組病毒基因體或rAAV粒子。在一些具體實例中，該個體為哺乳動物。在一些具體實例中，該哺乳動物為人類。在一些具體實例中，向個體投予重組病毒基因體或rAAV粒子至少一次。在一些具體實例中，向個體投予病毒基因體或rAAV粒子2、3、4、5、6、7、8、9或10次。在一些具體實例中，如下向個體投予病毒基因體或rAAV粒子：非經腸、皮下、眼內、玻璃體內、視網膜下、靜脈內（IV）、腦室內、肌肉內、鞘內（IT）、腦池內、腹膜內、經腸、經由吸入、局部或藉由直接注射至一或多個細胞、組織或器官。在一些具體實例中，藉由靜脈內注射、肌肉內注射、鞘內注射或玻璃體內注射向個體投予病毒基因體或病毒粒子。在一些具體實例中，疾病或病況為選自由以下者組成之群的疾病或病況：齒狀紅核蒼白球萎縮症（DRPLA）、第1型肌強直性營養不良（DM1）、第2型肌強直性營養不良（DM2）、智能障礙X染色體脆折症候群（FMR1）、X染色體脆折運動失調症候群（FXTAS）、FRAXE智能障礙（FMR2）、弗里德希氏共濟失調（FRDA）、杭丁頓氏病（HD）、類杭丁頓氏病2（HDL2）、眼咽肌肉失養症（OPMD）、第1型肌痙攣癲癇症、阿茲海默氏病、ALS/FTD、第1型脊髓小腦性失調症（SCA1）、第2型脊髓小腦性失調症（SCA2）、第3型脊髓小腦性失調症（SCA3）、第6型脊髓小腦性失調症（SCA6）、第7型脊髓小腦性失調症（SCA7）、第8型脊髓小腦性失調症（SCA8）、第10型脊髓小腦性失調症（SCA10）、第12型脊髓小腦性失調症（SCA12）、第17型脊髓小腦性失調症（SCA17）、症候型/非症候型X染色體相關智能障礙、第2型Emery-Dreifuss二氏肌肉失養症、家族性部分脂質營養不良、第1B型肢帶肌肉失養症、擴張性心肌症、家族性部分脂質營養不良、第2B1型夏柯-馬利-杜斯氏症、下頜末端發育不良、兒童型早年衰老症候群（Hutchinson-Gilford氏症候群）、維爾納氏症候群、擴張性心肌症（DCM）、肥厚性心肌症（HCM）、限制性心肌症（RCM）、左心室心肌緻密化不全（LVNC）、心律失常性右心室心肌病變（ARVD）、章魚壺心肌症、杜興氏肌肉失養症、貝氏肌肉失養症、肢帶肌肉失養症、面肩胛肱型肌肉失養症、先天性肌肉失養症、眼咽肌肉失養症、遠端肌肉失養症、Emery-Dreifuss二氏肌肉失養症、失智症、帕金森氏病（PD）、PD相關病症、普里昂疾病、運動神經元疾病（MND）、進行性延髓性癱瘓（PBP）、進行性肌萎縮（PMA）、原發性側索硬化症（PLS）、脊髓性肌萎縮（SMA）、膀胱癌、乳癌、大腸直腸癌、腎癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、口腔癌、卵巢癌、口咽癌、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮癌、唐氏症候群、普威二氏症候群（PWS）、Bloom氏症候群、第I-216400型柯凱因氏症候群、第III型柯凱因氏症候群、第I型柯凱因氏症候群、Hutchinson-Gilford氏早年衰老症候群、伴隨A型脂質營養不良之下頜末端發育不良、早老症、成年發病型早年衰老症候群、新生兒Rothmund-Thomson氏症候群、Seip氏症候群、維爾納氏症候群、複製焦點形成活性1、肌微管性肌病、Danon氏病及/或中央核肌病。
本發明係關於選擇性剪接外顯子可在病毒載體（例如AAV病毒載體或慢病毒載體）之情境下用於有效地調控所關注編碼區（例如編碼治療性蛋白之轉殖基因之編碼區）之表現的觀測結果。在某些態樣中，選擇性剪接外顯子以條件敏感方式調控所關注編碼區之表現（例如在一種類型之細胞而不在另一種中表現、在病變條件下表現或在存在某些細胞內條件之情況下表現）。因此，本發明係關於一種調控轉殖基因（或其編碼區）自重組病毒載體之表現的新方法，其使選擇性剪接外顯子與所關注編碼區（例如編碼治療性蛋白之轉殖基因之編碼區）之表現聯結。本發明描述關於如何使所關注編碼區（或編碼區之多個部分）之表現與選擇性剪接外顯子組合或以其他方式匹配的各種例示性組態，但考慮任何適合配置或組態，只要所關注編碼區（或其部分）之表現經組態而在選擇性剪接外顯子之調控性控制下發生即可。
圖1中提供示意圖，呈現所揭示的使用選擇性剪接外顯子調控轉殖基因（或轉殖基因，例如編碼治療性蛋白之轉殖基因之編碼區）在重組病毒基因體中之表現的新方法。如圖1中所示，病毒基因體可經組態以包括轉殖基因，該轉殖基因包含所關注編碼區（例如編碼治療性蛋白）及調控轉殖基因之編碼區之表現的選擇性剪接外顯子（或包含選擇性剪接外顯子之匣）。另外，圖2中展示重組核酸分子構築體之多個例示性具體實例，該等重組核酸分子構築體包含選擇性剪接外顯子及所關注編碼區（例如編碼治療性蛋白）。圖3大體上描繪典型AAV及慢病毒載體構築體，其包含由啟動子驅動表現且進一步包括核苷酸序列之插入（在任何適合位置）的所關注編碼區，且包含用以進一步調控編碼區之表現（例如藉由控制轉譯或mRNA恆定，例如mRNA量）的選擇性剪接外顯子（或包含選擇性剪接外顯子之匣）。在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子之核苷酸序列可呈「匣」形式。其實例提供於圖2及圖4至圖7中。
此類構築體表示使得能夠獲得所揭示之以條件敏感方式調控自重組病毒載體之轉殖基因表現（例如治療性蛋白之表現）的新方法的具體實例，其中條件敏感表現係由選擇性剪接外顯子控制，該等選擇性剪接外顯子包括於表現載體之重組基因體中，其方式為對所關注編碼區（例如編碼治療性蛋白）之表現施加一定程度之控制。應理解，選擇性剪接外顯子經剪接併入或剪接去除之方式可取決於如下一或多個環境條件：例如細胞內條件，諸如疾病病狀（例如癌症）或甚至細胞之類型（例如肝細胞對比神經元，其各自具有不同細胞內條件；或外部因素（諸如所投予藥劑）之存在。因此，可取決於剪接機制運作之細胞條件而剪接併入抑或剪接去除選擇性剪接外顯子。
轉向圖1，於（a）中提供重組AAV之一般示意圖，該重組AAV包含位於左ITR與右ITR之間的轉殖基因。轉殖基因經指示包含所關注編碼區（例如其編碼治療性蛋白）及調控轉殖基因（或由所關注編碼區編碼之產物）之表現的選擇性剪接外顯子。雖然圖式描繪了重組AAV基因體，但可使用其他重組病毒載體基因體，諸如重組慢病毒基因體。重組病毒基因體可封裝於病毒載體中而向個體遞送或投予，該病毒載體係指在病毒殼體內包含重組病毒基因體且另外可進一步包括用於包膜病毒之脂質/蛋白質套膜層的感染性病毒粒子。在各種具體實例中，諸如圖2或圖4至圖8中所提供之彼等具體實例中，編碼區（或包含該編碼區之外顯子）可與選擇性剪接外顯子組合或配置有該選擇性剪接外顯子，呈包含其他組分之任何適合配置之轉殖基因的形式，該等其他組分包括一或多個組成型外顯子（亦即存在於由初始前驅傳訊RNA轉錄本產生之所有剪接mRNA同功型中的彼等外顯子）及一或多個內含子。在其他具體實例中，選擇型外顯子匣（包含選擇性剪接外顯子）可連接或聯結至任何所關注編碼區以對所關注編碼區施加調控性控制。
選擇性剪接外顯子可為任何天然存在之選擇性剪接外顯子或任何重組選擇性剪接外顯子。考慮多種組態，且關於可採用之可能組態，圖1並不暗含限制。舉例而言，選擇性剪接外顯子可位於各自分開包含所關注編碼區之一部分的兩個外顯子之間。在其他情況下，選擇性剪接外顯子位於包含所關注編碼區之外顯子外。在此類具體實例中，選擇性剪接外顯子可位於編碼所關注編碼區之外顯子下游。在其他此類具體實例中，選擇性剪接外顯子可位於編碼所關注編碼區之外顯子上游。包含選擇性剪接外顯子及所關注編碼區（或包含所關注編碼區之外顯子）的匣之組態之一般描述涵蓋任何合適的組態，包括圖2及圖4至圖8中所描述之彼等具體實例。
在圖1中，步驟（b）展示形成包括所關注編碼區及選擇性剪接外顯子之前驅傳訊RNA（亦即尚未藉由剪接進行加工之原代轉錄產物）。步驟（c）展示基於一或多種條件（例如細胞類型、疾病病狀或其他細胞內環境訊號）而剪接去除或剪接併入選擇性剪接外顯子。剪接去除選擇性剪接外顯子在（d）中產生mRNA同功型1，而剪接併入選擇性剪接外顯子在（e）中產生mRNA同功型2。如（g）中所示，不存在選擇性剪接外顯子會移除正向或負向調控順式元件。移除諸如轉譯起始訊號之正向調控順式元件將使得轉殖基因下調或表現下降，亦即由所關注編碼區編碼的產物之表現減少。然而，移除諸如mRNA降解元件之負向調控順式元件會引起轉殖基因上調或表現上升，亦即由所關注編碼區編碼之產物之表現增加。如（h）中所示，存在選擇性剪接外顯子會剪接併入與選擇性剪接外顯子相關之正向或負向調控順式元件。維持諸如轉譯起始訊號之正向調控順式元件將使得轉殖基因上調或表現上升，亦即由轉殖基因之編碼區編碼之產物之表現增加。然而，維持諸如mRNA降解元件之負向調控順式元件會引起轉殖基因下調或表現下降，亦即由轉殖基因之編碼區編碼的產物之表現減少。其他組態亦可行且在本文中予以考慮並在下文例示於圖2至圖8中所提供之各種具體實例中。
在某些態樣中，本發明提供用於使用包含本文所描述之重組病毒基因體的病毒載體調控基因表現的方法及組成物。病毒載體可用於遞送一或多個轉殖基因（包含編碼諸如治療性蛋白之所關注蛋白質的所關注編碼區）以供用於治療性、診斷性或其他目的。在一些態樣中，重組病毒基因體中轉殖基因之表現可使用自病毒基因體表現之RNA的選擇性剪接調控。
因此，本發明之態樣係關於使用包含本文所描述之重組病毒基因體的病毒載體調控轉殖基因（包含編碼諸如治療性蛋白之所關注蛋白質的所關注編碼區）之表現的方法及組成物。重組病毒基因體可經工程改造以包括一或多個外顯子（例如組成型外顯子、選擇性剪接外顯子及/或其經工程改造型式中之一或多者），該一或多個外顯子（a）可剪接併入由基因體編碼之前驅傳訊RNA中或自該前驅傳訊RNA剪接去除，且（b）包括一或多個影響蛋白質表現（例如mRNA穩定性及/或所關注編碼區之轉譯）的正向或負向調控順式元件。
可將不同內含子及外顯子組態用於提供如本文中更詳細論述且作為實例展示於圖2及圖4至圖8中的選擇性剪接外顯子剪接。非限制性實例包括以下選擇性剪接模型：如圖2及圖4至圖8中所示之跳躍外顯子、保留內含子、選擇型5'剪接位點、選擇型3'剪接位點、相互排擠外顯子及選擇型最末外顯子。可使用此等不同內含子/外顯子組態中之每一者以充分利用在一些具體實例中可包括一或多個促進或限制所關注編碼區之表現的正向或負向調控順式元件的選擇性剪接外顯子。舉例而言，此類序列可促進轉譯及/或穩定性，或抑制或終止RNA轉譯及/或促進RNA降解。在一些具體實例中，此類順式作用元件可為形成二級結構（例如減緩轉譯）、結合於一或多個調控RNA（例如siRNA）及/或作為一或多種細胞內酶（例如核酸酶）之目標的序列。
應瞭解，存在可在特定條件下引起剪接的不同類型之剪接位點。可針對其在所關注條件下調控剪接之能力對此類剪接位點進行選擇。或者或另外，剪接位點可基於使用各種已公開方法（參見例如Yeo及Burge (2004), Maximum entropy modeling of short sequence motifs with applications to RNA splicing signals, J. Comput. Biol., 11(2-3):377-94）所計算的其相對強度而加以選擇。在一些具體實例中，此相對強度反映核心剪接體機制（例如U1及U2 snRNP）之識別效率。在一些具體實例中，可改變剪接位點以增強或削弱核心剪接體機制之識別。在一些具體實例中，可進行此類改變以在所關注條件下達成所需調控特性。舉例而言，剪接位點可用於回應於某些內源性或外源性因素而進行剪接，使得DNA之選擇性剪接對諸如某些組織、某些疾病、某些細胞內條件等具有特異性。在一些具體實例中，剪接可另外或替代地回應於調控前驅傳訊RNA之剪接的外源性藥劑（例如小分子、抗體或其他化合物）。
在一些具體實例中，如本文所描述之選擇性剪接外顯子可包含於選擇性剪接外顯子匣內，如圖2及圖4至圖8之各種具體實例中所示。
因此，在一些具體實例中，本發明之重組病毒基因體包含含有至少一個選擇性剪接外顯子（或「調控」）匣的轉殖基因。在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因包含至少一個選擇性剪接外顯子、側接選擇性剪接外顯子之內含子序列及包含所關注編碼區之外顯子。然而，在一些具體實例中，包含調控匣之轉殖基因亦可含有其他組分，諸如組成型外顯子、其他內含子序列或兩者。因此，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因包含以下組分中之任一或多者：選擇性剪接外顯子、側接內含子、包含所關注編碼區之外顯子及/或組成型外顯子。
在一些態樣中，選擇性剪接調控可用於幫助控制由重組病毒基因體（例如rAAV重組基因體、慢病毒重組基因體）編碼的所關注編碼區之表現。因此，本發明之態樣係關於一種使用包含本文所描述之重組病毒基因體的病毒載體調控所關注編碼區之表現的方法。在一些具體實例中，該方法包含：（i）將至少一個轉殖基因插入至重組病毒基因體中，該至少一個轉殖基因包含選擇性剪接外顯子匣（例如圖2及圖4至圖8中所示之彼等匣中之任一者）；（ii）在選擇性剪接外顯子之3'端處引入異源起始密碼子或異源起始密碼子之部分；（iii）破壞位於異源起始密碼子之5'處的所有天然起始密碼子或使其缺失；及（iv）使天然起始密碼子或其部分自包含所關注編碼區之外顯子缺失及/或將異源終止密碼子引入至該外顯子中。在一些具體實例中，組成型外顯子、選擇性剪接外顯子及側接內含子各自位於所關注編碼區之5'處。在一些具體實例中，該方法包含：（i）將包含選擇性剪接外顯子匣之至少一個轉殖基因插入至重組病毒基因體中；及（ii）將在下一個5'剪接交界點上游至少50個核苷酸處的異源框內終止密碼子引入至選擇性剪接外顯子中。
在一些具體實例中，該異源框內終止密碼子引發無義介導的降解。在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因包含以下組分中之任一或多者：選擇性剪接外顯子、側接內含子、所關注編碼區及/或組成型外顯子。
因此，本文所描述之組成物及方法可適用於在用於疾病或病症之基於病毒載體之治療的情境下調控治療性轉錄本之表現。異常細胞調控（例如一或多個基因之內含子剪接之異常調控）會引起與疾病病狀相關之基因調控及後續蛋白質表現的變化。因此，本發明之一些態樣係關於一種治療個體之疾病或病況的方法，其包含向個體投予本發明之病毒載體，其中病毒載體包含本文所描述之重組病毒基因體。在一些態樣中，本申請案提供適用於遞送保持或恢復治療有效量之調控（例如內含子剪接之治療有效調控）之基因的組成物及方法。
在一些態樣中，病毒載體（例如rAAV載體；慢病毒載體，等）包含重組病毒基因體，該重組病毒基因體包括編碼包含一或多個內含子之RNA（例如mRNA）的核酸。在一些具體實例中，至少一個內含子之剪接係由一或多個細胞內因子調控的。內含子剪接之調控可控制細胞內部RNA之表現量及/或RNA之類型（例如RNA剪接選擇物）。 A. 定義
除非另有定義，否則結合本發明使用之所有科學與技術術語將具有所屬技術領域中具有通常知識者通常理解之含義。該等術語之含義及範圍清楚；然而，在有任何潛在不明確性之情況下，本文所提供之定義優先於任何辭典或外部定義。此外，除非上下文另有需要，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。在本發明中，除非另有說明，否則使用「或（or）」意謂「及/或（and/or）」。此外，術語「包括（including）」以及其他形式（諸如「包括（includes）」及「包括（included）」）之使用不具限制性。描述為「包括（including）」或「包含（comprising）」之物亦可經組態為「由...組成（consisting of）」或類似語言。此外，除非另有具體闡述，否則諸如「元件」或「組分」之術語涵蓋包含一個單元之元件及組分以及包含超過一個亞單元之元件及組分兩者。
一般而言，本文所描述之與細胞及組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學及蛋白質與核酸化學及雜合結合使用的命名法及其技術為此項技術中熟知且常用之彼等。除非另有指示，否則本發明之方法及技術一般根據此項技術中熟知之習知方法且如本發明通篇所引用及論述的各種一般性及更特定參考文獻中所描述般進行。根據製造商之說明書、如此項技術中通常實現或如本文所描述進行酶反應及純化技術。結合本文所描述之分析化學、合成有機化學及藥物與醫藥化學使用的命名法以及其實驗室程序及技術為此項技術中熟知且常用之彼等。標準技術用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及遞送以及個體治療。
為了可更容易地理解本發明，下文定義所選術語。 (i) 轉殖基因
如本文所用，術語「轉殖基因（transgene）」係指包括非天然存在之序列的任何重組基因或其區段。在一些具體實例中，非天然存在之序列可但不必來自不同生物體。舉例而言，在一些具體實例中，轉殖基因為來自一種生物體或感染媒介物（例如病毒）的重組基因或其區段，其經引入至另一生物體或感染媒介物之基因體中。相比之下，在一些具體實例中，轉殖基因可含有取自同一生物體之DNA區段，但該等區段以非天然組態配置。在一些具體實例中，非天然存在之序列為經工程改造之非天然存在之序列。如本文所用，轉殖基因可包含天然存在及經工程改造DNA序列之任何組合。在一些具體實例中，轉殖基因包含至少一個編碼所關注多肽（例如治療性蛋白）或其片段的編碼區。編碼所關注多肽（例如治療性蛋白）或其片段的編碼區在本文中可替代地被稱作「轉殖基因之編碼區（coding region of the transgene）」。
轉殖基因可使用重組DNA技術引入至另一生物體或感染媒介物之基因體中。轉殖基因可包括一或多個編碼所關注多肽（例如治療性蛋白）的所關注編碼區。轉殖基因可包括或可經修飾以包括一或多個調控序列，包括但不限於轉錄調控序列（例如啟動子、強化子、緘默子、轉錄因子結合序列、5' UTR或3' UTR）、轉錄後調控序列（例如受體/供體剪接位點及剪接調控序列）及/或轉譯調控序列（例如轉譯起始訊號、轉譯終止訊號、mRNA降解或分解訊號、多腺苷酸化訊號）。在一些具體實例中，其中轉殖基因使用重組型腺相關病毒（AAV）引入至另一生物體之基因體中，該轉殖基因包含位於AAV反向末端重複序列之間的所有組分（例如外顯子、內含子、調控序列等）（參見例如圖3A）。
在一些具體實例中，轉殖基因可經修飾以包含下文定義之選擇性剪接外顯子，使得轉殖基因或由轉殖基因之編碼區編碼之產物之表現的調控在選擇性剪接外顯子之控制下發生。選擇性剪接外顯子可經組態為下文定義之「匣（cassette）」。 (ii) 調控序列
如本文所用，「調控序列（regulatory sequence）」或等效之「調控元件（regulatory element）」可指代直接或間接地調控基因或轉殖基因之表現之任何態樣的核苷酸序列，包括影響基因或轉殖基因至一或多個mRNA中之轉錄、mRNA之加工（例如剪接包含外顯子及內含子之前驅傳訊RNA以產生一或多個mRNA同功型）及/或用以形成多肽產物的mRNA中之編碼區之轉譯的調控序列。
在調控序列或元件在基因或轉殖基因（或其編碼序列）附近、內或另外之接近處的情況下，調控序列可被稱作順式作用調控序列。此係與反式作用調控序列相反，該反式作用調控序列將為在包含所調控基因或轉殖基因之相同或不同核酸分子上遠離所調控基因或轉殖基因的調控序列。此類順式作用調控序列可被稱為「正向或負向調控順式元件（positive or negative regulatory cis-element）」且在某些具體實例中位於「選擇性剪接外顯子（alternatively-spliced exon」內。
正向或負向調控順式元件之非限制性實例可包括例如（1）調控、調節或以其他方式控制編碼所關注編碼區（或其部分）之mRNA之量、穩定性及/或降解的核苷酸序列元件；及/或（2）調控、調節或以其他方式控制由mRNA編碼之所關注編碼區（或其部分）之轉譯的核苷酸序列元件。在正向或負向調控順式元件位於選擇性剪接外顯子內之情況下，剪接併入或剪接去除選擇性剪接外顯子會保留正向或負向調控順式元件或將其自編碼所關注編碼區之所得剪接後mRNA移除。取決於選擇性剪接外顯子係經剪接併入抑或剪接去除，且隨後取決於哪一個或哪些正向或負向調控順式元件與選擇性剪接外顯子相關，將對轉殖基因或所關注編碼區在其中之表現之總體調控產生對應影響。在一些具體實例中，此影響可在於表現量上調或下調，或例如完全「關閉（turned-off）」。 (iii) 選擇性剪接外顯子
如將理解，「選擇性剪接外顯子」或「選擇性調控外顯子（alternatively-regulated exon）」或「匣式外顯子（cassette exon）」係指某些在前驅傳訊RNA之轉錄後剪接期間保留（例如剪接併入）或排除（例如剪接去除）的外顯子。選擇性剪接外顯子係經剪接併入抑或剪接去除可取決於多種不同因素，包括但不限於一或多個細胞條件，諸如存在或不存在疾病病狀（例如癌症）、細胞之類型（例如肝細胞對比骨骼細胞）、其他細胞內條件或外部工程改造因素（例如藥劑之投予）。
差異性剪接事件產生保留或排除選擇性剪接外顯子的不同經剪接轉錄本（例如mRNA同功型）。此外，如本文所揭示，選擇性剪接外顯子可包含一或多個對所關注編碼區（或其部分）之表現施加正向或負向調控性控制的正向或負向調控順式元件。選擇性剪接外顯子可發現於自然界中天然存在之基因中，或可藉由改變或變更其序列（包括添加或改變剪接位點，及/或添加或改變正向或負向調控順式元件）而經修飾。此類改變之外顯子可被稱作「重組（recombinant）」或「合成（synthetic）」外顯子。在一些具體實例中，「重組」或「合成」外顯子可包括已置於異源基因中之天然存在之外顯子（例如置於非天然情境下之未經修飾之外顯子）。在一些具體實例中，順式元件介導至如下特定細胞區室之定位，諸如細胞器、細胞骨架、細胞膜、內質網、粒線體、細胞核等。 (iv) 匣
如本文所用，術語「匣（cassette）」係指能夠展現用以產生不同經剪接轉錄本（例如mRNA同功型）之剪接模式的任何內含子及/或外顯子（包括選擇性剪接外顯子）集合。
在一些具體實例中，當匣包含選擇性剪接外顯子及在一些具體實例中所含之側接選擇性剪接外顯子之內含子序列（或其部分）時，匣可被稱作「選擇性剪接匣」或等效之「選擇性剪接外顯子匣」或「選擇型外顯子匣」。當位於選擇性剪接外顯子匣中時，選擇性剪接外顯子可替代地被稱作「匣式外顯子」。出於清楚起見，「匣」及尤其「選擇性剪接外顯子匣」可排除所關注編碼區，而且可經組態以可操作地連接至任何所關注編碼區，使得選擇性剪接外顯子匣調控所關注編碼區之表現。 (v) 其他術語
如本文所用，「經工程改造內含子（engineered intron）」為相對於天然內含子包含至少一個修飾的內含子。舉例而言，相對於天然內含子，經工程改造內含子可包含一或多個核苷酸缺失且因此被截短。
如本文所用，「經工程改造外顯子（engineered exon）」為相對於天然外顯子包含至少一個修飾的外顯子。舉例而言，相對於天然外顯子，經工程改造外顯子可包含一或多個核苷酸缺失且因此被截短。
如本文所用，「側接（flanking）」組分（例如側接內含子）係指位於中心組分（例如外顯子）之上游（例如5'處）或下游（例如3'處）的組分。在一些具體實例中，側接組分可緊鄰中心組分，但並非本發明之方法及組成物所要求。舉例而言，在一些具體實例中，中心選擇性剪接外顯子可由兩個內含子側接，其中此類內含子緊鄰中心選擇性剪接外顯子。同一中心選擇性剪接外顯子亦可由兩個其他外顯子側接，該等外顯子分別位於中心選擇性剪接外顯子之上游及下游，但不緊鄰中心選擇性剪接外顯子。
如本文所用，「組成型外顯子（constitutive exon）」為由於剪接自基因轉錄之前驅傳訊RNA轉錄本而形成的所有經剪接轉錄本（例如mRNA同功型）中存在之外顯子。因此，組成型外顯子為基因之不同mRNA同功型共有的。
其他術語在本發明通篇中予以定義。 B. 本文所用之選擇性剪接及模型
經由選擇性剪接前驅傳訊RNA，個別哺乳動物基因通常產生可具有相關、不同或甚至相反功能之多個mRNA（亦即mRNA同功型）及所得蛋白質同功型。藉由選擇性剪接（或等效之選擇性加工）原代RNA轉錄本而產生之mRNA及蛋白質同功型可在結構、功能、定位或其他特性方面不同。已知尤其選擇性剪接影響所有人類基因中之一半以上，且已提出其為哺乳動物表現型複雜度演進之主要驅動因素。基因之變體數目在兩個至可能數千個之範圍內。所得蛋白質可展現不同且有時拮抗之功能與結構特性，且可存在於具有使其表現量平衡之所得表現型的相同細胞中。剪接之缺陷已牽涉人類疾病，包括癌症。
本發明之態樣將選擇性剪接機制用作調控轉殖基因（例如編碼治療性蛋白）之表現的方法。然而，不同於天然存在之選擇性剪接外顯子，本申請案之選擇性剪接外顯子未必產生經編碼蛋白之替代性序列同功型。在許多具體實例中，選擇性剪接外顯子影響蛋白質表現量而不影響所表現蛋白質之序列。亦即，選擇性剪接外顯子係用作調控所關注蛋白質之表現的方式。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留在經剪接轉錄本中使得所關注編碼區高效轉譯。在一些具體實例中，自經剪接轉錄本排除選擇性剪接外顯子使得所關注編碼區不轉譯（例如剪接去除選擇性剪接外顯子）。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起無義介導的降解。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子自經剪接轉錄本排除使得所關注編碼區高效轉譯。
因此，藉由操縱選擇性剪接外顯子匣之組成及配置，包含選擇性剪接外顯子匣的本發明重組病毒基因體可以可預測方式表現，且轉殖基因及/或所關注編碼區可在治療有益之特定條件下（例如在特定細胞類型、特定組織、疾病病狀中及/或在發炎反應後）得以表現。包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因可根據幾種非限制性選擇性剪接模型（圖2或圖4至圖8中所示）中之任一者設計，本文特別考慮了該等非限制性模型以及其他選擇性剪接模型。因此，本發明之態樣考慮用於調控所關注編碼區（例如編碼治療性蛋白）之表現的選擇性剪接外顯子匣。
在各種態樣中，以取決於一或多個環境提示（例如細胞或組織類型、疾病病狀或細胞內條件）之方式剪接併入或剪接去除選擇性剪接外顯子。選擇性剪接外顯子可來源於天然存在之基因或可為重組的，例如以便添加一或多個影響轉殖基因及/或轉殖基因之編碼區之表現量的基因調控元件。本文揭示選擇性剪接外顯子之實例。
在各種具體實例中，選擇性剪接外顯子可包含一或多個調節所關注編碼序列之表現的調控序列。此類調控序列可被稱為順式元件。此外，對所關注編碼序列施加正向調控性控制之順式元件可被稱作正向調控順式元件。相反，對所關注編碼序列施加負向調控性控制之順式元件可被稱作負向調控順式元件。
選擇性剪接外顯子可發現於自然界中天然存在之基因中，或可藉由改變或變更其序列（例如來源於天然存在之基因）（包括添加或改變剪接位點，及/或添加或改變正向或負向調控順式元件）而經修飾。一或多個正向或負向調控順式元件可位於選擇性剪接外顯子內，且可經由正向及/或負向控制而影響所關注編碼區之表現量，且可包括由於剪接併入最終mRNA或自最終mRNA剪接去除而對編碼區之表現施加正向或負向調控的任何調控序列。
圖4展示關於與重組病毒基因體一起使用之匣（例如包含於轉殖基因內）的結構組態而考慮的三個非限制性具體實例，其中匣（例如包含於轉殖基因內）包含選擇性剪接外顯子及編碼區，其中選擇性剪接外顯子進一步包含至少一個正向或負向調控順式元件。正向或負向調控順式元件之非限制性實例可包括例如（1）調控、調節或以其他方式影響mRNA之穩定性及/或降解的核苷酸序列元件；及（2）調控、調節或以其他方式影響mRNA至一或多種經編碼多肽產物（例如治療性產物）中之轉譯的核苷酸序列元件。非限制性地，正向或負向調控順式元件可包括但不限於：轉譯起始密碼子；轉譯終止密碼子；RNA結合蛋白之用以正向調控轉殖基因表現的結合位點；RNA結合蛋白之用以負向調控轉殖基因表現的結合位點；核酸分子（例如miRNA）之用以正向調控轉殖基因表現的結合位點；或核酸分子（例如siRNA）之用以負向調控轉殖基因表現的結合位點。此實例清單不欲對正向及負向調控順式元件之範圍或含義進行任何限制，且本發明涵蓋位於選擇性剪接外顯子內或至少與選擇性剪接外顯子相關之任何基因元件或區，該選擇性剪接外顯子對轉殖基因（例如編碼治療性蛋白）之總體表現施加正向或負向控制。
在一些具體實例中，一或多個順式元件可包括但不限於轉譯起始密碼子、轉譯終止密碼子、siRNA結合位點、miRNA結合位點、形成莖環結構之序列、形成RNA二聚合模體之序列、形成髮夾結構之序列、形成RNA四聯體之序列、多嘌呤區（polypurine tract）、形成一對對接（kissing）環之序列及形成四元環（tetraloop）/四元環受體對之序列。在一些具體實例中，順式元件包括由調控元件（諸如RNA結合蛋白）識別的結合位點。在一些具體實例中，能夠在結合後即施加調控性控制之RNA結合蛋白為Van Nostrand等人(2020), A large-scale binding and functional map of human RNA-binding proteins, Nature, 583: 711-719中所描述之RNA結合蛋白，該文獻關於RNA結合蛋白之描述以引用之方式併入本文中。
在各種具體實例中，匣（例如包含於轉殖基因內）可包括一或多個其他組分，包括一或多個其他組成型外顯子，及一或多個內含子。在圖4A至圖4C中，不包含所關注編碼區之組成型外顯子由窄矩形表示，內含子表示為虛線，且選擇性剪接外顯子表示為加陰影窄矩形。在一些具體實例中，包含編碼區（或在其中編碼區拆分成個別外顯子的具體實例中，其部分）之一或多個外顯子表示為實心粗白色矩形。在其他具體實例中，選擇性剪接外顯子可含有所關注編碼區之部分。
圖4A為其中選擇性剪接外顯子處於編碼所關注編碼區之外顯子上游的具體實例之示意圖。換言之，在此具體實例中，選擇性剪接外顯子處於編碼所關注編碼區之外顯子的5'處。
圖4B為其中選擇性剪接外顯子處於編碼所關注編碼區之外顯子下游的具體實例之示意圖。換言之，在此具體實例中，選擇性剪接外顯子處於編碼所關注編碼區之外顯子的3'處。
圖4C為其中選擇性剪接外顯子位於編碼所關注編碼區之 部分的兩個個別外顯子之間的具體實例之示意圖。換言之，在此具體實例中，選擇性剪接外顯子處於編碼所關注編碼區之 部分的外顯子之間。
此等一般組態群組之各種特定具體實例進一步展示於圖3至圖8中，且如下進一步描述。
在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因包含如SEQ ID NO: 45-55中之任一者中所闡述之聚核苷酸序列。在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因包含與SEQ ID NO: 45-55中之任一者90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的聚核苷酸序列。 （ i ） 選擇性剪接之跳躍外顯子模型
在一些具體實例中，本發明之核酸載體包含轉殖基因，該轉殖基因包含含有組分之選擇性剪接外顯子匣，該等組分在經選擇性剪接時包含選擇性剪接之跳躍外顯子模型（參見例如圖5A、圖6B及圖7A）。
參考 圖 5A中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（a）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子； 包含具有5'至3'位向之第一內含子序列（b）的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（c）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（d）； 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（e）的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端處包含異源ATG起始密碼子（f）之選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之第二內含子序列（g）的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（h）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（i）；及 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區（j）的核苷酸序列，其中所關注編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子（k），且 其中位於異源ATG起始密碼子（f）上游（例如5'處）之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。
參考 圖 6B中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區（a）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之第一內含子序列（b）的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（c）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（d）； 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（e）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件（f）之選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之第二內含子序列（g）的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（h）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（i）；及 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（j）的核苷酸序列，其中該外顯子序列包含組成型外顯子。
參考 圖 7A中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區之第一部分（a）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之第一內含子序列（b）的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（c）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（d）； 包含具有5'至3'位向之外顯子序列（e）的核苷酸序列，其中外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子（f）之選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之第二內含子序列（g）的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（h）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（i）；及 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區之第二部分（j）的核苷酸序列。
在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留在經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留在經剪接轉錄本中不引起所關注編碼區之表現。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起無義介導的降解。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中不引起無義介導的降解。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現，其中所關注編碼區之表現係由正向或負向順式作用元件調控。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現，其中所關注編碼區之表現不由正向或負向順式作用元件調控。 （ ii ） 選擇性剪接之保留內含子模型
在一些具體實例中，本發明之核酸載體包含轉殖基因，該轉殖基因包含含有組分之選擇性剪接外顯子匣，該等組分在經選擇性剪接時包含選擇性剪接之保留內含子模型（參見例如圖5B、圖6C及圖7B）。
參考 圖 5B中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（a）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子； 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（b）的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端處包含異源ATG起始密碼子（c）之選擇性剪接外顯子；及 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區（d）的核苷酸序列，其中所關注編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子（e），且 其中位於異源ATG起始密碼子（c）上游（例如5'處）之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。
參考 圖 6C中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區（a）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（b）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件（c）之選擇性剪接外顯子；及 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（d）的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含組成型外顯子。
參考 圖 7B中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區之第一部分（a）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（b）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子（c）之選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區之第二部分（d）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之內含子序列（e）的核苷酸序列，其中該內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（f）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（g）；及 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（h）的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含組成型外顯子。
在一些具體實例中，將選擇型外顯子保留在經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留在經剪接轉錄本中不引起所關注編碼區之表現。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起無義介導的降解。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中不引起無義介導的降解。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現，其中所關注編碼區之表現係由正向或負向順式作用元件調控。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現，其中所關注編碼區之表現不由正向或負向順式作用元件調控。 （ iii ） 選擇性剪接之選擇型 5' 剪接位點模型
在一些具體實例中，本發明之核酸載體包含轉殖基因，該轉殖基因包含含有組分之選擇性剪接外顯子匣，該等組分在經選擇性剪接時包含選擇性剪接之選擇型5'供體位點模型（參見例如圖5C、圖6D及圖7C）。
參考 圖 5C中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（a）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子； 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（b）的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端處包含異源ATG起始密碼子（c）之選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之內含子序列（d）的核苷酸序列，其中該內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（e）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（f）；及 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區（g）的核苷酸序列，其中所關注編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子（h），且 其中位於異源ATG起始密碼子（c）上游（例如5'處）之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。
參考 圖 6D中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區（a）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（b）的核苷酸序列，其中該外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件（c）之選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之內含子序列（d）的核苷酸序列，其中該內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（e）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（f）；及 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（g）的核苷酸序列，其中該外顯子序列包含組成型外顯子。
參考 圖 7C中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之轉殖基因之第一部分（a）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之外顯子序列（b）的核苷酸序列，其中外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子（c）之選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之內含子序列（d）的核苷酸序列，其中該內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（e）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（f）；及 包含具有5'至3'位向之轉殖基因之第二部分（g）的核苷酸序列。
在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留在經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留在經剪接轉錄本中不引起所關注編碼區之表現。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起無義介導的降解。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中不引起無義介導的降解。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現，其中所關注編碼區之表現係由正向或負向順式作用元件調控。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現，其中所關注編碼區之表現不由正向或負向順式作用元件調控。 （ iv ） 選擇性剪接之選擇型 3' 剪接位點模型
在一些具體實例中，本發明之核酸載體包含轉殖基因，該轉殖基因包含含有組分之選擇性剪接外顯子匣，該等組分在經選擇性剪接時包含選擇性剪接之選擇型3'供體位點模型（參見例如圖5D、圖6E及圖7D）。
參考 圖 5D中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（a）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子； 包含具有5'至3'位向之內含子序列（b）的核苷酸序列，其中內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（c）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（d）； 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（e）的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端處包含異源ATG起始密碼子（f）之選擇性剪接外顯子；及 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區（g）的核苷酸序列，其中所關注編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子（h）， 其中位於異源ATG起始密碼子（f）上游（例如5'處）之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。
參考 圖 6E中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區（a）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之內含子序列（b）的核苷酸序列，其中內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（c）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（d）； 包含具有5'至3'位向之外顯子序列（e）的核苷酸序列，其中外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件（f）之選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（g）的核苷酸序列，其中該外顯子序列包含組成型外顯子。
參考 圖 7D中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區之第一部分（a）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之第一內含子序列（b）的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（c）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（d）； 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（e）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子（f）之選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區之第二部分（g）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之第二內含子序列（h）的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（i）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（j）；及 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（k）的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含組成型外顯子。
在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留在經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留在經剪接轉錄本中不引起所關注編碼區之表現。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起無義介導的降解。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中不引起無義介導的降解。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現，其中所關注編碼區之表現係由正向或負向順式作用元件調控。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現，其中所關注編碼區之表現不由正向或負向順式作用元件調控。 （ v ） 選擇性剪接之相互排擠外顯子模型
在一些具體實例中，本發明之核酸載體包含轉殖基因，該轉殖基因包含含有組分之選擇性剪接外顯子匣，該等組分在經選擇性剪接時包含選擇性剪接之相互排擠外顯子模型（參見例如圖5E、圖6F及圖7E）。
參考 圖 5E中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（a）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子； 包含具有5'至3'位向之第一內含子序列（b）的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（c）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（d）； 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（e）的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端處包含異源ATG起始密碼子（f）之選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之第二內含子序列（g）的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（h）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（i）； 包含具有5'至3'位向之第三外顯子序列（j）的核苷酸序列，其中第三外顯子序列包含選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之第三內含子序列（k）的核苷酸序列，其中第三內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（l）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（m）；及 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區（n）的核苷酸序列，其中所關注編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子（o）， 其中位於異源ATG起始密碼子（f）上游（例如5'處）之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。
參考 圖 6F中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區（a）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之第一內含子序列（b）的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（c）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（d）； 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（e）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件（f）之第一選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之第二內含子序列（g）的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（h）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（i）； 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（j）的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含第二選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之第三內含子序列（k）的核苷酸序列，其中第三內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（l）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（m）；及 包含具有5'至3'位向之第三外顯子序列（n）的核苷酸序列，其中第三外顯子序列包含組成型外顯子。
參考 圖 7E中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區之第一部分（a）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之第一內含子序列（b）的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（c）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（d）； 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（e）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子（f）之選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之第二內含子序列（g）的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（h）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（i）； 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（j）的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之第三內含子序列（k）的核苷酸序列，其中第三內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（l）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（m）；及 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區之第二部分（n）的核苷酸序列。
在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留在經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留在經剪接轉錄本中不引起所關注編碼區之表現。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起無義介導的降解。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中不引起無義介導的降解。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現，其中所關注編碼區之表現係由正向或負向順式作用元件調控。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現，其中所關注編碼區之表現不由正向或負向順式作用元件調控。 (vi) 選擇性剪接之選擇型最末外顯子模型
在一些具體實例中，本發明之核酸載體包含轉殖基因，該轉殖基因包含含有組分之選擇性剪接外顯子匣，該等組分在經選擇性剪接時包含選擇性剪接之選擇型最末外顯子模型（參見例如圖6A、圖6G及圖7F）。
參考 圖 6A中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（a）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子； 包含具有5'至3'位向之第一內含子序列（b）的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（c）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（d）； 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區（e）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之第二內含子序列（f）的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（g）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（h）；及 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（i）的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含選擇性剪接外顯子。
參考 圖 6G中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區（a）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之第一內含子序列（b）的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（c）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（d）； 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（e）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件（f）之選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之第二內含子序列（g）的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（h）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（i）； 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（j）的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含組成型外顯子。
參考 圖 7F中經標記之組分，在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因在5'至3'方向上包含： 包含具有5'至3'位向之轉殖基因之第一部分（a）的核苷酸序列； 包含具有5'至3'位向之第一內含子序列（b）的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（c）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（d）； 包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列（e）的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子（f）之選擇性剪接外顯子； 包含具有5'至3'位向之第二內含子序列（g）的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（h）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（i）； 包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列（j）的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含組成型外顯子； 包含具有5'至3'位向之第三內含子序列（k）的核苷酸序列，其中第三內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點（l）且在其3'端處包含3'剪接受體位點（m）；及 包含具有5'至3'位向之所關注編碼區之第二部分（n）的核苷酸序列。
在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留在經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留在經剪接轉錄本中不引起所關注編碼區之表現。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起無義介導的降解。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中不引起無義介導的降解。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現，其中所關注編碼區之表現係由正向或負向順式作用元件調控。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中引起所關注編碼區之表現，其中所關注編碼區之表現不由正向或負向順式作用元件調控。 C. 重組載體基因體之組分
在一些具體實例中，本發明之核酸載體（例如病毒載體）包含含有至少一個如本文所描述之選擇性剪接外顯子匣的轉殖基因。核酸載體或轉殖基因可具有一個選擇性剪接外顯子匣或多個此類匣。在一些具體實例中，核酸載體或轉殖基因包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個或更多個選擇性剪接外顯子匣。在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因可包含以下組分中之任一或多者：選擇性剪接外顯子、內含子（例如側接內含子）、包含所關注編碼區之外顯子及/或組成型外顯子。在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因包含選擇性剪接外顯子、側接內含子及包含所關注編碼區之外顯子（其中，在一些具體實例中，所關注編碼區可在兩個或更多個外顯子中拆分成多個部分）。 (i) 選擇性剪接外顯子
在一些具體實例中，核酸載體或轉殖基因包含選擇性剪接外顯子匣，其中選擇性剪接外顯子匣包含至少一個選擇性剪接外顯子以及其他組分。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣包含1、2、3或4個選擇性剪接外顯子。在一些其他具體實例中，選擇性剪接外顯子匣包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個選擇性剪接外顯子。在一些具體實例中，其中選擇性剪接外顯子匣包含超過一個選擇性剪接外顯子，該等選擇性剪接外顯子相鄰。在一些具體實例中，其中選擇性剪接外顯子匣包含超過一個選擇性剪接外顯子，該等選擇性剪接外顯子不相鄰。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為合成或重組的。在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子視為合成或重組的，因為其相對於野生型選擇性剪接外顯子經歷了一或多個核酸修飾。核酸修飾可為形成選擇性剪接外顯子之核酸序列的一或多個核苷酸之取代或缺失。
在一些具體實例中，選擇型外顯子在其3'端處包含ATG起始密碼子。在一些具體實例中，「3'端」包含位於選擇型外顯子之3'端處的1、2或3個核酸。如將理解，在一些具體實例中野生型或天然存在之選擇型外顯子可在其3'端處包含ATG起始密碼子。在此類具體實例中，選擇型外顯子可包含與在選擇型外顯子之3'端處插入異源起始密碼子無關的核酸修飾。然而，將進一步理解，在一些具體實例中，野生型或天然存在之選擇型外顯子可不在其3'端處包含ATG起始密碼子。在此類具體實例中，對選擇型外顯子之3'端進行修飾以引入異源起始密碼子，使得當選擇型外顯子經剪接併入或保留於經剪接轉錄本中時，下游編碼序列經轉譯為全長蛋白。如將理解，在一些具體實例中，取決於在野生型或天然存在之選擇型外顯子之3'端處存在的序列，可能需要1、2或3個核酸取代以便將異源ATG起始密碼子引入至選擇型外顯子之3'端處。在此類具體實例中，相對於野生型選擇性剪接外顯子，選擇性剪接外顯子之3'端包含1個核苷酸取代，以形成ATG起始密碼子。在此類具體實例中，相對於野生型選擇性剪接外顯子，選擇性剪接外顯子之3'端包含2個核苷酸取代，以形成ATG起始密碼子。在此類具體實例中，相對於野生型選擇性剪接外顯子，選擇性剪接外顯子之3'端包含3個核苷酸取代，以形成ATG起始密碼子。
在一些具體實例中，修飾包含在選擇性剪接外顯子之3'端處插入異源起始密碼子或異源起始密碼子之部分（例如將1至3個核酸添加至選擇性剪接外顯子之3'端處，而非取代，以形成ATG起始密碼子）。
在一些具體實例中，選擇型外顯子在其3'端處包含ATG起始密碼子之部分。在一些具體實例中，選擇型外顯子可包含例如「A」作為最末一個核酸或包含「AT」作為構成選擇型外顯子之3'端的最末兩個核酸。在此類具體實例中，ATG起始密碼子之剩餘部分可處於緊接在選擇型外顯子下游之外顯子之5'端處。舉例而言，在一些具體實例中，選擇型外顯子可包含「A」作為構成選擇型外顯子之3'端的最末一個核酸，且緊接在選擇型外顯子下游之外顯子可包含「TG」作為構成下游外顯子之5'端的前兩個核酸。在一些具體實例中，選擇型外顯子可包含「AT」作為構成選擇型外顯子之3'端的最末兩個核酸，且緊接在選擇型外顯子下游之外顯子可包含「G」作為構成下游外顯子之5'端的第一個核酸。在一些具體實例中，由於一起剪接將選擇型外顯子及緊接在選擇型外顯子下游之外顯子而形成的ATG引發緊接在選擇型外顯子下游之外顯子的轉譯。在一些具體實例中，緊接在選擇型外顯子下游之外顯子可為例如轉殖基因之編碼區（例如MTM1編碼區）。
在一些具體實例中，選擇型外顯子在選擇型外顯子之核酸序列內（例如不在選擇型外顯子之3'端處）包含ATG起始密碼子或ATG起始密碼子之部分。在一些具體實例中，ATG起始密碼子係與所關注編碼區處於相同閱讀框中。在一些具體實例中，ATG起始密碼子處於選擇性剪接外顯子之3'端上游至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸內。在一些具體實例中，ATG起始密碼子處於選擇性剪接外顯子之3'端上游4-6、5-7、6-8、7-9、8-10、9-11、10-12、13-15、14-16、15-17、16-18、17-19、18-20、19-21、20-22、21-23、22-24、23-25、24-26、25-27、26-28、27-29或28-30個核苷酸內。在一些具體實例中，ATG起始密碼子處於選擇性剪接外顯子之3'端上游4-12、8-16、12-20、16-24或20-30個核苷酸內。在一些具體實例中，ATG起始密碼子處於選擇性剪接外顯子之3'端上游至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸內，且係與所關注編碼區處於相同閱讀框中。在一些具體實例中，ATG起始密碼子處於選擇性剪接外顯子之3'端上游4-6、5-7、6-8、7-9、8-10、9-11、10-12、13-15、14-16、15-17、16-18、17-19、18-20、19-21、20-22、21-23、22-24、23-25、24-26、25-27、26-28、27-29或28-30個核苷酸內，且係與所關注編碼區處於相同閱讀框中。在一些具體實例中，ATG起始密碼子處於選擇性剪接外顯子之3'端上游至多4-12、8-16、12-20、16-24或20-30個核苷酸內且與所關注編碼區處於相同閱讀框中。
在一些具體實例中，其中選擇型外顯子在3'端處包含1、2或3個核酸取代以產生異源ATG起始密碼子（例如若野生型選擇性剪接外顯子不在其3'端處包含ATG起始密碼子），相對於野生型或天然存在之選擇型外顯子之5'剪接位點強度之強度，選擇型外顯子之5'剪接位點之強度可減弱。在此類具體實例中，對位於緊接包含選擇型外顯子之3'端之序列下游處的內含子序列進行一或多個其他修飾（參見圖12）。在一些具體實例中，相對於位於緊接天然存在或野生型選擇型外顯子下游處的天然存在或野生型內含子序列，位於緊接選擇性剪接外顯子下游處之內含子序列的前10個核苷酸包含1至5個核苷酸取代。在一些具體實例中，相對於位於緊接天然存在或野生型選擇型外顯子下游處的天然存在或野生型內含子序列，位於緊接選擇性剪接外顯子下游處之內含子序列的前10個核苷酸包含1個核苷酸取代。在一些具體實例中，相對於位於緊接天然存在或野生型選擇型外顯子下游處的天然存在或野生型內含子序列，位於緊接選擇性剪接外顯子下游處之內含子序列的前10個核苷酸包含2個核苷酸取代。在一些具體實例中，相對於位於緊接天然存在或野生型選擇型外顯子下游處的天然存在或野生型內含子序列，位於緊接選擇性剪接外顯子下游處之內含子序列的前10個核苷酸包含3個核苷酸取代。在一些具體實例中，相對於位於緊接天然存在或野生型選擇型外顯子下游處的天然存在或野生型內含子序列，位於緊接選擇性剪接外顯子下游處之內含子序列的前10個核苷酸包含4個核苷酸取代。在一些具體實例中，相對於位於緊接天然存在或野生型選擇型外顯子下游處的天然存在或野生型內含子序列，位於緊接選擇性剪接外顯子下游處之內含子序列的前10個核苷酸包含5個核苷酸取代。在一些具體實例中，相對於天然存在或野生型選擇型外顯子之5'剪接位點之強度，1至5個核苷酸取代恢復或部分恢復選擇型外顯子之5'剪接位點之強度。
另外或替代地，在一些具體實例中，修飾包含破壞位於異源起始密碼子之5'處的所有天然起始密碼子或使該等起始密碼子缺失。在一些具體實例中，其中選擇性剪接外顯子匣包含超過一個選擇性剪接外顯子，位於最靠5'之選擇性剪接外顯子之異源起始密碼子之5'處的所有天然起始密碼子被破壞或缺失。另外或替代地，在一些具體實例中，修飾包含將在下一個5'剪接交界點上游至少50個核苷酸處的異源框內終止密碼子引入至選擇性剪接外顯子中。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為無義介導的降解（NMD）外顯子。在一些具體實例中，NMD外顯子包含框內終止密碼子，其在下一個5'剪接交界點上游至少50個核苷酸處。
在一些具體實例中，當選擇性剪接外顯子相對於野生型選擇性剪接外顯子非天然地定位（例如為異源的）（例如連接至其在野生型或天然存在條件下不會連接之編碼序列）時，將該選擇性剪接外顯子視為合成的。在一些具體實例中，當選擇性剪接外顯子相對於野生型選擇性剪接外顯子（i）經歷一或多個核酸修飾且（ii）非天然地定位時，將該選擇性剪接外顯子視為合成的。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為調控型外顯子。在一些具體實例中，調控型外顯子為選擇性調控外顯子（例如已知受制於選擇性剪接機制之外顯子）。應瞭解，選擇性剪接為差異性接合或跳過前驅傳訊RNA轉錄本內外顯子或外顯子部分或非編碼區，從而產生由單一基因編碼之多種蛋白質同功型的過程。選擇性剪接之調控複雜。
簡言之，已知選擇性剪接係藉由轉錄與剪接之間的功能聯結進行調控。將諸如染色質結構、RNA結構及選擇性轉錄起始或選擇性轉錄終止之其他分子特徵與此等基礎組分結合，以產生由選擇性剪接產生之多種同功型（參見例如Wang等人, Biomed Rep.2015年3月; 3(2): 152-158）。在某些具體實例中，本發明之組成物及方法利用調控選擇性剪接以在特定生物學條件下表現所關注編碼區（例如在天然情境中為選擇性剪接同功型者）的天然存在機制。在其他具體實例中，可將其他基因元件併入DNA中。在一些具體實例中，此類其他基因元件可併入對應前驅傳訊RNA中，因此可影響、控制或以其他方式調控前驅傳訊RNA之剪接以形成一或多種mRNA同功型。
在一些態樣中，可調控剪接的選擇性剪接外顯子為如下外顯子，其剪接量在兩種不同條件下（例如在不同組織中、回應於細胞內T細胞含量、回應於一或多種RNA結合蛋白之細胞內含量、在自調控基因之情境下，等）相差至少5%，例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%。「剪接量相差5%」意謂在兩種不同條件下量測所關注外顯子之剪接量，且比較該等條件下之剪接量並將其表述為變化百分比。舉例而言，若條件A下之剪接量為80%，且條件B下之剪接量為85%，則條件A與B之間的剪接量相差5%。同樣，若條件A下之剪接量為80%，且條件B下之剪接量為75%，則條件A與B之間的剪接量亦相差5%。
在一些具體實例中，藉由計算剪接併入百分比（psi）分數來執行計算某些基因之某些同功型在如本文所描述之某些條件下之表現差異的步驟。psi（Ψ）分數為0至1之值（例如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.80、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.90、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99或1.0，或其中包括之任何值，諸如0.001、0.0001、0.0001等），其量化樣本內或在所關注之某些條件下發生之選擇性剪接。
在一些具體實例中，藉由用納入讀段之數目（例如所關注基因之選擇性剪接事件之數目）除以納入讀段及排除讀段之總數目（例如所關注基因之正常（例如非選擇性）剪接事件之數目）來計算（例如自RNAseq讀段計算）Ψ分數。因此，在一些具體實例中，根據下式計算所關注基因之Ψ分數：
Figure 02_image001
在一些具體實例中，計算包含執行同功型混合（mixture of isoforms；MISO）分析。MISO分析基於統計模型提供樣本（例如包含所關注組織之樣本）內之同功型表現量之估計值，且評定彼等估計值之置信度。在一些具體實例中，使用MISO軟體（參見例如Katz, Y.、E. T. Wang等人(2010), Analysis and design of RNA sequencing experiments for identifying isoform regulation, Nat Methods7(12): 1009-1015）執行MISO分析。
在一些具體實例中，高於（＞）0.50之Ψ分數（例如0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.80、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.90、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99或1.0，或其中包括之任何值，諸如0.5001、0.50001等）表明所測試樣本中存在的所關注基因之選擇性剪接事件數目比常規剪接事件之數目大。反之，在一些具體實例中，低於（＜）0.50之Ψ分數（例如0、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.2、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49或其中包括之任何值，諸如0.499、0.4999等）表明所測試樣本中存在的所關注基因之選擇性剪接事件之數目比常規剪接事件之數目小。
如本文所用，Δpsi（ΔΨ）分數用以指代所關注之單一基因（例如在不同組織中、在不同細胞內條件下等）之兩個Ψ分數的差值之計算值。兩個所計算Ψ分數之間的差值為ΔΨ分數。應理解，由於Ψ分數可為0與1之間的任何值，因此如本文所描述，ΔΨ分數（亦即，兩個所計算Ψ分數之間的差值）亦可為0與1之間的任何值（例如0、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.80、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.90、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99或1.0，或其中包括之任何值，諸如0.001、0.0001、0.0001等），或0與-1之間的任何值（例如0、-0.01、-0.02、-0.03、-0.04、-0.05、-0.06、-0.07、-0.08、-0.09、-0.10、-0.11、-0.12、-0.13、-0.14、-0.15、-0.16、-0.17、-0.18、-0.19、-0.20、-0.21、-0.22、-0.23、-0.24、-0.25、-0.26、-0.27、-0.28、-0.29、-0.30、-0.31、-0.32、-0.33、-0.34、-0.35、-0.36、-0.37、-0.38、-0.39、-0.40、-0.41、-0.42、-0.43、-0.44、-0.45、-0.46、-0.47、-0.48、-0.49、-0.50、-0.51、-0.52、-0.53、-0.54、-0.55、-0.56、-0.57、-0.58、-0.59、-0.60、-0.61、-0.62、-0.63、-0.64、-0.65、-0.66、-0.67、-0.68、-0.69、-0.70、-0.71、-0.72、-0.73、-0.74、-0.75、-0.76、-0.77、-0.78、-0.79、-0.80、-0.81、-0.82、-0.83、-0.84、-0.85、-0.86、-0.87、-0.88、-0.89、-0.90、-0.91、-0.92、-0.93、-0.94、-0.95、-0.96、-0.97、-0.98、-0.99或-1.0，或其中包括之任何值，諸如-0.001、-0.0001、-0.0001等）。在一些具體實例中，ΔΨ分數可表述為絕對值，其中例如-0.1之絕對值為0.1。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為組織特異性之選擇性剪接外顯子。在一些具體實例中，一或多個組織特異性之選擇性剪接外顯子包括於重組核酸中（例如rAAV中）。組織特異性之選擇性剪接外顯子之非限制性實例描述於Wang, E. T.等人, (2008), Nature, 456, 470-76之補充表S5中，該文獻以引用之方式併入本文中。可根據總轉錄本數據鑑別其他組織特異性外顯子。可展現組織特異性活性，從而控制組織特異性外顯子之納入或排除的RNA序列模體之非限制性實例描述於以引用之方式併入本文之Badr, E.等人, (2016), PLOS One, 11(11): e0166978中。在一些具體實例中，組織特異性外顯子之選擇性剪接使得轉殖基因（例如由所關注編碼區編碼之產物）表現於心臟組織中但不表現於骨骼組織中。在一些具體實例中，組織特異性外顯子之選擇性剪接使得轉殖基因（例如由所關注編碼區編碼之產物）表現於骨骼組織中但不表現於心臟組織中。在一些具體實例中，組織特異性之選擇性剪接外顯子包含來自以下中之任一或多者的選擇性剪接外顯子：CAMK2B、PKP2、LGMN、NRAP、VPS39、KSR1、PDLIM3、BIN1、ARFGAP2、KIF13A及/或PICALM。
在一些具體實例中，組織特異性之選擇性剪接外顯子為或來源於BIN1之外顯子11。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之外顯子11的組織特異性之選擇性剪接外顯子包含與如SEQ ID NO: 37中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之外顯子11的組織特異性之選擇性剪接外顯子包含具有如SEQ ID NO: 37中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之外顯子11的組織特異性之選擇性剪接外顯子包含與如SEQ ID NO: 38中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之外顯子11的組織特異性之選擇性剪接外顯子包含具有如SEQ ID NO: 38中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為免疫反應選擇性剪接外顯子（例如在存在增強之免疫反應的情況下，諸如存在增加之T細胞之情況下經歷選擇性剪接）。在一些具體實例中，免疫反應選擇性剪接外顯子在細胞發炎狀態下經選擇性剪接。在一些具體實例中，當細胞內環境中存在T細胞量異常升高（例如相比恆定條件下，存在更多T細胞）時，免疫反應選擇性剪接外顯子經選擇性剪接。在一些具體實例中，免疫抑制選擇性剪接外顯子包含來自以下中之任一者的選擇性剪接外顯子：ABCC1、AK125149、ASCC2、BAT2D1、BBX、BRD8、BRE、C17orf70、CAMKK2、CBFB、CCAR1、CCDC7CD6、CHTF8、COL4A3BP、COL6A3、CUGBP1、CUGBP2、CXorf45、DENND3、DGUOK、DKFZp762G094、DNAJC7、DNASE1、EIF4A2、EIF4G2、EIF4H、EXOC7、EZH2、FAM120A、FAM136A、FAM36A、FARSB、FBXO38、FGFR1OP2、FIP1L1、FOXRED1、FUBP3、GALT、GATA3、GOLGA2、HIF1A、HMMR、HRB、IKZF1、ILF3、IRAK4、IRF1、KCTD13、LEF1、LUC7L、LYRM1、MALT1 e7、MAP2K7、MAP3K7、MAP4K2、MBNL2、MFF、NAE1、NCSTN、NR4A3、NRF1、NUP98、PARP6、PCM1、PLAUR、PLSCR3、PPIL5、PPP5C、PTPRC-E4、PTPRC-E6、PTS、RABL5、RAPH1、SEC16A、SFRS3、SFRS7、SLMAP、SNRNP70、STAT6、TBC1D1、TIMM8B、TIR8、TRA2A、TROVE2、UGCGL1、VAP-B、VAV1、ZNF384及ZNF496。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子為細胞類型特異性之選擇性剪接外顯子（例如僅在位於某些細胞類型中時經歷選擇性剪接）。在一些具體實例中，細胞類型特異性之選擇性剪接外顯子包含如Joglekar等人 (2021), A spatially resolved brain region- and cell type-specific isoform atlas of the postnatal mouse brain, Nature Comm., 12(463)中所描述之選擇性剪接外顯子，該文獻對於細胞類型特異性之選擇型外顯子之描述以引用之方式併入本文中。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子在展現特定蛋白質之高表現量的細胞中經選擇性剪接。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子在展現特定蛋白質之低表現量的細胞中經選擇性剪接。在一些具體實例中，特定蛋白質之高或低表現可指示疾病病狀。舉例而言，在一些形式之額顳葉型失智症中，異常地包括MAPT外顯子10，導致4R相對3R同功型之含量增加。4R同功型增加與神經退化相關。
因此，在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子在展現疾病（例如嚴重疾病）的細胞中經選擇性剪接。在一些具體實例中，此疾病包含齒狀紅核蒼白球萎縮症（DRPLA）、第1型肌強直性營養不良（DM1）、第2型肌強直性營養不良（DM2）、智能障礙X染色體脆折症候群（FMR1）、X染色體脆折運動失調症候群（FXTAS）、FRAXE智能障礙（FMR2）、弗里德希氏共濟失調（FRDA）、杭丁頓氏病（HD）、類杭丁頓氏病2（HDL2）、眼咽肌肉失養症（OPMD）、第1型肌痙攣癲癇症、阿茲海默氏病、ALS/FTD、第1型脊髓小腦性失調症（SCA1）、第2型脊髓小腦性失調症（SCA2）、第3型脊髓小腦性失調症（SCA3）、第6型脊髓小腦性失調症（SCA6）、第7型脊髓小腦性失調症（SCA7）、第8型脊髓小腦性失調症（SCA8）、第10型脊髓小腦性失調症（SCA10）、第12型脊髓小腦性失調症（SCA12）、第17型脊髓小腦性失調症（SCA17）、症候型/非症候型X染色體相關智能障礙、第2型Emery-Dreifuss二氏肌肉失養症、家族性部分脂質營養不良、第1B型肢帶肌肉失養症、擴張性心肌症、家族性部分脂質營養不良、第2B1型夏柯-馬利-杜斯氏症、下頜末端發育不良、兒童型早年衰老症候群（Hutchinson-Gilford氏症候群）、維爾納氏症候群、擴張性心肌症（DCM）、肥厚性心肌症（HCM）、限制性心肌症（RCM）、左心室心肌緻密化不全（LVNC）、心律失常性右心室心肌病變（ARVD）、章魚壺心肌症、杜興氏肌肉失養症、貝氏肌肉失養症、肢帶肌肉失養症、面肩胛肱型肌肉失養症、先天性肌肉失養症、眼咽肌肉失養症、遠端肌肉失養症、Emery-Dreifuss二氏肌肉失養症、失智症、帕金森氏病（PD）、PD相關病症、普里昂疾病、運動神經元疾病（MND）、進行性延髓性癱瘓（PBP）、進行性肌萎縮（PMA）、原發性側索硬化症（PLS）、脊髓性肌萎縮（SMA）、膀胱癌、乳癌、大腸直腸癌、腎癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、口腔癌、卵巢癌、口咽癌、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮癌、唐氏症候群、普威二氏症候群（PWS）、Bloom氏症候群、第I-216400型柯凱因氏症候群、第III型柯凱因氏症候群、第I型柯凱因氏症候群、Hutchinson-Gilford氏早年衰老症候群、伴隨A型脂質營養不良之下頜末端發育不良、早老症、成年發病型早年衰老症候群、新生兒Rothmund-Thomson氏症候群、Seip氏症候群、維爾納氏症候群、複製焦點形成活性1、肌微管性肌病、Danon氏病及/或中央核肌病。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子包含可取決於由與選擇性剪接外顯子相關之編碼區編碼的蛋白質之細胞內含量而差異性剪接之外顯子。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子包含含有如SEQ ID NO: 23-44中之任一者中所闡述之聚核苷酸序列的選擇性剪接外顯子。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子包含與SEQ ID NO: 23-44中之任一者90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的聚核苷酸序列。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中。經剪接轉錄本中選擇性剪接外顯子之保留產生在特定針對如本文所描述之該選擇性剪接外顯子之選擇性剪接條件下。在一些具體實例中，其中選擇性剪接外顯子匣包含超過一個選擇性剪接外顯子，最靠5'之選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中。在一些具體實例中，其中選擇性剪接外顯子匣包含超過一個選擇性剪接外顯子，最靠3'之選擇性剪接外顯子包括於經剪接轉錄本中。在一些具體實例中，其中選擇性剪接外顯子匣包含超過一個選擇性剪接外顯子，所有選擇性剪接外顯子均包括於經剪接轉錄本中。
在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中使得轉殖基因高效表現（例如使得蛋白質高效轉譯）。在一些具體實例中，可能需要表現由所關注編碼區編碼之產物（例如治療性蛋白）。舉例而言，在肌微管性肌病中，骨骼肌中缺乏肌微管素1之表現，因此需要恢復骨骼肌中之肌微管素1。然而，在一些具體實例中，可能不需要表現由所關注編碼區編碼之產物（例如治療性蛋白）。舉例而言，在肌微管性肌病中，可能不需要在心臟中表現肌微管素1。因此，在一些具體實例中，將選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中不會使得轉殖基因高效表現（例如不會使蛋白質高效轉譯）。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子位於轉殖基因之編碼區之5'處。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子位於轉殖基因之編碼區之3'處。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子位於轉殖基因之編碼區內。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子不位於轉殖基因之編碼區內。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子位於組成型外顯子之3'處。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子位於組成型外顯子之5'處。 (ii) 組成型外顯子
在一些具體實例中，本發明之重組病毒基因體包含一或多個組成型外顯子。在各種具體實例中，選擇性剪接外顯子及一或多個組成型外顯子可組態為匣（例如包含於轉殖基因內）。在一些其他具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個組成型外顯子。在各種具體實例中，一或多個組成型外顯子可包含所關注編碼區或其部分。在一些具體實例中，當組成型外顯子存在於由前驅傳訊RNA轉錄本之剪接而產生的經剪接mRNA之所有同功型中時，將該組成型外顯子視為組成型的。
