KR20230066453A - 비바이러스성 dna 벡터 및 fviii 치료제 발현을 위한 이의 용도 - Google Patents

비바이러스성 dna 벡터 및 fviii 치료제 발현을 위한 이의 용도 Download PDF

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KR20230066453A
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데브라 클라테
러셀 몬즈
루크 에스. 함
나다니엘 실버
필립 사마요아
더글러스 앤서니 커
제시카 린 키넌
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Abstract

본 출원은 전이유전자의 전달 및 발현을 위한 선형 및 연속 구조를 갖는 ceDNA 벡터를 설명한다. ceDNA 벡터는 2개의 ITR 서열이 플랭킹된 발현 카세트를 포함하며, 여기서 발현 카세트는 FVIII 단백질을 인코딩하는 전이유전자를 인코딩한다. 일부 ceDNA 벡터는 조절 스위치를 포함하는 시스-조절 요소를 추가로 포함한다. ceDNA 벡터를 사용하여 시험관내, 생체외 및 생체내에서 FVIII 단백질의 신뢰할 수 있는 유전자 발현을 위한 방법 및 세포주가 본원에 추가로 제공된다. 세포, 조직 또는 대상에서 FVIII 단백질의 발현에 유용한 ceDNA 벡터를 포함하는 방법 및 조성물, 및 FVIII 단백질을 발현하는 상기 ceDNA 벡터로 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 FVIII 단백질은 질환, 예를 들어 혈우병 A의 치료를 위해 발현될 수 있다.

Description

비바이러스성 DNA 벡터 및 FVIII 치료제 발현을 위한 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2020년 9월 16일자 출원된 미국 임시 출원 제63/079,349호와 2020년 12월 31일자 출원된 미국 임시 출원 제63/132,838호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 각 문헌의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 인용된다.
서열목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자문서로 제출된 서열목록을 포함하며, 이러한 서열목록은 그 전체가 본원에 참조로서 인용된다. 2021년 9월 16일자 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 131698-08220_SL.txt이고, 크기는 1,915,851바이트이다.
기술분야
본 개시내용은 대상 또는 세포에서 전이유전자(transgene) 또는 단리된 폴리뉴클레오타이드를 발현시키기 위한 비(non)바이러스성 벡터를 포함하는 유전자 치료 분야에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 작제물, 프로모터, 벡터 및 숙주세포뿐 아니라, 표적 세포, 조직, 기관 또는 유기체로 외인성 DNA 서열을 전달하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 개시내용은 세포에서 FVIII를 발현시키기 위해, 예를 들어 혈우병 A를 앓고 있는 대상의 치료를 위한 FVIII 치료 단백질을 발현시키기 위해 비바이러스성 ceDNA 벡터를 사용하는 방법을 제공한다. 상기 방법 및 조성물은, 예를 들어 이를 필요로 하는 대상의 세포 또는 조직에서 FVIII를 발현시키는 방식으로 질환의 치료에 사용될 수 있다.
유전자 치료는 유전자 발현 프로파일의 이상으로 인한 유전자 돌연변이 또는 후천성 질환을 앓고 있는 환자의 임상 결과를 개선시키는 것을 목표로 한다. 유전자 치료는 장애, 질환, 악성종양 등을 초래할 수 있는, 결함이 있는 유전자, 또는 비정상적인 조절 또는 발현, 예를 들어 과소발현(underexpression) 또는 과발현으로 인한 의학적 병태의 치료 또는 예방을 포함한다. 예를 들어, 결함이 있는 유전자로 인한 질환 또는 장애는 교정(corrective) 유전 물질을 환자에게 전달하여 환자 내에서 유전 물질의 치료적 발현을 유도하거나, 또는 예를 들어 교정 유전 물질을 이용하여 결함 유전자를 변경하거나 침묵시켜 환자 내에서 유전 물질의 치료적 발현을 유도하는 방식으로 치료, 예방 또는 개선될 수 있다.
유전자 치료의 기초는, 예를 들어 긍정적인 기능획득 효과, 부정적인 기능손실 효과 또는 또 다른 결과를 유도할 수 있는 활성 유전자 산물(전이유전자)을 전사 카세트에 공급하는 것이다. 이러한 결과는 항체, 기능성 효소 또는 융합 단백질과 같은 치료용 단백질의 발현에 기인한 것일 수 있다. 유전자 치료는 또한 다른 인자로 인한 질환 또는 악성종양을 치료하는 데 사용될 수 있다. 인간 단일유전 장애는 정상 유전자를 표적세포에 전달하여 발현시키는 방식으로 치료될 수 있다. 교정 유전자를 환자의 표적세포에 전달하여 발현시키는 것은 조작된 바이러스 및 바이러스성 유전자 전달 벡터의 사용을 포함하는 다양한 방법을 통해 수행될 수 있다. 다수의 이용 가능한 바이러스 유래 벡터(예를 들어, 재조합 레트로바이러스, 재조합 렌티바이러스, 재조합 아데노바이러스 등) 중에서, 재조합 아데노연관바이러스(rAAV: recombinant adeno-associated virus)는 유전자 치료에서 다목적 벡터로서 인기를 얻고 있다.
아데노연관바이러스(AAV: adeno-associated virus)는 파르보바이러스과에 속하며, 더욱 구체적으로는 데펜도파르보바이러스(dependoparvovirus) 속을 구성한다. AAV 유래 벡터(즉, 재조합 AAV(rAVV) 또는 AAV 벡터)는 다음과 같은 이유로 유전 물질의 전달에 매력적이다: (i) 이는 근세포와 뉴런을 포함하는 다양한 비(non)분열 및 분열 세포 유형을 감염(형질도입)시킬 수 있는 능력이 있음; (ii) 이는 바이러스 구조 유전자가 없기 때문에, 바이러스 감염에 대한 숙주세포 반응, 예를 들어 인터페론 매개 반응을 감소시킬 수 있음; (iii) 야생형 바이러스는 인간에서 비(non)병적으로 간주됨; (iv) 숙주세포 게놈에 통합될 수 있는 야생형 AAV와 대조적으로, 복제불능 AAV 벡터에는 rep 유전자가 결여되어 있고 일반적으로 에피솜으로 지속되기 때문에, 삽입 돌연변이유발 또는 유전독성의 위험을 제한할 수 있음; 및 (v) 다른 벡터 시스템과 비교하여, AAV 벡터는 일반적으로 상대적으로 불량한 면역원인 것으로 여겨져 중요한 면역 반응((ii) 참조)을 촉발시키지 않기 때문에, 벡터 DNA의 지속, 및 잠재적으로 치료용 전이유전자의 장기 발현을 얻을 수 있음.
하지만, 유전자 전달 벡터로서 AAV 입자를 사용하는 데에는 몇 가지 주요 결함이 있다. rAAV와 관련된 하나의 주요 단점은 약 4.5 kb로 제한된 이종 DNA 바이러스 패키징 용량으로(Dong 등의 문헌(1996); Athanasopoulos 등의 문헌(2004); Lai 등의 문헌(2010)), 그 결과, AAV 벡터의 사용은 150,000 Da 단백질 코딩 용량 미만으로 제한되어 있다. 두 번째 단점은, 집단에서 야생형 AAV 감염의 유병률로 인해, rAAV 유전자 치료 후보가 환자에서 벡터를 제거하는 중화 항체의 존재에 대해 스크리닝되어야 한다는 점이다. 세 번째 단점은, 초기 치료에서 제외되지 않았던 환자에게의 재투여를 막는 캡시드 면역원성과 관련이 있다. 환자의 면역계는 향후 치료를 방해하는 높은 역가의 항-AAV 항체를 생성하는 면역계를 자극하기 위해 "부스터(booster)" 주사로서 효과적으로 작용하는 벡터에 반응할 수 있다. 일부 최근 보고서는, 고용량 조건에서 면역원성에 대한 우려를 나타낸다. 또 다른 주목할 만한 단점은, 단일가닥 AAV DNA가 이종 유전자 발현 전 이중가닥 DNA로 전환되어야 한다는 점을 고려할 때, AAV 매개 유전자 발현의 개시가 상대적으로 느리다는 점이다.
또한, 캡시드를 갖는 통상적인 AAV 비리온은 AAV 게놈, rep 유전자 및 cap 유전자를 함유하는 플라스미드 또는 플라스미드들의 도입을 통해 생성된다(Grimm 등의 문헌(1998)). 하지만, 이러한 캡시드화된 AAV 바이러스 벡터는 특정 세포 및 조직 유형을 비효율적으로 형질도입하는 것으로 확인되었으며, 캡시드 또한 면역반응을 유도한다.
따라서, 유전자 치료를 위한 아데노연관바이러스(AAV) 벡터의 사용은 (환자 면역 반응으로 인해) 환자에게의 단회 투여, 최소 바이러스 패키징 용량(약 4.5 kb)으로 인한 AAV 벡터에서 전달에 적합한 전이유전자 유전 물질의 제한된 범위, 및 느린 AAV 매개 유전자 발현으로 인해 제한된다.
혈우병 A의 질환 변형(disease-modifying) 치료법에 대한 상당한 충족되지 않은 요구가 존재한다. 현재 치료법은 부담이 되며, 예를 들어 저속 점적 정맥내(IV) 투여를 필요로 한다. 첫 번째로, 이러한 인자 VIII 주사제는 출혈 에피소드를 허용하는 최저 수준으로 인자의 지속적인 전달을 제공하지 않는다. 두 번째로, 혈우병 A에 대해 승인된 유전자 치료법이 존재하지 않으며, 기존 항체로 인해 환자의 25% 내지 40%는 AAV 기반 치료를 사용할 수 없다. AAV는 한 번만 투여될 수 있으며, 용량 수준을 적정할 수 없기 때문에, 결과적인 인자 VIII 수준은 임상적 유의성에 도달하지 못하거나, 정상보다 높을 수 있다. 세 번째로, 다수의 혈우병 A 환자는 이러한 외인성 인공 응고인자에 대한 중화 항체를 발달시키기 때문에 이러한 치료법을 사용할 수 없다.
따라서, 혈우병 A의 치료를 위해 세포, 조직 또는 대상에서 치료용 FVIII 단백질의 발현을 가능하게 하는 기술이 해당 분야에 필요하다.
본원에 기재된 기술은 공유결합으로 폐쇄된 말단을 갖는 캡시드 미함유(capsid-free)(예를 들어, 비바이러스성) DNA 벡터(본원에서 "폐쇄형 DNA 벡터" 또는 "ceDNA 벡터"로 지칭됨)(여기서 ceDNA 벡터는 FVIII 핵산 서열 또는 이의 코돈 최적화된 버전을 포함함)로부터 인자 VIII(FVIII) 단백질의 발현에 의한 혈우병 A의 치료 방법 및 이의 치료를 위한 조성물에 관한 것이다. 이러한 ceDNA 벡터는 치료, 모니터링 및 진단을 위한 FVIII 단백질의 생산에 사용될 수 있다. 혈우병 A의 치료를 위해 FVIII를 발현하는 ceDNA 벡터를 대상에게 적용하는 것은, 다음과 같은 측면에서 유용하다: (i) 질환 변형 수준의 FVIII 효소를 제공함, (ii) 최소 침습성으로 전달이 이루어짐, (iii) 반복 가능하고 용량 반응성임, (iv) 치료 효과의 개시가 신속함, (v) 간에서 교정 FVIII 효소의 발현을 지속시킴, (vi) 요소 회로 기능을 회복시킴, 및/또는 (vii) 결함 효소의 적절한 약리학적 수준이 달성되도록 적정할 수 있음.
구현예에서, FVIII를 발현하는 ceDNA 벡터는 선택적으로 혈우병 A의 치료를 위한 리포좀 나노입자 제형(LNP)으로 존재한다. 본원에 기재된 ceDNA 벡터는, 비제한적으로 하기를 포함하는 하나 이상의 유익을 제공할 수 있다: 질환 변형 수준의 FVIII를 제공함, 최소 침습성으로 전달이 이루어짐, 반복 가능하고 용량 반응성임, 예를 들어, 일부 구현예에서 치료적 개입 수일 이내에 치료 효과의 신속한 개시를 제공함, 순환에서 교정 인자 VIII의 발현 수준을 지속시킴, 결함이 있는 응고인자의 적절한 약리학적 수준이 달성되도록 적정할 수 있음, 및/또는 비제한적으로, 인자 VIII 결핍증(혈우병 A) 또는 인자 IX 결핍증(혈우병 B) 또는 인자 XI 결핍증(혈우병 C)을 포함하는 다른 유형의 혈우병에 대한 치료를 제공함.
따라서, 본원에 기재된 개시내용은 세포(예를 들어, 혈우병 A를 앓고 있는 인간 환자의 간세포)에서 FVIII 치료 단백질의 발현을 가능하게 하는, FVIII를 인코딩하는 이종 유전자를 포함하는 공유결합으로 폐쇄된 말단을 갖는 캡시드 미함유(예를 들어, 비바이러스성) DNA 벡터(본원에서 "폐쇄형 DNA 벡터" 또는 "ceDNA 벡터"로 지칭됨)에 관한 것이다.
하나의 양태에 따르면, 본 개시내용은, 플랭킹(flanking) 역말단반복서열(ITR: inverted terminal repeat) 사이에 적어도 하나의 핵산 서열, 예를 들어 이종 핵산 서열을 포함하는 캡시드 미함유 폐쇄형 DNA(ceDNA) 벡터로서, 여기서 적어도 하나의 이종 핵산 서열은 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하고, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열은 표 1A의 서열(서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633) 중 임의의 것에서 선택되는 ceDNA 벡터를 제공한다.
제1 양태에서, 본 개시내용은, 플랭킹 역말단반복서열(ITR) 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하는 캡시드 미함유 폐쇄형 DNA(ceDNA) 벡터로서, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하고, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열은 표 1A의 임의의 서열(서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633)과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는 ceDNA 벡터를 제공한다. 일부 구현예에 따르면, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 556과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일하다. 일부 구현예에 따르면, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 556으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산은 서열번호 556을 포함하며, 여기서 서열번호 556은 하나 이상의 변형을 추가로 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 하나 이상의 변형을 추가로 포함하는 서열번호 556을 포함하는 적어도 하나의 핵산은 서열번호 627을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 하나 이상의 변형을 추가로 포함하는 서열번호 556을 포함하는 적어도 하나의 핵산은 서열번호 628을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 하나 이상의 변형을 추가로 포함하는 서열번호 556을 포함하는 적어도 하나의 핵산은 서열번호 628을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 하나 이상의 변형을 추가로 포함하는 서열번호 556을 포함하는 적어도 하나의 핵산은 서열번호 630을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 하나 이상의 변형을 추가로 포함하는 서열번호 556을 포함하는 적어도 하나의 핵산은 서열번호 631을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 하나 이상의 변형을 추가로 포함하는 서열번호 556을 포함하는 적어도 하나의 핵산은 서열번호 632를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 하나 이상의 변형을 추가로 포함하는 서열번호 556을 포함하는 적어도 하나의 핵산은 서열번호 633을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 또는 프로모터 세트를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열은 표 1A의 서열(서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633) 중 임의의 것에서 선택된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 인간 a1 항트립신(hAAT) 프로모터, 최소 트랜스티레틴(transthyretin) 프로모터(TTRm), hAAT_core_C06, hAAT_core_C07, hAAT_core_08, hAAT_core_C09, hAAT_core_C10 및 hAAT_core_truncated로 이루어지는 군에서 선택되는 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 서열번호 210 내지 217 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택되는 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 프로모터 세트는 5pUTR 없이 인핸서와 코어 프로모터를 포함하는 합성 간(liver) 특이적 프로모터 세트를 포함한다. 일부 구현예에서, 프로모터 세트는 서열번호 184 내지 197, 400, 401, 484, 및 617 내지 624 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택된다.
일부 구현예에 따르면, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열은 표 1A의 서열(서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633) 중 임의의 것에서 선택되고, 프로모터 세트는 서열번호 184 내지 197, 400, 401, 484, 및 617 내지 624 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택된다. 일부 구현예에 따르면, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 556 또는 626 내지 633 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택되고, 프로모터 세트는 서열번호 184 내지 197, 400, 401, 484, 및 617 내지 624 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택된다.
일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 인핸서를 포함한다. 일부 구현예에서, 인핸서는 하기로 이루어지는 군에서 선택된다: 세르핀 인핸서(SerpEnh), 트랜스티레틴(TTRe) 유전자 인핸서(TTRe), 간 핵인자 1 결합 부위(HNF1), 간 핵인자 4 결합 부위(HNF4), 인간 아포지질단백질 E/C-I 간 특이적 인핸서(ApoE_Enh), 프로알부민 유전자의 인핸서 영역(ProEnh), ApoE_Enh(인간 아포지질단백질 E/C-I 간 특이적 인핸서)의 CpG 최소화 버전(ApoE_Enh_C03, ApoE_Enh_C04, ApoE_Enh_C09 및 ApoE_Enh_C10) 및 GE-856에 삽입된 간 핵인자 인핸서 어레이(Embedded_enhancer_HNF_array). 일부 구현예에서, 세르핀 인핸서는 서열번호 198과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 인핸서는 표 7에 제시된 핵산 서열(서열번호 198 내지 209, 485 및 557 내지 616)에서 선택된다. 일부 구현예에서, 인핸서는 표 7의 임의의 서열(서열번호 198 내지 209, 485 및 557 내지 616)과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택된다.
일부 구현예에 따르면, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열은 표 1A의 서열(서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633) 중 임의의 것에서 선택되고, 인핸서는 서열번호 198 내지 209, 485 및 557 내지 616 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택된다. 일부 구현예에 따르면, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 556 또는 626 내지 633 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택되고, 인핸서는 서열번호 557 내지 616 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택된다.
일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 5' UTR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 5' UTR 서열은 표 10의 임의의 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열에서 선택된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 인트론 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 인트론 서열은 표 11의 임의의 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열에서 선택된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 엑손 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 엑손 서열은 표 12의 임의의 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열에서 선택된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 3' UTR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 엑손 서열은 표 13의 임의의 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열에서 선택된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 적어도 하나의 poly A 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 하나 이상의 DNA 핵 표적화 서열(DTS: nuclear targeting sequence)을 포함한다. 일부 구현예에서, DTS는 표 14의 임의의 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열에서 선택된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 하기 유비쿼터스 염색질 개방 요소(UCOE: Ubiquitous Chromatin-opening Element), Kozak 서열, 스페이서 서열 또는 리더 서열 중 하나 이상을 포함한다.
전술한 구현예의 양태 중 임의의 것의 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 핵산 서열은 cDNA이다.
전술한 구현예의 양태 중 임의의 것의 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 ITR은 기능성 말단 분해 부위와 Rep 결합 부위를 포함한다.
전술한 구현예의 양태 중 임의의 것의 하나의 구현예에서, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 파르보바이러스, 데펜도바이러스 및 아데노연관바이러스(AAV)에서 선택되는 바이러스이다. 일부 구현예에서, 플랭킹 ITR은 대칭 또는 비대칭이다. 일부 구현예에서, 플랭킹 ITR은 대칭 또는 실질적으로 대칭이다. 일부 구현예에서, 플랭킹 ITR은 비대칭이다. 일부 구현예에서, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 야생형이거나, 두 개의 ITR이 모두 야생형이다. 일부 구현예에서, 플랭킹 ITR은 상이한 바이러스 혈청형에서 유래한 것이다. 일부 구현예에서, 플랭킹 ITR은 동일한 바이러스 혈청형에서 유래한 것이다. 일부 구현예에서, 플랭킹 ITR은 국제 공개 WO/2019/161059(이는 그 전문이 본원에 참조로 인용됨)의 표 6에 제시된 한 쌍의 바이러스 혈청형에서 유래한 것이다. 일부 구현예에서, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 표 2, 표 4A, 표 4B 또는 표 5의 서열에서 선택되는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, ITR 중 적어도 하나는 ITR의 전반적인 3차원 입체형태에 영향을 미치는 결실, 부가 또는 치환에 의해 야생형 AAV ITR 서열로부터 변경된다. 일부 구현예에서, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11 및 AAV12에서 선택되는 AAV 혈청형에서 유도된다. 일부 구현예에서, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 합성이다. 일부 구현예에서, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 야생형 ITR이 아니거나, 두 개의 ITR이 모두 야생형이 아니다. 일부 구현예에서, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 A, A', B, B', C, C', D 및 D'에서 선택되는 ITR 영역 중 적어도 하나에서 결실, 삽입 및/또는 치환에 의해 변형된다. 일부 구현예에서, 상기 결실, 삽입 및/또는 치환은 통상적으로 A, A', B, B' C, 또는 C' 영역으로 형성된 스템-루프 구조의 전부 또는 일부를 결실시킨다. 일부 구현예에서, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 통상적으로 B 및 B' 영역으로 형성된 스템-루프 구조의 전부 또는 일부의 결실을 초래하는 결실, 삽입 및/또는 치환에 의해 변형된다. 일부 구현예에서, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 통상적으로 C 및 C' 영역으로 형성된 스템-루프 구조의 전부 또는 일부의 결실을 초래하는 결실, 삽입 및/또는 치환에 의해 변형된다. 일부 구현예에서, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 통상적으로 B 및 B' 영역으로 형성된 스템-루프 구조의 일부 및/또는 통상적으로 C 및 C' 영역으로 형성된 스템-루프 구조의 일부의 결실을 초래하는 결실, 삽입 및/또는 치환에 의해 변형된다. 일부 구현예에서, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 통상적으로 B 및 B' 영역으로 형성된 제1 스템-루프 구조와 C 및 C' 영역으로 형성된 제2 스템-루프 구조를 포함하는 영역에 단일 스템-루프 구조를 포함한다. 일부 구현예에서, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 통상적으로 B 및 B' 영역으로 형성된 제1 스템-루프 구조와 C 및 C' 영역으로 형성된 제2 스템-루프 구조를 포함하는 영역에 단일 스템과 2개의 루프를 포함한다. 일부 구현예에서, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 통상적으로 B 및 B' 영역으로 형성된 제1 스템-루프 구조와 C 및 C' 영역으로 형성된 제2 스템-루프 구조를 포함하는 영역에 단일 스템과 단일 루프를 포함한다. 일부 구현예에서, ITR이 서로에 대해 역전될 때, 두 개의 ITR은 모두 전반적인 3차원 대칭을 이루는 방식으로 변경된다. 일부 구현예에서, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 표 2, 표 4A, 표 4B 및 표 5의 서열에서 선택되는 핵산 서열을 포함한다.
상기 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 표 18의 서열(예를 들어, 서열번호 1 내지 70, 442 내지 483, 또는 642 내지 646 중 어느 하나)과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 91% 동일성, 적어도 92% 동일성, 적어도 93% 동일성, 적어도 94% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성, 적어도 99% 동일성 또는 적어도 100% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는 핵산 서열을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 세포에서 FVIII 단백질을 발현시키는 방법으로서, 세포를 본원의 양태 또는 구현예 중 어느 하나의 ceDNA 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 세포는 광수용체 또는 RPE 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 시험관내 또는 생체내에 존재한다. 상기 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 핵산 서열은 진핵세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된다. 상기 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 핵산 서열은 표 1A에 제시된 임의의 서열(예를 들어, 서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633 중 어느 하나)과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 혈우병 A를 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본원의 양태 또는 구현예 중 어느 하나의 ceDNA 벡터(여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩함)를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 혈우병 A를 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 표 18의 서열(예를 들어, 서열번호 1 내지 70, 442 내지 483, 또는 642 내지 646 중 어느 하나)과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는 핵산 서열을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에 따르면, 핵산 서열은 서열번호 5와 적어도 85% 동일하거나, 적어도 90% 동일하거나, 적어도 91% 동일하거나, 적어도 92% 동일하거나, 적어도 93% 동일하거나, 적어도 94% 동일하거나, 적어도 95% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 97% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나 또는 적어도 99% 동일하다. 하나의 구현예에서, 핵산 서열은 서열번호 5를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 핵산 서열은 서열번호 5로 이루어진다. 상기 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 서열번호 42와 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 91% 동일성, 적어도 92% 동일성, 적어도 93% 동일성, 적어도 94% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, ceDNA는 서열번호 42로 이루어진 핵산 서열을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 혈우병 B를 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 표 18의 서열(예를 들어, 서열번호 1 내지 70, 442 내지 483, 또는 642 내지 646 중 어느 하나)과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 91% 동일성, 적어도 92% 동일성, 적어도 93% 동일성, 적어도 94% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성, 적어도 99% 동일성 또는 적어도 100% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는 핵산 서열을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
상기 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 대상의 혈청 내 FVIII 수준은 대조군과 비교하여 ceDNA 벡터가 투여된 대상에서 증가된다. 일부 구현예에서, FVIII 수준의 증가는 대조군과 비교하여 약 40% 초과이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 핵산 서열은 표 1A에 제시된 임의의 서열(예를 들어, 서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633 중 어느 하나) 또는 표 18에 제시된 임의의 서열(예를 들어, 서열번호 1 내지 70, 442 내지 483, 또는 642 내지 646 중 어느 하나)과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열이다. 하나의 구현예에 따르면, 핵산 서열은 서열번호 5와 적어도 85% 동일하거나, 적어도 90% 동일하거나, 적어도 91% 동일하거나, 적어도 92% 동일하거나, 적어도 93% 동일하거나, 적어도 94% 동일하거나, 적어도 95% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 97% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나 또는 적어도 99% 동일하다. 하나의 구현예에 따르면, 핵산 서열은 서열번호 5를 포함하거나 서열번호 5로 이루어진다.
전술한 양태 또는 구현예의 일부 구현예에서, 대상의 혈장 내 FVIII 수준은 투여 후 대상에서 증가된다. 일부 구현예에서, 대상의 혈장 내 FVIII 수준은 투여 후 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 또는 100배 만큼 증가된다. 일부 구현예에서, 대상의 혈청 내 FVIII 수준은 대조군과 비교하여 ceDNA 벡터가 투여된 대상에서 증가된다. 일부 구현예에서, 대상의 혈청 내 FVIII 수준의 증가는 대조군과 비교하여 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 또는 100배 더 크다. 일부 구현예에서, 대조군은 투여 전 대상의 혈청 내 FVIII 수준이거나, 대조군은 투여를 받지 않은 혈우병 A를 앓고 있는 대상의 혈청 내 FVIII 수준이다.
일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 0.1 mg/㎏, 0.2 mg/㎏, 0.3 mg/㎏, 0.4 mg/㎏, 0.5 mg/㎏, 0.75 mg/㎏, 1 mg/㎏, 1.5 mg/㎏, 2 mg/㎏, 2.5 mg/㎏, 3 mg/㎏, 3.5 mg/㎏, 4 mg/㎏, 5 mg/㎏, 6 mg/㎏, 7 mg/㎏, 8 mg/㎏, 9 mg/㎏ 또는 10 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 0.1 mg/㎏ 내지 약 20 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 0.1 mg/㎏ 내지 약 15 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 0.1 mg/㎏ 내지 약 10 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 0.1 mg/㎏ 내지 약 5 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 0.1 mg/㎏ 내지 약 0.5 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 0.5 mg/㎏ 내지 약 20 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 0.5 mg/㎏ 내지 약 15 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 0.5 mg/㎏ 내지 약 10 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 0.5 mg/㎏ 내지 약 5 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 1 mg/㎏ 내지 약 20 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 1 mg/㎏ 내지 약 15 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 1 mg/㎏ 내지 약 10 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 1 mg/㎏ 내지 약 5 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 5 mg/㎏ 내지 약 20 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 5 mg/㎏ 내지 약 15 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 5 mg/㎏ 내지 약 10 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 10 mg/㎏ 내지 약 20 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 10 mg/㎏ 내지 약 15 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 15 mg/㎏ 내지 약 20 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 0.5 mg/㎏, 0.75 mg/㎏, 1 mg/㎏, 1.5 mg/㎏, 2 mg/㎏, 2.5 mg/㎏, 3 mg/㎏, 3.5 mg/㎏, 4 mg/㎏ 또는 5 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 약 0.5 mg/㎏, 1 mg/㎏, 1.5 mg/㎏, 2 mg/㎏, 2.5 mg/㎏, 3 mg/㎏, 3.5 mg/㎏, 4 mg/㎏ 또는 5 mg/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 투여는 혈우병 A에 걸리지 않은 정상 개체의 FVIII 혈장 수준의 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%를 회복시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 혈우병 A에 걸리지 않은 정상 개체의 FVIII 혈장 수준의 적어도 약 10%를 회복시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 혈우병 A에 걸리지 않은 정상 개체의 FVIII 혈장 수준의 적어도 약 15%를 회복시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 혈우병 A에 걸리지 않은 정상 개체의 FVIII 혈장 수준의 적어도 약 20%를 회복시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 혈우병 A에 걸리지 않은 정상 개체의 FVIII 혈장 수준의 적어도 약 25%를 회복시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 혈우병 A에 걸리지 않은 정상 개체의 FVIII 혈장 수준의 적어도 약 30%를 회복시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 혈우병 A에 걸리지 않은 정상 개체의 FVIII 혈장 수준의 적어도 약 35%를 회복시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 혈우병 A에 걸리지 않은 정상 개체의 FVIII 혈장 수준의 적어도 약 40%를 회복시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 혈우병 A에 걸리지 않은 정상 개체의 FVIII 혈장 수준의 적어도 약 45%를 회복시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 혈우병 A에 걸리지 않은 정상 개체의 FVIII 혈장 수준의 적어도 약 50%를 회복시킨다.
상기 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 광수용체 세포 또는 RPE 세포, 또는 둘 모두에 투여된다.
상기 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 광수용체 세포 또는 RPE 세포, 또는 둘 모두에서 FVIII 단백질을 발현시킨다.
상기 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 망막하 주사, 맥락막상 주사 또는 유리체내 주사 중 임의의 하나 이상을 통해 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원의 양태 또는 구현예 중 어느 하나의 ceDNA 벡터를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원의 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 ceDNA 벡터를 함유하는 세포를 제공한다. 일부 구현예에서, 세포는 광수용체 세포 또는 RPE 세포, 또는 둘 모두이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원의 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 ceDNA 벡터와, 지질을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 지질은 지질 나노입자(LNP)이다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 ceDNA 벡터(여기서, ceDNA 벡터는 서열번호 5와 적어도 85% 동일하거나, 적어도 90% 동일하거나, 적어도 91% 동일하거나, 적어도 92% 동일하거나, 적어도 93% 동일하거나, 적어도 94% 동일하거나, 적어도 95% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 97% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나 또는 적어도 99% 동일하거나, 서열번호 5를 포함하거나, 또는 서열번호 5로 이루어진 핵산 서열을 포함함)와 지질을 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 ceDNA 벡터(여기서, ceDNA 벡터는 서열번호 42와 적어도 85% 동일하거나, 적어도 90% 동일하거나, 적어도 91% 동일하거나, 적어도 92% 동일하거나, 적어도 93% 동일하거나, 적어도 94% 동일하거나, 적어도 95% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 97% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나 또는 적어도 99% 동일하거나, 서열번호 42를 포함하거나, 또는 서열번호 42로 이루어진 핵산 서열을 포함함)와 지질을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 지질은 LNP이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원의 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 ceDNA 벡터, 본원의 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 약학적 조성물, 본원의 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 세포, 또는 본원의 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 플랭킹 역말단반복서열(ITR) 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하는 캡시드 미함유 폐쇄형 DNA(ceDNA) 벡터로서, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 적어도 하나의 단백질을 인코딩하고, ceDNA 벡터는 적어도 하나의 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 또는 프로모터 세트를 포함하며, 여기서 프로모터는 인간 a1 항트립신 (hAAT) 프로모터, 최소 트랜스티레틴 프로모터(TTRm), hAAT_core_C06, hAAT_core_C07, hAAT_core_08, hAAT_core_C09, hAAT_core_C10 및 hAAT_core_truncated로 이루어지는 군에서 선택되는 ceDNA 벡터를 제공한다. 일부 구현예에서, 프로모터는 서열번호 210 내지 217 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택된다. 일부 구현예에서, 프로모터 세트는 5pUTR 없이 인핸서와 코어 프로모터를 포함하는 합성 간 특이적 프로모터 세트를 포함한다. 일부 구현예에서, 프로모터 세트는 서열번호 184 내지 197, 400, 401, 484, 및 617 내지 624 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 100% 동일하거나, 서열번호 184 내지 197, 400, 401, 484, 및 617 내지 624 중 어느 하나를 포함하거나, 또는 서열번호 184 내지 197, 400, 401, 484, 및 617 내지 624 중 어느 하나로 이루어진 핵산 서열에서 선택된다.