在一些具體實例中，組成型外顯子可為但不必為合成的。可將組成型外顯子視為合成的，因為其相對於野生型組成型外顯子經歷一或多個核酸修飾。核酸修飾可為形成組成型外顯子之核酸序列的一或多個核苷酸之取代或缺失。在一些具體實例中，修飾包含破壞位於組成型外顯子內之所有天然起始密碼子或使該等起始密碼子缺失。
在一些具體實例中，當組成型外顯子相對於野生型組成型外顯子非天然地定位（例如為異源的）（例如連接至其在野生型或天然存在條件下不會連接之編碼序列）時，將該組成型外顯子視為合成的。在一些具體實例中，當組成型外顯子相對於野生型組成型外顯子（i）經歷一或多個核酸修飾且（ii）非天然地定位時，將該組成型外顯子視為合成的。
在一些具體實例中，組成型外顯子為天然存在的（例如相對於野生型組成型外顯子，不包含任何核酸修飾）。在一些具體實例中，組成型外顯子為與轉殖基因之編碼區相關的天然外顯子。在一些具體實例中，組成型外顯子來自或來源於與選擇性剪接外顯子相同之基因。
在一些具體實例中，組成型外顯子來自或來源於選自由以下者組成之群的基因之組成型外顯子：MBNL1、MBNL2、MBNL3、hnRNP A1、hnRNP A2B1、hnRNP C、hnRNP D、hnRNP DL、hnRNP F、hnRNP H、hnRNP K、hnRNP L、hnRNP M、hnRNP R、hnRNP U、FUS、TDP43、PABPN1、ATXN2、TAF15、EWSR1、MATR3、TIA1、FMRP、MTM1、MTMR2、LAMP2、KIF5A、微肌縮蛋白編碼基因、C9ORF72、HTT、DNM2、BIN1、RYR1、NEB、ACTA、TPM3、TPM2、TNNT2、CFL2、KBTBD13、KLHL40、KLHL41、LMOD3、MYPN、SEPN1、TTN、SPEG、MYH7、TK2、POLG1、GAA、AGL、PYGM、SLC22A5、OCTN2、ETF、ETFH、PNPLA2、細胞色素b氧化酶編碼基因、細胞色素c氧化酶編碼基因、CLCN1、SCN4A、DMPK、CNBP、MYOT、LMNA、CAV3、DNAJB6、DES、TNPO3、HNRPDL、CAPN3、DYSF、α-肌聚糖編碼基因、β-肌聚糖編碼基因、γ-肌聚糖編碼基因、δ-肌聚糖編碼基因、TCAP、TRIM32、FKRP、FXN、POMT1、FKTN、POMT2、POMGnT1、DAG1、ANO5、PLEC1、TRAPPC11、GMPPB、ISPD、LIMS2、POPDC1、TOR1AIP1、POGLUT2、LAMA2、COL6A1、POMT1、POMT2、DUX4、EMD、PAX7、PMP22、MPZ、MFN2、SMCHD1、SMN、核片層蛋白A/C（LAMN）及/或GJB1。
在一些具體實例中，組成型外顯子為或來源於選自由以下者組成之群的基因之組成型外顯子：ABCC1、AK125149、ASCC2、BAT2D1、BBX、BRD8、BRE、C17orf70、CAMKK2、CBFB、CCAR1、CCDC7CD6、CHTF8、COL4A3BP、COL6A3、CUGBP1、CUGBP2、CXorf45、DENND3、DGUOK、DKFZp762G094、DNAJC7、DNASE1、EIF4A2、EIF4G2、EIF4H、EXOC7、EZH2、FAM120A、FAM136A、FAM36A、FARSB、FBXO38、FGFR1OP2、FIP1L1、FOXRED1、FUBP3、GALT、GATA3、GOLGA2、HIF1A、HMMR、HRB、IKZF1、ILF3、IRAK4、IRF1、KCTD13、LEF1、LUC7L、LYRM1、MALT1 e7、MAP2K7、MAP3K7、MAP4K2、MBNL2、MFF、NAE1、NCSTN、NR4A3、NRF1、NUP98、PARP6、PCM1、PLAUR、PLSCR3、PPIL5、PPP5C、PTPRC-E4、PTPRC-E6、PTS、RABL5、RAPH1、SEC16A、SFRS3、SFRS7、SLMAP、SNRNP70、STAT6、TBC1D1、TIMM8B、TIR8、TRA2A、TROVE2、UGCGL1、VAP-B、VAV1、ZNF384及/或ZNF496。
在一些具體實例中，組成型外顯子來自或來源於選自由以下者組成之群的基因之組成型外顯子：CAMK2B、PKP2、LGMN、NRAP、VPS39、KSR1、PDLIM3、BIN1、ARFGAP2、KIF13A及/或PICALM。在一些具體實例中，組成型外顯子來自或來源於SMN1之組成型外顯子。在一些具體實例中，組成型外顯子來自或來源於SMN1之外顯子6。在一些具體實例中，來源於SMN1外顯子6之組成型外顯子為SMN1外顯子6之野生型或天然存在之序列的片段（例如相對於該野生型或天然存在之序列截短）。在一些具體實例中，來源於SMN1外顯子6之組成型外顯子包含具有如SEQ ID NO: 102中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。在一些具體實例中，來源於SMN1外顯子6之組成型外顯子包含與如SEQ ID NO: 102中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。
在一些具體實例中，組成型外顯子不為與轉殖基因之編碼區相關的天然外顯子。在一些具體實例中，組成型外顯子不來自或來源於與選擇性剪接外顯子相同之基因。
在一些具體實例中，組成型外顯子位於選擇性剪接外顯子之5'處。另外或替代地，在一些具體實例中，組成型外顯子位於選擇性剪接外顯子之3'處。在一些具體實例中，組成型外顯子位於轉殖基因之編碼區之5'處。另外或替代地，在一些具體實例中，組成型外顯子位於轉殖基因之編碼區之3'處。
在一些具體實例中，組成型外顯子保留於（例如剪接併入）經剪接轉錄本中。在一些具體實例中，其中包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因包含超過一個組成型外顯子，最靠5'之組成型外顯子保留於經剪接轉錄本中。在一些具體實例中，其中包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因包含超過一個組成型外顯子，最靠3'之組成型外顯子保留於經剪接轉錄本中。在一些具體實例中，其中包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因包含超過一個組成型外顯子，所有組成型外顯子均保留於經剪接轉錄本中。在一些具體實例中，組成型外顯子係自經剪接轉錄本排除（例如剪接去除）。 (iii) 內含子
在其他具體實例中，本發明之重組病毒基因體包含一或多個內含子。在各種具體實例中，選擇性剪接外顯子及一或多個內含子（或其部分）可組態為匣。在一些具體實例中，核酸（例如包含重組病毒基因體之核酸）包含編碼至少一個轉殖基因之選擇性剪接外顯子匣，其含有支援充分剪接調控轉殖基因以在治療上有效的至少一個重組（例如經工程改造、截短）內含子。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣為含有一或多個（例如兩個或更多個）側接一或多個外顯子之重組（例如經工程改造；例如截短）內含子的RNA分子（例如前驅傳訊RNA）。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣為編碼含有一或多個重組（例如經工程改造；例如截短）內含子之RNA分子的DNA分子。在一些具體實例中，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因含有除基因編碼（例如蛋白質編碼）序列以外的其他調控序列（例如啟動子、5'或3 UTR或其他調控序列），以及剪接可如本文在別處所描述而調控的至少一個重組（例如經工程改造；例如截短）內含子。
因此，在一些具體實例中，本發明之重組病毒基因體包含含有選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因，其中選擇性剪接外顯子匣包含至少一個內含子（或其部分）以及其他組分。在一些具體實例中，內含子為側接內含子（或其部分）。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣包含1、2、3、4、5、6、7或8個側接內含子（或其部分）。
在一些具體實例中，外顯子（例如選擇性剪接外顯子，或組成型外顯子）係由一或多個內含子（例如側接內含子）或其部分側接。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子係由一或多個內含子（或其部分）側接。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子係由一個內含子（或其部分）側接。在一些具體實例中，其中選擇性剪接外顯子係由一個內含子側接，該側接內含子（或其部分）位於選擇性剪接外顯子之3'處。在一些具體實例中，其中選擇性剪接外顯子係由一個內含子側接，該側接內含子（或其部分）位於選擇性剪接外顯子之5'處。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子係由兩個內含子（或其部分）側接。在一些具體實例中，其中選擇性剪接外顯子匣包含超過一個選擇性剪接外顯子，各選擇性剪接外顯子係由至少一個且在一些具體實例中由兩個側接內含子（或其部分）側接。在一些具體實例中，內含子為選擇性剪接外顯子之天然側接內含子或天然側接內含子序列。在一些具體實例中，內含子不為選擇性剪接外顯子之天然側接內含子或天然側接內含子序列。
在一些具體實例中，組成型外顯子係由一或多個內含子（或其部分）側接。在一些具體實例中，組成型外顯子係由一個內含子（或其部分）側接。在一些具體實例中，其中組成型外顯子係由一個內含子側接，該側接內含子（或其部分）位於組成型外顯子之3'處。在一些具體實例中，其中組成型外顯子係由一個內含子側接，該側接內含子（或其部分）位於組成型外顯子之5'處。在一些具體實例中，組成型外顯子係由兩個內含子（或其部分）側接。在一些具體實例中，其中選擇性剪接外顯子匣包含超過一個組成型外顯子，各組成型外顯子係由至少一個且在一些具體實例中由兩個側接內含子（或其部分）側接。在一些具體實例中，內含子為組成型外顯子之天然側接內含子或天然側接內含子序列。在一些具體實例中，內含子不為組成型外顯子之天然側接內含子或天然側接內含子序列。
在一些具體實例中，內含子為天然內含子，且相對於天然內含子不包含修飾。
在一些具體實例中，內含子或內含子序列可為但不必為合成的。可將合成內含子或內含子序列視為合成的，因為其相對於野生型或天然內含子經歷一或多個核酸修飾。核酸修飾可為形成內含子或內含子序列之核酸序列的一或多個核苷酸之取代或缺失。
在一些具體實例中，當內含子或內含子序列相對於野生型內含子或內含子序列非天然地定位（例如為異源的）（例如連接至其在野生型或天然存在條件下不會連接之外顯子）時，將該內含子或內含子序列視為合成的。在一些具體實例中，當內含子或內含子序列相對於野生型內含子或內含子序列（i）經歷一或多個核酸修飾且（ii）非天然地定位時，將該內含子或內含子序列視為合成的。
在一些具體實例中，相對於野生型內含子包含一或多個核酸修飾之內含子（例如側接內含子）（或其部分）為經工程改造內含子或內含子序列。在一些具體實例中，經工程改造內含子或內含子序列包含剪接供體與剪接受體位點，以及剪接供體位點可在剪接之第一轉酯化反應中接合的功能分支點。
在一些具體實例中，相對於野生型內含子包含一或多個核酸修飾之內含子（例如側接內含子）或內含子序列包含天然內含子之截短型式。「天然內含子之截短型式」意謂天然存在之全長內含子經由移除核苷酸而縮短（例如截短）。在一些具體實例中，經工程改造（例如重組）內含子或內含子序列為天然內含子之截短型式。然而，在一些具體實例中，經工程改造內含子或內含子序列可設計成，除一或多個來源於不同內含子或為非天然存在之序列（例如天然存在之序列的序列變體、共通序列或經重新設計序列）的調控區以外，包括功能剪接供體與受體位點及功能分支點。因此，在一些具體實例中，經工程改造內含子或內含子序列不為天然存在之內含子之截短型式，但含有一或多個來自天然存在之內含子的序列。
在一些具體實例中，相對於野生型內含子包含一或多個核酸修飾之內含子（例如側接內含子）（或其部分）係在其5'端處截短。在一些具體實例中，自5'端處截短1至10,000個核苷酸（例如自5'端截短1-50、50-100、100-500、500-1,000、1,000-5,000、5,000-10,000、10,000-20,000、20,000-50,000或50,000-100,000個核苷酸）。在一些具體實例中，5'剪接位點不保留於截短內含子（或其部分）中。在一些具體實例中，5'剪接位點保留於截短內含子（或其部分）中。在一些具體實例中，截短內含子（或其部分）中包括不同之5'剪接位點。
在一些具體實例中，相對於野生型內含子包含一或多個核酸修飾之內含子（例如側接內含子）（或其部分）係在其3'端處截短。在一些具體實例中，自3'端處截短1至10,000個核苷酸（例如自3'端截短1-50、50-100、100-500、500-1,000、1,000-5,000、5,000-10,000、10,000-20,000、20,000-50,000或50,000-100,000個核苷酸）。在一些具體實例中，3'剪接位點不保留於截短內含子（或其部分）中。在一些具體實例中，3'剪接位點保留於截短內含子（或其部分）中。在一些具體實例中，截短內含子（或其部分）中包括不同之3'剪接位點。
在一些具體實例中，相對於野生型內含子包含一或多個核酸修飾之內含子（例如側接內含子）（或其部分）在一或多個內部位置處截短。在一些具體實例中，移除1至10,000個內部核苷酸（例如移除1-50、50-100、100-500、500-1,000、1,000-5,000、5,000-10,000、10,000-20,000、20,000-50,000或50,000-100,000個內部核苷酸）。在一些具體實例中，剪接調控區不保留於截短內含子（或其部分）中。在一些具體實例中，剪接調控區保留於截短內含子（或其部分）中。在一些具體實例中，截短內含子（或其部分）中包括不同剪接調控區。
在一些具體實例中，相對於野生型內含子包含一或多個核酸修飾之內含子（例如側接內含子）（或其部分）包含一或多個5'、3'及/或內部缺失。應理解，截短程度可取決於內含子（或其部分）之尺寸及基因之尺寸。截短可能需要移除足夠之內含子序列以產生小至足以封裝於所關注重組病毒（例如重組AAV或慢病毒）中的重組基因構築體。
然而，內含子典型地包括一或多個有效剪接及/或調控剪接所需之序列。在一些具體實例中，內含子或內含子序列包含一或多個剪接交界點位點（例如5'剪接供體位點及/或3'剪接受體位點）。在一些具體實例中，內含子或內含子序列保留剪接供體位點（例如朝向內含子或內含子序列之5'端）、分支位點（例如朝向內含子或內含子序列之3'端）、剪接受體位點（例如在內含子或內含子序列之3'端處）及剪接調控序列。在一些具體實例中，內含子或內含子序列包含5'剪接供體位點。在一些具體實例中，5'剪接供體位點為GU或AU。在一些具體實例中，內含子或內含子序列包含3'剪接受體位點。在一些具體實例中，3'剪接受體位點為AG或AC。在一些具體實例中，內含子或內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點。在一些具體實例中，調控序列在內含子之AG排除區域內包含反應元件。在一些具體實例中，內含子或內含子序列保留經編碼蛋白質所結合之序列模體（例如對於MBNL1而言之YGCY模體，或對於RBFOX而言之GCAUG，或對於NOVA而言之YCAY，等等）。在一些具體實例中，內含子或內含子序列經剪接去除，且不包括於經剪接轉錄本中。
在一些具體實例中，內含子或內含子序列可包括一或多個人類、非人類靈長類動物及/或其他哺乳動物或非哺乳動物內含子剪接調控序列。在一些具體實例中，調控序列可與野生型調控序列具有80%-100% （例如80-85%、85%-90%、大於90%、90%-95%或95%-100%）之序列一致性。
在一些具體實例中，內含子或內含子序列之長度為大約50至4000個核苷酸。在一些具體實例中，內含子或內含子序列之長度為大約50-100、75-125、100-150、125-175、200-250、225-275、300-350、325-375、400-450、425-475、500-550、525-575、600-650、625-675、700-750、725-775、800-850、825-875、900-950、925-975、950-1000、1025-1075、1050-1100、1075-1125、1100-1150、1125-1175、1200-1250、1225-1275、1300-1350、1325-1375、1400-1450、1425-1475、1500-1550、1525-1575、1600-1650、1625-1675、1700-1750、1725-1775、1800-1850、1825-1875、1900-1950、1925-1975、1950-2000、2025-2075、2050-2100、2075-2125、2100-2150、2125-2175、2200-2250、2225-2275、2300-2350、2325-2375、2400-2450、2425-2475、2500-2550、2525-2575、2600-2650、2625-2675、2700-2750、2725-2775、2800-2850、2825-2875、2900-2950、2925-2975、2950-3000、3025-3075、3050-3100、3075-3125、3100-3150、3125-3175、3200-3250、3225-3275、3300-3350、3325-3375、3400-3450、3425-3475、3500-3550、3525-3575、3600-3650、3625-3675、3700-3750、3725-3775、3800-3850、3825-3875、3900-3950、3925-3975或3950-4000個核苷酸，或其中所含之任何整數（例如51、52、53、54、55等）。在一些具體實例中，內含子或內含子序列之長度為大約50-60、55-65、60-70、65-75、70-80、75-85、80-90、95-105、100-110、105-115、110-120、115-125、120-130、125-135、130-140、135-145、140-150、145-155、150-160、155-165、160-170、165-175、170-180、175-185、180-190、185-195或190-200個核苷酸，或其中所含之任何整數（例如100、101、102、103、104、105等）。在一些具體實例中，內含子或內含子序列之長度為大約50-80、60-90、70-100、80-110、90-120、100-130、110-140、120-150、130-160、140-170、150-180、160-190或170-200個核苷酸，或其中所含之任何整數（例如120、121、122、123、124、125等）。
在一些具體實例中，天然或野生型內含子經截短或以其他方式修飾以便僅保留調控上游或下游選擇型外顯子之序列。在一些具體實例中，該調控序列位於外顯子-內含子（或內含子-外顯子）接界上游或下游大約100-300個核苷酸內。在一些具體實例中，該調控序列位於外顯子-內含子（或內含子-外顯子）接界上游或下游大約100-110、105-115、110-120、115-125、120-130、125-135、130-140、135-145、140-150、145-155、150-160、155-165、160-170、165-175、170-180、175-185、180-190、185-195、190-200、205-215、210-220、215-225、220-230、225-235、230-240、235-245、240-250、245-255、250-260、255-265、260-270、265-275、270-280、275-285、280-290、285-295或290-300個核苷酸內。在一些具體實例中，該調控序列位於外顯子-內含子（或內含子-外顯子）接界上游或下游大約100-130、110-140、120-150、130-160、140-170、150-180、160-190、170-200、210-240、220-250、230-260、240-270、250-280、260-290或270-300個核苷酸內。
在一些具體實例中，僅包含於選擇性剪接外顯子匣內之內含子為截短之經調控內含子。在一些具體實例中，經調控內含子為在其天然或野生型情境中側接選擇型外顯子的經調控內含子。在一些具體實例中，兩個經調控內含子在其天然或野生型情境中側接選擇型外顯子。經調控內含子在其天然或野生型情境中可相對於選擇型外顯子位於5'或3'處。在一些具體實例中，經調控內含子或截短之經調控內含子相對於本發明之選擇型外顯子匣內之選擇型外顯子處於5'處。在一些具體實例中，經調控內含子或截短之經調控內含子相對於本發明之選擇型外顯子匣內之選擇型外顯子處於3'處。在一些具體實例中，兩個或更多個經調控內含子保留及截短於選擇性剪接外顯子匣中。在一些具體實例中，兩個或更多個截短之經調控內含子側接選擇型外顯子匣內之選擇型外顯子。在一些具體實例中，已移除所有其他（例如非調控）內含子及內含子序列。然而，在一些具體實例中，其他內含子（例如未經歷經調控剪接之內含子）或內含子序列中之一或多者可分別取決於核酸之尺寸及病毒之尺寸限制而保留（且視情況經截短）。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣中僅存之內含子或內含子序列為截短內含子或內含子序列（例如僅一個、2、3、4、5、6、7、8、9、10個截短內含子或內含子序列）。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣不含有任何全長內含子。在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣不含有未經調控的任何截短內含子或內含子序列。
在一些具體實例中，側接選擇型外顯子之內含子或內含子序列包含來自或來源於選自由以下者組成之群的基因的內含子或內含子序列：ABCC1、AK125149、ASCC2、BAT2D1、BBX、BRD8、BRE、C17orf70、CAMKK2、CBFB、CCAR1、CCDC7CD6、CHTF8、COL4A3BP、COL6A3、CUGBP1、CUGBP2、CXorf45、DENND3、DGUOK、DKFZp762G094、DNAJC7、DNASE1、EIF4A2、EIF4G2、EIF4H、EXOC7、EZH2、FAM120A、FAM136A、FAM36A、FARSB、FBXO38、FGFR1OP2、FIP1L1、FOXRED1、FUBP3、GALT、GATA3、GOLGA2、HIF1A、HMMR、HRB、IKZF1、ILF3、IRAK4、IRF1、KCTD13、LEF1、LUC7L、LYRM1、MALT1 e7、MAP2K7、MAP3K7、MAP4K2、MBNL2、MFF、NAE1、NCSTN、NR4A3、NRF1、NUP98、PARP6、PCM1、PLAUR、PLSCR3、PPIL5、PPP5C、PTPRC-E4、PTPRC-E6、PTS、RABL5、RAPH1、SEC16A、SFRS3、SFRS7、SLMAP、SNRNP70、STAT6、TBC1D1、TIMM8B、TIR8、TRA2A、TROVE2、UGCGL1、VAP-B、VAV1、ZNF384及/或ZNF496。
在一些具體實例中，側接選擇型外顯子之內含子或內含子序列包含來自或來源於選自由以下者組成之群的基因的內含子或內含子序列：CAMK2B、PKP2、LGMN、NRAP、VPS39、KSR1、PDLIM3、BIN1、ARFGAP2、KIF13A及/或PICALM。
在一些具體實例中，側接選擇型外顯子之內含子或內含子序列為或來源於BIN1之內含子。在一些具體實例中，側接選擇型外顯子之內含子或內含子序列為或來源於BIN1之內含子10及/或內含子11。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之內含子10的側接選擇型外顯子之內含子或內含子序列包含與如SEQ ID NO: 15中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之內含子10的側接選擇型外顯子之內含子或內含子序列包含具有如SEQ ID NO: 15中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之內含子11的側接選擇型外顯子之內含子或內含子序列包含與如SEQ ID NO: 16中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之內含子11的側接選擇型外顯子之內含子或內含子序列包含具有如SEQ ID NO: 16中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，側接選擇型外顯子之內含子或內含子序列包含含有如SEQ ID NO: 1-22、103及104中之任一者中所闡述之聚核苷酸序列的內含子或內含子序列。在一些具體實例中，內含子或內含子序列包含與SEQ ID NO: 1-22、103及104中之任一者90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的聚核苷酸序列。
在一些具體實例中，選擇性剪接外顯子匣之所有內含子（或其部分）及外顯子（或其部分）均來自相同基因。本發明之一些具體實例考慮異源基因構築體，其中來自不同基因之內含子（或其部分）及外顯子（或其部分）經整合至單一選擇性剪接外顯子匣或轉殖基因中。在一些具體實例中，核酸構築體之至少一個內含子（或其部分）及至少一個外顯子（或其部分）來自不同基因。
在一些具體實例中，內含子（或其部分）及/或外顯子（或其部分）來自或來源於包含以下中之任一或多者的基因：MBNL1、MBNL2、MBNL3、hnRNP A1、hnRNP A2B1、hnRNP C、hnRNP D、hnRNP DL、hnRNP F、hnRNP H、hnRNP K、hnRNP L、hnRNP M、hnRNP R、hnRNP U、FUS、TDP43、PABPN1、ATXN2、TAF15、EWSR1、MATR3、TIA1、FMRP、MTM1、MTMR2、LAMP2、KIF5A、微肌縮蛋白編碼基因、C9ORF72、HTT、DNM2、BIN1、RYR1、NEB、ACTA、TPM3、TPM2、TNNT2、CFL2、KBTBD13、KLHL40、KLHL41、LMOD3、MYPN、SEPN1、TTN、SPEG、MYH7、TK2、POLG1、GAA、AGL、PYGM、SLC22A5、OCTN2、ETF、ETFH、PNPLA2、細胞色素b氧化酶編碼基因、細胞色素c氧化酶編碼基因、CLCN1、SCN4A、DMPK、CNBP、MYOT、LMNA、CAV3、DNAJB6、DES、TNPO3、HNRPDL、CAPN3、DYSF、α-肌聚糖編碼基因、β-肌聚糖編碼基因、γ-肌聚糖編碼基因、δ-肌聚糖編碼基因、TCAP、TRIM32、FKRP、FXN、POMT1、FKTN、POMT2、POMGnT1、DAG1、ANO5、PLEC1、TRAPPC11、GMPPB、ISPD、LIMS2、POPDC1、TOR1AIP1、POGLUT2、LAMA2、COL6A1、POMT1、POMT2、DUX4、EMD、PAX7、PMP22、MPZ、MFN2、SMCHD1、SMN1及/或GJB1。
在一些具體實例中，內含子（或其部分）及/或外顯子（或其部分）來自或來源於包含以下中之任一或多者之基因：ABCC1、AK125149、ASCC2、BAT2D1、BBX、BRD8、BRE、C17orf70、CAMKK2、CBFB、CCAR1、CCDC7CD6、CHTF8、COL4A3BP、COL6A3、CUGBP1、CUGBP2、CXorf45、DENND3、DGUOK、DKFZp762G094、DNAJC7、DNASE1、EIF4A2、EIF4G2、EIF4H、EXOC7、EZH2、FAM120A、FAM136A、FAM36A、FARSB、FBXO38、FGFR1OP2、FIP1L1、FOXRED1、FUBP3、GALT、GATA3、GOLGA2、HIF1A、HMMR、HRB、IKZF1、ILF3、IRAK4、IRF1、KCTD13、LEF1、LUC7L、LYRM1、MALT1 e7、MAP2K7、MAP3K7、MAP4K2、MBNL2、MFF、NAE1、NCSTN、NR4A3、NRF1、NUP98、PARP6、PCM1、PLAUR、PLSCR3、PPIL5、PPP5C、PTPRC-E4、PTPRC-E6、PTS、RABL5、RAPH1、SEC16A、SFRS3、SFRS7、SLMAP、SNRNP70、STAT6、TBC1D1、TIMM8B、TIR8、TRA2A、TROVE2、UGCGL1、VAP-B、VAV1、ZNF384及/或ZNF496。
在一些具體實例中，內含子（或其部分）及/或外顯子（或其部分）來自或來源於包含以下中之任一或多者之基因：CAMK2B、PKP2、LGMN、NRAP、VPS39、KSR1、PDLIM3、BIN1、ARFGAP2、KIF13A及/或PICALM。
在一些具體實例中，一或多個內含子（或其部分）及/或外顯子（或其部分）來自或來源於BIN1。
在一些具體實例中，一或多個內含子（或其部分）為或來源於BIN1之內含子。在一些具體實例中，一或多個內含子（或其部分）為或來源於BIN1之內含子10及/或內含子11。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之內含子10的一或多個內含子（或其部分）包含與如SEQ ID NO: 15中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之內含子10的一或多個內含子（或其部分）包含具有如SEQ ID NO: 15中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之內含子11的一或多個內含子（或其部分）包含與如SEQ ID NO: 16中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之內含子11的一或多個內含子（或其部分）包含具有如SEQ ID NO: 16中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，外顯子（或其部分）為或來源於BIN1之外顯子11。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之外顯子11的外顯子（或其部分）包含與如SEQ ID NO: 37中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之外顯子11的外顯子（或其部分）包含具有如SEQ ID NO: 37中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之外顯子11的外顯子（或其部分）包含與如SEQ ID NO: 38中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於BIN1之外顯子11的外顯子（或其部分）包含具有如SEQ ID NO: 38中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，來自或來源於BIN1之一或多個內含子（或其部分）及/或外顯子（或其部分）一起包含選擇型外顯子匣。在一些具體實例中，選擇型外顯子匣（其包含來自或來源於BIN1的一或多個內含子（或其部分）及/或外顯子（或其部分））包含與如SEQ ID NO: 107-778中之任一者中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，選擇型外顯子匣（其包含來自或來源於BIN1的一或多個內含子（或其部分）及/或外顯子（或其部分））包含具有如SEQ ID NO: 107-778中之任一者中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，選擇型外顯子匣（其包含來自或來源於BIN1的一或多個內含子（或其部分）及/或外顯子（或其部分））基於psi值經選擇以包括於轉殖基因中，該psi值為選擇型外顯子匣在特定所關注組織中所達成（參見例如表4；表5）。舉例而言，若轉殖基因之編碼區編碼將在治療上適用於骨骼組織但將不希望表現於心臟組織中之蛋白質（例如MTM1），則經選擇以包括於轉殖基因中的選擇型外顯子匣將為如下選擇型外顯子匣：其中針對骨骼組織觀測到高psi值，且其中針對心臟組織觀測到低psi值（例如骨骼組織與心臟組織之間的Δpsi較大）。在一些具體實例中，其中轉殖基因之編碼區編碼將在治療上適用於骨骼組織但將不希望表現於心臟組織中的蛋白質（例如MTM1），經選擇以不包括於轉殖基因中的選擇型外顯子匣將為其中針對骨骼組織觀測到高psi值的選擇型外顯子匣。在一些具體實例中，其中轉殖基因之編碼區編碼將在治療上適用於骨骼組織但將不希望表現於心臟組織中的蛋白質（例如MTM1），經選擇以不包括於轉殖基因中之選擇型外顯子匣將為其中針對心臟組織觀測到低psi值的選擇型外顯子匣。如將理解，包括於轉殖基因中之選擇型外顯子匣可基於包括但不限於以下之各種因素而經選擇：待由所關注編碼區編碼之蛋白質貨物之屬性；所關注之第一組織（或條件等）與不關注之第二組織（或條件等）之間的觀測到之Δpsi；在所關注組織（或條件等）中觀測到之psi；及/或在不關注之組織（或條件等）中觀測到之psi。然而，各種其他因素亦可影響選擇哪一個選擇型外顯子匣包括於轉殖基因中，如本發明通篇所描述。
在一些具體實例中，內含子（或其部分）及/或外顯子（或其部分）來自或來源於SMN1。
在一些具體實例中，內含子為或來源於SMN1之內含子6及/或內含子7。在一些具體實例中，來源於SMN1內含子6之內含子為SMN1內含子6之野生型或天然存在之序列之片段（例如相對於該野生型或天然存在之序列截短）。在一些具體實例中，來源於SMN1內含子6之內含子包含具有如SEQ ID NO: 103中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。在一些具體實例中，來源於SMN1內含子6之內含子包含與如SEQ ID NO: 103中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，來源於SMN1內含子7之內含子為SMN1內含子7之野生型或天然存在之序列的片段（例如相對於該野生型或天然存在之序列截短）。在一些具體實例中，來源於SMN1內含子7之內含子包含具有如SEQ ID NO: 104中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。在一些具體實例中，來源於SMN1內含子7之內含子包含與如SEQ ID NO: 104中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。
在一些具體實例中，外顯子為或來源於SMN1之外顯子6。在一些具體實例中，來源於SMN1外顯子6之外顯子為SMN1外顯子6之野生型或天然存在之序列的片段（例如相對於該野生型或天然存在之序列截短）。在一些具體實例中，來源於SMN1外顯子6之外顯子包含具有如SEQ ID NO: 102中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。在一些具體實例中，來源於SMN1外顯子6之外顯子包含與如SEQ ID NO: 102中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。 (iv) 正向或負向調控順式元件
在其他具體實例中，本發明之重組病毒基因體包含一或多個調控序列。在一些具體實例中，調控序列對所關注編碼序列之表現施加正向控制。在其他具體實例中，調控序列對所關注編碼序列之表現施加負向控制。調控序列可存在、插入或以其他方式包括於選擇性剪接外顯子中。此類序列可被稱作正向或負向調控性控制順式元件或「調控順式元件」或僅被稱作「順式元件」。
位於選擇性剪接外顯子內且可經由正向及/或負向控制而影響所關注編碼區之表現量的一或多個順式元件可綜合地包括由於剪接併入最終mRNA或自最終mRNA剪接去除而對編碼區之表現施加正向或負向調控的任何基因元件。位於選擇性剪接外顯子內之正向或負向調控順式元件之非限制性實例可包括但不限於轉譯起始密碼子；轉譯終止密碼子；RNA結合蛋白之用以正向調控mRNA轉譯的結合位點；RNA結合蛋白之用以負向調控mRNA轉譯的結合位點；核酸分子（例如miRNA）之用以正向調控mRNA轉譯的結合位點；核酸分子（例如siRNA）之用以負向調控mRNA穩定性或降解的結合位點；RNA結合蛋白之用以正向調控mRNA穩定性或降解的結合位點；RNA結合蛋白之用以負向調控mRNA穩定性或降解的結合位點；核酸分子（例如miRNA）之用以正向調控mRNA穩定性或降解的結合位點；核酸分子（例如siRNA）之用以負向調控mRNA穩定性或降解的結合位點；核酸酶識別位點；可形成減緩轉譯之二級結構（例如延遲核糖體之莖環）的序列；或可形成促進轉譯之二級結構的序列。此實例清單不欲對正向及負向順式元件之範圍及含義進行任何限制，且本發明涵蓋位於選擇性剪接外顯子內或至少與選擇性剪接外顯子相關之任何基因元件或區，該選擇性剪接外顯子對轉殖基因之編碼區（例如編碼治療性蛋白）之總體表現施加正向或負向控制。
在一些情況下，順式元件位於選擇性剪接外顯子內，但在其他情況下，順式元件與選擇性剪接外顯子分離，但至少與選擇性剪接外顯子相關，使得其與選擇性剪接外顯子同時經剪接併入或剪接去除。正向或負向調控順式元件之非限制性實例可包括例如（1）調控、調節或以其他方式影響mRNA之穩定性及/或降解的核苷酸序列元件；及（2）調控、調節或以其他方式影響mRNA至一或多種經編碼多肽產物（例如治療性產物）中之轉譯的核苷酸序列元件。
在一些具體實例中，一或多個順式元件可包括但不限於轉譯起始密碼子、轉譯終止密碼子、siRNA結合位點、miRNA結合位點、形成莖環結構之序列、形成RNA二聚合模體之序列、形成髮夾結構之序列、形成RNA四聯體之序列、多嘌呤區、形成一對對接環之序列及形成四元環/四元環受體對之序列。在一些具體實例中，順式元件包括由調控元件（諸如RNA結合蛋白）識別的結合位點。
在一些具體實例中，RNA結合蛋白可參與結合一或多個正向或負向順式元件，且因而可參與調控所關注編碼區之表現。
在一些具體實例中，RNA結合蛋白為序列特異性RNA結合蛋白。在一些具體實例中，適用序列特異性RNA結合蛋白以0.01-1000 nM或更小（例如0.01至1、1-10、10-50、50-100、100-500、500-1,000 nM）之結合親和力（例如Kd）結合於目標序列。在一些具體實例中，RNA結合蛋白具有充當剪接強化子之絲胺酸/精胺酸域，或充當剪接抑制子之富甘胺酸域。在一些具體實例中，RNA結合蛋白充當內含子剪接強化子、內含子剪接緘默子、外顯子剪接強化子或外顯子剪接緘默子。
可使用不同類型的序列特異性RNA結合蛋白。在一些具體實例中，序列特異性RNA結合蛋白為含有鋅指、RNA識別模體、KH域、deadbox域或dsRBD。含有鋅指之RBP之非限制性實例包括：MBNL、TIS11或TTP。含有RNA識別模體之RBP之非限制性實例包括hnRNP及SR蛋白、RbFox、PTB、Tra2β。含有KH域之RNA結合蛋白之非限制性實例包括Nova、SF1及FBP。含有deadbox域之RNA結合蛋白之非限制性實例為DDX5、DDX6及DDX17。含有dsRBD之RNA結合蛋白之非限制性實例包括ADAR、Staufen及TRBP。
此等類型之RNA結合蛋白及其各別序列特異性結合模體之其他實例為此項技術中已知，且可見於例如Perez-Perri, J. I.等人, (2018), Nat. Comm., 9:4408；Van Nostrand, E. L.等人, (2020), Nature, 583, 711-19；及Corley, M.等人, (2020), Cell, (20): 30159-3中，該等文獻關於RNA蛋白結合位點及RNA結合蛋白之內容以引用之方式併入本文中。 (v) 剪接因子
在一些具體實例中，重組病毒載體基因體可進一步包含調控剪接（包括選擇性剪接外顯子之剪接）的一或多個調控序列及/或基因編碼因子。
在一些具體實例中，彼調控基因編碼組織特異性RNA結合蛋白、自調控RNA結合蛋白或條件特異性RNA結合蛋白。在一些具體實例中，蛋白質自調控由重組病毒基因體編碼之mRNA之剪接。在一些具體實例中，剪接可由兩個或更多個結合於剪接調控區之不同剪接調控蛋白調控。舉例而言，在一些具體實例中，NRAP外顯子12以較高量包括於骨骼肌中，但不存在於心臟中。在一些具體實例中，TPM2外顯子2在心臟中之量較低，但在平滑肌中之量較高。在一些具體實例中，SLC25A3在心臟中之量極高，但在腦中之量較低。許多其他實例可見於文獻中，且此類「開關樣（switch-like）外顯子」之清單之一個實例可見於Wang, E. T.等人, (2008), Nature, 456(7221):470-6中。此類序列可包括於重組病毒基因體中以在某些所需條件下進一步調控剪接。
在一些具體實例中，重組病毒基因體可進一步編碼剪接調控蛋白，其可包括例如MBNL蛋白、SR蛋白（例如SRSF1、SRSF2、SRSF3、SRSF4、SRSF5、SRSF6、SRSF7、SRSF8、SRSF9、SRSF10、SRSF11或SRSF12）、hnRNP蛋白、RbFox蛋白、CELF蛋白、Nova蛋白或PTB蛋白。
在一些具體實例中，病毒載體亦可編碼呈RNA形式之剪接因子，該形式可包含調控RNA分子、短髮夾RNA分子（shRNA）、微小RNA分子、轉運RNA分子（tRNA）或包含DMPK靶向shRNA或微小RNA之RNA。調控剪接之RNA亦可包含重複靶向shRNA或微小RNA（例如CUG shRNA、CAG shRNA或GGGGCC shRNA），例如其靶向RNA結合蛋白或相關生物學路徑之其他成員。
在一些具體實例中，病毒載體亦可編碼包含蛋白質-RNA複合物之剪接因子，該蛋白質-RNA複合物包含核糖體、snRNP複合物或可與RNA相互作用以調控剪接決策的其他大分子複合物。在一些具體實例中，其中細胞內因子包含蛋白質-RNA複合物，snRNP複合物包含U1 snRNP或U2 snRNP。在一些具體實例中，其中細胞內因子包含蛋白質-RNA複合物，該RNA包含靶向一或多個CUG重複的核糖核酸酶。在一些具體實例中，其中細胞內因子包含蛋白質-RNA複合物，該RNA包含靶向特異性mRNA之核糖核酸酶。
可賦予或調控剪接活性之RNA結合蛋白模體及RNA目標序列之非限制性實例描述於例如Ray, D.等人, (2014), Nature, 499(7457): 172-77；Lambert, N.等人, (2014), Mol. Cell., 54(5): 887-900；及Van Nostrand, E. L.等人, (2020), Nature中，且可併入本文所描述之重組病毒載體基因體中以進一步調控剪接活性。 (vi) 無意義介導式（ NMD ）外顯子
在一些具體實例中，重組病毒載體基因體可包含經組態以藉由在RNA內包括無義介導的降解（NMD）外顯子（例如包含異源終止密碼子之選擇型外顯子）來調控所關注編碼區之表現的選擇性剪接外顯子匣。在某些具體實例中，NMD外顯子由選擇性剪接經調控之內含子（或其部分）側接。在一些具體實例中，NMD外顯子為編碼至少一個與先前外顯子同框之終止密碼子的外顯子，其中終止密碼子處於外顯子之3'剪接位點上游（5'）。在各種具體實例中，該框內終止密碼子插入於下一5'剪接交界點上游至少100個核苷酸、至少95個核苷酸、至少90個核苷酸、至少85個核苷酸、至少80個核苷酸、至少75個核苷酸、至少70個核苷酸、至少65個核苷酸、至少60個核苷酸、至少55個核苷酸、至少50個核苷酸、至少45個核苷酸、至少40個核苷酸、至少35個核苷酸、至少30個核苷酸、至少25個核苷酸、至少20個核苷酸、至少15個核苷酸、至少10個核苷酸或至少5個核苷酸，或1至5個核苷酸處。
在一些具體實例中，若NMD外顯子包括於經剪接RNA中，則其經由無義介導的降解引起RNA之降解。在一些具體實例中，若NMD外顯子經剪接去除，則所得轉錄本穩定，且在一些具體實例中編碼所關注功能（例如全長）蛋白。
在一些具體實例中，剪接經調控之選擇性剪接外顯子匣為經組態以藉由包括5'外顯子而調控蛋白質表現的構築體，該5'外顯子包含胺基端胺基酸編碼序列（例如ATG或ATG之部分）及/或轉譯控制序列，其中5'外顯子與隨後之外顯子由剪接經調控之內含子分隔開。在一些具體實例中，若自RNA轉錄本剪接去除內含子，則重組5'外顯子經同框剪接至隨後之外顯子，且所得經剪接轉錄本編碼所表現之蛋白質。在一些具體實例中，若未自RNA轉錄本剪接去除內含子，則重組5'外顯子未剪接至隨後之外顯子，且因此，蛋白質未自轉錄本表現。
在一些具體實例中，剪接經調控之內含子（或其部分）可包括於編碼調控RNA（例如siRNA）之基因內。在一些具體實例中，剪接經調控且編碼調控RNA之內含子（或其部分）可包括於編碼RNA轉錄本之選擇性剪接外顯子匣中。 (vii) 轉殖基因及其編碼區
在各種具體實例中，本文所揭示之重組基因體可包含一或多個轉殖基因。轉殖基因可為重組的（或「合成的」），且可經修飾以包含本文所描述之選擇性剪接外顯子或選擇性剪接外顯子匣（例如參見圖1），使得所關注之轉殖基因或編碼區之表現在選擇性剪接外顯子之調控性控制下發生。轉殖基因（例如轉殖基因之編碼區）可編碼任何治療劑，包括但不限於治療性蛋白、抗體或其片段、雙特異性抗體或其片段、抗原結合片段、基於核酸分子之治療劑（例如siRNA、微小RNA或寡核苷酸）、基因體編輯組分（例如基於CRISPR/Cas9之蛋白質及蛋白質融合體，及嚮導RNA分子）及複合物（例如核蛋白複合物）。
轉殖基因之編碼區可為天然存在的，且在一些具體實例中，可相對於野生型基因之編碼區不包含核酸修飾。在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區可為合成的。若轉殖基因之編碼區相對於野生型基因之編碼區經歷一或多個核酸修飾，則可將其視為合成的。核酸修飾可為形成轉殖基因之編碼區之核酸序列的一或多個核苷酸之取代或缺失。在一些具體實例中，修飾包含破壞位於轉殖基因之編碼區之5'端處的天然起始密碼子或使該天然起始密碼子缺失。在一些具體實例中，修飾包含將選擇性剪接外顯子插入至轉殖基因之編碼區中。
在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區可包含一或多個核酸修飾（例如取代），使得編碼區包含「條碼」序列。例如當一起測試多個轉殖基因時，在一些具體實例中，條碼序列可適用於界定轉殖基因（例如包含 BIN1選擇型外顯子匣及 MTM1編碼序列之轉殖基因）之屬性特徵。在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區內的五個密碼子之跳動位置經修飾以產生條碼序列。如將理解，「跳動位置（wobble position）」為密碼子之第三個核酸。位於跳動位置處之核酸可經修飾而不改變由相關密碼子編碼之胺基酸的屬性（參見圖13，SEQ ID NO: 63）。因此，在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區中的五個連續密碼子中之每一者之第三個核酸經修飾（例如進行總共5個取代；SEQ ID NO: 65-75）。在一些具體實例中，該等修飾使得形成長度為5個核酸序列的條碼序列。在一些具體實例中，所得條碼序列為其所組成之轉殖基因所獨有，且可用以界定該轉殖基因之屬性特徵。
在一些具體實例中，經修飾之五個密碼子位於距轉殖基因之編碼區之5'端大約350個核苷酸處。在一些具體實例中，經修飾之五個密碼子位於距轉殖基因之編碼區之5'端大約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525或550個核苷酸處。在一些具體實例中，經修飾之五個密碼子位於距轉殖基因之編碼區之5'端大約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525或550個核苷酸處。在一些具體實例中，經修飾之五個密碼子位於距轉殖基因之編碼區之5'端大約100-130、120-150、140-170、160-190、180-210、200-230、220-250、240-270、260-290、280-310、300-330、320-350、340-370、370-400、390-420、410-440、430-460、450-480、470-500、490-520、510-540或530-560個核苷酸處。
在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區可天然地包含一或多個內部框外（out-of-frame）ATG起始密碼子。如將理解，在選擇型外顯子（在其3'端處包含ATG起始密碼子）經剪接去除之剪接條件下，將不需要經由位於轉殖基因之編碼區內的選擇型框外ATG起始密碼子轉譯編碼區。然而，對轉殖基因之編碼區進行之任何修飾亦必須在剪接併入選擇型外顯子時保留全長蛋白之轉譯。因此，在一些具體實例中，對轉殖基因之編碼區進行一或多個修飾，其在剪接併入選擇型外顯子之條件下保留全長蛋白之轉譯，但在剪接去除選擇型外顯子之條件下破壞或終止全長蛋白之轉譯。在一些具體實例中，在轉殖基因之編碼區內進行一或多個核酸取代，以引入定位在位於轉殖基因之編碼區內的內部框外密碼子中之一或多者下游（例如相對於該一或多者處於3'）的一或多個異源終止密碼子。如將理解，取決於天然存在於編碼序列內之所需位置的核酸，此類取代可包含1、2或3個核酸之取代，以產生TAA、TGA或TAG終止密碼子中之任一者。另外或替代地，在一些具體實例中，3' UTR內含子包括於轉殖基因中，從而在剪接去除選擇型外顯子之條件下引發無義介導的降解（使得全長蛋白之轉譯被破壞或終止），但在剪接併入選擇型外顯子之條件下保留全長蛋白之轉譯。
在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區來自或來源於選自由以下者組成之群的基因之編碼區：MBNL1、MBNL2、MBNL3、hnRNP A1、hnRNP A2B1、hnRNP C、hnRNP D、hnRNP DL、hnRNP F、hnRNP H、hnRNP K、hnRNP L、hnRNP M、hnRNP R、hnRNP U、FUS、TDP43、PABPN1、ATXN2、TAF15、EWSR1、MATR3、TIA1、FMRP、MTM1、MTMR2、LAMP2、KIF5A、微肌縮蛋白、C9ORF72、HTT、DNM2、BIN1、RYR1、NEB、ACTA、TPM3、TPM2、TNNT2、CFL2、KBTBD13、KLHL40、KLHL41、LMOD3、MYPN、SEPN1、TTN、SPEG、MYH7、TK2、POLG1、GAA、AGL、PYGM、SLC22A5、OCTN2、ETF、ETFH、PNPLA2、細胞色素b/細胞色素c氧化酶、CLCN1、SCN4A、DMPK、CNBP、MYOT、LMNA（核片層蛋白A/C）、CAV3、DNAJB6、DES、TNPO3、HNRPDL、CAPN3、DYSF、α-肌聚糖、β-肌聚糖、γ-肌聚糖、δ-肌聚糖、TCAP、TRIM32、FKRP、FXN、POMT1、FKTN、POMT2、POMGnT1、DAG1、ANO5、PLEC1、TRAPPC11、GMPPB、ISPD、LIMS2、POPDC1、TOR1AIP1、POGLUT2、LAMA2、COL6A1、POMT1、POMT2、DUX4、EMD、PAX7、PMP22、MPZ、MFN2、SMCHD1或GJB1。在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區來自或來源於 FXN之編碼區。
在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區來自或來源於MTM1之編碼區。在一些具體實例中，為或來源於MTM1之轉殖基因之編碼區包含與如SEQ ID NO: 1881中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於MTM1之轉殖基因之編碼區包含具有如SEQ ID NO: 1881中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，轉殖基因之編碼區來自或來源於CAPN3之編碼區。在一些具體實例中，為或來源於CAPN3之轉殖基因之編碼區包含與如SEQ ID NO: 1882中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，為或來源於CAPN3之轉殖基因之編碼區包含具有如SEQ ID NO: 1882中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在其他具體實例中，轉殖基因可編碼一或多種治療性蛋白（例如生物製劑或其生物類似物），包括但不限於：阿達木單抗（adalimumab）、利妥昔單抗（rituximab）、派非格司亭（pegfilgrastim）、英利昔單抗（infliximab）、貝伐珠單抗（bevacizumab）、曲妥珠單抗（trastuzumab）、依那西普（etanercept）及依伯汀（epoetin）。 D. 將重組病毒基因體封裝至病毒載體中
本發明之態樣提供本文所揭示之重組病毒基因體至病毒載體（亦即可感染細胞以遞送重組基因體且以取決於選擇性剪接外顯子之方式同時表現轉殖基因的完整病毒粒子）中之封裝。因此，在一些具體實例中，包含如本文所描述之選擇性剪接外顯子匣之重組病毒基因體提供於病毒載體（例如rAAV載體；慢病毒載體）中。病毒載體可包括rAAV粒子、慢病毒粒子或其他病毒載體。
在一些具體實例中，封裝至rAAV或慢病毒載體中之重組病毒基因體進一步包含啟動子。在一些具體實例中，啟動子為組成型啟動子或經調控啟動子。在一些具體實例中，經調控啟動子為可誘導型啟動子。在一些具體實例中，啟動子包含以下中之任一者：CMV、EF1α、CBh、突觸蛋白、烯醇酶、MECP2、MHCK7、肌間線蛋白或GFAP。
在一些具體實例中，MHCK7啟動子包含與如SEQ ID NO: 1880中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，MHCK7啟動子包含具有如SEQ ID NO: 1880中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，啟動子為普遍存在之啟動子。在一些具體實例中，普遍存在之啟動子為選自由以下者組成之群的啟動子：EF1α啟動子、β肌動蛋白啟動子、CMV、CBh及CAG啟動子。在一些具體實例中，啟動子為組織特異性啟動子，諸如肌肉或心臟偏倚性啟動子。在一些具體實例中，諸如肌肉或心臟偏倚性啟動子之組織特異性啟動子為選自由以下者組成之群的啟動子：肌肉肌酸激酶啟動子、C5-12肌肉啟動子、MHCK7及肌間線蛋白。在一些具體實例中，啟動子為神經元偏倚性啟動子。在一些具體實例中，神經元偏倚性啟動子為選自由以下者組成之群的啟動子：突觸蛋白及MECP2。在一些具體實例中，啟動子為星狀細胞偏倚性啟動子。在一些具體實例中，星狀細胞偏倚性啟動子為GFAP啟動子。因此，在一些具體實例中，核酸包含對應於能夠自核酸表現之RNA分子的啟動子及序列。
在一些具體實例中，重組病毒基因體小至足以有效封裝於AAV病毒粒子中（例如基因構築體之長度可為約0.5-5 kb，例如長度為約4.9 kb、4.8 kb、4.7 kb、4.6 kb、4.5 kb、4.4 kb、4.3 kb、4.2 kb、4.1 kb、4 kb、3.5 kb或3 kb）。為了適於放入AAV病毒粒子，在一些具體實例中，核酸包含一或多個截短及/或重組內含子，如本文在別處所描述。因此，rAAV載體之重組內含子典型地短於4 kb，但長度可介於約20個鹼基與約2,000個鹼基之間，以在核酸（例如重組基因）構築體中提供用於其他組分（例如外顯子、調控序列、其他內含子、病毒封裝序列）之空間。在一些具體實例中，重組內含子之長度為約50個鹼基、約100個鹼基、約250個鹼基、約500個鹼基、約1,000個鹼基、約1,500個鹼基或約2,000個鹼基。在一些具體實例中，重組內含子短於4 kb、短於3 kb、短於2 kb、短於1 kb、長100-900個鹼基，或長度短於500個鹼基。
在一些具體實例中，重組病毒基因體含有足夠病毒序列以供封裝於病毒載體（例如rAAV粒子）中。舉例而言，在一些具體實例中，重組病毒基因體係由適用於將重組病毒基因體封裝於病毒粒子中（例如在適當時藉由病毒殼體蛋白及/或套膜包殼化）的病毒序列（例如末端重複序列）側接。在一些具體實例中，側接末端重複序列為rAAV反向末端重複序列（ITR）。在一些具體實例中，AAV ITR序列包含AAV1、AAV2、AAV5、AAV7、AAV8或AAV9 ITR序列。在一些具體實例中，AAV ITR序列包含AAV2 ITR序列。在一些具體實例中，AAV2 ITR包含與如SEQ ID NO: 1879中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，AAV2 ITR包含具有如SEQ ID NO: 1879中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，重組病毒基因體包含與如SEQ ID NO: 105或SEQ ID NO: 106中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，重組病毒基因體包含具有如SEQ ID NO: 105或SEQ ID NO: 106中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
在一些具體實例中，重組病毒基因體為包含DNA分子之慢病毒基因體，其中該DNA分子包含編碼RNA分子之序列。 (i)   rAAV 載體之製造
在一些具體實例中，重組病毒基因體係藉由如本文所描述之rAAV粒子包殼化。rAAV粒子可為任何AAV血清型（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10），包括任何衍生物（包括非天然存在之血清型變體）或假型。在一些具體實例中，AAV粒子為AAV8粒子，其可用AAV2 ITR假型化。在一些具體實例中，AAV2 ITR包含與如SEQ ID NO: 1879中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。在一些具體實例中，AAV2 ITR包含具有如SEQ ID NO: 1879中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
衍生物及假型之非限制性實例包括：AAV2-AAV3雜合體、AAVrh.10、AAVhu.14、AAV3a/3b、AAVrh32.33、AAV-HSC15、AAV-HSC17、AAVhu.37、AAVrh.8、CHt-P6、AAV2.5、AAV6.2、AAV2i8、AAV-HSC15/17、AAVM41、AAV9.45、AAV6（Y445F/Y731F）、AAV2.5T、AAV-HAE1/2、AAV殖株32/83、AAVShH10、AAV2（Y→F）、AAV8（Y733F）、AAV2.15、AAV2.4、AAVM41及AAVr3.45；或其衍生物。在一些具體實例中，rAAV載體為血清型AAV8。在一些具體實例中，rAAV載體經假型化。此類AAV血清型及衍生物/假型，及產生該等衍生物/假型之方法為此項技術中已知的（參見例如Mol Ther. 2012年4月；20(4):699-708. 數位物件識別碼：10.1038/mt.2011.287. 2012年1月24日.  The AAV vector toolkit: poised at the clinical crossroads. Asokan A1, Schaffer DV, Samulski RJ.）。在一些具體實例中，rAAV粒子為假型化rAAV粒子，其包含（a）包含來自一個血清型（例如AAV2）之ITR的核酸載體及（b）由來源於另一血清型（例如AAV1、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9或AAV10）之殼體蛋白構成的殼體。用於產生及使用假型化rAAV載體之方法為此項技術中已知（參見例如Duan等人, J. Virol., 75:7662-7671, 2001；Halbert等人, J. Virol., 74:1524-1532, 2000；Zolotukhin等人, Methods, 28:158-167, 2002；及Auricchio等人, Hum. Molec. Genet., 10:3075-3081, 2001）。
根據本發明適用的例示性rAAV核酸載體包括單股（ss）或自互補（sc）AAV核酸載體，諸如單股或自互補重組病毒基因體。
產生rAAV粒子及重組病毒基因體之方法亦為此項技術中已知且可商業獲得（參見例如Zolotukhin等人Production and purification of serotype 1, 2, and 5 recombinant adeno-associated viral vectors.  Methods 28 (2002) 158-167；及美國專利公開案第US20070015238號及第US20120322861號，其以引用之方式併入本文中；及可自ATCC及Cell Biolabs公司獲得之質體及套組）。舉例而言，含有重組病毒基因體之質體可與一或多種輔助質體組合，該一或多種輔助質體例如含有rep基因（例如，編碼Rep78、Rep68、Rep52及Rep40）及cap基因（編碼VP1、VP2及VP3，包括經修飾VP3區），且經轉染至生產細胞系中以使得rAAV粒子可封裝且隨後經純化。
在一些具體實例中，一或多種輔助質體包括包含rep基因及cap基因之第一輔助質體，以及包含E1a基因、E1b基因、E4基因、E2a基因及VA基因之第二輔助質體。在一些具體實例中，rep基因為來源於AAV2之rep基因，且cap基因來源於AAV2且包括對基因之修飾以便產生本文所描述之經修飾殼體蛋白。輔助質體及製備此類質體之方法為此項技術中已知且可商業獲得（參見例如來自PlasmidFactory, Bielefeld, Germany之pDM、pDG、pDP1rs、pDP2rs、pDP3rs、pDP4rs、pDP5rs、pDP6rs、pDG（R484E/R585E）及pDP8.ape質體；可自Vector Biolabs, Philadelphia, PA、Cellbiolabs, San Diego, CA、Agilent Technologies, Santa Clara, Ca及Addgene, Cambridge, MA獲得之其他產品及服務；pxx6；Grimm等人(1998), Novel Tools for Production and Purification of Recombinant Adenoassociated Virus Vectors, Human Gene Therapy, 第9卷, 2745-2760；Kern, A.等人(2003), Identification of a Heparin-Binding Motif on Adeno-Associated Virus Type 2 Capsids, Journal of Virology, 第77卷, 11072-11081.；Grimm等人(2003), Helper Virus-Free, Optically Controllable, and Two-Plasmid-Based Production of Adeno-associated Virus Vectors of Serotypes 1 to 6, Molecular Therapy, 第7卷, 839-850；Kronenberg等人(2005), A Conformational Change in the Adeno-Associated Virus Type 2 Capsid Leads to the Exposure of Hidden VP1 N Termini, Journal of Virology, 第79卷, 5296-5303；以及Moullier, P.及Snyder, R.O. (2008), International efforts for recombinant adeno-associated viral vector reference standards, Molecular Therapy, 第16卷, 1185-1188）。
接下來描述例示性非限制性rAAV粒子產生方法。產生或獲得一或多種輔助質體，其包含在其天然啟動子之轉錄控制下的所需AAV血清型及腺病毒VA、E2A（DBP）及E4基因之rep及cap ORF。cap ORF亦可包含一或多個用於產生如本文所描述之經修飾殼體蛋白的修飾。HEK293細胞（可獲自ATCC®）經由CaPO4介導之轉染、脂質或聚合分子（諸如聚乙烯亞胺（Polyethylenimine；PEI））用輔助質體及含有本文所描述之核酸載體之質體來轉染。隨後培育HEK293細胞至少60小時以允許產生rAAV粒子。或者，在另一實施例中，基於Sf9之生產者穩定細胞系用含有核酸載體之單一重組桿狀病毒感染。作為另一替代方案，在另一實施例中，HEK293或BHK細胞系在其天然啟動子之轉錄控制下經含有核酸載體的HSV及視情況存在之一或多種含有如本文所描述之rep及cap ORF及腺病毒VA、E2A（DBP）及E4基因的輔助HSV感染。隨後培育HEK293、BHK或Sf9細胞至少60小時以允許產生rAAV粒子。隨後可使用此項技術中已知或本文所描述之任何方法純化rAAV粒子，例如藉由碘克沙醇階段梯度、CsCl梯度、層析或聚乙二醇（PEG）沈澱。
如本文所用，術語「經工程改造」及「重組」細胞意欲指代已引入外源性聚核苷酸區段（諸如引起生物活性分子轉錄之DNA區段）的細胞。因此，經工程改造細胞可與不含有以重組方式引入之外源DNA區段的天然存在之細胞區分。因此，經工程改造之細胞為包含至少一或多個經由人工引入之異源性聚核苷酸區段的細胞。
為了表現根據本發明之治療劑，可在一或多個啟動子控制下製備含有表現載體之酪胺酸殼體修飾之rAAV粒子，該表現載體包含編碼治療劑之核酸區段。為了使序列處於啟動子「控制下（under the control of）」，通常將轉錄閱讀框之轉錄起始位點的5'端置於所選啟動子「下游（downstream）」(亦即其3'）處約1個與約50個酸核苷酸之間。「上游（upstream）」啟動子刺激DNA之轉錄且促進所編碼之多肽的表現。在此情境下，此為「重組表現」之含義。在一些具體實例中，重組核酸（例如病毒）載體構築體為包含rAAV核酸載體之彼等構築體，該rAAV核酸載體含有可操作地連接至一或多個能夠在一或多種所選哺乳動物細胞中表現基因之啟動子的所關注治療性基因。此類核酸載體詳細描述於本文中。
在一些具體實例中，其中重組病毒基因體為rAAV基因體，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因包含如SEQ ID NO: 45-55中之任一者中所闡述之聚核苷酸序列。在一些具體實例中，其中重組病毒基因體為rAAV基因體，包含選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因包含與SEQ ID NO: 45-55中之任一者90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的聚核苷酸序列。 (ii) 慢病毒載體之製造
在一些具體實例中，本發明之病毒載體包含重組慢病毒基因體。慢病毒為唯一一種類型的為二倍體之病毒；其具有兩個RNA股。慢病毒為反轉錄病毒，意謂其具有含反轉錄酶之單股RNA基因體，該反轉錄酶用以在進入細胞後進行病毒基因物質之轉錄。慢病毒亦具有含突出醣蛋白之病毒套膜，該突出醣蛋白有助於結合至宿主細胞之外膜。
慢病毒基因體內有編碼促進病毒序列併入至宿主細胞之基因體中之特定蛋白質的RNA序列。「gag」基因編碼病毒核酸蛋白殼體蛋白之結構組分：基質（MA/p17）、殼體（CA/p24）及核酸蛋白殼（NC/p7）蛋白。「pol」域編碼反轉錄酶及整合酶。最後，病毒基因體之「env」域編碼醣蛋白且包覆在病毒之表面。基因體之末端側接有長末端重複序列（long terminal repeat；LTR）。LTR為將dsDNA整合至宿主染色體中所需。LTR亦充當用於病毒基因轉錄的啟動子之部分。
在一些具體實例中，形成粒子之env、gag及/或pol載體不含有來自表現套膜蛋白之慢病毒基因體的核酸序列。在一些具體實例中，使用含有編碼可操作地連接至啟動子的套膜蛋白之核酸序列的個別載體（例如env載體）。在一些具體實例中，此env載體亦不含有慢病毒封裝序列。在一些具體實例中，env核酸序列編碼慢病毒套膜蛋白。
天然慢病毒啟動子位於3' LTR之U3區中。如熟習此項技術者將理解，在一些具體實例中，慢病毒啟動子之存在可能干擾可操作地連接至轉殖基因之異源啟動子。為使此干擾降至最低且更佳地調控轉殖基因之表現，在一些具體實例中，使慢病毒啟動子缺失。在一些具體實例中，慢病毒載體含有病毒啟動子內之缺失。反轉錄之後，此缺失在一些具體實例中轉移至5' LTR，產生不能在下一輪複製自5' LTR合成載體轉錄本的載體/原病毒。
在一些具體實例中，慢病毒粒子由編碼所需病毒蛋白之載體系統表現，以產生慢病毒粒子。在一些具體實例中，存在至少一個含有編碼反轉錄及整合所需之慢病毒Pol蛋白之核酸序列的載體，該慢病毒Pol蛋白可操作地連接至啟動子。在一些具體實例中，Pol蛋白由多個載體表現。在一些具體實例中，亦存在含有編碼慢病毒Gag蛋白之核酸序列的載體，該慢病毒Gag蛋白為形成可操作地連接至啟動子之病毒殼體所需。在一些具體實例中，gag-pol基因處於同一載體上。在一些具體實例中，gag核酸序列與至少一些pol核酸序列處於分開之載體上。在一些具體實例中，gag核酸序列與所有編碼Pol蛋白之pol核酸序列處於分開之載體上。
在一些具體實例中，慢病毒載體不含有來自封裝慢病毒RNA之慢病毒基因體的核苷酸，被稱作慢病毒封裝序列。
應理解，選擇性納入套膜可使得感染力變化，使得慢病毒載體可感染許多不同類型的細胞，且可由特定所關注細胞類型靶向。因此，在一些具體實例中，套膜蛋白不來自慢病毒，而是來自不同病毒。所得慢病毒粒子被稱作假型化粒子。在一些具體實例中，使用編碼靶向胞吞區室之套膜蛋白的env基因，該胞吞區室諸如以下病毒之胞吞區室：流感病毒、VSV-G、α病毒（塞姆利基森林病毒（Semliki forest virus）、辛得比斯病毒（Sindbis virus））、沙粒狀病毒（arenavirus）（淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒）、黃病毒（flavivirus）（蜱傳腦炎病毒（tick-borne encephalitis virus）、登革熱病毒（Dengue virus））、棒狀病毒（rhabdovirus）（水皰性口炎病毒（vesicular stomatitis virus）、狂犬病病毒）及正黏液病毒（orthomyxovirus）（流感病毒）。
在一些具體實例中，慢病毒為人類免疫缺陷病毒（HIV1或HIV2）、貓免疫缺陷病毒（FIV）、牛免疫缺陷病毒（BIV）、山羊關節炎腦炎病毒、馬傳染性貧血病毒、沫蟬疾病病毒、美洲獅慢病毒、猿猴免疫缺陷病毒或維斯納-梅迪病毒。
在一些具體實例中，藉由使用複數個載體（封裝載體）將編碼包含本發明之選擇性剪接外顯子匣之轉殖基因的核酸序列插入至空白慢病毒粒子中，該等載體各含有所關注核酸區段及將慢病毒RNA封裝至慢病毒粒子中所需之慢病毒封裝序列。在一些具體實例中，封裝載體含有其間插入有所需核酸區段的5'及3'慢病毒LTR。核酸區段可為反義分子或在一些具體實例中編碼治療性蛋白。如將理解，慢病毒基因體內之轉殖基因之適當位向為避免在病毒封裝期間損失內含子（例如剪接去除內含子）所需。因此，在一些具體實例中，轉殖基因在慢病毒基因體內以反義位向定向。在一些具體實例中，使轉殖基因在慢病毒基因體內以反義方向定向可避免在病毒封裝期間損失內含子（例如剪接去除內含子）。
在一些具體實例中，封裝載體含有可選標記基因。此類標記基因為此項技術中熟知，且包括諸如綠色螢光蛋白（green fluorescent protein；GFP）、藍色螢光蛋白（blue fluorescent protein；BFP）、螢光素酶、LacZ、神經生長因子受體（nerve growth factor receptor；NGFR）等之基因。 E. 遞送病毒載體之方法
本發明之一些態樣考慮一種治療個體之疾病或病況的方法，其包含向個體投予本發明之病毒載體，其中病毒載體包含本文所描述之重組病毒基因體。因此，本文提供一種遞送所揭示之病毒（例如rAAV；慢病毒）粒子的方法。在一些具體實例中，病毒粒子係藉由向個體投予本文所揭示之組成物中之任一者而遞送。在一些具體實例中，「投予（administering或administration）」意謂以藥理學上適用之方式向個體提供物質。在一些具體實例中，病毒粒子係遞送至個體之一或多個組織及細胞類型。在一些具體實例中，病毒粒子係遞送至肌肉、心臟、CNS及免疫細胞中之一或多者。在一些具體實例中，遞送病毒粒子可恢復總轉錄本恆定。
適合於如本文所描述之經工程改造AAV殼體系統之一或多個元件之表現的遞送媒劑、載體、粒子、奈米粒子、調配物及其組分描述於例如國際專利申請公開案第WO 2021/050974號及第WO 2021/077000號以及國際申請案第PCT/US2021/042812號中，該等案中之每一者之內容以引用之方式併入本文中。
在一些具體實例中，向個體非經腸投予病毒粒子。在一些具體實例中，如下向個體投予病毒粒子：皮下、眼內、玻璃體內、視網膜下、靜脈內（IV）、腦室內、肌肉內、鞘內（IT）、腦池內、腹膜內、經腸、經由吸入、局部或藉由直接注射至一或多個細胞、組織或器官。在一些具體實例中，藉由注射至肝動脈或門靜脈中來向個體投予病毒粒子。
如本文所用，「治療（treat）」疾病意謂降低個體所經受之疾病或病症之至少一個跡象或症狀的頻率或嚴重程度。上文或本文在別處所描述之組成物典型地以有效量向個體投予，該有效量為能夠產生期望結果之量。期望結果將取決於所投予之活性劑。舉例而言，rAAV粒子之有效量可為能夠將表現構築體轉移至宿主器官、組織或細胞的粒子之量。治療可接受量可為能夠治療疾病之量。如醫學及獸醫學技術中所熟知，用於任一名個體之劑量取決於許多因素，包括個體之體型、體表面積、年齡、待投予之特定組成物、組成物中之活性成分、投予時間及途徑、總體健康狀況及並行地投予之其他藥物。
在一些具體實例中，僅投予包含如本文所揭示之病毒粒子的單一組成物一次。在一些具體實例中，個體可能需要投予病毒組成物超過1次（例如2、3、4、5、6、7、8、9或10次或更多次）。舉例而言，可能需要在向個體投予第一組成物之後1天、1週、1個月、1年、2年、5年或10年，向個體提供如本文所揭示之病毒組成物中之任一者的第二投予。在一些具體實例中，病毒粒子之第一組成物不同於病毒粒子之第二組成物。
在一些具體實例中，組成物之投予重複至少一次（例如至少一次、至少兩次、至少三次、至少四次、至少五次、至少六次、至少10次、至少25次或至少50次），且其中重複投予與先前投予之間的時間為至少1個月（例如至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月或至少12個月）。在一些具體實例中，組成物之投予重複至少一次，且其中重複投予與先前投予之間的時間為至少1年（例如至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少10年或至少20年）。
在一些具體實例中，藉由AAV殼體（諸如AAV1-9，例如具有AAV2 ITR）或充分遞送至受侵襲組織的其他殼體來促進組成物之投予。
其他AAV載體描述於國際專利申請公開案第WO 2019/2071632號中，該案之內容以引用之方式併入本文中。
其他AAV載體描述於國際專利申請公開案第WO 2020/086881號及第WO 2020/235543號中，該等案中之每一者之內容以引用之方式併入本文中。
其他AAV載體描述於國際專利申請公開案第WO 2005/033321號、第WO 2006/110689號、第WO 2007/127264號、第WO 2008/027084號、第WO 2009/073103號、第WO 2009/073104號、第WO 2009/105084號、第WO 2009/134681號、第WO 2009/136977號、第WO 2010/051367號、第WO 2010/138675號、第WO 2001/038187號、第WO 2012/112832號、第WO 2015/054653號、第WO 2016/179496號、第WO 2017/100791號、第WO 2017/019994號、第WO 2018/209154號、第WO 2019/067982號、第WO 2019/195701號、第WO 2019/217911號、第WO 2020/041498號、第WO 2020/210839號、美國專利第7,906,111號、美國專利第9,737,618、美國專利第10,265,417號、美國專利第10,485,883號、美國專利第10,695,441號、美國專利第10,722,598號、美國專利第8,999,678號、美國專利第10,301,648號、美國專利第10,626,415號、美國專利第9,198,984號、美國專利第10,155,931號、美國專利第8,524,219號、美國專利第9,206,238號、美國專利第8,685,387號、美國專利第9,359,618號、美國專利第8,231,880號、美國專利第8,470,310號、美國專利第9,597,363號、美國專利第8,940,290號、美國專利第9,593,346號、美國專利第10,501,757號、美國專利第10,786,568號、美國專利第10,973,928號、美國專利第10,519,198號、美國專利第8,846,031號、美國專利第9,617,561號、美國專利第9,884,071號、美國專利第10,406,173號、美國專利第9,596,220號、美國專利第9,719,010號、美國專利第10,117,125號、美國專利第10,526,584號、美國專利第10,881,548號、美國專利第10,738,087號、美國專利公開案第2011-023353號、美國專利公開案第2019-0015527號、美國專利公開案第2020-155704號、美國專利公開案第2017-0191079號、美國專利公開案第2019-0218574號、美國專利公開案第2020-0208176號、美國專利公開案第2020-0325491號、美國專利公開案第2019-0055523號、美國專利公開案第2020-0385689號、美國專利公開案第2009-0317417號、美國專利公開案第2016-0051603號、美國專利公開案第2016-00244783號、美國專利公開案第2017-0183636號、美國專利公開案第2020-0263201號、美國專利公開案第2020-0101099號、美國專利公開案第2020-0318082號、美國專利公開案第2018-0369414號、美國專利公開案第2019-0330278號、美國專利公開案第2020-0231986號中，該等案中之每一者之內容以引用之方式併入本文中。 F. 個體
本發明之態樣係關於用於個體（例如哺乳動物）之方法。在一些具體實例中，哺乳動物個體為人類、非人類靈長類動物或其他哺乳動物個體。在一些具體實例中，個體具有與異常內含子及/或選擇性剪接相關之一或多個突變。
在一些具體實例中，個體罹患與引起一或多個疾病或病況症狀的異常剪接調控相關之疾病或病況，或處於罹患風險下。此等疾病/病況之非限制性實例包括其中RNA結合蛋白之恆定改變的例子（例如其他重複序列擴增疾病），或存在RNA結合蛋白序列突變之疾病/病況。在一些具體實例中，疾病或病況係選自：重複序列擴增疾病、核片層蛋白病（laminopathy）、心肌症、肌肉失養症、神經退化性疾病、癌症、智能障礙（intellectual disability）及/或早衰。
在一非限制性實例中，向個體投予本申請案之組成物，從而調控展現異常活性之RNA結合蛋白之過度表現。在另一非限制性實例中，向個體投予本申請案之組成物，從而調控其他非突變、非異常RNA結合蛋白之添加。
在一些具體實例中，疾病或病況係選自由以下者組成之群：齒狀紅核蒼白球萎縮症（DRPLA）、第1型肌強直性營養不良（DM1）、第2型肌強直性營養不良（DM2）、智能障礙X染色體脆折症候群（FMR1）、X染色體脆折運動失調症候群（FXTAS）、FRAXE智能障礙（FMR2）、弗里德希氏共濟失調（FRDA）、杭丁頓氏病（HD）、類杭丁頓氏病2（HDL2）、眼咽肌肉失養症（OPMD）、第1型肌痙攣癲癇症、阿茲海默氏病、ALS/FTD、第1型脊髓小腦性失調症（SCA1）、第2型脊髓小腦性失調症（SCA2）、第3型脊髓小腦性失調症（SCA3）、第6型脊髓小腦性失調症（SCA6）、第7型脊髓小腦性失調症（SCA7）、第8型脊髓小腦性失調症（SCA8）、第10型脊髓小腦性失調症（SCA10）、第12型脊髓小腦性失調症（SCA12）、第17型脊髓小腦性失調症（SCA17）、症候型/非症候型X染色體相關智能障礙、第2型Emery-Dreifuss二氏肌肉失養症、家族性部分脂質營養不良、第1B型肢帶肌肉失養症、擴張性心肌症、家族性部分脂質營養不良、第2B1型夏柯-馬利-杜斯氏症、下頜末端發育不良、兒童型早年衰老症候群（Hutchinson-Gilford氏症候群）、維爾納氏症候群、擴張性心肌症（DCM）、肥厚性心肌症（HCM）、限制性心肌症（RCM）、左心室心肌緻密化不全（LVNC）、心律失常性右心室心肌病變（ARVD）、章魚壺心肌症、杜興氏肌肉失養症、貝氏肌肉失養症、肢帶肌肉失養症、面肩胛肱型肌肉失養症、先天性肌肉失養症、眼咽肌肉失養症、遠端肌肉失養症、Emery-Dreifuss二氏肌肉失養症、失智症、帕金森氏病（PD）、PD相關病症、普里昂疾病、運動神經元疾病（MND）、進行性延髓性癱瘓（PBP）、進行性肌萎縮（PMA）、原發性側索硬化症（PLS）、脊髓性肌萎縮（SMA）、膀胱癌、乳癌、大腸直腸癌、腎癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、口腔癌、卵巢癌、口咽癌、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮癌、唐氏症候群、普威二氏症候群（PWS）、Bloom氏症候群、第I-216400型柯凱因氏症候群、第III型柯凱因氏症候群、第I型柯凱因氏症候群、Hutchinson-Gilford氏早年衰老症候群、伴隨A型脂質營養不良之下頜末端發育不良、早老症、成年發病型早年衰老症候群、新生兒Rothmund-Thomson氏症候群、Seip氏症候群、維爾納氏症候群、複製焦點形成活性1、肌微管性肌病、Danon氏病及/或中央核肌病。
此等疾病/病況之症狀之非限制性實例包括神經發育性、神經功能性或神經退化性變化（例如ALS、FTD、脊髓小腦共濟失調（Spinocerebellar Ataxias）、FXTAS或杭丁頓氏病症狀）或細胞之異常增殖或遷移（例如如癌症中）。舉例而言，第1型及第2型肌強直性營養不良（失養性肌強直（ dystrophia myotonica），分別為DM1及DM2）分別由DMPK基因中之CTG重複及CNBP基因中之CCTG重複擴增引起。兩種疾病尤其在骨骼肌、心臟組織、胃腸道、內分泌系統及中樞神經系統中之症狀為高度多病灶的。
在一些態樣中，本發明係關於適用於例如藉由向個體之細胞或組織遞送包含病毒構築體（例如含有一或多個選擇性剪接匣）之病毒粒子來治療第1型及第2型肌強直性營養不良（失養性肌強直，分別為DM1及DM2）的方法及組成物。除上文所描述之症狀以外，DM1亦可能以被稱為先天性DM1之重度形式表現，其中發生嚴重發育延遲。已報告18月齡以下死亡率為25%且至三十五歲左右之存活率為50%。本申請案之方法及組成物可適用於治療、減輕或以其他方式改善DM1之一或多個症狀。
因此，在一些具體實例中，一或多個病毒構築體可遞送至具有一或多個肌強直性營養不良症狀之個體。此類症狀可包括但不限於肌肉鬆弛延遲、肌無力、長期不隨意肌收縮、肌肉損失、心律異常、白內障或吞咽困難。在一些具體實例中，向患有先天性DM1或DM2之個體投予本文所提供之病毒組成物。在一些具體實例中，病毒構築體治療、緩解、減輕或以其他方式改善與DM1及/或DM2相關之一或多個症狀。在一些具體實例中，病毒構築體減少個體之肌無力、減少肌肉損失、減少肌肉萎縮、減少長期不隨意肌收縮、改善言談及/或改善吞咽。在一些具體實例中，治療減少或校正肌強直性營養不良之一或多個其他症狀。
在一些具體實例中，重組內含子及/或選擇性剪接外顯子之剪接經充分調控以在治療上有效。 G. 所列舉具體實例
某些具體實例闡述於以下列舉之條項中。 條項1.  一種用於遞送轉殖基因之重組病毒基因體，其中該基因體包含至少一個選擇性剪接外顯子匣，該至少一個選擇性剪接外顯子匣包含至少一個選擇性剪接外顯子、至少一個側接內含子及轉殖基因之編碼區。 條項2.  如條項1之病毒基因體，其中選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中。 條項3.  如條項1或條項2之病毒基因體，其中選擇性剪接外顯子匣進一步包含至少一個組成型外顯子。 條項4.  如前述條項中任一項之病毒基因體，其中選擇性剪接外顯子匣包含一個側接內含子。 條項5.  如條項4之病毒基因體，其中側接內含子位於選擇性剪接外顯子之3'或5'處。 條項6.  如條項1至3中任一項之病毒基因體，其中選擇性剪接外顯子匣包含兩個側接內含子。 條項7.  如前述條項中任一項之病毒基因體，其中相對於天然存在之選擇性剪接外顯子，選擇性剪接外顯子包含至少一個修飾。 條項8.  如前述條項中任一項之病毒基因體，其中選擇性剪接外顯子在其3'端處包含異源起始密碼子或異源起始密碼子之部分。 條項9.  如條項8之病毒基因體，其中位於異源起始密碼子之5'處的所有天然起始密碼子被破壞或缺失。 條項10.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中選擇性剪接外顯子位於轉殖基因之編碼區之5'處。 條項11.      如條項1至7中任一項之病毒基因體，其中選擇性剪接外顯子匣包含兩個選擇性剪接外顯子，其各自具有側接內含子。 條項12.      如條項11之病毒基因體，其中兩個選擇性剪接外顯子相鄰。 條項13.      如條項11或條項12之病毒基因體，其中組成型外顯子位於兩個選擇性剪接外顯子之5'處。 條項14.      如條項11至13中任一項之病毒基因體，其中各選擇性剪接外顯子在其3'端處包含異源起始密碼子或異源起始密碼子之部分。 條項15.      如條項14之病毒基因體，其中位於最靠5'之選擇性剪接外顯子之異源起始密碼子之5'處的所有天然起始密碼子均被破壞或缺失。 條項16.      如條項11至15中任一項之病毒基因體，其中兩個選擇性剪接外顯子中僅一者保留於經剪接轉錄本中。 條項17.      如條項11至16中任一項之病毒基因體，其中最靠5'之選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中。 條項18.      如條項11至16中任一項之病毒基因體，其中最靠3'之選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中。 條項19.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中選擇性剪接外顯子及側接內含子位於轉殖基因之編碼區內。 條項20.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中選擇性剪接外顯子包含異源框內終止密碼子。 條項21.      如條項20之病毒基因體，其中異源框內終止密碼子在下一個5'剪接交界點上游至少50個核苷酸處。 條項22.      如條項20或條項21之病毒基因體，其中異源終止密碼子引發無義介導的降解。 條項23.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中選擇性剪接外顯子保留於不同組織或不同細胞類型中之經剪接轉錄本中。 條項24.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中在活化T細胞存在下及/或在發炎狀態下，選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中。 條項25.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中在展現疾病病狀之一或多種病徵或症狀之細胞中及/或展現非恆定含量的由包含轉殖基因之天然基因編碼之蛋白質的細胞中，選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中。 條項26.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中選擇性剪接外顯子包含來自選自由以下者組成之群的基因的選擇性剪接外顯子：ABCC1、AK125149、ASCC2、BAT2D1、BBX、BRD8、BRE、C17orf70、CAMKK2、CBFB、CCAR1、CCDC7CD6、CHTF8、COL4A3BP、COL6A3、CUGBP1、CUGBP2、CXorf45、DENND3、DGUOK、DKFZp762G094、DNAJC7、DNASE1、EIF4A2、EIF4G2、EIF4H、EXOC7、EZH2、FAM120A、FAM136A、FAM36A、FARSB、FBXO38、FGFR1OP2、FIP1L1、FOXRED1、FUBP3、GALT、GATA3、GOLGA2、HIF1A、HMMR、HRB、IKZF1、ILF3、IRAK4、IRF1、KCTD13、LEF1、LUC7L、LYRM1、MALT1 e7、MAP2K7、MAP3K7、MAP4K2、MBNL2、MFF、NAE1、NCSTN、NR4A3、NRF1、NUP98、PARP6、PCM1、PLAUR、PLSCR3、PPIL5、PPP5C、PTPRC-E4、PTPRC-E6、PTS、RABL5、RAPH1、SEC16A、SFRS3、SFRS7、SLMAP、SNRNP70、STAT6、TBC1D1、TIMM8B、TIR8、TRA2A、TROVE2、UGCGL1、VAP-B、VAV1、ZNF384、 ZNF496、CAMK2B、PKP2、LGMN、NRAP、VPS39、KSR1、PDLIM3、BIN1、ARFGAP2、KIF13A及/或PICALM。 條項27.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中選擇性剪接外顯子包含含有如SEQ ID NO: 23-44中之任一者中所闡述之聚核苷酸序列的選擇性剪接外顯子。 條項28.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中側接內含子為選擇性剪接外顯子之天然側接內含子。 條項29.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中側接內含子在其5'端處包含5'剪接供體位點。 條項30.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中側接內含子在其3'端處包含3'剪接供體位點。 條項31.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中相對於天然存在之內含子，側接內含子不包含修飾。 條項32.      如條項1至31中任一項之病毒基因體，其中相對於天然存在之內含子，側接內含子包含至少一個修飾。 條項33.      如條項32之病毒基因體，其中修飾為一或多個核苷酸之取代或缺失。 條項34.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中側接內含子為經調控內含子。 條項35.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中側接內含子包含來自選自由以下者組成之群的基因的內含子：ABCC1、AK125149、ASCC2、BAT2D1、BBX、BRD8、BRE、C17orf70、CAMKK2、CBFB、CCAR1、CCDC7CD6、CHTF8、COL4A3BP、COL6A3、CUGBP1、CUGBP2、CXorf45、DENND3、DGUOK、DKFZp762G094、DNAJC7、DNASE1、EIF4A2、EIF4G2、EIF4H、EXOC7、EZH2、FAM120A、FAM136A、FAM36A、FARSB、FBXO38、FGFR1OP2、FIP1L1、FOXRED1、FUBP3、GALT、GATA3、GOLGA2、HIF1A、HMMR、HRB、IKZF1、ILF3、IRAK4、IRF1、KCTD13、LEF1、LUC7L、LYRM1、MALT1 e7、MAP2K7、MAP3K7、MAP4K2、MBNL2、MFF、NAE1、NCSTN、NR4A3、NRF1、NUP98、PARP6、PCM1、PLAUR、PLSCR3、PPIL5、PPP5C、PTPRC-E4、PTPRC-E6、PTS、RABL5、RAPH1、SEC16A、SFRS3、SFRS7、SLMAP、SNRNP70、STAT6、TBC1D1、TIMM8B、TIR8、TRA2A、TROVE2、UGCGL1、VAP-B、VAV1、ZNF384、 ZNF496、CAMK2B、PKP2、LGMN、NRAP、VPS39、KSR1、PDLIM3、BIN1、ARFGAP2、KIF13A及/或PICALM。 條項36.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中側接內含子包含含有如SEQ ID NO: 1-22、103及104中之任一者中所闡述之聚核苷酸序列的內含子。 條項37.      如條項3至36中任一項之病毒基因體，其中組成型外顯子為轉殖基因之天然外顯子。 條項38.      如條項3至36中任一項之病毒基因體，其中組成型外顯子不為轉殖基因之天然外顯子。 條項39.      如條項3至38中任一項之病毒基因體，其中組成型外顯子與選擇性剪接外顯子來自相同基因。 條項40.      如條項39之病毒基因體，其中該基因為轉殖基因。 條項41.      如條項3至38中任一項之病毒基因體，其中組成型外顯子與選擇性剪接外顯子不來自相同基因。 條項42.      如條項39至41中任一項之病毒基因體，其中該基因為選自由以下者組成之群的基因：MBNL1、MBNL2、MBNL3、hnRNP A1、hnRNP A2B1、hnRNP C、hnRNP D、hnRNP DL、hnRNP F、hnRNP H、hnRNP K、hnRNP L、hnRNP M、hnRNP R、hnRNP U、FUS、TDP43、PABPN1、ATXN2、TAF15、EWSR1、MATR3、TIA1、FMRP、MTM1、MTMR2、LAMP2、KIF5A、微肌縮蛋白編碼基因、C9ORF72、HTT、DNM2、BIN1、RYR1、NEB、ACTA、TPM3、TPM2、TNNT2、CFL2、KBTBD13、KLHL40、KLHL41、LMOD3、MYPN、SEPN1、TTN、SPEG、MYH7、TK2、POLG1、GAA、AGL、PYGM、SLC22A5、OCTN2、ETF、ETFH、PNPLA2、細胞色素b氧化酶編碼基因、細胞色素c氧化酶編碼基因、CLCN1、SCN4A、DMPK、CNBP、MYOT、LMNA、CAV3、DNAJB6、DES、TNPO3、HNRPDL、CAPN3、DYSF、α-肌聚糖編碼基因、β-肌聚糖編碼基因、γ-肌聚糖編碼基因、δ-肌聚糖編碼基因、TCAP、TRIM32、FKRP、FXN、POMT1、FKTN、POMT2、POMGnT1、DAG1、ANO5、PLEC1、TRAPPC11、GMPPB、ISPD、LIMS2、POPDC1、TOR1AIP1、POGLUT2、LAMA2、COL6A1、POMT1、POMT2、DUX4、EMD、PAX7、PMP22、MPZ、MFN2、SMCHD1、SMN、核片層蛋白A/C（LAMN）、GJB1、ABCC1、AK125149、ASCC2、BAT2D1、BBX、BRD8、BRE、C17orf70、CAMKK2、CBFB、CCAR1、CCDC7CD6、CHTF8、COL4A3BP、COL6A3、CUGBP1、CUGBP2、CXorf45、DENND3、DGUOK、DKFZp762G094、DNAJC7、DNASE1、EIF4A2、EIF4G2、EIF4H、EXOC7、EZH2、FAM120A、FAM136A、FAM36A、FARSB、FBXO38、FGFR1OP2、FIP1L1、FOXRED1、FUBP3、GALT、GATA3、GOLGA2、HIF1A、HMMR、HRB、IKZF1、ILF3、IRAK4、IRF1、KCTD13、LEF1、LUC7L、LYRM1、MALT1 e7、MAP2K7、MAP3K7、MAP4K2、MBNL2、MFF、NAE1、NCSTN、NR4A3、NRF1、NUP98、PARP6、PCM1、PLAUR、PLSCR3、PPIL5、PPP5C、PTPRC-E4、PTPRC-E6、PTS、RABL5、RAPH1、SEC16A、SFRS3、SFRS7、SLMAP、SNRNP70、STAT6、TBC1D1、TIMM8B、TIR8、TRA2A、TROVE2、UGCGL1、VAP-B、VAV1、ZNF384、 ZNF496、CAMK2B、PKP2、LGMN、NRAP、VPS39、KSR1、PDLIM3、BIN1、ARFGAP2、KIF13A及/或PICALM。 條項43.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其進一步包含啟動子。 條項44.      如條項43之病毒基因體，其中啟動子為轉殖基因之天然啟動子。 條項45.      如條項43之病毒基因體，其中啟動子不為轉殖基因之天然啟動子。 條項46.      如條項43至45中任一項之病毒基因體，其中啟動子為組成型。 條項47.      如條項43至45中任一項之病毒基因體，其中啟動子為可誘導型。 條項48.      如條項43至47中任一項之病毒基因體，其中啟動子為組織特異性啟動子。 條項49.      如條項43至48中任一項之病毒基因體，其中啟動子係選自由以下者組成之群：EF1α啟動子、β肌動蛋白啟動子、CMV、肌肉肌酸激酶啟動子、C5-12肌肉啟動子、MHCK7、CBh、突觸蛋白、MECP2、烯醇酶、GFAP、肌間線蛋白及CAG啟動子。 條項50.      如條項43至49中任一項之病毒基因體，其中啟動子驅動轉殖基因之表現。 條項51.      如條項1至50中任一項之病毒基因體，其中相對於天然存在之基因之編碼區，轉殖基因之編碼區包含至少一個修飾。 條項52.      如條項51之病毒基因體，其中修飾為至少一個核苷酸之取代或缺失。 條項53.      如條項51或條項52之病毒基因體，其中轉殖基因之編碼區包含天然起始密碼子或其部分之缺失。 條項54.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中轉殖基因包含一或多個重組內含子。 條項55.      如條項51至54中任一項之病毒基因體，其中天然存在之基因為選自由以下者組成之群的基因：MBNL1、MBNL2、MBNL3、hnRNP A1、hnRNP A2B1、hnRNP C、hnRNP D、hnRNP DL、hnRNP F、hnRNP H、hnRNP K、hnRNP L、hnRNP M、hnRNP R、hnRNP U、FUS、TDP43、PABPN1、ATXN2、TAF15、EWSR1、MATR3、TIA1、FMRP、MTM1、MTMR2、LAMP2、KIF5A、微肌縮蛋白編碼基因、C9ORF72、HTT、DNM2、BIN1、RYR1、NEB、ACTA、TPM3、TPM2、TNNT2、CFL2、KBTBD13、KLHL40、KLHL41、LMOD3、MYPN、SEPN1、TTN、SPEG、MYH7、TK2、POLG1、GAA、AGL、PYGM、SLC22A5、OCTN2、ETF、ETFH、PNPLA2、細胞色素b氧化酶編碼基因、細胞色素c氧化酶編碼基因、CLCN1、SCN4A、DMPK、CNBP、MYOT、LMNA、CAV3、DNAJB6、DES、TNPO3、HNRPDL、CAPN3、DYSF、α-肌聚糖編碼基因、β-肌聚糖編碼基因、γ-肌聚糖編碼基因、δ-肌聚糖編碼基因、TCAP、TRIM32、FKRP、FXN、POMT1、FKTN、POMT2、POMGnT1、DAG1、ANO5、PLEC1、TRAPPC11、GMPPB、ISPD、LIMS2、POPDC1、TOR1AIP1、POGLUT2、LAMA2、COL6A1、POMT1、POMT2、DUX4、EMD、PAX7、PMP22、MPZ、MFN2、SMCHD1、SMN、核片層蛋白A/C（LAMN）及/或GJB1。 條項56.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其中重組病毒基因體為來自重組腺相關病毒（rAAV）、慢病毒、反轉錄病毒或泡沫病毒的基因體。 條項57.      如條項56之病毒基因體，其中病毒基因體來自rAAV。 條項58.      如條項56或條項57之病毒基因體，其中轉殖基因係由AAV反向末端重複（ITR）序列側接。 條項59.      如條項58之病毒基因體，其中ITR序列包含AAV1、AAV2、AAV5、AAV7、AAV8或AAV9 ITR序列。 條項60.      如條項56之病毒基因體，其中病毒基因體來自慢病毒。 條項61.      如條項60之病毒基因體，其中選擇性剪接外顯子匣位於慢病毒基因體之負股上。 條項62.      如前述條項中任一項之病毒基因體，其進一步包含轉殖基因之內源性或外源性3'非轉譯區（UTR）。 條項63.      如條項62之病毒基因體，其中外源性3' UTR為來自牛類生長激素、SV40、EBV或Myc之3' UTR。 條項64.      一種病毒粒子，其包含根據任一前述條項之病毒基因體。 條項65.      如條項64之病毒粒子，其中病毒粒子為rAAV粒子。 條項66.      如條項65之病毒粒子，其中rAAV粒子包含AAV血清型1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。 條項67.      如條項65之病毒粒子，其中rAAV粒子包含AAV衍生物或假型AAV2-AAV3雜合體、AAVrh.10、AAVhu.14、AAV3a/3b、AAVrh32.33、AAV-HSC15、AAV-HSC17、AAVhu.37、AAVrh.8、CHt-P6、AAV2.5、AAV6.2、AAV2i8、AAV-HSC15/17、AAVM41、AAV9.45、AAV6（Y445F/Y731F）、AAV2.5T、AAV-HAE1/2、AAV殖株32/83、AAVShH10、AAV2（Y→F）、AAV8（Y733F）、AAV2.15、AAV2.4、AAVM41及AAVr3.45。 條項68.      如條項64至67中任一項之病毒粒子，其進一步包含至少一種輔助質體。 條項69.      如條項68之病毒粒子，其中輔助質體包含rep基因及cap基因。 條項70.      如條項69之病毒粒子，其中rep基因編碼Rep78、Rep68、Rep52或Rep40。 條項71.      如條項69或條項70之病毒粒子，其中cap基因編碼病毒殼體蛋白之VP1、VP2及/或VP3區。 條項72.      如條項68至71中任一項之病毒粒子，其中病毒粒子包含兩種輔助質體。 條項73.      如條項72之病毒粒子，其中第一輔助質體包含rep基因及cap基因，且第二輔助質體包含E1a基因、E1b基因、E4基因、E2a基因及VA基因。 條項74.      如條項64之病毒粒子，其中病毒粒子為重組慢病毒粒子。 條項75.      如條項74之病毒粒子，其中慢病毒為人類免疫缺陷病毒（HIV1或HIV2）、貓免疫缺陷病毒（FIV）、牛免疫缺陷病毒（BIV）、山羊關節炎腦炎病毒、馬傳染性貧血病毒、沫蟬疾病病毒、美洲獅慢病毒、猿猴免疫缺陷病毒或維斯納-梅迪病毒。 條項76.      如條項74或條項75之病毒粒子，其進一步包含病毒套膜。 條項77.      一種治療個體之疾病或病況的方法，其包含向個體投予根據條項1至63中任一項之病毒基因體或根據條項64至76中任一項之病毒粒子。 條項78.      如條項77之方法，其中個體為哺乳動物。 條項79.      如條項78之方法，其中哺乳動物為人類。 條項80.      如條項77至79中任一項之方法，其中向個體投予病毒基因體或病毒粒子至少一次。 條項81.      如條項80之方法，其中向個體投予病毒基因體或病毒粒子2、3、4、5、6、7、8、9或10次。 條項82.      如條項77至81中任一項之方法，其中如下向個體投予病毒基因體或病毒粒子：非經腸、皮下、眼內、玻璃體內、視網膜下、靜脈內（IV）、腦室內、肌肉內、鞘內（IT）、腦池內、腹膜內、經腸、經由吸入、局部或藉由直接注射至一或多個細胞、組織或器官。 條項83.      如條項77至82中任一項之方法，其中藉由靜脈內注射、肌肉內注射、鞘內注射或玻璃體內注射向個體投予病毒基因體或病毒粒子。 條項84.      如條項77至83中任一項之方法，其中疾病或病況為選自由以下者組成之群的疾病或病況：齒狀紅核蒼白球萎縮症（DRPLA）、第1型肌強直性營養不良（DM1）、第2型肌強直性營養不良（DM2）、智能障礙X染色體脆折症候群（FMR1）、X染色體脆折運動失調症候群（FXTAS）、FRAXE智能障礙（FMR2）、弗里德希氏共濟失調（FRDA）、杭丁頓氏病（HD）、類杭丁頓氏病2（HDL2）、眼咽肌肉失養症（OPMD）、第1型肌痙攣癲癇症、阿茲海默氏病、ALS/FTD、第1型脊髓小腦性失調症（SCA1）、第2型脊髓小腦性失調症（SCA2）、第3型脊髓小腦性失調症（SCA3）、第6型脊髓小腦性失調症（SCA6）、第7型脊髓小腦性失調症（SCA7）、第8型脊髓小腦性失調症（SCA8）、第10型脊髓小腦性失調症（SCA10）、第12型脊髓小腦性失調症（SCA12）、第17型脊髓小腦性失調症（SCA17）、症候型/非症候型X染色體相關智能障礙、第2型Emery-Dreifuss二氏肌肉失養症、家族性部分脂質營養不良、第1B型肢帶肌肉失養症、擴張性心肌症、家族性部分脂質營養不良、第2B1型夏柯-馬利-杜斯氏症、下頜末端發育不良、兒童型早年衰老症候群（Hutchinson-Gilford氏症候群）、維爾納氏症候群、擴張性心肌症（DCM）、肥厚性心肌症（HCM）、限制性心肌症（RCM）、左心室心肌緻密化不全（LVNC）、心律失常性右心室心肌病變（ARVD）、章魚壺心肌症、杜興氏肌肉失養症、貝氏肌肉失養症、肢帶肌肉失養症、面肩胛肱型肌肉失養症、先天性肌肉失養症、眼咽肌肉失養症、遠端肌肉失養症、Emery-Dreifuss二氏肌肉失養症、失智症、帕金森氏病（PD）、PD相關病症、普里昂疾病、運動神經元疾病（MND）、進行性延髓性癱瘓（PBP）、進行性肌萎縮（PMA）、原發性側索硬化症（PLS）、脊髓性肌萎縮（SMA）、膀胱癌、乳癌、大腸直腸癌、腎癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、口腔癌、卵巢癌、口咽癌、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮癌、唐氏症候群、普威二氏症候群（PWS）、Bloom氏症候群、第I-216400型柯凱因氏症候群、第III型柯凱因氏症候群、第I型柯凱因氏症候群、Hutchinson-Gilford氏早年衰老症候群、伴隨A型脂質營養不良之下頜末端發育不良、早老症、成年發病型早年衰老症候群、新生兒Rothmund-Thomson氏症候群、Seip氏症候群、維爾納氏症候群、複製焦點形成活性1、肌微管性肌病、Danon氏病及/或中央核肌病。 條項85.      一種使用包含病毒基因體之病毒載體調控轉殖基因表現的方法，該方法包含： （a）   將至少一個選擇性剪接外顯子匣插入至病毒基因體中，其中選擇性剪接外顯子匣包含組成型外顯子、至少一個選擇性剪接外顯子、至少一個側接內含子及轉殖基因之編碼區； （b）   在選擇性剪接外顯子之3'端引入異源起始密碼子或異源起始密碼子之部分； （c）   破壞位於異源起始密碼子之5'處的所有天然起始密碼子或使其缺失；及 （d）   使天然起始密碼子或其部分自轉殖基因之編碼區缺失， 其中組成型外顯子、選擇性剪接外顯子及側接內含子各自位於轉殖基因之編碼區之5'處。 條項86.      一種使用包含病毒基因體之病毒載體調控轉殖基因表現的方法，該方法包含： （a）   將至少一個選擇性剪接外顯子匣插入至病毒基因體中，其中選擇性剪接外顯子匣包含轉殖基因之編碼區內的選擇性剪接外顯子及至少一個側接內含子。 （b）   將在下一個5'剪接交界點上游至少50個核苷酸處的異源框內終止密碼子引入至選擇性剪接外顯子中， 其中異源框內終止密碼子引發無義介導的降解。 條項87.      一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子； （ii）   包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （iii）  包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端處包含異源ATG起始密碼子之選擇性剪接外顯子； （iv）  包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及 （v）   包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列，其中轉殖基因之編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子， 其中位於異源ATG起始密碼子上游之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。 條項88.      一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第一部分的核苷酸序列； （ii）   包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （iii）  包含具有5'至3'位向之外顯子序列的核苷酸序列，其中外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子之選擇性剪接外顯子； （iv）  包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及 （v）   包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第二部分的核苷酸序列。 條項89.      一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列； （ii）   包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （iii）  包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件之選擇性剪接外顯子； （iv）  包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及 （v）   包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中外顯子序列包含組成型外顯子。 條項90.      一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子； （ii）   包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端處包含異源ATG起始密碼子之選擇性剪接外顯子；及 （iii）  包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列，其中轉殖基因之編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子， 其中位於異源ATG起始密碼子上游之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。 條項91.      一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第一部分的核苷酸序列； （ii）   包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子之選擇性剪接外顯子； （iii）  包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第二部分的核苷酸序列； （iv）  包含具有5'至3'位向之內含子序列的核苷酸序列，其中內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及 （v）   包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含組成型外顯子。 條項92.      一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列； （ii）   包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件之選擇性剪接外顯子；及 （iii）  包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含組成型外顯子。 條項93.      一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子； （ii）   包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端處包含異源ATG起始密碼子之選擇性剪接外顯子； （iii）  包含具有5'至3'位向之內含子序列的核苷酸序列，其中內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及 （iv）  包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列，其中轉殖基因之編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子， 其中位於異源ATG起始密碼子上游之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。 條項94.      一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第一部分的核苷酸序列； （ii）   包含具有5'至3'位向之外顯子序列的核苷酸序列，其中外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子之選擇性剪接外顯子； （iii）  包含具有5'至3'位向之內含子序列的核苷酸序列，其中內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及 （iv）  包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第二部分的核苷酸序列。 條項95.      一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列； （ii）   包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件之選擇性剪接外顯子； （iii）  包含具有5'至3'位向之內含子序列的核苷酸序列，其中內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及 （iv）  包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中外顯子序列包含組成型外顯子。 條項96.      一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子； （ii）   包含具有5'至3'位向之內含子序列的核苷酸序列，其中內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （iii）  包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端處包含異源ATG起始密碼子之選擇性剪接外顯子；及 （iv）  包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列，其中轉殖基因之編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子， 其中位於異源ATG起始密碼子上游之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。 條項97.      一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第一部分的核苷酸序列； （ii）   包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （iii）  包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子之選擇性剪接外顯子； （iv）  包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第二部分的核苷酸序列； （v）   包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及 （vi）  包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含組成型外顯子。 條項98.      一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列； （ii）   包含具有5'至3'位向之內含子序列的核苷酸序列，其中內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （iii）  包含具有5'至3'位向之外顯子序列的核苷酸序列，其中外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件之選擇性剪接外顯子；及 （iv）  包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中外顯子序列包含組成型外顯子。 條項99.      一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子； （ii）   包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （iii）  包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含在其3'端處包含異源ATG起始密碼子之選擇性剪接外顯子； （iv）  包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （v）   包含具有5'至3'位向之第三外顯子序列的核苷酸序列，其中第三外顯子序列包含選擇性剪接外顯子； （vi）  包含具有5'至3'位向之第三內含子序列的核苷酸序列，其中第三內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及 （vii） 包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列，其中轉殖基因之編碼區在其5'端處包含修飾，該修飾包含移除天然ATG起始密碼子， 其中位於異源ATG起始密碼子上游之所有天然ATG起始密碼子均突變或缺失。 條項100.    一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第一部分的核苷酸序列； （ii）   包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （iii）  包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子之選擇性剪接外顯子； （iv）  包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （v）   包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含選擇性剪接外顯子； （vi）  包含具有5'至3'位向之第三內含子序列的核苷酸序列，其中第三內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點（m）；及 （vii） 包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第二部分的核苷酸序列。 條項101.    一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列； （ii）   包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （iii）  包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件之第一選擇性剪接外顯子； （iv）  包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （v）   包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含第二選擇性剪接外顯子； （vi）  包含具有5'至3'位向之第三內含子序列的核苷酸序列，其中第三內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及 （vii） 包含具有5'至3'位向之第三外顯子序列的核苷酸序列，其中第三外顯子序列包含組成型外顯子。 條項102.    一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含組成型外顯子； （ii）   包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （iii）  包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列； （iv）  包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及 （v）   包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含選擇性剪接外顯子。 條項103.    一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第一部分的核苷酸序列； （ii）   包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （iii）  包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含在其3'端處包含異源終止密碼子之選擇性剪接外顯子； （iv）  包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （v）   包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含組成型外顯子； （vi）  包含具有5'至3'位向之第三內含子序列的核苷酸序列，其中第三內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及 （vii） 包含具有5'至3'位向的轉殖基因之編碼區之第二部分的核苷酸序列。 條項104.    一種選擇性剪接外顯子匣，其在5'至3'方向上包含： （i）    包含具有5'至3'位向之轉殖基因之編碼區的核苷酸序列； （ii）   包含具有5'至3'位向之第一內含子序列的核苷酸序列，其中第一內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點； （iii）  包含具有5'至3'位向之第一外顯子序列的核苷酸序列，其中第一外顯子序列包含含有正向或負向順式作用元件之選擇性剪接外顯子； （iv）  包含具有5'至3'位向之第二內含子序列的核苷酸序列，其中第二內含子序列在其5'端處包含5'剪接供體位點且在其3'端處包含3'剪接受體位點；及 （v）   包含具有5'至3'位向之第二外顯子序列的核苷酸序列，其中第二外顯子序列包含組成型外顯子。 條項105.    一種轉殖基因，其包含： （i）    組成型外顯子及一或多個內含子序列，其各自來自第一基因； （ii）   選擇性剪接外顯子匣，其中選擇性剪接外顯子匣包含： （a）   選擇性剪接外顯子，及 （b）   側接內含子序列， 其中（a）及（b）中之每一者均來自第二基因；以及 （iii）  來自第三基因的所關注之編碼區， 其中選擇性剪接外顯子包含ATG起始密碼子。 條項106.    如條項105之轉殖基因，其中第一及第二基因為相同基因；第一及第三基因為相同基因；或第一、第二及第三基因全部為相同基因。 條項107.    如條項105或條項106之轉殖基因，其中第一基因為運動神經元存活基因1（SMN1）。 條項108.    如條項105至107中任一項之轉殖基因，其中組成型外顯子包含SMN1之外顯子6或其部分。 條項109.    如條項105至108中任一項之轉殖基因，其中組成型外顯子包含與如SEQ ID NO: 102中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。 條項110.    如條項105至109中任一項之轉殖基因，其中組成型外顯子包含具有如SEQ ID NO: 102中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。 條項111.     如條項105至110中任一項之轉殖基因，其中（i）之一或多個內含子序列為或來源於SMN1之內含子6及/或內含子7。 條項112.    如條項105至111中任一項之轉殖基因，其中（i）之一或多個內含子序列包含與如SEQ ID NO: 103及/或SEQ ID NO: 104中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。 條項113.    如條項105至112中任一項之轉殖基因，其中（i）中之一或多個內含子序列包含具有如SEQ ID NO: 103及/或SEQ ID NO: 104中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。 條項114.    如條項105至113中任一項之轉殖基因，其中第二基因為選自由以下者組成之群的基因：CAMK2B、PKP2、LGMN、NRAP、VPS39、KSR1、PDLIM3、BIN1、ARFGAP2、KIF13A及/或PICALM。 條項115.    如條項105至114中任一項之轉殖基因，其中第二基因為橋接整合子基因1（BIN1）。 條項116.    如條項105至115中任一項之轉殖基因，其中選擇性剪接外顯子包含BIN1之外顯子11。 條項117.    如條項105至116中任一項之轉殖基因，其中選擇性剪接外顯子包含與如SEQ ID NO: 37或SEQ ID NO: 38中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。 條項118.    如條項105至117中任一項之轉殖基因，其中選擇性剪接外顯子包含具有如SEQ ID NO: 37或SEQ ID NO: 38中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。 條項119.    如條項105至118中任一項之轉殖基因，其中（ii）中之側接內含子序列為或來源於BIN1之內含子10及/或內含子11。 條項120.    如條項105至119中任一項之轉殖基因，其中（ii）中之側接內含子序列各自包含與如SEQ ID NO: 15或SEQ ID NO: 16中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。 條項121.    如條項105至120中任一項之轉殖基因，其中（ii）中之側接內含子序列各自包含具有如SEQ ID NO: 15或SEQ ID NO: 16中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。 條項122.    如條項105至121中任一項之轉殖基因，其中選擇性剪接外顯子匣包含與如SEQ ID NO: 107-778中之任一者中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。 條項123.    如條項105至122中任一項之轉殖基因，其中選擇性剪接外顯子匣包含具有如SEQ ID NO: 107-778中之任一者中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。 條項124.    如條項105至123中任一項之轉殖基因，其中第三基因為肌微管素1（MTM1）或鈣調蛋白3（CAPN3）。 條項125.    如條項105至124中任一項之轉殖基因，其中所關注編碼區包含與如SEQ ID NO: 1881或SEQ ID NO: 1882中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。 條項126.    如條項105至125中任一項之轉殖基因，其中所關注編碼區包含具有如SEQ ID NO: 1881或SEQ ID NO: 1882中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。 條項127.    如條項105至126中任一項之轉殖基因，其中若野生型選擇性剪接外顯子不包含ATG起始密碼子，則該選擇性剪接外顯子相對於野生型選擇性剪接外顯子包含1至3個核酸取代，以在選擇性剪接外顯子內形成ATG起始密碼子。 條項128.    如條項127之轉殖基因，其中ATG起始密碼子係藉由1個核酸取代而形成於選擇性剪接外顯子中。 條項129.    如條項127之轉殖基因，其中ATG起始密碼子係藉由2個核酸取代而形成於選擇性剪接外顯子中。 條項130.    如條項127之轉殖基因，其中ATG起始密碼子係藉由3個核酸取代而形成於該選擇性剪接外顯子中。 條項131.    如條項105至130中任一項之轉殖基因，其中選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中。 條項132.    如條項105至131中任一項之轉殖基因，其中位於該在選擇性剪接外顯子內之ATG起始密碼子之5'處的所有天然起始密碼子被破壞或缺失。 條項133.    如條項105至132中任一項之轉殖基因，其中選擇性剪接外顯子匣相對於所關注編碼區位於5'處。 條項134.    如條項105至133中任一項之轉殖基因，其中組成型外顯子相對於選擇性剪接外顯子匣位於5'處。 條項135.    如條項105至134中任一項之轉殖基因，其中（i）中之一或多個內含子序列側接選擇性剪接外顯子匣。 條項136.    如條項105至135中任一項之轉殖基因，其中選擇性剪接外顯子包含異源框內終止密碼子。 條項137.    如條項136之轉殖基因，其中異源框內終止密碼子在下一個5'剪接交界點上游至少50個核苷酸處。 條項138.    如條項136之轉殖基因，其中異源框內終止密碼子引發無義介導的降解。 條項139.    如條項105至138中任一項之轉殖基因，其中選擇性剪接外顯子保留於不同組織中之經剪接轉錄本中。 條項140.    如條項139之轉殖基因，其中選擇性剪接外顯子保留於骨骼肌中之剪接轉錄本中，及/或其中選擇性剪接外顯子不保留於心臟及/或肝臟組織中之剪接轉錄本中。 條項141.    如條項105至140中任一項之轉殖基因，其中（ii）（b）中之側接內含子序列為或來源於選擇性剪接外顯子之天然側接內含子。 條項142.    如條項105至141中任一項之轉殖基因，其中相對於天然存在之內含子序列，（ii）（b）中之側接內含子序列各自包含至少一個修飾。 條項143.    如條項142之轉殖基因，其中修飾為一或多個核酸之取代或缺失。 條項145.    如條項105至143中任一項之轉殖基因，其中ATG起始密碼子位於選擇性剪接外顯子之3'端處。 條項145.    如條項144之轉殖基因，其中若野生型選擇性剪接外顯子不在其3'端處包含ATG起始密碼子，則相對於緊接野生型選擇性剪接外顯子之3'處的野生型側接內含子序列，緊接選擇性剪接外顯子之3'處的側接內含子序列的前10個核苷酸包含1至5個核苷酸取代。 條項146.    如條項105至145中任一項之轉殖基因，其中相對於天然存在之內含子序列，（i）中之一或多個內含子序列各自包含至少一個修飾。 條項147.    如條項146之轉殖基因，其中修飾為一或多個核酸之取代或缺失。 條項148.    如條項105至147中任一項之轉殖基因，其中相對於第三基因之天然存在之編碼區，所關注編碼區包含至少一個修飾。 條項149.    如條項148之轉殖基因，其中修飾為一或多個核酸之取代或缺失。 條項150.    如條項148之轉殖基因，其中所關注編碼區包含天然起始密碼子之缺失或破壞。 條項151.    如條項148之轉殖基因，其中所關注編碼區包含至少一個異源終止密碼子。 條項152.    如條項151之轉殖基因，其中至少一個異源終止密碼子在下一個5'剪接交界點上游至少50個核苷酸處。 條項153.    如條項151之轉殖基因，其中至少一個異源終止密碼子引發無義介導的降解。 條項154.    如條項105至153中任一項之轉殖基因，其進一步包含3'非轉譯區（UTR）。 條項155.    如條項154之轉殖基因，其中3' UTR包含多腺苷酸化（pA）位點及裂解位點。 條項156.    如條項155之轉殖基因，其中多腺苷酸化位點為SV40 pA位點。 條項157.    如條項105至156中任一項之轉殖基因，其進一步包含啟動子，其中啟動子相對於（i）、（ii）及（iii）各者位於5'處。 如條項158.       如條項157之轉殖基因，其中啟動子為組織特異性啟動子。 條項159.    如條項158之轉殖基因，其中組織特異性啟動子為MHCK7啟動子。 條項160.    如條項105至159中任一項之轉殖基因，其中選擇性剪接外顯子匣包含長度為450至650個核苷酸的核酸序列。 條項161.    一種重組病毒基因體，其包含如條項105至160中任一項之轉殖基因。 條項162.    如條項161之重組病毒基因體，其中重組病毒基因體為來自重組腺相關病毒（rAAV）之基因體。 條項163.    如條項162之重組病毒基因體，其中轉殖基因由AAV反向末端重複（ITR）序列側接。 條項164.    如條項163之重組病毒基因體，其中AAV ITR序列為AAV2 ITR序列。 條項165.    如條項161至164中任一項之重組病毒基因體，其中重組病毒基因體包含與如SEQ ID NO: 105或SEQ ID NO: 106中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。 條項166.    如條項161至165中任一項之重組病毒基因體，其中重組病毒基因體包含具有如SEQ ID NO: 105或SEQ ID NO: 106中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。 條項167.    一種rAAV粒子，其包含根據條項161至166中任一項之重組病毒基因體。 條項168.    如條項167之rAAV粒子，其中rAAV粒子包含AAV血清型1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或AAV衍生物或假型AAV2-AAV3雜合體、AAVrh.10、AAVhu.14、AAV3a/3b、AAVrh32.33、AAV-HSC15、AAV-HSC17、AAVhu.37、AAVrh.8、CHt-P6、AAV2.5、AAV6.2、AAV2i8、AAV-HSC15/17、AAVM41、AAV9.45、AAV6（Y445F/Y731F）、AAV2.5T、AAV-HAE1/2、AAV殖株32/83、AAVShH10、AAV2（Y→F）、AAV8（Y733F）、AAV2.15、AAV2.4、AAVM41及AAVr3.45。 條項169.    如條項167或條項168之rAAV粒子，其進一步包含至少一種輔助質體。 條項170.    如條項169之rAAV粒子，其中輔助質體包含rep基因及cap基因。 條項171.    如條項170之rAAV粒子，其中rep基因編碼Rep78、Rep68、Rep52或Rep40，及/或其中cap基因編碼病毒殼體蛋白之VP1、VP2及/或VP3區。 條項172.    如條項169之rAAV粒子，其中rAAV粒子包含兩種輔助質體。 條項173.    如條項172之rAAV粒子，其中第一輔助質體包含rep基因及cap基因，且第二輔助質體包含E1a基因、E1b基因、E4基因、E2a基因及VA基因。 條項174.    一種重組病毒基因體，其包含轉殖基因，其中該轉殖基因包含： （i）    組成型外顯子及一或多個內含子序列； （ii）   選擇型外顯子匣，其包含： （a）   選擇性剪接外顯子； （b）   緊接在選擇性剪接外顯子上游之內含子的至少一部分；及 （c）   緊接在選擇性剪接外顯子下游之內含子的至少一部分， 其中，若野生型選擇性剪接外顯子不在其3'端處包含ATG起始密碼子，則： （1）   選擇性剪接外顯子之3'端相對於野生型選擇性剪接外顯子包含1至3個核酸取代以形成ATG起始密碼子，且 （2）   相對於緊接在野生型選擇性剪接外顯子下游之野生型內含子，緊接在選擇性剪接外顯子下游之內含子的前10個核苷酸包含1至5個核酸取代；以及 （iii）  所關注編碼區。 條項175.    如條項174之重組病毒基因體，其中（2）中之1至5個核酸取代增加剪接位點強度。 條項176.    如條項174或條項175之重組病毒基因體，其中選擇性剪接外顯子內位於選擇性剪接外顯子之3'端處之ATG起始密碼子上游的所有野生型起始密碼子被破壞或缺失。 條項177.    如條項174至176中任一項之重組病毒基因體，其進一步包含選擇型外顯子匣上游之組織特異性啟動子。 條項178.    如條項174至177中任一項之重組病毒基因體，其中所關注編碼區為或來源於MTM1或CAPN3之天然存在之編碼區。 條項179.    如條項174至178中任一項之重組病毒基因體，其中組織特異性啟動子為MHCK7啟動子。 條項180.    如條項174至179中任一項之重組病毒基因體，其中選擇型外顯子為BIN1基因之外顯子11。 條項181.    如條項174至180中任一項之重組病毒基因體，其中組成型外顯子為SMN1基因之外顯子6。 條項182.    如條項174至181中任一項之重組病毒基因體，其中選擇型外顯子匣促進所關注編碼區之骨骼肌表現且減少所關注編碼區之心肌表現。 條項183.    如條項174至182中任一項之重組病毒基因體，其中選擇型外顯子匣之長度為大約600個核苷酸。 條項184.    一種治療個體之疾病或病況的方法，其包含向個體投予根據條項163至166或174至183中任一項之重組病毒基因體，或根據條項167至173中任一項之rAAV粒子。 條項185.    如條項184之方法，其中個體為哺乳動物。 條項186.    如條項185之方法，其中哺乳動物為人類。 條項187.    如條項184至186中任一項之方法，其中向個體投予重組病毒基因體或rAAV粒子至少一次。 條項188.    如條項187之方法，其中向個體投予病毒基因體或rAAV粒子2、3、4、5、6、7、8、9或10次。 條項189.    如條項184至188中任一項之方法，其中如下向個體投予病毒基因體或rAAV粒子：非經腸、皮下、眼內、玻璃體內、視網膜下、靜脈內（IV）、腦室內、肌肉內、鞘內（IT）、腦池內、腹膜內、經腸、經由吸入、局部或藉由直接注射至一或多個細胞、組織或器官。 條項190.    如條項184至189中任一項之方法，其中藉由靜脈內注射、肌肉內注射、鞘內注射或玻璃體內注射向個體投予病毒基因體或病毒粒子。 條項191.    如條項184至190中任一項之方法，其中疾病或病況為選自由以下者組成之群的疾病或病況：齒狀紅核蒼白球萎縮症（DRPLA）、第1型肌強直性營養不良（DM1）、第2型肌強直性營養不良（DM2）、智能障礙X染色體脆折症候群（FMR1）、X染色體脆折運動失調症候群（FXTAS）、FRAXE智能障礙（FMR2）、弗里德希氏共濟失調（FRDA）、杭丁頓氏病（HD）、類杭丁頓氏病2（HDL2）、眼咽肌肉失養症（OPMD）、第1型肌痙攣癲癇症、阿茲海默氏病、ALS/FTD、第1型脊髓小腦性失調症（SCA1）、第2型脊髓小腦性失調症（SCA2）、第3型脊髓小腦性失調症（SCA3）、第6型脊髓小腦性失調症（SCA6）、第7型脊髓小腦性失調症（SCA7）、第8型脊髓小腦性失調症（SCA8）、第10型脊髓小腦性失調症（SCA10）、第12型脊髓小腦性失調症（SCA12）、第17型脊髓小腦性失調症（SCA17）、症候型/非症候型X染色體相關智能障礙、第2型Emery-Dreifuss二氏肌肉失養症、家族性部分脂質營養不良、第1B型肢帶肌肉失養症、擴張性心肌症、家族性部分脂質營養不良、第2B1型夏柯-馬利-杜斯氏症、下頜末端發育不良、兒童型早年衰老症候群（Hutchinson-Gilford氏症候群）、維爾納氏症候群、擴張性心肌症（DCM）、肥厚性心肌症（HCM）、限制性心肌症（RCM）、左心室心肌緻密化不全（LVNC）、心律失常性右心室心肌病變（ARVD）、章魚壺心肌症、杜興氏肌肉失養症、貝氏肌肉失養症、肢帶肌肉失養症、面肩胛肱型肌肉失養症、先天性肌肉失養症、眼咽肌肉失養症、遠端肌肉失養症、Emery-Dreifuss二氏肌肉失養症、失智症、帕金森氏病（PD）、PD相關病症、普里昂疾病、運動神經元疾病（MND）、進行性延髓性癱瘓（PBP）、進行性肌萎縮（PMA）、原發性側索硬化症（PLS）、脊髓性肌萎縮（SMA）、膀胱癌、乳癌、大腸直腸癌、腎癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、口腔癌、卵巢癌、口咽癌、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮癌、唐氏症候群、普威二氏症候群（PWS）、Bloom氏症候群、第I-216400型柯凱因氏症候群、第III型柯凱因氏症候群、第I型柯凱因氏症候群、Hutchinson-Gilford氏早年衰老症候群、伴隨A型脂質營養不良之下頜末端發育不良、早老症、成年發病型早年衰老症候群、新生兒Rothmund-Thomson氏症候群、Seip氏症候群、維爾納氏症候群、複製焦點形成活性1、肌微管性肌病、Danon氏病及/或中央核肌病。 條項192.    如條項105至160中任一項之轉殖基因，其中ATG起始密碼子係與所關注編碼區處於相同閱讀框中。 條項193.    如條項105至160中任一項之轉殖基因，其中ATG起始密碼子處於選擇性剪接外顯子之3'端上游至多5、10、20或30個核苷酸內。 條項194.    如條項105至160中任一項之轉殖基因，其中ATG起始密碼子處於選擇性剪接外顯子之3'端上游至多5、10、20或30個核苷酸內且係與所關注編碼區處於相同閱讀框中。
本申請案之此等及其他態樣係藉由以下非限制性實施例說明。 實施例
力圖遞送蛋白質貨物之病毒介導之基因療法通常封裝所關注編碼區以及5'非轉譯區、3'非轉譯區、將驅動所關注基因之啟動子及有時存在之用以增強核輸出及RNA穩定性的組成型內含子。然而，幾乎人類基因體中之所有多外顯子人類基因（＞ 95%）經選擇性剪接，使得自單一基因座產生多個同功型。此等同功型可在不同細胞條件下展現不同功能或表現模式。因此，其包含基因調控之重要態樣且允許自單一基因座產生多個物種。
文獻中存在組織特異性外顯子之許多描述；此等類型之數據來源於人類組織之微陣列或RNAseq分析，或進行擾動且剖析總轉錄本的其他條件。外顯子之納入量通常由「剪接併入百分比」（psi）描述，且描述了自經剪接以含有所關注之選擇性剪接外顯子之基因座轉錄的mRNA百分比。舉例而言，在給定組織中具有10%之psi的外顯子有10%之時間包括於成熟mRNA中。組織特異性或組織偏倚性外顯子之一些實例包括TPM1外顯子2（心臟中之psi ＜ 5%，但結腸中之psi ＞ 95%），或SLC25A3外顯子3（在心臟中＞ 90%但在腦中＜ 5%）。組織之間psi強烈變化之外顯子有時被稱作「開關樣」外顯子。相較於不展現開關樣特性之組成性剪接外顯子或選擇性剪接外顯子，開關樣外顯子傾向於在其近端內含子中展現更高譜系學保守性。
迄今為止，組織特異性之選擇性剪接調控尚未用於控制病毒介導之基因療法，且不存在其直接進行方法。此處描述可為病毒介導之基因療法（例如AAV；慢病毒）賦予組織特異性調控的特定序列。在一些具體實例中，病毒為腺相關病毒（AAV）。在病毒為AAV之具體實例中，貨物之位向不變。此係由於AAV ITR對稱。在一些具體實例中，病毒為慢病毒。在其中病毒為慢病毒之具體實例中，具有經剪接內含子之貨物必須置於負股上。此係由於慢病毒封裝產生RNA中間物，且內含子不能丟失。實施例1至6描述AAV介導之基因療法，然而應理解，可根據實施例中所描述之方法利用AAV或慢病毒。 A. 實施例 1 ： 使用跳躍外顯子三重物調控 AAV 貨物。
選擇性剪接外顯子及其側接內含子可藉由至少兩種用以賦予類似組織特異性特性的不同方法併入AAV貨物中。兩種方法利用跳躍外顯子「三重物（trio）」，其中存在兩個側接組成型外顯子，且中間外顯子為選擇型的。
在第一方法中，將外顯子三重物置於AAV貨物起點處，且在中間（選擇型）外顯子末端處引入ATG或ATG轉譯起始密碼子之部分。跳躍下游（組成型）外顯子，但在其位置處插入所關注轉殖基因貨物sans ATG，使得納入選擇性剪接外顯子能在剪接後使來自選擇性剪接外顯子之ATG與所關注轉殖基因之其餘部分接合。處於所欲起始密碼子上游之ATG已突變或移除。因此，使得僅在包括選擇性剪接外顯子之環境中的轉殖基因轉譯。
在第二方法中，將選擇性剪接外顯子及側接內含子置於AAV貨物之編碼區內。將終止密碼子引入選擇性剪接外顯子內，使得其遵循無義介導的降解（NMD）規則，且因此在納入時引發NMD。使得僅在排除選擇性剪接外顯子之環境中的轉殖基因有效轉譯。若外顯子過短而無法誘發NMD，則可將另一組成型內含子置於轉殖基因中之下游，使得滿足NMD規則（例如終止密碼子應距下一剪接交界點＞ 50個核苷酸）。
此兩種方法不僅可應用於組織特異性外顯子，而且可應用於對不同細胞狀態或條件有反應之外顯子。舉例而言，可能需要賦予在以下中出現之調控特性： （1）不同組織或細胞類型； （2）活化T細胞或發炎狀態； （3）高度表現轉殖基因之細胞；及/或 （4）展現嚴重病變之細胞。
本文描述的一般方法優於基於蛋白質之調控策略，因為不需要其他蛋白質組分來賦予調控；所有調控均使用內源性機制進行，且不會產生可能具有免疫原性的新抗原。所有調控均在RNA層級發生。
在一些具體實例中，病毒為腺相關病毒（AAV）。在病毒為AAV之具體實例中，貨物之位向不變。此係由於AAV ITR對稱。在一些具體實例中，病毒為慢病毒。在其中病毒為慢病毒之具體實例中，具有經剪接內含子之貨物必須置於負股上。此係由於慢病毒封裝產生RNA中間物，且內含子不能丟失。 B. 實施例 2 ： AAV 貨物在肌肉對比心臟組織中之經調控表現。
常用於調控組織特異性表現之方法包括組織特異性啟動子及微小RNA。然而，此等方法不足以提供某些治療性干預所需的控制程度。相比之下，存在在心臟中顯示接近0% psi但在骨骼肌中psi ＞ 90%的外顯子。使用選擇性剪接外顯子產生調控匣，其允許AAV轉殖基因貨物表現於骨骼肌中，但不表現於心臟中。將測試表1中所示之外顯子以評估骨骼對比心臟組織中之差異性表現。此等外顯子為此類組織特異性特性之良好候選者，因為其在心臟與肌肉之間顯示穩固開關樣特性。表1中所示之一些外顯子保留於小鼠與人類之間，且相應地，在多個物種中保留開關樣特性。在一些具體實例中，亦包括側接表1中所示之外顯子之內含子序列以作為調控匣之部分。
選擇此等外顯子係因為其在心臟與肌肉之間具有開關樣特性，且其長度均＜ 250個核苷酸，且具有側接外顯子之合理保留之內含子序列。另外，此等外顯子均適於自其內源性情境選殖，且置於袖珍基因中以充當調控匣，以控制AAV貨物表現。預期將此等外顯子併入至AAV遞送轉殖基因中將使得能夠在骨骼肌中產生蛋白質貨物且將使得心臟中彼貨物之產量減小。 表 1 ： 自心臟及骨骼肌 RNAseq 數據彙集之候選外顯子。
基因 候選者（ hg19 ） 截短上游內含子之序列 外顯子之內源序列 截短下游內含子之序列 移除上游 ATG 且在 外顯子末端添加 ATG 或 ATG 之部分的經改變序列 AAV 情境中之 全序列
CAMK2B chr7:44279188:44279262 CTGTTACTTTTGCTGTGATGCTGTAATGCCGGGAACGCGTGCACACGGTCACACCAACACTAATAGGACTGTCCTGTCTGCTGTGTGCTCACCACACCCTTTGGGCATGAGAAGCCCCCACTGGGGTTTTCTAAGGAGAAAGGAGGCAAATGCTTTTCCGTGTCAATCAGTCCAATCTTGTTTTCACTCTCTTGAGCAAAGGATTCTGGAACCATCTGTCACCTAAACTTTAACTCTAATCTTCTTCTGCTTCCTTTGTCTCTTTTCTTCCCTTACCTCGCCCACCCCTCGTCTGTGTCCGCCCACCCCTCCCTTCCCCTCGTCTCTAACCCGGTGCTAACAG  (SEQ ID NO: 1) TGGGCAGACAGACCACCGCTCCGGCCACAATGTCCACCGCGGCCTCCGGCACCACCATGGGGCTGGTGGAACAAG  (SEQ ID NO: 23)    選擇性剪接外顯子之5'剪接位點經修飾得到ATG|GTAGGT GTAGgTGTGTCTCGACCAGCGTCCCGCCCGCTCCCGCCCGTCCCTCCTGCCAGCATGCAGCCCCCTGCTGCACGCAGCCGCT  (SEQ ID NO: 2) TGGGCAGACAGACCACCGCTCCGGCCACAAGTCCACCGCGGCCTCCGGCACCACCAGGGGCTGGTGGAACAAtG  (SEQ ID NO: 24) (SEQ ID NO: 45)
PKP2 chr12:32996116:32996247 GGAAAATTCCACTCCCTTTGTTCCAATTAATCCTCTCTGGTTTTTATTGTAAGGTGTACTTTTTCTTTGAGTGTCCTGTGTGGTCCTTTTTAAAAGGAGGAAATGTCATTATGCTTCACATTCTTAAGCTTCTGGCAGGCAGAGACTATTAATTTGTTTGCTTATTTAGGACTAAAGAAGCTTTTGTTTTTTTTCTTCATTTCTCTCTTCTTTCTAACTTGCTTTTGTAGCTTAGTAACCAAAACTCAGCCTCAGACTTGTCTTTAAATTGTTTTCAACCACCTTCTGTGCCCTGAGTACCTATGCTTCCTCTTTCCTTTGTACAG  (SEQ ID NO: 3) ACCATACAGTCAATTTAAGAAGTAGGAATGGCTGGCCGGGCGCGGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCAAGGCGGGCGGATCACGAGGTCAGGAGTTCGAGACCAGCCTGACCAACATG  (SEQ ID NO: 25) GTGAGACCCCTGTCTCTACTCAAAATACAAAAAAATTAGCCG  (SEQ ID NO: 4) ACCATACAGTCAATTTAAGAAGTAGGAAGGCTGGCCGGGCGCGGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCAAGGCGGGCGGATCACGAGGTCAGGAGTTCGAGACCAGCCTGACCAACATG  (SEQ ID NO: 26) (SEQ ID NO: 46)
LGMN chr14:93207407:93207524 CCTGGATGTGAACTTGACTCTGCTACTTAGATGGCCCTGTGAACTTGACCTTATTACTTGCATTGTTGGTGATAATTTATCTGGAATGGGCACTGCATCCCAAACTTCTCAAATGGATTAAACCTGACTTGATGGTACATTTCTTGGATCCAAGTGAAGTCttttttttCTTTTCTTGACAG  (SEQ ID NO: 5) GGTCTTACTCTGTTGCCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAACCTCTGCCTCCCGGGTTCAAGCAATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTAGCTGGGATTACAG  (SEQ ID NO: 27)    選擇性剪接外顯子之5'剪接位點經修飾得到ATG|GTATGT GTaTGTGCCACCATACTTGGCTAATTTTTGTATTTTTAGTAGAGATGGGGTTTCACCATGTTGGCCAGGCTGGTCTCGAACTCCTGGCGTCAAGTGATCAACCCGTCTCGGCCTCCCAAAATGCTGGGATTACAGGCATGAGCCACTGCACCCGGCCCCAAGTGAAGTCTTTTAAGTGAATTACTGACCTGGTA  (SEQ ID NO: 6) GGTCTTACTCTGTTGCCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAACCTCTGCCTCCCGGGTTCAAGCAATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTAGCTGGGATTACAtG  (SEQ ID NO: 28) (SEQ ID NO: 47)
NRAP chr10:115402693:115402797 ACCAGTTTTGCCATTTTTTGAGTTATGAAATCTTATATTATTTGTTCTTGAAAGCGACTATATGCTTTTAATTTTCTGAATGAAACCAATTATTTGCTATTTATTATGATTCATTTTTATAAAGGAAAATATGTCCTGCTAACTTAGCATATTCTATGCTTGATATGTTAAAATCTTGGGTTGAAAGTTTTCTAAAAATATCCTAGTCAAGTCCTGGGACATTTTCAAGAGTGACTTCGGATTTGGTTCTATTGTGTGTCTGGTGTTTTGATTTCCAAG  (SEQ ID NO: 7) GTGGAGTATAAGAAGGATCTGGAAAGTAGTAGAGGTCACAGTATCAACTACTGTGAAACACCTCAATTCAGGAACGTGAGCAAGATCTCAAAATTTACCAGTGAT  (SEQ ID NO: 29) GTGAGTTGTTAACGCTAAGCTTTTGTTTGGGCACTGTTGGTGAGCTTAGTCTTTAGGTCTCCTAAGAGGGACAGTCTATGGGAATGGATCTATGTGTCTTGGAGAAGCATGGCCTT  (SEQ ID NO: 8) GTGGAGTATAAGAAGGATCTGGAAAGTAGTAGAGGTCACAGTATCAACTACTGTGAAACACCTCAATTCAGGAACGTGAGCAAGATCTCAAAATTTACCAGTGAT  (SEQ ID NO: 30) (SEQ ID NO: 48)
VPS39 chr15:42484264:42484296 TTTTTAAACCCCGAACCCAGTATGTAGTTATTGCTTCATGATAGCTGCTCTGATGATGATGATGATAATTATTCTCTTTTTGACTCATTGGTGACTTTTGAGGCTGAATATTTTTGTCATCCCCAGCAAGGCTGAATTCACATGTTTTTATGGTATATAACTTTCTTCCCCTTTTTTGTAACAG  (SEQ ID NO: 9) TGCCAGCAGATGTAGCATCACCTGAAAGCGGCA  (SEQ ID NO: 31) GTAAGTGTAGACGCATTGAATTGCTTTAGCTCTGGAGATGGGTTTGAGTGTTTGCTCTGTCTCCGTGATACAGAACTTAGTTAGAATAGTTGCTGGAAATTAGTTGGTCTAGATCTAAGGATGCTTTGGGCTGGGTTTCATGGCTTGGGCTCTTATATTTGACTGTTACTTTTTACACCCTTCCTTGTGGAACACTTTGCCAAGGTACTGATTTTGCAAGATAAGATCTTCAGACTCACGAGTACCTTGCCGCTTCAGTGAACTTTGTGTGATCCTTTCTGCT  (SEQ ID NO: 10) TGCCAGCAGtTGTAGCATCACCTGAAAGCGGCA  (SEQ ID NO: 32) (SEQ ID NO: 49)
KSR1 chr17:25928386:25928427 TCTTTTCCTCCTTCCTGCATGGTTTGGCCTGTCCTTGCCAGGTCCATCTGGGGTAGGGCTGTCCCAGCCCAGTAACAAGTCCCTGCCTCCCAAGCCGGTACCTGCAATTCCGCTCCTCCCTCCTGCGTTGGCCGTTCTGTGTGTGTGACTCACCTCCTCTTCTGTTTAAAG  (SEQ ID NO: 11) CTGCCTACTTCATTCATCATAGACAGCAGTTTATCTTTCCAG  (SEQ ID NO: 33) GTGAGTCCTTTGCATGGTTCCATTAACTGCCCTTTGCTGTGACCCCTTCTGTCCTGCCCACCTGGGCAGGGCGCCCTCTCTCTGGGTACCTTTGGAGATACTTGAGTCTCCCTCCACCTGTTCTGAGAGCTGACTGCCCATAGAGGATGGGAAGAGGGCAGGGCAAGTGCCCTGGTGGTAGGCCTCTTACGTGAGAAGTTCTTGCTGGGAGGGACCCTGGAATCCATCCCATCCAGCCTCTTGGCACAGAGACTGCAGGCAACCTTTTCAAGGTCACACTGCTAG  (SEQ ID NO: 12) CTGCCTACTTCATTCATCATAGACAGCAGTTTATCTTTCCAtG  (SEQ ID NO: 34) (SEQ ID NO: 50)
PDLIM3 chr4:186429453:186429716 AAATCAAGATTTGGGATGTAATTCACCTCTCACTTTTGTCTTCAATTCCTTTTAACCTCTCTGTACGTGTTCTCTGTGTTCTTCTGTCTGGACTGTCTGGCTCCCGGTGCCATCTCTGTGTAACGTGTATCCATTAACACAG  (SEQ ID NO: 13) TGGATGCAGCACTCCCTCCGGGATTGACTGTGGCAGTGGACGCAGCACCCCTTCTTCTGTCAGTACTGTTAGTACCATTTGCCCAGGTGACTTGAAAGTTGCGGCTAAGCTGGCCCCTAACATTCCTTTGGAAATGGAACTTCCTGGTGTGAAGATTGTACATGCTCAGTTTAATACACCTATGCAGTTGTACTCAGATGACAATATTATGGAAACACTCCAGGGTCAGGTTTCAACAGCCCTAGGGGAAACACCTTTGATGAG  (SEQ ID NO: 35)    選擇性剪接外顯子之5'剪接位點經修飾得到ATG|GTAAGA GTAAgATGAGTCTCTTTGAACCATGGGCATATTAACTAAACACGTGGGCAATGTCAGCTTTACTGGTGTCTTTTAACATTGTCTT  (SEQ ID NO: 14) TGGATtGCAGCACTCCCTCCGGGATTGACTGTGGCAGTGGACGCAGCACCCCTTCTTCTGTCAGTACTGTTAGTACCATTTGCCCAGGTGACTTGAAAGTTGCGGCTAAGCTGGCCCCTAACATTCCTTTGGAAGGAACTTCCTGGTGTGAAGATTGTACTGCTCAGTTTAATACACCTTGCAGTTGTACTCAGTGACAATATTgTGGAAACACTCCAGGGTCAGGTTTCAACAGCCCTAGGGGAAACACCTTTGcTGAtG  (SEQ ID NO: 36) (SEQ ID NO: 51)
BIN1 chr2:127818172:127818216 GAGCCTCCTGCCCCTCACCAGGCCCTGTTAGCATCACCTCGGGCACCTGGCCACAGCAGGGGCCAGTCAGGGCACCCCGGGATAGCACGCCCAGGCCCTGTGCAAGGCCTCTGGCACTTAGGAGAGGCTTTTGCCCCTTTGTCCTCTGAGCAGAAGGGTTGGCAAAGAGGGAAGGGGACAGGCCAGTTCTGCACCTGGCCTTTCTCCAGAATGAAGGCCTCCACCTCCCGTCCGTCCCCACAG  (SEQ ID NO: 15) AAAGAAAAGTAAACTGTTTTCGCGGCTGCGCAGAAAGAAGAACAG  (SEQ ID NO: 37)    選擇性剪接外顯子之5'剪接位點經修飾得到ATG|GTACGT GTACgtGCAGTGAGTGCTGCGGAGGGGCGCAGAGGCCCGCGCCCTGGCTGGCCCTGTGCATGCGCCTTGCGCCCTGCTCCCAGGTGCCACTAACCCGTAATCTGGCTCTGTGTGCAGTGCTGCCCGGCAGGGCTGTCGTGTGCGTGTTGGGTGGGAAGGCGGAGGCGGCGCGGGGCGGGCTGGCCTCTGAGCATCTGGCTGCATTTAGCACG  (SEQ ID NO: 16) AAAGAAAAGTAAACTGTTTTCGCGGCTGCGCAGAAAGAAGAACAtG  (SEQ ID NO: 38) (SEQ ID NO: 52)
ARFGAP2 chr11:47194261:47194302 TTTCTCAGCCAGTACCCCAGCCTGTCCTTTAACTCTTTCCTACATTTTCCTTAGTGTCTTTCAGACTTGGTTCAGGGCGAACAGTCCATTTGCTGACCTCGGTTTGTTCTGTTGACTCTTGGGGGTTGGGGCTGGAACCCAGCAGAGTGACTGTCAGACTGATCCATGAGAAGGCTGGCATAGCTTGGTCTGAAGCAGGGCTTCATAGAGACCGCTGGGCTTGGGAGCTCTGTGGAGGCTCTGGGGTGGGCCTCTTGTTAGCCACAAGTCTGTTTCTCCTCCAG  (SEQ ID NO: 17) AGTCCGTGTATCTGTCAGCTAAAGGGGCCCTTCCTGCCAGAG  (SEQ ID NO: 39)    選擇性剪接外顯子之5'剪接位點經修飾得到ATG|GTAAGC GTAAgcGACAGCTGCTTGGGGAGCCCAGCCCCTGTTCTCAGCTTCCTGCTTTAGAAGCGGAGCCTGGTGCTCACCATATGCTCCCTGCCTCGCAGTCTTTGTTTTGGTTCAGGGAATTTGGACGTCTCTGGTGCTTCGGACGTCTCTGGTGCTTCAGGTCTAGGTTCCTGTCTC  (SEQ ID NO: 18) AGTCCGTGTATCTGTCAGCTAAAGGGGCCCTTCCTGCCAGAtG  (SEQ ID NO: 40) (SEQ ID NO: 53)
KIF13A chr6:17822017:17822136 GACTTCATCACaaaaGAAGTTATGTTTCCCCCTACCCCATCCTTTACCCAGTTCCAGTGGAGCTTCCCTTTGGGGCATACACACAGTCTCTGATGCAAGTGCTGATGTGCCGGTGGCTGGACGGTGTTCACTGTGATTCCCCTCTACTGCTAG  (SEQ ID NO: 19) GTGGCTTCCCGATAATAAGCCTGTCTGCCTGGTGGTCATCCCCTTGGTGGTCTTATTTGAAGATCCTCTTTCCTCTCATGTGGTTTCAGACGAAGCTCCTCCACAAACACTGGGATAAAG  (SEQ ID NO: 41)    選擇性剪接外顯子之5'剪接位點經修飾得到ATG|GTTTGT GTTTgTAACTGATTGGCATTGGCATGAGGGAGCTTGGCTGGTTTTTAGCAGTGCTGCTGATTGATGCTCATGCTCCATGCTTTGGCAAAAATCTAACTAACATGATTGGGAAGAAGCTGGAGTTTTCTGGCTGATGAAGGTGTTCTGTATTCTTCATTGAGGAATGTTCCTTTTCAATTATGAACACCCCACCCCCAACACACACACAC  (SEQ ID NO: 20) GTGGCTTCCCGATAATAAGCCTGTCTGCCTGGTGGTCATCCCCTTGGTGGTCTTATTTGAAGATCCTCTTTCCTCTCAaGTGGTTTCAGACGAAGCTCCTCCACAAACACTGGGATAAAtG  (SEQ ID NO: 42) (SEQ ID NO: 54)
PICALM chr11:85701293:85701442 AGGTATTTTTTGTTTTTGATAATTTAGATATTTAAGATTAATAAACAATAATATAGTTACTACTTTTCACTTTGCATCTTTTGACTAATTACAATACTAATTTATTTACTTCCTTTCTTCATTTTGCTATAATACATTTGGACTGCACAG  (SEQ ID NO: 21) ATCCTTTCTCTGCTACTGTAGATGCTGTTGATGATGCCATTCCAAGCTTAAATCCTTTCCTCACAAAAAGTAGTGGTGATGTTCACCTTTCCATTTCTTCAGATGTATCTACTTTTACTACTAGGACACCTACTCATGAAATGTTTGTTG  (SEQ ID NO: 43)    選擇性剪接外顯子之5'剪接位點經修飾得到ATG|GTAAAG GTAAAGTACCATTTAACCTTTTTTTCCAATCAATGTTTATACTGCCTAACTATATTTTACGTGTCCATTAATTATTTTAAAAGCACTGCAATAGTTACTTTAGATTTTAATATCAAATTCTAAAACTAACCAGCCATAATGTAGTGAGGTTTTTAAATTGACACTGGTATCCCAATTTTATTTATACAGACTTTTAGGAA  (SEQ ID NO: 22) ATCCTTTCTCTGCTACTGTAGAGCTGTTGTGATCCATTCCAAGCTTAAATCCTTTCCTCACAAAAAGTAGTGGTGAGTTCACCTTTCCATTTCTTCAGATtGTATCTACTTTTACTACTAGGACACCTACTCATtGAAAGTTTGTaTG  (SEQ ID NO: 44) (SEQ ID NO: 55)
C. 實施例 3 ： 在 T 細胞活化 期間展現調控的剪接事件。
調控匣（例如選擇性剪接外顯子匣）經設計以在T細胞活化期間展現動態特性。在一些具體實例中，此匣在基於慢病毒之貨物（例如CAR-T方法）之情境下控制T細胞生物學之調控因子。舉例而言，在T細胞活化時，使用如本文所描述之調控匣產生的貨物調節彼T細胞之輸出。將測試來自先前顯示在T細胞活化時展現剪接變化之基因的外顯子，如文獻中所公開及表2中所展示。
在一些具體實例中，將會使側接表2中所示之外顯子之內含子序列與外顯子一起引入至慢病毒剪接報導子中，且在靜息（resting）及活化T細胞中加以測試以評定活性。將進一步研發展現與其內源性對應物類似之特性的序列匣以控制異源貨物。選擇來自此等基因之外顯子，因為已觀測到其剪接特性在T細胞活化之後變化。預期當自其內源性情境取出且置於AAV遞送轉殖基因內時，一些外顯子將在活化T細胞中再現特性。 表 2 ： 來自先前顯示在 T 細胞活化時 展現剪接變化之基因的外顯子。
基因 原代 T 細胞中之證據（是 / 否） Jurkat 剪接細胞系 1 中之證據 （ 是 / 否） 參考（ PMID ）
ABCC1 是    26443849
AK125149 是    26443849
ASCC2 是    26443849
BAT2D1    是 22454538
BBX 是    26443849
BRD8    是 22454538
BRE 是    26443849
C17orf70    是 22454538
CAMKK2 是    26443849
CBFB 是    26443849
CCAR1 是    26443849
CCDC7 是    26443849
CD6 是    24890719
CHTF8 是    26443849
COL4A3BP    是 22454538
COL6A3 是    26443849
CUGBP1 是    17307815
CUGBP2 是    17307815
CXorf45 是    26443849
DENND3 是    26443849
DGUOK    是 22454538
DKFZp762G094 是    26443849
DNAJC7 是    26443849
DNASE1 是    30521874
EIF4A2 是    26443849
EIF4G2 是    17307815
EIF4H 是    26443849
EXOC7 是    26443849
EZH2 是    26443849
FAM120A 是    26443849
FAM136A    是 22454538
FAM36A    是 22454538
FARSB    是 22454538
FBXO38 是    26443849
FGFR1OP2 是    26443849
FIP1L1    是 22454538
FOXRED1 是    26443849
FUBP3 是    26443849
GALT    是 22454538
GATA3 是    17307815
GOLGA2 是    26443849
HIF1A 是    17307815
HMMR 是    17307815
HRB 是    17307815
IKZF1 是    26443849
ILF3 是    17307815
IRAK4 是    26443849
IRF1 是    17307815
KCTD13 是    26443849
LEF1 是    26443849
LUC7L 是    26443849
LYRM1 是    26443849
MALT1 e7 是    27068814
MAP2K7 是    17307815
MAP3K7    是 22454538
MAP4K2 是    17307815
MBNL2 是    26443849
MFF 是    26443849
NAE1 是    26443849
NCSTN    是 22454538
NR4A3 是    26443849
NRF1 是    26443849
NUP98 是    26443849
PARP6    是 22454538
PCM1 是    26443849
PLAUR 是    26443849
PLSCR3    是 22454538
PPIL5 是    26443849
PPP5C 是    26443849
PTPRC-E4    是 22454538
PTPRC-E6 是    17307815
PTS 是    26443849
RABL5    是 22454538
RAPH1 是    26443849
SEC16A    是 22454538
SFRS3 是    26443849
SFRS7 是    26443849
SLMAP 是    26443849
SNRNP70 是    26443849
STAT6    是 22454538
TBC1D1    是 22454538
TIMM8B 是    26443849
TIR8    是 22454538
TRA2A 是    26443849
TROVE2 是    26443849
UGCGL1 是    26443849
VAP-B 是    26443849
VAV1 是    17307815
ZNF384    是 22454538
ZNF496    是 22454538
D. 實施例 4 ： 組織特異性 AAV 匣之廣泛發現。
進行廣泛篩選以鑑別在置於AAV貨物之情境內時展現類似特性的組織特異性外顯子匣。使用RNAseq數據鑑別此等外顯子，且選擇長度＜ 200個核苷酸且在多個物種中展現高保守性的外顯子。將此等選擇性剪接外顯子及其近端內含子封裝至異源情境中，使得可藉由RT-PCR或深度定序評定其納入量。將核苷酸條碼包括於3'非轉譯區中，使得各外顯子匣之屬性可藉由對條碼深度定序而測定。將外顯子匣呈池之形式封裝至AAV庫中，且向小鼠投予。收集所關注之組織或細胞類型，且製備來源於AAV轉殖基因之RNA以供深度定序，使得psi值可與各組織中之各條碼相關聯。使用此程序鑑別展現所關注的組織特異性特性之外顯子匣。
用於鑑別組織特異性外顯子之實例可見於Wang等人(2008), Alternative isoform regulation in human tissue transcriptomes, Nature456(7221): 470-76；Li等人(2017), A Comprehensive Mouse Transcriptomic BodyMap across 17 Tissues by RNA-seq, Sci. Rep.7(1): 4200；及名為「[E-MTAB-513] Illumina Human Body Map 2.0 Project」之GEO數據集（系列GSE30611）中。 E. 實施例 5 ：研究操作程序。
亦提供關於如何研發利用選擇型調控之基因療法的通用研究操作程序。此方法可經一般化以有助於鑑別賦予所需調控特性之特定序列。在一些具體實例中，需要預防過度給藥或給定組織中之過度表現。
程序如下： （1）使用AAV在所關注之組織或細胞類型中表現所關注貨物。 （2）進行總轉錄本剖析以鑑別對轉殖基因過度表現敏感的外顯子。 （3）使用（2）中鑑別之外顯子，設計允許控制轉殖基因之選擇性剪接外顯子匣。在一些具體實例中，設計可使用實施例1中描述之兩種方法（例如將ATG置於選擇性剪接外顯子內，或使選擇性剪接外顯子成為NMD受質）。在一些具體實例中，進行修飾以確保匣對轉殖基因適當反應。在一些具體實例中，此操作係在試管內進行。在一些具體實例中，此操作係活體內進行。 （4）使用（3）中鑑別之選擇性剪接外顯子匣作為起始點來製備經誘變剪接位點或內含子元件之庫。併入條碼使得突變可與不同條碼有關。產生AAV庫，且在所有所關注環境（例如轉殖基因過度表現或野生型動物）中活體內投予。藉由深度定序讀出所有變體之Psi值，且選擇「勝出者（winner）」。 （5）個別地活體內測試勝出者。 F. 實施例 6 ： 工程改造組織特異性之選擇性剪接以調控基因療法貨物。
基因療法領域中之主要挑戰在於研發可得到在量、位置及時間方面精確之貨物表現的策略。由於病毒載體對許多組織及細胞類型之功能轉導仍然相對低效，現有貨物序列通常併入有強啟動子及最少之5'及3' UTR元件，以增強RNA穩定性及轉譯效率，旨在使基因表現量最大化。然而，一些貨物在某些細胞類型及組織中之過度表現會導致毒性，因此縮小或消除可用於治療疾病的治療範圍。實現細胞類型特異性表現之解決方案包括使用組織特異性啟動子、在mRNA序列中併入調控元件（例如微小RNA結合位點）以及將貨物封裝至展現細胞類型特異性向性的殼體變體中。然而，此等方法提供有限之控制，且無法併入天然存在之基因體普遍採用的某些基本的基因調控機制。此等機制中之一者為選擇性剪接，其作為調控基因療法貨物表現的機制相對尚未被探索。
選擇性剪接發生在所有多外顯子人類基因之約95%中，大部分經調控外顯子顯示出組織或細胞類型特異性偏倚性（1）。研究最多之選擇性剪接形式為「跳躍外顯子」或「匣式外顯子」，其中可在一對組成型外顯子之間包括或排除選擇型外顯子。本發明人已鑑別「開關樣」匣式外顯子之子集，其顯示組織間納入量之差異；此等外顯子往往比其他匣式外顯子更頻繁地保留閱讀框，且在此等外顯子之上游及下游約200個內含子核苷酸中呈現出增加的譜系學保守性。
選擇性剪接之調控由核心剪接體機制以及RNA結合蛋白（RBP）控制；許多RBP本身顯示出組織特異性表現概況（2）。選擇性剪接調控之機制研究通常藉由將匣式外顯子序列（例如上游內含子、匣式外顯子及下游內含子）選殖至異源情境中而進行，其中側接組成型外顯子取自個別之基因（3）。舉例而言，β球蛋白外顯子1至3（4）及SMN1外顯子6至8（5、6）為常用外顯子/內含子情境，其中已併入匣式外顯子序列以供進一步研究。另外，選擇性剪接外顯子之特性可在異源情境中重現，且甚至可重新用於控制螢光報導子表現（7）。類似概念已用於使用選擇性剪接活體內調控AAV介導之基因表現，其中目標基因之表現係經由暴露於例如適體配體（例如小分子）來控制（8、9）。然而，尚未嘗試使用呈現細胞或組織特異性或內源性活性依賴性剪接模式的外顯子來調控基因療法貨物。
當前基因療法前景聚焦於多種疾病適應症，但一些廣泛領域可得益於改良之細胞或組織類型特異性調控。首先，在背根神經節中觀察到的AAV遞送療法之毒性表明，即使大部分毒性為殼體介導的，此組織中異源貨物表現之最小化亦可能是有益的。其次，正在為神經肌肉或心臟適應症研發大量基因療法；然而，一些在一個組織中具治療性之貨物在另一組織中過度表現時可能會產生毒性，且可用於完全去靶任一組織的方法有限。
本文描述一種重新利用、工程改造及最佳化選擇性剪接匣以去靶特定組織及細胞類型的通用方法。選擇性剪接匣經工程改造以在AAV情境中控制蛋白質貨物表現。此等匣經設計，使得在匣式外顯子內併入AUG轉譯起始密碼子會導致在納入時產生貨物（圖9），及/或使得在匣式外顯子內併入過早終止密碼子會導致貨物mRNA在納入後之無義介導的降解。對數百個候選者進行活體內篩選，且本文提供關於如何進一步最佳化賦予開關樣特性之序列的概念驗證。測試所關注之個別序列，且將剪接模式及總蛋白質輸出作為去靶程度之黃金標準來加以評定。
本文所描述之方法—進行組織特異性之選擇性剪接以限制整體表現之治療劑（TARGET），廣泛適用於任何組織或細胞類型集合，且可應用於滿足任何支援剪接勝任轉殖基因封裝之病毒中的病毒封裝限制的任何貨物。在封裝期間進行剪接的一些病毒（例如慢病毒）將需要在病毒基因體之負股上編碼轉殖基因，以避免在封裝過程期間移除內含子。 結果 鑑別選擇型外顯子候選者及選擇轉殖基因情境
分析RNAseq數據集以鑑別在人類心臟（10）與骨骼肌之間呈現極致「開關樣」特性的候選外顯子（SRA項目SRP082676）。藉由亦保留至小鼠的彼等候選者以及在小鼠心臟（低psi）及骨骼肌（高psi）中呈現類似剪接併入百分比（psi）值的彼等候選者進一步過濾此等候選者。選擇一組11個匣式外顯子，且將總序列之約500個核苷酸（包括匣式外顯子及緊鄰之側接內含子）選殖至SMN1外顯子6/內含子7情境中，先前已使用該情境研究選擇性剪接調控（11）（圖10）。選擇表現一種在受X性聯肌微管性肌病（12）（X-linked myotubular myopathy；XLMTM）影響的男生缺失之蛋白質肌微管素蛋白的MTM1編碼序列作為治療性貨物。儘管骨骼肌中之MTM1表現具治療性，但已提出關於心臟中之過度表現是否會導致毒性的問題（13），從而為鑑別可優先去靶心臟但保留骨骼肌表現的匣提供了動機。 有助於選擇型外顯子末端之轉譯起始且避免假性下游轉譯之突變
對於選擇型外顯子候選者中之各者，外顯子之最終核苷酸經改變為「ATG」、「AT」或「A」（取決於天然存在之核苷酸），使得可在包括外顯子時實現轉譯起始。另外，藉由取代或缺失移除選擇型外顯子內之所有上游ATG，以避免較靠前位置之轉譯起始。在外顯子跳躍之情況下，MTM1編碼序列內之下游ATG可引起不合需要之蛋白質片段之轉譯；因此，將終止密碼子引入此等ATG中之各者之15個核苷酸內，使得轉譯將在僅幾（＜ 5）個胺基酸內終止（圖11）。此等ATG及終止密碼子均駐留於不同於普通MTM1閱讀框之閱讀框中，因此產生此等終止密碼子所需之突變可保留MTM1之胺基酸組成。對於存在內部甲硫胺酸之其他貨物，可將新的框外短肽序列引入此等甲硫胺酸上游，使得此等短良性肽之轉譯優於N端截短貨物之轉譯（除非存在諸如內部核糖體進入位點之其他調控元件，通常不發生終止密碼子之後的轉譯再起始）。 保留剪接位點強度之突變及 kozak 序列 之考量
由於選擇型外顯子序列末端之變化可影響選擇型外顯子之5'剪接位點強度，因此使用MaxEntScan對選擇型外顯子之原始及變化5'剪接位點兩者進行評分（14），且進行選擇型外顯子之5'剪接位點之內含子鹼基的補償性突變，以補償剪接位點訊號之任何可能的減弱（圖12；表3）。亦分析ATG起始序列上游之選擇型外顯子鹼基的轉譯起始潛力（15），且此集合中之幾乎所有序列均顯示相當強之分數。可進行選擇型外顯子內之其他突變，以增加與Kozak共通序列之類似性。 唯一地鑑別候選者池內之各選擇型外顯子的條碼化方法
將特有核苷酸「條碼」序列引入MTM1編碼序列內，使得其不僅保留MTM1之胺基酸組成，而且唯一地鑑別上游選擇型外顯子匣（圖13）。此條碼為必要的，以使得可適當地計算選擇型外顯子納入之頻率；當包括選擇型外顯子時，其屬性顯而易見，但當其被跳過時，需要條碼來進行鑑別。因此，可使跨越剪接位點交界點（各讀段對中之讀段1）之深度定序讀段之數目與捕獲各條碼（各讀段對中之讀段2）的深度定序讀段相關聯，從而有助於計算各候選者之剪接併入百分比（psi，Ψ）。此操作之原理類似於其他公開之方法（6、16）。 病毒封裝、活體內遞送、庫製備及定序
將所有11個選擇型外顯子候選者（關於外顯子座標、psi值、轉譯起始分數及序列改變，參見表3）呈池之形式封裝至AAV9中，且向小鼠全身性（眼窩後注射，4個C57/BL6小鼠及2個FVB小鼠，6週齡，2e13 vg/kg）及肌肉內（4個C57/BL6小鼠，6週齡，脛骨前肌，共2e11 vg，至一條腿中）投予。4週後犧牲小鼠；自全身性注射動物收集心臟及肝臟，且自肌肉內注射動物收集脛骨前肌（TA）。使用靶向上游SMN1外顯子6以及條碼之MTM1 3'中之區域的引子進行反轉錄及聚合酶鏈反應。將用以鑑別各樣本的具有特有索引的Illumina轉接子併入至最終擴增子庫中，且隨後進行定序。 表 3 ：選擇型外顯子候選者。
基因 心臟 PSI 肌肉 PSI 座標（ hg19 ） 外顯子之最末 3 nt 轉譯起始 Kozak 分數 剪接位點 改變 ?