본원의 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 인핸서를 포함한다. 일부 구현예에서, 인핸서는 하기로 이루어지는 군에서 선택된다: 세르핀 인핸서(SerpEnh), 트랜스티레틴(TTRe) 유전자 인핸서(TTRe), 간 핵인자 1 결합 부위(HNF1), 간 핵인자 4 결합 부위(HNF4), 인간 아포지질단백질 E/C-I 간 특이적 인핸서(ApoE_Enh), 프로알부민 유전자의 인핸서 영역(ProEnh), ApoE_Enh(인간 아포지질단백질 E/C-I 간 특이적 인핸서)의 CpG 최소화 버전(ApoE_Enh_C03, ApoE_Enh_C04, ApoE_Enh_C09 및 ApoE_Enh_C10) 및 GE-856에 삽입된 간 핵인자 인핸서 어레이(Embedded_enhancer_HNF_array). 일부 구현예에서, 세르핀 인핸서는 서열번호 198과 적어도 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 인핸서는 서열번호 198 내지 209, 485 및 557 내지 616 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 100% 동일하거나, 서열번호 198 내지 209, 485 및 557 내지 616 중 어느 하나를 포함하거나, 또는 서열번호 198 내지 209, 485 및 557 내지 616 중 어느 하나로 이루어진 핵산 서열에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 세포에서 단백질을 발현시키는 방법으로서, 세포를 본원의 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 ceDNA 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 세포는 광수용체 또는 RPE 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 시험관내 또는 생체내에 존재한다. 본원의 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 핵산 서열은 진핵세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된다.
본원의 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 556 및 626 내지 633 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택되고, ceDNA 벡터는 인핸서를 포함하며, 여기서 인핸서는 서열번호 557 내지 616 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633과 적어도 85% 동일한 핵산 서열을 포함하는 DNA 벡터를 제공한다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 서열번호 198 내지 209, 485, 557 내지 616 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 인핸서 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 서열번호 198 및 557 내지 616 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 서열번호 557 내지 616 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 서열번호 557 내지 568 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 서열번호 569 및 570 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, DNA 벡터는 서열번호 571과 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 서열번호 572와 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 서열번호 611과 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 서열번호 603과 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함한다.
본원의 양태 및 구현예의 일부 구현예에서, DNA 벡터는 TTRe 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TTRe 서열은 서열번호 199에 제시된 서열이거나 이와 적어도 95% 동일성을 갖는 서열이다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 TTR 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, TTR 프로모터는 서열번호 211에 제시된 서열이거나 이와 적어도 95% 동일성을 갖는 서열이다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 서열번호 411, 서열번호 412, 서열번호 413, 서열번호 414, 서열번호 415, 서열번호 416, 서열번호 417, 서열번호 418, 서열번호 419, 서열번호 420, 서열번호 421, 서열번호 422, 서열번호 423, 서열번호 424, 서열번호 425, 서열번호 426, 서열번호 427, 서열번호 428, 서열번호 429, 서열번호 430, 서열번호 431, 서열번호 432, 서열번호 433, 서열번호 434, 서열번호 435 및 서열번호 436으로 이루어지는 군에서 선택되는 5' 미번역 영역(5' UTR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 서열번호 235, 서열번호 236, 서열번호 237, 서열번호 238, 서열번호 239, 서열번호 240, 서열번호 241, 서열번호 242, 서열번호 243, 서열번호 245, 서열번호 246, 서열번호 247 및 서열번호 248로 이루어지는 군에서 선택되는 인트론 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 서열번호 235와 적어도 95% 동일성을 갖는 인트론 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 3' UTR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 3' UTR 서열은 WPRE 요소 및/또는 bGH poly A 신호 서열 또는 서열번호 283 내지 291 및 634 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 서열번호 543에 제시된 마이크로RNA(mir) 서열 또는 이와 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 표 15에 제시된 임의의 서열(서열번호 318 내지 332 및 635 내지 641)과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는 스페이서 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 서열번호 556과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 5' 및/또는 3' 말단을 플랭킹하는 적어도 하나의 ITR을 포함한다. 일부 구현예에서, 5' 및/또는 3'를 플랭킹하는 적어도 하나의 ITR은 야생형 AAV ITR(들)이다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 폐쇄형 DNA(ceDNA)이다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 플라스미드이다. 일부 구현예에서, DNA 벡터는 단일 사슬(SC) FVIII를 인코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 서열은 서열번호 556에 제시된 서열이거나 이와 적어도 99% 동일성을 갖는 서열이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 서열번호 42의 핵산 서열 또는 서열번호 42와 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함하는 ceDNA 벡터를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 서열번호 642의 핵산 서열 또는 서열번호 642와 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함하는 ceDNA 벡터를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 서열번호 643의 핵산 서열 또는 서열번호 643과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함하는 ceDNA 벡터를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 서열번호 644의 핵산 서열 또는 서열번호 644와 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함하는 ceDNA 벡터를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 서열번호 645의 핵산 서열 또는 서열번호 645와 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함하는 ceDNA 벡터를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 서열번호 646의 핵산 서열 또는 서열번호 646과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함하는 ceDNA 벡터를 제공한다.
본 개시내용의 이러한 및 다른 양태는 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본 특허 또는 출원 파일은 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)을 포함하는 본 특허 또는 특허 출원 공개공보의 카피는 요청 및 필요한 수수료 지불 시 해당 관청에서 제공받을 수 있다.
상기 간략하게 개략되어 있고 하기 보다 상세하게 논의되는 본 개시내용의 구현예는, 첨부된 도면에 도시된 본 개시내용의 예시적인 구현예를 참조로 이해될 수 있다. 하지만, 첨부된 도면은 본 개시내용의 단지 전형적인 구현예를 예시하는 것으로, 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되며, 본 개시내용은 다른 동등하게 효과적인 구현예를 허용할 수 있다.
도 1a는, A-A' 아암, B-B' 아암, C-C' 아암, 2개의 Rep 결합 부위(RBE 및 RBE')가 확인되는 AAV2의 야생형 좌측 ITR(서열번호 52)의 T-형 스템-루프 구조를 제공하고, 또한 말단 분해 부위(TRS)를 보여준다. RBE는 Rep 78 또는 Rep 68과 상호작용하는 것으로 여겨지는 일련의 4개의 이중체 사량체를 함유한다. 나아가, RBE'는 또한 작제물 내 야생형 ITR 또는 돌연변이된 ITR 상에 어셈블링된 Rep 복합체와 상호작용하는 것으로 여겨진다. D 및 D' 영역은 전사인자 결합 부위와 다른 보존된 구조를 함유한다. 도 1a는 서열번호 544를 개시한다. 도 1b는, A-A' 아암, B-B' 아암, C-C' 아암, 2개의 Rep 결합 부위(RBE 및 RBE')가 확인되는 AAV2의 야생형 좌측 ITR의 T-형 스템-루프 구조를 포함하는 야생형 좌측 ITR에서의 제안된 Rep 촉매화된 닉킹 및 결찰 활성을 보여주고, 또한 말단 분해 부위(TRS), 및 몇몇 전사인자 결합 부위와 다른 보존된 구조를 포함하는 D 및 D' 영역을 보여준다. 도 1b는 서열번호 545를 개시한다.
도 2a는, 야생형 좌측 AAV2 ITR의 A-A' 아암의 RBE 함유 부분과 C-C' 및 B-B' 아암의 1차 구조(폴리뉴클레오타이드 서열)(좌측)(서열번호 547)와 2차 구조(우측)(서열번호 547)를 보여준다. 도 2b는, 좌측 ITR에 대한 예시적인 돌연변이된 ITR(변형된 ITR로도 지칭됨) 서열을 보여준다. 예시적인 돌연변이된 좌측 ITR(ITR-1, 좌측)의 A-A' 아암의 RBE 부분과 C 아암 및 B-B' 아암의 1차 구조(좌측)(서열번호 549)와 예측된 2차 구조(우측)(서열번호 549)가 제시되어 있다. 도 2c는, 야생형 우측 AAV2 ITR의 A-A' 루프의 RBE 함유 부분과 B-B' 및 C-C' 아암의 1차 구조(좌측)(서열번호 550)와 2차 구조(우측)(서열번호 550)를 보여준다. 도 2d는, 예시적인 우측 변형된 ITR을 보여준다. 예시적인 돌연변이 우측 ITR(ITR-1, 우측)의 A-A' 아암의 RBE 함유 부분과 B-B' 및 C 아암의 1차 구조(좌측)(서열번호 551)와 예측된 2차 구조(우측)(서열번호 551)가 제시되어 있다. 좌측 및 우측 ITR(예를 들어, AAV2 ITR, 또는 다른 바이러스 혈청형 또는 합성 ITR)의 임의의 조합이 본원에 교시된 바와 같이 사용될 수 있다. 도 2a 내지 도 2d 각각에서, 폴리뉴클레오타이드 서열은 본원에 기재된 바와 같은 ceDNA를 생산하는 데 사용되는 플라스미드 또는 박미드/바큘로바이러스 게놈에 사용된 서열을 나타낸다. 또한, 도 2a 내지 도 2d 각각에는, 플라스미드 또는 박미드/바큘로바이러스 게놈의 ceDNA 벡터 구성 및 예측된 깁스 자유 에너지 값에서 추론된 상응하는 ceDNA 2차 구조가 포함되어 있다.
도 3a는, 도 4b의 개략도에 기재된 공정에서 본원에 개시된 바와 같은 FVIII의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 생산에 유용한 바큘로바이러스 감염된 곤충 세포(BIIC)를 제조하는 업스트림 공정을 예시하는 개략도이다. 도 3b는 예시적인 ceDNA 생산 방법의 개략도이고, 도 3c는 ceDNA 벡터 생산을 확인하기 위한 생화학적 방법 및 공정을 예시한다. 도 3d 및 도 3e는, 도 3b의 ceDNA 생산 공정 동안 수득된 세포 펠릿에서 수거된 DNA에서 ceDNA의 존재를 식별하는 공정을 설명하는 개략도이다. 도 3d는, 절단되지 않은 채로 유지되거나 제한 엔도뉴클레아제로 소화된 후, 미변성 겔 또는 변성 겔 상에서 전기영동에 적용된 예시적인 ceDNA에 대한 개략적인 예상 밴드를 보여준다. 가장 좌측의 개략도는 미변성 겔이며, 이는 이중체 및 절단되지 않은 형태에서 ceDNA가, 더 빠르게 이동하는 더 작은 단량체와 단량체 크기의 2배인 더 느리게 이동하는 이량체로 보이는, 적어도 단량체와 이량체 상태로 존재함을 시사한다. 좌측에서 두 번째 개략도는, ceDNA가 제한 엔도뉴클레아제로 절단되는 경우, 본래 밴드가 사라지고, 절단 후 남아있는 예상 단편 크기에 상응하는 더 빠르게 이동하는(예를 들어, 더 작은) 밴드가 나타남을 보여준다. 변성 조건 하에서, 본래 이중체 DNA는 단일가닥이며, 이는 상보적 가닥이 공유결합으로 연결되어 있기 때문에, 미변성 겔 상에서 관찰된 것 보다 2배 더 큰 종으로 이동한다. 따라서, 우측에서 두 번째 개략도에서, 소화된 ceDNA는 미변성 겔에서 관찰된 것과 유사한 밴딩 분포를 보여주지만, 밴드는 미변성 겔 대응물의 2배 크기의 단편으로 이동한다. 가장 우측의 개략도는, 변성 조건 하에서 절단되지 않은 ceDNA가 단일가닥 개방형 고리로 이동하기 때문에, 관찰된 밴드는 고리가 개방되지 않은 미변성 조건에서 관찰된 것의 2배 크기임을 보여준다. 이러한 도면에서, "kb"는, 문맥에 따라, 뉴클레오타이드 사슬 길이(예를 들어, 변성 조건에서 관찰된 단일가닥 분자의 경우) 또는 염기쌍의 수(예를 들어, 미변성 조건에서 관찰된 이중가닥 분자의 경우)를 기반으로 뉴클레오타이드 분자의 상대적인 크기를 나타내는 데 사용된다. 도 3e는, 비연속 구조를 갖는 DNA를 보여준다. ceDNA는 ceDNA 벡터 상에 단일 인식 부위를 갖는 제한 엔도뉴클레아제에 의해 절단되어, 중성 및 변성 조건 모두에서 상이한 크기(1 kb 및 2 kb)를 갖는 2개의 DNA 단편을 생성할 수 있다. 도 3e는, 선형 및 연속 구조를 갖는 ceDNA를 또한 보여준다. ceDNA 벡터는 제한 엔도뉴클레아제에 의해 절단되어, 중성 조건에서는 1 kb 및 2 kb로 이동하는 2개의 DNA 단편을 생성할 수 있지만, 변성 조건에서는 가닥이 연결된 채로 유지되어 2 kb 및 4 kb로 이동하는 단일 가닥을 생성할 수 있다.
도 4는, 엔도뉴클레아제로 소화되거나(+) 소화되지 않은(-) ceDNA 벡터의 변성 겔 전개의 예시적인 도면이다(ceDNA 작제물 1 및 2의 경우 EcoRI; ceDNA 작제물 3 및 4의 경우 BamH1; ceDNA 작제물 5 및 6의 경우 SpeI; 및 ceDNA 작제물 7 및 8의 경우 XhoI). 작제물 1 내지 8은 국제 출원 PCT/US18/49996(이는 그 전문이 본원에 참조로 인용됨)의 실시예 1에 기재되어 있다. 별표로 강조된 밴드의 크기를 결정하고 도면의 하단에 제공하였다.
도 5는, ceDNA1368 작제물(6007 bp)의 주석이 달린 개략도이다. 도 5는, 제시된 순서대로, 각각, 서열번호 8과 서열번호 552를 개시한다.
도 6은, ceDNA1652 작제물(6250 bp)의 주석이 달린 개략도이다. 도 6은, 제시된 순서대로, 각각, 서열번호 43과 서열번호 552를 개시한다.
도 7은, ceDNA1923 작제물(5996 bp)의 주석이 달린 개략도이다. 도 7은 서열번호 68을 개시한다.
도 8은, 엑손 1과 엑손 2 사이의 인트론(즉, 미니 인자 VIII 인트론 1 키메라인 GE-857 "miniF8_500/500", 인트론의 5'-말단으로부터 500개 뉴클레오타이드, 인트론의 3'-말단으로부터 500개 뉴클레오타이드)과, 프로모터(TTRm)와 ATG 개시 부위 사이의 5'-UTR에 위치한 또 다른 인트론(즉, GE-023 "MVM_intron")을 갖는 ceDNA1373의 주석이 달린 개략도이다. 도 8은 서열번호 51을 개시한다.
도 9는, 활성 FVIIIa로 처리된 FVIII과 이의 도메인의 개략도를 보여준다.
도 10a 및 도 10b는, ceDNA1367의 FVIII ORF로의 인트론(miniF8_50/100 인트론)의 삽입을 상세하게 설명하는 개략도이다. 도 10a는, 코돈 최적화된 FVIII ORF로 인트론 1의 본래 위치에 삽입된 기능성 스플라이스 공여 및 수용 부위를 갖는 키메라 FVIII 인트론을 도시한 것이다. 도 10b는, FVIII CDS에서 코돈 최적화된 서열이 FVIII Wt cDNA 서열에서 유도된 인트론 플랭킹 영역(33 bp)으로 치환되었음을 도시한 것이다. 도 10b는 서열번호 553을 개시한다.
도 11a 및 도 11b는, FVIII ORF로의 인트론의 삽입을 상세하게 설명하는 개략도이다. 도 11a는, 코돈 최적화된 FVIII ORF로 인트론 1의 본래 위치에 삽입된 기능성 스플라이스 공여 및 수용 부위를 갖는 키메라 FVIII 인트론(miniF8_200_5p 및 miniF8_200_3p)을 도시한 것이다. 도 11b는, 키메라 인트론의 5p 영역과 3p 영역 사이에 삽입된 인핸서 요소(Embedded_enhancer_HNF_array)를 도시한 것이다. 도 11b는 서열번호 554를 개시한다.
도 12는, 천연 FVIII 신호 서열의 이종 분비 신호 서열(N-말단 서열)로의 치환을 상세하게 설명하는 개략도이다. 키모트립시노겐(CHY-SSv1) ORF 유래 신호 서열의 천연 FVIII 신호 서열로의 치환. FVIII 성숙 펩타이드는 상단에 제시되어 있다. FVIII N-말단 신호 서열과 성숙 펩타이드 절단 부위의 서열은 하단에 제시되어 있다. 도 12는, 제시된 순서대로, 각각, 서열번호 487 내지 490을 개시한다.
도 13은, 완전한 B 도메인 결실(통상적으로 BDD-SQ로 알려짐); V3 펩타이드만 갖는 B 도메인(BDD V3으로 알려짐; 문헌[McIntosh et al., 2013, Blood, 121:3335-3344]); 6개의 N-연결된 글리코실화 부위를 갖는 226개 아미노산을 갖는 B 도메인(266BD; 226a/N6; 문헌[Miao et al., Blood (2004)] 참조); 및 A2 도메인이 천연 A3의 N-말단에 약간의 결실("EITR"의 4개 아미노산(서열번호 486))을 갖는 A3 도메인에 연결된, 단일 사슬(SC) 내 완전한 B 도메인 결실("Afstyla" 스타일(BDD-SC)로 알려짐)의 범위에 이르는, 본원에 기재된 작제물을 위한 B-도메인 선택에 대한 개략도를 보여준다. 도 13은, 제시된 순서대로, 각각, 서열번호 491과 서열번호 491을 개시한다.
도 14는, FVIII 활성을 결정하는 검정 방법을 검증하기 위한 발색 활성 검정과 ELISA 사이의 비교를 보여주는 그래프이다. 다양한 작제물을 발색 검정을 이용하여 FVIII 활성에 대해, ELISA를 사용하여 FVIII 단백질 양에 대해 시험하였다. 시험한 작제물은 ceDNA692(BBD-SQ), ceDNA704(BDD-V3), ceDNA1270(226/F309S), ceDNA1368(SC) 및 ceDNA1373(SC/F309S)이었다.
도 15는, 시험관내 ceDNA(ceDNA692(BBD-SQ); ceDNA693(BBD-SQ); ceDNA694(BBD-SQ); ceDNA1391(226/F309S); ceDNA1270(226/F309S); ceDNA1367(SC/F309S); ceDNA1373(SC/F309S); ceDNA1368(SC) 및 ceDNA1374(SC))와, 3일차 생체내 유체역학적 주사 연구 1 및 연구 2(ceDNA692(BBD-SQ); ceDNA694(BBD-SQ); ceDNA933(226BD/F309S); ceDNA1265; ceDNA1270(226/F309S); ceDNA1270 반복(rep); ceDNA1367(SC/F309S); ceDNA1373(SC/F309S); ceDNA1368(SC) 및 ceDNA1374(SC))에서 FVIII 활성을 도시한 것이다.
도 16은, LNP에 제형화된 작제물 ceDNA933(226BD/F309S), ceDNA1270(226/F309S), ceDNA1367(SC/F309S) 및 ceDNA1368(SC)을 사용한 11일차 FVIII 활성에 대한 생체내 연구 결과를 도시한 것이다.
도 17은, FVIII 활성에 대한 코돈 최적화 결과를 보여준다. 코돈 최적화된 FVIII 서열인 FVIII SC의 다양한 ceDNA(ceDNA1362; ceDNA1368; ceDNA1374; ceDNA1838; ceDNA1840; ceDNA1918; ceDNA1919; ceDNA1920; ceDNA1921; ceDNA1922 및 ceDNA1923)를 사용하여 생체내 및 시험관내 연구에서 FVIII 활성을 측정하였다. 유체역학적 주사(HD)
도 18은, 혈장 FVIII 농도(IU/ml)에 대한 개선을 나타내는, F309S 돌연변이가 없는 코돈 최적화된 작제물, 즉, ceDNA1368과 이의 변이체, 예컨대 ceDNA1923, ceDNA1823, ceDNA1840을 보여준다. 유체역학적 주사(HD)
도 19는, 3' 미번역 영역(UTR)의 최적화와, FVIII 활성 및 혈장 FVIII에 대한 이의 영향을 도시한 것이다.
도 20은, FVIII 활성에 대한 상이한 프로모터와 인핸서의 영향을 도시한 것이다.
도 21은, 발색 FVIII 활성으로 측정된 ceDNA FVIII의 발현에 대한 상이한 인트론의 영향을 보여주는 시험관내 연구 결과를 도시한 것이다.
도 22는, FVIII 활성에 대해 발색 검정으로 측정된, LNP로 제형화된 ceDNAFVIII의 생체내 투여 후 11일차 혈장 FVIII 발색 활성(IU/mL)을 보여준다(실시예 12 참조).
도 23은, 시험관내 및 생체내 FVIII 활성에 대한 상이한 DNA 핵 표적화 서열(DTS)의 영향을 도시한 것이다.
도 24는, 시험관내 및 생체내 FVIII 활성에 대한 리더 서열의 영향을 도시한 것이다.
도 25는, 실시예 10, 15 및 16에 기재된 바와 같은, FVIII 단백질을 발현하기 위해 다양한 ceDNA 벡터를 사용한 마우스 및 비인간 영장류(NHP)에서의 생체내 연구 결과를 보여준다. 결과는 혈장 FVIII 농도(IU/ml)를 나타낸다. 마우스 비히클: 실시예 10, PBS, 5일차, n=5; 마우스 DP#1: 실시예 10, LNP 제형 1(이온화 가능한 지질 : DSPC : 콜레스테롤 : PEG-지질 + DSPE-PEG-GalNAc4(47.5 : 10.0 : 39.2 : 3.3)) 중 ceDNA1270, 1 mpk, 5일차, n=4; 마우스 DP#2: 실시예 10, LNP 제형 2(이온화 가능한 지질 : DSPC : 콜레스테롤 : PEG-지질 + DSPE-PEG2000-GalNAc4(47.3 : 10.0 : 40.5 : 2.3)) 중 ceDNA1270, 2 mpk, 5일차, n=5; NHP 비히클: 실시예 14, 식염수, 5일차, n=2; NHP DP#1: 실시예 14, LNP 제형 1(이온화 가능한 지질 : DSPC : 콜레스테롤 : PEG-지질 + DSPE-PEG-GalNAc4(47.5 : 10.0 : 39.2 : 3.3)) 중 ceDNA1270, 1 mpk, 5일차, n=2; NHP DP#2: 실시예 15, LNP 제형 2(이온화 가능한 지질 : DSPC : 콜레스테롤 : PEG-지질 + DSPE-PEG2000-GalNAc4(47.3 : 10.0 : 40.5 : 2.3)) 중 ceDNA 1270, 2 mpk, 5일차, n=2.
도 26은, 실시예 11에 기재된 바와 같은, FVIII 녹아웃 마우스에서의 생체내 연구 결과를 보여준다. 결과는 10일차 혈장 FVIII 농도(IU/ml)를 나타낸다. 하기 ceDNA 작제물을 표시된 농도(mg/㎏)로 시험하였다: ceDNA1270, ceDNA1368, ceDNA1923, ceDNA1651. 도 26에 제시된 바와 같이, 10일 후, 이러한 ceDNA 작제물을 투여받은 마우스는, 시험된 모든 용량에서, 혈장 FVIII 농도의 증가를 나타냈다. 전반적으로, FVIII 혈장 농도의 증가는 용량 의존적이었다. ceDNA1270은 0.5 mg/㎏ 용량 내지 2.0 mg/㎏ 용량에서 혈장 FVIII 농도의 극적인 증가를 나타냈다.
도 27은, 3x hSerpEnh 다양한 스페이서 변이체(2량체 및 11량체)와 세르핀 인핸서 서열 변이체(예를 들어, 부시베이비(bushbaby) 세르핀 인핸서, 중국 나무 두더지(Chinese tree shrew) 세르핀 인핸서)를 사용하여 FVIII 발현 결과를 보여주는 차트를 도시한 것이다. FVIII ceDNA 서열을 함유하는 플라스미드 50 ng의 1회 용량을 0일차에 Rag2 마우스의 꼬리 정맥에 유체역학적으로 주사하고, 3일차(투여 약 72시간 후)에 FVIII 활성을 위해 1회 채혈하였다.
도 28은, C57BL/6J 마우스에 FVIII-ceDNA를 유체역학적으로 주사하고, 3일차에 처리된 마우스의 혈청으로부터 FVIII 활성을 측정한 생체내 연구 결과를 보여주는 차트를 도시한 것이다. ceDNA 작제물은 다음과 같았다: (1) ceDNA 작제물 10(야생형 좌측 ITR : 좌측 ITR 스페이서 : 3x hSerpEnh VD 프로모터 세트 : 마우스 TTR 5' UTR : MVM 인트론 : ceDNA 1651의 ORF 서열과 동일한 hFVIII-F309S_BD226seq124-BDD-F309 ORF : WPRE_3pUTR : bGH : 우측 ITR 스페이서 : 야생형 우측 ITR); (2) 3x_hSerpEnh-2mer spacer v17을 함유하는 것을 제외하고는 ceDNA 작제물 10과 동일한 서열을 갖는 ceDNA 작제물 60; (3) 3x_SerpEnh_11-mer_spacers_v3을 함유하는 것을 제외하고는 ceDNA 작제물 10과 동일한 서열을 갖는 ceDNA 작제물 61; (4) TTR 프로모터의 5' 업스트림에 위치한 아데닌(A) 스페이서("Aspacers")를 갖는 3x_Bushbaby SerpEnh을 함유하는 것을 제외하고는 ceDNA 작제물 10과 동일한 서열을 갖는 ceDNA 작제물 62; 및 (5) 절단된 우측 ITR을 함유하는 것을 제외하고는 ceDNA 작제물 10과 유사한 서열을 갖는 ceDNA 작제물 39.
FVIII 치료 단백질 또는 이의 단편을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 ceDNA 벡터를 사용하여 혈우병 A를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, FVIII 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 핵산, 예를 들어 이종 핵산을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현은 치료 단백질이 이것이 발현되는 세포 외부로 분비되는 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 일부 구현예에서, 발현된 FVIII 단백질은 이것이 발현되는 세포 내에서 작용하거나 기능할 수 있다(예를 들어, 이의 효과를 발휘함). 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 대상의 간, 근육(예를 들어, 골격근), 또는 FVIII 치료 단백질 생산 및 다수의 전신 구획으로의 분비를 위한 데포로서 작용할 수 있는 또 다른 신체 부위에서 FVIII 단백질을 발현시킨다.
I. 정의
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 본 개시내용이 속하는 당업자가 통상적으로 이해하는 의미를 가질 것이다. 본 개시내용이 본원에 기재된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약 등에 제한되지 않고, 달라질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 목적이며, 청구범위에 의해서만 한정되는 본 개시내용의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 면역학 및 분자생물학에서의 상용 용어 정의는, 하기 문헌에서 확인할 수 있다: 문헌[The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 19th Edition, Merck Sharp & Dohme Corp., 2011 (ISBN 978-0-911910-19-3)]; 문헌[Robert S. Porter et al. (eds.), Fields Virology, 6th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, USA (2013)]; 문헌[Knipe, D.M. and Howley, P.M. (ed.), The Encyclopedia of Molecular Cell Biology and Molecular Medicine, Blackwell Science Ltd., 1999-2012 (ISBN 9783527600908)]; 문헌[Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8)]; 문헌[Immunology by Werner Luttmann, Elsevier, 2006]; 문헌[Janeway's Immunobiology, Kenneth Murphy, Allan Mowat, Casey Weaver (eds.), Taylor & Francis Limited, 2014 (ISBN 0815345305, 9780815345305)]; 문헌[Lewin's Genes XI, Jones & Bartlett Publishers, 2014 (ISBN-1449659055)]; 문헌[Michael Richard Green and Joseph Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., USA (2012) (ISBN 1936113414)]; 문헌[Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier Science Publishing, Inc., New York, USA (2012) (ISBN 044460149X)]; 문헌[Laboratory Methods in Enzymology: DNA, Jon Lorsch (ed.) Elsevier, 2013 (ISBN 0124199542)]; 문헌[Current Protocols in Molecular Biology (CPMB), Frederick M. Ausubel (ed.), John Wiley and Sons, 2014 (ISBN 047150338X, 9780471503385)]; 문헌[Current Protocols in Protein Science (CPPS), John E. Coligan (ed.), John Wiley and Sons, Inc., 2005]; 및 문헌[Current Protocols in Immunology (CPI), John E. Coligan, ADA M Kruisbeek, David H Margulies, Ethan M Shevach, Warren Strobe, (eds.) John Wiley and Sons, Inc., 2003 (ISBN 0471142735, 9780471142737)](상기 문헌들의 내용은 모두 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨).
본원에 사용된 "투여", "투여하는"이라는 용어 및 이의 변형은, 대상에게 조성물 또는 작용제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 치료 핵산 또는 면역억제제)를 도입하는 것을 나타내며, 하나 이상의 조성물 또는 작용제의 동시 및 순차적 도입을 포함한다. "투여"는, 예를 들어 치료, 약동학, 진단, 연구, 위약 및 실험 방법을 나타낼 수 있다. "투여"는 또한 시험관내 및 생체외 처리를 포함한다. 대상으로의 조성물 또는 작용제의 도입은, 경구, 폐, 비강, 비경구(정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하), 직장, 림프내, 종양내 또는 국소를 포함하는 임의의 적합한 경로로 이루어진다. 대상으로의 조성물 또는 작용제의 도입은 전기천공을 통해 이루어진다. 투여는 자가 투여와 다른 이에 의한 투여를 포함한다. 투여는 임의의 적합한 경로로 수행될 수 있다. 적합한 투여 경로는 조성물 또는 작용제가 이의 의도된 기능을 수행하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 적합한 경로가 정맥내인 경우, 조성물은 조성물 또는 작용제를 대상의 정맥에 도입하는 방식으로 투여된다.
본원에 사용된 "핵산 치료제", "치료용 핵산" 및 "TNA"라는 구절은 상호교환적으로 사용되며, 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료제의 활성 성분으로서 핵산을 사용하는 임의의 치료 양식을 나타낸다. 본원에 사용된 이러한 구절은 RNA 기반 치료제와 DNA 기반 치료제를 나타낸다. RNA 기반 치료제의 비제한적인 예에는, mRNA, 안티센스 RNA 및 올리고뉴클레오타이드, 리보자임, 압타머, 간섭 RNA(RNAi), 다이서-기질 dsRNA, 소형 헤어핀 RNA(shRNA), 비대칭 간섭 RNA(aiRNA), 마이크로RNA(miRNA)가 포함된다. DNA 기반 치료제의 비제한적인 예에는, 미니서클 DNA, 미니유전자, 바이러스성 DNA(예를 들어, 렌티바이러스 또는 AAV 게놈) 또는 비바이러스성 합성 DNA 벡터, 폐쇄형 선형 이중체 DNA(ceDNA/CELiD), 플라스미드, 박미드, 개뼈형(dbDNA™) DNA 벡터, 최소한으로 면역학적으로 정의된 유전자 발현(MIDGE) 벡터, 비바이러스성 미니스트링 DNA 벡터(선형의 공유결합으로 폐쇄된 DNA 벡터) 또는 덤벨형 DNA 최소 벡터("덤벨 DNA")가 포함된다.