CAMK2B 0.01, 0.01, 0.01 0.94, 0.95, 0.96 chr7:44279188:44279262 AtG GGAACAAtGGC (SEQ ID NO: 90) 92 AAGGTAGAT AtGGTAGGT
PKP2 0.01, 0.01, 0.01 0.98, 0.90, 0.91 chr12:32996116:32996247 ATG ACCAACATGGC (SEQ ID NO: 91) 105 ATGGTGAGA   
LGMN 0.03, 0.01, 0.03 0.32, 0.60, 0.69 chr14:93207407:93207524 AtG GATTACAtGGC (SEQ ID NO: 92) 90 CAGGTGTGT AtGGTaTGT
NRAP 0.04, 0.03, 0.01 0.96, 0.94, 0.81 chr10:115402693:115402797 GAT CCAGTGATGGC (SEQ ID NO: 93) 103 GATGTGAGT   
VPS39 0.02, 0.03, 0.04 0.85, 0.95, 0.93 chr15:42484264:42484296 GCA AGCGGCATGGC (SEQ ID NO: 94) 110 GCAGTAAGT   
KSR1 0.20, 0.15, 0.06 0.99, 0.92, 0.99 chr17:25928386:25928427 AtG CTTTCCAtGGC (SEQ ID NO: 95) 98 CAGGTGAGT AtGGTGAGT
PDLIM3 0.13, 0.20, 0.07 0.92, 0.97, 0.96 chr4:186429453:186429716 AtG TTGcTGAtGGC (SEQ ID NO: 96) 90 GAGGTAATA AtGGTAAgA
BIN1 0.08, 0.20, 0.10 0.93, 0.94, 0.94 chr2:127818172:127818216 AtG AAGAACAtGGC (SEQ ID NO: 97) 120 CAGGTACCG AtGGTACgt
ARFGAP2 0.08, 0.06, 0.02 0.90, 0.87, 0.82 chr11:47194261:47194302 AtG TGCCAGAtGGC (SEQ ID NO: 98) 105 GAGGTAACT AtGGTAagc
KIF13A 0.01, 0.07, 0.04 0.82, 0.78, 0.71 chr6:17822017:17822136 AtG GGATAAAtGGC (SEQ ID NO: 99) 122 AAGGTTTTT AtGGTTTgT
PICALM 0.04, 0.03, 0.03 0.68, 0.75, 0.80 chr11:85701293:85701442 aTG GTTTGTaTGGC (SEQ ID NO: 100) 65 TTGGTAAAG aTGGTAAAG
深度定序讀段之分析
藉由使交界點讀段與條碼相關聯並計算各外顯子之納入對比排除頻率來計算Psi值（圖14A至圖14C）。來自BIN1、CAMK2B、KIF13A、LGMN及PICALM之外顯子在骨骼肌（TA）及心臟（H）中顯示較高納入量，且BIN1外顯子候選者顯示最大動態範圍，在心臟中之納入為約15%且在TA中為約60%。另外，BIN1外顯子亦在肝臟（L）中顯示約0%之納入。此等結果提供關於整體篩選策略之概念驗證，且鑑別出相較於骨骼肌中，預測會將心臟中之MTM1轉譯降至最低的選擇型外顯子匣。 補充數據 ： 結果隨給藥後時間變化之再現性
為了評定肌肉內投予後之時間是否可影響psi值評定，將相同庫肌肉內投予至7個另外的小鼠中（總共2e11 vg至各小鼠之一塊脛骨前肌中）。在給藥後1、2、3或4週收集TA。產生定序庫，且所有樣本之各外顯子候選者的psi值相關。無論分析之時間點如何，結果均高度一致（圖15A至圖15B）。 鑑別進一步去靶心臟但使骨骼肌中之表現最大化之序列的篩選
基於上文所描述之第一篩選之初始命中，鑑別可進一步增強心臟對比骨骼肌中之開關樣特性的選擇型外顯子匣序列。採取較高通量法同時篩選候選選擇型外顯子匣之許多序列變體。核心剪接位點序列以及內含子/外顯子序列藉由調節特定反式因子結合前驅傳訊RNA之能力而在剪接決策中起重要作用。包括3'剪接位點、5'剪接位點及分支點之核心剪接訊號皆可影響選擇性剪接外顯子的選擇頻率。此等核心剪接訊號由U1、U5及U2 snRNP以及其他組分識別；但其亦可與其他RNA結合蛋白（RBP）結合，該等RBP起到調節基礎剪接機制可識別核心訊號之良好程度的作用。此外，RBP可結合於此等核心剪接訊號附近之內含子或外顯子序列，以影響整體剪接決策。在某些情境下，某些RBP之豐度可因此影響彼等情境下之剪接模式。為了輔助進一步最佳化在心臟與骨骼肌中呈現開關樣選擇性剪接之序列的工作，分析此等2種組織中之RNA結合蛋白之表現量（圖16A至圖16B）。自GTEX獲得RNA表現量（17），且自RBPDB定義RBP（18）。計算心臟對比骨骼肌中之表現比率，且將其用於鑑別在此等2中組織之間顯示最強差異性表現的RBP；預測此等RBP將為可造成對高度心臟與骨骼肌特異性外顯子之剪接決策之影響的反式因子。
首先將本文所描述之高通量篩選法應用於BIN1外顯子11，因為其在心臟與骨骼肌之間顯示最大psi動態範圍（參見圖14A至圖14C）。先前已研究BIN1外顯子11，且經證實對諸如肌盲蛋白（Muscleblind）樣蛋白（19）及RBFOX蛋白（20）的RNA結合蛋白具反應性；與其相符的是，RBFOX1及MBNL1分別為相對於心臟在骨骼肌中之第5及第11增濃之RBP。BIN1外顯子11之上游內含子之CAC模體增濃（10個例子，對比期望值3.8）；已知由可變間隔子隔開之CAC模體對結合RBPMS2（21）。RBPMS2在結合於上游內含子時抑制外顯子納入（22）且相較於骨骼肌中，為心臟中第2增濃之RBP。值得注意的是，人類及恆河猴心臟中BIN1外顯子11之psi值均接近0%，但在於BIN1外顯子11之3'剪接位點中僅含有1個而非2個CAC模體的狗中，不同於其他生物體，顯示BIN1外顯子11之psi值為約50%（23）（圖17及圖18）。因此，RBPMS2可為抑制心臟中之BIN1外顯子11的關鍵因子。
鑒於所有以上資訊，系統地改變BIN1外顯子11之3'剪接位點、5'剪接位點（圖19）及下游內含子（圖20），以探索不同的剪接位點強度、3'剪接位點內的不同CAC模體組態，以及下游內含子內之不同MBNL與RBFOX結合位點頻率。總之，產生含有7個可能之3'剪接位點、6個可能之5'剪接位點及16個可能之下游內含子序列的AAV質體庫。剪接位點之強度變化，且內含子序列的預測MBNL與RBFOX結合位點之數目變化。可能有總計672個序列變體；將各變體連接至置於MTM1之下游編碼序列內的特有之長10個核苷酸之條碼。各變體可連接至若干特有條碼，使得多個條碼可充當各序列變體之「複本（replicate）」。自質體庫擴增之PCR產物之深度定序（圖21）顯示存在672個變體中之663個，每變體平均具有約8個條碼（圖22）。
使用eMyoAAV殼體產生病毒（24），且以2.5e13 vg/kg之滴度向小鼠投予。自在投予後3週犧牲之小鼠收集心臟、脛骨前肌及三頭肌。藉由RT-PCR製備定序庫且藉由Illumina定序進行定序。計算各條碼之Psi值，且藉由對各變體之每一條碼之psi求平均來獲得各變體之psi值。以散佈圖展示2個心臟樣本之各變體之psi值（圖23A），且類似地展示2個腓腸肌樣本之psi值（圖23B）或心臟樣本對比腓腸肌樣本之psi值（圖23C）。計算來自多個動物之一式多份組織之各變體的psi平均值（對於各組織，n=4個動物）。亦標繪（圖24A至圖24B）及列舉（表4）了各變體之此等psi平均值。亦標繪了隨心臟及腓腸肌中之3'剪接位點強度或5'剪接位點強度而變的各變體之Psi值（圖25A至圖25D），且觀測到psi對剪接位點強度之明顯相依性。此關係在5'剪接強度與psi之間尤其強，從而證實篩選法可準確地定量相對psi值且鑑別展現特定剪接模式之序列變體的想法。
亦測試具有不同貨物CAPN3之相同BIN1外顯子11變體。產生個別的AAV庫，其中將所有672 BIN1變體（表4）選殖於CAPN3編碼序列上游，類似於選殖於MTM1編碼序列上游之方式。類似地，將10個核苷酸條碼嵌入CAPN3編碼序列內以鑑別各剪接變異體。將來自4個動物之心臟、腓腸肌及脛骨前肌組織的psi平均值標繪為散佈圖（圖26A至圖26B），顯示一些變體在心臟中的納入比在骨骼肌中低。各變體之整體特性在MTM1及CAPN3貨物之間強相關，但與CAPN3貨物有關時，BIN1匣之基線納入量較低；當針對心臟及腓腸肌中之各貨物標繪psi變體之散佈圖時，可觀測到此趨勢（圖27A至圖27B）。 表 4. 經 篩選之 BIN1 外顯子 11 變體及相關 psi 值之表格。
ID 3' 剪接位點 ID 5' 剪接位點 ID 內含子插入 MTM1_Heart (psi) MTM1_Gastroc (psi) MTM1_Tibialis (psi) CAPN3_Heart (psi) CAPN3_Gastroc (psi) CAPN3_Tibialis (psi) SEQ ID NO:
1 BIN1 3' ss 經補償 無 0.256 0.561 0.56975 0.034 0.09325 0.07625 107
2 BIN1 3' ss 經補償 4 0.335 0.61925 0.63175 0.032 0.28975 0.128 108
3 BIN1 3' ss 經補償 3 0.277 0.58325 0.607 0.03625 0.012 0.053 109
4 BIN1 3' ss 經補償 3,4 0.34675 0.60175 0.5075 0.0705 0.1965 0.06125 110
5 BIN1 3' ss 經補償 2 0.29425 0.7735 0.89575 0.032 0.1075 0.0895 111
6 BIN1 3' ss 經補償 2,4 0.33325 0.69075 0.739 0.03575 0.03925 0.01975 112
7 BIN1 3' ss 經補償 2,3 0.272 0.7025 0.6855 0.02125 0.0845 0.05 113
8 BIN1 3' ss 經補償 2,3,4 0.37075 0.67875 0.687 0.04275 0.094 0.13575 114
9 BIN1 3' ss 經補償 1 0.34075 0.665 0.66875 0.038 0.104 0.08625 115
10 BIN1 3' ss 經補償 1,4 0.33925 0.5715 0.62775 0.0435 0.08375 0.196333333 116
11 BIN1 3' ss 經補償 1,3 0.373 0.6905 0.527 0.0545 0.06275 0.11175 117
12 BIN1 3' ss 經補償 1,3,4 0.49075 0.76675 0.7275 0.06975 0.0835 0.15725 118
13 BIN1 3' ss 經補償 1,2 0.30625 0.6965 0.709 0.037 0.16525 0.11 119
14 BIN1 3' ss 經補償 1,2,4 0.3455 0.54075 0.575 0.037 0.0785 0.2615 120
15 BIN1 3' ss 經補償 1,2,3 0.26775 0.6765 0.61975 0.0465 0.19175 0.158 121
16 BIN1 3' ss 經補償 1,2,3,4 0.38275 0.67925 0.48825 0.06725 0.12175 0.1995 122
17 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 無 0.44025 0.7855 0.74575 0.0805 0.17825 0.18975 123
18 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 4 0.503 0.7605 0.772 0.11775 0.4615 0.299 124
19 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 3 0.497 0.77675 0.81 0.117 0.18375 0.13425 125
20 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 3,4 0.60025 0.813 0.76625 0.131 0.165 0.188 126
21 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 2 0.4245 0.68775 0.729 0.07725 0.14775 0.056 127
22 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 2,4 0.43725 0.72175 0.81475 0.123 0.18175 0.2365 128
23 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 2,3 0.5275 0.83625 0.79425 0.09025 0.18025 0.19675 129
24 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 2,3,4 0.61775 0.8395 0.82 0.13625 0.20475 0.24975 130
25 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 1 0.5635 0.772 0.75325 0.08975 0.0805 0.085 131
26 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 1,4 0.6225 0.822 0.845 0.11625 0.1365 0.23875 132
27 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 1,3 0.65975 0.8515 0.85875 0.1645 0.395666667 0.221 133
28 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 1,3,4 0.6495 0.8405 0.77725 0.16375 0.137333333 0.096 134
29 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 1,2 0.584 0.83175 0.7405 0.0915 0.18025 0.11375 135
30 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 1,2,4 0.69575 0.896 0.571 0.12275 0.3605 0.19475 136
31 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 1,2,3 0.56625 0.80625 0.73625 0.1245 0.2595 0.23925 137
32 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 1 1,2,3,4 0.6595 0.7995 0.91875 0.11975 0.09375 0.2685 138
33 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 無 0.23525 0.5955 0.5705 0.0295 0.056 0.06675 139
34 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 4 0.279 0.61275 0.65775 0.03175 0.154 0.06425 140
35 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 3 0.1865 0.5205 0.554 0.0355 0.11725 0.101 141
36 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 3,4 0.30075 0.623 0.602 0.03225 0.073 0.076 142
37 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 2 0.19725 0.62725 0.65425 0.02075 0.0425 0.0275 143
38 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 2,4 0.24975 0.6075 0.647 0.0265 0.045 0.02425 144
39 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 2,3 0.1995 0.682 0.693 0.02225 0.06425 0.028 145
40 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 2,3,4 0.27075 0.6875 0.675 0.03825 0.07375 0.10475 146
41 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 1 0.2655 0.6125 0.68575 0.0315 0.08425 0.099 147
42 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 1,4 0.31925 0.6395 0.5975 0.0445 0.0995 0.10475 148
43 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 1,3 0.3245 0.67225 0.7045 0.03 0.0835 0.104 149
44 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 1,3,4 0.33875 0.628 0.64725 0.0485 0.08275 0.10775 150
45 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 1,2 0.17525 0.58175 0.677 0.019 0.1345 0.0945 151
46 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 1,2,4 0.29675 0.73175 0.7265 0.0385 0.154 0.22675 152
47 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 1,2,3 0.22975 0.69275 0.615 0.026 0.133 0.12825 153
48 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 2 1,2,3,4 0.4445 0.81275 0.69475 0.051 0.167 0.10325 154
49 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 無 0.27525 0.5135 0.522 0.029 0.0735 0.119 155
50 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 4 0.2615 0.51225 0.5445 0.02975 0.0875 0.0645 156
51 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 3 0.2595 0.56425 0.63 0.0335 0.1845 0.12775 157
52 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 3,4 0.3565 0.5915 0.6615 0.05225 0.0955 0.08575 158
53 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 2 0.222 0.5615 0.61725 0.02425 0.05575 0.053 159
54 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 2,4 0.24225 0.50025 0.492 0.0405 0.06625 0.0925 160
55 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 2,3 0.199 0.5735 0.51875 0.0185 0.194 0.07525 161
56 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 2,3,4 0.28375 0.5335 0.6195 0.04525 0.14725 0.0605 162
57 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 1 0.28525 0.621 0.622 0.03825 0.16625 0.11175 163
58 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 1,4 0.341 0.5825 0.573 0.0405 0.0525 0.09175 164
59 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 1,3 0.33825 0.66 0.6695 0.05575 0.159 0.1125 165
60 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 1,3,4 0.41175 0.659 0.585 0.041 0.06025 0.0295 166
61 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 1,2 0.3115 0.6545 0.62475 0.02575 0.03725 0.0425 167
62 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 1,2,4 0.28625 0.61425 0.56325 0.0375 0.09825 0.10625 168
63 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 1,2,3 0.27025 0.70475 0.648 0.02925 0.06975 0.045 169
64 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 3 1,2,3,4 0.3995 0.7205 0.566 0.02825 0.042 0.06025 170
65 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 無 0.234 0.51125 0.501 0.02 0.05225 0.03525 171
66 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 4 0.248 0.507 0.55575 0.02525 0.055 0.04 172
67 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 3 0.195 0.4575 0.53675 0.02025 0.06125 0.14625 173
68 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 3,4 0.281 0.5025 0.608 0.028 0.0575 0.087 174
69 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 2 0.19375 0.486 0.55925 0.01875 0.0415 0.031 175
70 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 2,4 0.1675 0.4305 0.40925 0.0165 0.036 0.04925 176
71 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 2,3 0.151 0.47375 0.507 0.0155 0.074 0.03925 177
72 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 2,3,4 0.1875 0.51275 0.45325 0.015 0.02375 0.02875 178
73 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 1 0.236 0.54375 0.56025 0.03125 0.06825 0.0575 179
74 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 1,4 0.237 0.47725 0.50675 0.0335 0.05225 0.09525 180
75 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 1,3 0.22225 0.54 0.57275 0.0395 0.225 0.1115 181
76 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 1,3,4 0.32675 0.57525 0.593 0.03475 0.098 0.04425 182
77 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 1,2 0.197 0.55275 0.55925 0.024 0.02775 0.01325 183
78 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 1,2,4 0.2015 0.49175 0.54575 0.0225 0.0495 0.06075 184
79 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 1,2,3 0.17375 0.512 0.5245 0.018 0.02425 0.04725 185
80 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 4 1,2,3,4 0.17 0.5355 0.337 0.0275 0.085 0.01975 186
81 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 無 0.17 0.4725 0.51325 0.017 0.02225 0.01675 187
82 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 4 0.2395 0.47925 0.50775 0.02175 0.014 0.019 188
83 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 3 0.167 0.548 0.333 0.0145 0.036 0.031 189
84 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 3,4 0.23325 0.44375 0.491 0.0145 0.04175 0.011 190
85 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 2 0.1425 0.3805 0.48225 0.009 0.00725 0.021 191
86 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 2,4 0.15425 0.4395 0.41275 0.01825 0.03825 0.12775 192
87 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 2,3 0.15125 0.39975 0.37475 0.0135 0.012 0.01075 193
88 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 2,3,4 0.14375 0.396 0.41175 0.0115 0.014 0.034 194
89 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 1 0.18325 0.44375 0.43525 0.02025 0.03925 0.10725 195
90 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 1,4 0.256 0.45675 0.59375 0.0195 0.03225 0.03175 196
91 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 1,3 0.23325 0.53275 0.50925 0.01875 0.03225 0.06375 197
92 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 1,3,4 0.2325 0.39625 0.43625 0.01475 0.01175 0.025 198
93 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 1,2 ND ND ND 0.01025 0.00425 0.007 199
94 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 1,2,4 0.13575 0.4355 0.388 0.01925 0.03875 0.142 200
95 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 1,2,3 0.1185 0.34775 0.39975 0.0135 0.054 0.036 201
96 BIN1 3' ss BIN1 5' ss 5 1,2,3,4 0.15425 0.44525 0.40675 0.01075 0.01125 0.0065 202
97 BIN1 3' ss 1 經補償 無 0.43725 0.786 0.69575 0.0495 0.053 0.0565 203
98 BIN1 3' ss 1 經補償 4 0.4675 0.75975 0.65775 0.0695 0.193 0.366 204
99 BIN1 3' ss 1 經補償 3 0.46025 0.74575 0.82025 0.12225 0.0545 0.314 205
100 BIN1 3' ss 1 經補償 3,4 0.57525 0.78675 0.8045 0.07875 0.2075 0.06375 206
101 BIN1 3' ss 1 經補償 2 0.38725 0.72125 0.64 0.042 0.16275 0.08925 207
102 BIN1 3' ss 1 經補償 2,4 0.433 0.648 0.73875 0.07175 0.22675 0.05125 208
103 BIN1 3' ss 1 經補償 2,3 0.36725 0.724 0.491 0.08125 0.14275 0.1815 209
104 BIN1 3' ss 1 經補償 2,3,4 0.52725 0.76 0.84175 0.094 0.1485 0.301 210
105 BIN1 3' ss 1 經補償 1 0.5 0.739 0.6785 0.07125 0.25825 0.2725 211
106 BIN1 3' ss 1 經補償 1,4 0.57475 0.74125 0.855 0.11375 0.07175 0.09625 212
107 BIN1 3' ss 1 經補償 1,3 0.51875 0.7765 0.74725 0.08275 0.32525 0.114 213
108 BIN1 3' ss 1 經補償 1,3,4 0.50175 0.62025 0.76425 0.14625 0.26625 0.12825 214
109 BIN1 3' ss 1 經補償 1,2 0.56525 0.85525 0.67775 0.0995 0.15975 0.39 215
110 BIN1 3' ss 1 經補償 1,2,4 0.47575 0.76575 0.86275 0.104 0.287 0.1315 216
111 BIN1 3' ss 1 經補償 1,2,3 0.52275 0.7575 0.7185 0.08425 0.2305 0.20425 217
112 BIN1 3' ss 1 經補償 1,2,3,4 0.6245 0.795 0.84475 0.111 0.2005 0.1635 218
113 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 無 0.484 0.71175 0.64525 0.1715 0.04175 0.0825 219
114 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 4 0.62375 0.805 0.8095 0.149 0.19775 0.17875 220
115 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 3 0.66175 0.83025 0.87875 0.168 0.24525 0.23075 221
116 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 3,4 0.677 0.85425 0.83375 0.206 0.18175 0.11175 222
117 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 2 0.56975 0.781 0.8175 0.1155 0.18325 0.39675 223
118 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 2,4 0.578 0.789 0.68175 0.13375 0.2405 0.20525 224
119 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 2,3 0.6865 0.86175 0.87 0.20125 0.29525 0.33 225
120 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 2,3,4 0.70275 0.85425 0.8515 0.22425 0.18475 0.2335 226
121 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 1 0.67675 0.85325 0.85625 0.14525 0.25075 0.108 227
122 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 1,4 0.6975 0.82875 0.83625 0.2 0.21925 0.3565 228
123 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 1,3 0.71825 0.8615 0.8565 0.21175 0.2795 0.22575 229
124 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 1,3,4 0.7845 0.89025 0.8985 0.2345 0.266 0.1455 230
125 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 1,2 0.64275 0.8745 0.74175 0.191 0.1865 0.15 231
126 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 1,2,4 0.626 0.86425 0.76925 0.25475 0.545333333 0.573666667 232
127 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 1,2,3 0.69325 0.8435 0.846 0.1775 0.33175 0.4265 233
128 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 1 1,2,3,4 0.71475 0.79475 0.815 0.1595 0.147 0.1605 234
129 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 無 0.3525 0.71125 0.74075 0.03925 0.10675 0.05225 235
130 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 4 0.39425 0.703 0.69675 0.058 0.09475 0.219 236
131 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 3 0.403 0.748 0.7475 0.057 0.08625 0.114 237
132 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 3,4 0.5045 0.7365 0.74425 0.075 0.15 0.08875 238
133 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 2 0.34225 0.71075 0.653 0.04575 0.1305 0.12525 239
134 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 2,4 0.31525 0.60475 0.5855 0.052 0.101 0.1585 240
135 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 2,3 0.34075 0.77425 0.73725 0.04725 0.19825 0.088 241
136 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 2,3,4 0.47325 0.7045 0.73325 0.0645 0.16825 0.07775 242
137 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 1 0.41525 0.77325 0.691 0.06975 0.216 0.119 243
138 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 1,4 0.49725 0.7735 0.7935 0.0865 0.13525 0.2075 244
139 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 1,3 0.4615 0.74375 0.749 0.08075 0.19575 0.0615 245
140 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 1,3,4 0.4655 0.69925 0.76425 0.085 0.246 0.153 246
141 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 1,2 0.40175 0.7775 0.68425 0.052 0.1045 0.10075 247
142 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 1,2,4 0.4115 0.76075 0.7365 0.079 0.27775 0.10975 248
143 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 1,2,3 0.4705 0.808 0.82875 0.04375 0.14325 0.1445 249
144 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 2 1,2,3,4 0.548 0.87675 0.66925 0.08775 0.10275 0.181 250
145 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 無 0.355 0.57775 0.686 0.06575 0.114 0.14175 251
146 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 4 0.40425 0.695 0.63925 0.06125 0.039 0.0855 252
147 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 3 0.44725 0.7505 0.727 0.0555 0.17125 0.21025 253
148 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 3,4 0.4375 0.69425 0.60025 0.0835 0.1375 0.0875 254
149 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 2 0.3835 0.73775 0.71375 0.0385 0.04825 0.17675 255
150 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 2,4 0.3975 0.6575 0.7285 0.058 0.09975 0.135 256
151 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 2,3 0.33075 0.6775 0.6735 0.03975 0.273 0.052 257
152 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 2,3,4 0.509 0.67225 0.69875 0.066 0.126 0.08425 258
153 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 1 0.44375 0.70925 0.69925 0.0655 0.13375 0.1345 259
154 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 1,4 0.49475 0.7025 0.73925 0.06625 0.102 0.0665 260
155 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 1,3 0.49175 0.6745 0.76475 0.08725 0.101 0.222 261
156 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 1,3,4 0.49925 0.71675 0.769 0.1155 0.21275 0.1745 262
157 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 1,2 0.49075 0.8445 0.61425 0.0745 0.25525 0.068 263
158 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 1,2,4 0.39225 0.62725 0.6535 0.06725 0.17275 0.13125 264
159 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 1,2,3 0.40325 0.71375 0.7035 0.05425 0.236 0.1505 265
160 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 3 1,2,3,4 0.59 0.822 0.81675 0.054 0.0795 0.0355 266
161 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 無 0.2885 0.6205 0.60025 0.03325 0.0455 0.0595 267
162 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 4 0.30275 0.574 0.503 0.04775 0.08725 0.0275 268
163 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 3 0.26975 0.61175 0.59675 0.0275 0.13775 0.05025 269
164 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 3,4 0.39025 0.64575 0.65325 0.06275 0.12025 0.08775 270
165 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 2 0.27225 0.58775 0.571 0.02175 0.08625 0.0745 271
166 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 2,4 0.29875 0.6475 0.611 0.0335 0.055 0.0145 272
167 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 2,3 0.20225 0.54625 0.503 0.03375 0.17 0.10175 273
168 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 2,3,4 0.3425 0.63175 0.59675 0.04275 0.13675 0.0945 274
169 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 1 0.31325 0.63375 0.67575 0.045 0.13725 0.1195 275
170 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 1,4 0.35525 0.59725 0.64625 0.05625 0.17825 0.0885 276
171 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 1,3 0.429 0.696 0.7905 0.0545 0.22325 0.0705 277
172 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 1,3,4 0.4785 0.70725 0.715 0.069 0.17575 0.17025 278
173 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 1,2 0.2855 0.6385 0.6785 0.03875 0.0385 0.0945 279
174 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 1,2,4 0.31325 0.66275 0.63675 0.05675 0.1125 0.067 280
175 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 1,2,3 0.305 0.72275 0.6155 0.05975 0.23475 0.1755 281
176 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 4 1,2,3,4 0.4185 0.69525 0.68775 0.038 0.0525 0.0525 282
177 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 無 0.21 0.45575 0.46175 0.01475 0.037 0.13675 283
178 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 4 0.2845 0.59875 0.48525 0.0265 0.04525 0.013 284
179 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 3 0.224 0.53525 0.49025 0.02575 0.059 0.03925 285
180 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 3,4 0.338 0.645 0.504 0.0425 0.068 0.158 286
181 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 2 0.17525 0.575 0.553 0.01775 0.1015 0.09225 287
182 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 2,4 0.1705 0.569 0.486 0.019 0.116 0.04725 288
183 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 2,3 0.13425 0.56025 0.50575 0.0175 0.064 0.02675 289
184 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 2,3,4 0.21925 0.57875 0.59475 0.0185 0.042 0.0215 290
185 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 1 0.2435 0.6355 0.72925 0.01875 0.0305 0.0375 291
186 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 1,4 0.32075 0.64325 0.579 0.0335 0.0645 0.02125 292
187 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 1,3 0.34075 0.606 0.72625 0.0285 0.0365 0.05975 293
188 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 1,3,4 0.41475 0.632 0.6655 0.04225 0.14875 0.083 294
189 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 1,2 0.1795 0.54125 0.54875 0.02225 0.02225 0.0545 295
190 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 1,2,4 0.2505 0.6065 0.58125 ND ND ND 296
191 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 1,2,3 0.16975 0.50825 0.506 0.013 0.04375 0.22075 297
192 BIN1 3' ss 1 BIN1 5' ss 5 1,2,3,4 0.3175 0.54425 0.68025 ND ND ND 298
193 BIN1 3' ss 2 經補償 無 0.2365 0.497 0.4785 0.0225 0.0335 0.031 299
194 BIN1 3' ss 2 經補償 4 0.2795 0.59775 0.5505 0.0255 0.024 0.0045 300
195 BIN1 3' ss 2 經補償 3 0.27975 0.64275 0.637 0.0255 0.06575 0.0925 301
196 BIN1 3' ss 2 經補償 3,4 0.229 0.483 0.39025 0.03325 0.1235 0.03775 302
197 BIN1 3' ss 2 經補償 2 0.1945 0.56775 0.50725 0.02575 0.13 0.021 303
198 BIN1 3' ss 2 經補償 2,4 0.21975 0.45775 0.65025 0.0225 0.05925 0.1095 304
199 BIN1 3' ss 2 經補償 2,3 0.17475 0.56575 0.61625 0.018 0.03325 0.055 305
200 BIN1 3' ss 2 經補償 2,3,4 0.255 0.667 0.48075 0.02825 0.0295 0.0615 306
201 BIN1 3' ss 2 經補償 1 0.26525 0.56725 0.646 0.024 0.04725 0.0355 307
202 BIN1 3' ss 2 經補償 1,4 0.306 0.64925 0.55225 0.03025 0.033 0.0825 308
203 BIN1 3' ss 2 經補償 1,3 0.2785 0.604 0.6515 0.0235 0.17025 0.027 309
204 BIN1 3' ss 2 經補償 1,3,4 0.23375 0.53225 0.48875 0.036 0.06475 0.14025 310
205 BIN1 3' ss 2 經補償 1,2 0.169 0.48625 0.46575 0.0175 0.02375 0.0445 311
206 BIN1 3' ss 2 經補償 1,2,4 0.2625 0.60375 0.46825 0.03325 0.04725 0.06975 312
207 BIN1 3' ss 2 經補償 1,2,3 0.22825 0.60325 0.6235 0.0235 0.10325 0.0825 313
208 BIN1 3' ss 2 經補償 1,2,3,4 0.2865 0.6965 0.6075 0.033 0.0275 0.08625 314
209 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 無 0.2145 0.566 0.538 0.04675 0.13825 0.11875 315
210 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 4 0.41775 0.708 0.706 0.05775 0.1225 0.10225 316
211 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 3 0.369 0.64275 0.636 0.08875 0.19025 0.15425 317
212 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 3,4 0.5575 0.73625 0.78425 0.085 0.2525 0.1065 318
213 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 2 0.32225 0.77225 0.638 0.0435 0.12275 0.082 319
214 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 2,4 0.401 0.726 0.7815 0.05825 0.16225 0.10975 320
215 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 2,3 0.3575 0.77175 0.72475 0.057 0.08875 0.21175 321
216 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 2,3,4 0.423 0.6915 0.77475 0.0845 0.212 0.0715 322
217 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 1 0.417 0.7905 0.74175 0.07825 0.58675 0.2045 323
218 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 1,4 0.50425 0.7745 0.8395 0.106 0.25525 0.3215 324
219 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 1,3 0.557 0.8265 0.7505 0.1035 0.23 0.194 325
220 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 1,3,4 0.52425 0.789 0.73625 0.1325 0.5445 0.126 326
221 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 1,2 0.40825 0.80125 0.738 0.0615 0.2335 0.106 327
222 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 1,2,4 0.5445 0.832 0.82375 0.08875 0.07975 0.513 328
223 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 1,2,3 0.4365 0.89225 0.871 0.097 0.3415 0.25675 329
224 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 1 1,2,3,4 0.551 0.7825 0.811 0.056 0.09475 0.13625 330
225 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 無 0.20025 0.55475 0.622 0.019 0.052 0.120333333 331
226 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 4 0.20225 0.54075 0.58 0.02825 0.05875 0.07625 332
227 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 3 0.1715 0.53675 0.56275 0.01625 0.0755 0.17625 333
228 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 3,4 0.241 0.5605 0.68875 0.03025 0.0475 0.08025 334
229 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 2 0.14475 0.5525 0.59 0.019 0.10525 0.06875 335
230 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 2,4 0.15875 0.5465 0.43225 0.01875 0.02275 0.0485 336
231 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 2,3 0.11275 0.49575 0.51025 0.016 0.0605 0.102 337
232 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 2,3,4 0.20075 0.60725 0.5005 0.021 0.08925 0.04175 338
233 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 1 0.19975 0.58275 0.49225 0.0195 0.0615 0.03625 339
234 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 1,4 0.22725 0.61225 0.5195 0.0285 0.0535 0.09975 340
235 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 1,3 0.2385 0.591 0.7225 0.02525 0.10025 0.077 341
236 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 1,3,4 0.22225 0.5415 0.60325 0.04 0.078 0.1725 342
237 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 1,2 0.16775 0.564 0.64925 0.0205 0.0845 0.06 343
238 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 1,2,4 0.1775 0.512 0.513 0.033 0.06 0.01725 344
239 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 1,2,3 0.1985 0.632 0.7475 0.018 0.039 0.0435 345
240 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 2 1,2,3,4 ND ND ND 0.03675 0.114 0.11925 346
241 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 無 0.225 0.5215 0.5345 0.01825 0.0205 0.029 347
242 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 4 0.2435 0.53125 0.5045 0.02825 0.037 0.027 348
243 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 3 0.2445 0.594 0.542 0.02375 0.0625 0.0555 349
244 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 3,4 0.23025 0.53875 0.482 0.029 0.0375 0.09475 350
245 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 2 0.188 0.5165 0.57325 0.0175 0.063 0.05775 351
246 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 2,4 0.219 0.53875 0.50825 0.026 0.04575 0.065 352
247 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 2,3 0.17575 0.528 0.55075 0.01725 0.03225 0.01875 353
248 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 2,3,4 0.211 0.45725 0.49375 0.02625 0.03975 0.036 354
249 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 1 0.2775 0.582 0.62475 0.026 0.035333333 0.023 355
250 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 1,4 0.2455 0.53875 0.63875 0.03425 0.082 0.08875 356
251 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 1,3 0.228 0.51625 0.5525 0.031 0.0225 0.02475 357
252 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 1,3,4 0.2385 0.51175 0.5585 0.03475 0.06425 0.05175 358
253 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 1,2 0.1935 0.60975 0.58375 0.015 0.07375 0.01925 359
254 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 1,2,4 0.18725 0.405 0.5965 0.03175 0.1155 0.09775 360
255 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 1,2,3 0.23525 0.617 0.602 0.024 0.048 0.02075 361
256 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 3 1,2,3,4 0.21225 0.52375 0.559 0.02 0.0195 0.0105 362
257 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 無 0.172 0.45325 0.50475 0.022 0.008 0.01 363
258 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 4 0.20375 0.6005 0.54375 0.02625 0.05525 0.074 364
259 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 3 0.17575 0.55775 0.51475 0.00775 0.061 0.01025 365
260 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 3,4 0.19225 0.486 0.438 0.025 0.0345 0.03675 366
261 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 2 0.1805 0.4355 0.37025 0.0145 0.04525 0.0795 367
262 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 2,4 0.15325 0.426 0.38925 0.01775 0.045 0.054 368
263 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 2,3 0.1 0.335 0.3005 0.013 0.0165 0.003 369
264 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 2,3,4 0.1695 0.44825 0.37975 0.0215 0.0305 0.03925 370
265 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 1 0.201 0.539 0.52425 0.0185 0.0595 0.0445 371
266 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 1,4 0.22525 0.50575 0.53425 0.0235 0.021 0.054 372
267 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 1,3 0.20625 0.549 0.551 0.036 0.013 0.0415 373
268 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 1,3,4 0.22775 0.50025 0.504 0.02625 0.0555 0.1045 374
269 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 1,2 0.136 0.37175 0.459 0.02 0.05225 0.07925 375
270 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 1,2,4 0.15275 0.404 0.38225 0.02 0.03625 0.01725 376
271 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 1,2,3 0.14975 0.51275 0.4445 0.01025 0.017 0.04925 377
272 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 4 1,2,3,4 0.15675 0.423 0.44825 0.02675 0.0365 0.034 378
273 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 無 0.18325 0.36175 0.464 0.026 0.0725 0.038 379
274 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 4 0.19075 0.428 0.45725 0.01375 0.0245 0.0135 380
275 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 3 0.14975 0.39725 0.31525 ND ND ND 381
276 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 3,4 0.15525 0.36325 0.4015 0.018 0.05475 0.07075 382
277 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 2 0.1375 0.35075 0.3915 0.01775 0.03275 0.05875 383
278 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 2,4 0.16275 0.376 0.47075 0.01375 0.049 0.00075 384
279 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 2,3 0.1135 0.2905 0.33525 0.01325 0.0175 0.0065 385
280 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 2,3,4 0.1415 0.35475 0.39325 0.0135 0.03425 0.10425 386
281 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 1 0.15675 0.41025 0.4085 0.0215 0.02 0.00975 387
282 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 1,4 0.17875 0.43725 0.545 0.0195 0.03975 0.12475 388
283 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 1,3 0.17925 0.44325 0.41725 0.01225 0.0125 0.0155 389
284 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 1,3,4 0.17675 0.4345 0.318 0.01425 0.0195 0.0075 390
285 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 1,2 0.10875 0.325 0.31975 0.01 0.0105 0.0195 391
286 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 1,2,4 0.11675 0.28175 0.34325 0.0135 0.0615 0.00825 392
287 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 1,2,3 0.08975 0.331 0.368 0.01 0.01825 0.013 393
288 BIN1 3' ss 2 BIN1 5' ss 5 1,2,3,4 0.11175 0.36725 0.32225 0.01475 0.0205 0.0105 394
289 BIN1 3' ss 3 經補償 無 ND ND ND 0.02475 0.095666667 0 395
290 BIN1 3' ss 3 經補償 4 0.336 0.6205 0.662 0.0485 0.09975 0.1135 396
291 BIN1 3' ss 3 經補償 3 0.259 0.60775 0.54375 0.0505 0.062 0.04525 397
292 BIN1 3' ss 3 經補償 3,4 0.4175 0.756 0.731 0.05825 0.084 0.1285 398
293 BIN1 3' ss 3 經補償 2 0.258 0.67725 0.64875 0.037 0.07075 0.056 399
294 BIN1 3' ss 3 經補償 2,4 0.3415 0.56125 0.714 0.05225 0.09225 0.048 400
295 BIN1 3' ss 3 經補償 2,3 0.26675 0.747 0.714 0.0205 0.09525 0.145 401
296 BIN1 3' ss 3 經補償 2,3,4 0.4195 0.70525 0.73525 0.077 0.11175 0.09825 402
297 BIN1 3' ss 3 經補償 1 0.323 0.72825 0.69475 0.06175 0.05375 0.20475 403
298 BIN1 3' ss 3 經補償 1,4 0.387 0.6905 0.69125 0.058 0.174 0.07575 404
299 BIN1 3' ss 3 經補償 1,3 0.4155 0.7055 0.76375 0.05475 0.12375 0.10225 405
300 BIN1 3' ss 3 經補償 1,3,4 0.41875 0.7005 0.655 0.08425 0.099 0.059 406
301 BIN1 3' ss 3 經補償 1,2 0.29025 0.6815 0.56525 0.042 0.1705 0.15075 407
302 BIN1 3' ss 3 經補償 1,2,4 0.276 0.56625 0.646 0.07775 0.226 0.158 408
303 BIN1 3' ss 3 經補償 1,2,3 0.353 0.7475 0.76025 ND ND ND 409
304 BIN1 3' ss 3 經補償 1,2,3,4 0.3755 0.75325 0.61425 0.05975 0.3265 0.310333333 410
305 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 無 0.3765 0.69325 0.70375 0.11525 0.288333333 0.2175 411
306 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 4 0.481 0.7845 0.84075 0.10975 0.25875 0.21625 412
307 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 3 0.514 0.824 0.8435 0.101 0.332 0.166 413
308 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 3,4 0.59425 0.84325 0.7985 0.12625 0.3295 0.26375 414
309 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 2 0.434 0.72825 0.739 0.06525 0.13975 0.0365 415
310 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 2,4 0.5655 0.79175 0.79325 0.111 0.18475 0.3355 416
311 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 2,3 0.50075 0.9005 0.7855 0.11525 0.237 0.077 417
312 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 2,3,4 0.604 0.867 0.83 0.1235 0.1865 0.18725 418
313 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 1 0.52875 0.797 0.7745 0.15225 0.267 0.17 419
314 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 1,4 0.59225 0.779 0.78675 0.13675 0.21425 0.35675 420
315 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 1,3 0.59775 0.804 0.8085 0.20825 0.33375 0.404 421
316 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 1,3,4 0.59375 0.816 0.75675 0.19375 0.28275 0.29475 422
317 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 1,2 0.5455 0.8125 0.8055 0.10775 0.19425 0.1765 423
318 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 1,2,4 0.62975 0.91 0.843 0.16075 0.25425 0.726333333 424
319 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 1,2,3 0.5955 0.826 0.80975 0.1185 0.256 0.1655 425
320 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 1 1,2,3,4 0.651 0.87375 0.75725 0.15075 0.3655 0.12075 426
321 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 無 0.23275 0.5555 0.633 0.027 0.092 0.0945 427
322 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 4 0.29975 0.64825 0.56375 0.03975 0.1175 0.08525 428
323 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 3 0.254 0.648 0.6115 0.03575 0.106 0.11725 429
324 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 3,4 0.30625 0.6575 0.629 0.04775 0.1235 0.08825 430
325 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 2 0.1895 0.57025 0.63225 0.02275 0.0825 0.04275 431
326 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 2,4 0.25 0.618 0.67775 0.02325 0.055 0.026 432
327 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 2,3 0.19375 0.6935 0.64425 0.02025 0.09225 0.15475 433
328 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 2,3,4 0.31175 0.71875 0.68875 0.04375 0.048 0.05575 434
329 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 1 0.30475 0.726 0.723 0.03075 0.0715 0.12725 435
330 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 1,4 0.30525 0.65075 0.636 0.056 0.13525 0.063 436
331 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 1,3 0.37925 0.6845 0.76075 0.0555 0.09425 0.143 437
332 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 1,3,4 0.3515 0.71 0.6205 0.0495 0.1435 0.1095 438
333 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 1,2 0.20775 0.61875 0.65175 0.03 0.13275 0.163 439
334 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 1,2,4 0.30025 0.721 0.607 0.0475 0.20775 0.08 440
335 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 1,2,3 0.25425 0.7285 0.685 0.0285 0.05025 0.1175 441
336 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 2 1,2,3,4 0.333 0.7165 0.77075 0.03975 0.1235 0.09475 442
337 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 無 0.2415 0.5195 0.45375 0.03225 0.1425 0.0395 443
338 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 4 0.26875 0.5795 0.58125 0.03725 0.0435 0.0485 444
339 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 3 0.2935 0.64175 0.60125 0.026 0.1175 0.159 445
340 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 3,4 0.33175 0.501 0.64475 0.0535 0.08325 0.1 446
341 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 2 0.27775 0.6295 0.6805 0.0255 0.0845 0.093 447
342 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 2,4 0.286 0.61275 0.55025 0.035 0.174 0.14275 448
343 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 2,3 0.24775 0.61325 0.5535 0.033 0.27925 0.01525 449
344 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 2,3,4 0.33025 0.638 0.665 0.057 0.09925 0.0255 450
345 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 1 0.30325 0.673 0.63925 0.041 0.10525 0.108 451
346 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 1,4 0.344 0.66225 0.6455 0.049 0.14575 0.048 452
347 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 1,3 0.3855 0.681 0.68825 0.0565 0.081 0.09825 453
348 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 1,3,4 0.3625 0.58425 0.62375 0.08425 0.0785 0.1025 454
349 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 1,2 0.25875 0.6055 0.6635 0.02625 0.1155 0.0745 455
350 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 1,2,4 0.3655 0.731 0.7205 0.058 0.156 0.14475 456
351 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 1,2,3 0.30325 0.65825 0.65025 0.036 0.18425 0.15825 457
352 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 3 1,2,3,4 0.366 0.6145 0.68 ND ND ND 458
353 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 無 0.2335 0.56875 0.5565 0.02075 0.0315 0.06375 459
354 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 4 0.25 0.531 0.515 0.03875 0.0625 0.022 460
355 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 3 0.17875 0.55625 0.4085 0.01975 0.0545 0.0865 461
356 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 3,4 0.2845 0.56675 0.588 0.03775 0.03825 0.14 462
357 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 2 0.15875 0.499 0.54375 0.02225 0.07175 0.033 463
358 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 2,4 0.1535 0.441 0.424 0.02825 0.05225 0.01625 464
359 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 2,3 0.2575 0.64225 0.47325 0.013 0.082 0.12475 465
360 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 2,3,4 0.214 0.495 0.52425 0.01725 0.046 0.04025 466
361 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 1 0.23625 0.524 0.58675 0.021 0.05625 0.04225 467
362 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 1,4 0.304 0.61675 0.551 0.04525 0.12625 0.10275 468
363 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 1,3 0.269 0.597 0.495 0.0305 0.06375 0.106 469
364 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 1,3,4 0.29 0.55725 0.56925 0.043 0.039 0.11825 470
365 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 1,2 0.1965 0.57 0.603 0.0155 0.01275 0.019 471
366 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 1,2,4 0.2615 0.616 0.5595 ND ND ND 472
367 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 1,2,3 0.1825 0.58475 0.57625 0.02275 0.08925 0.16075 473
368 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 4 1,2,3,4 0.26525 0.5455 0.62525 0.01975 0.261 0.018 474
369 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 無 0.1985 0.4355 0.48025 0.025 0.0425 0.052 475
370 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 4 0.168 0.42 0.325 0.025 0.04175 0.01325 476
371 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 3 0.12925 0.436 0.41975 0.02125 0.04 0.0925 477
372 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 3,4 0.237 0.49375 0.49 0.0205 0.049 0.0145 478
373 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 2 0.15825 0.41025 0.47575 0.0145 0.02025 0.01325 479
374 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 2,4 0.14775 0.36575 0.47625 0.0225 0.12125 0.0215 480
375 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 2,3 0.17075 0.47775 0.7005 0.01175 0.02475 0.05375 481
376 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 2,3,4 0.13975 0.39 0.43225 0.021 0.0285 0.1405 482
377 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 1 0.21625 0.53 0.498 0.017 0.10325 0.03175 483
378 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 1,4 0.2 0.46575 0.44075 0.018 0.04725 0.0725 484
379 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 1,3 0.19475 0.481 0.6345 0.01475 0.01325 0.014 485
380 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 1,3,4 0.20575 0.30275 0.486 0.02275 0.077 0.0205 486
381 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 1,2 0.11975 0.44325 0.44775 0.0105 0.022 0.01975 487
382 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 1,2,4 0.14975 0.44525 0.35375 0.02425 0.0235 0.0955 488
383 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 1,2,3 0.1035 0.41225 0.33075 0.018 0.11525 0.0255 489
384 BIN1 3' ss 3 BIN1 5' ss 5 1,2,3,4 0.17825 0.46625 0.52225 0.012 0.02825 0.01275 490
385 BIN1 3' ss 4 經補償 無 0.2995 0.602 0.75 0.02675 0.0465 0.03075 491
386 BIN1 3' ss 4 經補償 4 0.334 0.55725 0.64825 0.03325 0.05225 0.0505 492
387 BIN1 3' ss 4 經補償 3 0.31525 0.674 0.6655 0.0425 0.10775 0.103 493
388 BIN1 3' ss 4 經補償 3,4 0.33225 0.56475 0.51175 0.0485 0.09025 0.05225 494
389 BIN1 3' ss 4 經補償 2 0.23675 0.55425 0.4795 0.02875 0.13425 0.089 495
390 BIN1 3' ss 4 經補償 2,4 0.34675 0.64875 0.73775 0.02775 0.00975 0.0125 496
391 BIN1 3' ss 4 經補償 2,3 0.27125 0.60525 0.63 0.041 0.0905 0.06575 497
392 BIN1 3' ss 4 經補償 2,3,4 0.339 0.6005 0.62275 0.0385 0.10425 0.136 498
393 BIN1 3' ss 4 經補償 1 0.341 0.67875 0.67175 0.046 0.1055 0.1085 499
394 BIN1 3' ss 4 經補償 1,4 0.3515 0.617 0.5075 0.055 0.09375 0.057 500
395 BIN1 3' ss 4 經補償 1,3 0.387 0.74425 0.77975 0.052 0.0675 0.037 501
396 BIN1 3' ss 4 經補償 1,3,4 0.37725 0.66175 0.59025 0.06325 0.0755 0.0365 502
397 BIN1 3' ss 4 經補償 1,2 0.31675 0.65125 0.7605 ND ND ND 503
398 BIN1 3' ss 4 經補償 1,2,4 0.36525 0.63425 0.84325 ND ND ND 504
399 BIN1 3' ss 4 經補償 1,2,3 ND ND ND 0.03925 0.1145 0.15475 505
400 BIN1 3' ss 4 經補償 1,2,3,4 0.41 0.649 0.55425 0.04675 0.11425 0.06275 506
401 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 無 0.385 0.67325 0.623 0.08875 0.1505 0.207 507
402 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 4 0.527 0.84075 0.8905 0.06975 0.19 0.04075 508
403 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 3 0.561 0.83 0.707 0.1165 0.27325 0.354 509
404 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 3,4 0.6205 0.80525 0.812 0.181 0.2015 0.31225 510
405 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 2 0.44625 0.76675 0.83875 0.10175 0.232 0.13875 511
406 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 2,4 0.528 0.77575 0.7865 0.1055 0.36525 0.61825 512
407 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 2,3 0.49575 0.82675 0.721 0.08575 0.17175 0.29325 513
408 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 2,3,4 0.6105 0.81725 0.79825 0.1645 0.30125 0.25175 514
409 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 1 0.60325 0.81325 0.82 0.111 0.17175 0.3355 515
410 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 1,4 0.54525 0.73175 0.78425 0.13675 0.12975 0.143 516
411 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 1,3 0.6535 0.8345 0.87375 0.14975 0.26625 0.594 517
412 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 1,3,4 0.65825 0.804 0.7675 0.145 0.22425 0.31175 518
413 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 1,2 0.5815 0.888 0.85525 0.12 0.15 0.1715 519
414 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 1,2,4 0.5465 0.73225 0.8115 0.184 0.247 0.43375 520
415 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 1,2,3 0.63875 0.82275 0.852 0.10925 0.238 0.37575 521
416 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 1 1,2,3,4 0.67825 0.897 0.87675 0.135 0.244 0.019 522
417 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 無 0.208 0.6065 0.62525 0.037 0.07925 0.17525 523
418 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 4 0.25675 0.54025 0.6125 0.02825 0.06875 0.0855 524
419 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 3 0.228 0.56475 0.5875 0.0315 0.0875 0.06325 525
420 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 3,4 0.31275 0.632 0.7275 0.04975 0.1005 0.19025 526
421 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 2 0.1845 0.534 0.57575 0.0225 0.07475 0.06125 527
422 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 2,4 0.23 0.58475 0.655 0.02775 0.20075 0.093 528
423 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 2,3 0.1515 0.558 0.6385 0.01375 0.0885 0.0395 529
424 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 2,3,4 0.2645 0.658 0.6285 0.03825 0.1585 0.0485 530
425 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 1 0.253 0.6305 0.5935 0.0565 0.093 0.06475 531
426 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 1,4 0.329 0.6635 0.6905 0.0405 0.10375 0.13025 532
427 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 1,3 0.3155 0.60225 0.64575 0.04725 0.0765 0.12625 533
428 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 1,3,4 0.297 0.6175 0.55225 0.04275 0.079 0.1195 534
429 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 1,2 0.2185 0.579 0.6555 0.0235 0.081 0.111 535
430 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 1,2,4 0.21325 0.5495 0.43375 0.0375 0.05475 0.04325 536
431 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 1,2,3 0.27175 0.74775 0.702 0.0295 0.05575 0.0565 537
432 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 2 1,2,3,4 0.36075 0.7215 0.77375 ND ND ND 538
433 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 無 0.25925 0.54575 0.73275 ND ND ND 539
434 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 4 0.25475 0.42375 0.449 0.0505 0.11325 0.0955 540
435 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 3 0.24675 0.6015 0.669 0.01475 0.013 0.01525 541
436 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 3,4 0.3265 0.59175 0.559 0.04775 0.1115 0.039 542
437 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 2 0.1995 0.56675 0.6315 0.03825 0.09775 0.134 543
438 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 2,4 0.2975 0.528 0.59575 0.0245 0.141 0.08325 544
439 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 2,3 0.24 0.67875 0.636 0.02 0.03 0.10425 545
440 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 2,3,4 0.346 0.58575 0.63875 0.0315 0.12225 0.12075 546
441 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 1 0.28325 0.5835 0.6165 0.08325 0.1355 0.08375 547
442 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 1,4 0.27025 0.53825 0.59675 0.047 0.03775 0.06375 548
443 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 1,3 0.35275 0.61425 0.65775 0.03925 0.04475 0.091 549
444 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 1,3,4 0.36725 0.57875 0.61925 0.05375 0.0945 0.10475 550
445 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 1,2 0.28975 0.6955 0.5445 0.02625 0.073 0.0625 551
446 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 1,2,4 0.307 0.64175 0.51125 0.04525 0.07575 0.039 552
447 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 1,2,3 0.3065 0.67475 0.713 0.02375 0.0655 0.0185 553
448 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 3 1,2,3,4 0.39725 0.68875 0.6825 0.05525 0.13725 0.05 554
449 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 無 0.21075 0.57975 0.49225 0.0195 0.033 0.034 555
450 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 4 0.269 0.54625 0.50375 0.02025 0.03325 0.05525 556
451 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 3 0.15325 0.4695 0.56325 0.019 0.0395 0.02275 557
452 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 3,4 0.26975 0.53925 0.569 0.0305 0.0285 0.10225 558
453 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 2 0.17175 0.434 0.52125 0.02 0.04675 0.06475 559
454 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 2,4 0.17825 0.40275 0.481 0.01475 0.086 0.02125 560
455 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 2,3 0.12625 0.44375 0.449 0.01125 0.0295 0.01225 561
456 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 2,3,4 0.21125 0.49275 0.51775 0.0205 0.06475 0.02725 562
457 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 1 0.20325 0.5025 0.474 0.03175 0.00925 0.0235 563
458 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 1,4 0.29775 0.56375 0.531 0.0175 0.02275 0.0345 564
459 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 1,3 0.17825 0.45625 0.40725 0.027 0.085 0.04525 565
460 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 1,3,4 0.24575 0.4815 0.48725 0.03525 0.03975 0.03775 566
461 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 1,2 0.2015 0.55925 0.51675 0.02075 0.049 0.02775 567
462 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 1,2,4 0.22825 0.4895 0.555 0.0225 0.14075 0.08075 568
463 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 1,2,3 0.20375 0.54275 0.62225 0.02275 0.06075 0.09375 569
464 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 4 1,2,3,4 0.242 0.543 0.63975 0.04925 0.086 0.03225 570
465 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 無 0.17325 0.4235 0.354 0.02325 0.02 0.10425 571
466 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 4 0.1995 0.38225 0.41275 0.02 0.06175 0.0945 572
467 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 3 0.1685 0.3965 0.415 0.01775 0.03625 0.042 573
468 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 3,4 0.21875 0.427 0.4885 0.022 0.02025 0.05625 574
469 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 2 0.14475 0.4135 0.3605 0.017 0.0405 0.075 575
470 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 2,4 0.1875 0.58575 0.49375 0.01375 0.066 0.00625 576
471 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 2,3 0.04775 0.21725 0.16325 0.00925 0.021 0.01425 577
472 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 2,3,4 0.11875 0.3245 0.32225 0.01575 0.02225 0.0735 578
473 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 1 0.15775 0.37675 0.43575 0.01425 0.02175 0.03825 579
474 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 1,4 0.202 0.501 0.41075 0.01825 0.0095 0.02475 580
475 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 1,3 0.18825 0.4165 0.46575 0.01475 0.01225 0.03175 581
476 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 1,3,4 0.267 0.45225 0.523 0.02525 0.01125 0.09275 582
477 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 1,2 0.12325 0.3665 0.2145 0.01175 0.05075 0.023 583
478 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 1,2,4 0.133 0.42975 0.3285 0.01925 0.01825 0.0515 584
479 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 1,2,3 0.11075 0.40875 0.40475 0.01675 0.091 0.02375 585
480 BIN1 3' ss 4 BIN1 5' ss 5 1,2,3,4 0.1515 0.3675 0.352 0.01725 0.003 0.00275 586
481 BIN1 3' ss 5 經補償 無 0.17925 0.399 0.446 0.0185 0.02725 0.047 587
482 BIN1 3' ss 5 經補償 4 0.20425 0.50875 0.44275 0.024 0.039 0.08875 588
483 BIN1 3' ss 5 經補償 3 0.16475 0.463 0.417 0.02925 0.0475 0.0595 589
484 BIN1 3' ss 5 經補償 3,4 0.17175 0.355 0.48525 0.0245 0.008 0.046 590
485 BIN1 3' ss 5 經補償 2 0.14725 0.42475 0.341 0.01475 0.0325 0.0255 591
486 BIN1 3' ss 5 經補償 2,4 0.13725 0.33325 0.35375 0.016 0.0285 0.01525 592
487 BIN1 3' ss 5 經補償 2,3 0.107 0.3575 0.4065 0.01275 0.0345 0.02 593
488 BIN1 3' ss 5 經補償 2,3,4 0.13475 0.34925 0.399 0.01175 0.05575 0.05825 594
489 BIN1 3' ss 5 經補償 1 0.18375 0.43475 0.51475 0.019 0.04025 0.02125 595
490 BIN1 3' ss 5 經補償 1,4 0.156 0.40225 0.4335 0.0205 0.0295 0.043 596
491 BIN1 3' ss 5 經補償 1,3 0.17325 0.39075 0.4365 0.014 0.0145 0.02475 597
492 BIN1 3' ss 5 經補償 1,3,4 0.16725 0.36875 0.4505 0.0135 0.02175 0.0965 598
493 BIN1 3' ss 5 經補償 1,2 0.14325 0.39375 0.46075 0.0165 0.067 0.02025 599
494 BIN1 3' ss 5 經補償 1,2,4 0.14625 0.438 0.41625 0.01975 0.05925 0.0555 600
495 BIN1 3' ss 5 經補償 1,2,3 0.13625 0.484 0.38575 0.01475 0.16075 0.0315 601
496 BIN1 3' ss 5 經補償 1,2,3,4 0.108 0.25925 0.28375 0.01675 0.076 0.031 602
497 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 無 0.25625 0.61325 0.6505 0.027 0.0985 0.03375 603
498 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 4 0.288 0.6305 0.6815 0.0455 0.06675 0.178 604
499 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 3 0.2935 0.72425 0.7125 0.054 0.16275 0.161 605
500 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 3,4 0.35575 0.67775 0.68225 0.064 0.20125 0.107 606
501 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 2 0.226 0.60175 0.643 0.03425 0.1315 0.20925 607
502 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 2,4 0.23875 0.65875 0.71575 0.04575 0.20625 0.2745 608
503 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 2,3 0.2085 0.579 0.8805 0.0335 0.12975 0.07925 609
504 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 2,3,4 0.2775 0.62625 0.67475 0.0515 0.19725 0.14675 610
505 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 1 0.27925 0.69075 0.65 0.05575 0.069 0.0415 611
506 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 1,4 0.34525 0.62 0.63525 0.0625 0.17425 0.07825 612
507 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 1,3 0.382 0.697 0.74125 0.067 0.11975 0.167 613
508 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 1,3,4 0.38075 0.7095 0.523 0.07325 0.165 0.24475 614
509 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 1,2 0.238 0.6235 0.538 0.03525 0.08925 0.1295 615
510 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 1,2,4 0.2495 0.6275 0.69475 0.05775 0.08925 0.08825 616
511 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 1,2,3 0.27 0.74825 0.71 0.0325 0.04625 0.00625 617
512 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 1 1,2,3,4 0.40275 0.75425 0.77775 0.08375 0.2175 0.3375 618
513 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 無 0.143 0.4005 0.44525 0.01725 0.04625 0.03275 619
514 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 4 0.19075 0.48575 0.44875 0.0195 0.02475 0.03875 620
515 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 3 0.1345 0.4055 0.3615 0.016 0.0275 0.05525 621
516 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 3,4 0.1465 0.39225 0.43075 0.017 0.04925 0.043 622
517 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 2 0.117 0.408 0.348 0.01175 0.04475 0.0335 623
518 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 2,4 0.13525 0.38625 0.29575 0.01475 0.04625 0.101 624
519 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 2,3 0.091 0.31075 0.375 0.0105 0.01375 0.03525 625
520 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 2,3,4 0.1335 0.447 0.40475 0.01275 0.03625 0.03875 626
521 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 1 0.13075 0.3625 0.398 0.0225 0.05725 0.0415 627
522 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 1,4 0.1555 0.406 0.476 0.01375 0.029 0.01375 628
523 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 1,3 0.13975 0.40875 0.478 0.02175 0.12525 0.057 629
524 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 1,3,4 0.14025 0.447 0.43475 0.0165 0.03525 0.02825 630
525 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 1,2 0.11375 0.38225 0.42125 0.0105 0.013 0.02925 631
526 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 1,2,4 0.0715 0.21625 0.40075 0.01525 0.03625 0.12125 632
527 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 1,2,3 0.09525 0.37275 0.5185 0.01475 0.037 0.01575 633
528 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 2 1,2,3,4 0.1345 0.37175 0.5055 0.02225 0.07625 0.0255 634
529 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 無 0.1485 0.34425 0.41775 0.019 0.03075 0.072 635
530 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 4 0.15625 0.3665 0.4135 0.01975 0.0405 0.019 636
531 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 3 0.14275 0.3825 0.3975 0.017 0.0855 0.02625 637
532 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 3,4 0.15475 0.34475 0.3715 0.0185 0.025 0.08375 638
533 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 2 0.124 0.3155 0.30775 0.01325 0.04325 0.01475 639
534 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 2,4 0.13575 0.30275 0.38675 0.0135 0.051 0.00575 640
535 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 2,3 0.097 0.32325 0.354 0.01225 0.0185 0.016 641
536 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 2,3,4 0.1075 0.308 0.33 0.01725 0.0415 0.0645 642
537 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 1 0.172 0.4205 0.4665 0.01475 0.03775 0.024 643
538 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 1,4 0.16725 0.40375 0.45225 0.0225 0.0325 0.049 644
539 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 1,3 0.14175 0.3845 0.45375 0.015 0.01475 0.01025 645
540 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 1,3,4 0.1435 0.28475 0.35975 0.01425 0.022 0.0135 646
541 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 1,2 0.1415 0.39625 0.466 0.0115 0.0765 0.01525 647
542 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 1,2,4 0.16325 0.398 0.498 0.01925 0.06 0.0475 648
543 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 1,2,3 0.1185 0.403 0.412 0.01425 0.03575 0.036 649
544 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 3 1,2,3,4 0.12925 0.2865 0.31175 0.01875 0.02025 0.194 650
545 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 無 0.14925 0.35325 0.39075 0.0155 0.0185 0.04825 651
546 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 4 0.16375 0.3555 0.39775 0.0135 0.037 0.01425 652
547 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 3 0.10525 0.29225 0.29425 0.01725 0.0115 0.07925 653
548 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 3,4 0.138 0.36725 0.346 0.0135 0.064 0.03525 654
549 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 2 0.1205 0.24725 0.33075 0.0165 0.03975 0.02325 655
550 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 2,4 0.155 0.318 0.34475 0.01675 0.074 0.01475 656
551 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 2,3 0.10425 0.30775 0.2425 0.01225 0.03525 0.07475 657
552 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 2,3,4 0.09925 0.277 0.33425 0.01325 0.03575 0.0185 658
553 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 1 0.1395 0.3405 0.35925 0.017 0.0385 0.074 659
554 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 1,4 0.12575 0.30075 0.3425 0.0205 0.028 0.02875 660
555 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 1,3 0.12575 0.34575 0.42225 0.0135 0.0105 0.01375 661
556 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 1,3,4 0.1215 0.34325 0.306 0.019 0.0565 0.02875 662
557 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 1,2 0.106 0.3285 0.3175 0.0135 0.01575 0.04125 663
558 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 1,2,4 0.14175 0.28475 0.39025 0.01375 0.008 0.0385 664
559 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 1,2,3 0.07375 0.25875 0.208 0.00925 0.00625 0.0215 665
560 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 4 1,2,3,4 0.131 0.317 0.29975 0.01725 0.09925 0.019 666
561 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 無 0.1545 0.34175 0.432 0.01675 0.023 0.03675 667
562 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 4 0.1545 0.2495 0.35525 0.018 0.021 0.0405 668
563 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 3 0.11 0.21775 0.278 0.01 0.039 0.0145 669
564 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 3,4 0.11525 0.25325 0.28125 0.0165 0.0125 0.0145 670
565 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 2 0.10825 0.2155 0.27025 0.01475 0.03375 0.07025 671
566 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 2,4 0.13 0.231 0.22025 0.0205 0.01525 0.0285 672
567 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 2,3 0.106 0.22075 0.239 0.01325 0.0205 0.047 673
568 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 2,3,4 0.06825 0.10925 0.1765 0.00875 0.03025 0.0115 674
569 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 1 0.11325 0.26 0.2895 0.01575 0.04325 0.03975 675
570 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 1,4 0.11975 0.24825 0.3225 0.0145 0.01325 0.0115 676
571 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 1,3 0.117 0.2405 0.26775 0.01125 0.00625 0.0685 677
572 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 1,3,4 0.093 0.17225 0.259 0.0105 0.00825 0.011 678
573 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 1,2 0.1075 0.21175 0.23775 0.01325 0.00525 0.08925 679
574 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 1,2,4 0.10075 0.19875 0.284 0.00825 0.006 0.0205 680
575 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 1,2,3 0.08025 0.2045 0.30025 0.0085 0.01375 0.0185 681
576 BIN1 3' ss 5 BIN1 5' ss 5 1,2,3,4 0.07125 0.13475 0.1995 0.01325 0.035 0.06275 682
577 BIN1 3' ss 6 經補償 無 0.2045 0.53725 0.601 0.023 0.0275 0.0495 683
578 BIN1 3' ss 6 經補償 4 0.25275 0.7255 0.56525 0.02125 0.03125 0.0065 684
579 BIN1 3' ss 6 經補償 3 0.14 0.37825 0.3735 0.02075 0.06375 0.05025 685
580 BIN1 3' ss 6 經補償 3,4 0.234 0.535 0.5115 0.03125 0.05775 0.05625 686
581 BIN1 3' ss 6 經補償 2 0.14675 0.46175 0.39125 ND ND ND 687
582 BIN1 3' ss 6 經補償 2,4 0.16225 0.41475 0.4525 0.0215 0.0555 0.04425 688
583 BIN1 3' ss 6 經補償 2,3 0.16375 0.5155 0.7095 0.01575 0.01725 0.009 689
584 BIN1 3' ss 6 經補償 2,3,4 0.15875 0.44025 0.4205 0.01425 0.0095 0.02375 690
585 BIN1 3' ss 6 經補償 1 0.13625 0.39725 0.4145 0.0265 0.09325 0.0605 691
586 BIN1 3' ss 6 經補償 1,4 0.22425 0.51825 0.69275 0.03125 0.05325 0.123 692
587 BIN1 3' ss 6 經補償 1,3 ND ND ND 0.026 0.03525 0.0335 693
588 BIN1 3' ss 6 經補償 1,3,4 0.24575 0.53475 0.593 0.0315 0.03025 0.0135 694
589 BIN1 3' ss 6 經補償 1,2 0.20025 0.532 0.4635 0.017 0.08825 0.083 695
590 BIN1 3' ss 6 經補償 1,2,4 0.21175 0.5855 0.50425 ND ND ND 696
591 BIN1 3' ss 6 經補償 1,2,3 0.202 0.59375 0.5045 ND ND ND 697
592 BIN1 3' ss 6 經補償 1,2,3,4 0.2215 0.57275 0.64975 ND ND ND 698
593 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 無 0.266 0.727 0.52925 0.04025 0.07675 0.03525 699
594 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 4 0.33975 0.6995 0.6715 ND ND ND 700
595 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 3 0.3185 0.6365 0.61675 0.064 0.158333333 0.0995 701
596 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 3,4 0.40775 0.628 0.7695 0.0795 0.2155 0.26125 702
597 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 2 0.21 0.64975 0.59875 0.03725 0.18725 0.0815 703
598 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 2,4 0.286 0.759 0.63725 0.05325 0.136 0.21125 704
599 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 2,3 0.1865 0.694 0.721 0.02575 0.07125 0.36125 705
600 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 2,3,4 0.3825 0.667 0.69375 0.0565 0.1835 0.1665 706
601 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 1 0.383 0.75125 0.68525 0.065 0.20525 0.198 707
602 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 1,4 0.38225 0.6425 0.69625 0.0725 0.078 0.1245 708
603 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 1,3 0.28825 0.6565 0.2265 0.0785 0.093 0.16425 709
604 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 1,3,4 0.49825 0.77425 0.807 0.098 0.3345 0.22875 710
605 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 1,2 0.295 0.619 0.67825 0.0405 0.116 0.1095 711
606 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 1,2,4 ND ND ND 0.0715 0.1135 0.2445 712
607 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 1,2,3 0.365 0.75975 0.861 0.06975 0.13475 0.362 713
608 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 1 1,2,3,4 0.4105 0.73425 0.79475 0.07375 0.0255 0.040666667 714
609 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 無 0.17325 0.534 0.45675 0.01825 0.03275 0.05125 715
610 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 4 0.15525 0.41775 0.4715 0.02925 0.0175 0.068 716
611 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 3 0.10975 0.54975 0.521 0.01925 0.18625 0.04875 717
612 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 3,4 0.17925 0.49275 0.43325 0.02075 0.11 0.07675 718
613 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 2 0.157 0.44875 0.45925 0.00925 0.332666667 0.026 719
614 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 2,4 0.1645 0.4705 0.59575 0.0175 0.01775 0.128 720
615 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 2,3 0.1075 0.45075 0.457 0.01375 0.187 0.09025 721
616 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 2,3,4 0.126 0.5125 0.4895 0.02875 0.10775 0.0315 722
617 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 1 0.1645 0.45775 0.4685 0.015 0.109 0.052 723
618 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 1,4 0.16825 0.58375 0.54 0.0205 0.0255 0.138 724
619 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 1,3 0.152 0.43275 0.5465 0.016 0.024 0.035 725
620 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 1,3,4 0.1715 0.529 0.44375 0.02125 0.03775 0.037 726
621 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 1,2 0.13875 0.5345 0.5565 0.01225 0.11025 0.03175 727
622 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 1,2,4 0.14575 0.474 0.45075 0.02675 0.02725 0.0635 728
623 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 1,2,3 0.0845 0.5185 0.411 0.0155 0.07025 0.13625 729
624 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 2 1,2,3,4 0.1835 0.59 0.62525 0.0165 0.18825 0.012 730
625 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 無 0.1945 0.44675 0.39975 0.021 0.031 0.0805 731
626 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 4 0.197 0.47725 0.43425 0.02325 0.0505 0.0265 732
627 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 3 0.1655 0.37425 0.5695 0.01325 0.02825 0.018 733
628 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 3,4 0.19625 0.4055 0.47 0.0185 0.08025 0.024 734
629 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 2 0.109 0.322 0.342 0.014 0.03825 0.02375 735
630 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 2,4 0.1775 0.51225 0.45325 0.0205 0.01275 0.01875 736
631 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 2,3 0.11225 0.40175 0.4355 0.028 0.03725 0.024 737
632 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 2,3,4 0.2115 0.4055 0.45075 0.0215 0.08225 0.02125 738
633 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 1 0.1935 0.40925 0.546 0.0235 0.0335 0.01625 739
634 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 1,4 0.1775 0.40325 0.41975 0.0285 0.06075 0.054 740
635 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 1,3 0.1935 0.465 0.461 0.02925 0.058 0.087 741
636 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 1,3,4 0.23575 0.45425 0.483 0.02825 0.01725 0.059 742
637 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 1,2 0.0655 0.2265 0.262 0.0155 0.02075 0.042 743
638 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 1,2,4 0.19425 0.53525 0.571 0.03575 0.11175 0.029 744
639 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 1,2,3 0.1205 0.413 0.4555 0.00625 0.0635 0.01075 745
640 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 3 1,2,3,4 0.161 0.45025 0.38875 0.02525 0.08275 0.02275 746
641 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 無 0.159 0.44725 0.4755 0.0135 0.00725 0.0135 747
642 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 4 0.167 0.4315 0.346 0.0175 0.01 0.0525 748
643 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 3 0.1275 0.33675 0.4195 0.01075 0.01775 0.01375 749
644 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 3,4 0.16375 0.429 0.3595 0.01725 0.018 0.045 750
645 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 2 0.134 0.359 0.4825 0.01575 0.01575 0.00825 751
646 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 2,4 0.14175 0.34925 0.29025 ND ND ND 752
647 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 2,3 0.08175 0.293 0.44025 0.0095 0.0195 0.0065 753
648 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 2,3,4 0.117 0.3805 0.42775 0.0145 0.013 0.111 754
649 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 1 0.1705 0.39625 0.393 0.015 0.04525 0.0065 755
650 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 1,4 0.177 0.43 0.39275 0.02225 0.13275 0.014 756
651 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 1,3 0.1255 0.32375 0.27275 0.00975 0.01375 0.025 757
652 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 1,3,4 0.147 0.32075 0.3555 0.01975 0.04675 0.0345 758
653 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 1,2 0.13075 0.4335 0.4885 0.01725 0.048 0.02425 759
654 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 1,2,4 ND ND ND 0.01275 0.022 0.01875 760
655 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 1,2,3 0.117 0.416 0.46 0.01275 0.03725 0.00775 761
656 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 4 1,2,3,4 0.155 0.49075 0.465 0.0185 0.02475 0.02425 762
657 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 無 0.1105 0.25275 0.376 0.0245 0.02525 0.01475 763
658 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 4 0.106 0.26475 0.2935 0.0215 0.01975 0.02175 764
659 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 3 0.101 0.244 0.2915 0.013 0.0505 0.00825 765
660 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 3,4 0.13475 0.23175 0.4885 0.01025 0.0065 0.09375 766
661 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 2 0.06725 0.289 0.386 0.01275 0.02875 0.00675 767
662 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 2,4 0.1085 0.3745 0.249 0.014 0.00525 0.00375 768
663 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 2,3 0.09625 0.2725 0.251 0.011 0.015 0.00975 769
664 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 2,3,4 ND ND ND 0.0075 0.0135 0.04325 770
665 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 1 0.13 0.358 0.361 0.01775 0.00625 0.022 771
666 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 1,4 0.133 0.39375 0.26025 0.01925 0.00825 0.01975 772
667 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 1,3 0.11125 0.25725 0.32975 0.01675 0.009 0.015 773
668 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 1,3,4 0.0775 0.23325 0.3105 0.0125 0.00575 0.0095 774
669 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 1,2 0.08325 0.32275 0.287 0.0065 0.014 0.06825 775
670 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 1,2,4 0.09725 0.183 0.166666667 0.0105 0.0055 0.014 776
671 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 1,2,3 ND ND ND 0.0095 0.01125 0.02125 777
672 BIN1 3' ss 6 BIN1 5' ss 5 1,2,3,4 0.1015 0.295 0.36275 0.009 0.004 0.051 778
**進一步如下描述表4之行： -    ID：（變體ID）：各特定BIN1選擇型外顯子匣變體之識別號。 -    3'剪接位點ID：各3'剪接位點之識別號，如圖19中所指示。 -    3'剪接位點ID：各5'剪接位點之識別號，如圖19中所指示。 -    內含子插入：各變體內之特定內含子修飾之位置，如圖20中所列。 -    MTM1_Heart：當與MTM1貨物有關時，心臟中之變體之psi。 -    MTM1_Gastroc：當與MTM1貨物有關時，腓腸肌中變體之psi。 -    MTM1_Tibialis：當與MTM1貨物有關時，脛骨前肌中之變體之psi。 -    CAPN3_Heart：當與CAPN3貨物有關時，心臟中之變體之psi -    CAPN3_Gastroc：當與CAPN3貨物有關時，腓腸肌中之變體之psi -    CAPN3_Tibialis：當與CAPN3貨物有關時，脛骨前肌中之變體之psi -    SEQ ID NO:與特定匣變體之內含子-外顯子-內含子序列相關之序列識別號。 應用此高通量篩選法鑑別在其他組織中具有經調控剪接模式的選擇型外顯子匣
限制或增強多種組織中之基因表現的能力將適用於基因療法，且一些值得注意之組織包括肝臟、不同腦區域、背根神經節（DRG）、骨骼肌、心肌及平滑肌。發掘GTEX數據以及人類DRG特異性數據集（SRA輪次SRR8533960-SRR8533986）以鑑別在此等組織中顯示差異性納入的110個選擇型外顯子（表5），且選擇96個外顯子匣以測試此等組織內之剪接特性。遵循與如上文所概述類似之程序；選擇長度＜ 200個核苷酸的選擇型外顯子，移除選擇型外顯子主體內之所有ATG，且修飾各選擇型外顯子之末端以終止於ATG。對新外顯子之5'剪接位點進行評分，且設計各選擇型外顯子匣之新變體以在不存在調整之情況下比內源性5'剪接位點弱1位元（bit）、類似及強1位元，以產生新ATG。包括來自各選擇型外顯子匣（包括替代外顯子本身及緊接之側接內含子區）的總序列之約500個核苷酸，且將其選殖至SMN1外顯子6/內含子7情境中（如上）。EGFP用作下游貨物（而非MTM1）。將類似之10核苷酸條碼併入EGFP編碼序列中，以允許鑑別各選擇型外顯子匣。產生兩種庫型式；一種由MHCK7啟動子驅動以使表現偏向於心肌、平滑肌及骨骼肌，且另一種由CBh啟動子驅動以驅動普遍存在之表現。MHCK7啟動子驅動之構築體將由eMyoAAV殼體封裝以偏向遞送至肌肉，而CBh啟動子驅動之構築體將由PHP.eB殼體封裝（25）以偏向遞送至神經系統，包括DRG。 表5，部分1（第 1 至 18 行）：經篩選以界定多個組織中之特性特徵的外顯子之表格。
座標 基因 外顯子長度 上游內含子序列之 SEQ ID NO: 外顯子序列之 SEQ ID NO: 天然 5' 剪接位點序列之 SEQ ID NO: 天然 5' 剪接位點分數 外顯子序列（移除內部 ATG 且在末端具有 ATG ）之 SEQ ID NO: 經補償 5 剪接位點序列之 SEQ ID NO: 經補償 5' 剪接位點分數 下游內含子序列之 SEQ ID NO: 下游內含子序列（具有經補償 5' 剪接位點）之 SEQ ID NO: Kozak 序列之 SEQ ID NO: Kozak 序列分數 5' 剪接位點（強約 1 位元）序列之 SEQ ID NO: 5' 剪接位點分數（強約 1 位元） 5' 剪接位點（弱約 1 位元）序列之 SEQ ID NO: 5' 剪接位點分數（弱約 1 位元）
chr1_114739891_114741526_114741674_114749820 CSDE1 147 779 889 999 7.96 1109 1219 7.82 1329 1439 1549 75 1659 9.26 1769 7.07
chr1_149010596_149012590_149012777_149016298 PDE4DIP 186 780 890 1000 5.89 1110 1220 5.88 1330 1440 1550 74 1660 6.85 1770 4.88
chr1_150625809_150626478_150626527_150627311 ENSA 48 781 891 1001 6.18 1111 1221 6.18 1331 1441 1551 53 1661 7.14 1771 5.19
chr1_154157722_154169304_154169384_154170399 TPM3 79 782 892 1002 2.73 1112 1222 2.73 1332 1442 1552 57 1662 3.85 1772 1.72
chr1_168004794_168015780_168015952_168019544 DCAF6 171 783 893 1003 3.49 1113 1223 3.5 1333 1443 1553 38 1663 4.52 1773 2.49
chr1_168015952_168019544_168019668_168022987 DCAF6 123 784 894 1004 9.79 1114 1224 9.89 1334 1444 1554 76 1664 11.01 1774 8.6
chr1_19148627_19149762_19149796_19150576 UBR4 33 785 895 1005 6.1 1115 1225 6.1 1335 1445 1555 79 1665 7.07 1775 5.05
chr1_19339618_19342751_19342865_19344357 CAPZB 113 786 896 1006 8.63 1116 1226 8.6 1336 1446 1556 86 1666 9.48 1776 7.61
chr1_29053313_29058588_29058646_29060421 EPB41 57 787 897 1007 7.44 1117 1227 7.42 1337 1447 1557 76 1667 8.35 1777 6.41
chr1_46583330_46585873_46585975_46594112 MKNK1 101 788 898 1008 7.04 1118 1228 7.07 1338 1448 1558 57 1668 8.21 1778 6.05
chr1_51750196_51756319_51756359_51760689 OSBPL9 39 789 899 1009 8.65 1119 1229 8.6 1339 1449 1559 81 1669 9.48 1779 7.61
chr10_122228009_122229345_122229487_122237394 TACC2 141 790 900 1010 7.44 1120 1230 7.42 1340 1450 1560 59 1670 8.35 1780 6.41
chr10_13597536_13597644_13597672_13600243 PRPF18 27 791 901 1011 8.55 1121 1231 8.57 1341 1451 1561 79 1671 9.48 1781 7.61
chr10_24474061_24494499_24494605_24495146 KIAA1217 105 792 902 1012 6.02 1122 1232 6.05 1342 1452 1562 84 1672 7.07 1782 5.05
chr10_24536894_24542506_24542543_24542692 KIAA1217 36 793 903 1013 8.14 1123 1233 8.21 1343 1453 1563 48 1673 9.26 1783 7.14
chr10_29524716_29526960_29527057_29529704 SVIL 96 794 904 1014 9.04 1124 1234 9.26 1344 1454 1564 39 1674 10.13 1784 8.21
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chr2_40177856_40178386_40178494_40428472 SLC8A1 107 848 958 1068 5.87 1178 1288 5.88 1398 1508 1618 87 1728 6.85 1838 4.87
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chr2_96605512_96606969_96607048_96608507 KANSL3 78 852 962 1072 9.27 1182 1292 9.26 1402 1512 1622 59 1732 10.13 1842 8.27
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chr3_180970359_180971074_180971156_180975312 FXR1 81 856 966 1076 8.63 1186 1296 8.6 1406 1516 1626 67 1736 9.48 1846 7.61
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chr3_37121692_37127629_37127681_37129062 LRRFIP2 51 859 969 1079 6.99 1189 1299 7.07 1409 1519 1629 28 1739 7.82 1849 6.05
chr3_52679727_52681703_52681821_52682091 PBRM1 117 860 970 1080 5.75 1190 1300 5.75 1410 1520 1630 69 1740 6.66 1850 4.79
chr3_62499269_62513637_62513707_62516058 CADPS 69 861 971 1081 7.9 1191 1301 7.82 1411 1521 1631 63 1741 8.6 1851 6.85
chr4_101026062_101029165_101029196_101032266 PPP3CA 30 862 972 1082 8.88 1192 1302 8.6 1412 1522 1632 70 1742 9.89 1852 7.82
chr4_113330471_113331971_113332071_113333053 ANK2 99 863 973 1083 5.12 1193 1303 5.19 1413 1523 1633 44 1743 6.1 1853 4.14
chr4_113373450_113378089_113378182_113381456 ANK2 92 864 974 1084 5.28 1194 1304 5.29 1414 1524 1634 45 1744 6.18 1854 4.36
chr4_113500512_113502935_113502978_113509637 CAMK2D 42 865 975 1085 6.8 1195 1305 6.85 1415 1525 1635 78 1745 7.82 1855 5.75
chr4_1802026_1802913_1803065_1803691 FGFR3 151 866 976 1086 10.52 1196 1306 10.13 1416 1526 1636 75 1746 11.01 1856 9.48
chr4_185514338_185514702_185514891_185523361 PDLIM3 188 867 977 1087 9.72 1197 1307 9.89 1417 1527 1637 72 1747 11.01 1857 8.6
chr4_42556041_42569160_42569206_42574618 ATP8A1 45 868 978 1088 9.26 1198 1308 9.26 1418 1528 1638 50 1748 10.13 1858 8.27
chr4_8009103_8019617_8019672_8029655 ABLIM2 54 869 979 1089 8.21 1199 1309 8.21 1419 1529 1639 67 1749 9.26 1859 7.23