본원에 사용된 FVIII 치료 단백질 또는 이의 단편과 같은 치료제의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"이란, 목적하는 효과, 예를 들어 혈우병 A의 치료 또는 예방을 생성하는 데 충분한 양이다. 표적 유전자 또는 표적 서열의 발현을 측정하는 데 적합한 검정에는, 예를 들어 도트 블롯(dot blot), 노던 블롯(northern blot), 제자리 혼성화, ELISA, 면역침강, 효소 기능과 같은 당업자에게 알려진 기술뿐 아니라, 당업자에게 알려진 표현형 검정을 사용하는 단백질 또는 RNA 수준의 검사가 포함된다. 하지만, 투여량 수준은 질환의 유형, 환자의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 병태의 중증도, 투여 경로, 및 이용되는 특정 활성제를 포함하는 다양한 인자를 기반으로 한다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있으나, 의사가 표준 방법을 사용하여 통상적으로 결정할 수 있다. 또한, "치료량", "치료적 유효량" 및 "약학적 유효량"이라는 용어는, 상기 기재된 개시내용의 조성물의 예방적 또는 예방용 양을 포함한다. 상기 기재된 개시내용의 예방적 또는 예방용 적용에서, 약학적 조성물 또는 약제는 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽거나 다르게는 이의 위험이 있는 환자에게, 질환, 장애 또는 병태, 이의 합병증, 및 질환, 장애 또는 병태의 발달 동안 나타나는 중간 병리학적 표현형의 생화학적, 조직학적 및/또는 거동적 증상을 포함하는, 질환, 장애 또는 병태의 위험을 제거 또는 감소시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 또는 이의 발병을 지연시키는 데 충분한 양으로 투여된다. 최대 용량, 즉, 일부 의학적 판단에 따라 가장 안전한 용량이 사용되는 것이 일반적으로 바람직하다. 일부 구현예에 따르면, 질환, 장애 또는 병태는 혈우병 A이다. "용량" 및 "투여량"이라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 "치료 효과"라는 용어는, 바람직하고 유익한 것으로 판단되는 치료 결과를 나타낸다. 치료 효과는, 직접적으로 또는 간접적으로, 질환 발현의 억제, 감소 또는 제거를 포함할 수 있다. 치료 효과는 또한, 직접적으로 또는 간접적으로, 질환 발현 진행의 억제, 감소 또는 제거를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 치료제의 경우, 치료적 유효량은 초기에 예비 시험관내 연구 및/또는 동물 모델에서 결정될 수 있다. 치료적 유효 용량은 또한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 적용되는 용량은 투여된 화합물의 상대적인 생체이용률 및 효능을 기반으로 조정될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 널리 알려진 방법을 기반으로 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은, 당업자의 능력에 속한다. 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Edition, McGraw-Hill (New York) (2001)](이는 본원에 참조로서 인용됨)의 챕터 1에서 확인할 수 있는 치료 효과를 결정하는 일반 원리가 하기에 요약되어 있다.
약동학적 원리는, 허용 가능하지 않은 부작용을 최소화하면서 목적하는 정도의 치료 효능을 얻기 위해 투여 요법을 변경하는 기반을 제공한다. 약물의 혈장 농도가 측정될 수 있고 이것이 치료 범위와 관련이 있는 상황에서, 투여량 변경을 위한 추가 지침을 얻을 수 있다.
본원에 사용된 "이종 핵산 서열" 및 "전이유전자"라는 용어는 상호교환적으로 사용되며, 본원에 개시된 바와 같은 ceDNA 벡터에 혼입되고, 이에 의해 전달 및 발현될 수 있는 (캡시드 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 이외의) 관심 핵산을 나타낸다. 하나의 구현예에서, 핵산 서열은 이종 핵산 서열일 수 있다. 일부 구현예에 따르면, "이종 핵산"이라는 용어는, 이와 접촉해 있는 세포 또는 대상에 존재하거나, 이에 의해 발현되거나 이에서 유도되지 않는 핵산(또는 전이유전자)을 나타내는 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 "발현 카세트" 및 "전사 카세트"라는 용어는 상호교환적으로 사용되며, 하나 이상의 프로모터, 또는 전이유전자의 전사를 지시하는 데 충분한 다른 조절 서열에 작동 가능하게 연결되어 있는 전이유전자를 포함하지만, 캡시드 인코딩 서열, 다른 벡터 서열 또는 역말단반복 영역을 포함하지 않는 핵산의 선형 스트레치를 나타낸다. 발현 카세트는 하나 이상의 시스-작용 서열(예를 들어, 프로모터, 인핸서 또는 억제제), 하나 이상의 인트론 및 하나 이상의 전사 후 조절 요소를 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산"이라는 용어는, 임의의 길이의 뉴클레오타이드, 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드의 중합체 형태를 나타낸다. 따라서, 이러한 용어에는, 단일가닥, 이중가닥 또는 다중가닥 DNA 또는 RNA, 게놈 DNA, cDNA, DNA-RNA 혼성체, 또는 퓨린 및 피리미딘 염기, 또는 다른 천연, 화학적 또는 생화학적으로 변형된, 비천연 또는 유도체화된 뉴클레오타이드 염기를 포함하는 중합체가 포함된다. "올리고뉴클레오타이드"는 일반적으로 단일가닥 또는 이중가닥 DNA의 약 5개 내지 약 100개 뉴클레오타이드의 폴리뉴클레오타이드를 나타낸다. 하지만, 본 개시내용의 목적을 위해, 올리고뉴클레오타이드의 길이에는 상한이 없다. 올리고뉴클레오타이드는 "올리고머" 또는 "올리고"로도 알려져 있으며, 유전자에서 단리되거나, 당업계에 알려진 방법에 따라 화학적으로 합성될 수 있다. "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산"이라는 용어는, 기재되는 구현예에 적용되는 바에 따라, 단일가닥(예컨대 센스 및 안티센스) 및 이중가닥 폴리뉴클레오타이드를 포함한다는 것을 이해해야 한다. DNA는, 예를 들어 안티센스 분자, 플라스미드 DNA, DNA-DNA 이중체, 사전 축합된 DNA, PCR 산물, 벡터(P1, PAC, BAC, YAC, 인공 염색체), 발현 카세트, 키메라 서열, 염색체 DNA, 또는 이러한 그룹의 유도체 및 조합의 형태일 수 있다. DNA는 미니서클, 플라스미드, 박미드, 미니유전자, 미니스트링 DNA(선형의 공유결합으로 폐쇄된 DNA 벡터), 폐쇄형 선형 이중체 DNA(CELiD 또는 ceDNA), 개뼈형(dbDNA™) DNA, 덤벨형 DNA, 최소한으로 면역학적으로 정의된 유전자 발현(MIDGE) 벡터, 바이러스성 벡터 또는 비바이러스성 벡터의 형태일 수 있다. RNA는 소형 간섭 RNA(siRNA), 다이서-기질 dsRNA, 소형 헤어핀 RNA(shRNA), 비대칭 간섭 RNA(aiRNA), 마이크로RNA(miRNA), mRNA, rRNA, tRNA, 바이러스성 RNA(vRNA) 및 이들의 조합의 형태일 수 있다. 핵산에는, 합성, 자연 발생 및 비자연 발생이고, 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖는, 알려진 뉴클레오타이드 유사체, 또는 변형된 백본 잔기 또는 연결을 함유하는 핵산이 포함된다. 이러한 유사체 및/또는 변형된 잔기의 예에는, 비제한적으로, 포스포로티오에이트, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머(모르폴리노), 포스포르아미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2'-O-메틸 리보뉴클레오타이드, 잠금 핵산(LNA™) 및 펩타이드 핵산(PNA)이 포함된다. 구체적으로 제한되지 않는 한, 상기 용어는 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖는 천연 뉴클레오타이드의 알려진 유사체를 함유하는 핵산을 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 특정 핵산 서열은 또한 이의 보존적으로 변형된 변이체(예를 들어, 퇴화 코돈 치환), 대립유전자, 동원체(ortholog), SNP 및 상보적 서열뿐 아니라, 명백하게 제시된 서열을 암시적으로 포함한다.
"뉴클레오타이드"는, 당 옥시리보오스(DNA) 또는 리보오스(RNA), 염기 및 포스페이트기를 함유한다. 뉴클레오타이드는 포스페이트기를 통해 함께 연결된다.
"염기"에는, 퓨린 및 피리미딘(이에는 천연 화합물인 아데닌, 티민, 구아닌, 시토신, 우라실, 이노신, 및 천연 유사체가 추가로 포함됨) 및 퓨린 및 피리미딘의 합성 유도체(이에는, 비제한적으로, 아민, 알코올, 티올, 카르복실레이트 및 알킬할라이드와 같은 새로운 반응성기가 대체된 변형이 포함됨)가 포함된다.
본원에 사용된 "핵산 작제물"이라는 용어는, 자연 발생 유전자에서 단리되거나, 자연에 달리 존재하지 않을 수 있는 방식으로 핵산의 분절을 함유하도록 변형되거나 또는 합성된, 단일가닥 또는 이중가닥의 핵산 분자를 나타낸다. 핵산 작제물이라는 용어는, 핵산 작제물이 본 개시내용의 코딩 서열의 발현에 필요한 제어 서열을 함유하는 경우, "발현 카세트"라는 용어와 동의어이다. "발현 카세트"는 프로모터에 작동 가능하게 연결된 DNA 코딩 서열을 포함한다.
"혼성화 가능한" 또는 "상보적인" 또는 "실질적으로 상보적인"이란, 핵산(예를 들어, RNA)이 이에 대한 비공유결합을 가능하게 하는, 즉, 왓슨-크릭(Watson-Crick) 염기 쌍 및/또는 G/U 염기 쌍을 형성하거나, 온도 및 용액 이온 강도의 적절한 시험관내 및/또는 생체내 조건 하에서 서열 특이적인 역평행 방식으로 또 다른 핵산(즉, 상보적인 핵산에 특이적으로 결합하는 핵산)에 "어닐링", 또는 "혼성화"하는 뉴클레오타이드의 서열을 포함한다는 것을 의미한다. 당업계에 알려진 바와 같이, 표준 왓슨-크릭 염기 짝짓기에는, 아데닌(A)과 티미딘(T)의 짝짓기, 아데닌(A)과 우라실(U)의 짝짓기, 및 구아닌(G)과 시토신(C)의 짝짓기가 포함된다. 또한, 당업계에는 2개의 RNA 분자(예를 들어, dsRNA) 사이의 혼성화, 구아닌(G)과 우라실(U)의 염기 쌍에 대해서도 알려져 있다. 예를 들어, G/U 염기 짝짓기는 tRNA 안티코돈과 mRNA 코돈의 염기 짝짓기의 맥락에서 유전자 코드의 축퇴(즉, 중복)에 부분적으로 관여한다. 본 개시내용의 맥락에서, 대상 DNA 표적화 RNA 분자의 단백질-결합 분절(dsRNA 이중체)의 구아닌(G)은 우라실(U)에 상보적인 것으로 간주되며, 그 반대도 마찬가지이다. 이와 같이, G/U 염기쌍이 소정의 뉴클레오타이드 위치에서 대상 DNA 표적화 RNA 분자의 단백질-결합 분절(dsRNA 이중체)로 만들어질 수 있는 경우, 해당 위치는 비상보적인 것으로 간주되지 않고, 대신 상보적인 것으로 간주된다.
"펩타이드", "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 코딩된 및 비코딩된 아미노산, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형된 또는 유도체화된 아미노산, 및 변형된 펩타이드 백본을 갖는 폴리펩타이드를 포함할 수 있는 임의의 길이의 아미노산의 중합체 형태를 나타낸다.
특정 FVIII 단백질을 "인코딩하는" DNA 서열은 특정 RNA 및/또는 단백질로 전사되는 DNA 핵산 서열이다. DNA 폴리뉴클레오타이드는 단백질로 번역되는 RNA(mRNA)를 인코딩할 수 있거나, DNA 폴리뉴클레오타이드는 단백질로 번역되지 않는 RNA(예를 들어, tRNA, rRNA 또는 DNA 표적화 RNA; "비코딩" RNA 또는 "ncRNA"로도 불림)를 인코딩할 수 있다.
본원에 사용된 "융합 단백질"이라는 용어는, 적어도 2개의 상이한 단백질로부터의 단백질 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 나타낸다. 예를 들어, 융합 단백질은 (i) FVIII 또는 이의 단편과, (ii) 적어도 하나의 비(non)GOI 단백질을 포함할 수 있다. 본원에 포함되는 융합 단백질에는, 비제한적으로, 항체, 또는 FVIII 단백질에 융합된 항체의 Fc 또는 항원 결합 단편, 예를 들어 수용체, 리간드, 효소 또는 펩타이드의 세포외 도메인이 포함된다. 융합 단백질의 일부인 FVIII 단백질 또는 이의 단편은 단일특이적 항체, 또는 이중특이적 또는 다중특이적 항체일 수 있다.
본원에 사용된 "게놈 세이프 하버(safe harbor) 유전자" 또는 "세이프 하버 유전자"라는 용어는, 암의 촉진 또는 내인성 유전자 활성에 대한 유의한 부정적인 결과 없이, 서열이 예측 가능한 방식으로 통합 및 기능할 수 있도록(예를 들어, 관심 단백질을 발현시킴) 핵산 서열이 삽입될 수 있는 유전자 또는 유전좌위를 나타낸다. 일부 구현예에서, 세이프 하버 유전자는 또한 삽입된 핵산 서열이 비(non)세이프 하버 부위보다 더 높은 수준으로 효율적으로 발현될 수 있는 유전좌위 또는 유전자이다.
본원에 사용된 "유전자 전달"이라는 용어는, 유전자 치료의 적용을 위해 외래 DNA가 숙주세포에 전달되는 과정을 의미한다.
본원에 사용된 "말단반복서열" 또는 "TR"이라는 용어는, 적어도 하나의 최소 필수 복제 기점과 회문 헤어핀 구조를 포함하는 영역을 포함하는, 임의의 바이러스 말단반복 또는 합성 서열을 포함한다. Rep-결합 서열("RBS")(RBE(Rep-결합 요소)로도 지칭됨)과 말단 분해 부위("TRS")는 함께 "최소 필수 복제 기점"을 구성하기 때문에, TR은 적어도 하나의 RBS와 적어도 하나의 TRS를 포함한다. 폴리뉴클레오타이드 서열의 소정의 스트레치 내에서 서로 역 보체인 TR은, 전형적으로 각각 "역말단반복" 또는 "ITR"로 지칭된다. 바이러스의 맥락에서, ITR은 복제, 바이러스 패키징, 통합 및 프로바이러스 회수를 매개한다. 본원의 개시내용에서 예상치 못하게 발견된 바와 같이, 전체 길이에 걸쳐 역 보체가 아닌 TR은 여전히 ITR의 전형적인 기능을 수행할 수 있기 때문에, 본원에 사용된 ITR이라는 용어는 ceDNA 벡터의 복제를 매개할 수 있는 ceDNA 게놈 또는 ceDNA 벡터 내 TR을 나타낸다. 당업자는, 복잡한 ceDNA 벡터 구성에서, 2개 초과의 ITR 또는 비대칭 ITR 쌍이 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. ITR은 AAV ITR 또는 비(non)AAV ITR일 수 있거나, AAV ITR 또는 비AAV ITR에서 유도될 수 있다. 예를 들어, ITR은 파르보바이러스 및 데펜도바이러스(예를 들어, 개 파르보바이러스, 소 파르보바이러스, 마우스 파르보바이러스, 돼지 파르보바이러스, 인간 파르보바이러스 B-19)를 포함하는 파르보바이러스과에서 유도될 수 있거나, 또는 SV40 복제 기점으로 작용하는 SV40 헤어핀(이는 절단, 치환, 결실, 삽입 및/또는 부가에 의해 추가로 변형될 수 있음)이 ITR로서 사용될 수 있다. 파르보바이러스과 바이러스는 척추동물을 감염시키는 파르보바이러스아과(Parvovirinae)와 무척추동물을 감염시키는 덴소바이러스아과(Densovirinae)의 2개의 아과로 이루어진다. 데펜도파르보바이러스에는, 비제한적으로, 인간, 영장류, 소, 개, 말 및 양 종을 포함하는 척추동물 숙주에서 복제 가능한 아데노연관바이러스(AAV)의 바이러스과가 포함된다. 본원에서 편의를 위해, ceDNA 벡터 내 발현 카세트(의 업스트림) 5'에 위치한 ITR은 "5' ITR" 또는 "좌측 ITR"로 지칭되고, ceDNA 벡터 내 발현 카세트(의 다운스트림) 3'에 위치한 ITR은 "3' ITR" 또는 "우측 ITR"로 지칭된다.
"야생형 ITR" 또는 "WT-ITR"은, 예를 들어 Rep 결합 활성 및 Rep 닉킹 능력을 보유하는, AAV 또는 다른 데펜도바이러스 내 자연 발생 ITR 서열의 서열을 나타낸다. 임의의 AAV 혈청형의 WT-ITR의 핵산 서열은 유전자 코드 또는 드리프트의 축퇴로 인해 기본형 자연 발생 서열에서 약간 달라질 수 있기 때문에, 본원에의 사용을 위해 포함된 WT-ITR 서열은 생산 과정 동안 일어나는 자연적으로 발생하는 변화(예를 들어, 복제 오류)의 결과로서의 WT-ITR 서열을 포함한다.
본원에 사용된 "실질적으로 대칭인 WT-ITR" 또는 "실질적으로 대칭인 WT-ITR 쌍"이라는 용어는, 둘 모두 이의 전체 길이에 걸쳐 역 보체 서열을 갖는 야생형 ITR인, 단일 ceDNA 게놈 또는 ceDNA 벡터 내 WT-ITR의 쌍을 나타낸다. 예를 들어, ITR은, 기본형 자연 발생 서열에서 벗어난 하나 이상의 뉴클레오타이드를 갖더라도, 변화가 서열의 특성 및 전체 3차원 구조에 영향을 미치지 않는 한, 야생형 서열인 것으로 간주될 수 있다. 일부 양태에서, 벗어난 뉴클레오타이드는 보존적 서열 변화를 나타낸다. 하나의 비제한적인 예로서, 기본형 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖고(예를 들어 기본 설정으로 BLAST를 사용하여 측정 시), 또한 기하학적 공간에서의 3D 구조가 동일한 형상이 되도록 다른 WT-ITR에 대칭인 3차원 공간 구성을 갖는 서열. 실질적으로 대칭인 WT-ITR은 3D 공간에 동일한 A, C-C' 및 B-B' 루프를 갖는다. 실질적으로 대칭인 WT-ITR은, 이것이 적절한 Rep 단백질과 쌍을 이루는 작동 가능한 Rep 결합 부위(RBE 또는 RBE')와 말단 분해 부위(TRS)를 가지고 있음을 결정하는 방식으로 WT로서 기능적으로 확인될 수 있다. 선택적으로, 허용 조건 하에서의 전이유전자 발현을 포함하는 다른 기능을 시험할 수 있다.
본원에 사용된 "변형된 ITR" 또는 "mod-ITR" 또는 "돌연변이 ITR"이라는 구절은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 동일한 혈청형의 WT-ITR과 비교하여 적어도 하나 또는 그 이상의 뉴클레오타이드에 돌연변이를 갖는 ITR을 나타낸다. 돌연변이는 ITR 내 A 영역, C 영역, C' 영역, B 영역, B' 영역 중 하나 이상을 변경시킬 수 있으며, 동일한 혈청형의 WT-ITR의 3D 공간 구성과 비교하여 3차원 공간 구성(즉, 기하학적 공간에서의 3D 구조)을 변경시킬 수 있다.
본원에 사용된 "비대칭인 ITR"이라는 용어(이는 "비대칭인 ITR 쌍"으로도 지칭됨)는, 전체 길이에 걸쳐 역 보체가 아닌 단일 ceDNA 게놈 또는 ceDNA 벡터 내 ITR의 쌍을 나타낸다. 하나의 비제한적인 예로서, 비대칭인 ITR 쌍은 3D 구조가 기하학적 공간에서 상이한 형상이 되도록 이의 동족 ITR과 대칭인 3차원 공간 구성을 갖지 않는다. 달리 말하면, 비대칭인 ITR 쌍은 전체적인 기하 구조가 상이하며, 즉, 이들은 3D 공간에서 A, C-C' 및 B-B' 루프의 구성이 상이하다(예를 들어, 하나의 ITR은 동족 ITR과 비교하여 짧은 C-C' 아암 및/또는 짧은 B-B' 아암을 가질 수 있음). 2개의 ITR 사이의 서열 차이는 뉴클레오타이드 부가, 결실, 절단 또는 점 돌연변이 중 하나 이상으로 인한 것일 수 있다. 하나의 구현예에서, 비대칭인 ITR 쌍 중 하나의 ITR은 야생형 AAV ITR 서열일 수 있고, 다른 하나의 ITR은 본원에 정의된 바와 같이 변형된 ITR(예를 들어, 비야생형 또는 합성 ITR 서열)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 비대칭인 ITR 쌍 중 어느 ITR도 야생형 AAV 서열이 아니며, 2개의 ITR은 기하학적 공간에서 상이한 형상을 갖는(즉, 전체 기하 구조가 상이한) 변형된 ITR이다. 일부 구현예에서, 비대칭인 ITR 쌍 중 하나의 mod-ITR은 짧은 C-C' 아암을 가질 수 있고, 다른 하나의 ITR은 동족 비대칭인 mod-ITR과 비교하여 상이한 3차원 공간 구성을 갖도록 상이한 변형(예를 들어, 단일 또는 짧은 B-B' 아암 등)을 가질 수 있다.
본원에 사용된 "대칭인 ITR"이라는 용어는, 야생형 또는 돌연변이된(예를 들어, 야생형에 비해 변형된) 데펜도바이러스 ITR 서열이고 전체 길이에 걸쳐 역 보체인, 단일 ceDNA 게놈 또는 ceDNA 벡터 내 ITR의 쌍을 나타낸다. 하나의 비제한적인 예에서, 두 개의 ITR은 모두 AAV2 유래의 야생형 ITR 서열이다. 또 다른 예에서, ITR 중 어느 것도 야생형 ITR AAV2 서열이 아니며(즉, 이는 변형된 ITR이며, 돌연변이 ITR로도 지칭됨), 뉴클레오타이드 부가, 결실, 치환, 절단 또는 점 돌연변이로 인해 야생형 ITR의 서열과 차이가 있을 수 있다. 본원에서 편의를 위해, ceDNA 벡터 내 발현 카세트(의 업스트림) 5'에 위치한 ITR은 "5' ITR" 또는 "좌측 ITR"로 지칭되고, ceDNA 벡터 내 발현 카세트(의 다운스트림) 3'에 위치한 ITR은 "3' ITR" 또는 "우측 ITR"로 지칭된다.
본원에 사용된 "실질적으로 대칭인 변형된 ITR" 또는 "실질적으로 대칭인 mod-ITR 쌍"이라는 용어는, 둘 모두 이의 전체 길이에 걸쳐 역 보체 서열을 갖는 단일 ceDNA 게놈 또는 ceDNA 벡터 내 변형된 ITR의 쌍을 나타낸다. 예를 들어, 변형된 ITR은, 역 보체 서열에서 벗어난 일부 핵산 서열을 갖더라도, 변화가 특성 및 전체 형상에 영향을 미치지 않는 한, 실질적으로 대칭인 것으로 간주될 수 있다. 하나의 비제한적인 예로서, 기본형 서열과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖고(기본 설정으로 BLAST를 사용하여 측정 시), 또한 기하학적 공간에서의 3D 구조가 동일한 형상이 되도록 동족 변형된 ITR에 대칭인 3차원 공간 구성을 갖는 서열. 달리 말하면, 실질적으로 대칭인 변형된 ITR 쌍은 3D 공간에 구성된 동일한 A, C-C' 및 B-B' 루프를 갖는다. 일부 구현예에서, mod-ITR 쌍으로부터의 ITR은 상이한 역 보체 핵산 서열을 갖지만, 여전히 동일한 대칭인 3차원 공간 구성을 가질 수 있으며, 즉, 두 개의 ITR은 동일한 전체 3D 형상을 생성하는 돌연변이를 갖는다. 예를 들어, mod-ITR 쌍에서 하나의 ITR(예를 들어, 5' ITR)은 하나의 혈청형에서 유래할 수 있고, 다른 하나의 ITR(예를 들어, 3' ITR)은 상이한 혈청형에서 유래할 수 있지만, 두 가지 모두 동일한 상응하는 돌연변이를 가질 수 있으므로(예를 들어, 5' ITR이 C 영역에 결실을 갖는 경우, 상이한 혈청형으로부터의 동족의 변형된 3' ITR은 C' 영역의 상응하는 위치에 결실을 가짐), 변형된 ITR 쌍은 동일한 대칭인 3차원 공간 구성을 갖는다. 이러한 구현예에서, 변형된 ITR 쌍의 각각의 ITR은 상이한 혈청형(예를 들어, AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11 및 AAV12), 예컨대 AAV2와 AAV6의 조합에서 유래할 수 있으며, 여기서 하나의 ITR에서의 변형은 상이한 혈청형의 동족 ITR 내 상응하는 위치에 반영된다. 하나의 구현예에서, 실질적으로 대칭인 변형된 ITR 쌍은, ITR 사이의 핵산 서열 차이가 특성 또는 전체 형상에 영향을 미치지 않고 이들이 3D 공간에서 실질적으로 동일한 형상을 갖는 한, 변형된 ITR(mod-ITR)의 쌍을 나타낸다. 비제한적인 예로서, mod-ITR은 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool) 또는 기본 설정의 BLASTN과 같은 당업계에 널리 알려진 표준 수단에 의해 측정 시 기본형 mod-ITR과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖고, 또한 기하학적 공간에서의 3D 구조가 동일한 형상이 되도록 대칭인 3차원 공간 구성을 갖는다. 실질적으로 대칭인 mod-ITR 쌍은 3D 공간에서 동일한 A, C-C' 및 B-B' 루프를 가지며, 예를 들어 실질적으로 대칭인 mod-ITR 쌍에서 변형된 ITR이 C-C' 아암의 결실을 갖는 경우, 동족 mod-ITR은 C-C' 루프의 상응하는 결실을 갖고, 또한 이의 동족 mod-ITR의 기하학적 공간에서 동일한 형상으로 나머지 A 및 B-B' 루프의 유사한 3D 구조를 갖는다.
"플랭킹"이라는 용어는, 또 다른 핵산 서열에 대한 하나의 핵산 서열의 상대적인 위치를 나타낸다. 일반적으로, 서열 ABC에서, B에는 A와 C가 플랭킹되어 있다. 이는 배열 AxBxC에 대해서도 동일하게 적용된다. 따라서, 플랭킹 서열은 플랭킹된 서열의 앞에 있거나 뒤에 있지만, 플랭킹된 서열에 인접하거나 바로 근접할 필요는 없다. 하나의 구현예에서, 플랭킹이라는 용어는, 선형 이중체 ceDNA 벡터의 각 말단에 있는 말단반복을 나타낸다.
본원에 사용된 "치료하다", "치료하는" 및/또는 "치료"라는 용어는, 병태의 진행을 중단시키거나, 실질적으로 저해하거나, 느리게 하거나 또는 역전시키는 것; 병태의 임상 증상을 실질적으로 개선하는 것; 또는 병태의 임상 증상의 출현을 실질적으로 예방하는 것을 통해 유익하거나 목적하는 임상 결과를 수득하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 병태는 혈우병 A이다. 치료는 나아가 다음 중 하나 이상을 달성하는 것을 나타낸다: (a) 장애의 중증도를 감소시키는 것; (b) 치료하고자 하는 장애(들)의 특징적인 증상의 발달을 제한하는 것; (c) 치료하고자 하는 장애(들)의 특징적인 증상의 악화를 제한하는 것; (d) 이전에 장애(들)를 앓았던 환자에서 장애(들)의 재발을 제한하는 것; 및 (e) 장애(들)에 대해 이전에 증상이 없었던 환자에서 증상의 재발을 제한하는 것. 약리학적 및/또는 생리학적 효과와 같은 유익하거나 목적하는 임상 결과에는, 비제한적으로, 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉬울 수 있지만, 질환의 증상을 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않은 대상에서 질환, 장애 또는 병태의 발생을 예방하는 것(예방적 치료), 질환, 장애 또는 병태의 증상 경감, 질환, 장애 또는 병태의 정도 감소, 질환, 장애 또는 병태의 안정화(즉, 악화시키지 않음), 질환, 장애 또는 병태의 확산 예방, 질환, 장애 또는 병태 진행의 지연 또는 늦추기, 질환, 장애 또는 병태의 개선 또는 완화, 및 이들의 조합뿐 아니라, 치료를 받지 않은 경우 예상되는 생존기간에 비해 생존기간을 연장시키는 것이 포함된다.
본원에 사용된 "증가시키다", "증강시키다", "상승시키다"(및 유사 용어)라는 용어는, 일반적으로, 본래 값, 예측 값 또는 평균 값에 비해, 또는 대조군 조건에 비해, 농도, 수준, 기능, 활성 또는 거동을, 직접적으로 또는 간접적으로, 증가시키는 작용을 나타낸다.
본원에 사용된 "최소화시키다", "저하시키다", "감소시키다" 및/또는 "저해하다"(및 유사 용어)라는 용어는, 일반적으로, 본래 값, 예측 값 또는 평균 값에 비해, 또는 대조군 조건에 비해, 농도, 수준, 기능, 활성 또는 거동을, 직접적으로 또는 간접적으로, 감소시키는 작용을 나타낸다.
본원에 사용된 "ceDNA 게놈"이라는 용어는, 적어도 하나의 역말단반복 영역을 추가로 포함하는 발현 카세트를 나타낸다. ceDNA 게놈은 하나 이상의 스페이서 영역을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, ceDNA 게놈은 DNA의 분자간 이중체 폴리뉴클레오타이드로서 플라스미드 또는 바이러스 게놈에 혼입된다.
본원에 사용된 "ceDNA 스페이서 영역"이라는 용어는, ceDNA 벡터 또는 ceDNA 게놈에서 기능성 요소를 분리하는 개재 서열을 나타낸다. 일부 구현예에서, ceDNA 스페이서 영역은 최적의 기능을 위해 2개의 기능성 요소를 목적하는 거리로 유지시킨다. 일부 구현예에서, ceDNA 스페이서 영역은, 예를 들어 플라스미드 또는 바큘로바이러스 내에 ceDNA 게놈의 유전적 안정성을 제공하거나 부가한다. 일부 구현예에서, ceDNA 스페이서 영역은, 클로닝 부위 등에 대한 편리한 위치를 제공하는 방식으로, ceDNA 게놈의 준비된 유전자 조작을 용이하게 한다. 예를 들어, 특정 양태에서, 몇몇 제한 엔도뉴클레아제 부위를 함유하는 올리고뉴클레오타이드 "폴리링커", 또는 알려진 단백질(예를 들어, 전사인자) 결합 부위를 갖지 않도록 설계된 비(non)오픈리딩프레임 서열은, 시스-작용 인자를 분리하기 위해, 예를 들어 말단 분해 부위와 업스트림 전사 조절 요소 사이에 6량체, 12량체, 18량체, 24량체, 48량체, 86량체, 176량체 등을 삽입하는 방식으로, ceDNA 게놈에 배치될 수 있다. 유사하게, 스페이서는 폴리아데닐화 신호 서열과 3'-말단 분해 부위 사이에 혼입될 수 있다.
본원에 사용된 "Rep 결합 부위", "Rep 결합 요소", "RBE" 및 "RBS"라는 용어는 상호교환적으로 사용되며, Rep 단백질에 의해 결합될 때, Rep 단백질이 RBS를 포함하는 서열에서 이의 부위 특이적 엔도뉴클레아제 활성을 수행할 수 있게 하는 Rep 단백질(예를 들어, AAV Rep 78 또는 AAV Rep 68)에 대한 결합 부위를 나타낸다. RBS 서열과 이의 역 보체는 함께 단일 RBS를 형성한다. RBS 서열은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 AAV2에서 식별된 RBS 서열인 5'-GCGCGCTCGCTCGCTC-3'(서열번호 437)를 포함한다. 다른 알려진 AAV RBS 서열, 및 다른 자연적으로 알려진 또는 합성 RBS 서열을 포함하는, 임의의 알려진 RBS 서열이 본 개시내용의 구현예에서 사용될 수 있다. 이론에 구애됨 없이, Rep 단백질의 뉴클레아제 도메인은 이중체 핵산 서열 GCTC에 결합하기 때문에, 2개의 알려진 AAV Rep 단백질이 이중체 올리고뉴클레오타이드인 5'-(GCGC)(GCTC)(GCTC)(GCTC)-3'(서열번호 437) 상에 직접 결합하여 안정적으로 어셈블링된다고 여겨진다. 또한, 가용성 응집된 이형태체(conformer)(즉, 정의되지 않은 수의 상호연관된 Rep 단백질)는 해리되어, Rep 결합 부위를 함유하는 올리고뉴클레오타이드에 결합한다. 각각의 Rep 단백질은 각 가닥에서 질소성 염기 및 포스포디에스테르 백본과 상호작용한다. 질소성 염기와의 상호작용은 서열 특이성을 제공하지만, 포스포디에스테르 백본과의 상호작용은 비(non)서열 특이적 또는 덜 서열 특이적이며, 단백질-DNA 복합체를 안정화시킨다.
본원에 사용된 "말단 분해 부위" 및 "TRS"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, Rep가 5' 티미딘과 티로신-포스포디에스테르 결합을 형성하여, 세포 DNA 폴리머라아제, 예를 들어 DNA pol 델타 또는 DNA pol 엡실론을 통해 DNA 연장을 위한 기질로서 작용하는 3' OH를 생성하는 영역을 나타낸다. 대안적으로, Rep-티미딘 복합체는 조정된 결찰 반응에 참여할 수 있다. 일부 구현예에서, TRS는 염기쌍을 이루지 않은 티미딘을 최소한으로 포함한다. 일부 구현예에서, TRS의 닉킹 효율은 RBS로부터의 동일한 분자 내 거리에 의해 적어도 부분적으로 제어될 수 있다. 수용체 기질이 상보적 ITR인 경우, 생성되는 산물은 분자내 이중체이다. TRS 서열은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 AAV2로 식별된 헥사뉴클레오타이드 서열인 5'-GGTTGA-3'를 포함한다. 다른 알려진 AAV TRS 서열 및 다른 자연적으로 알려진 또는 합성 TRS 서열, 예컨대 AGTT(서열번호 438), GGTTGG, AGTTGG, AGTTGA, 및 RRTTRR과 같은 다른 모티프를 포함하는, 임의의 알려진 TRS 서열이 본 개시내용의 구현예에서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "ceDNA-플라스미드"라는 용어는, 분자간 이중체로서 ceDNA 게놈을 포함하는 플라스미드를 나타내다.
본원에 사용된 "ceDNA-박미드"라는 용어는, 플라스미드로서 대장균에서 증식할 수 있고, 따라서 바큘로바이러스에 대한 셔틀 벡터로서 작용할 수 있는 분자간 이중체로서 ceDNA 게놈을 포함하는 감염성 바큘로바이러스 게놈을 나타낸다.
본원에 사용된 "ceDNA-바큘로바이러스"라는 용어는, 바큘로바이러스 게놈 내에 분자간 이중체로서 ceDNA 게놈을 포함하는 바큘로바이러스를 나타낸다.
본원에 사용된 "ceDNA-바큘로바이러스 감염된 곤충 세포" 및 "ceDNA-BIIC"라는 용어는 상호교환적으로 사용되며, ceDNA-바큘로바이러스로 감염된 무척추동물 숙주세포(비제한적으로, 곤충 세포(예를 들어, Sf9 세포) 포함)를 나타낸다.
본원에 사용된 "ceDNA"라는 용어는, 합성 또는 그 이외의 다른 비바이러스성 유전자 전달을 위한 캡시드 미함유 폐쇄형 선형 이중가닥(ds) 이중체 DNA를 나타낸다. ceDNA에 대한 상세한 설명은, 2017년 3월 3일자 출원된 국제 출원 PCT/US2017/020828에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 명백하게 본원에 참조로서 인용된다. 세포 기반 방법을 사용하여 다양한 역말단반복(ITR) 서열 및 구성을 포함하는 ceDNA의 생산을 위한 특정 방법은, 2018년 9월 7일자 출원된 국제 출원 PCT/US18/49996 및 2018년 12월 6일자 출원된 PCT/US2018/064242의 실시예 1에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 다양한 ITR 서열 및 구성을 포함하는 합성 ceDNA 벡터의 생산을 위한 특정 방법은, 예를 들어 2019년 1월 18일자 출원된 국제 출원 PCT/US2019/14122에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로서 인용된다.
본원에 사용된 "폐쇄형 DNA 벡터"라는 용어는, 적어도 하나의 공유결합으로 폐쇄된 말단을 갖고 벡터의 적어도 일부가 분자내 이중체 구조를 갖는 캡시드 미함유 DNA 벡터를 나타낸다.
본원에 사용된 "ceDNA 벡터" 및 "ceDNA"라는 용어는 상호교환적으로 사용되며, 적어도 하나의 말단 회문구조를 포함하는 폐쇄형 DNA 벡터를 나타낸다. 일부 구현예에서, ceDNA는 2개의 공유결합으로 폐쇄된 말단을 포함한다.
본원에 사용된 "neDNA" 또는 "닉킹된(nicked) ceDNA"라는 용어는, 오픈리딩프레임(예를 들어, 발현시키고자 하는 프로모터와 전이유전자)의 스템 영역 또는 스페이서 영역 5' 업스트림에 1개 내지 100개 염기쌍의 닉 또는 갭을 갖는 폐쇄형 DNA를 나타낸다.
본원에 사용된 "갭"이라는 용어는, 다르게는 이중가닥 ceDNA에서 단일가닥 DNA 부분의 스트레치를 형성하는, 본 개시내용의 합성 DNA 벡터의 중단된 부분을 나타낸다. 갭은 이중체 DNA의 하나의 가닥에서 1개 염기쌍 내지 100개 염기쌍 길이일 수 있다. 본원에 기재된 방법에 의해 설계되고 형성된 전형적인 갭, 및 이러한 방법에 의해 생성된 합성 벡터는, 예를 들어 길이가 1 bp, 2 bp, 3 bp, 4 bp, 5 bp, 6 bp, 7 bp, 8 bp, 9 bp, 10 bp, 11 bp, 12 bp, 13 bp, 14 bp, 15 bp, 16 bp, 17 bp, 18 bp, 19 bp, 20 bp, 21 bp, 22 bp, 23 bp, 24 bp, 25 bp, 26 bp, 27 bp, 28 bp, 29 bp, 30 bp, 31 bp, 32 bp, 33 bp, 34 bp, 35 bp, 36 bp, 37 bp, 38 bp, 39 bp, 40 bp, 41 bp, 42 bp, 43 bp, 44 bp, 45 bp, 46 bp, 47 bp, 48 bp, 49 bp, 50 bp, 51 bp, 52 bp, 53 bp, 54 bp, 55 bp, 56 bp, 57 bp, 58 bp, 59 bp 또는 60 bp일 수 있다. 본 개시내용에 예시된 갭은 길이가 1 bp 내지 10 bp, 1 bp 내지 20 bp, 1 bp 내지 30 bp일 수 있다.
본원에 정의된 "리포터"란, 검출 가능한 판독물을 제공하는 데 사용될 수 있는 단백질을 나타낸다. 리포터는 일반적으로 형광, 색상 또는 발광과 같은 측정 가능한 신호를 생성한다. 리포터 단백질 코딩 서열은 세포 또는 유기체에서의 존재가 용이하게 관찰되는 단백질을 인코딩한다. 예를 들어, 형광 단백질은 특정 파장의 빛으로 여기될 때 세포가 형광을 나타내게 하고, 루시퍼라아제는 세포가 빛을 생성하는 반응을 촉진시키게 하며, β-갈락토시다아제와 같은 효소는 기질을 착색된 산물로 전환시킨다. 실험 또는 진단 목적에 유용한 예시적인 리포터 폴리펩타이드에는, 비제한적으로 β-락타마아제, β -갈락토시다아제(LacZ), 알칼리성 포스파타아제(AP), 티미딘 키나아제(TK), 녹색 형광 단백질(GFP) 및 다른 형광 단백질, 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라아제(CAT), 루시퍼라아제, 및 당업계에 널리 알려진 다른 것들이 포함된다.
본원에 사용된 "센스" 및 "안티센스"라는 용어는, 폴리뉴클레오타이드에서의 구조 요소의 배향을 나타낸다. 요소의 센스 및 안티센스 버전은 서로 역 보체이다.
본원에 사용된 "합성 AAV 벡터" 및 "AAV 벡터의 합성 생산"이라는 용어는, 완전한 무세포 환경에서의 AAV 벡터 및 이의 합성 생산 방법을 나타낸다.
본원에 사용된 "리포터"란, 검출 가능한 판독물을 제공하는 데 사용될 수 있는 단백질을 나타낸다. 리포터는 일반적으로 형광, 색상 또는 발광과 같은 측정 가능한 신호를 생성한다. 리포터 단백질 코딩 서열은 세포 또는 유기체에서의 존재가 용이하게 관찰되는 단백질을 인코딩한다. 예를 들어, 형광 단백질은 특정 파장의 빛으로 여기될 때 세포가 형광을 나타내게 하고, 루시퍼라아제는 세포가 빛을 생성하는 반응을 촉진시키게 하며, β-갈락토시다아제와 같은 효소는 기질을 착색된 산물로 전환시킨다. 실험 또는 진단 목적에 유용한 예시적인 리포터 폴리펩타이드에는, 비제한적으로 β-락타마아제, β -갈락토시다아제(LacZ), 알칼리성 포스파타아제(AP), 티미딘 키나아제(TK), 녹색 형광 단백질(GFP) 및 다른 형광 단백질, 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라아제(CAT), 루시퍼라아제, 및 당업계에 널리 알려진 다른 것들이 포함된다.
본원에 사용된 "이펙터(effector) 단백질"이라는 용어는, 예를 들어 리포터 폴리펩타이드, 또는 보다 적절하게는, 세포를 사멸시키는 폴리펩타이드, 예를 들어 독소, 또는 세포가 선택된 작용제 또는 이의 결여로 인해 사멸하기 쉽게 만드는 작용제로서 검출 가능한 판독물을 제공하는 폴리펩타이드를 나타낸다. 이펙터 단백질에는, 숙주세포의 DNA 및/또는 RNA를 직접 표적으로 하거나 이를 손상시키는 임의의 단백질 또는 펩타이드가 포함된다. 예를 들어, 이펙터 단백질은, 비제한적으로, 숙주세포 DNA 서열(게놈 요소인지 또는 염색체외 요소인지에 관계없이)을 표적으로 하는 제한 엔도뉴클레아제, 세포 생존에 필요한 폴리펩타이드 표적을 분해하는 프로테아제, DNA 자이라아제(gyrase) 저해제 및 리보뉴클레아제 유형 독소를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 합성 생물학적 회로에 의해 제어되는 이펙터 단백질의 발현은, 또 다른 합성 생물학적 회로에 인자로 참여하여, 생물학적 회로 시스템의 반응성의 범위 및 복잡성을 확장시킬 수 있다.
전사 조절인자는 FVIII와 같은 관심 유전자의 전사를 활성화시키거나 억제하는 전사 활성화제 및 억제인자를 나타낸다. 프로모터는 특정 유전자의 전사를 개시하는 핵산의 영역이다. 전사 활성화제는 전형적으로 전사 프로모터 근처에 결합하고 RNA 폴리머라아제를 동원하여, 직접 전사를 개시한다. 억제제는 전사 프로모터에 결합하여, RNA 폴리머라아제에 의한 전사 개시를 입체적으로 방해한다. 다른 전사 조절인자는 이들의 결합하는 위치, 및 세포 및 환경 조건에 따라 활성화제 또는 억제제로 작용할 수 있다. 전사 조절인자 부류의 비제한적인 예에는, 비제한적으로, 호메오도메인(homeodomain) 단백질, 아연-핑거 단백질, 날개있는 나선형(winged-helix)(포크헤드(forkhead)) 단백질 및 류신-지퍼 단백질이 포함된다.
본원에 사용된 "억제 단백질" 또는 "유도 단백질"은, 조절 서열 요소에 결합하여, 조절 서열 요소에 작동적으로 연결된 서열의 전사를, 각각, 억제 또는 활성화시키는 단백질이다. 본원에 기재된 바와 같은 바람직한 억제 및 유도 단백질은 적어도 하나의 입력물질 또는 환경 입력의 존재 또는 부재에 민감하다. 본원에 기재된 바와 같은 바람직한 단백질은, 예를 들어 분리 가능한 DNA-결합 및 입력물질-결합, 또는 반응성 요소 또는 도메인을 포함하는 형태의 모듈이다.
본원에 사용된 "담체"에는, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 비히클, 코팅제, 희석제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수지연제, 완충제, 담체 용액, 현탁액, 콜로이드 등이 포함된다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 널리 알려져 있다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. "약학적으로 허용 가능한"이라는 구절은, 숙주에게 투여될 때 독성, 알레르기 또는 유사한 유해 반응을 생성하지 않는 분자 엔티티 및 조성물을 나타낸다.
본원에 사용된 "입력물질 반응성 도메인"은, 연결된 DNA 결합 융합 도메인을 해당 조건 또는 입력의 존재에 대해 반응성으로 만드는 방식으로 조건 또는 입력물질에 결합하거나 다르게는 이에 반응하는 전사인자의 도메인이다. 하나의 구현예에서, 조건 또는 입력의 존재는 입력물질 반응성 도메인 또는 이와 융합되는 단백질에서 입체형태 변화를 유도하여, 전사인자의 전사 조절 활성을 변형시킨다.
"생체내"라는 용어는, 다세포 동물과 같은 유기체에서 또는 유기체 내에서 일어나는 검정 또는 과정을 나타낸다. 본원에 기재된 일부 양태에서, 방법 또는 용도는, 박테리아와 같은 단세포 유기체가 사용될 때, "생체내"에서 일어난다고 할 수 있다. "생체외"라는 용어는, 다세포 동물 또는 식물의 체외, 예를 들어 특히 외식편, 배양된 세포(1차 세포 및 세포주 포함), 형질전환된 세포주 및 추출된 조직 또는 세포(혈액 세포 포함)에 있는 온전한 막을 갖는 살아있는 세포를 사용하여 수행되는 방법 및 용도를 나타낸다. "시험관내"라는 용어는, 세포 추출물과 같은 온전한 막을 갖는 세포의 존재를 필요로 하지 않는 검정 및 방법을 나타내며, 세포를 포함하지 않는 배지와 같은 비(non)세포 시스템, 또는 세포 추출물과 같은 세포 시스템에 프로그래밍 가능한 합성 생물학적 회로를 도입하는 것을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 "프로모터"라는 용어는, 단백질 또는 RNA를 인코딩하는 표적 유전자, 예를 들어 이종 표적 유전자일 수 있는 핵산 서열의 전사를 유도하는 방식으로 또 다른 핵산 서열의 발현을 조절하는 임의의 핵산 서열을 나타낸다. 프로모터는 구성적, 유도성, 억제성, 조직 특이적 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 프로모터는 핵산 서열의 나머지 부분의 전사 개시 및 속도가 제어되는 핵산 서열의 제어 영역이다. 프로모터는 또한 RNA 폴리머라아제 및 다른 전사인자와 같은, 조절 단백질 및 분자에 결합할 수 있는 유전 요소를 함유할 수 있다. 본원에 기재된 양태의 일부 구현예에서, 프로모터는 프로모터 자체의 발현을 조절하는 전사인자의 발현을 유도할 수 있다. 프로모터 서열 내에는 전사 개시 부위뿐 아니라, RNA 폴리머라아제의 결합을 담당하는 단백질 결합 도메인이 발견될 것이다. 진핵생물 프로모터는 종종, 항상은 아니지만, "TATA" 박스와 "CAT" 박스를 함유할 것이다. 유도성 프로모터를 비롯한 다양한 프로모터는, 본원에 개시된 ceDNA 벡터의 전이유전자의 발현을 유도하는 데 사용될 수 있다. 프로모터 서열은 이의 3' 말단에서 전사 개시 부위에 의해 결합될 수 있으며, 배경 위에서 검출 가능한 수준으로 전사를 개시하는 데 필요한 최소한의 염기 또는 요소의 수를 포함하도록 업스트림(5' 방향)으로 연장된다.
본원에 사용된 "인핸서"라는 용어는, 핵산 서열의 전사 활성화를 증가시키기 위해 하나 이상의 단백질(예를 들어, 활성화 단백질 또는 전사인자)과 결합하는 시스-작용 조절 서열(예를 들어, 50개 내지 1,500개 염기쌍)을 나타낸다. 인핸서는 이들이 조절하는 유전자 시작 부위의 업스트림 또는 유전자 시작 부위의 다운스트림에 최대 1,000,000개 염기쌍으로 배치될 수 있다. 인핸서는 인트론 영역 내, 또는 관련없는 유전자의 엑손 영역에 배치될 수 있다. 인핸서는 프로모터, 유전자 또는 서열과 자연적으로 연관된 것일 수 있다.
프로모터는 이것이 조절하는 핵산 서열의 발현을 유도하거나 전사를 유도한다고 할 수 있다. "작동 가능하게 연결된", "작동적으로 배치된", "작동적으로 연결된", "제어 하에 있는" 및 "전사 제어 하에 있는"이라는 구절은, 프로모터가 해당 서열의 전사 개시 및/또는 발현을 제어하기 위해 조절하는 핵산 서열에 대해 정확한 기능적 위치 및/또는 배향으로 존재한다는 것을 나타낸다. 본원에 사용된 "역 프로모터"는, 코딩 가닥이 비코딩 가닥이 되고, 그 반대로도 되도록, 핵산 서열이 역 배향으로 존재하는 프로모터를 나타낸다. 역 프로모터 서열은 다양한 구현예에서 스위치의 상태를 조절하는 데 사용될 수 있다. 또한, 다양한 구현예에서, 프로모터는 인핸서와 함께 사용될 수 있다.
프로모터는 소정의 유전자 또는 서열의 코딩 분절 및/또는 엑손의 업스트림에 위치한 5' 비코딩 서열을 단리하여 얻을 수 있는 바와 같이 유전자 또는 서열과 자연적으로 연관된 것일 수 있다. 이러한 프로모터는 "내인성"으로 지칭될 수 있다. 유사하게, 일부 구현예에서, 인핸서는 해당 서열의 다운스트림 또는 업스트림에 위치한, 핵산 서열과 자연적으로 연관된 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 코딩 핵산 분절은 "재조합 프로모터" 또는 "이종 프로모터"의 제어 하에 배치되며, 여기서 두 가지 프로모터는 모두 자연 환경에서 작동 가능하게 연결된 인코딩된 핵산 서열과 통상적으로 연관되지 않은 프로모터를 나타낸다. 재조합 또는 이종 인핸서는, 자연 환경에서 소정의 핵산 서열과 통상적으로 연관되지 않은 인핸서를 나타낸다. 이러한 프로모터 또는 인핸서는, 다른 유전자의 프로모터 또는 인핸서; 임의의 다른 원핵생물, 바이러스 또는 진핵생물 세포에서 단리된 프로모터 또는 인핸서; 및 "자연 발생"이 아닌, 즉, 상이한 전사조절 영역의 상이한 요소, 및/또는 당업계에 알려진 유전자 조작 방법을 통해 발현을 변경시키는 돌연변이를 포함하는 합성 프로모터 또는 인핸서를 포함할 수 있다. 프로모터와 인핸서의 핵산 서열을 합성적으로 생성하는 것에 더하여, 프로모터 서열은 본원에 개시된 합성 생물학적 회로 및 모듈과 관련하여, 재조합 클로닝 및/또는 핵산 증폭 기술(PCR 포함)을 사용하여 생성될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,683,202호, 미국 특허 제5,928,906호(이들은 각각 본원에 참조로서 인용됨) 참조). 나아가, 미토콘드리아, 엽록체 등과 같은 비(non)핵 세포소기관 내 서열의 전사 및/또는 발현을 지시하는 제어 서열이 또한 이용될 수 있다고 고려된다.
본원에 기재된 "유도성 프로모터"는, 유도제 또는 유도 작용제의 존재 하에 있거나, 이에 의해 영향을 받거나 또는 이와 접촉될 때 전사 활성을 개시하거나 증강시키는 것을 특징으로 하는 것이다. 본원에 정의된 "유도제" 또는 "유도 작용제"는, 유도성 프로모터로부터 전사 활성을 유도하는 데 활성이 되는 방식으로 투여되는, 내인성, 또는 통상적으로 외인성 화합물 또는 단백질일 수 있다. 일부 구현예에서, 유도제 또는 유도 작용제, 즉, 화학물질, 화합물 또는 단백질은, 그 자체가 핵산 서열의 전사 또는 발현 결과일 수 있으며(즉, 유도제는 또 다른 구성요소 또는 모듈에 의해 발현된 유도제 단백질일 수 있음), 이는 유도성 프로모터의 제어 하에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 유도성 프로모터는 억제제와 같은 특정 작용제의 부재 하에서 유도된다. 유도성 프로모터의 예에는, 비제한적으로, 테트라시클린(tetracycline), 메탈로티오닌(metallothionine), 엑디손(ecdysone), 포유류 바이러스(예를 들어, 아데노바이러스 후기 프로모터; 및 마우스 유선종양바이러스 말단반복(MMTV-LTR)), 및 다른 스테로이드 반응성 프로모터, 라파마이신(rapamycin) 반응성 프로모터 등이 포함된다.
본원에서 교환가능하게 사용되는 "DNA 조절 서열", "제어 요소" 및 "조절 요소"라는 용어는, 비코딩 서열(예를 들어, DNA 표적화 RNA) 또는 코딩 서열(예를 들어, 부위 지정 변형 폴리펩타이드 또는 Cas9/Csn1 폴리펩타이드)을 제공하고/하거나 이의 전사를 조절하고/하거나, 인코딩된 폴리펩타이드의 전사를 조절하는, 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 신호, 종결인자, 단백질 분해 신호 등과 같은 전사 및 번역 제어 서열을 나타낸다.
"작동 가능하게 연결된"이란, 기재된 바와 같은 구성요소가 의도된 방식으로 기능할 수 있도록 하는 관계에 있는 근접부위(juxtaposition)를 나타낸다. 예를 들어, 프로모터가 전사 또는 발현에 영향을 미치는 경우 프로모터는 코딩 서열에 작동 가능하게 연결되어 있다. "발현 카세트"는, ceDNA 벡터에서 전이유전자의 전사를 지시하는 데 충분한 프로모터 또는 다른 조절 서열에 작동 가능하게 연결된 DNA 서열, 예를 들어 이종 DNA 서열을 포함한다. 적합한 프로모터에는, 예를 들어 조직 특이적 프로모터 또는 AAV 기원의 프로모터가 포함된다.
본원에 사용된 "대상"이라는 용어는, 본 개시내용에 따른 ceDNA 벡터로 치료(예방적 치료 포함)가 제공되는 인간 또는 동물을 나타낸다. 통상적으로, 동물은, 비제한적으로, 영장류, 설치류, 가축 또는 사냥감 동물과 같은 척추동물이다. 영장류에는, 비제한적으로, 침팬지, 시노몰구스 원숭이, 스파이더 원숭이 및 마카크(macaque), 예를 들어 레서스(Rhesus)가 포함된다. 설치류에는, 마우스, 래트, 마멋(woodchuck), 페럿(ferret), 토끼 및 햄스터가 포함된다. 가축 및 사냥감 동물에는, 비제한적으로, 소, 말, 돼지, 사슴, 들소, 버팔로, 고양이과 종류(예를 들어, 집고양이), 갯과 종류(예를 들어, 개, 여우, 늑대), 조류(예를 들어, 닭, 에뮤, 타조) 및 어류(송어, 메기 및 연어)가 포함된다. 본원에 기재된 양태의 특정 구현예에서, 대상은 포유류, 예를 들어 영장류 또는 인간이다. 대상은 남성 또는 여성일 수 있다. 또한, 대상은 유아 또는 어린이일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상은 신생아 또는 태어나지 않은 대상, 예를 들어 자궁에 있는 대상일 수 있다. 바람직하게는, 대상은 포유류이다. 포유류는 인간, 비인간 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 말 또는 소일 수 있지만, 이러한 예에 제한되지 않는다. 인간 이외의 포유류는 질환 및 장애의 동물 모델을 나타내는 대상으로 유리하게 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 가축 및/또는 애완동물에 대해 사용될 수 있다. 인간 대상은 임의의 연령, 성별, 인종 또는 민족, 예를 들어 코카시안(백인), 아시아인, 아프리카인, 흑인, 아프리카계 미국인, 아프리카계 유럽인, 히스패닉계, 중동인 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상은 임상 설정에서의 환자 또는 다른 대상일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상은 이미 치료를 받고 있다. 일부 구현예에서, 대상은 배아, 태아, 신생아, 유아, 아동, 청소년 또는 성인이다. 일부 구현예에서, 대상은 인간 태아, 인간 신생아, 인간 유아, 인간 아동, 인간 청소년 또는 인간 성인이다. 일부 구현예에서, 대상은 동물 배아, 또는 비인간 배아 또는 비인간 영장류 배아이다. 일부 구현예에서, 대상은 인간 배아이다.
본원에 사용된 "숙주세포"라는 용어는, 본 개시내용의 핵산 작제물 또는 ceDNA 발현 벡터를 이용한 형질전환, 트랜스펙션, 형질도입 등에 민감한 임의의 세포 유형을 나타낸다. 비제한적인 예로서, 숙주세포는 단리된 1차 세포, 다능성줄기세포, CD34+ 세포), 유도된 다능성줄기세포, 또는 다수의 불멸화된 세포주 중 임의의 것(예를 들어, HepG2 세포)일 수 있다. 대안적으로, 숙주세포는 조직, 기관 또는 유기체의 제자리 또는 생체내 세포일 수 있다.
"외인성"이라는 용어는, 천연 공급원 이외의 세포에 존재하는 물질을 나타낸다. 본원에 사용된 "외인성"이라는 용어는, 인간의 손이 관여하는 과정에 의해 세포 또는 유기체와 같은 생물학적 시스템에 도입된 핵산(예를 들어, 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산) 또는 폴리펩타이드로서, 통상적으로 발견되지 않으며 인간이 이러한 세포 또는 유기체에 도입하고자 하는 핵산 또는 폴리펩타이드를 나타낼 수 있다. 대안적으로, "외인성"은, 인간의 손이 관여하는 과정에 의해 세포 또는 유기체와 같은 생물학적 시스템에 도입된 핵산 또는 폴리펩타이드로서, 비교적 낮은 수준으로 발견되며, 인간이, 예를 들어 이소성(ectopic) 발현 또는 수준을 생성하도록 이러한 세포 또는 유기체 내 핵산 또는 폴리펩타이드의 양을 증가시키기 위해 도입하고자 하는 핵산 또는 폴리펩타이드를 나타낼 수 있다. 대조적으로, "내인성"이라는 용어는, 생물학적 시스템 또는 세포에 고유한 물질을 나타낸다.
"서열 동일성"이라는 용어는, 2개의 핵산 서열 사이의 관련성을 나타낸다. 본 개시내용의 목적을 위해, 2개의 데옥시리보뉴클레오타이드 서열 사이의 서열 동일성 정도는 EMBOSS 패키지(EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite, 상기 Rice 등의 문헌(2000) 참조)의 니들(Needle) 프로그램(바람직하게는 버전 3.0.0 이상)에서 구현된 바와 같이 니들만 브니쉬(Needleman-Wunsch) 알고리즘(상기 Needleman 및 Wunsch의 문헌(1970) 참조)을 사용하여 결정된다. 사용되는 선택적 매개변수는 갭 오픈 페널티 10, 갭 연장 페널티 0.5 및 EDNAFULL(NCBI NUC4.4의 EMBOSS 버전) 치환 매트릭스이다. 니들 표지된 "최장 동일성"의 출력(-nobrief 옵션을 사용하여 수득됨)은 동일성%로 사용되며, 이는 다음과 같이 계산된다: (동일한 데옥시리보뉴클레오타이드 x 100)/(정렬 길이 - 정렬의 총 갭 수). 정렬의 길이는 바람직하게는 적어도 10개 뉴클레오타이드, 바람직하게는 적어도 25개 뉴클레오타이드, 더욱 바람직하게는 적어도 50개 뉴클레오타이드 및 가장 바람직하게는 적어도 100개 뉴클레오타이드이다.
본원에 사용된 "상동성" 또는 "상동"이라는 용어는, 최대 서열 동일성%를 달성하기 위해, 필요한 경우, 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 표적 염색체 상의 상응하는 서열의 뉴클레오타이드 잔기와 동일한 뉴클레오타이드 잔기의 백분율로 정의된다. 뉴클레오타이드 서열 상동성%를 결정하기 위한 정렬은, 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN, ClustalW2 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여, 당업계의 기술 내에서 다양한 방법으로 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열 정렬을 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어 상동성 아암의 핵산 서열(예를 들어, DNA 서열)은, 서열이 숙주세포의 상응하는 천연 또는 미편집된 핵산 서열(예를 들어, 게놈 서열)과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 그 이상 동일한 경우, "상동"인 것으로 간주된다.
본원에 사용된 "이종"이라는 용어는, 각각, 천연 핵산 또는 단백질에서 발견되지 않는 뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 서열을 의미한다. 이종 핵산 서열은 (예를 들어, 유전자 조작에 의해) 자연 발생 핵산 서열(또는 이의 변이체)에 연결되어, 키메라 폴리펩타이드를 인코딩하는 키메라 뉴클레오타이드 서열을 생성할 수 있다. 이종 핵산 서열은 (예를 들어, 유전자 조작에 의해) 변이형 폴리펩타이드에 연결되어, 융합 변이형 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 생성할 수 있다.
본원에 사용된 "벡터" 또는 "발현 벡터"는, 세포 내 부착된 분절의 복제를 야기하도록, 또 다른 DNA 분절, 즉, "삽입물"에 부착될 수 있는, 플라스미드, 박미드, 파지, 바이러스, 비리온 또는 코스미드(cosmid)와 같은 레플리콘이다. 벡터는 숙주세포로의 전달, 또는 상이한 숙주세포 사이에서의 전달을 위해 설계된 핵산 작제물일 수 있다. 본원에 사용된 벡터는 본래 및/또는 최종 형태가 바이러스성 또는 비바이러스성일 수 있지만, 본 개시내용의 목적을 위해, "벡터"는 일반적으로 본원에 사용된 바와 같은 용어로서의 ceDNA 벡터를 나타낸다. "벡터"라는 용어는, 적절한 제어 요소와 결합될 때 복제 가능하고, 유전자 서열을 세포로 전달할 수 있는 임의의 유전 요소를 포함한다. 일부 구현예에서, 벡터는 발현 벡터 또는 재조합 벡터일 수 있다.