chr4_82829059_82830936_82830976_82842139 SEC31A 39 870 980 1090 6.38 1200 1310 6.41 1420 1530 1640 29 1750 7.42 1860 5.39
chr5_103187377_103189166_103189227_103190841 PPIP5K2 60 871 981 1091 7.64 1201 1311 7.61 1421 1531 1641 74 1751 8.6 1861 6.63
chr5_88823928_88882954_88883000_88887501 MEF2C 45 872 982 1092 8.31 1202 1312 8.35 1422 1532 1642 52 1752 9.33 1862 7.23
chr6_138433681_138441982_138442115_138447000 NHSL1 132 873 983 1093 7.37 1203 1313 7.42 1423 1533 1643 82 1753 8.35 1863 6.41
chr6_160143650_160155974_160156075_160158515 SLC22A1 100 874 984 1094 4.41 1204 1314 4.36 1424 1534 1644 29 1754 5.39 1864 3.39
chr6_29608734_29609228_29609380_29610923 GABBR1 151 875 985 1095 10.91 1205 1315 11.01 1425 1535 1645 40 1755 11.01 1865 9.89
chr6_54160433_54160739_54160800_54169527 MLIP 60 876 986 1096 6.93 1206 1316 6.85 1426 1536 1646 90 1756 7.82 1866 5.88
chr6_56463765_56464684_56464757_56466077 DST 72 877 987 1097 2.04 1207 1317 2.04 1427 1537 1647 70 1757 3.06 1867 1.05
chr6_75892691_75894813_75894841_75895230 MYO6 27 878 988 1098 5.17 1208 1318 5.19 1428 1538 1648 44 1758 6.18 1868 4.16
chr7_128849579_128849975_128850075_128850383 FLNC 99 879 989 1099 2.97 1209 1319 2.95 1429 1539 1649 74 1759 4.01 1869 1.95
chr7_44234677_44239588_44239664_44240706 CAMK2B 75 880 990 1100 7.24 1210 1320 7.23 1430 1540 1650 76 1760 8.27 1870 6.18
chr7_51184200_51187913_51187959_51190849 COBL 45 881 991 1101 8.04 1211 1321 8.21 1431 1541 1651 73 1761 9.26 1871 7.07
chr7_74743521_74744138_74744251_74744757 GTF2I 112 882 992 1102 6.38 1212 1322 6.41 1432 1542 1652 87 1762 7.42 1872 5.39
chr7_81997251_82001658_82001716_82005422 CACNA2D1 57 883 993 1103 8.63 1213 1323 8.6 1433 1543 1653 69 1763 9.48 1873 7.61
chr8_11861480_11864375_11864484_11868000 CTSB 108 884 994 1104 8.01 1214 1324 7.82 1434 1544 1654 63 1764 9.26 1874 7.07
chr8_22528578_22531301_22531329_22532224 PPP3CC 27 885 995 1105 8.33 1215 1325 8.35 1435 1545 1655 89 1765 9.33 1875 7.42
chr9_105512937_105513598_105513632_105534495 FSD1L 33 886 996 1106 5.22 1216 1326 5.19 1436 1546 1656 58 1766 6.18 1876 4.16
chrX_103962724_103964227_103964295_103964505 TMSB15B 67 887 997 1107 9.48 1217 1327 9.48 1437 1547 1657 75 1767 10.13 1877 8.57
chrX_15827373_15840496_15840592_15845378 AP1S2 95 888 998 1108 4.27 1218 1328 4.36 1438 1548 1658 35 1768 5.29 1878 3.28
表 5 ， 部分 2 （ 第 1 、 2 及 19 至 38 行）： 經篩選以界定多個組織中之特性特徵的外顯子之表格。
座標 基因 腦 – 杏仁核 (psi) 腦 - 前扣帶迴皮質 (BA24) (psi) 腦 – 尾狀核（基底核） (psi) 腦 – 大腦半球 (psi) 腦 – 小腦 (psi) 腦 – 皮質 (psi) 腦 - 額葉皮質 (BA9) (psi) 腦 – 海馬體 (psi) 腦 - 下視丘 (psi) 腦 - 依核（基底核） (psi) 腦 – 殼核 （基底核） (psi) 腦 – 脊髓 ( 頸 c-1) (psi) 腦 – 黑質 (psi) 結腸 - 乙狀結腸 (psi) 結腸 – 橫結腸 (psi) 心臟 – 心耳 (psi) 心臟 – 左心室 (psi) 肝臟 (psi) 肌肉 – 骨骼肌 (psi) DRG (psi)
chr1_114739891_114741526_114741674_114749820 CSDE1 0.06 0.05 0.05 0.02 0.02 0.04 0.04 0.07 0.05 0.04 0.05 0.18 0.09 0.08 0.04 0.57 0.62 0.01 0.94 0.05
chr1_149010596_149012590_149012777_149016298 PDE4DIP 0.29 0.39 0.43 0.83 0.79 0.51 0.58 0.43 0.34 0.47 0.46 0.13 0.13 0.17 0.07 0.93 0.97 0 1 0.76
chr1_150625809_150626478_150626527_150627311 ENSA ND ND ND ND ND ND ND 0.86 0.33 0.91 ND ND ND 0.96 0.91 ND ND 0.91 0.07 ND
chr1_154157722_154169304_154169384_154170399 TPM3 0.06 0.08 0.06 0.35 0.32 0.11 0.12 0.08 0.09 0.05 0.08 0.16 0.14 0.04 0.02 0.57 0.36 0.03 0.97 0.21
chr1_168004794_168015780_168015952_168019544 DCAF6 0.82 0.88 0.82 ND 0.18 0.73 0.77 0.77 0.77 0.71 0.88 0.66 0.93 0.59 0.58 0.92 0.95 0.08 0.99 0.77
chr1_168015952_168019544_168019668_168022987 DCAF6 0.09 0.12 0.09 ND 0.4 0.11 0.09 0 0.14 0.19 0.09 0.2 ND 0.17 0.19 0.03 0.02 0.81 0 0.15
chr1_19148627_19149762_19149796_19150576 UBR4 0.19 0.35 0.21 0.81 0.76 0.41 0.47 0.25 0.36 0.36 0.23 0.07 0.11 0.04 0.03 0.25 0.36 0 0.85 0.19
chr1_19339618_19342751_19342865_19344357 CAPZB 0.33 0.26 0.37 0.08 0.11 0.22 0.18 0.3 0.23 0.35 0.39 0.58 0.42 0.35 0.15 0.51 0.57 0.01 0.84 0.11
chr1_29053313_29058588_29058646_29060421 EPB41 ND ND 0.9 0.99 0.99 0.85 ND ND 0.95 0.79 0.87 1 1 0.09 0.44 0.04 0.01 0.35 0.01 0.84
chr1_46583330_46585873_46585975_46594112 MKNK1 0.39 0.42 0.31 0.32 0.32 0.5 0.5 0.38 0.23 0.41 0.36 0.14 0.12 0.34 0.2 0.39 0.58 0.06 0.89 0.19
chr1_51750196_51756319_51756359_51760689 OSBPL9 0.46 0.37 0.4 0.18 0.21 0.35 0.33 0.46 0.35 0.3 0.41 0.42 0.42 0.63 0.76 0.57 0.43 0.96 0.15 0.29
chr10_122228009_122229345_122229487_122237394 TACC2 0.61 0.72 0.69 0.81 0.81 0.78 0.8 0.63 0.65 0.78 0.74 0.52 0.49 0.03 0.02 0.76 0.76 0.01 0.94 0.32
chr10_13597536_13597644_13597672_13600243 PRPF18 0.27 0.35 0.29 0.45 0.44 0.44 0.49 0.29 0.07 0.41 0.33 0.04 0.05 0 0 0.1 0.15 0 0.82 0.4
chr10_24474061_24494499_24494605_24495146 KIAA1217 0.9 0.93 0.91 0.93 0.27 0.89 0.96 0.85 0.78 0.89 0.9 0.59 0.59 0.33 0.63 0.51 0.57 0.92 0.06 0.14
chr10_24536894_24542506_24542543_24542692 KIAA1217 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 0 0.01 0.33 0.42 0.01 0.83 ND
chr10_29524716_29526960_29527057_29529704 SVIL 0.03 ND ND 0.22 0.18 0.33 0.13 ND 0.46 0.51 ND 0.58 0.27 0.38 0.31 0.82 0.9 0.09 0.99 0.48
chr10_310093_311536_311567_327005 DIP2C 0.08 0.05 0.11 0.04 0.04 0.06 0.07 0.1 0.07 0.08 0.11 0.08 0.11 0.21 0.19 0.11 0.05 0.16 0.94 0.59
chr10_60042760_60053676_60053728_60055657 ANK3 0.01 0 0.01 0 0 0.01 0 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.06 0.07 0.01 0.96 0.04
chr10_73388415_73396043_73396110_73396518 ANXA7 0.31 0.41 0.29 0.83 0.75 0.44 0.55 0.39 0.45 0.39 0.28 0.37 0.25 0.02 0.01 0.52 0.59 0.01 0.92 0.36
chr10_76877891_76884988_76885018_76887290 KCNMA1 0.28 0.29 0.48 0.51 0.53 0.31 0.35 0.28 0.16 0.39 0.54 0.38 0.47 0.08 0.07 ND ND ND 0.14 0.94
chr10_7802855_7806973_7807011_7807658 ATP5C1 0.92 0.94 0.94 0.98 0.97 0.95 0.96 0.91 0.93 0.95 0.93 0.86 0.91 0.45 0.72 0.04 0.04 0.97 0.02 0.82
chr10_95367700_95371325_95371428_95375972 SORBS1 0.07 0.18 0.21 0.59 0.43 0.23 0.31 0.08 0.1 0.3 0.22 0.02 0.02 0.07 0.08 0.33 0.46 0.08 0.96 0.13
chr10_95367700_95371983_95372050_95375972 SORBS1 0.08 0.12 0.12 0.38 0.23 0.11 0.13 0.08 0.1 0.16 0.1 0.05 0.06 0.06 0.05 0.32 0.46 0.13 0.96 0.06
chr10_95384286_95395000_95395076_95397219 SORBS1 0.73 0.7 0.7 0.43 0.55 0.68 0.6 0.65 0.67 0.67 0.67 0.72 0.69 0.04 0.04 0.65 0.73 0.01 0.87 0.25
chr10_95432577_95434621_95434718_95437489 SORBS1 0.66 0.55 0.53 0.35 0.46 0.52 0.45 0.64 0.63 0.47 0.54 0.67 0.68 0.1 0.1 0.74 0.87 0.04 0.9 0.17
chr11_113805047_113806488_113806585_113808297 USP28 0.48 0.7 0.5 0.89 0.89 0.76 0.79 0.49 0.56 0.51 0.5 0.52 0.47 0.05 0.04 0.83 0.88 0.05 0.91 0.35
chr11_115178776_115198405_115198439_115214607 CADM1 0.66 0.56 0.7 0.5 0.5 0.56 0.51 0.6 0.52 0.46 0.73 0.65 0.65 ND ND 0.06 0.06 0.98 0.4 0.68
chr11_12239586_12243986_12244113_12249183 MICAL2 0.99 0.99 0.96 1 0.99 0.99 0.99 0.98 0.94 0.98 0.96 0.88 0.83 0.11 0.06 0.85 0.92 0 0.95 ND
chr11_65344070_65344579_65344622_65345665 DPF2 0.35 0.41 0.36 0.88 0.85 0.49 0.53 0.44 0.48 0.48 0.38 0.56 0.37 0.14 0.1 0.54 0.63 0.05 0.88 0.53
chr11_70378196_70382087_70382159_70383002 PPFIA1 0.98 0.98 0.98 1 1 0.99 0.99 0.98 0.98 0.99 0.98 0.97 0.98 0.52 0.76 0.47 0.43 0.99 0.14 0.71
chr11_73420000_73425021_73425049_73430689 FAM168A 0.9 0.91 0.87 0.83 0.84 0.91 0.9 0.87 0.85 0.91 0.88 0.89 0.87 0.18 0.15 0.6 0.61 0.02 0.53 0.71
chr11_7639871_7641032_7641066_7641478 PPFIBP2 0.31 0.31 0.27 0.66 0.61 0.36 0.37 0.3 0.26 0.3 0.25 0.25 0.25 0.02 0 0.41 0.51 0 0.85 0.1
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chr3_121835392_121836644_121836795_121844452 EAF2 0.6 0.63 0.55 0.73 0.72 0.71 0.73 0.71 0.65 0.53 0.55 0.76 0.65 0.07 0.05 0.63 0.84 0.02 0.88 0.64
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chr3_52679727_52681703_52681821_52682091 PBRM1 ND ND ND 1 ND ND ND ND ND ND ND ND ND 0.11 ND 0.78 0.83 ND 0.94 ND
chr3_62499269_62513637_62513707_62516058 CADPS 0.96 0.96 0.85 0.79 0.8 0.96 0.94 0.96 0.81 0.92 0.87 0.74 0.43 0.61 0.23 0.92 0.97 ND ND 0.09
chr4_101026062_101029165_101029196_101032266 PPP3CA 0.68 0.8 0.83 0.68 0.69 0.83 0.84 0.66 0.57 0.73 0.83 0.45 0.59 0.07 0.04 0.19 0.49 0.01 0.86 0.16
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chr4_113373450_113378089_113378182_113381456 ANK2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.01 0.01 0.45 0.49 ND 0.84 ND
chr4_113500512_113502935_113502978_113509637 CAMK2D 0.6 0.67 0.29 0.97 0.94 0.63 0.75 0.44 0.65 0.5 0.34 0.24 0.36 0.5 0.22 0.46 0.64 0.01 0.96 0.54
chr4_1802026_1802913_1803065_1803691 FGFR3 0.02 0.02 0.02 0.02 0.03 0.02 0.02 0.03 0.03 0.01 0.02 0.03 0.02 0.93 0.94 0.15 0.08 0.86 0.97 ND
chr4_185514338_185514702_185514891_185523361 PDLIM3 0.83 0.82 0.8 0.9 0.9 0.82 0.83 0.8 0.85 0.79 0.82 0.84 0.85 0.98 0.97 0.74 0.57 0.87 0.01 ND
chr4_42556041_42569160_42569206_42574618 ATP8A1 0.28 0.71 0.56 0.94 0.89 0.48 0.78 0.3 0.61 0.78 0.43 0.18 0.19 0.07 0.02 0.53 0.83 ND 0.92 0.54
chr4_8009103_8019617_8019672_8029655 ABLIM2 0.74 0.79 0.72 0.69 0.7 0.78 0.79 0.71 0.76 0.77 0.69 0.5 0.66 0.13 0.06 0.3 0.44 ND 0.95 0.21
chr4_82829059_82830936_82830976_82842139 SEC31A 0.05 0.05 0.04 0.06 0.06 0.06 0.07 0.06 0.05 0.05 0.05 0.04 0.05 0.19 0.48 0.1 0.09 0.94 0.18 0.09
chr5_103187377_103189166_103189227_103190841 PPIP5K2 0.33 0.25 0.37 0.21 0.21 0.23 0.22 0.09 0.32 0.38 0.1 0.03 0.16 0 0 0.04 0.03 0 0.97 0.07
chr5_88823928_88882954_88883000_88887501 MEF2C 0.95 0.92 0.95 1 ND 0.93 0.94 0.96 0.99 0.89 1 0.93 0.92 0.96 0.96 0.97 0.98 ND 0.1 ND
chr6_138433681_138441982_138442115_138447000 NHSL1 0.05 0.16 0.12 ND ND ND ND ND 0.18 0.03 0.06 ND 0.16 0.96 0.94 0.05 0.04 0.54 ND ND
chr6_160143650_160155974_160156075_160158515 SLC22A1 0.87 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 1 ND 0.91 0.08 ND
chr6_29608734_29609228_29609380_29610923 GABBR1 0.94 0.96 0.93 0.99 0.97 0.94 0.96 0.93 0.95 0.96 0.94 0.9 0.93 0.1 0.07 0.25 0.21 0.03 0.05 0.72
chr6_54160433_54160739_54160800_54169527 MLIP 0.09 0.13 0.01 ND ND 0.17 0.16 0.15 0.06 0.02 ND 0.01 ND ND 0.02 0.34 0.51 0 0.81 0.02
chr6_56463765_56464684_56464757_56466077 DST 0.4 0.5 0.4 0.65 0.63 0.56 0.6 0.45 0.53 0.38 0.43 0.59 0.53 0.16 0.09 0.66 0.73 0.01 0.91 0.46
chr6_75892691_75894813_75894841_75895230 MYO6 0.03 0.01 0.01 ND ND 0.02 0.01 0.02 0.01 0.01 0 0.02 0.01 0.97 0.98 ND ND 0.98 ND ND
chr7_128849579_128849975_128850075_128850383 FLNC 0.48 0.42 0.55 0.94 0.83 0.5 0.43 0.33 0.36 0.44 0.36 0.38 0.34 0.98 0.97 0.25 0.22 0.94 0.02 ND
chr7_44234677_44239588_44239664_44240706 CAMK2B 0.83 0.87 0.93 0.98 0.97 0.92 0.92 0.91 0.66 0.94 0.93 0.81 0.41 ND ND 0.01 0.01 ND 0.8 0.83
chr7_51184200_51187913_51187959_51190849 COBL 0 0 0.01 0 0 0 0.01 0 0 0.01 0 0 0 0.02 0.01 0.36 0.4 0.01 0.99 ND
chr7_74743521_74744138_74744251_74744757 GTF2I 0.89 0.78 0.89 0.58 0.49 0.86 0.87 0.92 0.92 0.88 0.9 0.93 0.92 0.93 0.92 0.93 0.87 0.95 0.95 0.02
chr7_81997251_82001658_82001716_82005422 CACNA2D1 ND 0 0 0 0 0.01 0 ND 0 0 ND 0 0 0 0 0.29 ND ND 0.9 ND
chr8_11861480_11864375_11864484_11868000 CTSB 0.96 0.93 0.93 0.99 ND 0.93 0.93 0.98 0.99 0.96 0.97 0.95 0.94 0.89 0.88 0.89 0.91 0.86 0.94 0.11
chr8_22528578_22531301_22531329_22532224 PPP3CC 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.01 0.01 0 0 0.12 0.19 0 0.91 0.1
chr9_105512937_105513598_105513632_105534495 FSD1L ND 0.01 ND 0.04 ND 0.08 0.06 ND 0.57 0.06 ND 1 0.16 ND ND ND ND ND 1 0.07
chrX_103962724_103964227_103964295_103964505 TMSB15B ND ND ND 0.96 0.97 ND ND ND 0.87 1 ND ND ND 0.98 1 ND ND ND ND 0.15
chrX_15827373_15840496_15840592_15845378 AP1S2 0.08 0.13 0.05 0.08 0.01 0.08 0.14 0.05 0.02 0.07 0.04 0.01 0.01 0 0 0.41 0.6 0 0.93 ND
**進一步如下描述表5之行： -    座標：選擇性剪接外顯子之染色體及剪接位點座標（根據hg38）。4個座標指示上游組成型5'剪接位點、選擇型外顯子之3'剪接位點、選擇型外顯子之5'剪接位點及下游組成型3'剪接位點，但該等值全部呈遞增次序而與轉錄股無關。 -    基因：含有所篩選外顯子之基因的基因名稱。 -    外顯子長度：以總核苷酸數目計的外顯子長度。 -    上游內含子序列之SEQ ID NO：所選上游內含子序列之序列。 -    外顯子序列之SEQ ID NO：經篩選選擇型外顯子之天然序列。 -    天然5'剪接位點之SEQ ID NO：選擇型外顯子之天然5'剪接位點。 -    天然5'剪接位點分數：選擇型外顯子之天然5'剪接位點之分數。 -    外顯子序列（移除內部ATG且在末端具有ATG）之SEQ ID NO：所有內部ATG突變且在選擇型外顯子末端具有ATG的天然外顯子序列。 -    經補償5'剪接位點序列之SEQ ID NO：已突變以匹配天然剪接位點強度的5'剪接位點。 -    經補償5'剪接位點序列分數：經補償5'剪接位點之分數。 -    下游內含子序列之SEQ ID NO：所選下游內含子序列之序列。 -    下游內含子序列（具有經補償5'剪接位點）：具有經補償5'剪接位點之所選下游內含子序列之序列。 -    Kozak序列之SEQ ID NO：圍繞ATG起始密碼子之序列。ATG之後的前2個鹼基在GFP編碼序列之情境下為GT。 -    kozak序列分數：kozak序列之效率分數。 -    5'剪接位點序列（強約1位元）之SEQ ID NO：經選擇比天然5'剪接位點強大約1位元的5'剪接位點。 -    5'剪接位點分數（強約1位元）：此5'剪接位點之分數。 -    5'剪接位點序列（弱約1位元）之SEQ ID NO：經選擇比天然5'剪接位點弱大約1位元之5'剪接位點。 -    5'剪接位點分數（弱約1位元）：此5'剪接位點之分數。 -    後續之行表示各選擇型外顯子在各種所關注組織中之psi值。 應用此高通量篩選法鑑別可藉由 T 細胞活化調控的選擇型外顯子匣
回應於T細胞活化而增加或減少外顯子納入之能力為諸如CAR-T療法或其他免疫療法之各種治療目的提供效用。在CAR-T之情境下，實體腫瘤之主要挑戰在於T細胞耗竭，其為經工程改造T細胞歸因於多個抑制受體之共表現而不再展現足以消除表現新生抗原之腫瘤細胞之效力的狀態。先前已顯示，諸如T-bet之轉錄因子可抑制此等抑制受體之表現且可替代地維持T細胞在慢性感染期間之活性（26），且亦增強抗腫瘤活性並限制CAR-T細胞中之T細胞耗竭（27）。然而，T-bet之組成性過度表現亦可引起不當之或自體免疫性反應（28、29），因此T-bet之添加必須以情境依賴性方式加以調控。因此，可工程改造藉由T細胞活化而活化之外顯子，以控制T-bet或可調節T細胞狀態之其他貨物的轉譯，從而防止或限制T細胞耗竭。
發掘在活化前後對T細胞進行轉錄剖析（30）的公開可用之總轉錄本數據集，且選擇一組98個選擇型外顯子匣（表6），以在可整合至T細胞基因體中之慢病毒之情境下測試剪接特性。選擇兩個內含子區以及剪接位點近端外顯子片段，且將其融合在一起形成新外顯子匣。此等選擇型外顯子匣將封裝至慢病毒殼體中且將用於轉導天然T細胞（31）；隨後將活化T細胞，將收集RNA，且將製備深度定序庫，並對其進行定序以鑑別在活化後顯示剪接模式變化的選擇型外顯子匣。 表 6 ： T 細胞活化 反應性外顯子之表格。
基因 股 座標 1 序列 1 （ SEQ ID NO ） 座標 2 序列 2 （ SEQ ID NO ）
TNFAIP8 + chr5:118691618-118691740 1884 chr5:118691793-118691916 1982
HRAS - chr11:533177-533299 1885 chr11:533335-533458 1983
NPRL3 - chr16:136567-136689 1886 chr16:136846-136969 1984
NHP2L1 - chr22:42083626-42083748 1887 chr22:42084308-42084431 1985
NHP2L1 - chr22:42078260-42078382 1888 chr22:42078568-42078691 1986
RBM12 - chr20:34246752-34246874 1889 chr20:34246913-34247036 1987
RBM12 - chr20:34243024-34243146 1890 chr20:34243243-34243366 1988
RPL17 - chr18:47017802-47017924 1891 chr18:47018180-47018303 1989
BC021234, BC069212 + chr22:46746088-46746210 1892 chr22:46746337-46746460 1990
LUC7L - chr16:278232-278354 1893 chr16:278378-278501 1991
LUC7L - chr16:277141-277263 1894 chr16:277312-277435 1992
RPL22L1 - chr3:170585702-170585824 1895 chr3:170585900-170586023 1993
ABI1 - chr10:27059904-27060011 1896 chr10:27060012-27060118 1994
NUCB2 + chr11:17308081-17308203 1897 chr11:17308241-17308364 1995
NUCB2 + chr11:17312687-17312809 1898 chr11:17312889-17313012 1996
TM2D2 - chr8:38852737-38852859 1899 chr8:38853290-38853413 1997
OGDH + chr7:44686943-44687065 1900 chr7:44687110-44687233 1998
OGDH + chr7:44687156-44687278 1901 chr7:44687335-44687458 1999
TUBA1A - chr12:49579993-49580115 1902 chr12:49580218-49580341 2000
CDC42 + chr1:22405099-22405221 1903 chr1:22405351-22405474 2001
UBA52 + chr19:18682514-18682636 1904 chr19:18682696-18682819 2002
ANKS6 - chr9:101498184-101498306 1905 chr9:101498882-101499005 2003
STAG3L3, BC073780 - chr7:72470781-72470903 1906 chr7:72470981-72471104 2004
SRSF6 + chr20:42087693-42087815 1907 chr20:42088037-42088160 2005
USP15 + chr12:62768071-62768193 1908 chr12:62768293-62768416 2006
ARAP1 - chr11:72403698-72403814 1909 chr11:72403815-72403930 2007
RFC5 + chr12:118455395-118455517 1910 chr12:118455597-118455720 2008
C22orf29 - chr22:19833569-19833691 1911 chr22:19839986-19840109 2009
LUC7L - chr16:258500-258622 1912 chr16:258640-258763 2010
KIAA1704 + chr13:45603274-45603396 1913 chr13:45606219-45606342 2011
ARHGAP17 - chr16:24950585-24950707 1914 chr16:24950895-24951018 2012
TRA2A - chr7:23561226-23561348 1915 chr7:23562028-23562151 2013
PDXK + chr21:45175258-45175380 1916 chr21:45175622-45175745 2014
TRA2A - chr7:23561640-23561762 1917 chr7:23562028-23562151 2015
RPL13A + chr19:49993007-49993129 1918 chr19:49993324-49993447 2016
ALDOA + chr16:30077097-30077219 1919 chr16:30077225-30077348 2017
IRF3, - chr19:50167600-50167722 1920 chr19:50167907-50168030 2018
BC013599 - chr16:3182751-3182873 1921 chr16:3183172-3183295 2019
HRAS - chr11:532142-532264 1922 chr11:532732-532855 2020
FAM192A - chr16:57212314-57212436 1923 chr16:57212741-57212864 2021
SNRNP70 + chr19:49605271-49605393 1924 chr19:49606821-49606944 2022
SRSF2 - chr17:74731754-74731876 1925 chr17:74731934-74732057 2023
RPS24 + chr10:79799862-79799984 1926 chr10:79799985-79800083 2024
TRA2A - chr7:23561651-23561773 1927 chr7:23562028-23562151 2025
EIF4H + chr7:73604477-73604599 1928 chr7:73604613-73604736 2026
SIGIRR - chr11:406743-406865 1929 chr11:406970-407093 2027
CPSF7 - chr11:61187842-61187964 1930 chr11:61189057-61189180 2028
HMGN1 - chr21:40719205-40719327 1931 chr21:40719386-40719509 2029
HMGN1 - chr21:40717656-40717778 1932 chr21:40717861-40717984 2030
CENPV - chr17:16251830-16251952 1933 chr17:16252624-16252747 2031
HMGN1 - chr21:40719205-40719327 1934 chr21:40719381-40719504 2032
HMGN1 - chr21:40717656-40717778 1935 chr21:40719195-40719318 2033
SRRT, + chr7:100480286-100480408 1936 chr7:100480688-100480811 2034
NDUFV1 + chr11:67375771-67375893 1937 chr11:67376170-67376293 2035
NAA25 - chr12:112487187-112487309 1938 chr12:112487392-112487515 2036
SBDSP1 + chr7:72301172-72301294 1939 chr7:72301370-72301493 2037
NUMB - chr14:73745889-73746011 1940 chr14:73746109-73746232 2038
MFSD12 - chr19:3542674-3542796 1941 chr19:3542952-3543075 2039
GIT2 - chr12:110384961-110385083 1942 chr12:110386628-110386751 2040
NDUFV1 + chr11:67374329-67374451 1943 chr11:67374772-67374895 2041
FAM136A - chr2:70527872-70527994 1944 chr2:70528712-70528835 2042
EIF4A2, + chr3:186505999-186506121 1945 chr3:186506186-186506309 2043
LETMD1 + chr12:51445775-51445897 1946 chr12:51446006-51446129 2044
RPL13 + chr16:89627248-89627370 1947 chr16:89627448-89627571 2045
RPL13 + chr16:89627535-89627657 1948 chr16:89627714-89627837 2046
DHFR - chr5:79933602-79933724 1949 chr5:79933805-79933928 2047
DHFR - chr5:79929596-79929718 1950 chr5:79929788-79929911 2048
RPL17 - chr18:47017622-47017744 1951 chr18:47017792-47017915 2049
ATXN1 - chr6:16326525-16326647 1952 chr6:16328678-16328801 2050
CHTOP + chr1:153614619-153614741 1953 chr1:153614882-153615005 2051
NHP2L1 - chr22:42083983-42084105 1954 chr22:42084308-42084431 2052
NHP2L1 - chr22:42078260-42078382 1955 chr22:42078568-42078691 2053
TSEN15 + chr1:184041191-184041304 1956 chr1:184041305-184041428 2054
ATG12 - chr5:115176094-115176216 1957 chr5:115176286-115176409 2055
FAM49B - chr8:130915458-130915572 1958 chr8:130915573-130915696 2056
FAM49B - chr8:130883521-130883643 1959 chr8:130883719-130883842 2057
SRSF7 - chr2:38975940-38976062 1960 chr2:38976292-38976415 2058
FAM107B - chr10:14595221-14595343 1961 chr10:14595363-14595486 2059
PCMTD1 - chr8:52751907-52752029 1962 chr8:52752175-52752298 2060
BC013599 - chr16:3182751-3182873 1963 chr16:3182923-3183046 2061
n/a - chr2:220082292-220082414 1964 chr2:220082506-220082629 2062
USP1 + chr1:62901875-62901997 1965 chr1:62902210-62902333 2063
ANO8 - chr19:17438871-17438993 1966 chr19:17440327-17440450 2064
WDR61 - chr15:78577503-78577625 1967 chr15:78578043-78578166 2065
SLC25A3 + chr12:98989111-98989233 1968 chr12:98989416-98989539 2066
PRKAR1B - chr7:767127-767249 1969 chr7:767290-767413 2067
MIB2 + chr1:1564314-1564436 1970 chr1:1564668-1564791 2068
RIOK3 + chr18:21053293-21053415 1971 chr18:21053567-21053690 2069
LMNA + chr1:156107345-156107467 1972 chr1:156108525-156108648 2070
MALT1 + chr18:56378053-56378169 1973 chr18:56378170-56378285 2071
DNASE1 + chr16:3706003-3706125 1974 chr16:3706163-3706286 2072
MAP4K2 - chr11:64568272-64568394 1975 chr11:64568480-64568603 2073
CUGBP2 + chr10:11308461-11308583 1976 chr10:11308617-11308740 2074
MAP2K7 + chr10:7970593-7970715 1977 chr10:7970717-7970840 2075
PTPRC + chr1:198671416-198671538 1978 chr1:198671636-198671759 2076
ZNF496 + chr1:247485900-247486022 1979 chr1:247486084-247486207 2077
FAM136A - chr2:70528554-70528676 1980 chr2:70528712-70528835 2078
COX20 + chr1:245005146-245005268 1981 chr1:245005337-245005460 2079
**進一步如下描述表6之行： -    基因名稱：基因之名稱。 -    股：此基因之轉錄股。 -    座標1：上游內含子及包括3'剪接位點之外顯子之5'端之座標（hg19座標）。 -    序列1（SEQ ID NO）：對應於座標1之序列。 -    座標2：包括5'剪接位點之外顯子之3'端及下游內含子之座標（hg19座標）。 -    序列2（SEQ ID NO）：對應於座標2之序列。 實施例 5 之參考文獻1.   Wang, E. T.等人 Alternative isoform regulation in human tissue transcriptomes. Nature456, 470-476 (2008)。 2.   Gerstberger, S.、Hafner, M.、Ascano, M.及Tuschl, T. Evolutionary Conservation and Expression of Human RNA-Binding Proteins and Their Role in Human Genetic Disease. Adv. Exp. Med. Biol. 825, 1-55 (2014)。 3.   Cooper, T. A. Use of minigene systems to dissect alternative splicing elements. Methods37, 331-340 (2005)。 4.   Coulter, L. R.、Landree, M. A.及Cooper, T. A. Identification of a new class of exonic splicing enhancers by in vivoselection. Mol. Cell. Biol. 17, 2143-2150 (1997)。 5.   Lorson, C. L.、Hahnen, E.、Androphy, E. J.及Wirth, B. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Proc. Natl. Acad. Sci. 96, 6307-6311 (1999)。 6.   Wong, M. S.、Kinney, J. B.及Krainer, A. R. Quantitative Activity Profile and Context Dependence of All Human 5' Splice Sites. Mol. Cell71, 1012-1026.e3 (2018)。 7.   Orengo, J. P.、Bundman, D.及Cooper, T. A. A bichromatic fluorescent reporter for cell-based screens of alternative splicing. Nucleic Acids Res. 34, e148 (2006)。 8.   Boyne, A. R.等人2016年2月2日申請且以國際公開案第WO2016126747A1號公開的名稱為「Regulation of gene expression by aptamer-mediated modulation of alternative splicing」之國際專利申請案第PCT/US2016/016234號。 9.   Monteys, A. M.等人 Regulated control of gene therapies by drug-induced splicing. Nature596, 291-295 (2021)。 10. Freyermuth, F.等人 Splicing misregulation of SCN5A contributes to cardiac-conduction delay and heart arrhythmia in myotonic dystrophy. Nat. Commun. 7, 11067 (2016)。 11. Cheung, R.等人 A Multiplexed Assay for Exon Recognition Reveals that an Unappreciated Fraction of Rare Genetic Variants Cause Large-Effect Splicing Disruptions . Mol. Cell73, 183-194.e8 (2019)。 12. Lawlor, M. W.及Dowling, J. J. X-linked myotubular myopathy. Neuromuscul. Disord. 31, 1004-1012 (2021)。 13. Childers, M. K.等人 Gene Therapy Prolongs Survival and Restores Function in Murine and Canine Models of Myotubular Myopathy. Sci. Transl. Med. 6, 220ra10 (2014)。 14. Yeo, G.及Burge, C. B. Maximum entropy modeling of short sequence motifs with applications to RNA splicing signals. J. Comput. Biol. J. Comput. Mol. Cell Biol. 11, 377-394 (2004)。 15. Noderer, W. L.等人 Quantitative analysis of mammalian translation initiation sites by FACS-seq. Mol. Syst. Biol. 10, 748 (2014)。 16. Adamson, S. I.、Zhan, L.及Graveley, B. R. Vex-seq: high-throughput identification of the impact of genetic variation on pre-mRNA splicing efficiency. Genome Biol. 19, 71 (2018)。 17. Carithers, L. J.等人 A Novel Approach to High-Quality Postmortem Tissue Procurement: The GTEx Project. Biopreservation Biobanking13, 311-319 (2015)。 18. Cook, K. B.、Kazan, H.、Zuberi, K.、Morris, Q.及Hughes, T. 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Shimohata, H.等人 Overexpression of T-bet in T cells accelerates autoimmune glomerulonephritis in mice with a dominant Th1 background. J. Nephrol. 22, 123-129 (2009)。 30. Martinez, N. M.等人 Alternative splicing networks regulated by signaling in human T cells. RNA18(5), 1029-1040 (2012)。 31. Bernadin, O.等人 Baboon envelope LVs efficiently transduced human adult, fetal, and progenitor T cells and corrected SCID-X1 T-cell deficiency. Blood Adv. 3, 461-475 (2019)。 其他具體實例
本說明書中揭示之所有特徵可呈任何組合形式組合。本說明書中揭示之各特徵可經服務相同、等效或類似目的之替代性特徵置換。因此，除非另有明確說明，否則所揭示之各特徵僅為一系列通用等效或類似特徵之一個實例。根據以上描述，所屬技術領域中具有知識者可容易確定本發明之基本特徵，且在不脫離其精神及範圍之情況下，可對本發明作出各種改變及修改以使其適應多種用途及條件。因此，其他具體實例亦屬於申請專利範圍內。 等效物
儘管本文中已描述及說明若干發明性具體實例，但所屬領域中具有通常知識者將容易設想多種其他方法及/或結構來執行本文所描述之功能及/或獲得本文所描述之結果及/或一或多種優點，且此類變化及/或修改中之每一者被視為屬於本文所描述之發明性具體實例之範圍內。更一般而言，所屬領域中具有知識者將容易地瞭解，本文所描述之所有參數、尺寸、材料及組態意欲為例示性的，且實際參數、尺寸、材料及/或組態將取決於使用本發明教示內容之一或多種特定應用。所屬技術領域中具有知識者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所描述之本發明特定具體實例的許多等效物。因此，應理解前述具體實例僅藉助於實例呈現且在隨附申請專利範圍及其等效物之範圍內，發明性具體實例可以與特定描述及所主張不同之方式實踐。本發明之發明性具體實例係關於本文所描述之各個別特徵、系統、製品、材料、套組及/或方法。另外，若兩種或更多種此類特徵、系統、製品、材料、套組及/或方法彼此間無不一致，則此類特徵、系統、製品、材料、套組及/或方法之任何組合包括於本發明之發明範圍內。
如本文中所定義及使用之所有定義應被理解為高於辭典定義、以引用之方式併入之文獻中的定義及/或所定義術語之普通含義。
本文所揭示之所有參考文獻、專利及專利申請案根據各自所引述之主題以引用之方式併入，在一些情況下可涵蓋文件之全文。
除非有明確相反地指示，否則如本文在說明書及申請專利範圍中所用之詞「一（a及an）」應被理解為意謂「至少一個」。
如本文在說明書及申請專利範圍中所用之片語「及/或」應被理解為意謂如此結合之要素的「任一或兩者」，亦即，在一些情況下結合地存在且在其他情況下未結合地存在的要素。使用「及/或」列出的多個要素應以相同方式加以解釋，亦即，如此結合之「一或多個」要素。可視情況存在除了藉由「及/或」條項所確切地鑑別之要素以外的其他要素，無論與確切地鑑別之彼等要素相關抑或不相關。因此，作為一非限制性實例，提及「A及/或B（A and/or B）」在結合諸如「包含（comprising）」等開放式措辭使用時，在一個具體實例中，可僅指代A（視情況包括除了B以外之要素）；在另一具體實例中，可僅指代B（視情況包括除了A以外之要素）；在又一具體實例中，可指代A及B兩者（視情況包括其他要素）；等。
如本文在說明書及申請專利範圍中所用，「或（or）」應被理解為具有與上文所定義之「及/或」相同的含義。舉例而言，當隔開清單中之項目時，「或」或「及/或」應被解釋為包括性的，亦即，包括要素之數目或清單及（視情況）其他未列出項目的至少一個以及多於一個。僅諸如「中之僅一者」或「中之恰好一者」之截然相反的術語或當用於申請專利範圍中時的「由…組成」將指代包括要素之數目或清單中之恰好一個要素。一般而言，當置於諸如「任一」、「中之一者」、「中之僅一者」或「中之恰好一者」的排他性術語之前時，如本文所用之術語「或」應僅被解釋為表明排他性替代方案（亦即「一者或另一者但非二者」）。當用於申請專利範圍中時，「基本上由…組成」應具有其如在專利法領域中所使用之普通含義。
如本文在說明書及申請專利範圍中所用，片語「至少一個」在提及一或多個要素之清單時，應被理解為意謂選自要素清單之任一或多個要素中的至少一個要素，但未必包括要素清單內具體所列之每一個要素中之至少一者，且未必排除要素清單中之任何要素組合。此定義亦允許可視情況存在除片語「至少一個」所指的該要素清單內具體鑑別之要素以外的要素，而無論與具體鑑別之彼等要素相關抑或不相關。因此，作為一非限制性實例，「A及B中之至少一者」（或等效地「A或B中之至少一者」或等效地「A及/或B中之至少一者」）在一個具體實例中可指代至少一個（視情況包括多於一個）A而不存在B（且視情況包括除了B以外的要素）；在另一具體實例中，指代至少一個（視情況包括多於一個）B而不存在A（且視情況包括除了A以外的要素）；在又一具體實例中，指代至少一個（視情況包括多於一個）A及至少一個（視情況包括多於一個）B（且視情況包括其他要素）；等等。
亦應理解，除非明確相反地指示，否則在本文所主張之包括多於一個步驟或操作之任何方法中，該方法之步驟或操作之次序無需侷限於敍述該方法之步驟或操作之次序。
在申請專利範圍中以及在上述說明書中，諸如「包含」、「包括」、「攜帶」、「具有」、「含有」、「涉及」、「擁有」、「由…構成」及其類似片語之所有過渡性片語應被理解為開放的，亦即意謂包括但不限於。僅過渡片語「由…組成」及「基本上由…組成」應分別為封閉或半封閉過渡片語，如美國專利局專利審查程序手冊（United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures）第2111.03節中所闡述。應瞭解，在替代性具體實例中，亦將此文件中使用開放式過渡片語（例如「包含」）描述之具體實例考慮為「由該開放式過渡片語所描述之特徵組成」及「基本上由該開放式過渡片語所描述之特徵組成」。舉例而言，若本發明描述「包含A及B之組成物」，則本發明亦考慮替代性具體實例「由A及B組成之組成物」及「基本上由A及B組成之組成物」。
無
以下圖式形成本發明之一部分且為了進一步證明本發明之某些態樣而包括在內，本發明之某些態樣可藉由參考此等圖式中之一或多者，結合本文所呈現之特定具體實例之詳細描述而得到更佳理解。 [ 圖 1]為示出經修飾以包括轉殖基因之重組病毒基因體（例如rAAV或慢病毒）之概念的示意圖，該轉殖基因包含處於選擇性剪接外顯子（或選擇性剪接外顯子匣）之調控性控制下的所關注編碼區（例如編碼治療性蛋白）。步驟（b）展示形成包括所關注編碼區及選擇性剪接外顯子的前驅傳訊RNA。步驟（c）展示基於一或多種條件（例如細胞類型、疾病病狀或其他細胞內環境訊號）而剪接去除或剪接併入選擇性剪接外顯子。剪接去除選擇性剪接外顯子在（d）中產生mRNA同功型1，而剪接併入選擇性剪接外顯子（alternatively-spliced exon；ASE）在（e）中產生mRNA同功型2。如（g）中所示，不存在選擇性剪接外顯子會移除正向或負向調控順式元件。移除諸如轉譯起始訊號之正向調控順式元件將使得轉殖基因下調或表現減少，亦即由所關注編碼區編碼的產物之表現減少。然而，移除諸如mRNA降解元件之負向調控順式元件會引起轉殖基因上調或表現增加，亦即由所關注編碼區編碼的產物之表現增加。如（h）中所示，存在選擇性剪接外顯子會剪接併入與選擇性剪接外顯子相關之正向或負向調控順式元件。維持諸如轉譯起始訊號之正向調控順式元件將引起轉殖基因上調或表現增加，亦即由轉殖基因之編碼區編碼的產物之表現增加。然而，維持諸如mRNA降解元件之負向調控順式元件會引起轉殖基因下調或表現減少，亦即由轉殖基因之編碼區編碼的產物之表現減少。 [ 圖 2]展示可用於本發明之核酸載體中的不同選擇性剪接模型。自上而下：選擇性剪接之跳躍外顯子模型、選擇性剪接之保留內含子模型、選擇性剪接之選擇型5'剪接位點模型、選擇性剪接之選擇型3'剪接位點模型、選擇性剪接之相互排擠外顯子模型及選擇性剪接之選擇型最末外顯子模型。白色區域通篇表示組成型外顯子。灰色區域表示選擇性剪接外顯子。組成型外顯子中之一或多者可經修飾以含有所關注編碼區，例如編碼治療性蛋白之轉殖基因之編碼區。 [ 圖 3A] 至[ 圖 3B]展示代表例示性重組病毒基因體之兩個示意圖。 圖 3A展示典型重組腺相關病毒（rAAV）基因體設計。兩個AAV反向末端重複序列（ITR）側接轉殖基因。轉殖基因可包含處於選擇性剪接外顯子（或包含選擇性剪接外顯子之匣）之調控性控制下的所關注編碼區（例如編碼治療性蛋白）。在各種具體實例中，匣（例如在轉殖基因之情境下）可採用圖2或圖3至圖8中之任一者所示之架構，或任何其他適合之元件配置，只要選擇性剪接外顯子經組態成調控轉殖基因之所關注編碼區之表現即可。 圖 3B展示典型重組慢病毒基因體設計。慢病毒基因體之5'及3'序列側接封裝訊號（packaging signal；PSI）、rev反應元件（rev response element；RRE）及轉殖基因。轉殖基因可包含處於選擇性剪接外顯子（或包含選擇性剪接外顯子之匣）之調控性控制下的所關注編碼區（例如編碼治療性蛋白）。當使用慢病毒載體基因體引入轉殖基因時，包含轉殖基因序列之啟動子及核苷酸序列必須經編碼於慢病毒基因體之負股上以防止在病毒產生及封裝期間進行剪接。在各種具體實例中，匣（例如在轉殖基因之情境下）可採用圖2或圖3至圖8中之任一者所示之架構，或任何其他適合之元件配置，只要選擇性剪接外顯子經組態成調控轉殖基因之所關注編碼區之表現即可。 [ 圖 4A] 至[ 圖 4C]展示考慮用於匣（例如在轉殖基因之情境下）之結構組態的三個具體實例，該匣可插入至重組病毒載體基因體中且至少包含（i）選擇性剪接外顯子及（ii）所關注編碼區（例如編碼治療性蛋白）（或包含所關注編碼區之外顯子），且其中選擇性剪接外顯子包含至少一個正向或負向調控順式元件。位於選擇性剪接外顯子內之正向或負向調控順式元件之非限制性實例可包括但不限於：轉譯起始密碼子；轉譯終止密碼子；RNA結合蛋白之用以正向調控mRNA轉譯的結合位點；RNA結合蛋白之用以負向調控mRNA轉譯的結合位點；核酸分子（例如miRNA）之用以正向調控mRNA轉譯的結合位點；核酸分子（例如siRNA）之用以負向調控mRNA穩定性或降解的結合位點；RNA結合蛋白之用以正向調控mRNA穩定性或降解的結合位點；RNA結合蛋白之用以負向調控mRNA穩定性或降解的結合位點；核酸分子（例如miRNA）之用以正向調控mRNA穩定性或降解的結合位點；或核酸分子（例如siRNA）之用以負向調控mRNA穩定性或降解的結合位點。此實例清單不欲對正向及負向順式元件之範圍及含義進行任何限制，且本發明涵蓋位於選擇性剪接外顯子內或至少與選擇性剪接外顯子相關之任何基因元件或區，該選擇性剪接外顯子對轉殖基因（例如編碼治療性蛋白）之總體表現施加正向或負向控制。在一些情況下，順式元件處於選擇性剪接外顯子內，但在其他情況下，順式元件與選擇性剪接外顯子分離，但至少與選擇性剪接外顯子相關，使得其與選擇性剪接外顯子同時經剪接併入或剪接去除。在各種具體實例中，匣（例如在轉殖基因之情境下）可包括一或多個其他組分，包括一或多個其他組成型外顯子及一或多個內含子。在圖4A至圖4C中，不包含所關注編碼區之組成型外顯子由窄矩形表示，內含子表示為虛線，且選擇性剪接外顯子表示為加陰影窄矩形。包含編碼區（或在編碼區拆分成個別外顯子的情況下，其部分）之一或多個外顯子標示為實心粗白色矩形。 [ 圖 4A]為匣（例如在轉殖基因之情境下）具體實例之示意圖，其中選擇性剪接外顯子處於編碼所關注編碼區之外顯子上游。換言之，在此具體實例中，選擇性剪接外顯子處於編碼所關注編碼區之外顯子的5'處。 [ 圖 4B]為匣（例如在轉殖基因之情境下）具體實例之示意圖，其中選擇性剪接外顯子處於編碼所關注編碼區之外顯子下游。換言之，在此具體實例中，選擇性剪接外顯子處於編碼所關注編碼區之外顯子的3'處。 [ 圖 4C]為匣（例如在轉殖基因之情境下）具體實例之示意圖，其中選擇性剪接外顯子位於編碼所關注編碼區之 部分的兩個個別外顯子之間。換言之，在此具體實例中，選擇性剪接外顯子處於編碼所關注編碼區之 部分的外顯子之間。 [ 圖 5A] 至[ 圖 5G]描繪圖4A之匣（例如在轉殖基因之情境下）的通用模型之各種具體實例。 圖 5A描繪「跳躍外顯子模型（skipped exon model）」之一具體實例。 圖 5B描繪「保留內含子模型（retained intron model）」之一具體實例。圖5C描繪「選擇型5'剪接位點模型（alternative 5'splice site model）」之一具體實例。 圖 5D描繪「選擇型3'剪接位點模型（alternative 3'splice site model）」之一具體實例。 圖 5E描繪「相互排擠外顯子模型（mutually exclusive exon model）」之一具體實例。 圖 5F描繪例示性經選擇性剪接轉錄本。 圖 5G描繪例示性經組成性剪接（constitutively spliced）轉錄本。 [ 圖 6A] 至[ 圖 6G]描繪圖4B之匣（例如在轉殖基因之情境下）的通用模型之各種具體實例。 圖 6A描繪「選擇型最末外顯子模型（alternative last exon model）」之一具體實例。 圖 6B描繪「跳躍外顯子模型」之一具體實例。 圖 6C描繪「保留內含子模型」之一具體實例。 圖 6D描繪「選擇型5'剪接位點模型」之一具體實例。 圖 6E描繪「選擇型3'剪接位點模型」之一具體實例。 圖 6F描繪「相互排擠外顯子模型」之一具體實例。 圖 6G描繪「選擇型最末外顯子模型」之一具體實例。 [ 圖 7A] 至[ 圖 7F]描繪圖4C之匣（例如在轉殖基因之情境下）的通用模型之各種具體實例。 圖 7A描繪「跳躍外顯子模型」。 圖 7B描繪「保留內含子模型」。 圖 7C描繪「選擇型5'剪接位點模型」。 圖 7D描繪「選擇型3'剪接位點模型」。 圖 7E描繪「相互排擠外顯子模型」。 圖 7F描繪「選擇型最末外顯子模型」。 [ 圖 8A] 至[ 圖 8B]展示匣（例如在轉殖基因之情境下）的通用模型之具體實例。 圖 8A展示圖4A之匣（例如在轉殖基因之情境下）的通用模型之一具體實例。在所示方法中，匣（例如在轉殖基因之情境下）包含在左側之組成型外顯子、在中間之包含ATG（正向調控順式元件之一實例）的選擇性剪接外顯子及包含所關注編碼區之組成型外顯子（示出為移除天然ATG起始密碼子以在不由選擇性剪接外顯子進一步正向控制之情況下消除彼外顯子之轉譯）。黑線指示內含子序列（例如選擇性剪接外顯子之側接內含子）。在一些具體實例中，可在適當時移除外顯子內包含編碼序列的選擇型閱讀框。在特定針對所選選擇性剪接外顯子之性質的選擇性剪接條件下，將包括選擇性剪接外顯子，且將使得編碼序列高效轉譯。相反，在恆定條件（正常剪接條件）下，將僅包括組成型外顯子，將消除選擇性剪接外顯子中ATG起始密碼子之存在，且將不轉譯編碼序列。上部點線展示剪接併入選擇性剪接外顯子（表現編碼區）之剪接模式。下部點線展示剪接去除選擇性剪接外顯子（無編碼區表現或減少表現）之剪接模式。 圖 8B展示圖4C之匣（例如在轉殖基因之情境下）的通用模型之一具體實例。在所示方法中，匣（例如在轉殖基因之情境下）包含位於各自包含所需編碼區之一部分的兩個個別組成型外顯子之間的選擇性剪接外顯子（以灰色示出）。左側之外顯子包含編碼序列之5'端且右側之外顯子包含編碼區之3'端。框內終止密碼子插入於選擇性剪接外顯子中，在下一個下游剪接位點上游＞50個核苷酸處的位置。在特定針對所選選擇性剪接外顯子之性質的選擇性剪接條件下，將包括選擇性剪接外顯子，且將引起NMD（無意義介導式mRNA分解）。在恆定條件（正常剪接條件）下，將僅包括組成型外顯子，且將接合編碼序列之5'及3'端，使得編碼序列高效轉譯。上部點線展示剪接併入選擇性剪接外顯子（歸因於起作用之NMD而無編碼區表現或減少表現）之剪接模式。下部點線展示剪接去除選擇性剪接外顯子（表現編碼區）之剪接模式。 [ 圖 9]展示其轉譯可藉由選擇性剪接調控的基因療法貨物之組態。包括以「ATG」結束之選擇型外顯子可引起下游編碼序列之轉譯。排除則將防止下游編碼序列之適當蛋白質轉譯。 [ 圖 10]展示用於篩選具有調控活性之選擇型外顯子匣的構築體設計。構築體使用SMN1外顯子6及內含子6/7情境。測試選擇型外顯子匣插入於SMN1內含子6及7之部分之間。使用MHCK7。編碼序列來源於人類MTM1基因。3' UTR含有SV40多腺苷酸化與裂解位點。AAV2 ITR側接構築體。列舉了側接組成型外顯子之剪接位點分數。 [ 圖 11]展示防止肽自MTM1之選擇型閱讀框不合需要地轉譯的策略。列舉了MTM1閱讀框中產生之胺基酸（例如GCT編碼丙胺酸）；僅展示MTM1序列之5'端。展示保留MTM1閱讀框但終止選擇型閱讀框的取代。箭頭標示產生將終止+1及+2閱讀框中之開放閱讀框的終止密碼子而進行之點突變。核酸取代由小寫字母標示。 [ 圖 12]展示在藉由改變5'剪接位點序列進行鹼基突變以將ATG引入至選擇型外顯子末端後，保留剪接位點強度的策略。由於將ATG添加至各選擇型外顯子之末端可改變剪接位點強度，故改變內含子鹼基以維持剪接位點強度且保留剪接活性。亦自選擇型外顯子移除所有上游ATG。藉由MaxEntScan對剪接位點強度進行評分且進行展示。列舉內源序列（頂部）之剪接位點、改變以引入ATG之內源序列（中間）及「經補償」剪接位點序列（底部）。核酸取代由小寫字母標示。 [ 圖 13]展示構築體條碼化（barcoding）策略。對於第一輪篩選，使用條碼策略，其中進行同義突變，且將其用於唯一地鑑別各候選選擇型外顯子。條碼距剪接位點約350 NT，意欲不影響剪接。條碼包含5個跳動位置且藉由隨機選殖而產生：AAY CTN AGA TTY GCN（SEQ ID NO: 101）（2×4×2×4 = 64種可能性）。在圓括號中每一列末端處展示條碼序列（各自之長度為5個核苷酸）。 [ 圖 14A] 至[ 圖 14C]展示各種組織中各所測試匣式外顯子的剪接併入百分比（psi）值。標繪心臟（H）、脛骨前肌（TA）及肝臟（L）之Psi值。脛骨前肌之數據係獲自經肌內注射之動物，且另一組織之數據係獲自經靜脈內注射之動物。 圖 14A展示獲自以下所測試匣式外顯子（自左至右）的數據：ARFGAP2、BIN1、CAMK2B及KIF13A。 圖 14B展示獲自以下所測試匣式外顯子（自左至右）的數據：KSR1、LGMN、NRAP及PDLIM3。 圖 14C展示獲自以下所測試匣式外顯子（自左至右）的數據：PICALM、PKP2及VPS39。 [ 圖 15A] 至[ 圖 15B]展示在注射後多個時間點，脛骨前肌中各測試外顯子之剪接併入百分比（psi）值。標繪各樣本對比每一其他樣本之Psi值。短劃線之後的數字指示彼特定週之重複數。 圖 15A展示在注射後不同時間點獲得的psi值之第一比較。 圖 15B展示在注射後不同時間點獲得的psi值之第二比較。 [ 圖 16A] 至[ 圖 16B]展示心臟與骨骼肌中RNA結合蛋白（RNA binding protein；RBP）RNA表現之比率，或反之亦然。RNA結合蛋白之RNA表現值係獲自公開可用之資料庫。計算心臟對比骨骼肌中表現之比率；標繪展示任一方向之最強偏倚性的RBP。 圖 16A展示發現相對於在心臟組織中，在肌肉組織中增濃的RBP。 圖 16B展示發現相對於在心臟組織中，在肌肉組織中耗竭的RBP。 [ 圖 17]展示BIN1外顯子11上游之內含子序列的CAC模體增濃。頂部：展示BIN1外顯子11上游之約250個核苷酸。以粗體文字展示每一CAC模體。底部：展示人類、恆河猴、小鼠、狗及大象之內含子的最後34個鹼基。除狗以外，所示之每一物種在此區域內具有2個CAC模體。 [ 圖 18]展示人類、恆河猴及狗之BIN1外顯子11的剪接併入百分比（psi）值。此等物種之BIN1外顯子11之Psi值係獲自公開可用之資料集，且予以標繪。狗之數據包括來自動物模型化XLMTM1之數據，包括亦正用AAV-MTM1處理之彼等。AAV低、中及高標示根據Dupont等人(2020)的XLMTM1狗之AAV-MTM1處理。 [ 圖 19]展示剪接位點變體，認為其在高通量篩選中最佳化BIN1外顯子11匣。列舉了內源性BIN1 3'剪接位點（頂部）以及內源性BIN1 5'剪接位點（自頂部之第二列）、改變以引入ATG之內源性BIN1 5'剪接位點序列（自頂部之第三列）以及以第一次篩選為特徵的「經補償」型式（底部）。下文列舉所測試之其他剪接位點。核酸取代由小寫字母標示。 [ 圖 20]展示內含子變體，認為其在高通量篩選中最佳化BIN1外顯子11匣。展示來自BIN1外顯子11之下游內含子的序列（頂部）。推定MBNL結合位點（YGCY模體）經加粗。推定RBFOX結合位點（TGCATG）加底線。展示包括4種可能改變之序列（底部）。用小寫字母標示產生其他MBNL結合位點（自5'至3'，第一、第二及第三改變）或其他RBFOX位點（第四改變）的改變。考慮所有組合中之0、1、2、3或4種改變，產生用以測試之16種可能序列。 [ 圖 21]展示使用PCR擴增子讀取條碼與變體之間的結合（碼簿）的策略。鑒於短讀Illumina定序（約75個核苷酸），將PCR策略用於使下游條碼與上游序列變體結合。 [ 圖 22]展示編碼各變體之條碼之數目。展示質體庫的編碼各變體的條碼之數目之直方圖。平均下來，約8個條碼編碼一個變體。 [ 圖 23A] 至[ 圖 23C]展示不同組織中各變體的剪接併入百分比（psi）值之散佈圖。各點表示在表示彼變體之所有條碼中，各變體之psi平均值。展示所選組織之數據。 圖 23A展示2個心臟樣本之間的散佈圖，其沿對角線（指示再現性）呈現。 圖 23B展示2個腓腸肌樣本之間的散佈圖，其亦沿對角線（指示再現性）呈現。 圖 23C展示心臟與骨骼肌樣本之間的散佈圖，其處於對角線上方。此係由於相比在心臟中，大部分變體之psi在骨骼肌中更高。 [ 圖 24A] 至[ 圖 24B]展示針對多種動物計算的剪接併入百分比（psi）平均值之散佈圖。各點表示在多種動物中，各變體之psi平均值（對於所有組織，n=4）。 圖 24A展示獲自脛骨前肌（y軸）對比心臟（x軸）組織的數據。 圖 24B展示獲自腓腸肌（y軸）對比心臟（x軸）組織之數據。 [ 圖 25A] 至[ 圖 25D]展示隨所選樣本之剪接位點強度而變的剪接併入百分比（psi）值。各變體之Psi值根據3'或5'剪接位點強度分組；僅展示心臟樣本1及腓腸肌樣本1之數據。存在強剪接位點往往得到較高納入量的趨勢。 圖 25A針對心臟樣本1展示3'剪接位點強度與心臟組織中之psi。 圖 25B針對心臟樣本1展示5'剪接位點強度與心臟組織中之psi。 圖 25C針對腓腸肌樣本1展示3'剪接位點強度與腓腸肌組織中之psi。 圖 25D針對腓腸肌樣本1展示5'剪接位點強度與腓腸肌組織中之psi。 [ 圖 26A] 至[ 圖 26B]展示當與CAPN3貨物有關時，針對多種動物計算的各變體之剪接併入百分比（psi）平均值之散佈圖。各點表示在多種動物中，各變體之psi平均值（對於所有組織，n=4）。 圖 26A展示獲自脛骨前肌（y軸）對比心臟（x軸）組織的數據。 圖 26B展示獲自腓腸肌（y軸）對比心臟（x軸）組織之數據。 [ 圖 27A] 至[ 圖 27B]展示當與MTM1貨物有關對比與CAPN3貨物有關時，各變體之剪接併入百分比（psi）平均值之散佈圖。各點表示在多種動物中，各變體之psi平均值（對於所有組織，n=4）。與MTM1貨物有關之變體之psi值展示於x軸上，且與CAPN3貨物有關之相同變體之psi值展示於y軸上。 圖 27A展示心臟組織之數據。 圖 27B展示腓腸肌組織之數據。 
                         
          <![CDATA[<110>  佛羅里達大學研究基金會公司（University of Florida Research Foundation, Incorporated）]]>
          <![CDATA[<120>  藉由異源使用選擇性剪接匣以提供基因療法貨物調控的方法及組成物]]>
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          <![CDATA[<140>  TW 111106090]]>
          <![CDATA[<141>  2022-02-18]]>
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          taataggact gtcctgtctg ctgtgtgctc accacaccct ttgggcatga gaagccccca      120
          ctggggtttt ctaaggagaa aggaggcaaa tgcttttccg tgtcaatcag tccaatcttg      180
          ttttcactct cttgagcaaa ggattctgga accatctgtc acctaaactt taactctaat      240
          cttcttctgc ttcctttgtc tcttttcttc ccttacctcg cccacccctc gtctgtgtcc      300
          gcccacccct cccttcccct cgtctctaac ccggtgctaa cag                        343
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          ttcttaagct tctggcaggc agagactatt aatttgtttg cttatttagg actaaagaag      180
          cttttgtttt ttttcttcat ttctctcttc tttctaactt gcttttgtag cttagtaacc      240
          aaaactcagc ctcagacttg tctttaaatt gttttcaacc accttctgtg ccctgagtac      300
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          ccccagcaag gctgaattca catgttttta tggtatataa ctttcttccc cttttttgta      180
          acag                                                                   184
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  283]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          gtaagtgtag acgcattgaa ttgctttagc tctggagatg ggtttgagtg tttgctctgt       60
          ctccgtgata cagaacttag ttagaatagt tgctggaaat tagttggtct agatctaagg      120
          atgctttggg ctgggtttca tggcttgggc tcttatattt gactgttact ttttacaccc      180
          ttccttgtgg aacactttgc caaggtactg attttgcaag ataagatctt cagactcacg      240
          agtaccttgc cgcttcagtg aactttgtgt gatcctttct gct                        283
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  171]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          tcttttcctc cttcctgcat ggtttggcct gtccttgcca ggtccatctg gggtagggct       60
          gtcccagccc agtaacaagt ccctgcctcc caagccggta cctgcaattc cgctcctccc      120
          tcctgcgttg gccgttctgt gtgtgtgact cacctcctct tctgtttaaa g               171
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  285]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          gtgagtcctt tgcatggttc cattaactgc cctttgctgt gaccccttct gtcctgccca       60
          cctgggcagg gcgccctctc tctgggtacc tttggagata cttgagtctc cctccacctg      120
          ttctgagagc tgactgccca tagaggatgg gaagagggca gggcaagtgc cctggtggta      180
          ggcctcttac gtgagaagtt cttgctggga gggaccctgg aatccatccc atccagcctc      240
          ttggcacaga gactgcaggc aaccttttca aggtcacact gctag                      285
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  142]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          aaatcaagat ttgggatgta attcacctct cacttttgtc ttcaattcct tttaacctct       60
          ctgtacgtgt tctctgtgtt cttctgtctg gactgtctgg ctcccggtgc catctctgtg      120
          taacgtgtat ccattaacac ag                                               142
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  85]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          gtaagatgag tctctttgaa ccatgggcat attaactaaa cacgtgggca atgtcagctt       60
          tactggtgtc ttttaacatt gtctt                                             85
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  243]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          gagcctcctg cccctcacca ggccctgtta gcatcacctc gggcacctgg ccacagcagg       60
          ggccagtcag ggcaccccgg gatagcacgc ccaggccctg tgcaaggcct ctggcactta      120
          ggagaggctt ttgccccttt gtcctctgag cagaagggtt ggcaaagagg gaaggggaca      180
          ggccagttct gcacctggcc tttctccaga atgaaggcct ccacctcccg tccgtcccca      240
          cag                                                                    243
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  212]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          gtacgtgcag tgagtgctgc ggaggggcgc agaggcccgc gccctggctg gccctgtgca       60
          tgcgccttgc gccctgctcc caggtgccac taacccgtaa tctggctctg tgtgcagtgc      120
          tgcccggcag ggctgtcgtg tgcgtgttgg gtgggaaggc ggaggcggcg cggggcgggc      180
          tggcctctga gcatctggct gcatttagca cg                                    212
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  284]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          tttctcagcc agtaccccag cctgtccttt aactctttcc tacattttcc ttagtgtctt       60
          tcagacttgg ttcagggcga acagtccatt tgctgacctc ggtttgttct gttgactctt      120
          gggggttggg gctggaaccc agcagagtga ctgtcagact gatccatgag aaggctggca      180
          tagcttggtc tgaagcaggg cttcatagag accgctgggc ttgggagctc tgtggaggct      240
          ctggggtggg cctcttgtta gccacaagtc tgtttctcct ccag                       284
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  174]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          gtaagcgaca gctgcttggg gagcccagcc cctgttctca gcttcctgct ttagaagcgg       60
          agcctggtgc tcaccatatg ctccctgcct cgcagtcttt gttttggttc agggaatttg      120
          gacgtctctg gtgcttcgga cgtctctggt gcttcaggtc taggttcctg tctc            174
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  153]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          gacttcatca caaaagaagt tatgtttccc cctaccccat cctttaccca gttccagtgg       60
          agcttccctt tggggcatac acacagtctc tgatgcaagt gctgatgtgc cggtggctgg      120
          acggtgttca ctgtgattcc cctctactgc tag                                   153
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  209]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          gtttgtaact gattggcatt ggcatgaggg agcttggctg gtttttagca gtgctgctga       60
          ttgatgctca tgctccatgc tttggcaaaa atctaactaa catgattggg aagaagctgg      120
          agttttctgg ctgatgaagg tgttctgtat tcttcattga ggaatgttcc ttttcaatta      180
          tgaacacccc acccccaaca cacacacac                                        209
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  150]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          aggtattttt tgtttttgat aatttagata tttaagatta ataaacaata atatagttac       60
          tacttttcac tttgcatctt ttgactaatt acaatactaa tttatttact tcctttcttc      120
          attttgctat aatacatttg gactgcacag                                       150
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  200]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          gtaaagtacc atttaacctt tttttccaat caatgtttat actgcctaac tatattttac       60
          gtgtccatta attattttaa aagcactgca atagttactt tagattttaa tatcaaattc      120
          taaaactaac cagccataat gtagtgaggt ttttaaattg acactggtat cccaatttta      180
          tttatacaga cttttaggaa                                                  200
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  75]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          tgggcagaca gaccaccgct ccggccacaa tgtccaccgc ggcctccggc accaccatgg       60
          ggctggtgga acaag                                                        75
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  74]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          tgggcagaca gaccaccgct ccggccacaa gtccaccgcg gcctccggca ccaccagggg       60
          ctggtggaac aatg                                                         74
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          <![CDATA[<211>  132]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          accatacagt caatttaaga agtaggaatg gctggccggg cgcggtggct cacgcctgta       60
          atcccagcac tttgggaggc caaggcgggc ggatcacgag gtcaggagtt cgagaccagc      120
          ctgaccaaca tg                                                          132
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  131]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          accatacagt caatttaaga agtaggaagg ctggccgggc gcggtggctc acgcctgtaa       60
          tcccagcact ttgggaggcc aaggcgggcg gatcacgagg tcaggagttc gagaccagcc      120
          tgaccaacat g                                                           131
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          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          ggtcttactc tgttgcccag gctggagtgc agtggcacaa tcttggctca ctgcaacctc       60
          tgcctcccgg gttcaagcaa ttctcctgcc tcagcctccc gagtagctgg gattacag        118
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          ggtcttactc tgttgcccag gctggagtgc agtggcacaa tcttggctca ctgcaacctc       60
          tgcctcccgg gttcaagcaa ttctcctgcc tcagcctccc gagtagctgg gattacatg       119
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          gtggagtata agaaggatct ggaaagtagt agaggtcaca gtatcaacta ctgtgaaaca       60
          cctcaattca ggaacgtgag caagatctca aaatttacca gtgat                      105
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  105]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          gtggagtata agaaggatct ggaaagtagt agaggtcaca gtatcaacta ctgtgaaaca       60
          cctcaattca ggaacgtgag caagatctca aaatttacca gtgat                      105
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          tgccagcaga tgtagcatca cctgaaagcg gca                                    33
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  33]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          tgccagcagt tgtagcatca cctgaaagcg gca                                    33
          <![CDATA[<210>  33]]>
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          ctgcctactt cattcatcat agacagcagt ttatctttcc ag                          42
          <![CDATA[<210>  34]]>
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          ctgcctactt cattcatcat agacagcagt ttatctttcc atg                         43
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          tggatgcagc actccctccg ggattgactg tggcagtgga cgcagcaccc cttcttctgt       60
          cagtactgtt agtaccattt gcccaggtga cttgaaagtt gcggctaagc tggcccctaa      120
          cattcctttg gaaatggaac ttcctggtgt gaagattgta catgctcagt ttaatacacc      180
          tatgcagttg tactcagatg acaatattat ggaaacactc cagggtcagg tttcaacagc      240
          cctaggggaa acacctttga tgag                                             264
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          <![CDATA[<400>  36]]>
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          aaagaaaagt aaactgtttt cgcggctgcg cagaaagaag aacag                       45
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          aaagaaaagt aaactgtttt cgcggctgcg cagaaagaag aacatg                      46
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          agtccgtgta tctgtcagct aaaggggccc ttcctgccag ag                          42
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          agtccgtgta tctgtcagct aaaggggccc ttcctgccag atg                         43
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          gtggcttccc gataataagc ctgtctgcct ggtggtcatc cccttggtgg tcttatttga       60
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          g                                                                      121
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          cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc       60
          gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca      120
          actccatcac taggggttcc tgcggccgca gccgtgtttt agagctagaa atagcaagtt      180
          aaaataaggc tagtccgtag cgcgtgcgcc aattctgcag acaaattcta gaggtaccac      240
          ccttcagatt aaaaataact gaggtaaggg cctgggtagg ggaggtggtg tgagacgctc      300
          ctgtctctcc tctatctgcc catcggccct ttggggagga ggaatgtgcc caaggactaa      360
          aaaaaggcca tggagccaga ggggcgaggg caacagacct ttcatgggca aaccttgggg      420
          ccctgctgtc tagcatgccc cactacgggt ctaggctgcc catgtaagga ggcaaggcct      480
          ggggacaccc gagatgcctg gttataatta acccagacat gtggctgccc cccccccccc      540
          aacacctgct gcctctaaaa ataaccctgt ccctggtgga tcccctgcat gcgaagatct      600
          tcgaacaagg ctgtggggga ctgagggcag gctgtaacag gcttgggggc cagggcttat      660
          acgtgcctgg gactcccaaa gtattactgt tccatgttcc cggcgaaggg ccagctgtcc      720
          cccgccagct agactcagca cttagtttag gaaccagtga gcaagtcagc ccttggggca      780
          gcccatacaa ggccatgggg ctgggcaagc tgcacgcctg ggtccggggt gggcacggtg      840
          cccgggcaac gagctgaaag ctcatctgct ctcaggggcc cctccctggg gacagcccct      900
          cctggctagt cacaccctgt aggctcctct atataaccca ggggcacagg ggctgccctc      960
          attctaccac cacctccaca gcacagacag acactcagga gccagccagc tagcagtggc     1020
          tatcatactg gctattatca ggtaagtaat cactcagcat cttttcctga caattttttt     1080
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          actaaaaaat aaaaataaaa aaatacaact gtctgaggct taaattactc ttgcattgtc     1200
          cctaagtata attttagtta attttaaaaa gcttcaattg ctgttacttt tgctgtgatg     1260
          ctgtaatgcc gggaacgcgt gcacacggtc acaccaacac taataggact gtcctgtctg     1320
          ctgtgtgctc accacaccct ttgggcatga gaagccccca ctggggtttt ctaaggagaa     1380
          aggaggcaaa tgcttttccg tgtcaatcag tccaatcttg ttttcactct cttgagcaaa     1440
          ggattctgga accatctgtc acctaaactt taactctaat cttcttctgc ttcctttgtc     1500
          tcttttcttc ccttacctcg cccacccctc gtctgtgtcc gcccacccct cccttcccct     1560
          cgtctctaac ccggtgctaa cagtgggcag acagaccacc gctccggcca caagtccacc     1620
          gcggcctccg gcaccaccag gggctggtgg aacaatggta ggtgtgtctc gaccagcgtc     1680
          ccgcccgctc ccgcccgtcc ctcctgccag catgcagccc cctgctgcac gcagccgcta     1740
          ctagtaggca gaccagcaga ctttttttta ttgtgatatg ggataaccta ggcatactgc     1800
          actgtacact ctgacatatg aagtgctcta gtcaagttta actggtgtcc acagaggaca     1860
          tggtttaact ggaattcgtc aagcctctgg ttctaatttc tcatttgcag gcttctgcat     1920
          caacttctaa atataattca cactccttgg agaatgagtc tataaagagg acgtctcgag     1980
          atggagtgaa tcgagatctc actgaggctg ttcctcgact tccaggagaa acactaatca     2040
          ctgacaaaga agttatttac atatgtcctt ttaatggccc cattaaggga agagtttaca     2100
          tcacaaatta tcgtctttat ttaagaagtt tggaaacgga ttcttctcta atacttgatg     2160
          ttcctctggg tgtgatctcg agaattgaaa aaatgggagg cgcgacaagt agaggagaaa     2220
          attcctatgg tctagatatt acttgtaaag acatgagaaa cctcagattt gccttgaaac     2280
          aggaaggcca cagcagaaga gatatgtttg agatcctcac gagatacgcg tttcccctgg     2340
          ctcacagtct gccattattt gcatttttaa atgaagaaaa gtttaacgtg gatggatgga     2400
          cagtttacaa tccagtggaa gaatacagga ggcagggctt gcccaatcac cattggagaa     2460
          taacttttat taataagtgc tatgagctct gtgacactta ccctgctctt ttggtggttc     2520
          cgtatcgtgc ctcagatgat gacctccgga gagttgcaac ttttaggtcc cgaaatcgaa     2580
          ttccagtgct gtcatggatt catccagaaa ataagacggt cattgtgcgt tgcagtcagc     2640
          ctcttgtcgg tatgagtggg aaacgaaata aagatgatga gaaatatctc gatgttatca     2700
          gggagactaa taaacaaatt tctaaactca ccatttatga tgcaagaccc agcgtaaatg     2760
          cagtggccaa caaggcaaca ggaggaggat atgaaagtga tgatgcatat cataacgccg     2820
          aacttttctt cttagacatt cataatattc atgttatgcg ggaatcttta aaaaaagtga     2880
          aggacattgt ttatcctaat gtagaagaat ctcattggtt gtccagtttg gagtctactc     2940
          attggttaga acatatcaag ctcgttttga caggagccat tcaagtagca gacaaagttt     3000
          cttcagggaa gagttcagtg cttgtgcatt gcagtgacgg atgggacagg actgctcagc     3060
          tgacatcctt ggccatgctg atgttggata gcttctatag gagcattgaa gggttcgaaa     3120
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          <![CDATA[<211>  4048]]>
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          cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc       60
          gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca      120
          actccatcac taggggttcc tgcggccgca gccgtgtttt agagctagaa atagcaagtt      180
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          taggggaaac acctttgctg atggtaagat gagtctcttt gaaccatggg catattaact     1680
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          tgacatatga agtgctctag tcaagtttaa ctggtgtcca cagaggacat ggtttaactg     1860
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          tataattcac actccttgga gaatgagtct ataaagagga cgtctcgaga tggagtgaat     1980
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          acccctagtg atggagttgg ccactccctc tctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgg     3960
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          cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc       60
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          tgggaaggcg gaggcggcgc ggggcgggct ggcctctgag catctggctg catttagcac     1740
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          ttgtaaccat tataagctgc aataaacaag ttctgatttt gtagttaaca cgtgcgaccg     3900
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
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          cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc       60
          gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca      120
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          tgtgtggcaa atgtcaaaac agttccctac agcttttgaa ttcaatgaac aatttttgat     3300
          tataattttg gatcatctgt atagttgccg atttggtact ttcttattca actgtgaatc     3360
          tgctcgagaa agacagaagg ttacagaaag gactgtttct ttatggtcac tgataaacag     3420
          taataaagaa aaattcaaaa accccttcta tactaaagaa atcaatcgag ttttatatcc     3480
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          agcggccgca ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc     3960
          tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag     4020
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          <![CDATA[<400>  54]]>
          cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc       60
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          ccctgctgtc tagcatgccc cactacgggt ctaggctgcc catgtaagga ggcaaggcct      480
          ggggacaccc gagatgcctg gttataatta acccagacat gtggctgccc cccccccccc      540
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          tggtcttatt tgaagatcct ctttcctctc aagtggtttc agacgaagct cctccacaaa     1500
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          agcagtgctg ctgattgatg ctcatgctcc atgctttggc aaaaatctaa ctaacatgat     1620
          tgggaagaag ctggagtttt ctggctgatg aaggtgttct gtattcttca ttgaggaatg     1680
          ttccttttca attatgaaca ccccaccccc aacacacaca cacactagta ggcagaccag     1740
          cagacttttt tttattgtga tatgggataa cctaggcata ctgcactgta cactctgaca     1800
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          gctgcctgca gg                                                         4032
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          cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc       60
          gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca      120
          actccatcac taggggttcc tgcggccgca gccgtgtttt agagctagaa atagcaagtt      180
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          Ala Ser Ala Ser Thr Ser Lys Tyr Asn Ser His Ser Leu Glu Asn Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ile Lys Arg 
                      20  
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  60]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          acgtctcgag atggagtgaa tcgagatctc actgaggctg ttccycgact tccaggagaa       60
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          Thr Ser Arg Asp Gly Val Asn Arg Asp Leu Thr Glu Ala Val Pro Arg 
          1               5                   10                  15      
          Leu Pro Gly Glu 
                      20  
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  60]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          acactaatca ctgacaaaga agttatttac atatgtcctt ttaatggccc cattaaggga       60
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Thr Leu Ile Thr Asp Lys Glu Val Ile Tyr Ile Cys Pro Phe Asn Gly 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ile Lys Gly 
                      20  
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Asn Leu Arg Phe Ala 
          1               5   
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          aatctaagat tcgct                                                        15
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          aacctcagat ttgca                                                        15
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          aaccttagat ttgct                                                        15
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
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          aaccttagat tcgcg                                                        15
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          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          aaccttagat ttgcg                                                        15
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          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          aacctgagat tcgcc                                                        15
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          aacctaagat tcgcc                                                        15
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
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          aacctgagat ttgcg                                                        15
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          aatctcagat tcgcc                                                        15
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          aatctaagat tcgct                                                        15
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          aaccttagat tcgcc                                                        15
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          aatcttagat tcgcg                                                        15
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  34]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          aatgaaggcc tccacctccc gtccgtcccc acag                                   34
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  34]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  恆河猴]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          aatgaaggcc tccacctccc gtccgtcccc acag                                   34
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          aatgaagcat ccacactcca ccatccccac ag                                     32
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  34]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  家犬]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          aatgaaggcc tctgcgtccc gtccgttccc acag                                   34
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  33]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  亞洲象]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          aatgaaggcc tccacacccc gtccatccca cag                                    33
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          cctcccgtcc gtccccacag aaa                                               23
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          ccacccgtcc ttccccacag aaa                                               23
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          cccaccgtcc gtccccacag aaa                                               23
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          ccacccgtcc gttcccacag aaa                                               23
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          cctcccgtcc caccccacag aaa                                               23
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          cctcccgcac gtccccacag aaa                                               23
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          cctcccgtcc gcacccacag aaa                                               23
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  212]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          gtacgtgcag tgagtgctgc ggaggggcgc agaggcccgc gccctggctg gccctgtgca       60
          tgcgccttgc gccctgctcc caggtgccac taacccgtaa tctggctctg tgtgcagtgc      120
          tgcccggcag ggctgtcgtg tgcgtgttgg gtgggaaggc ggaggcggcg cggggcgggc      180
          tggcctctga gcatctggct gcatttagca cg                                    212
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  217]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          gtacgtgcag tgagtgctgc ggaggggcgc agaggcccgc gccctggctg gccctgtgca       60
          tgctgccttg cgccctgctc ccaggtgctc actaacccgt aatctgctgc tctgtgtgca      120
          tgtgctgccc ggcagggctg tcgtgtgcgt gttgggtggg aaggcggagg cggcgcgggg      180
          cgggctggcc tctgagcatc tggctgcatt tagcacg                               217
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          ggaacaatgg c                                                            11
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  91]]>
          accaacatgg c                                                            11
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          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<400>  92]]>
          gattacatgg c                                                            11
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          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  93]]>
          ccagtgatgg c                                                            11
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          <![CDATA[<400>  94]]>
          agcggcatgg c                                                            11
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          ctttccatgg c                                                            11
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
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          ttgctgatgg c                                                            11
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          aagaacatgg c                                                            11
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          tgccagatgg c                                                            11
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          ttttaaaaag cttcaattg                                                   199
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          actagtaggc agaccagcag acttttattg tgatatggga taacctaggc atactgcact       60
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          cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc       60
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          ccttcagatt aaaaataact gaggtaaggg cctgggtagg ggaggtggtg tgagacgctc      300
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          ccctgctgtc tagcatgccc cactacgggt ctaggctgcc catgtaagga ggcaaggcct      480
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          aacacctgct gcctctaaaa ataaccctgt ccctggtgga tcccctgcat gcgaagatct      600
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          acgtgcctgg gactcccaaa gtattactgt tccatgttcc cggcgaaggg ccagctgtcc      720
          cccgccagct agactcagca cttagtttag gaaccagtga gcaagtcagc ccttggggca      780
          gcccatacaa ggccatgggg ctgggcaagc tgcacgcctg ggtccggggt gggcacggtg      840
          cccgggcaac gagctgaaag ctcatctgct ctcaggggcc cctccctggg gacagcccct      900
          cctggctagt cacaccctgt aggctcctct atataaccca ggggcacagg ggctgccctc      960
          attctaccac cacctccaca gcacagacag acactcagga gccagccagc tagcagtggc     1020
          tatcatactg gctattatca ggtaagtaat cactcagcat cttttcctga caattttttt     1080
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          actaaaaaat aaaaataaaa aaatacaact gtctgaggct taaattactc ttgcattgtc     1200
          cctaagtata attttagtta attttaaaaa gcttcaattg gagcctcctg cccctcacca     1260
          ggccctgtta gcatcacctc gggcacctgg ccacagcagg ggccagtcag ggcaccccgg     1320
          gatagcacgc ccaggccctg tgcaaggcct ctggcactta ggagaggctt ttgccccttt     1380
          gtcctctgag cagaagggtt ggcaaagagg gaaggggaca ggccagttct gcacctggcc     1440
          tttctccaga atgaaggcct ccacctcccg tccgtcccca cagaaagaaa agtaaactgt     1500
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          gaggcccgcg ccctggctgg ccctgtgcat gcgccttgcg ccctgctccc aggtgccact     1620
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          gactagtagg cagaccagca gacttttttt tattgtgata tgggataacc taggcatact     1800
          gcactgtaca ctctgacata tgaagtgctc tagtcaagtt taactggtgt ccacagagga     1860
          catggtttaa ctggaattcg tcaagcctct ggttctaatt tctcatttgc aggcttctgc     1920
          atcaacttct aaatataatt cacactcctt ggagaatgag tctataaaga ggacgtctcg     1980
          agatggagtg aatcgagatc tcactgaggc tgttcctcga cttccaggag aaacactaat     2040
          cactgacaaa gaagttattt acatatgtcc atttannnnn nnnnnatggc cccattaagg     2100
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          taatacttga tgttcctctg ggtgtgatct cgagaattga aaaaatggga ggcgcgacaa     2220
          gtagaggaga aaattcctat ggtctagata ttacttgtaa agacatgaga aacctgaggt     2280
          tcgctttgaa acaggaaggc cacagcagaa gagatatgtt tgagatcctc acgagatacg     2340
          cgtttcccct ggctcacagt ctgccattat ttgcattttt aaatgaagaa aagtttaacg     2400
          tggatggatg gacagtttac aatccagtgg aagaatacag gaggcagggc ttgcccaatc     2460
          accattggag aataactttt attaataagt gctatgagct ctgtgacact taccctgctc     2520
          ttttggtggt tccgtatcgt gcctcagatg atgacctccg gagagttgca acttttaggt     2580
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          gttgcagtca gcctcttgtc ggtatgagtg ggaaacgaaa taaagatgat gagaaatatc     2700
          tcgatgttat cagggagact aataaacaaa tttctaaact caccatttat gatgcaagac     2760
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          atcataacgc cgaacttttc ttcttagaca ttcataatat tcatgttatg cgggaatctt     2880
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          tggagtctac tcattggtta gaacatatca agctcgtttt gacaggagcc attcaagtag     3000
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          cgtgcgaccg agcggccgca ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc ctctctgcgc     3960
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          <![CDATA[<400>  106]]>
          cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc       60
          gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca      120
          actccatcac taggggttcc tgcggccgca gccgtgtttt agagctagaa atagcaagtt      180
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          cccgccagct agactcagca cttagtttag gaaccagtga gcaagtcagc ccttggggca      780
          gcccatacaa ggccatgggg ctgggcaagc tgcacgcctg ggtccggggt gggcacggtg      840
          cccgggcaac gagctgaaag ctcatctgct ctcaggggcc cctccctggg gacagcccct      900
          cctggctagt cacaccctgt aggctcctct atataaccca ggggcacagg ggctgccctc      960
          attctaccac cacctccaca gcacagacag acactcagga gccagccagc tagcagtggc     1020
          tatcatactg gctattatca ggtaagtaat cactcagcat cttttcctga caattttttt     1080
          gtagttatgt gactttgttt tgtaaattta taaaatacta cttgcttctc tctttatatt     1140
          actaaaaaat aaaaataaaa aaatacaact gtctgaggct taaattactc ttgcattgtc     1200
          cctaagtata attttagtta attttaaaaa gcttcaattg gagcctcctg cccctcacca     1260
          ggccctgtta gcatcacctc gggcacctgg ccacagcagg ggccagtcag ggcaccccgg     1320
          gatagcacgc ccaggccctg tgcaaggcct ctggcactta ggagaggctt ttgccccttt     1380
          gtcctctgag cagaagggtt ggcaaagagg gaaggggaca ggccagttct gcacctggcc     1440
          tttctccaga atgaaggcct ccacctcccg tccgtcccca cagaaagaaa agtaaactgt     1500
          tttcgcggct gcgcagaaag aagaacatgg tacgtgcagt gagtgctgcg gaggggcgca     1560
          gaggcccgcg ccctggctgg ccctgtgcat gcgccttgcg ccctgctccc aggtgccact     1620
          aacccgtaat ctggctctgt gtgcagtgct gcccggcagg gctgtcgtgt gcgtgttggg     1680
          tgggaaggcg gaggcggcgc ggggcgggct ggcctctgag catctggctg catttagcac     1740
          gactagtagg cagaccagca gacttttttt tattgtgata tgggataacc taggcatact     1800
          gcactgtaca ctctgacata tgaagtgctc tagtcaagtt taactggtgt ccacagagga     1860
          catggtttaa ctggaattcg tcaagcctct ggttctaatt tctcatttgc agccgaccgt     1920
          cattagcgca tctgtggctc caaggacagc ggctgagccc cggtccccag ggccagttcc     1980
          tcacccggcc cagagcaagg ccactgaggc tgggggtgga aacccaagtg gcatctattc     2040
          agccatcatc agccgcaatt ttcctattat cggagtgaaa gagaagacat tcgagcaact     2100
          tcacaagaaa tgtcttgaaa agaaagttct ttatgtannn nnnnnnngac cctgagttcc     2160
          caccggacga gacctctctc ttttatagcc agaagttccc catccagttc gtctggaaga     2220
          gacctccgga aatatgtgag aatccccgat ttatcattga tggagccaac agaactgaca     2280
          tctgtcaagg agagctaggg gactgctggt ttctcgcagc cattgcctgc ctgaccctga     2340
          accagcacct tcttttccga gtcatacccc atgatcaaag tttcatcgaa aactacgcag     2400
          ggatcttcca cttccagttc tggcgctatg gagagtgggt ggacgtggtt atagatgact     2460
          gcctgccaac gtacaacaat caactggttt tcaccaagtc caaccaccgc aatgagttct     2520
          ggagtgctct gctggagaag gcttatgcta agctccatgg ttcctacgaa gctctgaaag     2580
          gtgggaacac cacagaggcc atggaggact tcacaggagg ggtggcagag ttttttgaga     2640
          tcagggatgc tcctagtgac atgtacaaga tcatgaagaa agccatcgag agaggctccc     2700
          tcatgggctg ctccattgat gatggcacga acatgaccta tggaacctct ccttctggtc     2760
          tgaacatggg ggagttgatt gcacggatgg taaggaatat ggataactca ctgctccagg     2820
          actcagacct cgaccccaga ggctcagatg aaagaccgac ccggacaatc attccggttc     2880
          agtatgagac aagaatggcc tgcgggctgg tcagaggtca cgcctactct gtcacggggc     2940
          tggatgaggt cccgttcaaa ggtgagaaag tgaagctggt gcggctgcgg aatccgtggg     3000
          gccaggtgga gtggaacggt tcttggagtg atagatggaa ggactggagc tttgtggaca     3060
          aagatgagaa ggcccgtctg cagcaccagg tcactgagga tggagagttc tggatgtcct     3120
          atgaggattt catctaccat ttcacaaagt tggagatctg caacctcacg gccgatgctc     3180
          tgcagtctga caagcttcag acctggacag tgtctgtgaa cgagggccgc tgggtacggg     3240
          gttgctctgc cggaggctgc cgcaacttcc cagatacttt ctggaccaac cctcagtacc     3300
          gtctgaagct cctggaggag gacgatgacc ctgatgactc ggaggtgatt tgcagcttcc     3360
          tggtggccct gatgcagaag aaccggcgga aggaccggaa gctaggggcc agtctcttca     3420
          ccattggctt cgccatctac gaggttccca aagagatgca cgggaacaag cagcacctgc     3480
          agaaggactt cttcctgtac aacgcctcca aggccaggag caaaacctac atcaacatgc     3540
          gggaggtgtc ccagcgcttc cgcctgcctc ccagcgagta cgtcatcgtg ccctccacct     3600
          acgagcccca ccaggagggg gaattcatcc tccgggtctt ctctgaaaag aggaacctct     3660
          ctgaggaagt tgaaaatacc atctccgtgg atcggccagt gaaaaagaaa aaaaccaagc     3720
          ccatcatctt cgtttcggac agagcaaaca gcaacaagga gctgggtgtg gaccaggagt     3780
          cagaggaggg caaaggcaaa acaagccctg ataagcaaaa gcagtcccca cagccacagc     3840
          ctggcagctc tgatcaggaa agtgaggaac agcaacaatt ccggaacatt ttcaagcaga     3900
          tagcaggaga tgacatggag atctgtgcag atgagctcaa gaaggtcctt aacacagtcg     3960
          tgaacaaaca caaggacctg aagacacacg ggttcacact ggagtcctgc cgtagcatga     4020
          ttgcgctcat ggatacagat ggctctggaa agctcaacct gcaggagttc caccacctct     4080
          ggaacaagat taaggcctgg cagaaaattt tcaaacacta tgacacagac cagtccggca     4140
          ccatcaacag ctacgagatg cgaaatgcag tcaacgacgc aggattccac ctcaacaacc     4200
          agctctatga catcattacc atgcggtacg cagacaaaca catgaacatc gactttgaca     4260
          gtttcatctg ctgcttcgtt aggctggagg gcatgttcag agcttttcat gcatttgaca     4320
          aggatggaga tggtatcatc aagctcaacg ttctggagtg gctgcagctc accatgtatg     4380
          cctacccata cgacgtacca gattacgctt agcttaagat acattgatga gtttggacaa     4440
          accacaacta gaatgcagtg aaaaaaatgc tttatttgtg aaatttgtga tgctattgct     4500
          ttatttgtaa ccattataag ctgcaataaa caagttctga ttttgtagtt aacacgtgcg     4560
          accgagcggc cgcaggaacc cctagtgatg gagttggcca ctccctctct gcgcgctcgc     4620
          tcgctcactg aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc cgggctttgc ccgggcggcc     4680
          tcagtgagcg agcgagcgcg cagctgcctg cagg                                 4714
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  501]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          gagcctcctg cccctcacca ggccctgtta gcatcacctc gggcacctgg ccacagcagg       60
          ggccagtcag ggcaccccgg gatagcacgc ccaggccctg tgcaaggcct ctggcactta      120
          ggagaggctt ttgccccttt gtcctctgag cagaagggtt ggcaaagagg gaaggggaca      180
          ggccagttct gcacctggcc tttctccaga atgaaggcct ccacctcccg tccgtcccca      240
          cagaaagaaa agtaaactgt tttcgcggct gcgcagaaag aagaacatgg tacgtgcagt      300
          gagtgctgcg gaggggcgca gaggcccgcg ccctggctgg ccctgtgcat gcgccttgcg      360
          ccctgctccc aggtgccact aacccgtaat ctggctctgt gtgcagtgct gcccggcagg      420
          gctgtcgtgt gcgtgttggg tgggaaggcg gaggcggcgc ggggcgggct ggcctctgag      480
          catctggctg catttagcac g                                                501
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  502]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          gagcctcctg cccctcacca ggccctgtta gcatcacctc gggcacctgg ccacagcagg       60
          ggccagtcag ggcaccccgg gatagcacgc ccaggccctg tgcaaggcct ctggcactta      120
          ggagaggctt ttgccccttt gtcctctgag cagaagggtt ggcaaagagg gaaggggaca      180
          ggccagttct gcacctggcc tttctccaga atgaaggcct ccacctcccg tccgtcccca      240
          cagaaagaaa agtaaactgt tttcgcggct gcgcagaaag aagaacatgg tacgtgcagt      300
          gagtgctgcg gaggggcgca gaggcccgcg ccctggctgg ccctgtgcat gcgccttgcg      360
          ccctgctccc aggtgccact aacccgtaat ctggctctgt gtgcatgtgc tgcccggcag      420
          ggctgtcgtg tgcgtgttgg gtgggaaggc ggaggcggcg cggggcgggc tggcctctga      480
          gcatctggct gcatttagca cg                                               502
          <![CDATA[<210>  109]]>
          <![CDATA[<211>  503]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          gagcctcctg cccctcacca ggccctgtta gcatcacctc gggcacctgg ccacagcagg       60
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          ggagaggctt ttgccccttt gtcctctgag cagaagggtt ggcaaagagg gaaggggaca      180
          ggccagttct gcacctggcc tttctccaga atgaaggcct ccacctcccg tccgtcccca      240
          cagaaagaaa agtaaactgt tttcgcggct gcgcagaaag aagaacatgg tacgtgcagt      300
          gagtgctgcg gaggggcgca gaggcccgcg ccctggctgg ccctgtgcat gcgccttgcg      360
          ccctgctccc aggtgccact aacccgtaat ctgctgctct gtgtgcagtg ctgcccggca      420
          gggctgtcgt gtgcgtgttg ggtgggaagg cggaggcggc gcggggcggg ctggcctctg      480
          agcatctggc tgcatttagc acg                                              503
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  504]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          gagcctcctg cccctcacca ggccctgtta gcatcacctc gggcacctgg ccacagcagg       60
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          ggagaggctt ttgccccttt gtcctctgag cagaagggtt ggcaaagagg gaaggggaca      180
          ggccagttct gcacctggcc tttctccaga atgaaggcct ccacctcccg tccgtcccca      240
          cagaaagaaa agtaaactgt tttcgcggct gcgcagaaag aagaacatgg tacgtgcagt      300
          gagtgctgcg gaggggcgca gaggcccgcg ccctggctgg ccctgtgcat gcgccttgcg      360
          ccctgctccc aggtgccact aacccgtaat ctgctgctct gtgtgcatgt gctgcccggc      420
          agggctgtcg tgtgcgtgtt gggtgggaag gcggaggcgg cgcggggcgg gctggcctct      480
          gagcatctgg ctgcatttag cacg                                             504
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  502]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          gagcctcctg cccctcacca ggccctgtta gcatcacctc gggcacctgg ccacagcagg       60
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          ggagaggctt ttgccccttt gtcctctgag cagaagggtt ggcaaagagg gaaggggaca      180
          ggccagttct gcacctggcc tttctccaga atgaaggcct ccacctcccg tccgtcccca      240
          cagaaagaaa agtaaactgt tttcgcggct gcgcagaaag aagaacatgg tacgtgcagt      300
          gagtgctgcg gaggggcgca gaggcccgcg ccctggctgg ccctgtgcat gcgccttgcg      360
          ccctgctccc aggtgctcac taacccgtaa tctggctctg tgtgcagtgc tgcccggcag      420
          ggctgtcgtg tgcgtgttgg gtgggaaggc ggaggcggcg cggggcgggc tggcctctga      480
          gcatctggct gcatttagca cg                                               502
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  503]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          gagcctcctg cccctcacca ggccctgtta gcatcacctc gggcacctgg ccacagcagg       60
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          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  504]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          gagcctcctg cccctcacca ggccctgtta gcatcacctc gggcacctgg ccacagcagg       60
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          ggagaggctt ttgccccttt gtcctctgag cagaagggtt ggcaaagagg gaaggggaca      180
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          ccctgctccc aggtgctcac taacccgtaa tctgctgctc tgtgtgcagt gctgcccggc      420
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          gagcatctgg ctgcatttag cacg                                             504
          <![CDATA[<210>  114]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          gagcctcctg cccctcacca ggccctgtta gcatcacctc gggcacctgg ccacagcagg       60
          ggccagtcag ggcaccccgg gatagcacgc ccaggccctg tgcaaggcct ctggcactta      120
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          ggccagtcag ggcaccccgg gatagcacgc ccaggccctg tgcaaggcct ctggcactta      120
          ggagaggctt ttgccccttt gtcctctgag cagaagggtt ggcaaagagg gaaggggaca      180
          ggccagttct gcacctggcc tttctccaga atgaaggcct ccacctcccg tccgcaccca      240
          cagaaagaaa agtaaactgt tttcgcggct gcgcagaaag aagaacatgg ttcgtgcagt      300
          gagtgctgcg gaggggcgca gaggcccgcg ccctggctgg ccctgtgcat gctgccttgc      360
          gccctgctcc caggtgctca ctaacccgta atctgctgct ctgtgtgcag tgctgcccgg      420
          cagggctgtc gtgtgcgtgt tgggtgggaa ggcggaggcg gcgcggggcg ggctggcctc      480
          tgagcatctg gctgcattta gcacg                                            505
          <![CDATA[<210>  778]]>
          <![CDATA[<211>  506]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  778]]>
          gagcctcctg cccctcacca ggccctgtta gcatcacctc gggcacctgg ccacagcagg       60
          ggccagtcag ggcaccccgg gatagcacgc ccaggccctg tgcaaggcct ctggcactta      120
          ggagaggctt ttgccccttt gtcctctgag cagaagggtt ggcaaagagg gaaggggaca      180
          ggccagttct gcacctggcc tttctccaga atgaaggcct ccacctcccg tccgcaccca      240
          cagaaagaaa agtaaactgt tttcgcggct gcgcagaaag aagaacatgg ttcgtgcagt      300
          gagtgctgcg gaggggcgca gaggcccgcg ccctggctgg ccctgtgcat gctgccttgc      360
          gccctgctcc caggtgctca ctaacccgta atctgctgct ctgtgtgcat gtgctgcccg      420
          gcagggctgt cgtgtgcgtg ttgggtggga aggcggaggc ggcgcggggc gggctggcct      480
          ctgagcatct ggctgcattt agcacg                                           506
          <![CDATA[<210>  779]]>
          <![CDATA[<211>  185]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  779]]>
          atgttttaat ggctttaaaa aaaatacatt tcacctttta tagtaatgtt aattctatgt       60
          atttcctgtc aatagaaatc taatttatat ttcgctaaac ccaagctaaa aatatatatt      120
          gactgtgaaa tgtgcattaa attgttattg atcatagtta tcaacattat gctatgttat      180
          aacag                                                                  185
          <![CDATA[<210>  780]]>
          <![CDATA[<211>  133]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  780]]>
          cactagatga tagccactcc gcagggtgat gtctggtcag ggaatgcttt taccttctca       60
          atcttttacc cattcttttc tctcattttc tcttgatgat gtgtctcttt tctccttaac      120
          tttcttttcc tag                                                         133
          <![CDATA[<210>  781]]>
          <![CDATA[<211>  201]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  781]]>
          acacttagcc gggtgtggtg gcgggcgcct gtagtcccag ctactcggga ggctgaagca       60
          ggagaatggc gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ccgagatcgt gccactgcac      120
          tccagcctgg gcaacatagc gaggctccat ctcaaaaaaa aattttttta ttttccttac      180
          tctcctctgc aatgactgta g                                                201
          <![CDATA[<210>  782]]>
          <![CDATA[<211>  227]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  782]]>
          cagcccttgc tgcagtcgat ttggagtatc aagaaaggaa gttggtcata ggagagagta       60