본원에 사용된 "발현 벡터"라는 용어는, 벡터 상의 전사 조절 서열에 연결된 서열로부터 RNA 또는 폴리펩타이드의 발현을 지시하는 벡터를 나타낸다. 발현된 서열은 종종, 반드시는 아니지만, 세포에 대해 이종성일 수 있다. 발현 벡터는 추가 요소를 포함할 수 있으며, 예를 들어 발현 벡터는 2개의 복제 시스템을 가질 수 있기 때문에, 2가지 유기체에서, 예를 들어 인간 세포에서 발현을 위해, 원핵 숙주에서 클로닝 및 증폭을 위해 유지될 수 있다. "발현"이라는 용어는, 적용 가능한 경우, 비제한적으로, 예를 들어 전사, 전사체 처리, 번역 및 단백질 폴딩, 변형 및 처리를 포함하는, RNA 및 단백질의 생산, 및 적절한 경우, 단백질 분비에 관여하는 세포 과정을 나타낸다. "발현 산물"에는, 유전자에서 전사된 RNA, 및 유전자에서 전사된 mRNA의 번역에 의해 수득된 폴리펩타이드가 포함된다. "유전자"라는 용어는, 적절한 조절 서열에 작동 가능하게 연결될 때 시험관내 또는 생체내에서 RNA에 전사되는 핵산 서열(DNA)을 의미한다. 유전자는 코딩 영역의 앞뒤 영역, 예를 들어 5' 미번역(5' UTR) 또는 "리더(leader)" 서열과 3' UTR 또는 "트레일러(trailer)" 서열뿐 아니라, 개별 코딩 분절(엑손) 사이의 개재 서열(인트론)을 포함할 수도 포함하지 않을 수도 있다.
"재조합 벡터"란, 핵산 서열, 예를 들어 이종 핵산 서열, 또는 생체내에서 발현 가능한 "전이유전자"를 포함하는 벡터를 의미한다. 본원에 기재된 벡터가, 일부 구현예에서, 다른 적합한 조성물 및 요법과 조합될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 일부 구현예에서, 벡터는 에피솜 상태이다. 적합한 에피솜 벡터의 사용은 대상에서 관심 뉴클레오타이드를 염색체외 DNA에 높은 카피수로 유지하여, 염색체 통합의 잠재적인 영향을 제거하는 수단을 제공한다.
본원에 사용된 "유전 질환"이라는 구절은, 부분적으로 또는 완전히, 직접적으로 또는 간접적으로, 게놈 내 하나 이상의 비정상에 의해 유발된 질환, 특히 출생 시부터 존재한 병태를 나타낸다. 비정상은 돌연변이, 삽입 또는 결실일 수 있다. 비정상은 유전자의 코딩 서열 또는 이의 조절 서열에 영향을 미칠 수 있다. 유전 질환은, 비제한적으로, DMD, 혈우병, 낭성섬유증, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 가족성 고콜레스테롤혈증(LDL 수용체 결함), 간모세포종, 윌슨병(Wilson's disease), 선천성 간 포르피린증, 유전성 간 대사장애, 레쉬 니한 증후군(Lesch Nyhan syndrome), 낫적혈구빈혈, 지중해빈혈, 색소성 건피증, 판코니 빈혈(Fanconi's anemia), 색소성망막염, 모세혈관확장성 운동실조증, 블룸 증후군(Bloom's syndrome), 망막모세포종 및 테이-삭스병(Tay-Sachs disease)일 수 있다.
본원에 사용된 "포함하는" 또는 "포함하다"라는 용어는, 방법 또는 조성물에 필수적이지만, 필수적인지 여부에 관계없이 명시되지 않은 요소를 포함할 수도 있는, 조성물, 방법, 및 이의 각 구성요소(들)에 관하여 사용된다.
본원에 사용된 "~로 본질적으로 이루어진"이라는 용어는, 소정의 구현예에 필요한 요소를 나타낸다. 상기 용어는, 해당 구현예의 기본적인 및 신규한 또는 기능적인 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 요소의 존재를 허용한다. "포함하는"이라는 용어의 사용은 제한이 아닌 포함을 나타낸다.
"~로 이루어진"이라는 용어는, 구현예의 설명에 언급되지 않은 임의의 요소를 배제하는, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 방법 및 이의 각 구성요소를 나타낸다.
본원에 사용된 "~로 본질적으로 이루어진"이라는 용어는, 소정의 구현예에 필요한 요소를 나타낸다. 상기 용어는, 본 개시내용의 구현예의 기본적인 및 신규한 또는 기능적 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소의 존재를 허용한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태의 표현은, 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수의 언급 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "방법"에 대한 언급은 본원에 기재된 및/또는 본 개시내용 등을 읽을 때 당업자에게 명백해질 수 있는 유형의 하나 이상의 방법 및/또는 단계를 포함한다. 유사하게, "또는 "이라는 단어는, 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한, "및"을 포함한다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있다. "e.g."라는 약어는, 라틴어 예를 들어(exempli gratia)에서 유도된 것이며, 이는 본원에서 비제한적인 예를 나타내기 위해 사용된다. 따라서, "e.g."라는 약어는, "예를 들어"라는 용어와 동의어이다.
본원에 개시된 본 개시내용의 대안적인 요소 또는 구현예의 그룹화는 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각각의 그룹 구성원은 개별적으로, 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 확인되는 다른 요소와 조합으로 참조되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의성 및/또는 특허성의 이유로 그룹에 포함되거나, 그룹에서 결실될 수 있다. 임의의 이러한 포함 또는 결실이 발생하는 경우, 본 명세서는 본원에 변형된 그룹을 포함하는 것으로 간주되어 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬(Markush) 그룹에 대한 서면 기재를 충족시킨다.
임의의 양태의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 개시내용은 인간을 클로닝하는 방법, 인간의 생식계열 유전자 정체성을 변형시키는 방법, 산업적 또는 상업적 목적을 위한 인간 배아의 사용, 또는 인간 또는 동물에게의 임의의 실질적인 의학적 유익 없이 고통을 야기할 수 있는 동물의 유전적 정체성을 변형시키는 방법, 및 또한 이러한 방법의 결과로서의 동물에 관한 것이 아니다.
다른 용어는 본 개시내용의 다양한 양태의 설명 내에서 본원에 정의된 바와 같다.
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 특허 및 다른 간행물(문헌 참조, 등록된 특허, 공개된 특허 출원 및 동시 계류중인 특허 출원 포함)은, 예를 들어 본원에 기재된 기술과 관련하여 사용될 수 있는 이러한 간행물에 기재된 방법론을 설명 및 개시하기 위한 목적으로 명백하게 본원에 참조로서 인용된다. 이러한 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 개시내용에 대해서만 제공된다. 이와 관련하여, 선행 개시내용으로 인해 또는 임의의 다른 이유로, 본 발명자가 그러한 개시내용보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이러한 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 대한 모든 진술은 출원인이 이용 가능한 정보를 기반으로 하며, 이러한 문헌의 날짜 또는 내용의 정확성에 대한 승인을 구성하는 것으로 여겨지지 않는다.
본 개시내용의 구현예의 설명은 개시된 정확한 형태로 본 개시내용을 제한하거나, 완전한 것으로서 의도되지 않는다. 본 개시내용의 특정 구현예 및 이에 대한 예는 예시의 목적으로 본원에 기재되었으며, 당업자가 이해하는 바와 같이 본 개시내용의 범위 내에서 다양한 등가의 변형이 이루어질 수 있다. 예를 들어, 방법 단계 또는 기능이 소정의 순서로 제시되어 있지만, 대안적인 구현예는 상이한 순서로 기능을 수행할 수 있거나, 기능들이 실질적으로 동시에 수행될 수 있다. 본원에 제공된 개시내용의 교시는 적절하게 다른 절차 또는 방법에 적용될 수 있다. 본원에 기재된 다양한 구현예는 조합되어 추가 구현예를 제공할 수 있다. 본 개시내용의 양태는, 필요한 경우, 본 개시내용의 추가의 구현예를 제공하기 위해 상기 참고문헌 및 적용의 조성물, 기능 및 개념을 이용하도록 변형될 수 있다. 나아가, 생물학적 기능 동등성을 고려할 때, 생물학적 또는 화학적 작용의 종류 또는 양에 영향을 미치지 않는 한 단백질 구조에 약간의 변경이 이루어질 수 있다. 이러한 및 다른 변경은 상세한 설명을 고려하여 이루어질 수 있다. 모든 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
전술한 구현예 중 임의의 것의 특정 요소는 조합되거나, 다른 구현예의 요소로 치환될 수 있다. 나아가, 본 개시내용의 특정 구현예와 관련된 이점이 이러한 구현예의 맥락에서 기재되어 있지만, 다른 구현예 또한 이러한 이점을 나타낼 수 있으며, 모든 구현예가 본 개시내용의 범위 내에 속하기 위해 반드시 이러한 이점을 나타낼 필요가 있는 것은 아니다.
II. ceDNA 벡터로부터 FVIII 단백질의 발현
본원에 기재된 기술은 일반적으로 비바이러스성 DNA 벡터, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 ceDNA 벡터로부터의 세포 내 FVIII 단백질의 발현 및/또는 생산에 관한 것이다. FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 "ceDNA 벡터 전반"이라는 제목의 섹션에 기재되어 있다. 특히, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 대칭 또는 비대칭인) ITR 쌍과, ITR 쌍 사이에, 프로모터 또는 조절 서열에 작동적으로 연결된 FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산을 포함한다. 전형적인 AAV 벡터, 및 심지어 렌티바이러스 벡터에 비해 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 뚜렷한 이점은, 목적하는 단백질을 인코딩하는 핵산 서열, 예를 들어 이종 핵산 서열에 크기 제한이 없다는 점이다. 심지어 전장 6.8 kb FVIII 단백질도 단일 ceDNA 벡터로부터 발현될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 ceDNA 벡터는 이를 필요로 하는 대상, 예를 들어 혈우병 A를 앓고 있는 대상에서 치료용 FVIII 단백질을 발현시키는 데 사용될 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, ceDNA 벡터 기술은 임의의 복잡성 수준에 맞게 조정될 수 있거나, FVIII 단백질의 상이한 구성요소의 발현이 독립적인 방식으로 제어될 수 있는 모듈 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 구체적으로, 본원에 기재된 ceDNA 벡터 기술은 단일 유전자 서열(예를 들어, FVIII 단백질)을 발현시키기 위해 단일 ceDNA 벡터를 사용하는 바와 같이 간단할 수 있거나, 다중 ceDNA 벡터를 사용(여기서 각각의 벡터는 상이한 프로모터에 의해 각각 독립적으로 제어되는 다수의 FVIII 단백질, 또는 관련 보조인자 또는 부속 단백질을 발현시킴)하는 바와 같이 복잡할 수 있다고 고려된다. 하기 구현예가 구체적으로 고려되며, 이는 목적하는 바대로 당업자에 의해 조정될 수 있다.
하나의 구현예에서, 단일 ceDNA 벡터를 사용하여 FVIII 단백질의 단일 구성요소를 발현시킬 수 있다. 대안적으로, 단일 ceDNA 벡터를 사용하여 단일 프로모터(예를 들어, 강력한 프로모터)의 제어 하에서 FVIII 단백질의 다수의 구성요소(예를 들어, 적어도 2개)를 발현시킬 수 있으며, 선택적으로 IRES 서열(들)을 사용하여, 구성요소, 예를 들어 보조인자 또는 부속 단백질 각각의 적합한 발현을 보장할 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, FVIII 단백질의 구성요소를 상이한 발현 수준으로 발현시키는 것이 종종 바람직하기 때문에, 세포 내 효율적인 FVIII 단백질 폴딩 및 조합을 보장하기 위해 발현되는 개별 구성요소의 화학량론을 제어한다. 당업자에 의해 ceDNA 벡터 기술의 추가적인 변형이 구상될 수 있거나, 통상적인 벡터를 사용하는 단백질 생산 방법이 조정될 수 있다.
A. 핵산
가능성 있는 치료용 핵산 분자의 특징분석 및 개발이 본원에 제공된다. 일부 구현예에 따르면, 치료용 핵산은 FVIII 단백질을 인코딩한다. 일부 구현예에서, 생체내 특성(전달, 안정성, 수명, 폴딩, 표적 특이성)의 변경 및 개선을 위한 올리고뉴클레오타이드의 화학적 변형뿐 아니라, 적절한 경우, 치료적 적용과 직접적인 상관관계가 있는 이의 생물학적 기능 및 메커니즘이 본원에 기재되어 있다.
본원에 기재된 치료용 핵산은 폐쇄형 이중가닥 DNA, 예를 들어 ceDNA이다. 전형적인 AAV 벡터, 및 심지어 렌티바이러스 벡터에 비해 치료용 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 뚜렷한 이점은, 목적하는 단백질을 인코딩하는 핵산 서열, 예를 들어 이종 핵산 서열에 크기 제한이 없다는 점이다. 따라서, ceDNA 벡터는 이를 필요로 하는 대상에서 FVIII 단백질을 발현시키는 데 사용될 수 있다.
일반적으로, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 5'→3' 방향으로, 제1 아데노연관바이러스(AAV) 역말단반복서열(ITR), 관심 핵산 서열(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 발현 카세트) 및 제2 AAV ITR을 포함한다. ITR 서열은, (i) 적어도 하나의 WT ITR과 적어도 하나의 변형된 AAV 역말단반복서열(mod-ITR)(예를 들어, 비대칭인 변형된 ITR); (ii) 2개의 변형된 ITR(여기서 mod-ITR 쌍은 서로에 대해 상이한 3차원 공간 구성을 가짐)(예를 들어, 비대칭인 변형된 ITR), 또는 (iii) 대칭 또는 실질적으로 대칭인 WT-WT ITR 쌍(여기서 각각의 WT-ITR은 동일한 3차원 공간 구성을 가짐), 또는 (iv) 대칭 또는 실질적으로 대칭인 변형된 ITR 쌍(여기서 각각의 mod-ITR은 동일한 3차원 공간 구성을 가짐) 중 임의의 것에서 선택된다.
일부 구현예에서, FVIII 단백질을 인코딩하는 전이유전자는 또한 FVIII 단백질이 골지체 및 소포체로 향하도록 분비 서열을 인코딩할 수 있으며, 여기서 FVIII 단백질은 ER을 통과하여 세포 밖으로 나올 때 샤페론 분자에 의해 정확한 형태로 폴딩된다. 예시적인 분비 서열에는, 비제한적으로, VH-02(서열번호 88) 및 VK-A26(서열번호 89) 및 Igĸ Kβ 신호 서열(서열번호 548)뿐 아니라, 태그된 단백질이 시토졸 외부로 분비되게 하는 Gluc 분비 신호, 태그된 단백질이 골지로 향하게 하는 TMD-ST 분비 서열이 포함된다.
조절 스위치는 또한, FVIII 단백질이 목적하는 대로 발현되도록(비제한적으로, 목적하는 발현 수준 또는 양으로 FVII 단백질이 발현되는 것을 포함함), 또는 대안적으로, 세포 신호전달 사건을 포함하는 특정 신호의 존재 또는 부재 하에 있을 때, FVIII 단백질의 발현을 미세 조정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이, ceDNA 벡터로부터 FVIII 단백질의 발현은 조절 스위치라는 제목의 섹션에 본원에 기재된 바와 같이, 특정 조건이 발생하는 경우, 켜지거나 꺼질 수 있다.
예를 들어, 단지 예시의 목적으로, FVIII 단백질은 FVIII 단백질의 너무 높은 생산 수준과 같은 바람직하지 않은 반응을 차단하는 데 사용될 수 있다. FVIII 유전자는 FVIII 단백질을 목적하는 세포로 가져오기 위한 신호 펩타이드 마커를 함유할 수 있다. 하지만, 어느 상황에서도, FVIII 단백질의 발현을 조절하는 것이 바람직할 수 있다. ceDNA 벡터는 조절 스위치의 사용을 용이하게 수용한다.
전형적인 AAV 벡터, 및 심지어 렌티바이러스 벡터에 비해 ceDNA 벡터의 뚜렷한 이점은, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열에 대한 크기 제한이 없다는 점이다. 따라서, 심지어 전장 FVIII뿐 아니라, 선택적으로 임의의 보조인자 또는 부속 단백질도 단일 ceDNA 벡터로부터 발현될 수 있다. 또한, 필요한 화학량론에 따라, 동일한 FVIII 단백질의 다수의 분절을 발현시킬 수 있고, 동일하거나 상이한 프로모터를 사용할 수 있고, 각각의 영역의 발현을 미세 조정하기 위해 조절 스위치를 사용할 수도 있다. 예를 들어, FVIII 단백질의 각각의 도메인에 대해 상이한 프로모터가 사용되는, 이중 프로모터 시스템을 포함하는 ceDNA 벡터가 사용될 수 있다. FVIII 단백질의 생산을 위한 ceDNA 플라스미드의 사용은, 기능성 FVIII 단백질의 형성을 위한 각각의 도메인의 적절한 비를 유도하는, FVIII 단백질의 도메인의 발현을 위한 프로모터의 고유한 조합을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 (예를 들어, 상이한 프로모터의 제어 하에서) FVIII 단백질의 상이한 영역을 개별적으로 발현시키는 데 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, ceDNA 벡터로부터 발현된 FVIII 단백질은 형광, 효소 활성, 분비 신호 또는 면역세포 활성화제와 같은 추가 기능을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, FVIII 단백질을 인코딩하는 ceDNA는, 예를 들어 링커 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "링커 도메인"이란, 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 임의의 도메인/영역을 함께 연결하는, 약 2개 내지 100개 아미노산 길이의 올리고- 또는 폴리펩타이드 영역을 나타낸다. 일부 구현예에서, 링커는 인접한 단백질 도메인이 서로 자유롭게 이동할 수 있도록, 글리신 및 세린과 같은 가요성(flexible) 잔기를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 2개의 인접한 도메인이 서로 입체적으로 간섭하지 않도록 보장하는 것이 바람직한 경우, 보다 긴 링커가 사용될 수 있다. 링커는 절단 가능하거나 절단 가능하지 않을 수 있다. 절단 가능한 링커의 예에는, 2A 링커(예를 들어, T2A), 2A 유사 링커 또는 이들의 기능성 등가물, 및 이들의 조합이 포함된다. 링커는 토세아 아시그나(Thosea asigna) 바이러스에서 유도된 T2A 링커 영역일 수 있다.
일부 구현예에서, FVIII 단백질을 인코딩하는 전이유전자는 또한 신호 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, FVIII 단백질을 인코딩하는 전이유전자는 가질 수 있다.
FVIII의 알려지고/알려지거나 공개적으로 이용 가능한 단백질 서열을 취하고, 이러한 단백질을 인코딩하기 위해 cDNA 서열을 역으로 조작하는 것은 당업자의 능력 범위 내에 있다. 따라서, cDNA는 의도된 숙주세포와 매칭되도록 코돈 최적화되고 본원에 기재된 바와 같은 ceDNA 벡터에 삽입될 수 있다.
B. FVIII 단백질을 발현하는 ceDNA 벡터
목적하는 FVIII를 인코딩하는 하나 이상의 서열을 갖는 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 프로모터, 분비 신호, polyA 영역 및 인핸서와 같은 조절 서열을 포함할 수 있다. 최소한, ceDNA 벡터는 FVIII 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 핵산 서열, 예를 들어 이종 핵산 서열을 포함한다.
고도로 효율적이고 정확한 FVIII 단백질 어셈블리를 달성하기 위해, 구체적으로, 일부 구현예에서, FVIII 단백질이 이를 단백질 폴딩이 일어나는 ER로 향하게 하는 소포체 ER 리더 서열을 포함하는 것으로 고려된다. 예를 들어, 폴딩을 위해 발현된 단백질(들)을 ER로 향하게 하는 서열.
일부 구현예에서, ceDNA 벡터에는, FVIII 단백질이 세포내 표적(들)(예를 들어, 인트라바디) 또는 세포외 표적(들)에 결합될 수 있도록 FVIII의 분비 또는 목적하는 세포하 국소화를 지시하는, 세포 또는 세포외 국소화 신호(예를 들어, 분비 신호, 핵 국소화 신호, 미토콘드리아 국소화 신호 등)가 포함되어 있다. 일부 구현예에서, FVIII 서열은 ER로부터의 FVIII 분비를 증강시키는 돌연변이를 함유할 수 있다. 예를 들어, FVIII 분비는 높은 수준의 세포내 ATP를 필요로 하며, 이는 BiP로부터의 ATP 의존적 방출과 일치한다. 309번 위치에서 Phe의 Ser 또는 Ala로의 돌연변이(F309S)는 기능성 FVIII의 분비를 증강시키고, ATP 의존성을 감소시킨다. (문헌[Swaroop et al., J. Biol. Chem (1997) 272:27428-34]).
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 모듈 방식으로 임의의 목적하는 FVIII 단백질의 어셈블리 및 발현을 가능하게 한다. 본원에 사용된 "모듈(형)"이라는 용어는, 작제물로부터 쉽게 제거될 수 있는 ceDNA 발현 플라스미드의 요소를 나타낸다. 예를 들어, ceDNA 생성 플라스미드의 모듈형 요소는 작제물 내 각각의 요소를 플랭킹하는 고유한 제한 부위 쌍을 포함하여, 개별 요소의 배타적 조작을 가능하게 한다. 따라서, ceDNA 벡터 플랫폼은 인핸서(들), 프로모터, 인트론, 5'-UTR, 3'-UTR, poly-A 등과 같은 임의의 목적하는 시스-작용 요소를 갖는 임의의 목적하는 FVIII ORF의 발현 및 어셈블리를 가능하게 할 수 있다. 다양한 구현예에서, FVIII 단백질을 인코딩하는 목적하는 ceDNA 벡터를 어셈블링하는 데 필요한 조작의 양을 감소 및/또는 최소화시킬 수 있는 ceDNA 플라스미드 벡터가 본원에 제공된다.
C. ceDNA 벡터에 의해 발현되는 예시적인 FVIII 단백질
특히, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 혈우병 A의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 및/또는 개선에 사용되는, 예를 들어, 비제한적으로, FVIII 단백질뿐 아니라, 이의 변이체 및/또는 활성 단편을 인코딩할 수 있다. 하나의 양태에서, 혈우병 A는 인간 혈우병 A이다.
(i) FVIII 치료 단백질 및 이의 단편
본질적으로, 임의의 버전의 FVIII 치료 단백질 또는 이의 단편(예를 들어, 기능성 단편)이 본원에 기재된 바와 같은 ceDNA 벡터에 의해 인코딩되고, 이에서 및 이로부터 발현될 수 있다. 당업자는, FVIII 치료 단백질이 FVIII 단백질의 모든 스플라이스 변이체 및 이종상동체(ortholog)를 포함한다는 것을 이해할 것이다. FVIII 치료 단백질에는, 온전한 분자뿐 아니라, 이의 단편(예를 들어, 기능성 단편)이 포함된다. 본 개시내용의 구현예에 따르면, 특정 FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산은 표 1A에 제시되어 있다.
인자 VIII
인자 VIII는 활성화된 응고인자 IX(FIXa)에 대한 비(non)효소적 보조인자로서, 이는 단백질분해적으로 활성화될 때, FIXa와 상호작용하여, 인자 X(FX)에 결합하고 이를 활성화시키는 단단한 비공유결합형 복합체를 형성한다.
인자 VIII 유전자 또는 단백질은 또한 F8, 응고인자 VIII, 응고촉진 성분, 항혈우병인자, F8C, AHF, DXS1253E, FVIII, HEMA 또는 F8B로 지칭될 수 있다. 인자 VIII 유전자의 발현은 조직 특이적이며, 대부분 간 세포에서 관찰된다. 간 시누소이드 세포(sinusoidal cell)에서 가장 높은 수준의 mRNA 및 인자 VIII 단백질이 검출되었으며; 간세포 및 쿠퍼세포(Kupffer cell)(간 시누소이드에 상재하는 대식세포)에도 유의한 양의 인자 VIII가 존재한다. 혈청 및 혈장에서는 중간 수준의 인자 VIII 단백질이 검출될 수 있다. 태아의 뇌, 망막, 신장 및 고환에서는 낮은 내지 중간 수준의 인자 VIII 단백질이 발현된다.
인자 VIII mRNA는 골수, 전혈, 백혈구, 림프절, 흉선, 뇌, 대뇌피질, 소뇌, 망막, 척수, 경골신경, 심장, 동맥, 평활근, 골격근, 소장, 결장, 지방세포, 신장, 간, 폐, 비장, 위, 식도, 방광, 췌장, 갑상선, 침샘, 부신, 뇌하수체, 유방, 피부, 난소, 자궁, 태반, 전립선 및 고환을 포함하는 신체의 다수의 조직에 걸쳐 발현된다. X 염색체의 긴 아암에 위치한 FVIII 유전자는 26개의 엑손(69 bp 내지 3,106 bp)과 인트론(207 bp 내지 32.4 kbp)으로 이루어진 대략 186 kbp 길이의 영역을 차지하고 있다. 이러한 유전자의 코딩 서열의 총 길이는 9 kbp이다.
성숙 인자 VIII 폴리펩타이드는 A1-A2-B-A3-C1-C2 구조 도메인을 포함한다. a1-a3-A1(a1)-A2(a2)-B-(a3)A3-C1-C2로 표시되는 3개의 산성 서브도메인은, A 도메인의 경계에 위치하며, FVIII와 다른 단백질(특히, 트롬빈 포함) 사이의 상호작용에 중요한 역할을 한다. 이러한 서브도메인의 돌연변이는 트롬빈에 의한 인자 VIII 활성화 수준을 감소시킨다(FVIII 처리 단계에 대한 도 9 참조).
인자 VIII 단백질(응고인자 VIII 이소형)은 프리프로단백질(preproprotein)[호모 사피엔스]; 수탁번호: NP_000123.1(2351 aa)이며, 서열번호 492에 제시된 서열을 갖는다.
일부 구현예에 따르면, 본원에서 고려되는 FVIII 단백질은 변형된 FVIII 단백질일 수 있다. 추가의 구현예에 따르면, FVIII 단백질은 B-도메인 결실을 가질 수 있고, 서열번호 555에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에 따르면, 본원에 개시된 일부 FVIII-ceDNA 벡터에 의해 발현되는 FVIII는, 재조합 단일 사슬 응고인자 VIII(rVIII-SingleChain)인 AFSTYLA®(lonoctocog alfa; CAS 등록 번호 1388129-63-2)이다.
AFSTYLA®는, 야생형 전장 FVIII에서 유래하는 B-도메인의 대부분과 인접한 산성 A3 도메인의 4개 아미노산이 제거된 단일 사슬 재조합 인자 VIII(FVIII)(예를 들어, 전장 FVIII의 765번 아미노산 내지 1652번 아미노산)이다.
상기 서열번호 555에서 56번 위치의 아미노산 D(아스파르트산)가 야생형 변이체로서 V(발린)으로 자유롭게 치환될 수 있고, FVIII-ceDNA ORF에 대해 본원에 개시된 임의의 뉴클레오타이드 서열은 56번 위치의 발린 변이체에 대한 상응하는 핵산 서열(들)을 포함하는 것으로 고려되어야 한다는 것을 이해해야 한다.
ceDNA 벡터로부터의 FVIII 치료 단백질 또는 이의 단편의 발현은 본원에 기재된 바와 같은 조절 스위치를 비롯한, 당업계에 알려져 있거나 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 유도성 또는 억제성 프로모터, 또는 조직 특이적 프로모터(예를 들어, TTR 프로모터(TTRm)와 같은 합성 간 특이적 프로모터, 본원에 기재된 CpG 최소화된 hAAT 프로모터)를 사용하여 공간적으로 및 시간적으로 달성될 수 있다.
하나의 구현예에서, FVIII 치료 단백질은 이의 상응하는 천연 FVIII 치료 단백질과 비교하여 변경된 아미노산 서열, 조성 또는 구조를 갖는 FVIII 치료 단백질을 나타내는 "치료 단백질 변이체"일 수 있다. 하나의 구현예에서, FVIII는 기능성 버전(예를 들어, 상기 기재된 D56V 변이체에 대한 야생형 FVIII 단백질)이다. 이는 또한, 본원의 다수의 예에 기재된 바와 같이, 점 돌연변이(F309 돌연변이) 또는 결실 돌연변이(예를 들어, B 도메인 결실된 및/또는 단일 사슬 재조합 FVIII)와 같은 FVIII 단백질의 돌연변이 버전을 발현시키는 데 유용할 수 있다. ceDNA 벡터로부터 발현된 FVIII 치료 단백질은 형광, 효소 활성 또는 분비 신호와 같은 추가 기능을 부여하는 서열/모이어티를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, FVIII 치료 단백질 변이체는 수용 숙주세포에서 내인성 FVIII 치료 단백질과 구별될 수 있도록 하는 식별을 위한 비(non)천연 태그 서열(예를 들어, 면역태그(immunotag))을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 본원에 개시된 FVIII ceDNA 벡터의 오픈리딩프레임(ORF: open reading frame)은 코돈 최적화된다.
일부 다른 구현예에 따르면, FVIII ceDNA 벡터는 CpG 최소화된다. 예를 들어, FVIII ceDNA 벡터 내 인핸서, 프로모터, 5' UTR, 스페이서, 인트론, 3' UTR 및 WPRE 서열은 벡터의 강력한 발현을 보장하기 위해 CpG의 수준을 최소화하도록 변형될 수 있다.
하나의 구현예에서, FVIII 치료 단백질 인코딩 서열은, 예를 들어 숙주에서 얻은 mRNA를 역전사시키고, PCR을 사용하여 서열을 증폭시키는 방식으로, 기존 숙주 세포 또는 세포주에서 유도될 수 있다.
(ii) FVIII 치료 단백질을 발현하는 ceDNA 벡터
목적하는 FVIII 치료 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 서열을 갖는 ceDNA 벡터는, 목적하는 세포 또는 조직으로 전달될 때 FVIII 치료 단백질의 발현을 최대화하기 위해 프로모터, 분비 신호, 인트론, polyA 영역 및 인핸서와 같은 조절 서열을 포함할 수 있다. 최소한, ceDNA 벡터는 FVIII 치료 단백질 또는 이의 기능성 단편을 인코딩하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함한다. 하나의 구현예에서, ceDNA 벡터는 서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633 중 어느 하나에 제시된 FVIII 서열을 포함한다.
일부 양태에 따르면, 본 개시내용은, 플랭킹 역말단반복서열(ITR) 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하는 ceDNA 벡터로서, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하고, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열은 표 1A의 임의의 서열(서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633)과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는 ceDNA 벡터를 제공한다. 일부 구현예에 따르면, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 556과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일하다. 일부 구현예에 따르면, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 556으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산은 서열번호 556을 포함하며, 여기서 서열번호 556은 하나 이상의 변형을 추가로 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 하나 이상의 변형을 추가로 포함하는 서열번호 556을 포함하는 적어도 하나의 핵산은 서열번호 627 내지 633 중 어느 하나에서 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
표 1A는, 서열 식별자, 코돈 최적화된 FVIII ORF의 설명 및 본원에 사용된 명칭을 제공한다. 표 1B는, FVIII ORF의 명칭에 대해 본원에 사용된 상응하는 GE 번호를 제공한다.
[표 1A]
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
[표 1B]
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
*2개의 명칭, hFVIII-F309S-BD226seq124-Afstyla-BDD-F309와 hFVIII-F309S-BD226seq124-BDD-F309는 동일한 서열 GE-715(서열번호 76 및 서열번호 556)를 나타냄.
일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 71과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 71 내지 183을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, FVIII를 인코딩하는 핵산 서열(예를 들어, 표 1A)을 갖는 ceDNA 벡터는 서열번호 492의 75번 아미노산 위치에서 Asp(D) 대신 Val(V)을 인코딩한다.
일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 71과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 71을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 72와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 72를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 73과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 73을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 74와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 74를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 75와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 75를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 76과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 76을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 77과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 77을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 78과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 78을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 79와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 79를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 80과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 80을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 81과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 81을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 82와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 82를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 83과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 83을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 84와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 84를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 85와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 85를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 86과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 86을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 87과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 87을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 88과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 88을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 89와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 89를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 90과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 90을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 91과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 91을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 92와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 92를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 93과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 93을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 94와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 94를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 95와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 95를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 96과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 96을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 97과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 97로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 98과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 98을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 99와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 99를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 100과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 100을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 101과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 101을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 102와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 102를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 103과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 103을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 104와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 104를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 105와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 105를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 106과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 106을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 107과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 107을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 108과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 108을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 109와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 109를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 110과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 110을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 111과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 111을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 112와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 112를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 113과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 113을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 114와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 114를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 115와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 115를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 116과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 116을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 117과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 117을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 118과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 118을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 119와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 119를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 120과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 120을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 121과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 121을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 122와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 122를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 123과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 123을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 124와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 124를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 125와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 125를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 126과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 126을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 127과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 127을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 128과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 128을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 129와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 129를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 130과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 130을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 131과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 131을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 132와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 132를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 133과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 133을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 134와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 134를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 135와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 135를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 136과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 136을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 137과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 137을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 138과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 138을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 139와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 139를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 140과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 140을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 141과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 141을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 142와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 142를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 143과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 143을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 144와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 144를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 145와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 145를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 146과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 146을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 147과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 147을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 148과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 148을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 149와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 149를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 150과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 150을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 151과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 151을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 152와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 152를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 153과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 153을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 154와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 154를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 155와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 155를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 156과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 156을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 157과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 157을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 158과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 158을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 159와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 159를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 160과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 160을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 161과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 161을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 162와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 162를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 163과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 163을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 164와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 164를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 165와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 165를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 166과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 166을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 167과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 167을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 168과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 168을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 169와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 169를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 170과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 170을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 171과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 171을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 172와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 172를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 173과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 173을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 174와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 174를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 175와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 175를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 176과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 176을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 177과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 177을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 178과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 178을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 179와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 179를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 180과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 180을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 181과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 181을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 182와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 182를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 183과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 183을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 556과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 556과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 556과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 556과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 556과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 556과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 556을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 626과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 626과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 626과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 626과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 626과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 626과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 626을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 627과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 627과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 627과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 627과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 627과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 627과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 627을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 628과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 628과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 628과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 628과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 628과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 628과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 628을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 629와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 629와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 629와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 629과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 629와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 629와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 629를 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 630과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 630과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 630과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 630과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 630과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 630과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 630을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 631과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 631과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 631과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 631과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 631과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 631과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 631을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 632와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 632와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 632와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 632와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 632와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 632와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 632를 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 633과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 633과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 633과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 633과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 633과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 633과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 633을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA933이고, 플랭킹 역말단반복서열(ITR) 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 71을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1265이고, 플랭킹 역말단반복서열(ITR) 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 72를 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1270이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 73을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1368이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 74를 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1367이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 75를 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1374이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 76을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1373이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 77을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1918이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 78을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1919이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 79를 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1920이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 80을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1921이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 81을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1922이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 82를 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1923이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 83을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1927이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 84를 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1928이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 85를 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1929이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 86을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1930이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 87을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1931이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 88을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1932이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 89를 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1933이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 90을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1651이고, 플랭킹 ITR 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 서열번호 556을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 ceDNA1651이고, 서열번호 42를 포함하거나 본질적으로 서열번호 42로 이루어진다.
상기 구현예 중 임의의 것에서, 적어도 하나의 핵산 서열은 이종 핵산 서열일 수 있다.
(iii) FVIII 치료 단백질 및 혈우병 A의 치료를 위한 이의 용도
본원에 기재된 ceDNA 벡터는 FVIII 단백질의 부적절한 발현 및/또는 FVIII 단백질 내 돌연변이와 관련된 혈우병 A의 치료를 위한 치료용 FVIII 단백질을 전달하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 ceDNA 벡터는 임의의 목적하는 FVIII 치료 단백질을 발현시키는 데 사용될 수 있다. 예시적인 치료용 FVIII 치료 단백질에는, 비제한적으로, 본원의 표 1A 및 표 1B에 제시된 서열(예를 들어, 서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633 중 어느 하나)에 의해 발현되는 임의의 FVIII 단백질 또는 이의 일부가 포함된다.
하나의 구현예에서, 발현된 FVIII 치료 단백질은 혈우병 A의 치료에 기능성이 있다. 일부 구현예에서, FVIII 치료 단백질은 면역계 반응을 야기하지 않는다.
또 다른 구현예에서, FVIII 치료 단백질 또는 이의 단편(예를 들어, 기능성 단편)을 인코딩하는 ceDNA 벡터는 키메라 단백질을 생성하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 구체적으로는, 키메라 단백질을 발현하는 ceDNA 벡터가, 예를 들어 간, 신장, 담낭, 전립선, 부신에서 선택되는 임의의 하나 이상의 조직에 투여될 수 있다고 본원에서 고려된다. 일부 구현예에서, FVIII를 발현하도록 조작된 ceDNA 벡터가 유아에게 투여되거나 대상의 자궁에 투여되는 경우, 이러한 ceDNA 벡터는 혈우병 A의 생체내 또는 생체외 치료를 위해, 간, 부신, 심장, 장, 폐 및 위에서 선택되는 임의의 하나 이상의 조직, 또는 이의 간 줄기세포 전구체에 투여될 수 있다.
혈우병
혈우병 A는 출혈을 증가시키고 일반적으로 남성에게 영향을 미치는, 응고인자 VIII의 유전적 결핍증이다. 대부분의 경우, X연관 열성 형질로 유전되지만, 자발적 돌연변이로 인해 발생하는 경우도 있다. 혈우병 A의 증상으로는, 내부 또는 외부 출혈 에피소드가 있다. 중증의 혈우병을 앓고 있는 개체는 보다 심각하고 보다 빈번한 출혈로 고통을 받지만, 경증 혈우병을 앓고 있는 이들은 수술 또는 심각한 외상 후를 제외하고는 통상적으로 경미한 증상을 겪는다. 중등도 혈우병 환자는 중증과 경증 사이의 영역을 따라 나타나는 다양한 증상을 보인다.
혈우병 A를 앓고 있는 사람들에서 출혈을 예방하기 위한 현재 치료는 인자 VIII 약제를 포함한다. 중증 혈우병을 앓고 있는 대부분의 개체는 정맥내 재조합 또는 혈장 농축 인자 VIII의 정기적 보충이 필요하다. 재조합 혈액 응고인자 VIII는 유전자 전사의 낮은 효율, 번역 후 처리 동안 프로단백질의 대량 세포내 손실 및 분비된 단백질의 불안정성으로 인해, 산업적 제조에 있어서 가장 복잡한 단백질 중 하나이다. 경증 혈우병 환자는 혈관벽에서 저장된 인자 VIII를 방출하는 약물인 데스모프레신(desmopressin)을 이용하여 병태를 관리할 수 있다.
혈우병 A의 치료와 관련된 여러 합병증이 존재한다. 아동의 경우에는, 빈번한 외상성 정맥내 캐뉼러삽입을 최소화하기 위해 쉽게 접근 가능한 정맥내 포트가 삽입될 수 있다. 하지만, 이러한 포트는 높은 감염률과 카테터의 팁에 혈전이 형성될 위험이 있기 때문에, 쓸모가 없다. 바이러스 감염은 환자를 HIV, B형 간염 및 C형 간염과 같은 혈액매개 감염에 걸릴 위험에 처하게 할 수 있는 빈번한 수혈로 인해 혈우병 환자에서 흔할 수 있다. 프리온 감염 또한 수혈을 통해 전염될 수 있다. 혈우병 A의 또 다른 치료 합병증은 빈번한 주입으로 인한 인자 VIII에 대한 저해 항체의 발달이다. 이는, 신체가 주입된 인자 VIII를 이물질로 인식하고, 신체가 자체 카피를 생성하지 않기 때문에 발생한다. 이러한 개체에서, 응고 캐스케이드에서 인자 VIII의 전구체인 활성화된 인자 VII가, 혈우병을 앓고 있는 개체의 출혈 치료제로서 및 대체인자 VIII에 대한 항체로서 주입될 수 있다.
응고 캐스케이드
응혈로도 알려진 응고는, 혈액이 액체에서 겔로 변하여 혈전을 형성하는 과정이다. 이는 잠재적으로 지혈, 즉 손상된 혈관으로부터의 혈액 손실을 중단시킨 후, 복구를 유도한다. 응고 메커니즘은 피브린의 침착 및 성숙과 함께 혈소판의 활성화, 부착 및 응집을 포함한다. 응고 장애는 출혈(출혈 또는 타박상) 또는 폐쇄성 응고(혈전증)를 유발할 수 있는 질환 상태이다.
응고는 혈관 손상이 혈관을 둘러싸고 있는 내피를 손상시킨 직후 거의 즉시 시작된다. 내피하 공간에 혈액의 노출되면, 혈소판의 변화와 내피하 조직인자의 혈장인자 VII에의 노출의 2가지 과정이 시작되며, 이는 궁극적으로 피브린 형성으로 이어진다. 혈소판은 손상 부위에 즉시 플러그를 형성하며; 이는 1차 지혈로 불린다. 2차 지혈이 동시에 일어난다: 추가 응고인자 또는 인자 VII(인자 VIII 포함) 이외의 응고인자는 복잡한 캐스케이드에서 반응하여 피브린 가닥을 형성하며, 이는 혈소판 플러그를 강화시킨다.
2차 지혈의 응고 캐스케이드는 피브린 형성으로 이어지는 2가지 초기 경로를 갖는다. 이는 접촉 활성화 경로(내인성 경로로도 알려짐)와 조직인자 경로(외인성 경로로도 알려짐)로서, 두 가지 모두 피브린을 생성하는 동일한 기본 반응으로 이어진다. 혈액 응고 개시를 위한 주요 경로는 조직인자(외인성) 경로이다. 상기 경로는 일련의 반응으로, 세린 프로테아제의 지모겐(zymogen)(비활성 효소 전구체)과 이의 당단백질 보조인자가 활성화되어 활성 성분이 된 후, 캐스케이드의 다음 반응을 촉진시켜, 궁극적으로 가교된 피브린을 생성한다. 응고인자는 일반적으로 로마 숫자로 표시되며, 활성 형태를 나타내기 위해 소문자가 a가 추가된다.
응고인자는 일반적으로 다운스트림 단백질을 절단하는 방식으로 작용하는 세린 프로테아제(효소)이다. 예외에는 조직 인자, FV, FVIII, FXIII가 있다. 조직인자, FV 및 FVIII는 당단백질이고, 인자 XIII는 트랜스글루타미나아제이다. 응고인자는 비활성 지모겐으로서 순환한다. 따라서, 응고 캐스케이드는 전형적으로 3가지 경로로 나뉜다. 조직인자 및 접촉 활성화 경로는 모두 인자 X, 트롬빈 및 피브린의 "최종 공통 경로"를 활성화시킨다.
조직인자(외인성) 경로의 주요 역할은, 피드백 활성화 역할의 관점에서 응고 캐스케이드의 가장 중요한 구성요소인 트롬빈이 매우 빠르게 방출되는 과정인, "트롬빈 급방출(burst)"을 생성하는 것이다. FVIIa는 임의의 다른 활성화된 응고인자보다 더 많은 양으로 순환한다. 상기 과정은 하기 단계를 포함한다:
단계 1: 혈관 손상 후, FVII는 순환계를 떠나 조직인자 보유 세포(기질 섬유아세포 및 백혈구)에서 발현된 조직인자(TF)와 접촉하여, 활성화된 복합체(TF-FVIIa)를 형성한다.
단계 2: TF-FVIIa는 FIX와 FX를 활성화시킨다.
단계 3: FVII는 트롬빈, FXIa, FXII 및 FXa에 의해 자체적으로 활성화된다.
단계 4: TF-FVIIa에 의한 FX의 활성화(FXa가 형성됨)는 조직인자 경로 저해제(TFPI)에 의해 거의 즉시 저해된다.
단계 5: FXa와 이의 보조인자 FVa는 프로트롬빈을 트롬빈으로 활성화시키는 프로트롬비나아제 복합체를 형성한다.
단계 6: 이어서, 트롬빈은 응고 캐스케이드의 다른 구성요소(FV 및 FVIII 포함)(이는 FIX와 복합체를 형성함)를 활성화시키고, 폰빌레브란트인자(von Willebrand factor, vWF)에 결합되어 있는 FVIII를 활성화시키고 방출시킨다.
단계 7: FVIIIa는 FIXa의 보조인자로서, 이들은 함께 FX를 활성화시키는 "테나아제(tenase)" 복합체를 형성하여, 사이클이 계속되게 된다.
접촉 활성화(내인성) 경로는 고분자량 키니노겐(kininogen)(HMWK), 프리칼리크레인(prekallikrein) 및 FXII(하게만 인자(Hageman factor))에 의한 콜라겐 상에의 1차 복합체의 형성으로 시작된다. 프리칼리크레인은 칼리크레인(kallikrein)으로 전환되고, FXII는 FXIIa가 된다. FXIIa는 FXI를 FXIa로 전환시킨다. 인자 XIa는 FIX를 활성화시키고, FIX는 이의 보조인자 FVIIIa와 함께 테나아제 복합체를 형성하여, FX를 FXa로 활성화시킨다. FXII, HMWK 및 프리칼리크레인의 중증 결핍증을 앓고 있는 환자는 출혈 장애가 없다는 사실에 의해, 혈전 형성을 개시하는 데 있어 접촉 활성화 경로가 미미한 역할을 담당한다는 것이 예증될 수 있다. 대신, 접촉 활성화 시스템은 염증 및 선천성 면역에 더 관여하고 있다.
내인성 및 외인성 응고 경로에 의해 공유되는 최종 공통 경로는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환, 및 피브리노겐의 피브린으로의 전환을 포함한다. 트롬빈은, 피브리노겐을 지혈전(hemostatic plug)의 빌딩 블록인 피브린으로 전환시키는 것뿐 아니라, 다양한 기능을 갖고 있다. 또한, 이는 가장 중요한 혈소판 활성화제이며, 그 뿐 아니라, 이는 (트롬보모듈린(thrombomodulin)의 존재 하에서) 인자 VIII와 인자 V, 및 이의 저해 단백질 C를 활성화시키고, 활성화된 단량체로부터 형성되는 피브린 중합체를 가교결합시키는 공유결합을 형성하는 인자 XIII를 활성화시킨다.
접촉인자 또는 조직인자 경로에 의한 활성화 후, 응고 캐스케이드는, 항응고 경로에 의해 하향조절될 때까지, FVIII 및 FIX의 지속적인 활성화에 의해 테나아제 복합체를 형성하여 전혈전 상태(prothrombotic state)로 유지된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 또한, ceDNA로부터 발현된 FVIII 단백질과 함께 사용될 수 있는, 보조인자 또는 다른 폴리펩타이드, 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 또는 RNA(코딩 또는 비코딩; 예를 들어, siRNA, shRNA, 마이크로RNA, 및 이들의 안티센스 대응물(예를 들어, antagoMiR))를 인코딩할 수 있다. 또한, FVIII 단백질을 인코딩하는 서열을 포함하는 발현 카세트는 또한, β-락타마아제, β-갈락토시다아제(LacZ), 알칼리성 포스파타아제, 티미딘 키나아제, 녹색 형광 단백질(GFP), 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라아제(CAT), 루시퍼라아제 및 당업계에 널리 알려진 다른 것들과 같은, 실험 또는 진단 목적으로 사용되는 리포터 단백질을 인코딩하는 외인성 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, ceDNA 벡터는 혈우병 A의 치료에 기능성이 있는 FVIII 단백질을 발현시키는 핵산 서열을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 치료용 FVIII 단백질은, 목적하지 않는 경우, 면역계 반응을 야기하지 않는다.
III. FVIII 치료 단백질의 생산에 사용되는 ceDNA 벡터 전반
본 개시내용의 구현예는 FVIII 전이유전자를 발현시킬 수 있는 폐쇄형 선형 이중체화된(ceDNA) 벡터를 포함하는 방법 및 조성물을 기반으로 한다. 일부 구현예에서, 전이유전자는 FVIII 단백질을 인코딩하는 서열이다. 일부 구현예에 따르면, 전이유전자는 표 1A에 제시된 핵산 서열(예를 들어, 서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633 중 어느 하나)이다. 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 크기 제한이 없기 때문에, 예를 들어 단일 벡터로부터 전이유전자의 발현에 필요한 모든 구성요소의 발현을 가능하게 한다. FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 바람직하게는 이중체이며, 예를 들어 발현 카세트와 같은 분자의 적어도 일부에 걸쳐 자가 상보적이다(예를 들어, ceDNA는 이중가닥 원형 분자가 아님). ceDNA 벡터는 공유결합으로 폐쇄된 말단을 갖기 때문에, 예를 들어 37℃에서 1시간 초과 동안 엑소뉴클레아제 소화(예를 들어, 엑소뉴클레아제 I 또는 엑소뉴클레아제 III)에 대한 내성이 있다.
일반적으로, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 5'→3' 방향으로, 제1 아데노연관바이러스(AAV) 역말단반복서열(ITR)(야생형 또는 변형된 것), 관심 핵산 서열(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 발현 카세트) 및 제2 AAV ITR(야생형 또는 변형된 것)을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ITR 서열은, (i) 적어도 하나의 WT ITR과 적어도 하나의 변형된 AAV 역말단반복서열(mod-ITR)(예를 들어, 비대칭인 변형된 ITR); (ii) 2개의 변형된 ITR(여기서 mod-ITR 쌍은 서로에 대해 상이한 3차원 공간 구성을 가짐)(예를 들어, 비대칭인 변형된 ITR), 또는 (iii) 대칭 또는 실질적으로 대칭인 WT-WT ITR 쌍(여기서 각각의 WT-ITR은 동일한 3차원 공간 구성을 가짐), 또는 (iv) 대칭 또는 실질적으로 대칭인 변형된 ITR 쌍(여기서 각각의 mod-ITR은 동일한 3차원 공간 구성을 가짐) 중 임의의 것에서 선택된다.
비제한적으로, 리포좀 나노입자 전달 시스템과 같은 전달 시스템을 추가로 포함할 수 있는, FVIII 단백질 생산을 위한 ceDNA 벡터를 포함하는 방법 및 조성물이 본원에 포함된다. 사용을 위해 포함되는 비제한적인 예시적인 리포좀 나노입자 시스템이 본원에 개시되어 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 ceDNA와 이온화 가능한 지질을 포함하는 지질 나노입자를 제공한다. 예를 들어, 2018년 9월 7일자 출원된 국제 출원 PCT/US2018/050042(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 방법으로 수득된 ceDNA 벡터로 제조되고 로딩되는 지질 나노입자 제형.
본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 바이러스 캡시드 내 제한적인 공간에 의해 부과되는 패키징 제약이 없다. ceDNA 벡터는, 캡슐화된 AAV 게놈과 대조적으로, 원핵생물에서 생산된 플라스미드 DNA 벡터에 대한 실행 가능한 진핵생물에서 생산된 대안을 나타낸다. 이는, 제어 요소, 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 조절 스위치, 대형 전이유전자, 다중 전이유전자 등의 삽입을 허용한다.
FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 캡시드를 함유하지 않으며, 제1 ITR, 전이유전자를 포함하는 발현 카세트 및 제2 ITR을 이러한 순서로 인코딩하는 플라스미드에서 수득될 수 있다. 발현 카세트는 전이유전자의 발현을 가능하게 하고/하거나 제어하는 하나 이상의 조절 서열을 포함할 수 있으며, 예를 들어 여기서 발현 카세트는 인핸서/프로모터 세트, ORF(전이유전자, 예를 들어 FVIII), 전사 후 조절 요소(예를 들어, WPRE 3' UTR), 및 폴리아데닐화 및 종결 신호(예를 들어, BGH polyA) 중 하나 이상을 이러한 순서로 포함할 수 있다.
발현 카세트는 또한 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 및/또는 2A 요소를 포함할 수 있다. 시스-조절 요소에는, 비제한적으로, 프로모터, 리보스위치, 절연인자, mir-조절 요소, 전사 후 조절 요소, 조직 및 세포 유형 특이적 프로모터, 및 인핸서가 포함된다. 일부 구현예에서, ITR은 전이유전자, 예를 들어 FVIII 단백질을 위한 프로모터로서 작용할 수 있다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 전이유전자의 발현을 조절하기 위한 추가의 구성요소, 예를 들어 FVIII 단백질의 발현을 제어하고 조절하기 위한 "조절 스위치"라는 제목의 섹션에 본원에 기재된 조절 스위치를 포함하며, 목적하는 경우, ceDNA 벡터를 포함하는 세포의 제어된 세포 사멸을 가능하게 하는 사멸 스위치인 조절 스위치를 포함할 수 있다.
발현 카세트는 4000개 초과의 뉴클레오타이드, 5000개 뉴클레오타이드, 10,000개 뉴클레오타이드 또는 20,000개 뉴클레오타이드, 또는 30,000 뉴클레오타이드, 또는 40,000개 뉴클레오타이드 또는 50,000개 뉴클레오타이드, 또는 약 4000개 내지 10,000개 뉴클레오타이드, 또는 10,000개 내지 50,000개 뉴클레오타이드 사이의 임의의 범위, 또는 50,000개 초과의 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 발현 카세트는 길이가 500개 내지 50,000개 뉴클레오타이드 범위인 전이유전자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 발현 카세트는 길이가 500개 내지 75,000개 뉴클레오타이드 범위인 전이유전자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 발현 카세트는 길이가 500개 내지 10,000개 뉴클레오타이드 범위인 전이유전자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 발현 카세트는 길이가 1000개 내지 10,000개 뉴클레오타이드 범위인 전이유전자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 발현 카세트는 길이가 500개 내지 5,000개 뉴클레오타이드 범위인 전이유전자를 포함할 수 있다. ceDNA 벡터는 캡시드화된 AAV 벡터의 크기 제한이 없기 때문에, 대형 발현 카세트를 전달하여 효율적인 전이유전자 발현을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터에는 원핵생물 특이적 메틸화가 없다.
ceDNA 발현 카세트는, 예를 들어 수용 대상에 존재하지 않거나, 이에서 불활성이거나 불충분한 활성을 갖는 단백질(예를 들어, FVIII)을 인코딩하는 발현 가능한 외인성 서열(예를 들어, 오픈리딩프레임) 또는 전이유전자, 또는 목적하는 생물학적 또는 치료 효과를 갖는 단백질을 인코딩하는 유전자를 포함할 수 있다. 전이유전자는 결함 유전자 또는 전사체의 발현을 교정하는 기능을 할 수 있는 유전자 산물을 인코딩할 수 있다. 원칙적으로, 발현 카세트는 돌연변이로 인해 존재하지 않거나 감소된 단백질, 폴리펩타이드 또는 RNA를 인코딩하거나, 과발현될 때 치료적 유익을 전달하는 것이 본 개시내용의 범위에 속하는 것으로 간주되는 임의의 유전자를 포함할 수 있다.
발현 카세트는 임의의 전이유전자(예를 들어, FVIII 단백질을 인코딩함), 예를 들어 대상에서 혈우병 A의 치료에 유용한 FVIII 단백질, 즉, 치료용 FVIII 단백질을 포함할 수 있다. ceDNA 벡터는 단독으로, 또는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 또는 비코딩 핵산(예를 들어, RNAi, miR 등)뿐 아니라, 대상의 게놈에 있는 바이러스 서열, 예를 들어 HIV 바이러스 서열 등을 포함하는 핵산 서열 및 외인성 유전자와 조합으로, 대상에서 임의의 관심 FVIII 단백질을 전달하고 발현시키는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본원에 개시된 ceDNA 벡터는 치료 목적을 위해(예를 들어, 의학적, 진단적 또는 수의학적 용도로) 또는 면역원성 폴리펩타이드를 위해 사용된다. 특정 구현예에서, ceDNA 벡터는 하나 이상의 폴리펩타이드, 펩타이드, 리보자임, 펩타이드 핵산, siRNA, RNAi, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 안티센스 폴리뉴클레오타이드, 또는 RNA(코딩 또는 비코딩; 예를 들어 siRNA, shRNA, 가이드 RNA(gRNA), 마이크로RNA, 및 이들의 안티센스 대응물(예를 들어, antagoMiR)), 항체, 융합 단백질, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 대상의 임의의 관심 유전자를 발현시키는 데 유용하다.
발현 카세트는 또한 폴리펩타이드, 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 또는 RNA(코딩 또는 비코딩; 예를 들어, siRNA, shRNA, 마이크로RNA, 및 이들의 안티센스 대응물(예를 들어, antagoMiR))를 인코딩할 수 있다. 발현 카세트는 또한, β-락타마아제, β-갈락토시다아제(LacZ), 알칼리성 포스파타아제, 티미딘 키나아제, 녹색 형광 단백질(GFP), 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라아제(CAT), 루시퍼라아제 및 당업계에 널리 알려진 다른 것들과 같은, 실험 또는 진단 목적으로 사용되는 리포터 단백질을 인코딩하는 외인성 서열을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 발현 작제물인 발현 카세트에 제공된 서열은 표적 숙주세포에 대해 코돈 최적화될 수 있다. 일부 구현예에 따르면, 발현 카세트에 제공된 서열은 코돈 최적화된 표 1A의 서열(예를 들어, 서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633 중 하나 이상에서 선택되는 서열)이다. 본원에 사용된 "코돈 최적화된" 또는 "코돈 최적화"라는 용어는, 관심 척추동물, 예를 들어 마우스 또는 인간의 세포에서 발현 증강을 위해 핵산 서열을 변경하는 과정으로서, 천연 서열(예를 들어, 원핵생물 서열) 중 적어도 하나, 하나 초과 또는 유의한 수의 코돈을, 해당 척추동물의 유전자에서 보다 빈번하게 또는 가장 빈번하게 사용되는 코돈으로 대체하는 과정을 나타낸다. 다양한 종은 특정 아미노산의 특정 코돈에 대해 특정 편향을 나타낸다. 전형적으로, 코돈 최적화는 원래 번역된 단백질의 아미노산 서열을 변경시키지 않는다. 최적화된 코돈은, 예를 들어 Aptagen's GENEFORGE® 코돈 최적화 및 맞춤형 유전자 합성 플랫폼(Aptagen, Inc., 2190 Fox Mill Rd. Suite 300, Herndon, Va. 20171), 또는 또 다른 공개적으로 이용 가능한 데이터베이스를 사용하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서 FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산은 인간 발현을 위해 최적화된 것이고/것이거나, 당업계에 알려진 바와 같은 인간 FVIII 또는 이의 기능성 단편이다.
본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에 의해 발현되는 전이유전자는 FVIII 단백질을 인코딩한다. 플라스미드 기반 발현 벡터와 상이한 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 다수의 구조적 특징이 있다. ceDNA 벡터는 다음 특징 중 하나 이상을 보유할 수 있다: 본래(즉, 삽입되지 않은) 박테리아 DNA의 결여; 원핵생물 복제 기점의 결여; 자가 함유, 즉, 이들은 Rep 결합 부위와 말단 분해 부위(RBS 및 TRS)를 포함하는 2개의 ITR 이외의 임의의 서열, 및 ITR 사이의 외인성 서열을 필요로 하지 않음; 헤어핀을 형성하는 ITR 서열의 존재; 및 박테리아 유형 DNA 메틸화 또는 실제로 포유류 숙주에 의해 비정상적인 것으로 간주되는 임의의 다른 메틸화의 부재. 일반적으로, 본 발명의 벡터는 임의의 원핵생물 DNA를 함유하지 않는 것이 바람직하지만, 일부 원핵생물 DNA가, 비제한적인 예로서, 프로모터 또는 인핸서 영역에 외인성 서열로서 삽입될 수 있다고 고려된다. ceDNA 벡터를 플라스미드 발현 벡터와 구별하는 또 다른 중요한 특징은, ceDNA 벡터는 폐쇄형 말단을 갖는 단일가닥 선형 DNA이지만, 플라스미드는 항상 이중가닥 DNA라는 점이다.
본원에 제공된 방법에 의해 생산된 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 바람직하게는 제한 효소 소화 검정으로 측정 시, 비연속 구조라기보다는 선형 및 연속 구조이다(도 3d). 선형 및 연속 구조는 세포 엔도뉴클레아제에 의한 공격으로부터 보다 안정적일 뿐 아니라, 재조합되어 돌연변이를 유발할 가능성이 적은 것으로 여겨진다. 따라서, 선형 및 연속 구조의 ceDNA 벡터가 바람직한 구현예이다. 연속, 선형, 단일가닥 분자내 이중체 ceDNA 벡터는, AAV 캡시드 단백질을 인코딩하는 서열 없이, 공유결합으로 결합된 말단을 가질 수 있다. 이러한 ceDNA 벡터는 박테리아 기원의 원형 이중체 핵산 분자인 플라스미드(본원에 기재된 ceDNA 플라스미드 포함)와 구조적으로 구별된다. 플라스미드의 상보적 가닥은 변성 후 분리되어 2개의 핵산 분자를 생성하지만, 대조적으로, 상보적 가닥을 갖는 ceDNA 벡터는, 단일 DNA 분자이기 때문에, 변성되더라도 단일 분자로 남아있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 ceDNA 벡터는, 플라스미드와 달리, 원핵생물 유형의 DNA 염기 메틸화 없이 생산될 수 있다. 따라서, ceDNA 벡터와 ceDNA-플라스미드는 구조(특히, 선형 대 원형)의 측면에서, 또한 이러한 상이한 목적물을 생산하고 정제하는 데 사용되는 방법(하기 참조)의 측면에서, 또한 ceDNA-플라스미드의 경우 원핵생물 유형이고 ceDNA 벡터의 경우 진핵생물 유형인 이의 DNA 메틸화의 측면에서 모두 상이하다.
플라스미드 기반 발현 벡터에 비해 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 사용하는 데에는 몇 가지 이점이 존재하며, 이러한 이점에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 1) 플라스미드는 박테리아 DNA 서열을 함유하고 원핵생물 특이적 메틸화, 예를 들어 6-메틸 아데노신 및 5-메틸 시토신 메틸화에 적용되지만, 캡시드 미함유 AAV 벡터 서열은 진핵생물 기원으로 원핵생물 특이적 메틸화를 거치지 않으며; 그 결과, 캡시드 미함유 AAV 벡터는 플라스미드에 비해 염증 및 면역 반응을 유도할 가능성이 적음; 2) 플라스미드는 생산 과정 동안 내성 유전자의 존재를 필요로 하지만, ceDNA 벡터는 그렇지 않음; 3) 원형 플라스미드는 세포에의 도입 시 핵으로 전달되지 않고 세포 뉴클레아제에 의한 분해를 우회하기 위해서는 과부하가 필요하지만, ceDNA 벡터는 뉴클레아제에 대한 내성을 부여하는 바이러스성 시스-요소, 즉, ITR을 함유하고, 핵을 표적으로 하여 이에 전달되도록 설계될 수 있음. ITR 기능에 없어서는 안 될 최소 정의 요소를, Rep-결합 부위(RBS; AAV2의 경우 5'-GCGCGCTCGCTCGCTC-3'(서열번호 437))와 말단 분해 부위(TRS; AAV2의 경우 5'-AGTTGG-3'), 그리고 헤어핀 형성을 가능하게 하는 가변 회문구조 서열; 및 4) ceDNA 벡터가 T세포 매개 면역반응을 유발하는 톨유사(Toll-like) 수용체 패밀리의 멤버와 결합하는 것으로 보고된 원핵생물 유래 플라스미드에서 종종 발견되는 CpG 디뉴클레오타이드의 과대표현(over-representation)을 갖지 않는 것이라고 가정하였다. 대조적으로, 본원에 개시된 캡시드 미함유 AAV 벡터로의 형질도입은, 다양한 전달 시약을 사용하여 통상적인 AAV 비리온으로 형질도입하기 곤란한 세포 및 조직 유형을 효율적으로 표적화할 수 있다.