          gatctgaaaa tgtccagtca tggttgccag agtagatatt ttcctaactg tggtattaga      120
          cccacagtca cactttccta atttctaatg attccctctc ttcatctgct tctgaaactc      180
          ttcactctgt cccctcattc ctccctgtgg ttcctgtgcc tgtccag                    227
          <![CDATA[<210>  783]]>
          <![CDATA[<211>  189]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  783]]>
          catttggttg tatatgtatt gtctcataat ttaatgacca gtaatttttt atcagtaatt       60
          tgtttatagt attcctctat gagacatgtg ttttgtttat atccttcttc ttttttaatg      120
          tataatcaaa ttcttattat tttctatttt attactgtct tttcaccttt cttttcctat      180
          ttgtgtcag                                                              189
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  784]]>
          caataatgta ctatcttaat tgtagtatgt tgtttgctac ttaaaaatgt cctcatataa       60
          aggcccccat aaggttgata gcattcaggg ttttgaatga gctatatgta catgtatcag      120
          atgaatgtcc taaacaggta tggcagaggc attcagcata tggctgattt taagcccaac      180
          tctttttttc catttcag                                                    198
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  785]]>
          ctaggtagct gctggtttgc catggtagat gaaatattat aattcatgat gtaagatttt       60
          gagtttctta cattgtaagt cacaagaata gccttgcttg gaatcactgc ctcccaccac      120
          cagcctcctc cctcccttcc tttctctttc tttttccccg atgccctatc catacatggt      180
          ttgcttagga tgtgtttccg ggtttctctg agcttcacat ttttttcctt tttttttttt      240
          ctttgcttct cccccaag                                                    258
          <![CDATA[<210>  786]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  786]]>
          cgtggacctc tgcagcggcg ataccactcc acaccccaga gccgccacgg catcccccct       60
          tccgcctcgt gggtctccct gaatttcctc ctcagctgtg gccccctgcg ttcctggctt      120
          ctcgtcgttc tcttccctcc cactccactc atcttgaaca ctctctgtag                 170
          <![CDATA[<210>  787]]>
          <![CDATA[<211>  197]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  787]]>
          aaaatgtgat ggtaaacaca gatgactttt gggagtaata tccttccctg taacaccctc       60
          cataagactg catcatgatg attacgtatc agcgtatttc acaaccagct taaagatgca      120
          gcttatttgg aaacaacact attcatagaa acctactaac ctaaaatgtt tttactactt      180
          ttatttctta aatgtag                                                     197
          <![CDATA[<210>  788]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  788]]>
          ccccacagac ctgctagtgg actctgtgat gaaaatagtg tgtggccagg ctccacatgg       60
          gcaactagcg accccttggt gagattatga cacctctcgc ttccccctgt gtaaccaggg      120
          aagctaagca tgtttctttc acttcaccca tcttcctaca ttttttcctt cctag           175
          <![CDATA[<210>  789]]>
          <![CDATA[<211>  206]]>
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  789]]>
          gctgttggtg ttgattgttg tgtagccaga gttagaattg tgtttggcta agaatgtaca       60
          catggaatta aaatcttagt ggaggcagat aaatcatgtt ctaacattat tacttaccta      120
          gtaaataagc tttcttgtag gagaaataca caaggagtta cttacatgta agaatgaagt      180
          taatattttt aacatttttc cttaag                                           206
          <![CDATA[<210>  790]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  790]]>
          tagtctagat gaaaccacaa gtaatggcag ctaattgata ctctctttag cctcaaggca       60
          aaaatgtcca gcaaatggct gcatggccct tgcttggaat caatatcact ctctgttctc      120
          ctctattttt cttgtgtgtc ctcctctctg ccggctttca g                          161
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  791]]>
          ttaaattgta catttctgag tttaaattta tacagctgtt gttaaatgac aatcattgat       60
          ctctgttcaa tttatcaata tacgttag                                          88
          <![CDATA[<210>  792]]>
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  792]]>
          cgaatcttga cctgagctaa ggatgtgcgg ctcttcatgt tcctgagcca ggttgggtga       60
          acttccacgg ccttctaggt ggtacctttt ataaccctca ggtggtgcat tcacccggac      120
          aaactggttt gaaagtccat aaagctttaa caaacaattc tcttgtttta cag             173
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          <![CDATA[<400>  793]]>
          ctgaaataat gagctgtaag gggaactaaa attcccctgg gctggttcct aagtttatag       60
          gcaagaaaac tgaggccaaa gaagtaaagt gacttatcta aagtaacaca gtttagtggc      120
          agatcttgat taggatcaaa actttctgtc agcccataca ttgtgctttt cacaattctt      180
          caggttttaa attctgctaa gctcacaatc tgatgttgaa aagaggacat gttagtaatg      240
          actctgtccc tttattttct tcaccactcc cctacaaaat tttaaattct tgaaatcttt      300
          tgctaattga gattttcatc ttgtgcaaac acag                                  334
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          <![CDATA[<400>  794]]>
          tgagtttgta tttgcttttg aagttctttc gtgatttttt ctccccaaaa ataattagca       60
          aaatattctg ttaaaatttt tgatttaacg tttctgaatt taaaactatg ctgtccttaa      120
          tgcttctttt cttctctctc cttatgaatg tttcctcttt ggcaattgct tttaaag         177
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  795]]>
          ccgtggatat gttgacatct ttaaaacatt tcttttagcc ttgtacagtg gttaatttta       60
          atgatttcca tatttgatgt tgtttttgat cttcttttca ttttgtttcc tgcttttcgc      120
          attctcctcc ccacccctcc ctcttctcca tcccattttt cactgtcggg tcgtatgtgt      180
          ctgtgtgtgt tgtgtgtgtt ggtttctgtt gtctggtgtt ctctcctctc ttctcgtcct      240
          cacccttctg ctgctgtag                                                   259
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          <![CDATA[<400>  796]]>
          ataatgcaga aagacttcat gacctaaaaa atccataatg gagttaaagc ttctaggaga       60
          catgaacctg acctcacaag aaaaccaaag atgtttagga tgtatcgttt gtggctatac      120
          catagtataa tagcaaccaa ctaggtcatc tgatgtatga tctcagaaaa cagccccctt      180
          tttatcccct aaaaaatcag                                                  200
          <![CDATA[<210>  797]]>
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          <![CDATA[<400>  797]]>
          gtgtcctgat gactttgaga agacaagcat aggtctattc tcataggtaa tgattctcac       60
          aactttatcc tggagattaa cctggggtct tggttttagt tctttttcct cttccttgcc      120
          cttaccagca gttacaccta tgaatttggg tggctgggtg attggtattt ctgacagtga      180
          tttatgtagg gtggttttgt ttcccatttt tacctttata acttttcact cttttttcag      240
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          atatatatat aactatatat ataactatat atatgtatcc cctagtattg gatcatgaag       60
          agctcttcat gcattctttg caaaggaggt tataaagtta cgccctcaga acatttataa      120
          ctataagaat gtgccagtta aagtgctcaa caggaaatat gacagtttaa aagcattgta      180
          aaactcacat agcttacttc tctctctaaa g                                     211
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
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          <![CDATA[<400>  799]]>
          tattgcttct aacctggatt gaaatctatg actttttata acagtcattg agtctgtttc       60
          aaaggaatct tgtggtaagt atttttgcat gatgtactca aggtatcaag tttaacaatt      120
          gacttttttt cattggaaag catatgtgat taactagcat ggattgcttc ttgacctgct      180
          tgttttgtgt ttgtcttttt cttctaatat aataaccag                             219
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          ccagcaggca gccttgtgtc cgtaggcagc acccactccc cttgcttttg agttcacctt      120
          tctgtgttga tacagttctc ccagtgtacc cctccttgtt tgagccagtc tccatgtttg      180
          tctttatgtc tttatgctca tttcttcatt tcctcctctg cttcccgtca g               231
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          atatcactag tgaagcttag tatgttccag aattcaagga gcctaaattg tatgtggatt      120
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          ctttgtattg ttcttgttgt gtgggcgact tcctcctatt gtccctgccc agttcctcaa      120
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          g                                                                      181
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          cagaggcagt gggtgcacat aggaatgggt gtgtgaaact cagcttgcaa tacatgctgg       60
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          ttgagctcaa ggcatgtctt aaaacagtgc aactcacttc aaatgctttt tgcttttcat      120
          ttattattgc ttgtcacgcg atgttctttg aaagcttgct catatattat ctgttccatt      180
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          ctctgttccc gtctgtag                                                    258
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          gtcctgagac atgggtctcc tttctttgcc ttcttgagtg cacaggcatg ggactgcatg      120
          attgaggcat gtatcaccat gtgtgactcc tgggataatc cttgtttctt ctatttctgt      180
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          <![CDATA[<400>  807]]>
          ggttggcctc tcaacagatg gcctgcaggt ctcctggcct cagttaagcc agggccccag       60
          gggtctgaca ctgagttttt caacgtctgt tctctttttc tttctgtctg ccttgcccca      120
          cttctgtccc tccaccctgg gagcaccatc gccgctgggg tttctctctc gtttgctctg      180
          ctttcctgct gctgctgctc ctgtctcaag tgtatcaagg ccttcttctc atgacttttc      240
          tttctgtctt tcag                                                        254
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          tttgggagct ggggagagcc accactgggt gacacttgga tctctctggc tccatcccgc       60
          ccactcaggc agctcccctc aggtccctcc gtaggcactg ctgtaggtgt gaagatgtgt      120
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          ctctcgtggc tgttgaaaca g                                                201
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          <![CDATA[<400>  809]]>
          ccagggaggg gctctctgca ttgaatggac tttcccagat gacatgtctg tcaccctctc       60
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          <![CDATA[<220>]]>
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          aggggcccca ggaacacttg gtcccctcac atgaaacctc ttctcagtgt cagtcaccac       60
          tcaccccctc cttctccatg ggattatttt tctttctgtt tgagtttttc tctcttgctc      120
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          ctctcttgtt tcttcatgtg gcttctctgc ttcttggttc actggag                    227
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  811]]>
          tattaataaa tgttttacat attaatgatc cttttgacgt gactggatcc ccacccttca       60
          tttcatgtgc ttctattttc ctacatcttt tacatgacta aggattaatg aaatcacctc      120
          ttcataatca tgaccataat ttcatccaac aagtactcaa gtttggtgtt agcactttat      180
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          <![CDATA[<400>  812]]>
          atcctcactg cccacctcat ctcacctcca cctcttccct tctccattcc cctttggttc       60
          accctttggc agaaggtact ggtggctcag cctgcatgcc gctgtctctc ctctcgtgct      120
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          taagttttca ggtgttatct ttagagtgag gtttttcttt tttttttttt cttttttttt       60
          tctggaaact ttgagtcacc cccttctggg gcctaattta tctactttgc cttggcactt      120
          gtgaaagaaa agtaacttct tcaagttgct gtgttaggca aaacctaaag tgtaatttta      180
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          <![CDATA[<400>  814]]>
          agaagacata aatatcaaac tttttacgta acttagctat actttaaaca tgctaatatc       60
          cagtgcaagt agaaaagcag ggcactatga aggaaatgtt tgctatatat ctgttattca      120
          tgctgttgat tttgagtcca aagtcagtgt ccttacctgt tgacatctgt attctttctc      180
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          ctttagtgcc atcttgtggc caatgtaaca aaatccagtg aaaaatttta aaaattgttc       60
          agaatgcatt ttatcttaca aaaaaggaag aaaggaaaga aggagttctc taataaaaag      120
          ctttttttta aaagagcatg tttcttataa cttttctaac aaatcataac caattaaagc      180
          cacctactta atgttctttt tttcttgtag                                       210
          <![CDATA[<210>  816]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  816]]>
          gtctccgcac gctgctgctg gctgagctga cactcggtga gtgtgatgcc acatctgggg       60
          gaccccagga agcctgggtt ggggacaggg tggggagagg gctagaaaga agaggcaggg      120
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          ctgggcacta acaggtctgt ccttgcag                                         208
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          <![CDATA[<400>  817]]>
          ttctttgctt tgccttctgc ctggagcact ttgtccctcg tgtcttttgc ctcattaaag       60
          ttctactggt cctcctgttt ccactctttc cttcttccac cctcatttta cacttactta      120
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          cttgtttttc ttttcttttt tccctctag                                        209
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          gcccctaagc tccttttttc ctagctcccc catcccccac ttcatctcaa aatgctattc       60
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          ag                                                                     182
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          <![CDATA[<400>  819]]>
          tgcatgcttc ttcttttttt ttcatgtaag atccagccct gagccttgaa aggaaagatt       60
          aaattaatag caagaacctg tttatatgct ttttcatagt gaatgaagat tttgtcaaaa      120
          tataaattaa gacatatttg ctgtattttc tgtactcag                             159
          <![CDATA[<210>  820]]>
          <![CDATA[<211>  227]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  820]]>
          tttattaata aaaatattca ttccttctac taatttgaat gtaatgtagg ctactaaaat       60
          tgtgtgtccc tgtgccttga aataatctat atcttctatg gctatcagtt ttgtgatctt      120
          ttaaaataat attgctacag attggaaagg tatatcaagt atcgtttaat ttaccaatgg      180
          tgagaaataa aaatgaatga catagtgttt attttttttt caactag                    227
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          <![CDATA[<211>  129]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
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          <![CDATA[<400>  821]]>
          tcatgcactt tcatggaatt gttctccctc tccactcttc ctcatggtct gtggtgctgg       60
          gcactgagcc tcttcaattt gtctgtcatt atgaccaagc gacataaccc atttccattc      120
          tttccctag                                                              129
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          cccttctctg cctcagtccc tgggctccag ggctcagctc cacagccctc tgcctagcag       60
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          cactcccctg ccccaggagc cactcccact ccagctgcct gtttccagca g               171
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          ttcttttcct tttttaaag                                                   199
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          <![CDATA[<400>  824]]>
          ataggggaat gcccagttgg cctttctttt gtttaaaaaa aaaatgttag tggaaaaatg       60
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          tagaactctg ttcgcttttt tagtcttaat tttgattttt caaatgtttt gtttcttggt      180
          tttaattttt ggtttgatct gttgttccaa g                                     211
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  826]]>
          ttgcagtgag ccgagattgc accactgcac tccagcctgg gggacagagc gagactccat       60
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          <![CDATA[<220>]]>
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          tgaccctgtt tctcagcgtg gggagtgtgt gatcctgttt cttgtctggt aagttgctta       60
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  829]]>
          aggccctctg gctccagact ctaaattata ctctgaatga tactcactga ttgtccgagg       60
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          aaaacatttt acccctggac aagagcagca aaggtggcgt tcggccctcc ttggctctca      180
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          <![CDATA[<210>  830]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  830]]>
          gtaagggaag tggaggaaga cagggctggg gcttcagctc accagacctt ccctgaccca       60
          ctactcag                                                                68
          <![CDATA[<210>  831]]>
          <![CDATA[<211>  206]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  831]]>
          cagagatcct tctgggggcc actgctgggt gggcaggcag gagtgggctt ccagaagcct       60
          ctggccctgc ccccagcctc tctgtgcctg tcctttgtcc catctctctg gctcatctca      120
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          <![CDATA[<400>  832]]>
          cttggttact aaacttttct tcttttttcc aggcaggtaa gggggacgtg ctggggtgga       60
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          tttctgtttc cacaatatgt gctattgact tctttctcat gggtcttgct gtgacttttc      180
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  833]]>
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          ggagaaaatc tgttttgttc tggtgatgat ggttttatct tcccttttag ttgggtggga      180
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          tcag                                                                   244
          <![CDATA[<210>  834]]>
          <![CDATA[<211>  208]]>
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  834]]>
          tgctcactga agtcaggctt gaaacggctg ttcccaaggt ggcttgaggt agaggagggg       60
          ctcagggccc tctccgatgc ccccttcccc atccccatct gacgtccccc tcctggagat      120
          gaagggcttc ttccctgtac cccaaggggc ggcctgcctg gcccctggat aaacgctgct      180
          tgtgtttgtg cggccgacat ctcgccag                                         208
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  835]]>
          atgagcagct aaggacggtc ctgggtgctc actgaagtca ggcttgaaac ggctgttccc       60
          aaggtggctt gaggtagagg aggggctcag ggccctctcc gatgccccct tccccatccc      120
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  836]]>
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          <![CDATA[<210>  837]]>
          <![CDATA[<211>  210]]>
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          <![CDATA[<400>  837]]>
          tcctaataac cgtctctgct ttaccaaaca agagcacctg gttttctatt ttatttccca       60
          ttcttttcgt ttccaaactc tgagattcct tcgttcttcc tcctccctgt ctcctctgcc      120
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          <![CDATA[<210>  838]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  838]]>
          ctagttttta tgctgggcta gtgattcatt tttatttccc ttgaatgtgt ttccccatcc       60
          tttcccccat cattatgttt aattatttcc tccacgcttt aaataggcca gacctcttat      120
          tattgctgtt tgcgttgttg tttgggttcg cgctcctaat cacacacacc gggagatcct      180
          cctatgaagc taacttgttt ttgcctccaa aatag                                 215
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          <![CDATA[<400>  839]]>
          ggggcagggc ggggcggggg gccgatggga cctaacctgt cttccactct gctctgtctc       60
          ctgtacccca acatttcctc ttcctcctcc tcctcctcct cgtttcctcc tcctcctcct      120
          cctttcctcc tcccctgtca cccctcacct ccctcctcac actgcag                    167
          <![CDATA[<210>  840]]>
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          ccttgggggt ggcactaacc ttctttgggg gtgggggcgg ggaccgagtc tgtggccatc       60
          cctaagtccg ctccttgcgt cctcctctgc ctgcccctta actcacccct tctctcccct      120
          cttcctacta acgggtcag                                                   139
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          tggcacgtca gtcagtgaga cctcagcatg gataggtggc tcagtcatca gaactcccca       60
          gcgcgaacaa tgtcgtaatt acattaacca aatgtgactg acattttgtg agtttatctg      120
          tcttcattaa acttgttcac cttctctgaa acccttcatg ctgcacgcta g               171
          <![CDATA[<210>  842]]>
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          gagcctcctg cccctcacca ggccctgtta gcatcacctc gggcacctgg ccacagcagg       60
          ggccagtcag ggcaccccgg gatagcacgc ccaggccctg tgcaaggcct ctggcactta      120
          ggagaggctt ttgccccttt gtcctctgag cagaagggtt ggcaaagagg gaaggggaca      180
          ggccagttct gcacctggcc tttctccaga atgaaggcct ccacctcccg tccgtcccca      240
          cag                                                                    243
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          tagatgattg agtgacctgg tggatttctt gttttgtttt cgattttttt tttttaatac      120
          taaccagaac atgtgttttt taattgtgaa tagtacttta gctttagcta ttcatagaat      180
          gtatttgctt gactaactta tggccttttt tgctaatgct tcatggttgt cctacaacca      240
          tttag                                                                  245
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          aaaatgccct gcattgatat aactggccag tacaaacgat gcttttttta tatccctgtt      120
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          aagaaactct ctattaatat gtttttataa atcaggaggc aaaaacataa actgttgagt      120
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          ttcttaatta aaatataaca aaacagaaca aactatcaat ttcatttcta tgtcttattc      120
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          ctcgtgactc acggcatgct gaatggttaa tccagtagat ctccaatttt gaagctcctt       60
          tttcttttat cctgtgttta tcccaaaata ctctgtggct attttccttt gagctaatgt      120
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          attaaattta taatttctgt ggcatttttt ttcttttttt tttttttttt ttttttttag       60
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  863]]>
          ttgtacactc tgggtctcgg ttccttgctc tttgtgacca atggaggggg cagaaccaaa       60
          cgcagtgtga aaccaaagtt caccctgtgg atcagctggc gacgctgggg ttctgtggaa      120
          gacaatacct gaagcttacc tatgttcttt ctttcactgc tgctttggat gtactcag        178
          <![CDATA[<210>  864]]>
          <![CDATA[<211>  225]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  864]]>
          ttagcagctt ttgtaaagta caataacaaa tctccctcac aaatgagaga aactaaaagg       60
          acttgttaaa taaaactcca aacttaagtc tgcttctagg aattgtattt atttatcgtt      120
          tcaagtatat cttttcatac tgactatgag taaagcaaag caatagattg tttgaaagtc      180
          tatagtttat gatgagcttt gtcttttctt ttcttcttac ttcag                      225
          <![CDATA[<210>  865]]>
          <![CDATA[<211>  253]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  865]]>
          ttgtttgaat gctgatcaag aataaggtct tttgcatgct gcttctgggt agggaggttc       60
          ctatctcatg gcctcgccag ggagatcttt catcagagat attgtcagct gcaactctga      120
          cagcagttaa catcgcttta gctcttgtca ctatttcatt ttgtcagctg gctcactctg      180
          ctctgtcctt cacactagaa agaatgtact taccaatgcg aactgtttct ttctctattt      240
          tgttctcact cag                                                         253
          <![CDATA[<210>  866]]>
          <![CDATA[<211>  155]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  866]]>
          agccaccgtg aagtgcctcc acgcctcctc caggcagcct ttggggctga cgcagcccag       60
          cctcgatctg taccttgggg gtctcccaca tcctgcctcg tgcccggcgg ggctgcctcg      120
          ggggcgtgcc tgagccgggt ctcttgtccc cgcag                                 155
          <![CDATA[<210>  867]]>
          <![CDATA[<211>  131]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  867]]>
          tcctctaatc tttccgtcaa tctcgtcgtg ggtaaagatg cctttattaa cagtagtgat       60
          gctgttggtt tcgctcacta atggctttct tgtgcgctgt gtggctgtgt attttgtctg      120
          ccattgtaca g                                                           131
          <![CDATA[<210>  868]]>
          <![CDATA[<211>  211]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  868]]>
          caggataact ttgtaaacct gctgagctac catgaatcat tatgttctat ttgctgtact       60
          aactgccatt ctttcagatt caactaaaag ttcattttgt taacttttca gtgatccatc      120
          tttttatact tcccttcttc gtggttttat gtttccagcc tttctgtgat tatttttcct      180
          ctctttctgc ctctcttctt gctttctgaa g                                     211
          <![CDATA[<210>  869]]>
          <![CDATA[<211>  209]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  869]]>
          cccatctcct gcagatgagg gtggcatctg gagtcaggga ggcttgatct ggggcctggg       60
          tgtctgtcgc tcgctgggtg ccagttcctg cctgatgatt ctaaatctgg gtgagtgctt      120
          gttgcttaca aaaagctgta gaacagaaac catcacaact tgctgcttac cctcctgttc      180
          tctccttttt tttctttctt cttccccag                                        209
          <![CDATA[<210>  870]]>
          <![CDATA[<211>  220]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  870]]>
          atctaacaac ttaaataaat tccctctgtc aaaaaaccag ttactttctt aattagaaga       60
          catttcacat gacttgatta aaaagtgagt tttgttctct tattaaatta atttacactt      120
          tctggggatt aatgaaggga gaagaaacaa ttataaaatg agtaaagttt agaatgtctt      180
          cagtaaacac tgttaagtaa tttttacatt ttgtctacag                            220
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          <![CDATA[<211>  196]]>
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  871]]>
          tattgtgttg tcttatctgt cctatgaatt gtcatttgac tcttcctttt actttttatt       60
          tcccctaact ttcatgttat ttccatcttt aacacatatc atggacttac ccctcccttc      120
          atctttagtt caaggaacat ggtgaaacaa gtatcttctg acagtgcttt accttatttt      180
          ctgggcctct gtgcag                                                      196
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          <![CDATA[<211>  203]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  872]]>
          tctctgctcg ctctgctcgc agtcacagac acttgagcac acgcgtacac ccagacatct       60
          tcgggctgct attggattga ctttgaaggt tctgtgtggg tcgccgtggc tgcatgtttg      120
          aatcaggtgg agaagcactt caacgctgga cgaagtaaag attattgttg ttattttttt      180
          tttctctctc tctctctctt aag                                              203
          <![CDATA[<210>  873]]>
          <![CDATA[<211>  208]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  873]]>
          cttcctttgg aaggtggaac ttggaaaaca gccttactgt gataatgtgc ttttcttcct       60
          tttttgccct tcagcattca tcatcatatg actggctaac attattaata ccttcttatc      120
          attttacaac aagcttctgg aagaaagtgc atggtgtcag cttgcttgaa aataacattg      180
          ctttgcttgt tctactactc tacattag                                         208
          <![CDATA[<210>  874]]>
          <![CDATA[<211>  215]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  874]]>
          tgaaggcaat gtttccttta cgtactctga catttcccca gttatcctat tgttttaatt       60
          ttcttttata aatgttccta actttttttc tttttaaaaa atagtatctc tcccatctgt      120
          gttgtctctt cctctctttg gctggctgtg attatttctg taaatgacat tggctgtgct      180
          ctaatggctc catttgcaat ctgtttcctt tgaag                                 215
          <![CDATA[<210>  875]]>
          <![CDATA[<211>  150]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  875]]>
          ccagtgcagt tagggcctca tgtccccagc caatgactga atgtccatca gcaatctagt       60
          tctttgccct tttctcctat cccgtcttca ttcctttgtc ctccttccct tctcttttcc      120
          cttcccctct tcctcccctg tgccatgcag                                       150
          <![CDATA[<210>  876]]>
          <![CDATA[<211>  245]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  876]]>
          acctggtttc aattcttcca gctctatttt cctgcacagc tcaggcagca aactgaagag       60
          ctctgtgcta ccattgataa ggtcttacag gattccttgt ctatggtaat gctttagact      120
          agaatgtgca attcaaacat ttgctttgct tctcttcatt ttcctctact ttagtatgat      180
          gcctcacagg cttgtccttt tctttccttt tctcttcttc tttccttcct ttcttttttt      240
          ttcag                                                                  245
          <![CDATA[<210>  877]]>
          <![CDATA[<211>  189]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  877]]>
          tcttccaaat acatttttct tattgagcca atcccttgag tgcttctttt cctgatgcaa       60
          cttttcttct aaaatgtgtg ctaaaggcca gatgtgagca ccctttgcat attcaactac      120
          tgtactttgt ttcttcttct gctaacagta ttctttaatg tgattggtat cctgtgtcat      180
          tttttctag                                                              189
          <![CDATA[<210>  878]]>
          <![CDATA[<211>  212]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  878]]>
          aatcttactc catgggctat agctaaatgt ttttgaatgt ttattttacc tttgttagca       60
          ctgagttttt tctctaacaa atttatgagt aagaactaag taaactgttc ttaatctata      120
          gcatgatgtt gttgggttct atgctgtgtt aaaaaatgta tatattatag atagattctg      180
          cttcaataag caattttaag ttacttttcc ag                                    212
          <![CDATA[<210>  879]]>
          <![CDATA[<211>  176]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  879]]>
          ggaggaaccc gctgtgctct ccaccatccc cagctccatc tccccagagg ctgccctgca       60
          ggaggatgaa cacccaaatt atcacccagc atttcaggtt cctgggccat tctctgagtc      120
          agcccctagg cctgtgaggc tgccacaccc tgtgcccccg tgccttgcct ccccag          176
          <![CDATA[<210>  880]]>
          <![CDATA[<211>  237]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  880]]>
          atgagaagcc cccactgggg ttttctaagg agaaaggagg caaatgcttt tccgtgtcaa       60
          tcagtccaat cttgttttca ctctcttgag caaaggattc tggaaccatc tgtcacctaa      120
          actttaactc taatcttctt ctgcttcctt tgtctctttt cttcccttac ctcgcccacc      180
          cctcgtctgt gtccgcccac ccctcccttc ccctcgtctc taacccggtg ctaacag         237
          <![CDATA[<210>  881]]>
          <![CDATA[<211>  221]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  881]]>
          agggctctgc tgccacctgc gtcctcagcg gtgcttagca ggctatgcag ctgtggccct       60
          gagagggcca gcccagagag gcaagctgac ccagcaagag accttctcac tgctgcagca      120
          ggacagcccc cctctgaggc ttgtgagggc caaggcctgg gtcagggact cccacacatc      180
          tcaaagctgg acctcactct ctcattgcct gccttttcca g                          221
          <![CDATA[<210>  882]]>
          <![CDATA[<211>  193]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  882]]>
          gggtttctgt ttctttctac cactacactt gctactgaaa ccaagcagat gacttcattt       60
          ctcttggatt ccactttctc acgtgtcaga atgggagagg aagggaggtg ttgggataag      120
          tttcagttcc actgtttgta cttctcgtct ggctaacacc catgtggcaa ataggtttca      180
          tcatttgttt cag                                                         193
          <![CDATA[<210>  883]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  883]]>
          cagtttgtat tcattgaaga tatttttaca ttcttatttt attgactcat gaactccata       60
          cctaccaaat attttgaatt ctatcattta gacctttttg caatcaagga aatatctgac      120
          gaaaattgat tataggatag aacccgtacc tatgttgaca tgtactatga tgaattacca      180
          tttttctgtt gcttcag                                                     197
          <![CDATA[<210>  884]]>
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
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          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  884]]>
          attacaggtg tgagtcactg tgcccagcca tgtgtttaga cttttaacta atctcttttt       60
          tagtttcaag ccttatcgtc cgcctctgta gaccactcct gtgcctgttt cctgatcctt      120
          ccaagggcca ttgtattccc tgtctgctgc ccctcttttg gattcttctg cacatttttt      180
          tgttcatgca ttcattcatt tattgtttga ttaatgacag                            220
          <![CDATA[<210>  885]]>
          <![CDATA[<211>  248]]>
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  885]]>
          atagatgtga attaatgtaa aaccataaac ttttaagaaa tggaagaaac tactgacaaa       60
          ataaatttgc aatttaatgt tgtatcatga ttccaaggat atctcttatg agctggtaaa      120
          gataatagcc tgtttctctc attgcatttc actttgattt ttttttctct tttccatgta      180
          aacataaatt tctcttctca tatttctgtc ttcatctcct tgtttcttgg tgtttcttct      240
          ccctgaag                                                               248
          <![CDATA[<210>  886]]>
          <![CDATA[<211>  209]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  886]]>
          ctaacttatt taaataaagt caaaacatgg gatcctcttt cttttttaat agaagaaatt       60
          tttgctcaaa ctgaagataa atgccattgt gagttacagt aatgaatccc caaaaattcc      120
          tcagcaggcc tttaatctga tttcattata agctgttaaa tttaagttgt aaaacagttt      180
          cttaacagtt gcctgttttt atctgacag                                        209
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          <![CDATA[<400>  887]]>
          gacatttact gcctatcaga aacggcaaat gatgtggagt tgaaattatt ctaacaaaaa       60
          tataactttt ctaatatctg ttgctgtttt tctgttgaaa atgagcaggt agaatataca      120
          ttgataggaa atgtgaaaat ttttgcttgt gatcccttag tccgaagata gttctgccag      180
          gtaagttttc ttaaaaatgt ttttttctgt cctggcgcgg tggctcacgc ctgcaatccc      240
          ag                                                                     242
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          aatacttttc cccaccacct attttaagct agatttttgg agggatatgg tggggggtgg       60
          tgatgtagtt ggatttattt aaacacacac atatataatg acaaaggaaa taatagtatg      120
          gctttttttc tgtaaagtca agcacttacc agtttttctc tgctccttaa ttttatag        178
          <![CDATA[<210>  889]]>
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          <![CDATA[<400>  889]]>
          ctgtttgaga tggagaacgt ttttactgtg tcatcagatc ctcatccctc tcctgcagcc       60
          cctccttcac tttctttacc cttatcttca tcttctacct catctgggac taaaaaacaa      120
          aagaggaccc caacttatca gagatct                                          147
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  890]]>
          gctttcattt tcactccata cccaagctgg ctagccttcc tcaggcacca ttgccctcag       60
          ctccatccag cttcctgcct ttcagcccca ctggccctct cctccttggc tgctgtgaga      120
          caccagtggt ctccttggct gaggctcagc aggagctaca gatgctgcag aagcagttgg      180
          gagaaa                                                                 186
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
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          <![CDATA[<400>  891]]>
          gattataaat cattacattg gagtgtgctt ctctgtgcgg atgaaatg                    48
          <![CDATA[<210>  892]]>
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
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          <![CDATA[<400>  892]]>
          atgagctcta tgcccagaaa ctgaagtaca aggccattag cgaggagctg gaccacgccc       60
          tcaatgacat gacctctat                                                    79
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          aatttttaag gggccctgag atagctttgc ttcgtaagcg cctgcaacaa ctgaggctta       60
          agaaggctga gcagcagagg cagcaagagc tagctgcaca tacccagcaa cagccttcca      120
          cttctgatca gtcttctcat gagggctctt cacaggaccc tcatgcttca g               171
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          gtcccctgaa gtcatgggtt gctggctcct gctcagagtg acagcaccct gtggagtctg       60
          ctggtactga cctaaccacc acagagcccc actggagcat ggagccagcc tagagagggt      120
          cag                                                                    123
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  895]]>
          ttctgaaact gagtccctaa ccaagctgga ccg                                    33
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          <![CDATA[<400>  896]]>
          atctattgat gctatccctg acaaccaaaa gtttaagcag ttgcagaggg agctctctca       60
          agtgctgacc cagcgccaga tctacatcca gcctgataat taagccgatc cag             113
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          <![CDATA[<400>  897]]>
          gtggaaaaaa cccacatcga ggtgacagta cccacctcaa atggtgacca aacacag          57
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  898]]>
          tttcagaaac aactctccaa gttccatttc caaggaaagt cttaaccatt tgtcccttct       60
          ggcgtaccct ctttcattga aatccatgca gaatatacca g                          101
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  899]]>
          gaccagagta atgcggagaa gcacgcagat ggaatgata                              39
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  900]]>
          acagctcccg agggctcctt tgcctctgct gacgccctcc tcagcaggct agctcacccc       60
          gtctctctct gtggtgcact tgactatctg gagcccgact tagcagaaaa gaacccccca      120
          ctattcgctc agaaactcca g                                                141
          <![CDATA[<210>  901]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  901]]>
          cctataaatg agaagccatc tggagag                                           27
          <![CDATA[<210>  902]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  902]]>
          agagaggatg caagccatgg agaaacagat tgccagttta actggccttg ttcagtctgc       60
          gctttttaaa gggcccatta caagttatag caaagatgcg tctag                      105
          <![CDATA[<210>  903]]>
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  903]]>
          ggcatttttg gcagttggag aacaaagcaa tccaag                                 36
          <![CDATA[<210>  904]]>
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          <![CDATA[<400>  904]]>
          tgaacctatc cccgcttcgt gttctggggg cacccaccct gtaatggcga gacttcctag       60
          ccccactgta gctaggagcg ctgtgcagcc tgccag                                 96
          <![CDATA[<210>  905]]>
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          cctcacaggc tgtggaccct ggccgagcag                                        30
          <![CDATA[<210>  906]]>
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          <![CDATA[<400>  906]]>
          gtcaaaagtc cgggtgcggc tcctacacgg atgactgcct gctgttataa g                51
          <![CDATA[<210>  907]]>
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          atcaatacag attctttttc ttcctatcct gttttctctc ctgtttcttt ggattatagc       60
          agtgaa                                                                  66
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  908]]>
          tgcaacaagg atgaatagaa tgggccaag                                         29
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          <![CDATA[<400>  909]]>
          ggattaatga aaatcaagtt ccatcctcag acaagag                                37
          <![CDATA[<210>  910]]>
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          <![CDATA[<400>  910]]>
          actaatctag acaaagatct cagcctctgc cagacagagt tagaggcaga tttagaaaaa       60
          atggagacgc ttaataaagc acccagtgca aacgtgccac ag                         102
          <![CDATA[<210>  911]]>
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          cctcccaaaa agatatggga ttatactcct ggagactgct ctatccttcc tagagaggat       60
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          ttgcgtactt gaaggaccga aggctgagtg gaggagcag                              39
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          acttttctgt cctcggccca gaagagaggt agaggtgggg agtctgacct ggagcccata       60
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          cgctggccg                                                               69
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          tctgcgcgaa aaccaacaga attcatagga ggggttactt ctacttctca aagctgggtt      120
          cag                                                                    123
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          <![CDATA[<400>  950]]>
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          cacggagcag ccgtatccct cgacccagca tgagtcaggg gtgcagccgc gataccagcc       60
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          <![CDATA[<400>  953]]>
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          <![CDATA[<400>  954]]>
          attttcacat ttcacacgaa actcgtattc aagaccttca ataaggtttt tcactgaaaa       60
          gacagtttct cgaatttctt ctgttgtcac agaaatccat ttattctgct tcttctcacg      120
          cttctcaag                                                              129
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          aaagagatga ag                                                           72
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          <![CDATA[<400>  957]]>
          cttcctggtg gccgacttca ggcggcgggg cgtggacgtg tctcaggtgg cctggcagag       60
          caagggggac acccccagct cctgctgcat catcaacaac tccaatggca accgtaccat      120
          tgtgctccat gacac                                                       135
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          ccttgagatt ggagagcccc gcctggtgga gatgagtgag aagaaag                    107
          <![CDATA[<210>  959]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  959]]>
          ctaggactca gattggatca aaattcacac ggtggggatc acagggagaa agag             54
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          aagcatcctc atcttctata agggagcgac cacctgaaga agttgcagct cgccttgcac       60
          aacaggaaaa acaagaacaa gttaaaattg agt                                    93
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          <![CDATA[<400>  961]]>
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          <![CDATA[<400>  962]]>
          cacagtttgc tgcttttctg aaacaaaata tgctggtgag gaaagctctt cctcctggca       60
          cctcctcctg tctctttg                                                     78
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          actcaacata catcagcccc atggcctgaa ttcatggcta catctgtcga tcctttacct      120
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          gagcaattag taattccaaa agttcaagta tcaaag                                 36
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          <![CDATA[<400>  965]]>
          agctccccac gatgagatgg tgctgtgctg gctctgcagt ttctctctct tcagtcccat       60
          tttccggaag tgtgatatgc gtctttatct ggtttttcca tgcctttttc tcaaatagta      120
          tctactctct ccttttctct tccttctcag                                       150
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          atgatagtga aaaaaaaccc cagcgacgca atcgtagccg caggcgtcgc ttcaggggtc       60
          aggcagaaga tagacagcca g                                                 81
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          gccctagaga aacagaaaga atacattgcc tgccttagga atgagcgaga tatgctcaga       60
          gaggagctgg ctgacctgca ggagacagtg aagacgggag ag                         102
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          gagaagcagc gcatgcagca gaaaatagac accatgacaa aagaggtgtt tgacctccag       60
          gagacacttc tttggaaaga taaaaaaatt ggg                                    93
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          cctcaaaa                                                               188
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          taagacgacc gaagaaagtc aaaaggagaa agactattac aggagtccct gacaacatac      120
          agaaggagct ag                                                          132
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          aactctttat ctccgtctca gttctctcca gcctgggcat tgtcctagct gttgtctgtc      120
          tgtcctttaa catctacaac tcacatgtcc g                                     151
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          cagcaagaaa gagtgtttca gttgattggg tgtgtctgtc atggagaagg aa              112
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          agccacccag atgtaagcga tctggttccc acctcagcct cccgagta                   108
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          caacatg                                                                 67
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          agccagaatg aagaatgggg aggtttgtct gaggatatct tatgataaag agcagtctaa       60
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          atg                                                                    123
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1124]]>
          tgaacctatc cccgcttcgt gttctggggg cacccaccct gtaattgcga gacttcctag       60
          ccccactgta gctaggagcg ctgtgcagcc tgcatg                                 96
          <![CDATA[<210>  1125]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1125]]>
          cctcacaggc tgtggaccct ggccgagatg                                        30
          <![CDATA[<210>  1126]]>
          <![CDATA[<211>  51]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1126]]>
          gtcaaaagtc cgggtgcggc tcctacacgg attactgcct gctgttatat g                51
          <![CDATA[<210>  1127]]>
          <![CDATA[<211>  66]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1127]]>
          atcaatacag attctttttc ttcctatcct gttttctctc ctgtttcttt ggattatagc       60
          agtatg                                                                  66
          <![CDATA[<210>  1128]]>
          <![CDATA[<211>  29]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1128]]>
          tgcaacaagg attaatagaa ttggccatg                                         29
          <![CDATA[<210>  1129]]>
          <![CDATA[<211>  37]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1129]]>
          ggattaatta aaatcaagtt ccatcctcag acaaatg                                37
          <![CDATA[<210>  1130]]>
          <![CDATA[<211>  102]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1130]]>
          actaatctag acaaagatct cagcctctgc cagacagagt tagaggcaga tttagaaaaa       60
          attgagacgc ttaataaagc acccagtgca aacgtgccaa tg                         102
          <![CDATA[<210>  1131]]>
          <![CDATA[<211>  66]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1131]]>
          cctcccaaaa agatattgga ttatactcct ggagactgct ctatccttcc tagagaggat       60
          agaatg                                                                  66
          <![CDATA[<210>  1132]]>
          <![CDATA[<211>  75]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1132]]>
          acactcctga agaaaaccct tatttcccta cgtacaaatt ccctgaactt cctgaaatcc       60
          agcaaacttc cgatg                                                        75
          <![CDATA[<210>  1133]]>
          <![CDATA[<211>  96]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1133]]>
          caactgccga ccctttacgc gcacgctcta tttctgctgt taaaatcatt cctgtgaaga       60
          cagtgaaaaa cgcctcaggc ctagttctcc ctaatg                                 96
          <![CDATA[<210>  1134]]>
          <![CDATA[<211>  96]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1134]]>
          gtgattctga gccctgccat tcaaggggtc atcctggcca tagctaaagc ccgtcagacc       60
          tttgaccgag attggtctga agcagggctg attatg                                 96
          <![CDATA[<210>  1135]]>
          <![CDATA[<211>  33]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1135]]>
          acacaacggc gacgacagaa ccagcagttc atg                                    33
          <![CDATA[<210>  1136]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1136]]>
          aataaactac tctctaaagg cctgtctcat actcatcctc catctcctcc ctctcgcctt       60
          ccgtctcctg atccagctgc ttcttcctct ccatcaactg ttgactctgc ttctcctgcc      120
          agaatg                                                                 126
          <![CDATA[<210>  1137]]>
          <![CDATA[<211>  42]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1137]]>
          atagtttcaa acaaaagcat acctcgaaag cgccccagaa tg                          42
          <![CDATA[<210>  1138]]>
          <![CDATA[<211>  71]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1138]]>
          gcaatttatc aggaacacag aggttggatt ctgctacagt caggacttac tcctgctaaa       60
          gtctcctgat g                                                            71
          <![CDATA[<210>  1139]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1139]]>
          agtttcagtt cctgcattca gcttatg                                           27
          <![CDATA[<210>  1140]]>
          <![CDATA[<211>  33]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1140]]>
          atcgtggccg gagtgtcagt gcccccgtat atg                                    33
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          <![CDATA[<211>  43]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1141]]>
          tcattgcaca ataaggattt ttgaatttat aatatcatct atg                         43
          <![CDATA[<210>  1142]]>
          <![CDATA[<211>  105]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1142]]>
          acgcagacca aactggagca ttcccgcatt aaggagcttg aacagagcct gctctttgaa       60
          aagaccaaag ctgacaaact ccagagggag ttagaagaca ctatg                      105
          <![CDATA[<210>  1143]]>
          <![CDATA[<211>  48]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1143]]>
          aaagcaagac agatctcatt ggctgtcaca agtgcagttc ctgtaatg                    48
          <![CDATA[<210>  1144]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1144]]>
          gtctgattaa agtgactcct ctctctcgga ggtacaatg                              39
          <![CDATA[<210>  1145]]>
          <![CDATA[<211>  129]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1145]]>
          ctcagattct ggaacttcag aggctagtct ttcacctcct tcttccccac caagccggcc       60
          ccgtaattaa ctgaattttt ttaatcgtct tactgtttct cagggaaaca catcagttca      120
          gcaggaatg                                                              129
          <![CDATA[<210>  1146]]>
          <![CDATA[<211>  132]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1146]]>
          gcacggccag ggtggagctc tgtgcacagg gctcagcgga cctggcacac ctggacgacg       60
          gtccctacga ggcgggggga gagaaggagc aggacccccg cctcatcccg gtccctgcca      120
          acagctacta tg                                                          132
          <![CDATA[<210>  1147]]>
          <![CDATA[<211>  62]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1147]]>
          actattaact gctgggagat aagaccatct gatttatccg tgtacataca gcagctagca       60
          tg                                                                      62
          <![CDATA[<210>  1148]]>
          <![CDATA[<211>  87]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1148]]>
          attgatttag tgaattcttt ccagagtgga agttccattc agggggctct aaggcggcaa       60
          ccctccatcg ccagccagca tcatatg                                           87
          <![CDATA[<210>  1149]]>
          <![CDATA[<211>  165]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1149]]>
          caatctttcg tcagttcgac gcatttacaa ggagagtaat tcttcctcca gtcttccaag       60
          tcttcacact tccttctctg ccccttcctt cactgccccc tctttcctga aaagctttta      120
          ccagaattca ggtagactgt ccccacagta ttaaaattaa atatg                      165
          <![CDATA[<210>  1150]]>
          <![CDATA[<211>  57]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1150]]>
          catctgaatc catttctttg aaaaacttaa aaaggcgatc acaatttttt gaacatg          57
          <![CDATA[<210>  1151]]>
          <![CDATA[<211>  42]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1151]]>
          ggtcatcagg cttttcttac agttcattgg tctacctcta tg                          42
          <![CDATA[<210>  1152]]>
          <![CDATA[<211>  141]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1152]]>
          gttcccagtg cccccgacaa gcccctgctg gtgtctccat ctcctgccaa gcatcctcca       60
          gtgcctcctc ctgtgggcct ggcctcaggg ctattgacag actcctgtcc catcccagag      120
          acccctcgtg atcgtgccat g                                                141
          <![CDATA[<210>  1153]]>
          <![CDATA[<211>  141]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1153]]>
          ccattagaag ccgatccatt ggtgaatttg ctctgccatc ggcctatata cgcagtgcta       60
          aaagtgctcc tgttctgatc catacttcca aacccttctt gcctgatatt gttctcactc      120
          ccctttctga ttagctttat g                                                141
          <![CDATA[<210>  1154]]>
          <![CDATA[<211>  51]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1154]]>
          gcaactctcc agaagcatac tttcattgtt ttccttccct tttttcagat g                51
          <![CDATA[<210>  1155]]>
          <![CDATA[<211>  151]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1155]]>
          cctgaccaag aaggcgtcac cataccagat ctggggagtc tctcctcacc tctgatagac       60
          acagagagga atctgggcct gcttctcgga ttacacgctt cctatttagc aattagcaca      120
          ccgctgtctc ctgtcgagat tgaatttgat g                                     151
          <![CDATA[<210>  1156]]>
          <![CDATA[<211>  87]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1156]]>
          cattacctgg ccaggaattt ctacaacctg aggttccttg ctctgtttgt agccttcgct       60
          atcaacttca tcctgctttt ttatatg                                           87
          <![CDATA[<210>  1157]]>
          <![CDATA[<211>  168]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1157]]>
          acattgaggt atcttcatct tctgttacca caattgcaag tatcccagaa atcacaccta       60
          aagtgattga tacctggaga cctaaactga caagctctcg gaaatttgta gttcaagatt      120
          atccaaacac ttctgatttt actgatcctt tatcgggtat cccaaatg                   168
          <![CDATA[<210>  1158]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1158]]>
          cgagccattt cctccaaccg attagcaatt ggttgcatg                              39
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1159]]>
          aacgtatttt cagcagcatt ttgaagcacc cctggcgtgc actgcacagg gaaaccagga       60
          ccacattggt gtgctgtgtc ctccttacca actggctctt ggagatg                    107
          <![CDATA[<210>  1160]]>
          <![CDATA[<211>  98]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1160]]>
          ggctggagac tctgaaagac acaccgcccc cacggctcat caagtcacac ctgcccctgg       60
          ctctgctccc tcagactctg ttggatcaga aggtcatg                               98
          <![CDATA[<210>  1161]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1161]]>
          ttgcgtactt gaaggaccga aggctgagtg gaggagatg                              39
          <![CDATA[<210>  1162]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1162]]>
          acttttctgt cctcggccca gaagagaggt agaggtgggg agtctgacct ggagcccata       60
          gacagctggc ttataaccca aggaatg                                           87
          <![CDATA[<210>  1163]]>
          <![CDATA[<211>  38]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1163]]>
          tacgattcca actgttaagc ctgcaggaat cctccatg                               38
          <![CDATA[<210>  1164]]>
          <![CDATA[<211>  69]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1164]]>
          gtcacgagca ttatttccga gttaagcacc tgtccgaggc cttgaacgac aagcacgggc       60
          cgctggatg                                                               69
          <![CDATA[<210>  1165]]>
          <![CDATA[<211>  153]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1165]]>
          ggcttcttcc ctgtacccca aggggcggcc tgcctggccc ctggataaac gctgcttgtg       60
          tttgtgcggc cgacatctcg ccaggtcacg agcattattt ccgagttaag cacctgtccg      120
          aggccttgaa cgacaagcac gggccgctgg atg                                   153
          <![CDATA[<210>  1166]]>
          <![CDATA[<211>  49]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1166]]>
          gtcagcttgc aaggttgaat tcaatatcct tttatcacac tcctctatg                   49
          <![CDATA[<210>  1167]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1167]]>
          actaagcagt cttctgggga aaagctcatt gattgctctg aaatcttcag tttattagag       60
          tctgcgcgaa aaccaacaga attcatagga ggggttactt ctacttctca aagctgggtt      120
          atg                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1168]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1168]]>
          cttgcagaag attgtgcgtc cggatcagcc acaaacagta acaaccatct aatcgagcct       60
          cagatccgcc ggcctcgtag cctcagctcg ccaacagtaa ctttatctgc cccgctgatg      120
          <![CDATA[<210>  1169]]>
          <![CDATA[<211>  80]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1169]]>
          ggttaccctc gatccctcta aacggcagaa ctctaaccgc tgtgtttcgg gcgcctctct       60
          gccccaggga tccaagaatg                                                   80
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          <![CDATA[<211>  27]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1170]]>
          gagaccaagg agatcagctg ggagatg                                           27
          <![CDATA[<210>  1171]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1171]]>
          cacggagcag ccgtatccct cgacccagca ttagtcaggg gtgcagccgc gataccagcc       60
          gtgagagcag ccgagataca agccctgctc ggggctttcc tccacatg                   108
          <![CDATA[<210>  1172]]>
          <![CDATA[<211>  45]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1172]]>
          aaagaaaagt aaactgtttt cgcggctgcg cagaaagaag aaatg                       45
          <![CDATA[<210>  1173]]>
          <![CDATA[<211>  60]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1173]]>
          gacgctgcat tgggatacag atccatcagt tcttcagctt cactcagatt ccgatttatg       60
          <![CDATA[<210>  1174]]>
          <![CDATA[<211>  129]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1174]]>
          attttcacat ttcacacgaa actcgtattc aagaccttca ataaggtttt tcactgaaaa       60
          gacagtttct cgaatttctt ctgttgtcac agaaatccat ttattctgct tcttctcacg      120
          cttctcatg                                                              129
          <![CDATA[<210>  1175]]>
          <![CDATA[<211>  72]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1175]]>
          gaactcaatt agttaaagga ccagattcag gatttagaag gcaaatacat tcagggattg       60
          aaagagatta tg                                                           72
          <![CDATA[<210>  1176]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1176]]>
          ccaacactgt gcctggagga cccaatg                                           27
          <![CDATA[<210>  1177]]>
          <![CDATA[<211>  135]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1177]]>
          cttcctggtg gccgacttca ggcggcgggg cgtggacgtg tctcaggtgg cctggcagag       60
          caagggggac acccccagct cctgctgcat catcaacaac tccaattgca accgtaccat      120
          tgtgctccat taatg                                                       135
          <![CDATA[<210>  1178]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1178]]>
          caaaacaata tcagtcaagg taattgatta ttaggagtat tagaaaaaca agaccttctt       60
          ccttgagatt ggagagcccc gcctggtgga gattagtgag aagaatg                    107
          <![CDATA[<210>  1179]]>
          <![CDATA[<211>  54]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1179]]>
          ctaggactca gattggatca aaattcacac ggtggggatc acagggagaa aatg             54
          <![CDATA[<210>  1180]]>
          <![CDATA[<211>  93]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1180]]>
          aagcatcctc atcttctata agggagcgac cacctgaaga agttgcagct cgccttgcac       60
          aacaggaaaa acaagaacaa gttaaaattg atg                                    93
          <![CDATA[<210>  1181]]>
          <![CDATA[<211>  57]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1181]]>
          gaagttatca aggaggattc tgctgagggg ctttcttcac ccacagactc ctcgatg          57
          <![CDATA[<210>  1182]]>
          <![CDATA[<211>  78]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1182]]>
          cacagtttgc tgcttttctg aaacaaaata ttctggtgag gaaagctctt cctcctggca       60
          cctcctcctg tctctatg                                                     78
          <![CDATA[<210>  1183]]>
          <![CDATA[<211>  189]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1183]]>
          caaagatcac ctgtctattc tggatttgtg tttccttccg ctctttctcc tcatcctatc       60
          actcaacata catcagcccc attgcctgaa ttcattgcta catctgtcga tcctttacct      120
          ttaaattaca cacctcctcc tttaccagct aagaaacaca gaaggcagca gcagcagcag      180
          gagcaaatg                                                              189
          <![CDATA[<210>  1184]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1184]]>
          gagcaattag taattccaaa agttcaagta tcaatg                                 36
          <![CDATA[<210>  1185]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1185]]>
          agctccccac gattagattg tgctgtgctg gctctgcagt ttctctctct tcagtcccat       60
          tttccggaag tgtgatattc gtctttatct ggtttttcca ttcctttttc tcaaatagta      120
          tctactctct ccttttctct tccttctatg                                       150
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1186]]>
          attatagtga aaaaaaaccc cagcgacgca atcgtagccg caggcgtcgc ttcaggggtc       60
          aggcagaaga tagacagcat g                                                 81
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1187]]>
          gccctagaga aacagaaaga atacattgcc tgccttagga attagcgaga tattctcaga       60
          gaggagctgg ctgacctgca ggagacagtg aagacgggaa tg                         102
          <![CDATA[<210>  1188]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1188]]>
          gagaagcagc gcattcagca gaaaatagac accattacaa aagaggtgtt tgacctccag       60
          gagacacttc tttggaaaga taaaaaaatt atg                                    93
          <![CDATA[<210>  1189]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1189]]>
          tactctcttc attcctttga tcggaagtgg ggacagattc agaagtggat g                51
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          <![CDATA[<400>  1190]]>
          ttttgaatat actaacactg aatcagcact tctaaagccc ttccttctcc cactggcttc       60
          acttggcttt cagacataat taggagactg gcttttcgag gcgctggttg tgctatg         117
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          <![CDATA[<400>  1191]]>
          ggaaaaagag agaaatttat tagcatcctg tcttctgctt ggcctcccaa gtgattgatt       60
          taaccaatg                                                               69
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          ctactgttga ggctattgag gctgattatg                                        30
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1193]]>
          taaacttcac ctgccaacgg ctcctccccc acttaattag ggagaaagtt tggtcagccg       60
          cattcttcag ctggggcctc ctggaaccaa attcctatg                              99
          <![CDATA[<210>  1194]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1194]]>
          gctttgagtt acacaggtag ccacattaaa gtccacttac ccagtttagt agagaattaa       60
          atcctgaaag aggattgatc aataattaaa tg                                     92
          <![CDATA[<210>  1195]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1195]]>
          gagccccaaa ctactgtaat ccacaaccct gattgaaaca tg                          42
          <![CDATA[<210>  1196]]>
          <![CDATA[<211>  151]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1196]]>
          tcctggatca gtgagagtgt ggaggccgac gtgcgcctcc gcctggccaa tttgtcggag       60
          cgggacgggg gcgagtacct ctgtcgagcc accaatttca taggcgtggc cgagaaggcc      120
          ttttggctga gcgttcacgg gccccgagat g                                     151
          <![CDATA[<210>  1197]]>
          <![CDATA[<211>  188]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1197]]>
          gaattcaaac ccattggtac cgcgcacaac agaagggccc agccttttgt tgcagctgca       60
          aacattgatt acaaaagaca ggtagtgagc gcttcctata actcgccaat tgggctctat      120
          tcaactagca atatacaaga ttcgcttcac ggacagctgc ggggtctcat tcctagctca      180
          cctcaatg                                                               188
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1198]]>
          ccatttccct gaacctgagg attattgctg ctctcctgat taatg                       45
          <![CDATA[<210>  1199]]>
          <![CDATA[<211>  54]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1199]]>
          acactggcgt aaaagataac atctatagga aaccccctat ctacagacag catg             54
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1200]]>
          aaaaccagtc tatccaagac caggcaccta ttttggatg                              39
          <![CDATA[<210>  1201]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1201]]>
          aacacctaca cctctatagg tgctggtccg tttcctctgt ggaatttcta ggctccaatg       60
          <![CDATA[<210>  1202]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1202]]>
          aaaggaaaat atcccaagga ctaatctgat cgggtcttcc ttatg                       45
          <![CDATA[<210>  1203]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1203]]>
          gggagaattt cgatcgccag gccagccttc ggcggtctct aatttacaca gacactctgg       60
          taagacgacc gaagaaagtc aaaaggagaa agactattac aggagtccct gacaacatac      120
          agaaggagca tg                                                          132
          <![CDATA[<210>  1204]]>
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          <![CDATA[<400>  1204]]>
          cggtgttggg cctgcttgcc gcgggagtga cgctacttct tccagagacc aagggggtcg       60
          ctttgccaga gaccattaag gacgccgaga accttggatg                            100
          <![CDATA[<210>  1205]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1205]]>
          gagggtcccc cccagctgac cagaccctgg tcatcaagac attccgcttc ctgtcacaga       60
          aactctttat ctccgtctca gttctctcca gcctgggcat tgtcctagct gttgtctgtc      120
          tgtcctttaa catctacaac tcacatttat g                                     151
          <![CDATA[<210>  1206]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1206]]>
          cattcttctg attctccttc aaggtcccca aagacattgt tgggttctga cacagtcatg       60
          <![CDATA[<210>  1207]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1207]]>
          ttcatcatca ttggagtaaa attttacgtt cggaatcaaa ctcttcaatt actactactc       60
          agcctactaa tg                                                           72
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          cttggattcc tatccggtaa cttcatg                                           27
          <![CDATA[<210>  1209]]>
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          gcgtgtgacc ccctgccgca cgaggaggag ccctctgaag tgccacagct gcgccagccc       60
          tacgctcctc cccggcccgg cgcccgcccc acacacatg                              99
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
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          tgggcagaca gaccaccgct ccggccacaa tttccaccgc ggcctccggc accaccattg       60
          ggctggtgga acatg                                                        75
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          ttcgtctgag caaaactcag tccgagcctt ccctgagctg tcatg                       45
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          cagcaagaaa gagtgtttca gttgattggg tgtgtctgtc attgagaaga tg              112
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          <![CDATA[<400>  1213]]>
          cctattggtg taggtatacc aacaattaat ttaagaaaaa ggagacccaa tatcatg          57
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          <![CDATA[<220>]]>
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          agccacccag atttaagcga tctggttccc acctcagcct cccgaatg                   108
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          tgtccatttt acttcactga agaaacatac atg                                    33
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          <![CDATA[<400>  1217]]>
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          caacatg                                                                 67
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          agccagaatt aagaattggg aggtttgtct gaggatatct tattataaag agcagtctaa       60
          ggctttagtc cctttgatcc ccaacttatt taatg                                  95
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          gtaagtcagg aaagcagtca tctcagctta ccttgctttg tgttaagagc atgacctagg       60
          attgccactc attctggttg aaatatcttg ccgactcacc ttctaacttc ccgaatcatt      120
          tttttcacct tcactcttga aagataactt cagtagatta gggtctta                   168
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          gtgagcactt ctgcatttgt gtgcttgcga ttggcagccc cacactgtgt tgctctgcat       60
          ggctcgggct ggatggcaga gtttaaaaaa acaacacggg tacacgttac aaatgtaaga      120
          gggagggaaa gctctgtttg cttatttttt ggaaatgtat ttactgttat ttctgtggtg      180
          t                                                                      181
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          gtgggtgaaa catccctgtg gaggatccca gttattgagt cttagtcaca gatgataatg       60
          tgatgctgat ttgcatttac cttgctggag gcaaggcagg cgtgggcagg ctgtcacagt      120
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          gcccagtttc tattcctggt ctgggagaat aatcattttg aggttgttgg cttgtggttg      240
          atctcctggt g                                                           251
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          gtggctcacg cctg                                                        194
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          ctcctttcct tgcatatggg                                                  140
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          <![CDATA[<400>  1334]]>
          gtaggaactg ttttttcact ttatggcacg gttttaccaa ttggaaaaaa gtaattttta       60
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          gttagtatgc cctctttctt ttctctgcac gagtgagtgt gtgtcagaga gccgtgtaac       60
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          taagtgcact cttggtgttg gccatgtcg                                        209
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          gtaccctgcc tgagagccgc gagaccctcc ccactaaaac aggactcacc aacccgccga       60
          gaccctgccg gtccggctgc tgctccgcgg ccatttaaac caccactaac ccccacgtgt      120
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          tatcacgtgt gtgtgctttc cactctgggt ggaggct                               217
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          ccttactccc ttttccttaa aaaaattata aaatgaaggt tcaaacaaac ttcaatgagc      120
          aacattttat catttttctt tcttttttaa attatggcaa aacagaagct tgcagaaaaa      180
          actgaagatc tgataagaat gaggaaggtt agccattttt cactttcaca aaactacatt      240
          gccatt                                                                 246
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          tgtgaggtat gcttctcgtg caagcggctc cctcagccct gctgtggtaa agaccaagta      120
          taaattgtcg ctaacagggt tttctcatta gagtcgtgtg cctgagtgtc ccctgtgaat      180
          tataatgcct ccagccctct tgctgctcct ctgctctgcc tgtc                       224
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          acaatcttaa aatttttcta agtgtgggtt cagattgaat cactttgcat gtattaactt      240
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          caccaccact cctctccccc acctctccca ataaaacagt ctatttggaa agacttcaaa      240
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          tattttaagc catcgatttt atgtttgcat tgttaatacg tccttttggg tcctaagaac      360
          ctctgcctaa agtataaagc cgtat                                            385
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          gtaaaaaaga agaaagccaa tgaaaaaaat aattcaatct gtttctcttt taatcattaa       60
          gataattcat tcattcaaat ctgttttctt gtaatcattt caaggctgaa aatattcaca      120
          tctctatgga tcatgggcgt tatttttttg ttttgggggg tttggttgct ttttttcttt      180
          cctccttctg gtaattcttg gtcgaaagta acactttggc cc                         222
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          gtaaacagct gtaggctttg gattggtgtg taagaaatat gcgtggcccg catgtcttag       60
          aaatgtaatt aaaggaacga tttagttata gtccactttt ttggggggat gtggttttgt      120
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          cagaatgcgt ggcattttgt tttgtcatag cacaaggtgc tgataaccac atgctggcgt      180
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          gcatccagcc gtgggacaga ctagcagttg agtgcagaga ttggccgggg gtctgcaggc      120
          cctgtgatca tgggtgctgc cggccgggca atgtcacgtt caggcctcac gcgtagccga      180
          cgctgtcttc ccggggtgcg cggtcagtgg t                                     211
          <![CDATA[<210>  1346]]>
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          aaaattccat ttggtttcct tgttttcccc tttaccaatt cctagataat tcactaaaag      120
          gaatcctgag cctgagattc ttcctccatt ttcactttaa ggttagcaga gattccaggg      180
          aaaaagtgga aactgaaaca atgaccaaat ggccactttt tctttatgta aggggttggc      240
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          tgtccttgtg aaaacttttg tgaaattaaa aaaaaaggag ttacaaattt tattctgtta      120
          ttggtttgtt tatttttatt tatattgttc tgtttgtggt tttatttatt ttgttttgct      180
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          actttctaaa ttgctcagcg                                                  260
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          gtgttgatca tagaaaatgt agatataagg aaataaactt tgaggataga gaattaacat      240
          tatt                                                                   244
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          gtagctctct caacttttca gacttgtggt tttcctttcc ctttttccct cttcccttgt       60
          tcctcctgcc tttctcattt cctgggatgc tagctttaaa atctctggaa tggcatgggg      120
          gtaggagcag tggaatttct gctgtgctct actcctcaaa gtcctgaagg ctgcctttac      180
          cactgcttgt ttcccacaaa cctg                                             204
          <![CDATA[<210>  1358]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
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          <![CDATA[<400>  1358]]>
          gtgagtagag agcaccacaa cccctagaga tggctcagag gcacagcagg agtcatcgga       60
          gctgcagtgc cagactaggg gtgtggacca tgaaagccag tgcagttttt ggggaattta      120
          aaatatatat agacacaagc tctccgtacc cattaagatc attttgttgt tacaattgat      180
          cataaagagg ttagtgtgtc ctcttttttt aaggaaaaaa atgtattt                   228
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          <![CDATA[<400>  1359]]>
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          tggtagatcc cctctcctct cctccccaaa tcccatcccc taggcttggg ctccccccag      120
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          ctgaggaaaa agaagctgct tgttggaata atccacaagt actttggacc ccaaatcctt      180
          aaaattaaag acattagctc acctagattt gaaatattga gcacactaat ttctcagcaa      240
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          gtaagctttc atatggtttt ggcatatgaa gcttatgact gtcataagcc ataccaagcc       60
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          atcacagcag tctcctactg acatgaagca agttgttgaa tgcagtagag c               231
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          gtaatggttt tcactattta atgaagcaga cccatgcatg tgaagggtgg acacctcagg       60
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          tcttttgtca aaagtaaaga ctcattcctt tggtaaccca ac                         222
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          cctcttcctg catggcccca ttgctttatg tctgattacc tcggaaagtc atcttggcag      180
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          cccgcccggt cccttgctcc ccactcagtt ctggatttgg ggctgcccct aacccagccc      120
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          gaaaagta                                                               188
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          <![CDATA[<400>  1373]]>
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          <![CDATA[<400>  1374]]>
          gtaagtagtt taccaatcta ttaatccttc cgagggcctc cagaatcaca ctccccccac       60
          cacggaatgt gcattgtggt tgttgagtgc tgagaatgct gagatgacgt ggacatccct      120
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1375]]>
          gtaagaaaat ctttactttt tgctaattag cagatttttt tttttttgaa ctgtaagtgc       60
          cattaagagt gggagagggc caggcacagt ggttcatgcc tgtaatccca gcactttggg      120
          aggttgtggc acgtggattg cttgagatca agattttgag accagcctgg gcaacatggc      180
          aaaaccccat ctctacaaa                                                   199
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          gaaaaagaat catgacagaa tttgtgctct taattgtagc aaacattcta ataggtagca      120
          aatttctaag acattggctt ctaaaaggaa tacaatttct agcagtggag agactactga      180
          ca                                                                     182
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          gaggagtatg tggttctcca gaggtgggcc tcacaggagc ttctgcggtt gtacctccac      120
          cgccccttgc cacagtctct ctggctttct gtggttatat ctgagtgcat tccttaaaag      180
          ataaaagagg                                                             190
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          gtaagaccga gacctctcca ccgtctttct gtcttgattc cggctgcctt ctcttcttgt       60
          aattgtgctt aattcctgat ttccctccat gttgaagagt gactgatgag gcacacaggc      120
          gtggacctca ctgccccagt tcccccatga atgcccagac ttcccaccac cccggctttt      180
          tctctaccca gtcatttagc tatttcacat tacctgagag gccaaggcat ggctggctgg      240
          cacccgggag acttc                                                       255
          <![CDATA[<210>  1379]]>
          <![CDATA[<211>  172]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1379]]>
          gtgagacaga agtagctgag actccattcc tgagatcttc acttaacaac tcctgcagct       60
          tgtgcagagc cttactagaa atactgaagg cagaagtccc tggaaaatag ggcccataac      120
          taattagtaa tttgtttttg agtaatttgt taccgttatt tgagcacatt ct              172
          <![CDATA[<210>  1380]]>
          <![CDATA[<211>  334]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1380]]>
          gtgaggccgg gctcaatggt tcacacctgt catcccagtt tgagactgag gagggaggat       60
          cccttgaagg cgagagatgg agaccagcct gggcaacatt gctgtagaga tgacatccca      120