IV. 역말단반복서열(ITR)
본원에 개시된 바와 같은, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 2개의 역말단반복서열(ITR) 사이에 배치된 전이유전자 또는 핵산 서열, 예를 들어 이종 핵산 서열을 함유하며, 여기서 ITR 서열은 비대칭인 ITR 쌍, 또는 대칭 또는 실질적으로 대칭인 ITR 쌍(이러한 용어는 본원에 정의된 바와 같음)일 수 있는 ceDNA 벡터가 본원에 포함된다. 본원에 개시된 바와 같은 ceDNA 벡터는, (i) 적어도 하나의 WT ITR과 적어도 하나의 변형된 AAV 역말단반복서열(mod-ITR)(예를 들어, 비대칭인 변형된 ITR); (ii) 2개의 변형된 ITR(여기서 mod-ITR 쌍은 서로에 대해 상이한 3차원 공간 구성을 가짐)(예를 들어, 비대칭인 변형된 ITR), 또는 (iii) 대칭 또는 실질적으로 대칭인 WT-WT ITR 쌍(여기서 각각의 WT-ITR은 동일한 3차원 공간 구성을 가짐), 또는 (iv) 대칭 또는 실질적으로 대칭인 변형된 ITR 쌍(여기서 각각의 mod-ITR은 동일한 3차원 공간 구성을 가짐) 중 임의의 것에서 선택되는 ITR 서열을 포함할 수 있으며, 여기서 본 개시내용의 방법은, 비제한적으로, 리포좀 나노입자 전달 시스템과 같은 전달 시스템을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, ITR 서열은 척추동물을 감염시키는 파르보바이러스아과와 곤충을 감염시키는 덴소바이러스아과의 2개의 아과를 포함하는 파르보바이러스과의 바이러스에서 유래할 수 있다. 파르보바이러스아과(파르보바이러스로 지칭됨)에는, 대부분의 조건 하에서, 생산적인 감염을 위해 아데노바이러스 또는 헤르페스바이러스와 같은 헬퍼 바이러스로의 동시감염을 필요로 하는 구성원인 데펜도바이러스속이 포함된다. 데펜도바이러스속에는, 통상적으로 인간(예를 들어, 혈청형 2, 3A, 3B, 5 및 6) 또는 영장류(예를 들어, 혈청형 1 및 4)를 감염시키는 아데노연관바이러스(AAV), 및 다른 온혈동물을 감염시키는 관련 바이러스(예를 들어, 소, 개, 말 및 양 아데노연관바이러스)가 포함된다. 파르보바이러스 및 파르보바이러스과의 다른 구성원은 일반적으로 문헌[Kenneth I. Berns, "Parvoviridae: The Viruses and Their Replication", Chapter 69 in FIELDS VIROLOGY (3d Ed. 1996)]에 기재되어 있다.
본원의 명세서 및 실시예에 예시된 ITR이 AAV2 WT-ITR이지만, 당업자는 상기 언급된 바와 같이 임의의 알려진 파르보바이러스, 예를 들어 AAV(예를 들어, AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV 5, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAV-DJ 및 AAV-DJ8 게놈; 예를 들어 NCBI: NC 002077; NC 001401; NC001729; NC001829; NC006152; NC 006260; NC 006261)와 같은 데펜도바이러스 유래의 ITR, 키메라 ITR, 또는 임의의 합성 AAV 유래의 ITR을 사용할 수 있다는 것을 알고 있다. 일부 구현예에서, AAV는 온혈동물, 예를 들어 조류(AAAV), 소(BAAV), 개, 말 및 양 아데노연관바이러스를 감염시킬 수 있다. 일부 구현예에서, ITR은 B19 파르보바이러스(GenBank 수탁번호: NC 000883), 마우스 유래 미세생쥐바이러스(MVM: Minute Virus from Mouse)(GenBank 수탁번호 NC 001510); 거위 파르보바이러스(GenBank 수탁번호: NC 001701); 뱀 파르보바이러스 1(GenBank 수탁번호 NC 006148)에서 유래한 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 논의된 바와 같이, 5' WT-ITR은 하나의 혈청형에서 유래할 수 있고, 3' WT-ITR은 상이한 혈청형에서 유래할 수 있다.
당업자는, ITR 서열이 전형적으로 T-형 또는 Y-형 헤어핀 구조인 이중가닥 홀리데이 접합의 공통 구조를 갖고, 여기서 각각의 WT-ITR은 보다 큰 회문구조 아암(A-A')에 삽입된 2개의 회문구조 아암 또는 루프(B-B' 및 C-C'), 및 단일가닥 D 서열로 형성된다(여기서, 이러한 회문구조 서열의 순서는 ITR의 플립 또는 플랍 배향을 정의함)는 것을 알고 있다. 예를 들어, 상이한 AAV 혈청형(AAV1 내지 AAV6) 유래의 ITR의 구조 분석 및 서열 비교는 문헌[Grimm et al., J. Virology, 2006; 80(1); 426-439]; 문헌[Yan et al., J. Virology, 2005; 364-379]; 문헌[Duan et al., Virology 1999; 261; 8-14]에 기재된 것을 참조한다. 당업자는, 본원에 제공된 예시적인 AAV2 ITR 서열에 기반하여 ceDNA 벡터 또는 ceDNA-플라스미드에 사용되는 임의의 AAV 혈청형 유래의 WT-ITR 서열을 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 다른 혈청형 유래의 좌측 ITR에 대한 AAV2의 좌측 ITR의 동일성%: AAV-1(84%), AAV-3(86%), AAV-4(79%), AAV-5(58%), AAV-6(좌측 ITR)(100%) 및 AAV-6(우측 ITR)(82%)을 보여주는, 문헌[Grimm et al., J. Virology, 2006; 80(1); 426-439]에 기재된 상이한 AAV 혈청형 유래 ITR의 서열 비교(AAV1 내지 AAV6, 및 조류 AAV(AAAV) 및 소 AAV(BAAV)) 참조.
A. 대칭인 ITR 쌍
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 5'→3' 방향으로, 제1 아데노연관바이러스(AAV) 역말단반복서열(ITR), 관심 핵산 서열(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 발현 카세트) 및 제2 AAV ITR을 포함하고, 여기서 제1 ITR(5' ITR)과 제2 ITR(3' ITR)은 서로에 대해 대칭이거나 실질적으로 대칭이며, 즉, ceDNA 벡터는, 이의 구조가 기하학적 공간에서 동일한 형상이거나, 3D 공간에서 동일한 A, C-C' 및 B-B' 루프를 갖도록, 대칭인 3차원 공간 구성을 갖는 ITR 서열을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 대칭인 ITR 쌍 또는 실질적으로 대칭인 ITR 쌍은, 야생형 ITR이 아닌 변형된 ITR(예를 들어, mod-ITR)일 수 있다. mod-ITR 쌍은 야생형 ITR로부터 하나 이상의 변형을 갖고, 서로 역 보체(역상)인 동일한 서열을 가질 수 있다. 대안적인 구현예에서, 변형된 ITR 쌍은 본원에 정의된 바와 같이 실질적으로 대칭이며, 즉, 변형된 ITR 쌍은 상이한 서열을 갖지만, 상응하거나 동일한 대칭인 3차원 형상을 가질 수 있다.
(i) 야생형 ITR
일부 구현예에서, 대칭인 ITR 또는 실질적으로 대칭인 ITR은 본원에 기재된 바와 같은 야생형(WT-ITR)이다. 일부 구현예에서, 2개의 ITR은 야생형 서열을 갖지만, 반드시 동일한 AAV 혈청형의 WT-ITR일 필요는 없다. 일부 구현예에서, 하나의 WT-ITR은 하나의 AAV 혈청형에서 유래할 수 있고, 다른 하나는 WT-ITR은 상이한 AAV 혈청형에서 유래할 수 있다. 이러한 구현예에서, WT-ITR 쌍은 본원에 정의된 바와 같이 실질적으로 대칭이며, 예를 들어 이들은 대칭인 3차원 공간 구성을 여전히 유지하면서, 하나 이상의 보존적 뉴클레오타이드 변형을 가질 수 있다.
따라서, 본원에 개시된 바와 같이, ceDNA 벡터는 서로 역 보체(역상)이거나, 또는 대안적으로, 서로 실질적으로 대칭이며, 예를 들어 WT-ITR 쌍이 대칭인 3차원 공간 구성을 갖는, 2개의 플랭킹 야생형 역말단반복서열(WT-ITR) 사이에 배치된 전이유전자 또는 핵산 서열, 예를 들어 이종 핵산 서열을 함유한다. 일부 구현예에서, 야생형 ITR 서열(예를 들어, AAV WT-ITR)은 기능성 Rep 결합 부위(RBS; 예를 들어 AAV2의 경우 5'-GCGCGCTCGCTCGCTC-3', 서열번호 437)와 기능성 말단 분해 부위(TRS; 예를 들어 5'-AGTT-3', 서열번호 438)를 포함한다.
하나의 양태에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 2개의 WT 역말단반복서열(WT-ITR)(예를 들어, AAV WT-ITR) 사이에 작동적으로 배치된 핵산 서열, 예를 들어 이종 핵산 서열을 인코딩하는 벡터 폴리뉴클레오타이드에서 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 2개의 ITR은 야생형 서열을 갖지만, 반드시 동일한 AAV 혈청형의 WT-ITR일 필요는 없다. 일부 구현예에서, 하나의 WT-ITR은 하나의 AAV 혈청형에서 유래할 수 있고, 다른 하나의 WT-ITR은 상이한 AAV 혈청형에서 유래할 수 있다. 이러한 구현예에서, WT-ITR 쌍은 본원에 정의된 바와 같이 실질적으로 대칭이며, 즉, 이들은 대칭인 3차원 공간 구성을 여전히 유지하면서, 하나 이상의 보존적 뉴클레오타이드 변형을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 5' WT-ITR은 하나의 AAV 혈청형에서 유래한 것이고, 3' WT-ITR은 동일하거나 상이한 AAV 혈청형에서 유래한 것이다. 일부 구현예에서, 5' WT-ITR과 3' WT-ITR은 서로 거울상이며, 즉, 이들은 대칭이다. 일부 구현예에서, 5' WT-ITR과 3' WT-ITR은 동일한 AAV 혈청형에서 유래한 것이다.
WT ITR은 널리 알려져 있다. 하나의 구현예에서, 2개의 ITR은 동일한 AAV2 혈청형에서 유래한 것이다. 특정 구현예에서, 다른 혈청형에서 유래한 WT를 사용할 수 있다. 다수의 상동인 혈청형, 예를 들어 AAV2, AAV4, AAV6, AAV8이 존재한다. 하나의 구현예에서, 거의 상동인 ITR(예를 들어, 유사한 루프 구조를 갖는 ITR)이 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 보다 다양한 AAV WT ITR, 예를 들어 AAV2와 AAV5가 사용될 수 있으며, 또 다른 구현예에서는, 실질적으로 WT인, 즉, WT의 기본 루프 구조를 갖지만, 특성을 변경시키거나 이에 영향을 미치지 않는 일부 보존적 뉴클레오타이드 변경을 갖는 ITR이 사용될 수도 있다. 동일한 바이러스 혈청형 유래의 WT-ITR이 사용되는 경우, 하나 이상의 조절 서열이 추가로 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 조절 서열은 ceDNA의 활성, 예를 들어 인코딩된 FVIII 단백질의 발현을 조절할 수 있는 조절 스위치이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 기술의 하나의 양태는 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에 관한 것으로, 여기서 ceDNA 벡터는 2개의 야생형 역말단반복서열(WT-ITR) 사이에 작동 가능하게 배치된 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열, 예를 들어 이종 핵산 서열을 포함하고, 여기서 WT-ITR은 동일한 혈청형, 상이한 혈청형에서 유래하거나, 또는 서로에 대해 실질적으로 대칭일 수 있다(즉, 기하학적 공간에서의 구조가 동일한 형상이 되도록 대칭인 3차원 공간 구성을 갖거나, 3D 공간에서 동일한 A, C-C' 및 B-B' 루프를 가짐). 일부 구현예에서, 대칭인 WT-ITR은 기능성 말단 분해 부위와 Rep 결합 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 서열, 예를 들어 이종 핵산 서열은 전이유전자를 인코딩하고, 벡터는 바이러스 캡시드 내에 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, WT-ITR은 동일하지만, 서로 역 보체이다. 예를 들어, 5' ITR에서 서열 AACG은 상응하는 부위의 3' ITR에서 CGTT(즉, 역 보체)일 수 있다. 하나의 예에서, 5' WT-ITR 센스 가닥은 ATCGATCG의 서열을 포함하고, 상응하는 3' WT-ITR 센스 가닥은 CGATCGAT(즉, ATCGATCG의 역 보체)의 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, WT-ITR ceDNA는 말단 분해 부위와 복제 단백질 결합 부위(RPS)(때때로 복제성 단백질 결합 부위로 지칭됨), 예를 들어 Rep 결합 부위를 추가로 포함한다.
WT-ITR을 포함하는 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에 사용되는 예시적인 WT-ITR 서열은 본원의 표 2에 제시되어 있으며, 이는 WT-ITR의 쌍(5' WT-ITR과 3' WT-ITR)으로 나타나 있다.
예시적인 예로서, 본 개시내용은 조절 스위치의 존재 또는 부재 하에 전이유전자(예를 들어, 이종 핵산 서열)에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터로서, 캡시드 단백질이 없으며, (a) WT-ITR을 인코딩하는 ceDNA-플라스미드로부터 생산되고(여기서 각각의 WT-ITR은 이의 헤어핀 2차 구성에서 동일한 수의 분자내 이중체화된 염기쌍을 가짐)(바람직하게는 참조 서열과 비교하여 이러한 구성에서 임의의 AAA 또는 TTT 말단 루프의 결실을 배제함), (b) 실시예 1의 미변성 겔 및 변성 조건 하에서 아가로오스 겔 전기영동에 의해 ceDNA를 식별하는 검정을 사용한 경우 ceDNA로서 식별되는 ceDNA 벡터를 제공한다.
일부 구현예에서, 플랭킹 WT-ITR은 서로 실질적으로 대칭이다. 이러한 구현예에서, 5' WT-ITR은 AAV의 하나의 혈청형에서 유래할 수 있고, 3' WT-ITR은 AAV의 상이한 혈청형에서 유래할 수 있기 때문에, WT-ITR은 동일한 역 보체가 아니다. 예를 들어, 5' WT-ITR은 AAV2에서 유래할 수 있고, 3' WT-ITR은 상이한 혈청형(예를 들어, AAV1, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11 및 AAV12)에서 유래할 수 있다. 일부 구현예에서, WT-ITR은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAV13, 뱀 파르보바이러스(예를 들어, 공비단뱀 파르보바이러스), 소 파르보바이러스, 염소 파르보바이러스, 조류 파르보바이러스, 개 파르보바이러스, 말 파르보바이러스, 새우 파르보바이러스, 돼지 파르보바이러스 또는 곤충 AAV 중 임의의 것에서 선택되는 2개의 상이한 파르보바이러스에서 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, WT ITR의 이러한 조합은 AAV2와 AAV6에서 유래한 WT-ITR의 조합이다. 하나의 구현예에서, 실질적으로 대칭인 WT-ITR은, 하나가 다른 하나의 ITR에 대해 역상인 경우, 적어도 90% 동일하거나, 적어도 95% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 97% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나, 적어도 99% 동일하거나 또는 적어도 99.5% 동일하고(이러한 동일성% 사이의 모든 지점 포함), 동일한 대칭인 3차원 공간 구성을 갖는다. 일부 구현예에서, WT-ITR 쌍은 대칭인 3차원 공간 구성, 예를 들어 A, C-C', B-B' 및 D 아암의 동일한 3D 구성을 갖기 때문에 실질적으로 대칭이다. 하나의 구현예에서, 실질적으로 대칭인 WT-ITR 쌍은 다른 하나에 대해 역상이며, 서로 적어도 95% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 97% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나, 적어도 99% 동일하거나 또는 적어도 99.5% 동일하며(이러한 동일성% 사이의 모든 지점 포함), 하나의 WT-ITR은 5'-GCGCGCTCGCTCGCTC-3'(서열번호 437)의 Rep-결합 부위(RBS)와 말단 분해 부위(TRS)를 보유한다. 일부 구현예에서, 실질적으로 대칭인 WT-ITR 쌍은 서로에 대해 역상이며, 서로 적어도 95% 동일하거나, 적어도 96% 동일하거나, 적어도 97% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나, 적어도 99% 동일하거나 또는 적어도 99.5% 동일하며(이러한 동일성% 사이의 모든 지점 포함), 하나의 WT-ITR은 5'-GCGCGCTCGCTCGCTC-3'(서열번호 437)의 Rep-결합 부위(RBS)와 말단 분해 부위(TRS), 및 헤어핀 2차 구조 형성을 가능하게 하는 가변 회문구조 서열을 보유한다. 상동성은 기본 설정의 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)(BLASTN)와 같은 당업계에 널리 알려진 표준 수단에 의해 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, ITR의 구조 요소는 ITR과 큰 Rep 단백질(예를 들어, Rep 78 또는 Rep 68)의 기능적 상호작용에 관여하는 임의의 구조 요소일 수 있다. 특정 구현예에서, 구조 요소는 ITR과 큰 Rep 단백질의 상호작용에 대한 선택성을 제공하며, 즉, 적어도 부분적으로 어느 Rep 단백질이 ITR과 기능적으로 상호작용하는 지를 결정한다. 다른 구현예에서, 구조 요소는, Rep 단백질이 ITR에 결합될 때, 큰 Rep 단백질과 물리적으로 상호작용한다. 각각의 구조 요소는, 예를 들어 ITR의 2차 구조, ITR의 핵산 서열, 둘 이상의 요소 사이의 간격, 또는 상기 중 임의의 것의 조합일 수 있다. 하나의 구현예에서, 구조 요소는 A 및 A' 아암, B 및 B' 아암, C 및 C' 아암, D 아암, Rep 결합 부위(RBE) 및 RBE'(즉, 상보적 RBE 서열), 및 말단 분해 부위(TRS)로 이루어지는 군에서 선택된다.
단지 예로서, 국제 공개 WO/2019/161059(이는 그 전문이 본원에 참조로 인용됨)의 표 6은 WT-ITR의 예시적인 조합을 나타낸다.
단지 예로서, 표 2에는, 일부 상이한 AAV 혈청형 유래의 예시적인 WT-ITR 서열의 상응하는 서열번호가 제시되어 있다.
[표 2]
Figure pct00010
일부 구현예에서, WT-ITR 서열의 핵산 서열은 변형될 수 있으며(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 또는 그 이상의 뉴클레오타이드, 또는 그 안의 임의의 범위의 뉴클레오타이드 변형), 여기서 변형은 상보적 뉴클레오타이드로, 예를 들어 C의 경우 G, 및 그 반대로, 및 A의 경우 T, 및 그 반대로의 치환이다.
본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 작동 가능한 RBE, TRS 및 RBE' 부분을 보유하는 WT-ITR 구조를 포함할 수 있다. 도 1a 및 도 1b는, 예시 목적으로 야생형 ITR을 사용하여, ceDNA 벡터의 야생형 ITR 구조 부분 내에서 TRS 부위의 작동을 위한 하나의 가능한 메커니즘을 보여준다. 일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 Rep-결합 부위(예를 들어, RBS; AAV2의 경우 5'-GCGCGCTCGCTCGCTC-3'(서열번호 437))와 말단 분해 부위(TRS; 예를 들어, 5'-AGTT(서열번호 438))를 포함하는 하나 이상의 기능성 WT-ITR 폴리뉴클레오타이드 서열을 함유한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 WT-ITR은 기능성이다. 대안적인 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터가 서로 실질적으로 대칭인 2개의 WT-ITR을 포함하는 경우, 적어도 하나의 WT-ITR은 기능성이고, 적어도 하나의 WT-ITR은 비기능성이다.
B. 비대칭인 ITR 쌍 또는 대칭인 ITR 쌍을 포함하는 ceDNA 벡터에 대한 변형된 ITR(mod-ITR) 전반
본원에 논의된 바와 같이, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 대칭인 ITR 쌍 또는 비대칭인 ITR 쌍을 포함할 수 있다. 두 경우 모두, ITR 중 하나 또는 둘 모두는 변형된 ITR일 수 있으며, 여기서 차이점은, 첫 번째 경우(즉, 대칭인 mod-ITR), mod-ITR은 동일한 3차원 공간 구성을 갖지만(즉, 동일한 A-A', C-C' 및 B-B' 아암 구성을 가짐), 두 번째 경우(즉, 비대칭인 mod-ITR), mod-ITR은 상이한 3차원 공간 구성을 갖는다(즉, 상이한 A-A', C-C' 및 B-B' 아암 구성을 가짐)는 점이다.
일부 구현예에서, 변형된 ITR은 야생형 ITR 서열(예를 들어, AAV ITR)과 비교하여 결실, 삽입 및/또는 치환에 의해 변형된 ITR이다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터에서 ITR 중 적어도 하나는 기능성 Rep 결합 부위(RBS; 예를 들어 AAV2의 경우 5'-GCGCGCTCGCTCGCTC-3', 서열번호 437)와 기능성 말단 분해 부위(TRS; 예를 들어 5'-AGTT-3', 서열번호 438)를 포함한다. 하나의 구현예에서, ITR 중 적어도 하나는 비기능성 ITR이다. 하나의 구현예에서, 상이한 또는 변형된 ITR은 각각 상이한 혈청형 유래의 야생형 ITR이 아니다.
ITR의 특정 변경 및 돌연변이가 본원에 상세하게 설명되어 있지만, ITR의 맥락에서, "변경된" 또는 "돌연변이된" 또는 "변형된"은 뉴클레오타이드가 야생형, 참조 또는 본래 ITR 서열에 비해 삽입, 결실 및/또는 치환된 것을 나타낸다. 변경된 또는 돌연변이된 ITR은 조작된 ITR일 수 있다. 본원에 사용된 "조작된"은, 인간의 손에 의해 조작된 양태를 나타낸다. 예를 들어, 폴리펩타이드는, 폴리펩타이드의 적어도 하나의 양태, 예를 들어 이의 서열이, 자연에 존재하는 양태와 상이하도록 인간의 손에 의해 조작된 경우, "조작된" 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, mod-ITR은 합성일 수 있다. 하나의 구현예에서, 합성 ITR은 하나 초과의 AAV 혈청형에서 유래한 ITR 서열을 기반으로 한다. 또 다른 구현예에서, 합성 ITR은 AAV 기반 서열을 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 합성 ITR은 AAV 유래 서열을 갖지 않거나 일부만 갖지만, 상기 기재된 ITR 구조를 보존한다. 일부 양태에서, 합성 ITR은 야생형 Rep 또는 특정 혈청형의 Rep와 우선적으로 상호작용할 수 있거나, 또는 일부 경우에, 야생형 Rep에 의해 인식되지 않고 돌연변이된 Rep에 의해서만 인식될 수 있다.
당업자는 알려진 수단을 통해 다른 혈청형에서 상응하는 서열을 결정할 수 있다. 예를 들어, A, A', B, B', C, C' 또는 D 영역에 변경이 존재하는 지 여부를 결정하고, 또 다른 혈청형에서 상응하는 영역을 결정한다. 기본 설정의 BLAST®(Basic Local Alignment Search Tool) 또는 다른 상동성 정렬 프로그램을 사용하여 상응하는 서열을 결정할 수 있다. 본 개시내용은 나아가 상이한 AAV 혈청형의 조합인 mod-ITR, 즉, 하나의 mod-ITR은 하나의 AAV 혈청형에서 유래할 수 있고 다른 하나의 mod-ITR은 상이한 혈청형에서 유래할 수 있는 mod-ITR을 포함하는 ceDNA 벡터의 집단 및 복수의 ceDNA 벡터를 제공한다. 이론에 구애됨 없이, 하나의 구현예에서, ceDNA 벡터의 하나의 ITR은 AAV2 ITR 서열에서 유래하거나 이를 기반으로 할 수 있고, 다른 하나의 ITR은 AAV 혈청형1(AAV1), AAV 혈청형 4(AAV4), AAV 혈청형 5(AAV5), AAV 혈청형 6(AAV6), AAV 혈청형 7(AAV7), AAV 혈청형 8(AAV8), AAV 혈청형 9(AAV9), AAV 혈청형 10(AAV10), AAV 혈청형 11(AAV11) 또는 AAV 혈청형 12(AAV12) 중 임의의 하나 이상의 ITR 서열에서 유래하거나 이를 기반으로 할 수 있다.
임의의 파르보바이러스 ITR이 ITR로서 또는 변형을 위한 기본 ITR로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 파르보바이러스는 데펜도바이러스이다. 더욱 바람직하게는, AAV이다. 선택된 혈청형은 혈청형의 조직 친화성을 기반으로 할 수 있다. AAV2는 폭넓은 조직 친화성을 갖고, AAV1은 뉴런 및 골격근을 우선적으로 표적화하고, AAV5는 뉴런, 망막색소상피세포 및 광수용체를 우선적으로 표적화한다. AAV6은 골격근 및 폐를 우선적으로 표적화한다. AAV8은 간, 골격근, 심장 및 췌장 조직을 우선적으로 표적화한다. AAV9는 간, 골격 및 폐 조직을 우선적으로 표적화한다. 하나의 구현예에서, 변형된 ITR은 AAV2 ITR을 기반으로 한다.
보다 구체적으로, 특정 대형 Rep 단백질과 기능적으로 상호작용하는 구조 요소의 능력은 구조 요소의 변형을 통해 변경될 수 있다. 예를 들어, 구조 요소의 핵산 서열은 ITR의 야생형 서열과의 비교를 통해 변형시킬 수 있다. 하나의 구현예에서, ITR의 구조 요소(예를 들어, A 아암, A' 아암, B 아암, B' 아암, C 아암, C' 아암, D 아암, RBE, RBE' 및 TRS)는 제거되어, 상이한 파르보바이러스의 야생형 구조 요소로 대체될 수 있다. 예를 들어, 대체 구조는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAV13, 뱀 파르보바이러스(예를 들어, 공비단뱀 파르보바이러스), 소 파르보바이러스, 염소 파르보바이러스, 조류 파르보바이러스, 개 파르보바이러스, 말 파르보바이러스, 새우 파르보바이러스, 돼지 파르보바이러스 또는 곤충 AAV에서 유래할 수 있다. 예를 들어, ITR은 AAV2 ITR일 수 있고, A 또는 A' 아암, 또는 RBE는 AAV5의 구조 요소로 대체될 수 있다. 또 다른 예에서, ITR은 AAV5 ITR일 수 있고, C 또는 C' 아암, RBE, 및 TRS는 AAV2의 구조 요소로 대체될 수 있다. 또 다른 예에서, AAV ITR은 B 및 B' 아암이 AAV2 ITR B 및 B' 아암으로 대체된 AAV5 ITR일 수 있다.
단지 예로서, 표 3은 변형된 ITR 영역 내 적어도 하나의 뉴클레오타이드의 예시적인 변형(예를 들어, 결실, 삽입 및/또는 치환)을 나타내며, 여기서 X는 상응하는 야생형 ITR에 대한 해당 섹션에서의 적어도 하나의 핵산의 변형(예를 들어, 결실, 삽입 및/또는 치환)을 나타낸다. 일부 구현예에서, C 및/또는 C' 및/또는 B 및/또는 B'의 임의의 영역 내 적어도 하나의 뉴클레오타이드의 임의의 변형(예를 들어, 결실, 삽입 및/또는 치환)은, 적어도 하나의 말단 루프에 3개의 순차적 T 뉴클레오타이드(즉, TTT)를 보유한다. 예를 들어, 변형이 단일 아암 ITR(예를 들어, 단일 C-C' 아암 또는 단일 B-B' 아암), 또는 변형된 C-B' 아암 또는 C'-B 아암, 또는 적어도 하나의 절단된 아암(예를 들어, 절단된 C-C' 아암 및/또는 절단된 B-B' 아암)을 갖는 2개의 아암 ITR 중 임의의 것을 생성하는 경우, 적어도 단일 아암, 또는 2개의 아암 ITR 중 적어도 하나의 아암(여기서 하나의 아암은 절단될 수 있음)은 적어도 하나의 말단 루프에 3개의 순차적 T 뉴클레오타이드(즉, TTT)를 보유한다. 일부 구현예에서, 절단된 C-C' 아암 및/또는 절단된 B-B' 아암은 말단 루프에 3개의 순차적 T 뉴클레오타이드(즉, TTT)를 갖는다.
[표 3]
Figure pct00011
일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에 사용되는 mod-ITR은 본원에 개시된 바와 같은 비대칭인 ITR 쌍 또는 대칭인 mod-ITR 쌍을 포함하며, 표 3에 제시된 변형의 조합 중 어느 하나, 및 또한 A'와 C 사이, C와 C' 사이, C'와 B 사이, B와 B' 사이, 및 B'와 A 사이에서 선택되는 영역 중 임의의 하나 이상에서의 적어도 하나의 뉴클레오타이드의 변형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, C 또는 C' 또는 B 또는 B' 영역 내 적어도 하나의 뉴클레오타이드의 임의의 변형(예를 들어, 결실, 삽입 및/또는 치환)은, 여전히 스템-루프의 말단 루프를 보존한다. 일부 구현예에서, C 및 C' 및/또는 B 및 B' 영역 내 적어도 하나의 뉴클레오타이드의 임의의 변형(예를 들어, 결실, 삽입 및/또는 치환)은, 적어도 하나의 말단 루프에 3개의 순차적 T 뉴클레오타이드(즉, TTT)를 보유한다. 대안적인 구현예에서, C와 C' 사이 및/또는 B와 B' 사이의 적어도 하나의 뉴클레오타이드의 임의의 변형(예를 들어, 결실, 삽입 및/또는 치환)은, 적어도 하나의 말단 루프에 3개의 순차적 A 뉴클레오타이드(즉, AAA)를 보유한다. 일부 구현예에서, 본원에 사용하기 위한 변형된 ITR은 표 3에 제시된 변형의 조합 중 어느 하나, 및 또한 A', A 및/또는 D에서 선택되는 영역 중 임의의 하나 이상에서의 적어도 하나의 뉴클레오타이드 변형(예를 들어, 결실, 삽입 및/또는 치환)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 사용되는 변형된 ITR은 표 3에 제시된 변형의 조합 중 어느 하나, 및 또한 A 영역 내 적어도 하나의 뉴클레오타이드 변형(예를 들어, 결실, 삽입 및/또는 치환)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 사용하기 위한 변형된 ITR은 표 3에 제시된 변형의 조합 중 어느 하나, 및 또한 A' 영역 내 적어도 하나의 뉴클레오타이드 변형(예를 들어, 결실, 삽입 및/또는 치환)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 사용되는 변형된 ITR은 표 3에 제시된 변형의 조합 중 어느 하나, 및 또한 A 및/또는 A' 영역 내 적어도 하나의 뉴클레오타이드 변형(예를 들어, 결실, 삽입 및/또는 치환)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 사용되는 변형된 ITR은 표 3에 제시된 변형의 조합 중 어느 하나, 및 또한 D 영역 내 적어도 하나의 뉴클레오타이드 변형(예를 들어, 결실, 삽입 및/또는 치환)을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 구조 요소의 핵산 서열을 변형시켜(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개 이상(또는 상기 제시된 개수 내 임의의 범위)의 뉴클레오타이드를 변형시켜) 변형된 구조 요소를 생성할 수 있다. 하나의 구현예에서, ITR에 대한 특정 변형이 본원에 예시되어 있다(예를 들어, 2018년 12월 6일자 출원된 PCT/US2018/064242(이는 그 전문이 본원에 참조로 인용됨)의 도 7a 및 도 7b에 제시된 것(예를 들어, PCT/US2018/064242의 서열번호 97 내지 98, 101 내지 103, 105 내지 108, 111 내지 112, 117 내지 134, 545 내지 54)). 일부 구현예에서, ITR을 변형시킬 수 있다(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개 이상(또는 상기 제시된 개수 내 임의의 범위)의 뉴클레오타이드를 변형시킴). 다른 구현예에서, ITR은 변형된 ITR 중 하나, 또는 서열번호 3, 4, 15 내지 47, 101 내지 116 또는 165 내지 187의 A-A' 아암의 RBE 함유 섹션, 및 C-C' 및 B-B' 아암, 또는 국제 출원 PCT/US18/49996(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용된)의 표 2 내지 표 9(즉, 서열번호 110 내지 112, 115 내지 190, 200 내지 468)에 제시된 바와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%, 또는 그 이상의 서열 동일성을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 변형된 ITR은, 예를 들어 특정 아암의 전부, 예를 들어 A-A' 아암의 전부 또는 일부, 또는 B-B' 아암의 전부 또는 일부, 또는 C-C' 아암의 전부 또는 일부의 제거 또는 결실, 또는 대안적으로, 스템(예를 들어, 단일 아암)을 캡핑하는 최종 루프가 여전히 존재하는 한, 루프의 스템을 형성하는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 이상의 염기쌍의 제거를 포함할 수 있다(예를 들어, 2018년 12월 6일자 출원된 PCT/US2018/064242(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)의 도 7a의 ITR-21 참조). 일부 구현예에서, 변형된 ITR은 B-B' 아암으로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 이상의 염기쌍의 제거를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 ITR은 C-C' 아암으로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 이상의 염기쌍의 제거를 포함할 수 있다(예를 들어, 2018년 12월 6일자 출원된 PCT/US2018/064242(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)의 도 3b의 ITR-1 또는 도 7a의 ITR-45 참조). 일부 구현예에서, 변형된 ITR은 C-C' 아암으로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 이상의 염기쌍의 제거, 및 B-B' 아암으로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 이상의 염기쌍의 제거를 포함할 수 있다. 염기쌍의 제거의 임의의 조합이 고려되며, 예를 들어 C-C' 아암에서 6개의 염기쌍이 제거되고 B-B' 아암에서 2개의 염기쌍이 제거될 수 있다. 예시적인 예로서, 도 2b는, C 부분과 C' 부분 각각에서 적어도 7개의 염기쌍 결실, C 영역과 C' 영역 사이의 루프에서 뉴클레오타이드의 치환, 및 변형된 ITR이 2개의 아암을 포함하며 이 중 적어도 하나의 아암(예를 들어, C-C')이 절단되도록 B 영역과 B' 영역 각각에서의 적어도 하나의 염기쌍 결실을 갖는 예시적인 변형된 ITR을 보여준다. 일부 구현예에서, 변형된 ITR은 또한 B-B' 아암이 또한 WT ITR에 비해 절단되도록 B 영역과 B' 영역 각각에서의 적어도 하나의 염기쌍 결실을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 ITR은 전장 야생형 ITR 서열에 비해 1개 내지 50개(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 48개, 49개 또는 50개)의 뉴클레오타이드 결실을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 ITR은 전장 WT ITR 서열에 비해 1개 내지 30개의 뉴클레오타이드 결실을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 ITR은 전장 야생형 ITR 서열에 비해 2개 내지 20개의 뉴클레오타이드 결실을 갖는다.