          tctctacaaa aataaaatta acaacctggt atggtggcat agactgttcc cagttactta      180
          ggaggctcag cggggaggac tgtttatgca aataggaagc tgcaatgagc cctgatgatc      240
          ctgctgctgc actccagcct gggcaacaca gcaaaaccat ctctacgaaa aaaaaagttc      300
          ccactgactg gcaaggaaag ccaggaaggg gggc                                  334
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1381]]>
          gtagccccac ggcccttccc ctgatgcatg gacgcccagc ctcctcctcc cccgctcctt       60
          cctctgcgca gtgtgctgca gccaggccgc atcttgctgt ggtttggaac cttcttgtgt      120
          cctgttcaac tcagaaaccc cacagattct tgcttttctg caggcttggc ctctaggttg      180
          gctgggttgc agagcagtct tgcttctagg ttgtcatgag ctgcgtggct tccagagctc      240
          tggggatagg aaaca                                                       255
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1382]]>
          gtgaggagtc accagccgag ccaagcctgc tgtccacccc agcccctacc tgtgtaacag       60
          ctcatgtctt cctcttgtga cctgccgagc ctttgtgaat cagacagtac aaggccacac      120
          gctttctttc tggcaggggt gccaaatttc ccctcctatt tttgcataat ctctgtaagc      180
          cacagattcc cagtcccaaa aatacctccc tgtccccagg cctta                      225
          <![CDATA[<210>  1383]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1383]]>
          gtatttctga attgtgctgt gtgcatgtgt gtttgaaagc tcaaacagct tgtcttctta       60
          cagcatcgag ttgtttgctt tattgttaga cacaatatta gcagtgtatc ctttccgtat      120
          tccctaccat cgaacccatt aagatctaaa atccttgtca agtatctggc tttaaaagtt      180
          gggagatggt agtttaaaaa aaaaaaaagc tcttgcaa                              218
          <![CDATA[<210>  1384]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1384]]>
          gtgagtaccg cagcccagcc cgagggcagc cgctgacact gccttcgcag cggtccccgg       60
          atggcctgct cctgcctggc ccagctgggc ccactctgct ctgaggatgg gccaggccta      120
          tgcgcctctc tctccactct ctctcttttg ggcctaggtc tccttgcctc tctccagatg      180
          ggagtgcgtg cctgtctgtc aggcctgggc caaggggaga agc                        223
          <![CDATA[<210>  1385]]>
          <![CDATA[<211>  198]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1385]]>
          gtgagtaccg cagcccagcc cgagggcagc cgctgacact gccttcgcag cggtccccgg       60
          atggcctgct cctgcctggc ccagctgggc ccactctgct ctgaggatgg gccaggccta      120
          tgcgcctctc tctccactct ctctcttttg ggcctaggtc tccttgcctc tctccagatg      180
          ggagtgcgtg cctgtctg                                                    198
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1386]]>
          gtaagtacca tcttatttag gaggaatcat ggccactgta cactgaattc tgataacctg       60
          taatgcgaat tcacaatcac ttctcttagt catttctttc tatgtgataa aataccctcc      120
          ttaactgctg atatcgaaga gtcgtctcag tctgtggagg gtttcattat aaaccagtgg      180
          agatttgcca gacatccttg ggaggtgact tcttactcta ttagctagga aaattggcac      240
          aaagcttcta                                                             250
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1387]]>
          gtggccattt gttttcgtcc ttggtgtttc tgaatgtgcc catgtgcctt tccttaccct       60
          ttttttgggc gtgagtgtgt ggttgcatcc agctggcttt gccttcaaca tctcaaaggt      120
          gtcttcactt attgtccttt gtgtctgctt ggcatatctg tcacatg                    167
          <![CDATA[<210>  1388]]>
          <![CDATA[<211>  165]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1388]]>
          gtgagacggc tacctcatct aactggactc actctgtcct gtgactccca ttctttcttc       60
          tctcttaact ctgccttcag tttcgcagcc acctcctctc tctgatcagt cgttgtgttg      120
          gtagtgaagg gtgttcttgt gcagcctttc tacctgcttc tctgt                      165
          <![CDATA[<210>  1389]]>
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1389]]>
          gtaagtcccg tccatgccct gttctcgctg gctctgcctc cctgcctgca tgtctgacct       60
          gtgtgtgcgg gcattgggag ggggctctgt ggatgtgagg gtctgtgcgt ggggtctggt      120
          tgttcattta ctcacagaag cacagcctat ggagccagac tcgggggttc aaatggcagc      180
          tctgccaagt gaccttgagc aagtcactca aggtctctgg gcctggtttt cctcttctgt      240
          aaaatgggta tag                                                         253
          <![CDATA[<210>  1390]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1390]]>
          gtagggggcg cggggcgggg cgtgagcgca tgaacaggct gtgcacgacg catggatgcc       60
          cctcctccga gccctgcccc tgccttcacc agaacatgcc atcatcccca tgggggggcg      120
          ctgcgccaag cttggctctg gactgttcca ttatggcttg gcggtgggga gggtagaggg      180
          gatgcgatgt ggaagcccag actgttgcat agtcagcctt atgcatggac catttcatca      240
          tcgtgggttg tgggggctct aaggggcttc aattctgtag ctcaggagag actgagcagc      300
          cggtgtccct atagtggagg gggcgggggc taca                                  334
          <![CDATA[<210>  1391]]>
          <![CDATA[<211>  221]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1391]]>
          gtgagtacac gtaggtgctg gctgaggagc aaagagttcc tttccctgct tgtccgagac       60
          actgctaggc ggaatgacct gcttttcctc ctctactgtc cttgtgatcc tttcttcttt      120
          ctttcctctt ccttagttac cccttgtccc cctctgcatg cttgaatttt ggcaacttcg      180
          aatttttata tattagagga aaaaaacacc acttcactct g                          221
          <![CDATA[<210>  1392]]>
          <![CDATA[<211>  212]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1392]]>
          gtaccggcag tgagtgctgc ggaggggcgc agaggcccgc gccctggctg gccctgtgca       60
          tgcgccttgc gccctgctcc caggtgccac taacccgtaa tctggctctg tgtgcagtgc      120
          tgcccggcag ggctgtcgtg tgcgtgttgg gtgggaaggc ggaggcggcg cggggcgggc      180
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          <![CDATA[<210>  1393]]>
          <![CDATA[<211>  195]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1393]]>
          gtattgaata gattttttac cttccctgtt ttataatgaa tttgattctt tgtgaaactg       60
          tcctaatttt attttgctta agtttataat attgtatcac gtagtaagga caagagttat      120
          attttactgt gacacctcat ttatccagta tctttagtga aagaatattc tgtgtgatgt      180
          tctatgtacc ctgag                                                       195
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1394]]>
          gtagtaattt ctaatctttg cacctccatc actggcaggt ggcttccagg ccacaacaca       60
          agaatctttt gtgacagcag taatagttgg tttgccagga gcacctggct tttctattaa      120
          acaaaaaaaa gatttgagtc atgagatgaa acaggcagct t                          161
          <![CDATA[<210>  1395]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1395]]>
          gtaccaattc acagacgtgt ggtctcacga tattaaccca acttaactta aaaaaaaaaa       60
          caacatccta aagaagaaat tcaaagtgca tgcttactgt aaataggctc cagggtgtag      120
          aagaactcac aatggcagga gtgccggcat gggtgtacac tcaccatttt cccaaatgca      180
          ttgtttgaac caagattgaa aatgtaactg cccagtagaa aaggttacta aca             233
          <![CDATA[<210>  1396]]>
          <![CDATA[<211>  212]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1396]]>
          gtgtgtattc cctttgctgc tctctgcatc tctgcttcca gccccagcca gcatgagggc       60
          ctagggtggc atggtcaggg aggggtgaac cccagggtac ctgctctgct ttcttctcct      120
          ttttgggggg cagaaagcac tgctctccct cagccacagg gccctgctcg tagatgtggg      180
          attctgtctg cctctgagcc cacactcctg gc                                    212
          <![CDATA[<210>  1397]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1397]]>
          gtaaggcccc cgggcctcgc cctgctacaa cccaccaatc agttggctca atcagttccc       60
          tcactcgcca ccatgggcat cccaactgcc cccctctgtg gcttctgtgt accagaagtt      120
          gctcccctgc caaaatgtcc agtgatttcc taattgcttt caattagggg aaaagtgagg      180
          tgggaaggga tgggcttt                                                    198
          <![CDATA[<210>  1398]]>
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          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1398]]>
          gtgggggagc tgctccaggg ctgagcccaa cagcttctgc tggcctgtgc cacccctgga       60
          tgcctgcact cttcagaaca tgacttacaa tgcacacatc cctccaccta tgtaacaggg      120
          cacagatctc atgctgagcc acagtaggca ggcctgtagc tacatcagcc ag              172
          <![CDATA[<210>  1399]]>
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          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1399]]>
          gtgggaaatg cactctgcat ggatggggag gatcttatcc tcttttgttt attctttact       60
          aattcttttg ttcttggagt gaatgaatgt gctgggcctc taaaaatgtg cttattttgt      120
          ggggaagcat attttgacat ttttctaatt tgcggagtat attttgcgtg tctgcttttg      180
          gcatttagaa agtgctttta ataatttcat taaaatttct gaaatttgag aaaatagttg      240
          aaattgtaaa ttattttttc ctttgtttta aaatcatgta ggatgtatgc                 290
          <![CDATA[<210>  1400]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1400]]>
          gtatgtaaac cagacagctt cttaaggatt ttgggtcatc tcccagttgc tctcttctta       60
          aactatcagc acaagtttgt catctatcac ctagttgtgg tttcttttgt tgctgcggtt      120
          gttttttagt ggcattgctt tattcatcac cttcatttca tctaaacttc ttttacctaa      180
          gtgacaaagg ctattcttag tgtatagttg gtgaaaactc caaataat                   228
          <![CDATA[<210>  1401]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
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          <![CDATA[<400>  1401]]>
          gtaatggagt agtcctgtgg tgtggatcgc tggcatctca ttgcttctgc ctcagtaatg       60
          actgtcttaa ttgtgatgat agcagctcac taactctgcg tttgtggtgt gatgagcagc      120
          tagtgtagag tagctgaatg ctaataatta tggttcctga attaattaaa aagcggatgt      180
          ttaacttcac ccattatttc ctcctgcttt tccccttttt caa                        223
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          attttccatc tctgcctctc atctgcctca gtttggtttc ctcctgttct tttctctctc      120
          tttctttgta ttcttttgtt ttgctgaccc cttttgctta ctctgtagtc tttgcccttt      180
          ttccattctt ttgtttgct                                                   199
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          <![CDATA[<400>  1403]]>
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          tgaaatcttt tcttctactt tcccaaaggc atttttaaaa aggcaagttg catacttctc      120
          tgattttttt tttcctctta agaa                                             144
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          <![CDATA[<220>]]>
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          gtgactatac cagcttcatt taatgctgtg tggattgatc attataattc atgacattct      120
          atttagtctt gtggtgtgct tttatgtttt ccatcttccc ttagctaaat gctatatggc      180
          tttaaaaaat acatatgtat ttataattta taatggcaga ttatattaaa gtaacttatt      240
          ttcccagaaa tgtctg                                                      256
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          gtatgcaata gtcttaatat taatttttca agttacaagg gcttaagatt ataaaaattt       60
          gcttaagaat atatttctat atgatttggg tatatattct cttatgtagg gcacaaatcc      120
          caatttaaat gaataaaaaa ttgcctttga                                       150
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          <![CDATA[<400>  1406]]>
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          ttcacagtgt gttagtaact tgtctaattg aactaatgtt gtgtc                      225
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          acctagagat tgaaaaaacc tgtccttttg attcttcttg agcatttaca cagtatgaaa      120
          aatgagtcag taggagacag agacttccat aggaaaacct gacgttgtgc ctggaagaac      180
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
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          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1409]]>
          gtaggccagt attgcctgtc ctgcatgttg tgatcaattg ctgaaataat gcagtcttga       60
          agtaaaacat taactaatag tttgcaaagt aggagtgttt ggcctgtgtg aacctaaagg      120
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          gtaaagctgg taaattactg attatctaca ccctttccct tttctgtcct tccttgactt       60
          tttccttcca cctttcttaa atttttgtta tcctttccac aaagattccc tccttatgtt      120
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          <![CDATA[<400>  1411]]>
          gtgagtacct accacctcct caccatgctg tcttcactct ttctgttttc attatttcaa       60
          gaaaatccag atccaaacca actcactctc cttgcttcaa gttttttagc attggcttgt      120
          ctgttggttc tgtctgtgaa acccagtgtg agaagtccag tcacttttta tcagcctaaa      180
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1412]]>
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          ttcatttttt tgctgtagct tgtacagagt gtgtgggtgt tgagctaaca gttgtggctc      120
          agtattaacc aaaatgttct tgctttaaag gggaaaatgt ccttctatgg tttgtttgtt      180
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          aaacaaaagg attatatatt                                                  260
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          <![CDATA[<211>  223]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1413]]>
          gtaggagtga cttaaaacaa attgatggct gctggccccc cattcttctc cttcttctgc       60
          aatatgattt ctcttttttg tcattgtgcc catgacatgt ccctttctat gatttaaatt      120
          ctgtataacc tatctttagt ggaccatttc tgacccttgt ggtatgtgac ttttattttt      180
          gagtgatgtt tttatatctt tccccttaaa gtgctgtgac ctt                        223
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1414]]>
          gtttgggtta gcatggggtg atgctttgcc aactaacacc ataaaaattt ttccaatttt       60
          aagaaaagaa ggggagaatc cctacatcta ccctaaagag gatagaaaac tgcctactct      120
          cctgtattat aatactttgg tcaagtaatg gatctattga agtatcatcc ctgaagtatc      180
          ctc                                                                    183
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          <![CDATA[<400>  1415]]>
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          caaaaaaatt aattcgttat ctaaaaatag gaaagaaaat tctaaccatt ttctaccaca      120
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          tgtggcctgc gccg                                                        194
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
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          <![CDATA[<400>  1417]]>
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          t                                                                      181
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          gtaagctcta tggaactttc tgcctcattg atccctataa aaggtttgca ttttattgtt       60
          ttgtaagaca catttcactc tcttttatat aaatatatat atataaataa aatattgctg      120
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          atttttgatg gagaaacatg tagtttatag attaggtttg ccagagtttt acattgttta      240
          tctg                                                                   244
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          gtacggttgg attcctcccg ctgctgtggt ttgccccgca tgcctgtcaa tacccatctg       60
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1420]]>
          gtgaattggt tgtaaaatat acctttggaa atctttgaat aattgaatac aattaatgaa       60
          tggacattaa caataatgca tgtgaacttc aaagatgatg atatcccaaa tctgatcagg      120
          atcatttttt ttatttggct tcttaattga atcagatttt acaactgatt gaatttacgt      180
          gattacacaa gtagcttggt tataaaggct gtctgtttta tatagacata aagaaaacaa      240
          c                                                                      241
          <![CDATA[<210>  1421]]>
          <![CDATA[<211>  244]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1421]]>
          gtatgttttt atagcttcta aacatgtcag cagggtggct ttttaaattg ctgcgctaac       60
          cctttcattg tgcattaaag gaaaagttta ttaaagataa gtggaaaaaa atgtagtcta      120
          gaggaactta attatattgt catttgcctg ttataaaatc tagcaggcaa atgaaataaa      180
          ataattgcta taaaagattt ataaactttg tgaggaaaga agaaaagatc tcatcgttaa      240
          gttt                                                                   244
          <![CDATA[<210>  1422]]>
          <![CDATA[<211>  252]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1422]]>
          gtaagtaccc ctgatatttc tcgaggaaat agaaaacccg ggtattgtct ctaaaatctg       60
          catcaatata ttccacggca ctgtgtctat ctatccctgt gccttttttg aaggctgaag      120
          ttgaggctcg ttgtgcattc tttttcgtta gattccatga tttccttgtt tgttgctaaa      180
          agtaactttt tagatagtcg tatccgtttg ccatcagcta ttgaaatcac tcctgactcg      240
          ttcctgtcac ac                                                          252
          <![CDATA[<210>  1423]]>
          <![CDATA[<211>  160]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1423]]>
          gtatggctca tcagaactgt attctgttgc ccttcactgc tgctcggcct tactgcgcta       60
          acctcattca tggtgcttat aaaatcgata cattctgata gccgtttggt gccccaacgg      120
          gccagcttcc ttcctgaatg aggcattagg tgcaaatctt                            160
          <![CDATA[<210>  1424]]>
          <![CDATA[<211>  185]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1424]]>
          gtgaagccca tggtgcccag gactccgagg cccatgagtc tgacacgccc tccaaaaggg       60
          gcctaatatc actccacatt ctccatttcc tctatcttaa aagtttagga gagctttaca      120
          gatatttgta tgtcttttta ttactcccag aactgctatg aggaaaaaaa cccatgatag      180
          ctact                                                                  185
          <![CDATA[<210>  1425]]>
          <![CDATA[<211>  199]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1425]]>
          gtaagtttct cttctgacgt tttccttgtc tgcctctctg agatactgat catgttcctg       60
          gacaggatga gaataaaacc tgtgtaactc ccatggccat gtatcatgga gtttttcatt      120
          ctgacttgtt gagaatgaaa acagggaaac cagatataac ccccactcct actccaaagt      180
          agctaacggg aggaaaaaa                                                   199
          <![CDATA[<210>  1426]]>
          <![CDATA[<211>  195]]>
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          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1426]]>
          gtatgtatgt atttaatata atttatggaa ccataagatt tattagatca atgatttcca       60
          aactgcaagt caaggtccaa tagtgaattg agaaataaat ttagtgaata gcaatcagtc      120
          ttttttgtag aattttaaag atagtaaata ttagacttga tttcaagtaa tgtataggtt      180
          ttgttgacat ttgtt                                                       195
          <![CDATA[<210>  1427]]>
          <![CDATA[<211>  239]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1427]]>
          gttggcaacc tctctctttg cctctcccct ctttcctttt ctctttccta cttttccatt       60
          cttgcttcag tcatttgttt taaaataaca tgcttcatcc atcgcgtatg gcttaactca      120
          tatccagctg agctggtgct tccaaattta aattctgaaa atttgatgac tttggttgtg      180
          ttacacatgc aggtgttata agtgatcaaa cacatgctaa cacgttgctc accgggttc       239
          <![CDATA[<210>  1428]]>
          <![CDATA[<211>  261]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1428]]>
          gtaagaattg ttttctatgt atgtcatatg ttctgaaata taatttcaat caattacaca       60
          tatgattctt gatgcaaaga gatggtttca aattacctaa aattgtaaaa taatatccag      120
          attctattaa aaacaaacct cacaatatat gaattttcta atctagatgt aatgtatttg      180
          ctctttaatt ttcactgcat gccttatttt ccaatcattt ttaatgaata cttaaaaata      240
          tattaaaatt ctgagtgatc t                                                261
          <![CDATA[<210>  1429]]>
          <![CDATA[<211>  225]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1429]]>
          gtactgcgcc tcccaccagg cgatgtcctc ctcctcctcc ccttccttca tttcttctct       60
          ctactcctct gcagccaggg cggggacatg gtctgggggc ctcttgggga gcaggcaaga      120
          gttaggctgg gcagatggaa ccccacttgg gcacagcact ccttctcttg cagctgacgc      180
          acctctcctg ccacgctggt ttcatgatta actaccttgt tcttt                      225
          <![CDATA[<210>  1430]]>
          <![CDATA[<211>  188]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1430]]>
          gtagatgtgt ctcgaccagc gtcccgcccg ctcccgcccg tccctcctgc cagcatgcag       60
          ccccctgctg cacgcagccg ctggccgggc tccagagccg ccccagaggc cgccaggccc      120
          ccgggagccc ctgctcccgt gtggtcacat cccagcagag cccaccacaa gggcagggag      180
          gcagcccc                                                               188
          <![CDATA[<210>  1431]]>
          <![CDATA[<211>  234]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1431]]>
          gtacagtgaa cctggggctt cccgctcccg ctgtgaggct gcactatgca tggctctggg       60
          gtcagagctg cacagaggtg atgtttttgt gccagactcc aaggaatgga agtttggctt      120
          ggggccctcc tgaaggtgca tgcgaggctg acatgagatt ttggtttggt ttcttgattc      180
          cctggttggt tcagataaga atgcttctta ggagaatttg ctgtgtggct ctaa            234
          <![CDATA[<210>  1432]]>
          <![CDATA[<211>  195]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1432]]>
          gtaaggagtg ggcagtgcta gcaaaattcc cggggcactt ctgtccatta tctcaatacc       60
          tggggttgac atttcctgtc tcagatcagg agtcctgact accctgcctc tgaccactcg      120
          aactgagtgc tgcttagctg tatcgtagac accgcctgtt tgtgaacaga caccctgctt      180
          cttgatgata acaca                                                       195
          <![CDATA[<210>  1433]]>
          <![CDATA[<211>  246]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1433]]>
          gtaactgtga atgaaggtag ccttaacagt gctttcaaat ttgctaaatc caagttggga       60
          ttaagcttct gttcttaaag cttataatta aagctgcctt tcctgacatc aagcttccag      120
          agcatgaaat gagatgagca tcatttctta ataagctgga gcaaaaatgt tattaatgat      180
          ggtagagggt gtgtattggc taaccaaaga ttgcaaagtc aattatggaa tcaagttaat      240
          aatcag                                                                 246
          <![CDATA[<210>  1434]]>
          <![CDATA[<211>  172]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1434]]>
          gtaagtagct gggaccacag gcggtgccca ggtttttttt tttttttttt tttttttcgt       60
          tggtagagac agggtctcac tgttgccagg actgctctga aactcctggt ttcaagtgat      120
          ccccttgcct cctcccactt aggccttcca aatgctggga ttacaaggca tg              172
          <![CDATA[<210>  1435]]>
          <![CDATA[<211>  225]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1435]]>
          gtatccgact aaactgtgct aagagcttaa tgcttactct ctgtcccacc atagtctatt       60
          ggttagactt aaaattggta gttgaataat ttcagaaagg ctctccatcc gccccttcag      120
          ttttaatgta tatgttttct ctggacctgt tgcgtgatct ggcagggtgc tgagggttgg      180
          atgtgaggaa ggagaggcca tgtttctttt tctgactttt gactg                      225
          <![CDATA[<210>  1436]]>
          <![CDATA[<211>  258]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1436]]>
          gtgatgatct atgtctgtct agttctagga cttagtaaaa tctagcttgg ctgattaaaa       60
          aaactttaat tttatctttt aaccaataag cagaagccat tgcggcagcc ttcataagct      120
          aaaatactgc tctgtgtaga ctgtattggt agcttatgtt ttgaatttac attgtagtgt      180
          gctgcatatt atttggatta tattgtatat ggtaacaaaa taagctctgc tttaaagtct      240
          ttcttgaatt tttttccc                                                    258
          <![CDATA[<210>  1437]]>
          <![CDATA[<211>  191]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1437]]>
          gtaagacccc cgtctctact gaaaatacaa aaattagccg ggcatagtgg cgtgtgcctg       60
          taatcccagt ttcttgagat gctgaggcag aggaattgct tgaacccagg aggcggaggt      120
          tgcagtgagc cgggattgcg ccactgcact ccagcctggg cgacagagca agacgctgtt      180
          tcaaaaaaag a                                                           191
          <![CDATA[<210>  1438]]>
          <![CDATA[<211>  227]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  可為智人或小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  1438]]>
          gtaactacta aatttaccat ttttgtggca tggataaaat ggagtgctat gcaaatactg       60
          ttgcacgtga gatgatttct aagtccttgc ttgatccgtg aagatcaaat agttaaatac      120
          tgggcatttg ggctttaacc cttagcggtt gatgcatgat ggtgttgatt agtgctttga      180
          gatgtgtcaa cctttctttt ttatactaac agcatcattt tgaaatt                    227
          <![CDATA[<210>  1439]]>
          <![CDATA[<211>  168]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1439]]>
          gtacgacagg aaagcagtca tctcagctta ccttgctttg tgttaagagc atgacctagg       60
          attgccactc attctggttg aaatatcttg ccgactcacc ttctaacttc ccgaatcatt      120
          tttttcacct tcactcttga aagataactt cagtagatta gggtctta                   168
          <![CDATA[<210>  1440]]>
          <![CDATA[<211>  181]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1440]]>
          gtagggactt ctgcatttgt gtgcttgcga ttggcagccc cacactgtgt tgctctgcat       60
          ggctcgggct ggatggcaga gtttaaaaaa acaacacggg tacacgttac aaatgtaaga      120
          gggagggaaa gctctgtttg cttatttttt ggaaatgtat ttactgttat ttctgtggtg      180
          t                                                                      181
          <![CDATA[<210>  1441]]>
          <![CDATA[<211>  251]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1441]]>
          gtgggtgaaa catccctgtg gaggatccca gttattgagt cttagtcaca gatgataatg       60
          tgatgctgat ttgcatttac cttgctggag gcaaggcagg cgtgggcagg ctgtcacagt      120
          catggaacat gtgtgggagc tgtgagagtc agaaggaaaa tacattatcc tcatgaacag      180
          gcccagtttc tattcctggt ctgggagaat aatcattttg aggttgttgg cttgtggttg      240
          atctcctggt g                                                           251
          <![CDATA[<210>  1442]]>
          <![CDATA[<211>  194]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1442]]>
          gtatacatct gacagtagag tggggctggg atcttggctt gtgggtggat gggggtacaa       60
          gctatgcata gtggtgtgct ttggttttat cctttggaaa ctagaatctc cacccttatc      120
          tttgaaacat tggtgctggt tatttgtttg gcaaaagctt tggaggcatg gccgggcgcg      180
          gtggctcacg cctg                                                        194
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          <![CDATA[<211>  140]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1443]]>
          gtacagaatg tcaagtgtcc ttaagcagct gatagaattg ttttttaata ctgctactgt       60
          gtaataaggt gcttcccttt tcccattcaa aaagagagct aatgcgcttg cagcttaccc      120
          ctcctttcct tgcatatggg                                                  140
          <![CDATA[<210>  1444]]>
          <![CDATA[<211>  179]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1444]]>
          gtacgtactg ttttttcact ttatggcacg gttttaccaa ttggaaaaaa gtaattttta       60
          taccccaaaa gggtgtaaaa cattggtgat tatttttgaa aaagggcttt tcaaaactga      120
          gccatattgg aaaaaatcag cacttacccg atcctgtgca agcaggctct aaacaacac       179
          <![CDATA[<210>  1445]]>
          <![CDATA[<211>  209]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1445]]>
          gttcgtatgc cctctttctt ttctctgcac gagtgagtgt gtgtcagaga gccgtgtaac       60
          caatggtgtg gctttgcatt gattctgctt ctgttgaaga gtcttcctgc ttctttctgt      120
          tctggtcatt gcatggctac agagctgtcc atgtgtaaaa atggagtata tggaagatcg      180
          taagtgcact cttggtgttg gccatgtcg                                        209
          <![CDATA[<210>  1446]]>
          <![CDATA[<211>  217]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1446]]>
          gtaggttgcc tgagagccgc gagaccctcc ccactaaaac aggactcacc aacccgccga       60
          gaccctgccg gtccggctgc tgctccgcgg ccatttaaac caccactaac ccccacgtgt      120
          gctcccggtc ggtgcacagc cacattcccg tgtagcctcg gccccatgta acacggcacc      180
          tatcacgtgt gtgtgctttc cactctgggt ggaggct                               217
          <![CDATA[<210>  1447]]>
          <![CDATA[<211>  246]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1447]]>
          gtaggcgcca ataggccact tgttcctctt tccctccacc ccctcagttt ttttcttctc       60
          ccttactccc ttttccttaa aaaaattata aaatgaaggt tcaaacaaac ttcaatgagc      120
          aacattttat catttttctt tcttttttaa attatggcaa aacagaagct tgcagaaaaa      180
          actgaagatc tgataagaat gaggaaggtt agccattttt cactttcaca aaactacatt      240
          gccatt                                                                 246
          <![CDATA[<210>  1448]]>
          <![CDATA[<211>  224]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1448]]>
          gttagttgtc tttgtgtgtg tgtgaagcca taaaatctaa tgttacgtgt gcggtggtgc       60
          tgtgaggtat gcttctcgtg caagcggctc cctcagccct gctgtggtaa agaccaagta      120
          taaattgtcg ctaacagggt tttctcatta gagtcgtgtg cctgagtgtc ccctgtgaat      180
          tataatgcct ccagccctct tgctgctcct ctgctctgcc tgtc                       224
          <![CDATA[<210>  1449]]>
          <![CDATA[<211>  255]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1449]]>
          gtaggtttaa tgtaatcttt ttgtttccct ttacttctgc agagcattat aaccagtcat       60
          atcaggagaa gcctgaatta ctactcattt ttcaatgcca actactcact gctttttgtt      120
          gttgactctt gcagtttcct ttaagctccc ttctttcagc aatcatttgc aggggaaatg      180
          acaatcttaa aatttttcta agtgtgggtt cagattgaat cactttgcat gtattaactt      240
          gaagggttaa tcatg                                                       255
          <![CDATA[<210>  1450]]>
          <![CDATA[<211>  198]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1450]]>
          gtaggcagcc cacgtgtgac cttttgggag tttgtcaaaa cctcagtaga gaatgaaccc       60
          ccgaggccca aatgaaataa ggcaggattt gatgaggaac tgccgagaac gttcccagtg      120
          acatatcttc ccctcaaagg atggtatatg tgacgttctt tccccacgat accaaagtga      180
          tgtaaattgt gtgattac                                                    198
          <![CDATA[<210>  1451]]>
          <![CDATA[<211>  385]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1451]]>
          gtacgcgttt ttgtttttgc atttttaaaa aaatcttgaa ttcaggaaaa tacatgcatg       60
          acttttggct tggaatggtt tggctttttg tggacggcat gaagtggctt gagatcaaag      120
          cttgaatttt tttttttttt taataaagtc ctgaatctga gactgcgtta ttttcagctc      180
          caccaccact cctctccccc acctctccca ataaaacagt ctatttggaa agacttcaaa      240
          acatttattc atccagccac agtaatatta gtggtggtaa ttttcctgcc ttctccggaa      300
          tattttaagc catcgatttt atgtttgcat tgttaatacg tccttttggg tcctaagaac      360
          ctctgcctaa agtataaagc cgtat                                            385
          <![CDATA[<210>  1452]]>
          <![CDATA[<211>  222]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1452]]>
          gtaacgaaga agaaagccaa tgaaaaaaat aattcaatct gtttctcttt taatcattaa       60
          gataattcat tcattcaaat ctgttttctt gtaatcattt caaggctgaa aatattcaca      120
          tctctatgga tcatgggcgt tatttttttg ttttgggggg tttggttgct ttttttcttt      180
          cctccttctg gtaattcttg gtcgaaagta acactttggc cc                         222
          <![CDATA[<210>  1453]]>
          <![CDATA[<211>  130]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1453]]>
          gtacggagct gtaggctttg gattggtgtg taagaaatat gcgtggcccg catgtcttag       60
          aaatgtaatt aaaggaacga tttagttata gtccactttt ttggggggat gtggttttgt      120
          ggagtaacat                                                             130
          <![CDATA[<210>  1454]]>
          <![CDATA[<211>  227]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1454]]>
          gtaagcgaca gatacagatg catgcggcac ccggtgcaaa ggtgccgaac agcagatgca       60
          tcctaaagtc ttgaatgtct gtcgtttgtt tgacaaacaa gtcaatgccg tgagttgttc      120
          cagaatgcgt ggcattttgt tttgtcatag cacaaggtgc tgataaccac atgctggcgt      180
          gcgtgggaaa acattttgtc tctctgcata tgttatgtgt tagaact                    227
          <![CDATA[<210>  1455]]>
          <![CDATA[<211>  211]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1455]]>
          gtaagagact ttcctgtcca tcacacccgt gcctccctgc ccagccccgc tgccttgccc       60
          gcatccagcc gtgggacaga ctagcagttg agtgcagaga ttggccgggg gtctgcaggc      120
          cctgtgatca tgggtgctgc cggccgggca atgtcacgtt caggcctcac gcgtagccga      180
          cgctgtcttc ccggggtgcg cggtcagtgg t                                     211
          <![CDATA[<210>  1456]]>
          <![CDATA[<211>  249]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1456]]>
          gtatgtttct gctattttcc acctgtttcc atgcagcaac ccatggcaaa gagtactgag       60
          aaaattccat ttggtttcct tgttttcccc tttaccaatt cctagataat tcactaaaag      120
          gaatcctgag cctgagattc ttcctccatt ttcactttaa ggttagcaga gattccaggg      180
          aaaaagtgga aactgaaaca atgaccaaat ggccactttt tctttatgta aggggttggc      240
          ctcacatga                                                              249
          <![CDATA[<210>  1457]]>
          <![CDATA[<211>  194]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1457]]>
          gtacgaaagg ttttctaatg tttactaatc actaggtcct ttatatgtgc ctttgtttct       60
          gattctcatg tacttgtctc tcactacttc ttaagggctc acctgtatct attttatctt      120
          tgtgttcctg taataatagg tagggcttta gacatagtag ccagttagtc tgttgactgg      180
          attttctcat tagc                                                        194
          <![CDATA[<210>  1458]]>
          <![CDATA[<211>  260]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1458]]>
          gtaagccaat taatggttct gcatgaccta gccactgctg ggggttttct tctataacgt       60
          tgtccttgtg aaaacttttg tgaaattaaa aaaaaaggag ttacaaattt tattctgtta      120
          ttggtttgtt tatttttatt tatattgttc tgtttgtggt tttatttatt ttgttttgct      180
          tttccccccc tcccctttcc ctctcctttt cccttccttc ttctcttcct tccttcttcc      240
          actttctaaa ttgctcagcg                                                  260
          <![CDATA[<210>  1459]]>
          <![CDATA[<211>  244]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1459]]>
          gtgagcttca cacattcttc ccatgtctgt tcagaaaaga aacctattca gatataagtt       60
          aagctaattt agtaatccta gaattgtcct ctgagagatt tagatggatg ggccacttca      120
          cagtagcagc caactcacgg gagcacctgg gcaacgctag tggacttttt tgtagtgagt      180
          gtgttgatca tagaaaatgt agatataagg aaataaactt tgaggataga gaattaacat      240
          tatt                                                                   244
          <![CDATA[<210>  1460]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1460]]>
          gtaggcccta gtttttctca tgccatcagt tccttttcaa gctgtgcttt gttttcttct       60
          ttgttctatg gtttttgatg tagttgaggt gacggatggt gatgctggct attttaggct      120
          gcatggcttt ctgactactg ttttagactc cttcccccac acctacccag ttcatttttg      180
          cttggttttc ttttgagctt ggcatcttcc ttaaagggg                             219
          <![CDATA[<210>  1461]]>
          <![CDATA[<211>  203]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1461]]>
          gtaggtccgc tgtgcctcct ccgttggact gtgtgtgctc tctagccttg gttagtgtga       60
          gtgtgttgtg ggtttgtttg tttgtttgtt tgttttctta aatcactttt gaaaaaactt      120
          gatgcttttt tttttttggt taggtaataa aactatgtaa caaattctct aagacatata      180
          ctaatgttta gaggttttta aag                                              203
          <![CDATA[<210>  1462]]>
          <![CDATA[<211>  237]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1462]]>
          gtacgataaa cttagacagc atatctgttg tccgagcttt aaattaattc ttatagttcc       60
          attgtaggca taagatttgg gcttttagat tttattttca tagtcatttt tggctggtga      120
          aaattttatt tcactcattt gcatgatgtg ctatgttaaa ataactaaat cctttctaat      180
          tcattaatct atttttaagt gtgatgcctg tgtgctttaa taacactaaa ataggta         237
          <![CDATA[<210>  1463]]>
          <![CDATA[<211>  223]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1463]]>
          gtaggccctt gggtcggtcg attttctcta actgtgagcg gatcatggca tggttttcct       60
          ttcttctttt cttctaacac gcactttgag ctgaatcgtt gcatgtttag gaggcattcc      120
          gtctcacttc ctcagcttgc ttccttactt cctctgtgta tgtgaatgtc tgtgtgcgtt      180
          ttcctgagag ccagcgaatg tggggaggaa ctgaggacag agg                        223
          <![CDATA[<210>  1464]]>
          <![CDATA[<211>  227]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1464]]>
          gtgaggctgt ttttaaaatt ctaattctta caatataggc atcataatat tggggaaata       60
          attctataag aagggaaaaa atggggttaa ggctgggtgt ggtggtgtgt gcatgtagtc      120
          ccagctactc aggaagctga agtagaggct cacttgagct caggagttgg aggctgaaat      180
          gtactgtgat tgcaccactg cactccagcc tgggcaacat aatgaga                    227
          <![CDATA[<210>  1465]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1465]]>
          gtaaatatca cattactgtt tatctacttt ctcagcactg ctgagaggca aggcaagcct       60
          gggaaaaaga gaaatgtagt cttcaaggga aatcatgttt caagtagact gacctcataa      120
          atatactata attttttaag gtttgaaaag atgtcgagtc ttgtcatttc tgttgtgagt      180
          tcagtaccca atggatgcaa gctgagatg                                        209
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1466]]>
          gtaaatgtcc tgaacaattt gctttcccta ttccctgcat gttcccagat gttctcatgc       60
          tccacttgac ctgcacaaac atcttgagcc tggcttggct ggaataaaaa tttgtaagat      120
          attttacacc agtgctggat tcaattttgt ttttgtgtta gagcacacaa cacggcagaa      180
          caggc                                                                  185
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1467]]>
          gtagggctct caacttttca gacttgtggt tttcctttcc ctttttccct cttcccttgt       60
          tcctcctgcc tttctcattt cctgggatgc tagctttaaa atctctggaa tggcatgggg      120
          gtaggagcag tggaatttct gctgtgctct actcctcaaa gtcctgaagg ctgcctttac      180
          cactgcttgt ttcccacaaa cctg                                             204
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          <![CDATA[<400>  1468]]>
          gtaagcagag agcaccacaa cccctagaga tggctcagag gcacagcagg agtcatcgga       60
          gctgcagtgc cagactaggg gtgtggacca tgaaagccag tgcagttttt ggggaattta      120
          aaatatatat agacacaagc tctccgtacc cattaagatc attttgttgt tacaattgat      180
          cataaagagg ttagtgtgtc ctcttttttt aaggaaaaaa atgtattt                   228
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          <![CDATA[<400>  1469]]>
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          tggtagatcc cctctcctct cctccccaaa tcccatcccc taggcttggg ctccccccag      120
          gtggctcagc agcagttcct aaagcatgca ggaacgtgtc tgatggtgca aaaatcatgg      180
          gttggagaca cacatgaacc gtccctaggg cagcagcaaa ggatcatggc actaaaaggc      240
          gtctctcaac ctaacctggc t                                                261
          <![CDATA[<210>  1470]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1470]]>
          gtagggtacc cattccaggt gaggtggaga gtgagaatgc ctttgtttcc ctaccctaac       60
          cctccccttc accagcactc agccagggac ccactactgc ctgcgttcct gcatctccct      120
          ctgaggaaaa agaagctgct tgttggaata atccacaagt actttggacc ccaaatcctt      180
          aaaattaaag acattagctc acctagattt gaaatattga gcacactaat ttctcagcaa      240
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          <![CDATA[<211>  231]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1471]]>
          gtgagttttc atatggtttt ggcatatgaa gcttatgact gtcataagcc ataccaagcc       60
          tgtggagtat ggcatgattt tcattacata atccaatgaa aatagactta ttttaaatcc      120
          ctaactttgt agttttaatt tgtatttcac tatcttgaaa ttaacagcta gtacttatcc      180
          atcacagcag tctcctactg acatgaagca agttgttgaa tgcagtagag c               231
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1472]]>
          gtaacggttt tcactattta atgaagcaga cccatgcatg tgaagggtgg acacctcagg       60
          tgacatgctt tatagttggc ctgagccttg acccagtggt tcaacctgag tttggtcttg      120
          gtaccattca ggtgtttgtg agctgagact gatgagtagg aacaggtgtt ttatatctcg      180
          tcttttgtca aaagtaaaga ctcattcctt tggtaaccca ac                         222
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          <![CDATA[<211>  224]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1473]]>
          gtaagatcca caagtcagtg cagatgttag cgctggccta atcggaatga gctgcgtgtc       60
          tccttatccc taaagtctgc agtagaagca tgctgtcttt tgagctactt attacttctc      120
          cctcttcctg catggcccca ttgctttatg tctgattacc tcggaaagtc atcttggcag      180
          cagctgaaac tacacagacc atacctttta ttagagttcc cacc                       224
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1474]]>
          gtacggtctt tcctgccttt cctacattct ggaatttcat tgatgttcta aagtgccttc       60
          ctagaaattc taagcaagtc tcatttttgt tgcatgcatc acttgttgta aatcatataa      120
          atgcactaat atttctaaac atgataattt taatacattt ttgtggtcat accttttaga      180
          taaagtagtg gttttttttg tataatagtt taaaaattgt gatacctgtt ttctgtctgt      240
          aatctgaatc ttttc                                                       255
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1475]]>
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          gtctgtagaa aacatgtagt catctctgtg taggagatgg agcctgacgt gtgaactctt      120
          gccatatttt atgcatcttt ccaatgggaa aggaaccatg c                          161
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1476]]>
          gtacatacct ctccccggcc cagaactgct ctaaccctct gctcctctct cttgtcctct       60
          ctctccatgc tcccatcctt ctgtctctgt ttctgtctct caccttgtct ctctctgtct      120
          ttctgtctct ggctgtgatc tctctggtct ctttttctct                            160
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1477]]>
          gtatgtaaca ctgaataggt tggatgaatg aataaacaac caattcaata gaatacctca       60
          agtatttatt tggtaatagt tgccttctca tgatttgtat aagtagtaag caagatgcaa      120
          aagaaacaac cctttacttg atgagtcaaa acaattatct gcacatacac atatctagca      180
          atattatttc agcagatgta cagtaatatg tttcatattt taagtgtaa                  229
          <![CDATA[<210>  1478]]>
          <![CDATA[<211>  231]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1478]]>
          gtattgaata tttctacccc tacacatgta gtgttttcct cttctactgc ttctactact       60
          gtggggtgtg agtgtgtgtt cctaagtgca tgaaattaac atttcctact tcacacacct      120
          aacgtttctc attttctcct taatgtttga attcattgtt caggcttttt cataaagctt      180
          tcttttcgta aagtggattg agacctcaaa gtgttgtcgt tgttgtttta t               231
          <![CDATA[<210>  1479]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1479]]>
          gtaagctcag tgtcctctgt ttgcaaagca aaattttctg cagtgatata ctgatatgtt       60
          actaaaaagt ggttgattaa ttttggagtg acatttatgc atccctgtgt tgtgcttgtt      120
          ctaatctgtt tctaatatat tggtttcaat cccaattaat tttattaaga gaactt          176
          <![CDATA[<210>  1480]]>
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          gtacggcaca aagctaacaa ttcatgcact ttcatggaat tgttctccct ctccactctt       60
          cctcatggtc tgtggtgctg ggcactgagc ctcttcaatt tgtctgtcat tatgaccaag      120
          cgacataacc catttccatt ctttccctag ggtcatcagg cttttcttac agttcatggg      180
          tctacctctg tggtaatggg tctttgtgtg tccttt                                216
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          <![CDATA[<400>  1481]]>
          gtacatggtc tttgtgtgtc ctttgtatac ctctaaacat tttacttttt tttttttaac       60
          tttgtaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaggga gatgctctta aacacacact tgtttccact      120
          gggtaacagt aagaaatgag gaatttcatt taagccttac tgcttcctac aaattgcata      180
          atattagatt acaccaacat gcaattggcc aagtttttaa aaacctgact tgtttttggt      240
          tgtggaaaac actgttaata aagaagagtt atttttgcta tgggatggtg gctttggagt      300
          gttgatttga ctgctctgtt gactttgaa                                        329
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          <![CDATA[<400>  1482]]>
          gtgggtgttg cccccgcctg cctttgcctc cgccgtggcc ctgagagtcc tgggctctgc       60
          cccgcccggt cccttgctcc ccactcagtt ctggatttgg ggctgcccct aacccagccc      120
          gttgctgctt tgcacctttt cctgtcattg ggcatccccc agtagtcacc ccactccacc      180
          gaaaagta                                                               188
          <![CDATA[<210>  1483]]>
          <![CDATA[<211>  160]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1483]]>
          gttcgtccac ctctgctaat ttctgcacca cctttttcac tttttaatcc tctgctttca       60
          aattttgctt aatcaaataa actctttaaa gttaatttct ttgggggagg tgtgggaaag      120
          tgggaaagtg attgagaaat caacattttg agttatttga                            160
          <![CDATA[<210>  1484]]>
          <![CDATA[<211>  238]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1484]]>
          gtacgaagtt taccaatcta ttaatccttc cgagggcctc cagaatcaca ctccccccac       60
          cacggaatgt gcattgtggt tgttgagtgc tgagaatgct gagatgacgt ggacatccct      120
          ctgccacctg cctgcccact ctgccacctg gagcccatcc ctcctgagat cctaatgcat      180
          tcagcgcagc ttgggtttat atatgaggag gcagtattga tctgagaagg actacaaa        238
          <![CDATA[<210>  1485]]>
          <![CDATA[<211>  199]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1485]]>
          gtagggaaat ctttactttt tgctaattag cagatttttt tttttttgaa ctgtaagtgc       60
          cattaagagt gggagagggc caggcacagt ggttcatgcc tgtaatccca gcactttggg      120
          aggttgtggc acgtggattg cttgagatca agattttgag accagcctgg gcaacatggc      180
          aaaaccccat ctctacaaa                                                   199
          <![CDATA[<210>  1486]]>
          <![CDATA[<211>  182]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1486]]>
          gtactgcttc attcaggggt tatttgctaa atatgctgta tactaagtat gctatgtgta       60
          gaaaaagaat catgacagaa tttgtgctct taattgtagc aaacattcta ataggtagca      120
          aatttctaag acattggctt ctaaaaggaa tacaatttct agcagtggag agactactga      180
          ca                                                                     182
          <![CDATA[<210>  1487]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1487]]>
          gtaagccctc agcagggacc tcatctctaa ctgcgtggaa acctgatcct taatgtcact       60
          gaggagtatg tggttctcca gaggtgggcc tcacaggagc ttctgcggtt gtacctccac      120
          cgccccttgc cacagtctct ctggctttct gtggttatat ctgagtgcat tccttaaaag      180
          ataaaagagg                                                             190
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          <![CDATA[<211>  255]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1488]]>
          gtaagcccga gacctctcca ccgtctttct gtcttgattc cggctgcctt ctcttcttgt       60
          aattgtgctt aattcctgat ttccctccat gttgaagagt gactgatgag gcacacaggc      120
          gtggacctca ctgccccagt tcccccatga atgcccagac ttcccaccac cccggctttt      180
          tctctaccca gtcatttagc tatttcacat tacctgagag gccaaggcat ggctggctgg      240
          cacccgggag acttc                                                       255
          <![CDATA[<210>  1489]]>
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          <![CDATA[<400>  1489]]>
          gtaggtcaga agtagctgag actccattcc tgagatcttc acttaacaac tcctgcagct       60
          tgtgcagagc cttactagaa atactgaagg cagaagtccc tggaaaatag ggcccataac      120
          taattagtaa tttgtttttg agtaatttgt taccgttatt tgagcacatt ct              172
          <![CDATA[<210>  1490]]>
          <![CDATA[<211>  334]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1490]]>
          gtaagcccgg gctcaatggt tcacacctgt catcccagtt tgagactgag gagggaggat       60
          cccttgaagg cgagagatgg agaccagcct gggcaacatt gctgtagaga tgacatccca      120
          tctctacaaa aataaaatta acaacctggt atggtggcat agactgttcc cagttactta      180
          ggaggctcag cggggaggac tgtttatgca aataggaagc tgcaatgagc cctgatgatc      240
          ctgctgctgc actccagcct gggcaacaca gcaaaaccat ctctacgaaa aaaaaagttc      300
          ccactgactg gcaaggaaag ccaggaaggg gggc                                  334
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1491]]>
          gtatgcccac ggcccttccc ctgatgcatg gacgcccagc ctcctcctcc cccgctcctt       60
          cctctgcgca gtgtgctgca gccaggccgc atcttgctgt ggtttggaac cttcttgtgt      120
          cctgttcaac tcagaaaccc cacagattct tgcttttctg caggcttggc ctctaggttg      180
          gctgggttgc agagcagtct tgcttctagg ttgtcatgag ctgcgtggct tccagagctc      240
          tggggatagg aaaca                                                       255
          <![CDATA[<210>  1492]]>
          <![CDATA[<211>  225]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1492]]>
          gtgaggagtc accagccgag ccaagcctgc tgtccacccc agcccctacc tgtgtaacag       60
          ctcatgtctt cctcttgtga cctgccgagc ctttgtgaat cagacagtac aaggccacac      120
          gctttctttc tggcaggggt gccaaatttc ccctcctatt tttgcataat ctctgtaagc      180
          cacagattcc cagtcccaaa aatacctccc tgtccccagg cctta                      225
          <![CDATA[<210>  1493]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1493]]>
          gttaggctga attgtgctgt gtgcatgtgt gtttgaaagc tcaaacagct tgtcttctta       60
          cagcatcgag ttgtttgctt tattgttaga cacaatatta gcagtgtatc ctttccgtat      120
          tccctaccat cgaacccatt aagatctaaa atccttgtca agtatctggc tttaaaagtt      180
          gggagatggt agtttaaaaa aaaaaaaagc tcttgcaa                              218
          <![CDATA[<210>  1494]]>
          <![CDATA[<211>  223]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1494]]>
          gtaagtaccg cagcccagcc cgagggcagc cgctgacact gccttcgcag cggtccccgg       60
          atggcctgct cctgcctggc ccagctgggc ccactctgct ctgaggatgg gccaggccta      120
          tgcgcctctc tctccactct ctctcttttg ggcctaggtc tccttgcctc tctccagatg      180
          ggagtgcgtg cctgtctgtc aggcctgggc caaggggaga agc                        223
          <![CDATA[<210>  1495]]>
          <![CDATA[<211>  198]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1495]]>
          gtaagtaccg cagcccagcc cgagggcagc cgctgacact gccttcgcag cggtccccgg       60
          atggcctgct cctgcctggc ccagctgggc ccactctgct ctgaggatgg gccaggccta      120
          tgcgcctctc tctccactct ctctcttttg ggcctaggtc tccttgcctc tctccagatg      180
          ggagtgcgtg cctgtctg                                                    198
          <![CDATA[<210>  1496]]>
          <![CDATA[<211>  250]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1496]]>
          gtgagtacca tcttatttag gaggaatcat ggccactgta cactgaattc tgataacctg       60
          taatgcgaat tcacaatcac ttctcttagt catttctttc tatgtgataa aataccctcc      120
          ttaactgctg atatcgaaga gtcgtctcag tctgtggagg gtttcattat aaaccagtgg      180
          agatttgcca gacatccttg ggaggtgact tcttactcta ttagctagga aaattggcac      240
          aaagcttcta                                                             250
          <![CDATA[<210>  1497]]>
          <![CDATA[<211>  167]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1497]]>
          gtacagattt gttttcgtcc ttggtgtttc tgaatgtgcc catgtgcctt tccttaccct       60
          ttttttgggc gtgagtgtgt ggttgcatcc agctggcttt gccttcaaca tctcaaaggt      120
          gtcttcactt attgtccttt gtgtctgctt ggcatatctg tcacatg                    167
          <![CDATA[<210>  1498]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1498]]>
          gtgaggcggc tacctcatct aactggactc actctgtcct gtgactccca ttctttcttc       60
          tctcttaact ctgccttcag tttcgcagcc acctcctctc tctgatcagt cgttgtgttg      120
          gtagtgaagg gtgttcttgt gcagcctttc tacctgcttc tctgt                      165
          <![CDATA[<210>  1499]]>
          <![CDATA[<211>  253]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1499]]>
          gtaagccccg tccatgccct gttctcgctg gctctgcctc cctgcctgca tgtctgacct       60
          gtgtgtgcgg gcattgggag ggggctctgt ggatgtgagg gtctgtgcgt ggggtctggt      120
          tgttcattta ctcacagaag cacagcctat ggagccagac tcgggggttc aaatggcagc      180
          tctgccaagt gaccttgagc aagtcactca aggtctctgg gcctggtttt cctcttctgt      240
          aaaatgggta tag                                                         253
          <![CDATA[<210>  1500]]>
          <![CDATA[<211>  334]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1500]]>
          gtaagaggcg cggggcgggg cgtgagcgca tgaacaggct gtgcacgacg catggatgcc       60
          cctcctccga gccctgcccc tgccttcacc agaacatgcc atcatcccca tgggggggcg      120
          ctgcgccaag cttggctctg gactgttcca ttatggcttg gcggtgggga gggtagaggg      180
          gatgcgatgt ggaagcccag actgttgcat agtcagcctt atgcatggac catttcatca      240
          tcgtgggttg tgggggctct aaggggcttc aattctgtag ctcaggagag actgagcagc      300
          cggtgtccct atagtggagg gggcgggggc taca                                  334
          <![CDATA[<210>  1501]]>
          <![CDATA[<211>  221]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1501]]>
          gtaagcacac gtaggtgctg gctgaggagc aaagagttcc tttccctgct tgtccgagac       60
          actgctaggc ggaatgacct gcttttcctc ctctactgtc cttgtgatcc tttcttcttt      120
          ctttcctctt ccttagttac cccttgtccc cctctgcatg cttgaatttt ggcaacttcg      180
          aatttttata tattagagga aaaaaacacc acttcactct g                          221
          <![CDATA[<210>  1502]]>
          <![CDATA[<211>  212]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1502]]>
          gtgagtgcag tgagtgctgc ggaggggcgc agaggcccgc gccctggctg gccctgtgca       60
          tgcgccttgc gccctgctcc caggtgccac taacccgtaa tctggctctg tgtgcagtgc      120
          tgcccggcag ggctgtcgtg tgcgtgttgg gtgggaaggc ggaggcggcg cggggcgggc      180
          tggcctctga gcatctggct gcatttagca cg                                    212
          <![CDATA[<210>  1503]]>
          <![CDATA[<211>  195]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1503]]>
          gttcgcaata gattttttac cttccctgtt ttataatgaa tttgattctt tgtgaaactg       60
          tcctaatttt attttgctta agtttataat attgtatcac gtagtaagga caagagttat      120
          attttactgt gacacctcat ttatccagta tctttagtga aagaatattc tgtgtgatgt      180
          tctatgtacc ctgag                                                       195
          <![CDATA[<210>  1504]]>
          <![CDATA[<211>  161]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1504]]>
          gtgcggattt ctaatctttg cacctccatc actggcaggt ggcttccagg ccacaacaca       60
          agaatctttt gtgacagcag taatagttgg tttgccagga gcacctggct tttctattaa      120
          acaaaaaaaa gatttgagtc atgagatgaa acaggcagct t                          161
          <![CDATA[<210>  1505]]>
          <![CDATA[<211>  233]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1505]]>
          gtacgaattc acagacgtgt ggtctcacga tattaaccca acttaactta aaaaaaaaaa       60
          caacatccta aagaagaaat tcaaagtgca tgcttactgt aaataggctc cagggtgtag      120
          aagaactcac aatggcagga gtgccggcat gggtgtacac tcaccatttt cccaaatgca      180
          ttgtttgaac caagattgaa aatgtaactg cccagtagaa aaggttacta aca             233
          <![CDATA[<210>  1506]]>
          <![CDATA[<211>  212]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1506]]>
          gttcggattc cctttgctgc tctctgcatc tctgcttcca gccccagcca gcatgagggc       60
          ctagggtggc atggtcaggg aggggtgaac cccagggtac ctgctctgct ttcttctcct      120
          ttttgggggg cagaaagcac tgctctccct cagccacagg gccctgctcg tagatgtggg      180
          attctgtctg cctctgagcc cacactcctg gc                                    212
          <![CDATA[<210>  1507]]>
          <![CDATA[<211>  198]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1507]]>
          gtaggccccc cgggcctcgc cctgctacaa cccaccaatc agttggctca atcagttccc       60
          tcactcgcca ccatgggcat cccaactgcc cccctctgtg gcttctgtgt accagaagtt      120
          gctcccctgc caaaatgtcc agtgatttcc taattgcttt caattagggg aaaagtgagg      180
          tgggaaggga tgggcttt                                                    198
          <![CDATA[<210>  1508]]>
          <![CDATA[<211>  172]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1508]]>
          gtaggggagc tgctccaggg ctgagcccaa cagcttctgc tggcctgtgc cacccctgga       60
          tgcctgcact cttcagaaca tgacttacaa tgcacacatc cctccaccta tgtaacaggg      120
          cacagatctc atgctgagcc acagtaggca ggcctgtagc tacatcagcc ag              172
          <![CDATA[<210>  1509]]>
          <![CDATA[<211>  290]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1509]]>
          gtacccaatg cactctgcat ggatggggag gatcttatcc tcttttgttt attctttact       60
          aattcttttg ttcttggagt gaatgaatgt gctgggcctc taaaaatgtg cttattttgt      120
          ggggaagcat attttgacat ttttctaatt tgcggagtat attttgcgtg tctgcttttg      180
          gcatttagaa agtgctttta ataatttcat taaaatttct gaaatttgag aaaatagttg      240
          aaattgtaaa ttattttttc ctttgtttta aaatcatgta ggatgtatgc                 290
          <![CDATA[<210>  1510]]>
          <![CDATA[<211>  228]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1510]]>
          gtaaaaaaac cagacagctt cttaaggatt ttgggtcatc tcccagttgc tctcttctta       60
          aactatcagc acaagtttgt catctatcac ctagttgtgg tttcttttgt tgctgcggtt      120
          gttttttagt ggcattgctt tattcatcac cttcatttca tctaaacttc ttttacctaa      180
          gtgacaaagg ctattcttag tgtatagttg gtgaaaactc caaataat                   228
          <![CDATA[<210>  1511]]>
          <![CDATA[<211>  223]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1511]]>
          gtaacggagt agtcctgtgg tgtggatcgc tggcatctca ttgcttctgc ctcagtaatg       60
          actgtcttaa ttgtgatgat agcagctcac taactctgcg tttgtggtgt gatgagcagc      120
          tagtgtagag tagctgaatg ctaataatta tggttcctga attaattaaa aagcggatgt      180
          ttaacttcac ccattatttc ctcctgcttt tccccttttt caa                        223
          <![CDATA[<210>  1512]]>
          <![CDATA[<211>  199]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1512]]>
          gtaagcatta ctctttcttg cctgctcgtc cactacattc tgctcctcaa ccccttattt       60
          attttccatc tctgcctctc atctgcctca gtttggtttc ctcctgttct tttctctctc      120
          tttctttgta ttcttttgtt ttgctgaccc cttttgctta ctctgtagtc tttgcccttt      180
          ttccattctt ttgtttgct                                                   199
          <![CDATA[<210>  1513]]>
          <![CDATA[<211>  144]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1513]]>
          gtacgcagga actggaattt agagtttggg aatgttattt tgacaacgaa attacttatg       60
          tgaaatcttt tcttctactt tcccaaaggc atttttaaaa aggcaagttg catacttctc      120
          tgattttttt tttcctctta agaa                                             144
          <![CDATA[<210>  1514]]>
          <![CDATA[<211>  256]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1514]]>
          gtaggtattt gagtaatgaa ttatttcgcc ttccttaaaa aaagacgcag cttcacgcat       60
          gtgactatac cagcttcatt taatgctgtg tggattgatc attataattc atgacattct      120
          atttagtctt gtggtgtgct tttatgtttt ccatcttccc ttagctaaat gctatatggc      180
          tttaaaaaat acatatgtat ttataattta taatggcaga ttatattaaa gtaacttatt      240
          ttcccagaaa tgtctg                                                      256
          <![CDATA[<210>  1515]]>
          <![CDATA[<211>  150]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1515]]>
          gtaaggaata gtcttaatat taatttttca agttacaagg gcttaagatt ataaaaattt       60
          gcttaagaat atatttctat atgatttggg tatatattct cttatgtagg gcacaaatcc      120
          caatttaaat gaataaaaaa ttgcctttga                                       150
          <![CDATA[<210>  1516]]>
          <![CDATA[<211>  225]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1516]]>
          gtaggttgag tggacctgtg gacaccatca ggtcacaagc atgaaaaaaa tgtctatgtc       60
          tgctttctaa atatattata cttacatgta cacatgtgtg catatacatt caaaatttgc      120
          attgcataaa ttgtttattc aactaataag actactacta ttaagaaaat gcattcttcc      180
          ttcacagtgt gttagtaact tgtctaattg aactaatgtt gtgtc                      225
          <![CDATA[<210>  1517]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1517]]>
          gtacgttagc attagcctgg aattcaggtc cctcactgtt ttactctcta tcttccttcc       60
          tttcatcctg ccatctttcc tagcctaaat acaaactaca gtgtttattc tctaatccag      120
          atttggtagg ttgaagctat ttcttacaca gagctatatt tcatgtaact gattctaacc      180
          aggttttacc tgtagcaaac atgtat                                           206
          <![CDATA[<210>  1518]]>
          <![CDATA[<211>  228]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1518]]>
          gtaaagaatg aaattgggct ttggttagaa gctcattgat gaggactaca gtagaattta       60
          acctagagat tgaaaaaacc tgtccttttg attcttcttg agcatttaca cagtatgaaa      120
          aatgagtcag taggagacag agacttccat aggaaaacct gacgttgtgc ctggaagaac      180
          tcttcttttc agcaaacact aggcttgtaa aatgtataag taggaact                   228
          <![CDATA[<210>  1519]]>
          <![CDATA[<211>  249]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1519]]>
          gttagtcagt attgcctgtc ctgcatgttg tgatcaattg ctgaaataat gcagtcttga       60
          agtaaaacat taactaatag tttgcaaagt aggagtgttt ggcctgtgtg aacctaaagg      120
          tcagagtgtc tattctgtct atagtggacc agaggtatac ttggagtcct gccattttat      180
          gttgtagtca gtatcctcac cttcatctca tgaatgctcc tgatcaagaa agagtgagaa      240
          aatgaatgt                                                              249
          <![CDATA[<210>  1520]]>
          <![CDATA[<211>  167]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1520]]>
          gtgcggctgg taaattactg attatctaca ccctttccct tttctgtcct tccttgactt       60
          tttccttcca cctttcttaa atttttgtta tcctttccac aaagattccc tccttatgtt      120
          catcaaattc acttgtgtct ttgtcataga ttgtttaaaa gggattg                    167
          <![CDATA[<210>  1521]]>
          <![CDATA[<211>  231]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1521]]>
          gtacgaacct accacctcct caccatgctg tcttcactct ttctgttttc attatttcaa       60
          gaaaatccag atccaaacca actcactctc cttgcttcaa gttttttagc attggcttgt      120
          ctgttggttc tgtctgtgaa acccagtgtg agaagtccag tcacttttta tcagcctaaa      180
          acaggttaga caattaagcc atttgtttgt gataaactca gatttgtctg t               231
          <![CDATA[<210>  1522]]>
          <![CDATA[<211>  260]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1522]]>
          gtaggttggc cagtcccctt tctgttgtac ctgcaacaga taagggctct gctgggtgta       60
          ttcatttttt tgctgtagct tgtacagagt gtgtgggtgt tgagctaaca gttgtggctc      120
          agtattaacc aaaatgttct tgctttaaag gggaaaatgt ccttctatgg tttgtttgtt      180
          tgtttctttc ccttaaagct atgtttgact tttgtatatg atgaatacta taatcacaga      240
          aaacaaaagg attatatatt                                                  260
          <![CDATA[<210>  1523]]>
          <![CDATA[<211>  223]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1523]]>
          gtacttgtga cttaaaacaa attgatggct gctggccccc cattcttctc cttcttctgc       60
          aatatgattt ctcttttttg tcattgtgcc catgacatgt ccctttctat gatttaaatt      120
          ctgtataacc tatctttagt ggaccatttc tgacccttgt ggtatgtgac ttttattttt      180
          gagtgatgtt tttatatctt tccccttaaa gtgctgtgac ctt                        223
          <![CDATA[<210>  1524]]>
          <![CDATA[<211>  183]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1524]]>
          gttggtgtta gcatggggtg atgctttgcc aactaacacc ataaaaattt ttccaatttt       60
          aagaaaagaa ggggagaatc cctacatcta ccctaaagag gatagaaaac tgcctactct      120
          cctgtattat aatactttgg tcaagtaatg gatctattga agtatcatcc ctgaagtatc      180
          ctc                                                                    183
          <![CDATA[<210>  1525]]>
          <![CDATA[<211>  205]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1525]]>
          gtgcgcagaa agaatcaaca tcatcttgct ttaacaagac tatacatctc atcaaatatt       60
          caaaaaaatt aattcgttat ctaaaaatag gaaagaaaat tctaaccatt ttctaccaca      120
          cttccttttg ggcctaattt atctagaact atggacatac ttcttgcaaa taaaaatgaa      180
          tgacatcttg aaagagaaac taatg                                            205
          <![CDATA[<210>  1526]]>
          <![CDATA[<211>  194]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1526]]>
          gtgagtactc tgtcccatgc cggccggcac aagagctcca gctccaaggc cctggccgcg       60
          cgccctgcac gccccgcacg cccagccctg ctcgctcccg ccccggctcg cgctccactc      120
          ggggccgcct cggcaaggct ggcagctcca gcctccacgg tgaccgcccg cttcgagccc      180
          tgtggcctgc gccg                                                        194
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          <![CDATA[<211>  181]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1527]]>
          gtacgtatcc ggctctgttc tggccacagt gtacctaaca gtgatagcat ggtttctttt       60
          cttttcaaaa gtccagctct tgctgtttta tttttacttt cctgaaggca ctatcagatt      120
          tctcttttaa agacaagcat ctaaaacatg ttctaattgt tgtggggtcc aatccgccag      180
          t                                                                      181
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          <![CDATA[<211>  244]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1528]]>
          gtaagctcta tggaactttc tgcctcattg atccctataa aaggtttgca ttttattgtt       60
          ttgtaagaca catttcactc tcttttatat aaatatatat atataaataa aatattgctg      120
          agcagttagg gtaacaatgc tgtaaagtag atatttcttg aaatctattg aatattcctg      180
          atttttgatg gagaaacatg tagtttatag attaggtttg ccagagtttt acattgttta      240
          tctg                                                                   244
          <![CDATA[<210>  1529]]>
          <![CDATA[<211>  237]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1529]]>
          gtacggttgg attcctcccg ctgctgtggt ttgccccgca tgcctgtcaa tacccatctg       60
          cttctgaatg catccttttg ttgtgttctg ataaatgcag tgaaggcacc accaaggccc      120
          ttagcagtct gactattaaa tgcaaattca ctagcagcct cccgagagtc ctgttctgat      180
          aaattacgat gaagggtatg tctgagtaag gaacttctgt gcgttacgac gccgagg         237
          <![CDATA[<210>  1530]]>
          <![CDATA[<211>  241]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1530]]>
          gtaaattggt tgtaaaatat acctttggaa atctttgaat aattgaatac aattaatgaa       60
          tggacattaa caataatgca tgtgaacttc aaagatgatg atatcccaaa tctgatcagg      120
          atcatttttt ttatttggct tcttaattga atcagatttt acaactgatt gaatttacgt      180
          gattacacaa gtagcttggt tataaaggct gtctgtttta tatagacata aagaaaacaa      240
          c                                                                      241
          <![CDATA[<210>  1531]]>
          <![CDATA[<211>  244]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1531]]>
          gtgaggtttt atagcttcta aacatgtcag cagggtggct ttttaaattg ctgcgctaac       60
          cctttcattg tgcattaaag gaaaagttta ttaaagataa gtggaaaaaa atgtagtcta      120
          gaggaactta attatattgt catttgcctg ttataaaatc tagcaggcaa atgaaataaa      180
          ataattgcta taaaagattt ataaactttg tgaggaaaga agaaaagatc tcatcgttaa      240
          gttt                                                                   244
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1532]]>
          gtatgtaccc ctgatatttc tcgaggaaat agaaaacccg ggtattgtct ctaaaatctg       60
          catcaatata ttccacggca ctgtgtctat ctatccctgt gccttttttg aaggctgaag      120
          ttgaggctcg ttgtgcattc tttttcgtta gattccatga tttccttgtt tgttgctaaa      180
          agtaactttt tagatagtcg tatccgtttg ccatcagcta ttgaaatcac tcctgactcg      240
          ttcctgtcac ac                                                          252
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          <![CDATA[<211>  160]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1533]]>
          gtaggcctca tcagaactgt attctgttgc ccttcactgc tgctcggcct tactgcgcta       60
          acctcattca tggtgcttat aaaatcgata cattctgata gccgtttggt gccccaacgg      120
          gccagcttcc ttcctgaatg aggcattagg tgcaaatctt                            160
          <![CDATA[<210>  1534]]>
          <![CDATA[<211>  185]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1534]]>
          gtacccccca tggtgcccag gactccgagg cccatgagtc tgacacgccc tccaaaaggg       60
          gcctaatatc actccacatt ctccatttcc tctatcttaa aagtttagga gagctttaca      120
          gatatttgta tgtcttttta ttactcccag aactgctatg aggaaaaaaa cccatgatag      180
          ctact                                                                  185
          <![CDATA[<210>  1535]]>
          <![CDATA[<211>  199]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1535]]>
          gtaagtttct cttctgacgt tttccttgtc tgcctctctg agatactgat catgttcctg       60
          gacaggatga gaataaaacc tgtgtaactc ccatggccat gtatcatgga gtttttcatt      120
          ctgacttgtt gagaatgaaa acagggaaac cagatataac ccccactcct actccaaagt      180
          agctaacggg aggaaaaaa                                                   199
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          <![CDATA[<211>  195]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1536]]>
          gtgcgcatgt atttaatata atttatggaa ccataagatt tattagatca atgatttcca       60
          aactgcaagt caaggtccaa tagtgaattg agaaataaat ttagtgaata gcaatcagtc      120
          ttttttgtag aattttaaag atagtaaata ttagacttga tttcaagtaa tgtataggtt      180
          ttgttgacat ttgtt                                                       195
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          <![CDATA[<211>  239]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1537]]>
          gtattcaacc tctctctttg cctctcccct ctttcctttt ctctttccta cttttccatt       60
          cttgcttcag tcatttgttt taaaataaca tgcttcatcc atcgcgtatg gcttaactca      120
          tatccagctg agctggtgct tccaaattta aattctgaaa atttgatgac tttggttgtg      180
          ttacacatgc aggtgttata agtgatcaaa cacatgctaa cacgttgctc accgggttc       239
          <![CDATA[<210>  1538]]>
          <![CDATA[<211>  261]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1538]]>
          gtacttattg ttttctatgt atgtcatatg ttctgaaata taatttcaat caattacaca       60
          tatgattctt gatgcaaaga gatggtttca aattacctaa aattgtaaaa taatatccag      120
          attctattaa aaacaaacct cacaatatat gaattttcta atctagatgt aatgtatttg      180
          ctctttaatt ttcactgcat gccttatttt ccaatcattt ttaatgaata cttaaaaata      240
          tattaaaatt ctgagtgatc t                                                261
          <![CDATA[<210>  1539]]>
          <![CDATA[<211>  225]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1539]]>
          gtaccacgcc tcccaccagg cgatgtcctc ctcctcctcc ccttccttca tttcttctct       60
          ctactcctct gcagccaggg cggggacatg gtctgggggc ctcttgggga gcaggcaaga      120
          gttaggctgg gcagatggaa ccccacttgg gcacagcact ccttctcttg cagctgacgc      180
          acctctcctg ccacgctggt ttcatgatta actaccttgt tcttt                      225
          <![CDATA[<210>  1540]]>
          <![CDATA[<211>  188]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1540]]>
          gtgagagtgt ctcgaccagc gtcccgcccg ctcccgcccg tccctcctgc cagcatgcag       60
          ccccctgctg cacgcagccg ctggccgggc tccagagccg ccccagaggc cgccaggccc      120
          ccgggagccc ctgctcccgt gtggtcacat cccagcagag cccaccacaa gggcagggag      180
          gcagcccc                                                               188
          <![CDATA[<210>  1541]]>
          <![CDATA[<211>  234]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1541]]>
          gtacggtgaa cctggggctt cccgctcccg ctgtgaggct gcactatgca tggctctggg       60
          gtcagagctg cacagaggtg atgtttttgt gccagactcc aaggaatgga agtttggctt      120
          ggggccctcc tgaaggtgca tgcgaggctg acatgagatt ttggtttggt ttcttgattc      180
          cctggttggt tcagataaga atgcttctta ggagaatttg ctgtgtggct ctaa            234
          <![CDATA[<210>  1542]]>
          <![CDATA[<211>  195]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1542]]>
          gtaaatagtg ggcagtgcta gcaaaattcc cggggcactt ctgtccatta tctcaatacc       60
          tggggttgac atttcctgtc tcagatcagg agtcctgact accctgcctc tgaccactcg      120
          aactgagtgc tgcttagctg tatcgtagac accgcctgtt tgtgaacaga caccctgctt      180
          cttgatgata acaca                                                       195
          <![CDATA[<210>  1543]]>
          <![CDATA[<211>  246]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1543]]>
          gtaggtgtga atgaaggtag ccttaacagt gctttcaaat ttgctaaatc caagttggga       60
          ttaagcttct gttcttaaag cttataatta aagctgcctt tcctgacatc aagcttccag      120
          agcatgaaat gagatgagca tcatttctta ataagctgga gcaaaaatgt tattaatgat      180
          ggtagagggt gtgtattggc taaccaaaga ttgcaaagtc aattatggaa tcaagttaat      240
          aatcag                                                                 246
          <![CDATA[<210>  1544]]>
          <![CDATA[<211>  172]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1544]]>
          gtacgaagct gggaccacag gcggtgccca ggtttttttt tttttttttt tttttttcgt       60
          tggtagagac agggtctcac tgttgccagg actgctctga aactcctggt ttcaagtgat      120
          ccccttgcct cctcccactt aggccttcca aatgctggga ttacaaggca tg              172
          <![CDATA[<210>  1545]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1545]]>
          gtatgtgact aaactgtgct aagagcttaa tgcttactct ctgtcccacc atagtctatt       60
          ggttagactt aaaattggta gttgaataat ttcagaaagg ctctccatcc gccccttcag      120
          ttttaatgta tatgttttct ctggacctgt tgcgtgatct ggcagggtgc tgagggttgg      180
          atgtgaggaa ggagaggcca tgtttctttt tctgactttt gactg                      225
          <![CDATA[<210>  1546]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<400>  1546]]>
          gtacttatct atgtctgtct agttctagga cttagtaaaa tctagcttgg ctgattaaaa       60
          aaactttaat tttatctttt aaccaataag cagaagccat tgcggcagcc ttcataagct      120
          aaaatactgc tctgtgtaga ctgtattggt agcttatgtt ttgaatttac attgtagtgt      180
          gctgcatatt atttggatta tattgtatat ggtaacaaaa taagctctgc tttaaagtct      240
          ttcttgaatt tttttccc                                                    258
          <![CDATA[<210>  1547]]>
          <![CDATA[<211>  191]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1547]]>
          gtaagacccc cgtctctact gaaaatacaa aaattagccg ggcatagtgg cgtgtgcctg       60
          taatcccagt ttcttgagat gctgaggcag aggaattgct tgaacccagg aggcggaggt      120
          tgcagtgagc cgggattgcg ccactgcact ccagcctggg cgacagagca agacgctgtt      180
          tcaaaaaaag a                                                           191
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1548]]>
          gtacccacta aatttaccat ttttgtggca tggataaaat ggagtgctat gcaaatactg       60
          ttgcacgtga gatgatttct aagtccttgc ttgatccgtg aagatcaaat agttaaatac      120
          tgggcatttg ggctttaacc cttagcggtt gatgcatgat ggtgttgatt agtgctttga      180
          gatgtgtcaa cctttctttt ttatactaac agcatcattt tgaaatt                    227
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          cagagaatgg t                                                            11
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          tgggagatgg t                                                            11
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          <![CDATA[<220>]]>
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          gattaaatgg t                                                            11
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          <![CDATA[<211>  11]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1552]]>
          tacctcatgg t                                                            11
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          <![CDATA[<211>  11]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1553]]>
          attcttatgg t                                                            11
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          gagggtatgg t                                                            11
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          gctggaatgg t                                                            11
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          ccgatcatgg t                                                            11
          <![CDATA[<210>  1557]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1557]]>
          caaacaatgg t                                                            11
          <![CDATA[<210>  1558]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1558]]>
          atatacatgg t                                                            11
          <![CDATA[<210>  1559]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1559]]>
          tgaattatgg t                                                            11
          <![CDATA[<210>  1560]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1560]]>
          aaactcatgg t                                                            11
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1561]]>
          tctggaatgg t                                                            11
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          ttcgtcatgg t                                                            11
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          caatccatgg t                                                            11
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          gccgagatgg t                                                            11
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          agcagtatgg t                                                            11
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          ttggccatgg t                                                            11
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          agacaaatgg t                                                            11
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          gtgccaatgg t                                                            11
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          gatagaatgg t                                                            11
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          cttccgatgg t                                                            11
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          tccctaatgg t                                                            11
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          ctgattatgg t                                                            11
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          atggtactg                                                                9
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          atggtagcc                                                                9
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          atggtgggt                                                                9
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          atggtaaag                                                                9
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          cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc       60
          gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca      120
          actccatcac taggggttcc t                                                141
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          <![CDATA[<211>  782]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1880]]>
          ggtaccaccc ttcagattaa aaataactga ggtaagggcc tgggtagggg aggtggtgtg       60
          agacgctcct gtctctcctc tatctgccca tcggcccttt ggggaggagg aatgtgccca      120
          aggactaaaa aaaggccatg gagccagagg ggcgagggca acagaccttt catgggcaaa      180
          ccttggggcc ctgctgtcta gcatgcccca ctacgggtct aggctgccca tgtaaggagg      240
          caaggcctgg ggacacccga gatgcctggt tataattaac ccagacatgt ggctgccccc      300
          ccccccccaa cacctgctgc ctctaaaaat aaccctgtcc ctggtggatc ccctgcatgc      360
          gaagatcttc gaacaaggct gtgggggact gagggcaggc tgtaacaggc ttgggggcca      420
          gggcttatac gtgcctggga ctcccaaagt attactgttc catgttcccg gcgaagggcc      480
          agctgtcccc cgccagctag actcagcact tagtttagga accagtgagc aagtcagccc      540
          ttggggcagc ccatacaagg ccatggggct gggcaagctg cacgcctggg tccggggtgg      600
          gcacggtgcc cgggcaacga gctgaaagct catctgctct caggggcccc tccctgggga      660
          cagcccctcc tggctagtca caccctgtag gctcctctat ataacccagg ggcacagggg      720
          ctgccctcat tctaccacca cctccacagc acagacagac actcaggagc cagccagcta      780
          gc                                                                     782
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          gcttctgcat caacttctaa atataattca cactccttgg agaatgagtc tataaagagg       60
          acgtctcgag atggagtgaa tcgagatctc actgaggctg ttcctcgact tccaggagaa      120
          acactaatca ctgacaaaga agttatttac atatgtccat ttannnnnnn nnnatggccc      180
          cattaaggga agagtttaca tcacaaatta tcgtctttat ttaagaagtt tggaaacgga      240
          ttcttctcta atacttgatg ttcctctggg tgtgatctcg agaattgaaa aaatgggagg      300
          cgcgacaagt agaggagaaa attcctatgg tctagatatt acttgtaaag acatgagaaa      360
          cctgaggttc gctttgaaac aggaaggcca cagcagaaga gatatgtttg agatcctcac      420
          gagatacgcg tttcccctgg ctcacagtct gccattattt gcatttttaa atgaagaaaa      480
          gtttaacgtg gatggatgga cagtttacaa tccagtggaa gaatacagga ggcagggctt      540
          gcccaatcac cattggagaa taacttttat taataagtgc tatgagctct gtgacactta      600
          ccctgctctt ttggtggttc cgtatcgtgc ctcagatgat gacctccgga gagttgcaac      660
          ttttaggtcc cgaaatcgaa ttccagtgct gtcatggatt catccagaaa ataagacggt      720
          cattgtgcgt tgcagtcagc ctcttgtcgg tatgagtggg aaacgaaata aagatgatga      780
          gaaatatctc gatgttatca gggagactaa taaacaaatt tctaaactca ccatttatga      840
          tgcaagaccc agcgtaaatg cagtggccaa caaggcaaca ggaggaggat atgaaagtga      900
          tgatgcatat cataacgccg aacttttctt cttagacatt cataatattc atgttatgcg      960
          ggaatcttta aaaaaagtga aggacattgt ttatcctaat gtagaagaat ctcattggtt     1020
          gtccagtttg gagtctactc attggttaga acatatcaag ctcgttttga caggagccat     1080
          tcaagtagca gacaaagttt cttcagggaa gagttcagtg cttgtgcatt gcagtgacgg     1140
          atgggacagg actgctcagc tgacatcctt ggccatgctg atgttggata gcttctatag     1200
          gagcattgaa gggttcgaaa tactggtaca aaaagaatgg ataagttttg gacataaatt     1260
          tgcatctcga ataggtcatg gtgataaaaa ccacaccgat gctgaccgtt ctcctatttt     1320
          tctccagttt attgattgtg tgtggcaaat gtcaaaacag ttccctacag cttttgaatt     1380
          caatgaacaa tttttgatta taattttgga tcatctgtat agttgccgat ttggtacttt     1440
          cttattcaac tgtgaatctg ctcgagaaag acagaaggtt acagaaagga ctgtttcttt     1500
          atggtcactg ataaacagta ataaagaaaa attcaaaaac cccttctata ctaaagaaat     1560
          caatcgagtt ttatatccag ttgccagtat gcgtcacttg gaactctggg tgaattacta     1620
          cattagatgg aaccccagga tcaagcaaca acagccgaat ccagtggagc agcgttacat     1680
          ggagctctta gccttacgcg acgaatacat aaagcggctt gaggaactgc agctcgccaa     1740
          ctctgccaag ctttctgatc ccccaacttc accttccagt ccttcgcaaa tgatgcccca     1800
          tgtgcaaact cacttctacc catacgacgt accagattac gcttag                    1846
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (226)..(235)]]>
          <![CDATA[<223>  n為a、c、g或t]]>
          <![CDATA[<400>  1882]]>
          ccgaccgtca ttagcgcatc tgtggctcca aggacagcgg ctgagccccg gtccccaggg       60
          ccagttcctc acccggccca gagcaaggcc actgaggctg ggggtggaaa cccaagtggc      120
          atctattcag ccatcatcag ccgcaatttt cctattatcg gagtgaaaga gaagacattc      180
          gagcaacttc acaagaaatg tcttgaaaag aaagttcttt atgtannnnn nnnnngaccc      240
          tgagttccca ccggacgaga cctctctctt ttatagccag aagttcccca tccagttcgt      300
          ctggaagaga cctccggaaa tatgtgagaa tccccgattt atcattgatg gagccaacag      360
          aactgacatc tgtcaaggag agctagggga ctgctggttt ctcgcagcca ttgcctgcct      420
          gaccctgaac cagcaccttc ttttccgagt cataccccat gatcaaagtt tcatcgaaaa      480
          ctacgcaggg atcttccact tccagttctg gcgctatgga gagtgggtgg acgtggttat      540
          agatgactgc ctgccaacgt acaacaatca actggttttc accaagtcca accaccgcaa      600
          tgagttctgg agtgctctgc tggagaaggc ttatgctaag ctccatggtt cctacgaagc      660
          tctgaaaggt gggaacacca cagaggccat ggaggacttc acaggagggg tggcagagtt      720
          ttttgagatc agggatgctc ctagtgacat gtacaagatc atgaagaaag ccatcgagag      780
          aggctccctc atgggctgct ccattgatga tggcacgaac atgacctatg gaacctctcc      840
          ttctggtctg aacatggggg agttgattgc acggatggta aggaatatgg ataactcact      900
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          cacggggctg gatgaggtcc cgttcaaagg tgagaaagtg aagctggtgc ggctgcggaa     1080
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          cgatgctctg cagtctgaca agcttcagac ctggacagtg tctgtgaacg agggccgctg     1320
          ggtacggggt tgctctgccg gaggctgccg caacttccca gatactttct ggaccaaccc     1380
          tcagtaccgt ctgaagctcc tggaggagga cgatgaccct gatgactcgg aggtgatttg     1440
          cagcttcctg gtggccctga tgcagaagaa ccggcggaag gaccggaagc taggggccag     1500
          tctcttcacc attggcttcg ccatctacga ggttcccaaa gagatgcacg ggaacaagca     1560
          gcacctgcag aaggacttct tcctgtacaa cgcctccaag gccaggagca aaacctacat     1620
          caacatgcgg gaggtgtccc agcgcttccg cctgcctccc agcgagtacg tcatcgtgcc     1680
          ctccacctac gagccccacc aggaggggga attcatcctc cgggtcttct ctgaaaagag     1740
          gaacctctct gaggaagttg aaaataccat ctccgtggat cggccagtga aaaagaaaaa     1800
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          ccaggagtca gaggagggca aaggcaaaac aagccctgat aagcaaaagc agtccccaca     1920
          gccacagcct ggcagctctg atcaggaaag tgaggaacag caacaattcc ggaacatttt     1980
          caagcagata gcaggagatg acatggagat ctgtgcagat gagctcaaga aggtccttaa     2040
          cacagtcgtg aacaaacaca aggacctgaa gacacacggg ttcacactgg agtcctgccg     2100
          tagcatgatt gcgctcatgg atacagatgg ctctggaaag ctcaacctgc aggagttcca     2160
          ccacctctgg aacaagatta aggcctggca gaaaattttc aaacactatg acacagacca     2220
          gtccggcacc atcaacagct acgagatgcg aaatgcagtc aacgacgcag gattccacct     2280
          caacaaccag ctctatgaca tcattaccat gcggtacgca gacaaacaca tgaacatcga     2340
          ctttgacagt ttcatctgct gcttcgttag gctggagggc atgttcagag cttttcatgc     2400
          atttgacaag gatggagatg gtatcatcaa gctcaacgtt ctggagtggc tgcagctcac     2460
          catgtatgcc tacccatacg acgtaccaga ttacgcttag                           2500
          <![CDATA[<210>  1883]]>
          <![CDATA[<211>  135]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1883]]>
          cttaagatac attgatgagt ttggacaaac cacaactaga atgcagtgaa aaaaatgctt       60
          tatttgtgaa atttgtgatg ctattgcttt atttgtaacc attataagct gcaataaaca      120
          agttctgatt ttgta                                                       135
          <![CDATA[<210>  1884]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1884]]>
          aaaatccctg caccagaacc cgctctcccg ccccggggag gttttgattt tagtggcttt       60
          cttcctttta ttttccgtcg tgtgcggatt tcgctgcaga gcgaacttgc ggctcgtccg      120
          ag                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1885]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1885]]>
          tccgccttcc ccggagctgt gtcggcccag gactgcaggg cgtgagccca gaccccggcc       60
          ctcgcctccc tcactgccct gccgtcccgg gagacttaca gcgcgagggg ccgctgggtc      120
          ac                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1886]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1886]]>
          cacggccagc ccgcatccac ccaatgccag gcctcagggc caagagggct cagcctcagc       60
          acggggggag ccctggggtg gggagacgcg agcgcccacc tgcgcacccc agcagccttc      120
          cg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1887]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1887]]>
          acctaaatcc ctacctagca tgatcagttt ggtttcgctg tacaccagac agccaaaact       60
          tgcaaggttt tgattgaaca acaaatactg cgtgcttact ctgtaccaag catcaggact      120
          ag                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1888]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1888]]>
          ccgttttttt acagcttttc tgacacagcg ggaccacgct cgcggcacca cagctctcgg       60
          gaggtgaccc ggagataatg gcccagtagg aacactcacc atagcgtctg tcttggtagt      120
          ct                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1889]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1889]]>
          acacacacaa tatagttgct acatatattt tcatatttct taataagcta tctcatttta       60
          ttttgtataa aaacgaactc tctattcaaa atctcttacc tgataaaaca agagatgaat      120
          tt                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1890]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1890]]>
          tcaacaatag tgttactttt gaccctttaa ttgtaccacc tgtgcgcatc ataccaagcc       60
          ttgcatcttc atcagtggca aaaacgatga aagcctcacc cagttcaccc cctacaatat      120
          gc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1891]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1891]]>
          cttgatttgc atgctagaaa ataaaacgtt ttggttaatt tttggtatct tatgccaagc       60
          cccaagtagg aaatgggtat ctacctcctg tccacttaca tttcgtgggg ttctccgggt      120
          ca                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1892]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1892]]>
          gctaggggta gtctgtctaa gtgaacagaa ggacattgtt gaaagtgaag tatcattatt       60
          tttattcctg catcgtcttt tgttctttat tcttggcagc ggtaaaactc ctccaggcag      120
          ct                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1893]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1893]]>
          ttgaaaatgt tttctttcta aactacactt ttaaagttac ttgtgaaaaa aagcaaacac       60
          ttttttgtta taacagctta gaaattggtt gtgactcacg gctcgatgaa catgaggctt      120
          tc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1894]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1894]]>
          gagacttaag ttaaaacaaa attcaacata gaaaaaccgt cactgcctat acagcactca       60
          tgtcagagtg ttccatgagg tcccccaaaa tgcacctacc gtcccagcca ggatgtcatg      120
          gg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1895]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1895]]>
          tttattcttg catataaaca gaatacatgt aataactaca tattctatga aatattccaa       60
          aactactata gttttattaa aatttgcaaa agtaccaacc ttttagagaa ctgtttctca      120
          ga                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1896]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1896]]>
          cagacagaca taagaagagt tttcaaattt tagtggctct gcagcctcta tcaatacaga       60
          ggaaatactg tggatcaaat gataagtaat ggctcttacc ttggctt                    107
          <![CDATA[<210>  1897]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1897]]>
          atttcacacc atcctacttt agagagtaaa ttatcagcct gtcctggttt ggatgagtct       60
          actgtttcag cctggttcag cccagtgtct cctctttagg tccgtatctc tcttatgaaa      120
          ga                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1898]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1898]]>
          ttttccacat ttatataaat tgaatcgtat aatatgtgtc ctcttgcttc tggctgtatt       60
          tactattaat cagttctgtt gtattttatt tttaaacaga tttctcctta aaaatatcag      120
          tc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1899]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1899]]>
          tcaaaaaact ttgtacctct tatactttta tgtaatagca ttcagacatt cctatttcgt       60
          tatcgaaggg tttgctctta cgacaaaaca aaaactcacc ttgagacaac cataaccaag      120
          tt                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1900]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1900]]>
          gttcctcttt ggaaaaggtt tgcataacct gtgactcttt taaccctccc cacagctcac       60
          tggatctgct taatgacttg cttgtgttat tgcttccagg tcaggggtca ccacattgca      120
          aa                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1901]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1901]]>
          aattttaatg taattttact ttttttttac cccttccctc tttttttttc ttctgtcctt       60
          ttgtgtgtgt ccttccctct catcgttggc cactcataga tacgagggca ccatgtagca      120
          ca                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1902]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1902]]>
          ttaaaataac agttcaattc tgtgtttgaa aaaaaaagca ttatttcaaa tgtgttcttt       60
          aggctcatta atttacttta ttcttgaaaa gaaacatacc agcttgcgaa ttcggtccaa      120
          ca                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1903]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1903]]>
          ttagtaaaat gttgtaaaat ttgatatcct tttgaaaacg ctttctctat gtgtactgaa       60
          tttttttctg ttgtctgcct ttgtttcctg tttttaaaga tcttgacttc tcatgggtaa      120
          at                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1904]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1904]]>
          cttcacccac gtgcgctgcg gcttcgttcg ccagcatcca agatggcggc agggcggggc       60
          ccaaggcgcg gcgcgaattg tgacgcaggc gtccggcgtg ctccgtgcgc aagcgctttc      120
          gg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1905]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1905]]>
          aaagacttca tctgagaggt gacttggact aggaggggca agttagaagt tttaagggaa       60
          gatgtgccag gaaggctaac ctctcaccat aatacatacc ccccatctaa gtcaaaagtt      120
          gt                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1906]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1906]]>
          taggtaaaat atctcagtgg caggcccagg aaaaggtgaa gtgtcctagg acaggaaaaa       60
          gatgaaggaa acggaaaggg aaactgactc gaatcccacc ttatcatgca gagtccaacc      120
          aa                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1907]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1907]]>
          ggttgggggg atttttggtt atgttaaatg tttgatgttt aaattgttgc atgttgaatt       60
          caaacttttt aacaagtcct tgatgtttca atttgaaagt gaccaatggg gctgaggctg      120
          tg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1908]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1908]]>
          ttgtgagtgg tattaccttt tgattagtta tagaatgagt tacacaactc aaaagcttta       60
          ggtaatcaaa aattaagttt gttttctttc ctgttctagt taccggttta ctaaaatagt      120
          ga                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1909]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1909]]>
          agatggccag gagccctggc tgtctcccca tgctcccacc cagctcattt ggcccccagg       60
          tggtgtaagg cagctggcag tcagcccaca gctactcacg gtctcagggg ccccgc          116
          <![CDATA[<210>  1910]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1910]]>
          tctagtaact agttcaattt gtctttattg tggttaaaaa aaacccagaa gattgacagt       60
          tgtaactatt ttatgtattt acgtattttt tttttttaga gacagggtct cgctctgtcg      120
          cc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1911]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1911]]>
          gctgaggtag gccctatgga aaaaggtgaa atgggatccc ctgttggtca ggacataata       60
          ggttatgctg tggaaaacac aagccccaaa ctcagtggct tcgcacatca aaaatttatt      120
          tc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1912]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1912]]>
          aattcataga gttctcggag ggacagaaaa ggctgagcct agactcgtgc tggaggccct       60
          cttctgggga gttgtgagag atgcatatga tgtactcact ggtctttgtg agccacgtaa      120
          at                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1913]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1913]]>
          tattaaacct atatcaatat tcaaatgtga tttttgagga aaatatgtta aatttagaaa       60
          tattttccaa cttactgagt tttcttattc ttacctcagg gggatttccc tgtgcaatga      120
          ag                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1914]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1914]]>
          gagcagttct ttgggcatgg atgccgtgct caaaggccac cacctgcaag aaggctgggg       60
          cgtccagcct ccactgccag cagaagtcag cctccttacc tgccgtcgcc tgggctcggc      120
          cc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1915]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1915]]>
          gagtctttcg tgaaatttct acacaaaatg cagccaacaa ctgctttgtc ctcaaaaacc       60
          ccagaagaat attttaagta ttatcttaaa cacacttacc tggattttga tcttgatcga      120
          ga                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1916]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1916]]>
          agttaattct gggaactcct accaagctcc tgctgcctgc caagttctat gcaggtcacg       60
          aggctgtccc ttctgtgagc catctcttgt ccagagcagg tagctgggac cgggcatctg      120
          ct                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1917]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1917]]>
          attccctact tgaaccagat caccaattct ctattaacta agtaatcatg caaattcatc       60
          tacaacttga tcatacagac actggaacat aaaccataca tttacttaac ctaggaccca      120
          tt                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1918]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1918]]>
          cgctgttggc acggtaggac aaaagaaggg aatgcttgct tgtgaggaca atcaaaggct       60
          gtccttgtct ctgagtcctt ttgcccttgt ctcccacagg tcctggtgct tgatggtcga      120
          gg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1919]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1919]]>
          ccccttccga ggctaaatcg gctgcgttcc tctcggaacg cgccgcagaa ggggtcctgg       60
          tgacgagtcc cgcgttctct ccttgaatcc actcgccagc ccgccgccct ctgccgccgc      120
          ac                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1920]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1920]]>
          atgtttcaag aaccatcccc cagtatctat cctacaacca agagccccgg cctctagaaa       60
          gccccaaacc cccaggatgc atttcctttg cgtactaacc ggctttcccg gttttattcc      120
          cg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1921]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1921]]>
          gacgtaaaag acttagctca atgcctggca tataaacact ctatacatgg taactatcat       60
          gatttaaaag tttaatagga tgggtgcagt ggttctcacc tgtaatccca gcactttgga      120
          aa                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1922]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1922]]>
          aggctatgga gagcccaggg ctggacaggc ctgaggttcc gacatacctc atgccaggcc       60
          acacgcgcac cgtgtcccac cctcagccga aaaccaagat caagaccatc caataattta      120
          ct                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1923]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1923]]>
          tgttttatca tctgtgactg ttccaacagc tctttgtctc cacagtgctt attattatta       60
          gcacagtgtc tggcatatat taggtattca aatacttact gaataaacca accacgagga      120
          gc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1924]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1924]]>
          cggcgtccac atgggcaggg atgggtgggg gagggtgggc agggctgcgg cgtgtccagg       60
          ggccgccgta ttaattgact gttcttattg tcactgcagc caccacgcag ctggcttgca      120
          gc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1925]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1925]]>
          gccacatcca ttagaatatg aagtcccagt cagtacaaca atagttgaac tgattgtttc       60
          tctaagagga tagtgcatct ttaacattta aagacaaacc tgctccaata cacgcccaca      120
          ga                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1926]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1926]]>
          gcacttaaat gcagattatt ttggagtttg aaaagggact attaatgaaa tctttctttt       60
          ccctcctttc tctttttccc ttccccgcca ctgattcagt gagctggaga ttggatcaca      120
          gg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1927]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1927]]>
          gaaccagatc accaattctc tattaactaa gtaatcatgc aaattcatct acaacttgat       60
          catacagaca ctggaacata aaccatacat ttacttaacc taggacccat tcattcttcc      120
          ag                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1928]]>
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          <![CDATA[<400>  1928]]>
          tccatcactt gagttgtatg tcttccaaat gaatttttcc atgtttgcgc agcaaggtaa       60
          tgacacgacc tcaactttat cttttttgtg tatcctcagg aatgggtagc tctcgagaat      120
          ct                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1929]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1929]]>
          gccgcagagc tccccacgga ggggtcccag cctggagccc gggcaccgcc catctctaac       60
          ccgccgctag ccccggaccc tcccgcgcct gctccgcacc acggagccgg gcctccagag      120
          ca                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1930]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1930]]>
          caggggtggg agtgattaaa atccagggcc aaaatatagt acagatcttt tatcccaatg       60
          gttacaaatt aaaaggggct tctcaaatcc agacctcacc ctttggactg gccatttgct      120
          cg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1931]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1931]]>
          aaaacagaac tttctgttaa agaaaacata gttaacattt ttacactcag ctctgtaaaa       60
          aatttaaatt aaaaaagaaa aaacatcttt gttttatacc tttatttaac aaggacaaat      120
          tt                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1932]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1932]]>
          gagtctcgtc gaccgtattc ccacccatcc ccaaatttgt tgtgaacttc aacaatactg       60
          tcctcacaag accttaaccc tcacattaag accaatcacc tgaaaaaaag caccatgccg      120
          ta                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1933]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1933]]>
          cctcccatgc tacagacggc atgctaacag ttgggtgggg ggtcctgtaa atctcaccaa       60
          tgggttctgc actccttgac cctgctctta agcactgacc ttcaggagct tgaagcgaga      120
          ag                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1934]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1934]]>
          aaaacagaac tttctgttaa agaaaacata gttaacattt ttacactcag ctctgtaaaa       60
          aatttaaatt aaaaaagaaa aaacatcttt gttttatacc tttatttaac aaggacaaat      120
          tt                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1935]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1935]]>
          gagtctcgtc gaccgtattc ccacccatcc ccaaatttgt tgtgaacttc aacaatactg       60
          tcctcacaag accttaaccc tcacattaag accaatcacc tgaaaaaaag caccatgccg      120
          ta                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1936]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1936]]>
          ttttcctttt gtggatgttt taattttaat caaccatctt ttcccccctt cctgctcctc       60
          ctcctcctca tcctctttct gctcctcctc cttgaaaaga gccagaactg ggaactacac      120
          cc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1937]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1937]]>
          cctcctaaat agggagaccc aagattctgt agcttctggc ccaatccctc atggccccag       60
          agcactctgg gcctcctgac cctttgtctc cctagacagc acccaagaaa acctcatttg      120
          gc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1938]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1938]]>
          gtctttttac acagcctcag ttaatcagct ctgcccccat ctccattacg tctgaataat       60
          ttgcccagta ggaaaatagg ccaatagtca acaacatacc ctctgatata cagccttgca      120
          gg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1939]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1939]]>
          gtcttgccgt tcatgttgtt gccatctcgt atttaaatgt aaatgcatgt ccaagtttca       60
          agtatattca cataggactt tctctcctgc cctcacaagg gaaaaagacc ttgatgaagt      120
          tc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1940]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1940]]>
          gattcctccc tagttcccac tcagctaact ggctgagttt tagaaccagg gtcacttatc       60
          tgatcccaga atcctcaaca ccatctgtgg ccaccttacc cgaacatgtg gctgcaattt      120
          cc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1941]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1941]]>
          tttaccatgc tggccaggct ggtctcgaac tcctgacctc aagtgatcca cctgcctcag       60
          cctcccaaag tgctgggttt acaagcgtga gccacacacc tggcctagtg ggtcccccag      120
          tc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1942]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1942]]>
          tggcaaagca gagctgtggg gacctgtagg ttcagaagag ggaacagagt agacaggctg       60
          catagagtga acagcagaag cgccagtggt gttacttacg tgcgcgggga agggctggag      120
          tc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1943]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1943]]>
          aaggggcgca gcgataccgg tgcgcggcgc tggcgtcggg cgcgtgacgt ctttcctgcg       60
          cgccacctag cgtctctatc gcgccagttc ctcagcctca gtgctatgaa ggtgacagcg      120
          tg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1944]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1944]]>
          aaccaagaca ctaaagccaa gagttttgaa caaatgcttg tcatctcctg caaaagtctg       60
          tatcaaggac tacagtgctc tgtctaggat atttctcacc tggaacttct ccagctcact      120
          gg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1945]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1945]]>
          tttgagtgaa ccctggttta gttatagtgg ctttatccct aaataaattg aattgtactt       60
          tgttatatga tgtaaaaaaa gactttttaa aaaatacagg agtcgatagc agcagttggt      120
          ga                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1946]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1946]]>
          gtgagagtgt ttgcatgtga ttgaacatgg agtaggaagc tgtggttaag atttaaactg       60
          ggataacatc acactctgtc ctctacttta atgaggcagg attgcagatg ttatgggctg      120
          at                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1947]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1947]]>
          cgcggccgga cggcccagtc tggagggttc ggggcggagg cccggggggg tgcgcgcgcc       60
          cggggtccgg cctctcactc gctcccctct cgtccgcagc cgcagggccg taggcagcca      120
          tg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1948]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1948]]>
          ggccgatgcc agggcggggg gcgctgtctg caaccgtcgc ggagcgctgg cctggcggcc       60
          ttaggcaagg gtgaccgccg ctgcgcttct ctccaccaga cgtaaggccc ggcaagccaa      120
          gg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1949]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1949]]>
          gacaatgagt tatacctgtt tcttccactt cctttaaatg gcaaggaagc tgaaagtaga       60
          acagaacatt tgtttttatt taccaacaac tacacttacc ttataaacag aactgccacc      120
          aa                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1950]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1950]]>
          cagtgaaccc aatttgtagt ctgaaaagac atgttatttt ctatagtctt aagcaggaaa       60
          tccaaagtgc ttcagactaa ttaataacct tatacttact ctggcagaag tttatatttc      120
          tc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1951]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1951]]>
          ccctgatcat caatgcctaa atataaggtg gctgctcaga atttattaat tttcacggta       60
          aatccaaagg tgtcctaaga aagtcatcac tgcagctacc ttttttgagt ggaacatgag      120
          ga                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1952]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1952]]>
          cccttaatcc tgcctcatag aagcaattcg tcttgccagg agatgatgat ggcatcacgg       60
          tgtggtgtcc catccctgtg ccaccctggc taacgttacc tgggctcggt gctccccgac      120
          gg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1953]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1953]]>
          caccagcatc tcacttgctt ctttttctct gcactttgag ttgccaaatc ctgttggatt       60
          gcttttttga tctcaatccc ctaacacctt ttcttccaga agagcttaaa gcagcgcctg      120
          gg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1954]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1954]]>
          ccaagctcca ctggaaggat taactataga agttacagtg ctttacaaat tcttccctcc       60
          tcaccaagtg ccaaccaaaa ctactacgcc aggacacacg ttttagaact ttccctagat      120
          gt                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1955]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1955]]>
          ccgttttttt acagcttttc tgacacagcg ggaccacgct cgcggcacca cagctctcgg       60
          gaggtgaccc ggagataatg gcccagtagg aacactcacc atagcgtctg tcttggtagt      120
          ct                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1956]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1956]]>
          tcttgtgacc tgttttcaag ttttctagtg ctttcttctg tcacatctca tctaattgag       60
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          <![CDATA[<210>  1957]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1957]]>
          agcgattctc ctgcctcagc ctcccgagta gctgggatta caggcgcgcg ccaccacacc       60
          catctaactt ttatattttt agtagagatg gagtcttacc atgttggcca ggctggtctc      120
          ga                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1958]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1958]]>
          acatttccct taaattatat atagttaata taagttttta ttgaaatcat aacttttcat       60
          ttatatttga ataatcattt cccccaaaga catatttacc ttcagccagt gctg            114
          <![CDATA[<210>  1959]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1959]]>
          aatatgaaat atagaattct gaagtctaga aaacaagaga ttacaaagag gtgggacagt       60
          aagtttcagt taactagaaa atacataaat gcgctttacc tctcgtattt cgtggccagc      120
          tc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1960]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1960]]>
          tatttttttt tttactacct aaaaaaagat ttgttaaaag ctgaattaca acttagcatt       60
          acataatata aaacactgta atgtgtattt aaaataaacc ttgcaagttt gcaggtcgac      120
          cc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1961]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1961]]>
          ttcaataatt atatctgttc acaggtaagt ttttccccta catcatgatg aaagctgagg       60
          aataaagatg accgagacag taaatttccc cacacttact aaaatacttt gtaaagcagt      120
          tc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1962]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1962]]>
          ccctgaaaat catttatgaa aaaaatatag agcacacaga tatctcggtt tagaacatga       60
          agacttgccc aaaataacac caggattcta atcacttacc ttagcagtgg ttttctttat      120
          ag                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1963]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1963]]>
          gacgtaaaag acttagctca atgcctggca tataaacact ctatacatgg taactatcat       60
          gatttaaaag tttaatagga tgggtgcagt ggttctcacc tgtaatccca gcactttgga      120
          aa                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1964]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1964]]>
          gaggtggagg ttgcagtgag ctgagatcac gccactgcac tccagcctgg tgacagagca       60
          agactccgtc tccaaaaaaa aaaagaaact gaggtgtacc tggctccttt ccacatcttg      120
          gt                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1965]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1965]]>
          gaactgaaag cccaagcgcg gcggcgtcca gccgggcagc cattttccga agctgctctc       60
          ttggtaaccc cgcccgggcg cgtacgcacg aacggaggcg gggcttaccg cgagggcctc      120
          gc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1966]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1966]]>
          ctgttatcac cactcccacc cccacggcct tcaccctcgg acggtgtgtc ccgtccccgg       60
          cgaggccccg ccccctgcga ggccccgccc cctcctcacc tcgtacttct tcatacagct      120
          ct                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1967]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1967]]>
          gtatccacag ctcaagcaac aaggtcagga aaagaaaatc tctttggtac aatggtcaaa       60
          caaccccgac tatctaaaga tgaaataata atgccatacc tgatcctggt gatcaaagaa      120
          gg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1968]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1968]]>
          gataatagta tctcacaggg aaacattttc tttcattcca gtggccttag tcatctctga       60
          agaaatactt acttgatttt tttttttcca atcaaacaga gcagtatagc tgtgactatg      120
          ga                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1969]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1969]]>
          ccgcccggcc ccctcctccc accaccactg cttcccctgc ctcacgtccc gccaccaacg       60
          cgcccttcag ctgctccctt gtcctctacc cccatgtacc tgtttcctgc gctgccacgt      120
          gc                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1970]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1970]]>
          gagaggtgga gcttagggtc tcagagctca cctagcaggg cgcccctcct gcctgtccca       60
          cttgggttcc ggaagaggtg cccttgcctt gtattttaga catggggcgc cggctgctgg      120
          gg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1971]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1971]]>
          aaggtagatc taatttagtg ttacagaatc tttattttga aattgttgta cttgtgagct       60
          ggcaacttgt actgacttga ttttttttct tccacttagc atggaggatg aaaaggaaga      120
          ta                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1972]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1972]]>
          gcaggccaca agaaaagttg caggtggtca ctggggtaga catgctgtac aacccttccc       60
          tggccctgac ccttggacct ggttccatgt ccccaccagg aagtggccat gcgcaagctg      120
          gt                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1973]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1973]]>
          caacattatc tctatgatat tgatctctat ttgcttgacg gctgcccttc ttaagatcat       60
          gaattacaat atattcaaat ttgttttttc tgaaacaagg aagaacagat gaggca          116
          <![CDATA[<210>  1974]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1974]]>
          gggccccaag ggtggggacc tgggcacagc ctcgctatcg gcagccagag gggtccccta       60
          tggcccccgc cactgggacc ttttgtttct tcaatccagg gatgcaccag acacctatca      120
          ct                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1975]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1975]]>
          tgctcttcga catgagcatc agggccctgt ggagggcgcg aggtcagggg ccacaggccg       60
          cagatcaagg gtcaggtgag gggcaagtgt tgggctgacc tcatggggtg caggtggaac      120
          ag                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1976]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1976]]>
          gtggcagttc tcgtagactg tgttggttta acaagcgtcc aacccttttg tcttgttgtt       60
          ttttgtcttt cctgctccct gtccccttgt ttcccacagg ctgtgcgttt gtcacatttt      120
          ct                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1977]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1977]]>
          ttggcgattt agaacagata aggatgaatg ttgtaatggt ttttctattc cttctggggt       60
          tgtctgtcat tctactcacg atgatctagg taatggccta agactggggc cctttctctt      120
          at                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1978]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1978]]>
          tctgccttat ctttagtaat tgtgtttatg ttggctatct ggctattgcc cttgcgtgac       60
          agacacaagt gacagtgctg atggcccttc tgattgcaga tgtcccagga gagaggagta      120
          ca                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1979]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1979]]>
          gcccccagcc ctgactctga ctcctcagag cacccgagta agcaagtctt acacaaaaac       60
          acgaacgaga acattcgagg aaattctgga atgactcacc acgtagatct gtgacaggac      120
          tg                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1980]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1980]]>
          ggaccgaaac acacagaggc attgcggggc tcagagaaga acagtgtaga aacccgcgct       60
          gtgtgaagcg aggttgggcg caagagaagc aggcatgacc tggccaacgg ggaggccgga      120
          ag                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1981]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1981]]>
          tcaactacaa gaaaagaaat ggtgtattgt catttttgcc aaagcacccc aaaatgaaat       60
          actttcttac tcaatctagg ttcttttttt tcattctagt cccttaagct cctaggattt      120
          tt                                                                     122
          <![CDATA[<210>  1982]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1982]]>
          cgaagcagaa gaatccaagg aaggtaggat tctggtttct cctgggggcc ggccaagttc       60
          tgcggaggaa tttggaggaa ggcagtggta gaagaggatg ggagttttaa agtgagcggt      120
          ggg                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1983]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1983]]>
          gagctagagc cagagcggct gccctgtgtc aagggagagg gtcagtgagt gctgctccct       60
          ggctggggcg gggcggggcg ggtccctggc tagctgtggg gtggagagct gcctcacctg      120
          ccg                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1984]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1984]]>
          ggccgcggaa gtagtgaagg agcctggaag ggatgggtgg gtgtgagccc aacctgacac       60
          cagcccccag aggcctctgc tgaagagcca ctgctgggaa tcagctctga gctgcccaca      120
          ggc                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1985]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1985]]>
          gcagacccat gggagatctc ctcctgaacc ccagcaacgg gggtggggtg aggtagggtg       60
          ggtaggagag gttgatccga atcccagggt cccacgccat cgtagatttc gtatgaaaag      120
          aaa                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1986]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1986]]>
          aatttgtctt ggtcccagga caactaggaa gaattaggtg aaggatggag gagttctcta       60
          aaggaagggg gttgggggag gtcaagggaa gacctccata ttatttttct cttcctcata      120
          cat                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1987]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1987]]>
          accaattaaa accaactttt agactgcaat agagaataaa cggaggcaaa aatcaatgca       60
          ggaaacacaa aacaacacgc acaggccaca ctgtacatta cgaaggcgag tctgaaacca      120
          cca                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1988]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1988]]>
          tgctgcgctg aaaccacaca cacctgcaga tgagaaaagg caacggccag gtcagactcc       60
          tgtttatcac accaagtttt tagctacaag aatgaccagc taccatatta ggccctcaaa      120
          tat                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1989]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1989]]>
          gggcctcacc aatccagtca accctttgga agaaaataca gcctgtttca atccaatgct       60
          ggatcttcca ggcgtaaaat gactcgacgc atccgcaggg cacaactcaa ccgtaaccct      120
          cta                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1990]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1990]]>
          atcatgtgct tcagaagaaa gaggtacgag tgagcagttg cctttgatta gtgcctgttt       60
          ccctttcccg actgcatggc acggagcagc tggacctgtg ggtcccgcac cacttcccct      120
          tct                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1991]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1991]]>
          aggcaggcaa agatacactg aacctttata aataaaatag aggggccaca attgttcagt       60
          ttgtatgaaa taaaaatatg ggaagcaatt caaaagcaac tcaatataca aagaaagcta      120
          aaa                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1992]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1992]]>
          gaccctctgt ctggtttcgt ctcctgaaat tcatttgtgg ttttaaataa gacaatatta       60
          tcacattaac caccaaaaaa taactagtat aacaattcac ctggatgatt tgcagactat      120
          cat                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1993]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1993]]>
          accttctccc gtagaaattg ctcctatttt aaaacagaaa aaatgcaaaa ctagggaaga       60
          gaaccctaga tattcactag ggaaggtacc ctaggaatag agcttaggtt attatcaaat      120
          act                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1994]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1994]]>
          tagccacttt acgttggcaa aaaaaggggg ggaaaaagta gacattaatg ctaggtaagt       60
          tatatccgat aggacaggtt tacatttaca gttactcaat tcatgt                     106
          <![CDATA[<210>  1995]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1995]]>
          acctgatagt ggaagaaaag taggttagtt ctccttcttc ctattgcctg tccttatcac       60
          tcatctcttt cttctatatg gatatttgta tattttctca ttcatgaaaa tctgtaaacc      120
          tag                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1996]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1996]]>
          tcaagaccag cctggccaac atggtaaaat cctgtctcta ctaaaaatat aaaactagct       60
          gggcatggtg gcctacacct gtaatcccag ctactctgga ggctgaggca ggggaatcac      120
          ttg                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1997]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1997]]>
          agatgttaaa aaatggcgtg attctgcaac ggtaagaata ttgattgctt ttttaaaaga       60
          tgccttgtag gcagagacaa gtcatttact ccatttatgc cttactcagt actggcaccg      120
          aat                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1998]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1998]]>
          agtaactgtt tcttcaaacg tgggtgagaa ttaagctgta aatgctaatt ttaatgtaat       60
          tttacttttt ttttacccct tccctctttt tttttcttct gtccttttgt gtgtgtcctt      120
          ccc                                                                    123
          <![CDATA[<210>  1999]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  1999]]>
          tatctcatcc acagacaaac ttggtgaggg tctgagagca gtcagctgcg ttgcttgagc       60
          tcctctcgct gtgccacgac ctgtggtagc caggatgtcc aggcaggagg gaaaggctct      120
          taa                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2000]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2000]]>
          gtaggtgcca gtgcgaactt catctggaga acatgatggg ggaggagcag gggggaggag       60
          gaggagggac gaggagcggg gagggagagt gggtgagtga ccagcggagc cccccaggac      120
          aga                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2001]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2001]]>
          tatgccctac atcttggaat gaggtgactt tttttttttt ttttttgata ttttggccaa       60
          ttattgatca gtacttggag gtctcctggg ataccatttg aggtcctgta acttgagaga      120
          aag                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2002]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2002]]>
          ggttggtggc ggcggtcgtg cgggttcgcg ccgggccgag agcgggttgg gggctgcggg       60
          aggctgcagg ggcctgggcg gcagaagagg cggccctgag ctggctcatg cgggccagtc      120
          tcg                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2003]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2003]]>
          tgtaaaattt gtctctcgcg tccctgtgga ggaaattgaa aacagacaca gaaagtctta       60
          ttaaaccttt taaccattaa ttcaattgac acagtgttgt taatgttcaa ctcatacttc      120
          aaa                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2004]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2004]]>
          cacggatctc aggaaggaca tccctagaca cagacagata agttgactct tagagccacc       60
          ctctctccaa actcactttc catcctacca gttaactccc tctcatggaa gaatttattt      120
          tct                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2005]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2005]]>
          caccaaaaac ctcacactgt gatgtaagta cttagtgtaa aactagtaaa catttttgta       60
          aaatgtagaa atgcatgtaa tcagttaagt tttatatttt acaatgttct gtaaaataaa      120
          act                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2006]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2006]]>
          ggattacttt ggctattttc caggtactgg ggaaattcca aatgcattac aagttattgg       60
          gatggctatt aattattcat ttcctaaaat atgttgactg aagacttgag atttggttat      120
          ata                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2007]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2007]]>
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          agccaggaca gcatgtgcag tgatgtgtgg ggttggggtg tgtgtatggc atgta           115
          <![CDATA[<210>  2008]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2008]]>
          ccgaagaact gggactttta gaggcgagct accaagccca tcctgtaacc attttaaaat       60
          gtacaattca gtggcattaa gtacattcag aatgcagtgt actgttgtgg agtcttcccg      120
          cta                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2009]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2009]]>
          cgcaggccat catccgaggc aatctgtcca aagacaaggt ggggaagagc aggaactagg       60
          cctaaccatc acccactgga ctggtgggaa gaggctacaa gcgggcaacc ctctggtacc      120
          caa                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2010]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2010]]>
          gagggtaggg tccccccttt cacctcaaaa acaaaacaat agaacaaata ttactgagag       60
          ctatgaatac attttgttat tgcctactat ctaaagtagc aggaaaaatt ggttgctatt      120
          tac                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2011]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2011]]>
          ttcaaatagt aaccacatta ctggtaagta aacggtgggg ttattgggtt tagcaagtgg       60
          ggaagtaagg ggtgaacaaa acacgagaga tggtggctac acccctacta agactgcctt      120
          acc                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2012]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2012]]>
          agtccataag cttcacacca aagctacaca gagagaagaa acagtcaaca caccatgcga       60
          gcagactact gagacagaag cccatcggtc cacatgtgtt aaaaccacac atggggatag      120
          cca                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2013]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2013]]>
          tcaatttctt cacgaacatt aaccttaatg gaaaaagaac atttagtata tttaagcacg       60
          tggggattat aaaactctgc tggagttcag aatgttatct accaaatgga aaagccagca      120
          ggt                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2014]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2014]]>
          gaggaccatc cagtgtgcaa aaggtacggc ggccgggctg catgggctgc gtgggctcct       60
          ggctcccgaa gtgggtggga gagaagagct ggcacgtgct ggttttgaag gtgtgatcgg      120
          tgt                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2015]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2015]]>
          tcaatttctt cacgaacatt aaccttaatg gaaaaagaac atttagtata tttaagcacg       60
          tggggattat aaaactctgc tggagttcag aatgttatct accaaatgga aaagccagca      120
          ggt                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2016]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2016]]>
          gttggggact ccaggctcaa gaagtaatta tgtattaggc tagtttttca tttaaacagg       60
          aacttagctc tggcaagtac tgcgctgtgt ctggagggtg actgcatagg cagtggtggg      120
          acc                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2017]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2017]]>
          cacccgcccc tctcctgtgc caggtgagcg cccctcttca cgtgcgggga ccagggaccg       60
          tggagaggga tcttgggggc agtggcgggt tgggcgtccg cgtggaggcc tcccccatcc      120
          cat                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2018]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2018]]>
          gcgtcccagg tcgtcgcacg cacctggaag attccgaaat cctcctgctg tgcatcctgc       60
          cgtaggccgt gcttccaagg gatgcggaag cgcgtgcggc tcttgttcac ccaggccacg      120
          ccc                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2019]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2019]]>
          ctgaacactg taaatgtcca aatctggagg aacagaggaa ggtaaacatt tgattctcaa       60
          gtggaagttc aaagcattac attctttctg gaggacagtt tggaaacatg tacacaaagt      120
          aat                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2020]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2020]]>
          gtgtagaagg catcctccac tccctgggaa aggagggatg ggatcaggag ggaccggcct       60
          gtggccgcct gcctgggtga ggggctccct gctgtgggat caagccttgc ctggcccgaa      120
          gct                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2021]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2021]]>
          gaagagtcca atggctgttt attctgcaag aaagaggtga taagtacctg taacttactg       60
          acctgctgga agtagacaaa gaagctagaa aattagattg tgttgacttc taattcctat      120
          tgt                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2022]]>
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          gcc                                                                    123
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          gcaagaaata gtcattttca ttaataggtc tcaaacagtt tacgaaacag ccattattat      120
          cta                                                                    123
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          ggt                                                                    123
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          tag                                                                    123
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          cag                                                                    123
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          aac                                                                    123
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          ttttgagact tcaaatagca aactctcacc taagttttgg ataaaaatta atcaccccgc      120
          gaa                                                                    123
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          atc                                                                    123
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          ttattcatat ataattccgg tacctagggg caaaaaggac tggatgctgt taaataatta       60
          gctgcatgcc aactttgggt cccaaagcca gagcctgtcg tccctgctcc atcataacgc      120
          cgg                                                                    123
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          tgactgcagt gctaaacttc tacctacact tttaggaaag aggtgaaggc attaacaaaa       60
          attttttttg agacttcaaa tagcaaactc tcacctaagt tttggataaa aattaatcac      120
          ccc                                                                    123
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          aaggatcaca aaaacagaac tttctgttaa agaaaacata gttaacattt ttacactcag       60
          ctctgtaaaa aatttaaatt aaaaaagaaa aaacatcttt gttttatacc tttatttaac      120
          aag                                                                    123
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          cctcttctgc cccactcgtg gttctgttct gtcttcgctg tcccctctct cgaattgctc      120
          tgt                                                                    123
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          gagaccttgg gggtggctgg ggtttccctg ggcctttggg ctctttcctt agaaacttag      120
          cat                                                                    123
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          aaaagattac ttgtgatcct gcaggtttca agaaggacta cctgaaaaag ctcgagtata      120
          cct                                                                    123
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          taataaccat ttataacgta tttgtagata tattaaacat taaaggctgt ttttctggag      120
          gaa                                                                    123
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          atgcagggtg tacaagtgac cccttggagc tgtgtcagtc aggtgaatgt acaatactgg      120
          tgg                                                                    123
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          ccctcttctc caggcaagaa aagctgagaa cagaaaggtt tagtgctgac ttgggtgctt       60
          ggggtgcgat gtgtggggag agggggagtc agcctctctc ctcaagcacc cactctgggg      120
          tga                                                                    123
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          tttgtcaact ttatgtatat taaaaacttt acccaacttt gaaatataat caatacatct      120
          ttg                                                                    123
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          tcggcctggc ggaagttttg caggttgtga agacccctag tctttcattc tctccttgtc       60
          acagccttgt agggcgtgaa ggggtcattg ccccatttag ggatgcgcac ctcctgattt      120
          ccc                                                                    123
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          ctgctgggcc tcgggccgct cacctgcgga aggggccgcg taagagggga aggtggtggg       60
          gcgagcgcct gccaccaggg gcttcccacc tgccgccgag gacgctcctg ccccgggctg      120
          gaa                                                                    123
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          ctgtttgaat aaagagcgag tcggtattta tatttgtttt tcttttgtca tgattatttg       60
          atttttaagt tgctccagct aaggcatttt tttgtattag tatttctatt agggaacctt      120
          tct                                                                    123
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          gatatccaga agttcatggt gaggtaatta catttaatca agatctcaag gttttttctt       60
          tcatttgttg ttcaccattg atcaagcttt tgccctttgc cgtgagaaca aaatattgaa      120
          ctg                                                                    123
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2045]]>
          cagccggccc gtaagatccg caggtgagcc ctgcgctcgg ggctgcccct ggggctcgtg       60
          cccgcggctg cgccttggct tgcgggtggc cgatgccagg gcggggggcg ctgtctgcaa      120
          ccg                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2046]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2046]]>
          ccacggttcg gtaccacacg aaggtgcgcg ccggccgcgg cttcagcctg gaggagctca       60
          gggtgagtac tggcagcgct gcggtgtcag gaaggccccg aagtcccctc tgttggcctc      120
          agt                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2047]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2047]]>
          aatgagctcc ttgtggaggt tccctaaggt taaaaaaaga attccacaaa atgtttgtaa       60
          aatccatcca tactagtcaa ataatctgac taagatgcag tgactataga actaaaatca      120
          tca                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2048]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2048]]>
          tggcctgggt gattcatggc ttcctttgaa ataaaacaac atcagttttc ttaatgtgtg       60
          tcaaaagaca aagaaactct aagatttatg tttagttaag tttatactag gtattaaaaa      120
          tat                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2049]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2049]]>
          attggaacct cttgatttgc atgctagaaa ataaaacgtt ttggttaatt tttggtatct       60
          tatgccaagc cccaagtagg aaatgggtat ctacctcctg tccacttaca tttcgtgggg      120
          ttc                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2050]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2050]]>
          tccgccaaca gcagctctgg atgctgggaa agggaagagg gcagtgacaa agggaaaagg       60
          aaagggagga gaaagggaag gagggaaagg acatcagaac atgagcaccg gggaaagaac      120
          atc                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2051]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2051]]>
          taggggcggg atgtcactcc gaggtcagtg ctgtgtaccc tgataattgt cgggccctac       60
          tcccttccct tttctcttgg gctgcttatg gacacgtttg tttaacatct ttaagcctga      120
          att                                                                    123
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          <![CDATA[<211>  123]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2052]]>
          gcagacccat gggagatctc ctcctgaacc ccagcaacgg gggtggggtg aggtagggtg       60
          ggtaggagag gttgatccga atcccagggt cccacgccat cgtagatttc gtatgaaaag      120
          aaa                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2053]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2053]]>
          aatttgtctt ggtcccagga caactaggaa gaattaggtg aaggatggag gagttctcta       60
          aaggaagggg gttgggggag gtcaagggaa gacctccata ttatttttct cttcctcata      120
          cat                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2054]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2054]]>
          gaaggcatct cgaaagttgc aaggtgatcc agatttgccg atgtctttta ctttggccat       60
          agtggagtct gattctacaa tagtctatta taaacttact gatggattta tgctgccaga      120
          ccc                                                                    123
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          <![CDATA[<211>  123]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2055]]>
          gcccggccag agaccactgt catcttaaga cagaacgggg aaaacgtcta aggacgaaat       60
          cagcctctct gaatcgagga tgcttatatg ctgcttttcc cataggcaac tctaactcta      120
          aac                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2056]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2056]]>
          tgattctgtc cttgtccttc tatctgttta aggaaagaaa aaaaggaaga aagtctaaaa       60
          cattattata ctttaaaaca agtttttatt acagttaact ttaaagttta cgaatgccat      120
          cat                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2057]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2057]]>
          ctcagactct gtaggctggg catctaaaca gcaggaaagc acaagaaaat ttacagtgac       60
          atgaattttt taaaatacat gtgtaactct aagcaattaa caacccaaat ttccaaagat      120
          gag                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2058]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2058]]>
          atcaccgtct caaattttct gccctttaaa gaataaggtg aagctaggtg tagatgactc       60
          gaggggatct ggcctcttat gctgatcacc tcaaggtcta ggaggatctt aattgtcgga      120
          ttt                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2059]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2059]]>
          aaattagttt caactgcatt ctcctttaaa aaaaaaacat agtgaaagtc agttaacaag       60
          tttcttaatg ccaaagcaat cattctatct gcataatttt ctaagaagct gaacaaaatt      120
          cca                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2060]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
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          gatagtctag gtctaggagc tgactgagag tagaaaaaac aacattcccc ttcaatacac       60
          tgttgaagtg gggctgacaa tttgcacacc tagtttatca cgtgccacag gatgctgtta      120
          ttg                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2061]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2061]]>
          aacctggtga aaccccatct ctactaaaaa tacaaaaatt agcctggtgt ggtggcgtgc       60
          acctgtaatc ccagctacta gggaggctga gatgggagga tcgcttgaac ctgggaggtg      120
          gag                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2062]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2062]]>
          agcacccaca ggctaaactg aacctagaat gaaatataag tggagagagt atcattgagg       60
          ataaaatttc attgtattac tacttataat agggccgggg actggtgtca tgaacacatt      120
          cag                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2063]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2063]]>
          ccatctaatt ggctttggtc taggtacttc tgattggctt cccccgggcg gtgggaggcg       60
          cggttttggg gattgttcat catggattgg tgaatttggg ctccttctcg aggtggtggc      120
          cca                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2064]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2064]]>
          gacagggaca ggacgagcag gagctgtgaa gggaccgacg gacagatgga cggacagatg       60
          gggggacgac aggcagagag aggacgcaca gacgacggac aacggacgga cagacaggag      120
          aga                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2065]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2065]]>
          ccaggcctga ccaacactgg gatctataaa caacatttta caaacattta catattttaa       60
          gttaccattg gaacacaagt ctaccttaga gtcactttgg tagaagcctc aatttataat      120
          gaa                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2066]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2066]]>
          gtggaaacct aactgtccag gaggtaagtt tatgaccagt aacatgagtt ttatattaaa       60
          atgcatggtg tgtcttctct tactacagag tacagttgtg aatttggctc cgcgaagtat      120
          tat                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2067]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2067]]>
          cctcactccc ctgtcccctt gctccccgcc tccaccctcc acgccccaag ccccgccccc       60
          cacctgcctg ctccctgtgc cccctccacc tgcctatcct gtgccatcct cctccttgca      120
          cgc                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2068]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2068]]>
          cagggctgcg cccagcgctt ccggtgagtc cgtggacggc ggggatgggg tccggcggcc       60
          tccgggcccc tctcaagccg cctcctcccc ctgcagggag cggcaggcgg gcgggggcgc      120
          ggc                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2069]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2069]]>
          aaagaaatgc acaatctcgc aaggtaaaga aaatattgtg ctagacgtaa tcttgggtaa       60
          ataccttttt gcattaggat aaaaaaatcc atgctttctt ttacattcat ttatagaaat      120
          aat                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2070]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2070]]>
          gcaactccag cccccgaacc caggtgagtt gtctctgctt tgtctccaaa tcctgcaggc       60
          gggtccctgg tcatcgaggg gtaggacgag gtggccttgc aggggggaga gcctgccttc      120
          tct                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2071]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2071]]>
          tggagtgcac tgaaggtagt gtaagtcttt ggtttgaaac caaatctcct gcatgctagt       60
          tactcttggg attggtggag tgcttttagc ctactgagtg cagtgatgga aaaaa           115
          <![CDATA[<210>  2072]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2072]]>
          gagcgctacc tgttcgtgta caggtgggtg gtctagaaag ccaggaagcc cctccctcac       60
          ctgggagggc cccaacagag cagggaagta gtttgtccta ttagtttgtc ctatggcaag      120
          aac                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2073]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2073]]>
          cagcagccac ctcgggagcc atcctagagg tggggtcaca gatgggatgg ccgggtgccc       60
          tgctctgtgg cccctacccc tccgccccag gcgcagcctc accagtaggg agtcccaatg      120
          aaa                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2074]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2074]]>
          tgcatcagtc tcagaccatg gaggtactgt atcatctgcc ctttctttgt tttctttgtg       60
          caaatgatgg ggaatggtaa agcaattctc tcctgtgtgg attgttcaca tgacaatcac      120
          aga                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2075]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2075]]>
          agtaatgcag tggacttgta gctgtcattt agcagctttt gttttcaggt tcagagagct       60
          atattctgaa ataccgagac ttcttgaaga ctgacctctg gagaagtagg catattataa      120
          agt                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2076]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2076]]>
          caccatcaca gcgaacacct caggtctgac tatgctgctc tagtagtgtc ttcagttata       60
          gataatgaaa tggaaactca aaactttaat gtagctcttt tattttgtgc cagatattat      120
          ttg                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2077]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2077]]>
          tgattattaa attgaaaaat tctctgtaaa ataaaagagc agagagatct cctttttcac       60
          aagaggggaa cttagacatg ctgagaggcc catcaatggg gactcatggg cctttgtttc      120
          ctg                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2078]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2078]]>
          ctgctgggcc tcgggccgct cacctgcgga aggggccgcg taagagggga aggtggtggg       60
          gcgagcgcct gccaccaggg gcttcccacc tgccgccgag gacgctcctg ccccgggctg      120
          gaa                                                                    123
          <![CDATA[<210>  2079]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  2079]]>
          ctttggacat tttttgttca ctagtgagta tctgtatttt ttatttctct atgtactaaa       60
          aaaagcattt ctctacataa tgaactattt ttttttctag gtggagtaat gtatataacg      120
          taa                                                                    123
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Claims (90)

  1. 一種轉殖基因，其包含： （i）    組成型（constitutive）外顯子及一或多個內含子序列，其各自來自第一基因； （ii）   選擇性剪接外顯子匣，其中該選擇性剪接外顯子匣包含： （a）    選擇性剪接外顯子， （b）    側接內含子序列， 其中（a）及（b）中之每一者均來自第二基因；以及 （iii）來自第三基因的所關注編碼區， 其中該選擇性剪接外顯子包含ATG起始密碼子。
  2. 如請求項1之轉殖基因，其中該第一基因及該第二基因為相同基因；該第一基因及該第三基因為相同基因；或該第一基因、該第二基因及該第三基因全部為相同基因。
  3. 如請求項1之轉殖基因，其中該第一基因為運動神經元存活基因1（survival motor neuron 1；SMN1）。
  4. 如請求項1之轉殖基因，其中該組成型外顯子包含SMN1之外顯子6或其部分。
  5. 如請求項1之轉殖基因，其中該組成型外顯子包含與如SEQ ID NO: 102中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。
  6. 如請求項1之轉殖基因，其中該組成型外顯子包含具有如SEQ ID NO: 102中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
  7. 如請求項1之轉殖基因，其中（i）中之該一或多個內含子序列為SMN1之內含子6及/或內含子7或來源於SMN1之內含子6及/或內含子7。
  8. 如請求項1之轉殖基因，其中（i）中之該一或多個內含子序列包含與如SEQ ID NO: 103及/或SEQ ID NO: 104中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。
  9. 如請求項1之轉殖基因，其中（i）中之該一或多個內含子序列包含具有如SEQ ID NO: 103及/或SEQ ID NO: 104中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
  10. 如請求項1之轉殖基因，其中該第二基因為選自由以下者組成之群的基因：CAMK2B、PKP2、LGMN、NRAP、VPS39、KSR1、PDLIM3、BIN1、ARFGAP2、KIF13A及/或PICALM。
  11. 如請求項1之轉殖基因，其中該第二基因為橋接整合子基因1（bridging integrator 1；BIN1）。
  12. 如請求項1之轉殖基因，其中該選擇性剪接外顯子包含BIN1之外顯子11。
  13. 如請求項1之轉殖基因，其中該選擇性剪接外顯子包含與如SEQ ID NO: 37或SEQ ID NO: 38中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。
  14. 如請求項1之轉殖基因，其中該選擇性剪接外顯子包含具有如SEQ ID NO: 37或SEQ ID NO: 38中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
  15. 如請求項1之轉殖基因，其中（ii）中之該等側接內含子序列為BIN1之內含子10及/或內含子11或來源於BIN1之內含子10及/或內含子11。
  16. 如請求項1之轉殖基因，其中（ii）中之該等側接內含子序列各自包含與如SEQ ID NO: 15或SEQ ID NO: 16中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。
  17. 如請求項1之轉殖基因，其中（ii）中之該等側接內含子序列各自包含具有如SEQ ID NO: 15或SEQ ID NO: 16中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
  18. 如請求項1之轉殖基因，其中該選擇性剪接外顯子匣包含與如SEQ ID NO: 107-778中之任一者中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。
  19. 如請求項1之轉殖基因，其中該選擇性剪接外顯子匣包含具有如SEQ ID NO: 107-778中之任一者中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
  20. 如請求項1之轉殖基因，其中該第三基因為肌微管素1（myotubularin 1；MTM1）或鈣調蛋白3（calpain 3；CAPN3）。
  21. 如請求項1之轉殖基因，其中該所關注編碼區包含與如SEQ ID NO: 1881或SEQ ID NO: 1882中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。
  22. 如請求項1之轉殖基因，其中該所關注編碼區包含具有如SEQ ID NO: 1881或SEQ ID NO: 1882中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
  23. 如請求項1之轉殖基因，其中，若野生型選擇性剪接外顯子不包含ATG起始密碼子，則該選擇性剪接外顯子相對於該野生型選擇性剪接外顯子包含1至3個核酸取代，以在該選擇性剪接外顯子內形成該ATG起始密碼子。
  24. 如請求項23之轉殖基因，其中該ATG起始密碼子係藉由1個核酸取代而形成於該選擇性剪接外顯子中。
  25. 如請求項23之轉殖基因，其中該ATG起始密碼子係藉由2個核酸取代而形成於該選擇性剪接外顯子中。
  26. 如請求項23之轉殖基因，其中該ATG起始密碼子係藉由3個核酸取代而形成於該選擇性剪接外顯子中。
  27. 如請求項1之轉殖基因，其中該選擇性剪接外顯子保留於經剪接轉錄本中。
  28. 如請求項1之轉殖基因，其中位於該在選擇性剪接外顯子內之ATG起始密碼子之5'處的所有天然起始密碼子均被破壞或缺失。
  29. 如請求項1之轉殖基因，其中該選擇性剪接外顯子匣相對於該所關注編碼區位於5'處。
  30. 如請求項1之轉殖基因，其中該組成型外顯子相對於該選擇性剪接外顯子匣位於5'處。
  31. 如請求項1之轉殖基因，其中（i）中之該一或多個內含子序列側接該選擇性剪接外顯子匣。
  32. 如請求項1之轉殖基因，其中該選擇性剪接外顯子包含異源框內（in-frame）終止密碼子。
  33. 如請求項32之轉殖基因，其中該異源框內終止密碼子在下一個5'剪接交界點上游至少50個核苷酸處。
  34. 如請求項32之轉殖基因，其中該異源框內終止密碼子引發無義介導的降解（nonsense-mediated decay）。
  35. 如請求項1之轉殖基因，其中該選擇性剪接外顯子保留於不同組織中之經剪接轉錄本中。
  36. 如請求項35之轉殖基因，其中該選擇性剪接外顯子保留於骨骼肌中之經剪接轉錄本中，及/或其中該選擇性剪接外顯子不保留於心臟及/或肝臟組織中之經剪接轉錄本中。
  37. 如請求項1之轉殖基因，其中（ii）（b）中之該等側接內含子序列為該選擇性剪接外顯子之天然側接內含子或來源於該選擇性剪接外顯子之天然側接內含子。
  38. 如請求項1之轉殖基因，其中相對於天然存在之內含子序列，（ii）（b）中之該等側接內含子序列各自包含至少一個修飾。
  39. 如請求項38之轉殖基因，其中該修飾為一或多個核酸之取代或缺失。
  40. 如請求項1之轉殖基因，其中該ATG起始密碼子位於該選擇性剪接外顯子之3'端處。
  41. 如請求項40之轉殖基因，其中，若野生型選擇性剪接外顯子不在其3'端處包含ATG起始密碼子，則相對於緊接該野生型選擇性剪接外顯子之3'的野生型側接內含子序列，緊接該選擇性剪接外顯子之3'的側接內含子序列的前10個核苷酸包含1至5個核苷酸取代。
  42. 如請求項1之轉殖基因，其中相對於天然存在之內含子序列，（i）中之該一或多個內含子序列各自包含至少一個修飾。
  43. 如請求項42之轉殖基因，其中該修飾為一或多個核酸之取代或缺失。
  44. 如請求項1之轉殖基因，其中相對於該第三基因之天然存在之編碼區，該所關注編碼區包含至少一個修飾。
  45. 如請求項44之轉殖基因，其中該修飾為一或多個核酸之取代或缺失。
  46. 如請求項44之轉殖基因，其中該所關注編碼區包含天然起始密碼子之缺失或破壞。
  47. 如請求項44之轉殖基因，其中該所關注編碼區包含至少一個異源終止密碼子。
  48. 如請求項47之轉殖基因，其中該至少一個異源終止密碼子在下一個5'剪接交界點上游至少50個核苷酸處。
  49. 如請求項47之轉殖基因，其中該至少一個異源終止密碼子引發無義介導的降解。
  50. 如請求項1之轉殖基因，其進一步包含3'非轉譯區（UTR）。
  51. 如請求項50之轉殖基因，其中該3' UTR包含多腺苷酸化（pA）位點及裂解位點。
  52. 如請求項51之轉殖基因，其中該多腺苷酸化位點為SV40 pA位點。
  53. 如請求項1之轉殖基因，其進一步包含啟動子，其中該啟動子相對於（i）、（ii）及（iii）各者位於5'處。
  54. 如請求項53之轉殖基因，其中該啟動子為組織特異性啟動子。
  55. 如請求項54之轉殖基因，其中該組織特異性啟動子為MHCK7啟動子。
  56. 如請求項1之轉殖基因，其中該選擇性剪接外顯子匣包含長度為450至650個核苷酸的核酸序列。
  57. 一種重組病毒基因體，其包含如請求項1之轉殖基因。
  58. 如請求項57之重組病毒基因體，其中該重組病毒基因體為來自重組腺相關病毒（rAAV）之基因體。
  59. 如請求項58之重組病毒基因體，其中該轉殖基因係由AAV反向末端重複（ITR）序列側接。
  60. 如請求項59之重組病毒基因體，其中該等AAV ITR序列為AAV2 ITR序列。
  61. 如請求項57之重組病毒基因體，其中該重組病毒基因體包含與如SEQ ID NO: 105或SEQ ID NO: 106中所闡述之核酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的聚核苷酸。
  62. 如請求項57之重組病毒基因體，其中該重組病毒基因體包含具有如SEQ ID NO: 105或SEQ ID NO: 106中所闡述之核酸序列的聚核苷酸。
  63. 一種rAAV粒子，其包含如請求項57之重組病毒基因體。
  64. 如請求項63之rAAV粒子，其中該rAAV粒子包含AAV血清型1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或AAV衍生物或假型AAV2-AAV3雜合體、AAVrh.10、AAVhu.14、AAV3a/3b、AAVrh32.33、AAV-HSC15、AAV-HSC17、AAVhu.37、AAVrh.8、CHt-P6、AAV2.5、AAV6.2、AAV2i8、AAV-HSC15/17、AAVM41、AAV9.45、AAV6（Y445F/Y731F）、AAV2.5T、AAV-HAE1/2、AAV殖株32/83、AAVShH10、AAV2（Y→F）、AAV8（Y733F）、AAV2.15、AAV2.4、AAVM41及AAVr3.45。
  65. 如請求項63之rAAV粒子，其進一步包含至少一種輔助質體（helper plasmid）。
  66. 如請求項65之rAAV粒子，其中該輔助質體包含rep基因及cap基因。
  67. 如請求項66之rAAV粒子，其中該rep基因編碼Rep78、Rep68、Rep52或Rep40，及/或其中該cap基因編碼病毒殼體蛋白之VP1、VP2及/或VP3區。
  68. 如請求項65之rAAV粒子，其中該rAAV粒子包含兩種輔助質體。
  69. 如請求項68之rAAV粒子，其中第一輔助質體包含rep基因及cap基因，且第二輔助質體包含E1a基因、E1b基因、E4基因、E2a基因及VA基因。
  70. 一種重組病毒基因體，其包含轉殖基因，其中該轉殖基因包含： （i）    組成型外顯子及一或多個內含子序列； （ii）   選擇型外顯子匣，其包含： （a）    選擇性剪接外顯子； （b）    緊接在該選擇性剪接外顯子上游之內含子的至少一部分；及 （c）    緊接在該選擇性剪接外顯子下游之內含子的至少一部分， 其中，若野生型選擇性剪接外顯子不在其3'端處包含ATG起始密碼子，則： （1）    該選擇性剪接外顯子之3'端相對於該野生型選擇性剪接外顯子包含1至3個核酸取代以形成ATG起始密碼子，且 （2）    相對於緊接在該野生型選擇性剪接外顯子下游之野生型內含子，緊接在該選擇性剪接外顯子下游之該內含子的前10個核苷酸包含1至5個核酸取代；以及 （iii）  所關注編碼區。
  71. 如請求項70之重組病毒基因體，其中（2）中之該1至5個核酸取代提高剪接位點強度。
  72. 如請求項70之重組病毒基因體，其中該選擇性剪接外顯子內任何位於該選擇性剪接外顯子之3'端處之ATG起始密碼子上游的野生型起始密碼子被破壞或缺失。
  73. 如請求項70之重組病毒基因體，其進一步包含該選擇型外顯子匣上游之組織特異性啟動子。
  74. 如請求項73之重組病毒基因體，其中該所關注編碼區為MTM1或CAPN3之天然存在之編碼區或來源於MTM1或CAPN3之天然存在之編碼區。
  75. 如請求項74之重組病毒基因體，其中該組織特異性啟動子為MHCK7啟動子。
  76. 如請求項75之重組病毒基因體，其中該選擇型外顯子為BIN1基因之外顯子11。
  77. 如請求項76之重組病毒基因體，其中該組成型外顯子為SMN1基因之外顯子6。
  78. 如請求項77之重組病毒基因體，其中該選擇型外顯子匣促進該所關注編碼區之骨骼肌表現且減少該所關注編碼區之心肌表現。
  79. 如請求項78之重組病毒基因體，其中該選擇型外顯子匣之長度為大約600個核苷酸。
  80. 一種治療個體之疾病或病況的方法，其包含向該個體投予如請求項57至62或70至79中任一項之重組病毒基因體，或如請求項63至69中任一項之rAAV粒子。
  81. 如請求項80之方法，其中該個體為哺乳動物。
  82. 如請求項81之方法，其中該哺乳動物為人類。
  83. 如請求項80至82中任一項之方法，其中向該個體投予該重組病毒基因體或rAAV粒子至少一次。
  84. 如請求項83之方法，其中向該個體投予該病毒基因體或rAAV粒子2、3、4、5、6、7、8、9或10次。
  85. 如請求項80至84中任一項之方法，其中如下向該個體投予該病毒基因體或rAAV粒子：非經腸、皮下、眼內、玻璃體內、視網膜下、靜脈內（IV）、腦室內（intracerebro-ventricularly）、肌肉內、鞘內（IT）、腦池內（intracisternally）、腹膜內、經腸、經由吸入（via inhalation）、局部（topically）或藉由直接注射至一或多個細胞、組織或器官。
  86. 如請求項80至85中任一項之方法，其中藉由靜脈內注射、肌肉內注射、鞘內注射或玻璃體內注射向該個體投予該病毒基因體或病毒粒子。
  87. 如請求項80至86中任一項之方法，其中該疾病或病況為選自由以下者組成之群的疾病或病況：齒狀紅核蒼白球萎縮症（Dentatorubral-pallido-luysian atrophy；DRPLA）、第1型肌強直性營養不良（myotonic dystrophy type 1；DM1）、第2型肌強直性營養不良（DM2）、智能障礙X染色體脆折症候群（Fragile X syndrome of mental retardation；FMR1）、X染色體脆折運動失調症候群（Fragile X tremor ataxia syndrome；FXTAS）、FRAXE智能障礙（FMR2）、弗里德希氏共濟失調（Friedreichs ataxia；FRDA）、杭丁頓氏病（Huntington disease；HD）、類杭丁頓氏病2（Huntington disease-like 2；HDL2）、眼咽肌肉失養症（Oculopharyngeal muscular dystrophy；OPMD）、第1型肌痙攣癲癇症（Myoclonic epilepsy type 1）、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease）、ALS/FTD、第1型脊髓小腦性失調症（spinocerebellar ataxia type 1；SCA1）、第2型脊髓小腦性失調症（SCA2）、第3型脊髓小腦性失調症（SCA3）、第6型脊髓小腦性失調症（SCA6）、第7型脊髓小腦性失調症（SCA7）、第8型脊髓小腦性失調症（SCA8）、第10型脊髓小腦性失調症（SCA10）、第12型脊髓小腦性失調症（SCA12）、第17型脊髓小腦性失調症（SCA17）、症候型/非症候型X染色體相關智能障礙、第2型Emery-Dreifuss二氏肌肉失養症（Emery-Dreifuss muscular dystrophy type 2）、家族性部分脂質營養不良（familial partial lipodystrophy）、第1B型肢帶肌肉失養症（limb girdle muscular dystrophy type 1B）、擴張性心肌症（dilated cardiomyopathy）、家族性部分脂質營養不良、第2B1型夏柯-馬利-杜斯氏症（Charcot-Marie-Tooth disorder type 2B1）、下頜末端發育不良（mandibuloacral dysplasia）、兒童型早年衰老症候群（childhood progeria syndrome）（Hutchinson-Gilford氏症候群）、維爾納氏症候群（Werner syndrome）、擴張性心肌症（DCM）、肥厚性心肌症（Hypertrophic cardiomyopathy；HCM）、限制性心肌症（Restrictive cardiomyopathy；RCM）、左心室心肌緻密化不全（Left Ventricular Non-compaction；LVNC）、心律失常性右心室心肌病變（Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia；ARVD）、章魚壺心肌症（takotsubo cardiomyopathy）、杜興氏肌肉失養症（Duchenne muscular dystrophy）、貝氏肌肉失養症（Becker muscular dystrophy）、肢帶肌肉失養症、面肩胛肱型肌肉失養症（Facioscapulohumeral muscular dystrophy）、先天性肌肉失養症、眼咽肌肉失養症、遠端肌肉失養症、Emery-Dreifuss二氏肌肉失養症、失智症、帕金森氏病（Parkinson's disease；PD）、PD相關病症、普里昂疾病（Prion disease）、運動神經元疾病（motor neuron disease；MND）、進行性延髓性癱瘓（Progressive bulbar palsy；PBP）、進行性肌萎縮（Progressive muscular atrophy；PMA）、原發性側索硬化症（Primary lateral sclerosis；PLS）、脊髓性肌萎縮（Spinal muscular atrophy；SMA）、膀胱癌、乳癌、大腸直腸癌、腎癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、口腔癌、卵巢癌、口咽癌、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮癌、唐氏症候群（Down syndrome）、普威二氏症候群（Prader-Willi Syndrome；PWS）、Bloom氏症候群、第I-216400型柯凱因氏症候群（Cockayne Syndrome Type I-216400）、第III型柯凱因氏症候群、第I型柯凱因氏症候群、Hutchinson-Gilford氏早年衰老症候群、伴隨A型脂質營養不良之下頜末端發育不良、早老症、成年發病型早年衰老症候群（Adult Onset Progeroid Syndrome）、新生兒Rothmund-Thomson氏症候群（Neonatal Rothmund-Thomson Syndrome）、Seip氏症候群、維爾納氏症候群、複製焦點形成活性1（Replication Focus-Forming Activity 1）、肌微管性肌病（myotubular myopathy）、Danon氏病及/或中央核肌病（centronuclear myopathy）。
  88. 如請求項1之轉殖基因，其中該ATG起始密碼子係與該所關注編碼區是在相同閱讀框中。
  89. 如請求項1之轉殖基因，其中該ATG起始密碼子是在該選擇性剪接外顯子之3'端上游至多5、10、20或30個核苷酸內。
  90. 如請求項1之轉殖基因，其中該ATG起始密碼子是在該選擇性剪接外顯子之3'端上游至多5、10、20或30個核苷酸內且係與該所關注編碼區是在相同閱讀框中。
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