일부 구현예에서, 변형된 ITR은, DNA 복제(예를 들어, Rep 단백질에 의한 RBE에의 결합, 또는 말단 분해 부위에서의 닉킹)를 방해하지 않도록, A 또는 A' 영역의 RBE 함유 부분에서 임의의 뉴클레오타이드 결실을 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에의 사용을 위해 포함된 변형된 ITR은 본원에 기재된 바와 같은 B, B', C, 및/또는 C 영역에 하나 이상의 결실을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 구조 요소의 구조는 변형될 수 있다. 예를 들어, 구조 요소는 스템의 높이 및/또는 루프 내 뉴클레오타이드 수가 변경된다. 예를 들어, 스템의 높이는 약 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 또는 상기 개수 내 임의의 범위의 뉴클레오타이드일 수 있다. 하나의 구현예에서, 스템의 높이는 약 5개 뉴클레오타이드 내지 약 9개 뉴클레오타이드일 수 있으며, Rep와 기능적으로 상호작용한다. 또 다른 구현예에서, 스템의 높이는 약 7개 뉴클레오타이드일 수 있으며, Rep와 기능적으로 상호작용한다. 또 다른 예에서, 루프는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 또는 상기 개수 내 임의의 범위의 뉴클레오타이드를 가질 수 있다.
또 다른 구현예에서, RBE 또는 연장된 RBE 내 GAGY 결합 부위 또는 GAGY 관련 결합 부위의 수가 증가 또는 감소할 수 있다. 하나의 예에서, RBE 또는 연장된 RBE는, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개, 또는 그 이상의 GAGY 결합 부위, 또는 상기 개수 내 임의의 범위의 GAGY 결합 부위를 포함할 수 있다. 각각의 GAGY 결합 부위는, 서열이 Rep 단백질에 결합하는 데 충분하다면, 독립적으로 정확한 GAGY 서열 또는 GAGY에 유사한 서열일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 2개의 요소(예컨대, 비제한적으로, RBE와 헤어핀) 사이의 간격을 변경시켜(예를 들어, 증가 또는 감소시켜), 큰 Rep 단백질과의 기능적 상호작용을 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 간격은 약 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개 또는 21개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 또는 상기 개수 내 임의의 범위의 뉴클레오타이드일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 본원에 개시된 야생형 AAV2 ITR 구조에 대해 변형된 ITR 구조를 포함할 수 있지만, 작동 가능한 RBE, TRS 및 RBE' 부분은 여전히 보유한다. 도 1a 및 도 1b는, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 야생형 ITR 구조 부분 내에서 TRS 부위의 작동을 위한 하나의 가능한 메커니즘을 보여준다. 일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 Rep-결합 부위(예를 들어, RBS; AAV2의 경우 5'-GCGCGCTCGCTCGCTC-3'(서열번호 437))와 말단 분해 부위(TRS; 예를 들어, 5'-AGTT(서열번호 438))를 포함하는 하나 이상의 기능성 ITR 폴리뉴클레오타이드 서열을 함유한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 ITR(wt 또는 변형된 ITR)은 기능성이다. 대안적인 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터가 서로 상이하거나 비대칭인 2개의 변형된 ITR을 포함하는 경우, 적어도 하나의 변형된 ITR은 기능성이고, 적어도 하나의 변형된 ITR은 비기능성이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 변형된 ITR(예를 들어, 좌측 또는 우측 ITR)은, 루프 아암, 절단된 아암 또는 스페이서 내에 변형을 갖는다. 루프 아암, 절단된 아암 또는 스페이서 내에 변형을 갖는 ITR의 예시적인 서열은 국제 출원 PCT/US18/49996(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)의 표 2(즉, 서열번호 135 내지 190, 200 내지 233); 표 3(예를 들어, 서열번호 234 내지 263); 표 4(예를 들어, 서열번호 264 내지 293); 표 5(예를 들어, 본원의 서열번호 294 내지 318); 표 6(예를 들어, 서열번호 319 내지 468; 및 표 7 내지 표 9(예를 들어, 서열번호 101 내지 110, 111 및 112, 115 내지 134) 또는 표 10A 또는 표 10B(예를 들어, 서열번호 9, 100, 469 내지 483, 484 내지 499)에 열거되어 있다.
일부 구현예에서, 비대칭인 ITR 쌍 또는 대칭인 mod-ITR 쌍을 포함하는 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에 사용되는 변형된 ITR은, 국제 출원 PCT/US18/49996(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)의 표 2, 표 3, 표 4, 표 5, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 및 표 10A 및 표 10B에 제시된 것들 중 임의의 것 또는 이들의 조합에서 선택된다.
비대칭인 ITR 쌍 또는 대칭인 mod-ITR 쌍을 포함하는 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에 사용되는 상기 각 부류의 추가의 예시적인 변형된 ITR은 표 4A 및 표 4B에 제공되어 있다. 표 4A의 우측 변형된 ITR의 예측된 2차 구조는 2018년 12월 6일자 출원된 국제 출원 PCT/US2018/064242의 도 7a에 제시되어 있고, 표 4B의 좌측 변형된 ITR의 예측된 2차 구조는 2018년 12월 6일자 출원된 국제 출원 PCT/US2018/064242의 도 7b에 제시되어 있으며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
표 4A 및 표 4B는 예시적인 우측 및 좌측 변형된 ITR을 보여준다.
[표 4A]
Figure pct00012
[표 4B]
Figure pct00013
하나의 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 5'→3' 방향으로, 제1 아데노연관바이러스(AAV) 역말단반복서열(ITR), 관심 핵산 서열(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 발현 카세트) 및 제2 AAV ITR을 포함하고, 여기서 제1 ITR(5' ITR)과 제2 ITR(3' ITR)은 서로에 대해 비대칭이며, 즉, 이들은 서로 상이한 3D 공간 구성을 갖는다. 예시적인 구현예로서, 제1 ITR은 야생형 ITR이고, 제2 ITR은 돌연변이되거나 변형된 ITR일 수 있거나, 또는 그 반대로 제1 ITR은 돌연변이되거나 변형된 ITR이고, 제2 ITR은 야생형 ITR일 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 ITR과 제2 ITR은 모두 mod-ITR이지만, 상이한 서열을 갖거나 상이한 변형을 갖기 때문에, 동일한 변형된 ITR이 아니고, 상이한 3D 공간 구성을 갖는다. 달리 말하면, 비대칭인 ITR을 갖는 ceDNA 벡터는, WT-ITR과 비교하여 하나의 ITR에서의 임의의 변화가 다른 하나의 ITR에 반영되지 않거나; 또는 대안적으로, 비대칭인 ITR이 변형된 비대칭인 ITR 쌍을 갖고 서로에 대해 상이한 서열과 상이한 3차원 형상을 가질 수 있는 ITR을 포함한다. FVIII 단백질의 발현 및 ceDNA-플라스미드를 생성에 사용하기 위한 ceDNA 벡터의 예시적인 비대칭인 ITR은 표 4A 및 표 4B에 제시되어 있다.
대안적인 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 2개의 대칭인 mod-ITR을 포함하며, 즉, 두 개의 ITR은 동일한 서열을 갖지만, 서로 역 보체(역상)이다. 일부 구현예에서, 대칭인 mod-ITR 쌍은 동일한 AAV 혈청형의 야생형 ITR 서열에 대한 결실, 삽입 또는 치환 중 적어도 하나 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 대칭인 ITR에서 부가, 결실 또는 치환은 동일하지만, 서로 역 보체이다. 예를 들어, 5' ITR의 C 영역에의 3개의 뉴클레오타이드의 삽입은 3' ITR의 C' 영역 내 상응하는 섹션에의 3개의 역 보체 뉴클레오타이드의 삽입으로 반영될 것이다. 단지 예시의 목적으로, 부가가 5' ITR에의 AACG인 경우, 이러한 부가는 상응하는 부위의 3' ITR에의 CGTT이다. 예를 들어, 5' ITR 센스 가닥이 ATCGATCG인 경우, G와 A 사이에 AACG가 부가되면 ATCG AACG ATCG(서열번호 538)의 서열이 생성된다. 상응하는 3' ITR 센스 가닥은 CGATCGAT(ATCGATCG의 역 보체)이고, T와 C 사이에 CGTT(즉, AACG의 역 보체)가 부가되어, CGAT CGTT CGAT(서열번호 539)(ATCG AACG ATCG의 역 보체(서열번호 538)) 서열이 생성된다.
대안적인 구현예에서, 변형된 ITR 쌍은 본원에 정의된 바와 같이 실질적으로 대칭이며, 즉, 변형된 ITR 쌍은 상이한 서열을 갖지만, 상응하거나 동일한 대칭인 3차원 형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 하나의 변형된 ITR은 하나의 혈청형에서 유래할 수 있고, 다른 하나의 변형된 ITR은 상이한 혈청형에서 유래할 수 있지만, 동일한 영역에 동일한 돌연변이(예를 들어, 뉴클레오타이드 삽입, 결실 또는 치환)를 가질 수 있다. 달리 말하면, 단지 예시의 목적으로, 5' mod-ITR은 AAV2에 유래할 수 있고 C 영역에 결실을 가질 수 있으며, 3' mod-ITR은 AAV5에서 유래할 수 있고 C' 영역에 상응하는 결실을 가질 수 있으며, 단, 5' mod-ITR과 3' mod-ITR은 동일하거나 대칭인 3차원 공간 구성을 갖고, 이들은 변형된 ITR 쌍으로서 본원에의 사용을 위해 포함된다.
일부 구현예에서, 실질적으로 대칭인 mod-ITR 쌍은 3D 공간에서 동일한 A, C-C' 및 B-B' 루프를 가지며, 예를 들어 실질적으로 대칭인 mod-ITR 쌍에서 변형된 ITR이 C-C' 아암의 결실을 갖는 경우, 동족 mod-ITR은 C-C' 루프의 상응하는 결실을 갖고, 또한 이의 동족 mod-ITR의 기하학적 공간에서 동일한 형상으로 나머지 A 및 B-B' 루프의 유사한 3D 구조를 갖는다. 단지 예로서, 실질적으로 대칭인 ITR은 기하학적 공간에서 동일한 형상이 되도록 대칭인 공간 구성을 가질 수 있다. 이는, G-C 쌍이, 예를 들어 C-G 쌍으로, 또는 그 반대로 변형되거나, A-T 쌍이 T-A 쌍으로, 또는 그 반대로 변형되는 경우에 일어날 수 있다. 따라서, ATCG AACG ATCG(서열번호 538)로서의 변형된 5' ITR과 CGAT CGTT CGAT(서열번호 539)로서의 변형된 3' ITR(즉, ATCG AACG ATCG(서열번호 538)의 역 보체)의 상기 예시적인 예를 사용하면, 이러한 변형된 ITR은, 예를 들어 5' ITR이 ATCG AAC C ATCG(서열번호 540)의 서열(여기서, 추가의 G가 C로 변형됨)을 갖고, 실질적으로 대칭인 3' ITR이 A에 더하여 T의 상응하는 변형 없이 CGAT CGTT CGAT(서열번호 539)의 서열을 갖는 경우, 여전히 대칭일 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 변형된 ITR 쌍은 대칭인 입체화학을 갖기 때문에 실질적으로 대칭이다.
표 5는, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에 사용되는 예시적인 대칭인 변형된 ITR 쌍(즉, 좌측 변형된 ITR과 대칭인 우측 변형된 ITR)을 보여준다. 서열의 볼드체(적색) 부분은 부분 ITR 서열(즉, A-A', C-C' 및 B-B' 루프의 서열)을 식별하며, 이는 또한 도 31a 내지 도 46b에 도시되어 있다. 이러한 예시적인 변형된 ITR은 GCGCGCTCGCTCGCTC-3'(서열번호 437)의 RBE, ACTGAGGC(서열번호 439)의 스페이서, 스페이서 보체 GCCTCAGT(서열번호 440) 및 GAGCGAGCGAGCGCGC(서열번호 441)의 RBE'(즉, RBE에 대한 보체)를 포함할 수 있다.
[표 5]
Figure pct00014
일부 구현예에서, 비대칭인 ITR 쌍을 포함하는 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 본원의 표 4A 및 표 4B 중 임의의 하나 이상에 제시된 ITR 서열 또는 ITR 부분 서열, 또는 2018년 12월 6일자 출원된 국제 출원 PCT/US2018/064242(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)의 도 7a 및 도 7b에 제시된, 또는 2018년 9월 7일자 출원된 국제 출원 PCT/US18/49996(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)의 표 2, 표 3, 표 4, 표 5, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 또는 표 10A 및 표 10B에 개시된 서열에서의 임의의 변형에 상응하는 변형을 갖는 ITR을 포함할 수 있다.
V. 예시적인 ceDNA 벡터
상기 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 비대칭인 ITR 쌍, 대칭인 ITR 쌍 또는 실질적으로 대칭인 ITR 쌍 중 어느 하나를 포함하는, 재조합 ceDNA 발현 벡터 및 FVIII 단백질을 인코딩하는 ceDNA 벡터에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 플랭킹 ITR 서열과 전이유전자를 갖는 FVIII 단백질의 발현을 위한 재조합 ceDNA 벡터로서, 여기서 ITR 서열은 본원에 정의된 바와 같이 서로 비대칭, 대칭 또는 실질적으로 대칭이고, ceDNA는 플랭킹 ITR 사이에 위치한 관심 핵산 서열(예를 들어, 전이유전자의 핵산을 포함하는 발현 카세트)을 추가로 포함하며, 여기서 상기 핵산 분자에는 바이러스 캡시드 단백질 코딩 서열이 없는 재조합 ceDNA 벡터에 관한 것이다.
FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 발현 벡터는, 적어도 하나의 ITR이 변경된 본원에 기재된 바와 같은 핵산 서열(들)을 포함하는 재조합 DNA 절차에 편리하게 적용될 수 있는 임의의 ceDNA 벡터일 수 있다. 본 개시내용의 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 ceDNA 벡터가 도입되는 숙주세포와 양립 가능하다. 특정 구현예에서, ceDNA 벡터는 선형일 수 있다. 특정 구현예에서, ceDNA 벡터는 염색체외 엔티티로서 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 ceDNA 벡터는 숙주세포의 게놈으로의 공여체 서열의 통합을 가능하게 하는 요소(들)를 함유할 수 있다. 본원에 사용된 "전이유전자"와 "이종 핵산 서열"은 동의어이며, 본원에 기재된 바와 같이 FVIII 단백질을 인코딩할 수 있다.
ceDNA 벡터는 캡시드를 함유하지 않고, 제1 ITR, 발현 가능한 전이유전자 카세트 및 제2 ITR을 이러한 순서로 인코딩하는 플라스미드에서 수득될 수 있으며, 여기서 제1 ITR 서열과 제2 ITR 서열은 본원에 정의된 바와 같이 서로 비대칭, 대칭 또는 실질적으로 대칭이다. FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 캡시드를 함유하지 않고, 제1 ITR, 발현 가능한 전이유전자(단백질 또는 핵산) 및 제2 ITR을 이러한 순서로 인코딩하는 플라스미드에서 수득될 수 있으며, 여기서 제1 ITR 서열과 제2 ITR 서열은 본원에 정의된 바와 같이 서로 비대칭, 대칭 또는 실질적으로 대칭이다. 일부 구현예에서, 발현 가능한 전이유전자 카세트는, 필요한 경우, 인핸서/프로모터, 하나 이상의 상동성 아암, 공여체 서열, 전사 후 조절 요소(예를 들어, WPRE, 예를 들어 서열번호 67)), 및 폴리아데닐화 및 종결 신호(예를 들어, BGH polyA, 예를 들어 서열번호 68)를 포함한다.
A. 조절 요소
본원에 정의된 바와 같은 비대칭인 ITR 쌍 또는 대칭인 ITR 쌍을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 시스-조절 요소의 특정 조합을 추가로 포함할 수 있다. 시스-조절 요소에는, 비제한적으로, 프로모터, 리보스위치, 절연인자, mir-조절 요소, 전사 후 조절 요소, 조직 및 세포 유형 특이적 프로모터, 및 인핸서가 포함된다. 일부 구현예에서, ITR은 전이유전자, 예를 들어 FVIII 단백질을 위한 프로모터로서 작용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 전이유전자의 발현을 조절하는 추가 구성요소, 예를 들어 전이유전자의 발현을 조절하는 본원에 기재된 바와 같은 조절 스위치, 또는 FVIII 단백질을 인코딩하는 ceDNA 벡터를 포함하는 세포를 사멸시킬 수 있는 사멸 스위치를 포함한다. 본 개시내용에 사용될 수 있는 조절 스위치를 비롯한 조절 요소는 국제 출원 PCT/US18/49996(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 보다 충분히 논의되어 있다.
코돈 최적화된 FVII 핵산 서열을 포함하고 특정 시스-요소(예를 들어, 프로모터, 인핸서, 특정 프로모터 및 인핸서 조합)와 조합된 ceDNA 벡터가 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에 따르면, 특정 코돈 최적화된 FVIII 핵산 서열은 하나 이상의 특정 프로모터 서열 및/또는 특정 인핸서 서열과 조합된 경우, 또 다른 프로모터 서열 및/또는 특정 인핸서 서열과 조합된 동일한 코돈 최적화된 FVIII 핵산 서열에 비해 더 양호한 성능을 나타낸다.
(i) 프로모터:
당업자는, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에 사용되는 프로모터가 이들이 촉진시키는 특정 서열에 적절하게 조정된다는 것을 이해할 것이다.
FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 발현 카세트는 특정 세포 유형에 대한 전이유전자 발현을 제한하고, 조절되지 않은 이소성 발현으로 인한 독성 효과 및 면역 반응을 감소시키기 위해 조직 특이적 진핵생물 프로모터를 함유할 수 있다. 사용되는 프로모터 영역은 하나 이상의 추가 조절 서열(예를 들어, 천연), 예를 들어 인핸서를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 프로모터는 또한 인간 유전자 유래의 프로모터일 수 있다. 프로모터는 또한 조직 특이적 프로모터, 예컨대 인간 알파 1-항트립신(HAAT)과 같은 간 특이적 프로모터일 수 있다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 합성일 수 있다.
본 개시내용에 따라 사용하기에 적합한 프로모터의 비제한적인 예에는, 본원에 기재된 프로모터 중 임의의 것, 또는 하기 중 임의의 것이 포함된다:
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 hAAT 코어, 인간 a1 항트립신(hAAT) 프로모터(인간 A1AT 유전자 유래의 코어 프로모터 서열)이다. 일부 구현예에 따르면, hAAT 프로모터는 서열번호 210으로 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 210과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 210과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 210과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 210과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 210과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 210과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 210과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 210의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 최소 트랜스티레틴 프로모터(TTRm)이다. 일부 구현예에 따르면, TTRm 프로모터는 서열번호 211로 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 211과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 211과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 211과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 211과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 211과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 211과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 211과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 211의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 hAAT 코어 프로모터(A1AT 유전자 프로모터)의 CpG 최소화 버전인 hAAT_core_C06이다. 일부 구현예에 따르면, hAAT 프로모터는 서열번호 212로 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 212와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 212와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 212와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 212와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 212와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 212와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 212와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 212의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 hAAT 코어 프로모터(A1AT 유전자 프로모터)의 CpG 최소화 버전인 hAAT_core_C07이다. 일부 구현예에 따르면, hAAT 프로모터는 서열번호 213으로 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 213과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 213과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 213과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 213과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 213과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 213과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 213과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 213의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 hAAT 코어 프로모터(A1AT 유전자 프로모터)의 CpG 최소화 버전인 hAAT_core_C08이다. 일부 구현예에 따르면, hAAT 프로모터는 서열번호 214로 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 214와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 214와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 214와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 214와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 214와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 214와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 214와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 214의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 hAAT 코어 프로모터(A1AT 유전자 프로모터)의 CpG 최소화 버전인 hAAT_core_C09이다. 일부 구현예에 따르면, hAAT 프로모터는 서열번호 215로 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 215와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 215와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 215와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 215와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 215와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 215와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 215과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 215의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 hAAT 코어 프로모터(A1AT 유전자 프로모터)의 CpG 최소화 버전인 hAAT_core_C10이다. 일부 구현예에 따르면, hAAT 프로모터는 서열번호 216으로 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 216과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 216과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 216과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 216과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 216과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 216과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 216과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 216의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 hAAT_core(서열번호 210)에서 유도된 5p 절단된 hAAT 코어 프로모터인 hAAT_core_truncated이다. 일부 구현예에 따르면, hAAT 프로모터는 서열번호 217로 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 217과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 217과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 217과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 217과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 217과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 217과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 217과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 217의 핵산 서열로 이루어진다.
표 6에는, 본원에 기재된 ceDNA FVIII 치료제에서 구현될 수 있는 코어 프로모터 서열과 이의 상응하는 서열번호가 열거되어 있다.
[표 6]
Figure pct00015
특정 구현예에 따르면, 프로모터는 하기로 이루어지는 군에서 선택된다: VandenDriessche("VD" 또는 "VanD"로 지칭됨) 프로모터, 인간 알파 1-항트립신(hAAT) 프로모터(CpG 최소화된 hAAT(979) 프로모터(CpGmin hAAT_core_C10), 및 hAAT_core_C06; hAAT_core_C07; hAAT_core_C08 및 hAAT_core_C09와 같은 다른 CpGmin_hAAT 프로모터 포함) 및 트랜스티레틴(TTR) 간 특이적 프로모터.
일부 구현예에서, VD 프로모터는 미세생쥐바이러스(MVM) 인트론, 최소 트랜스티레틴 프로모터(TTRm), 세르핀 인핸서(72 bp) 및 TTRm 5' UTR을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, TTRm은 서열번호 211을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 세르핀 인핸서는 서열번호 19를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, TTRm 5' UTR은 서열번호 426을 포함한다.
추가 구현예에 따르면, VD 프로모터는 서열번호 541을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, CpGmin_hAAT 프로모터는 서열번호 212, 213, 214, 215 또는 216 중 어느 하나에서 선택되는 서열을 포함한다.
(ii) 인핸서
일부 구현예에서, FVIII를 발현하는 ceDNA는 하나 이상의 인핸서를 포함한다. 일부 구현예에서, 인핸서 서열은 프로모터 서열의 5'에 위치한다. 일부 구현예에서, 인핸서 서열은 프로모터 서열의 3'에 위치한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 문헌[Chuah, M., et al. (2014) Liver-Specific Transcriptional Modules Identified by Genome-Wide In Silico Analysis Enable Efficient Gene Therapy in Mice and Non-Human Primates Molecular Therapy, 22(9), 1605-1613](이는 그 전문이 본원에 참조로 인용됨)에 기재된 세르핀 1 유전자(SerpEnh)에 대한 인핸서 영역이다.
일부 구현예에 따르면, 세르핀 인핸서(SerpEnh)의 서열은 서열번호 198에 제시되어 있다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 198과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 트랜스티레틴(TTRe) 유전자(TTRe)에 대한 인핸서 영역이다. 일부 구현예에 따르면, 트랜스티레틴(TTRe) 유전자(TTRe)에 대한 인핸서 영역의 서열은 서열번호 199에 제시되어 있다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 199와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 199로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 간 핵인자 1 결합 부위(HNF1)이다. 일부 구현예에 따르면, 간 핵인자 1 결합 부위(HNF1)의 서열은 서열번호 200에 제시되어 있다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 200과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 200으로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 간 핵인자 4 결합 부위(HNF4)이다. 일부 구현예에 따르면, 간 핵인자 4 결합 부위(HNF4)의 서열은 서열번호 201에 제시되어 있다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 201과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 201로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 인간 아포지질단백질 E/C-I 간 특이적 인핸서(ApoE_Enh)이다. 일부 구현예에 따르면, 인간 아포지질단백질 E/C-I 간 특이적 인핸서(ApoE_Enh)의 서열은 서열번호 202에 제시되어 있다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 202와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 202로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 프로알부민 유전자의 인핸서 영역(ProEnh)이다. 일부 구현예에 따르면, 프로알부민 유전자의 인핸서 영역(ProEnh)의 서열은 서열번호 203에 제시되어 있다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 203과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 203으로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 ApoE_Enh(인간 아포지질단백질 E/C-I 간 특이적 인핸서)의 CpG 최소화 버전(ApoE_Enh_C03, ApoE_Enh_C04, ApoE_Enh_C09 및 ApoE_Enh_C10)이다. 일부 구현예에 따르면, ApoE_Enh_C03, ApoE_Enh_C04, ApoE_Enh_C09 및 ApoE_Enh_C10의 서열은 서열번호 204, 서열번호 205, 서열번호 206 및 서열번호 207에 제시되어 있다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 204와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 204를 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 205와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 205를 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 206과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 206을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 207과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 207을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 GE-856에 삽입된 HCR1 footprint123(Embedded_HCR1_footprint123)이다. 일부 구현예에 따르면, GE-856에 삽입된 HCR1 footprint123의 서열은 서열번호 208에 제시되어 있다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 208과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 208을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 GE-856에 삽입된 간 핵인자 인핸서 어레이(Embedded_enhancer_HNF_array)이다. 일부 구현예에 따르면, GE-856에 삽입된 간 핵인자 인핸서 어레이의 서열은 서열번호 209에 제시되어 있다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 209와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 209를 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 인간 아포지질단백질 E/C-I 간 특이적 인핸서의 유도체(ApoE_enhancer_v2)이다. 일부 구현예에 따르면, ApoE_enhancer_v2의 서열은 서열번호 485에 제시되어 있다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 485와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 485를 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 부시베이비 유래의 세르핀 인핸서의 유도체(Bushbaby SerpEnh)이다. 일부 구현예에 따르면, 부시베이비 세르핀 인핸서 서열은 서열번호 557로 하기에 제시되어 있다: GGGGGAAGCTACTGGTGAATATTAACCAAGGTCACCCAGTTATCAGGGAGCAAACAGGAGCTAAGTCCAT(서열번호 557에 제시되어 있음).
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 557과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 557을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 다른 구현예에 따르면, 부시베이비 세르핀 인핸서는 서열번호 557을 포함하는 핵산 서열의 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x 및 최대 10x 반복을 포함하며, 여기서 서열의 각 반복 사이에 스페이서 서열이 있거나 없다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 중국 나무 두더지 유래의 세르핀 인핸서의 유도체(Chinese tree shrew SerpEnh)이다. 일부 구현예에 따르면, 중국 나무 두더지 세르핀 인핸서 서열은 하기와 같다: GGAGGCTGTTGGTGAATATTAACCAAGGTCACCTCAGTTATCGGAGGAGCAAACAAGGGCTAAGTCCAC(서열번호 617에 제시되어 있음).
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 617과 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 617을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 다른 구현예에 따르면, 부시베이비 세르핀 인핸서는 서열번호 617을 포함하는 핵산 서열의 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x 및 최대 10x 반복을 포함하며, 여기서 각 반복 사이에는 스페이서 서열이 있거나 없다.
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 FOXA & HNF4 공통 부위와 내부 CpG가 제거된 인간 SERPINA1 인핸서 유래의 세르핀 인핸서의 유도체(HNF4_FOXA_v1)이다. 일부 구현예에 따르면, HNF4_FOXA_v1 세르핀 인핸서 서열은 하기와 같다:
GGGGGAGGCTGCTGGTAAACATTAACCAAGGTCACCCCAGTTATCAGAGGAGCAAACAGGGGCAAAGTCCAC(서열번호 625에 제시되어 있음).
일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 625와 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인핸서는 서열번호 625를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 다른 구현예에 따르면, HNF4_FOXA_v1 세르핀 인핸서는 서열번호 625를 포함하는 핵산 서열의 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x 및 최대 10x 반복을 포함하며, 여기서 각 반복 사이에는 스페이서 서열이 있거나 없다.
ceDNA FVIII 작제물에 이용될 수 있는 이러한 인핸서의 개요는 표 7에 열거되어 있다.
[표 7]
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
일부 다른 구현예에서, 인핸서는 탠덤으로(in tandem) 사용될 수 있다.
프로모터 세트
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 5pUTR 없이 인핸서와 코어 프로모터를 포함하는 합성 간 특이적 프로모터 세트(프로모터 세트로 지칭됨)를 포함한다.
일부 구현예에 따르면, TTR 프로모터에 융합된 3xHNF1-4_ProEnh(프로알부민 인핸서) 인핸서는 서열번호 184에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 3x VanD-TTRe 및 TTR 프로모터에 융합된 3xHNF1-4_ProEnh(프로알부민 인핸서) 인핸서는 서열번호 185에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, TTR 프로모터에 융합된 5xHNF1_ProEnh_enhancer는 서열번호 186에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 3x SerpEnh VD-TTRe 및 TTR 프로모터에 융합된 5xHNF1_ProEnh_enhancer는 서열번호187에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1471)는 서열번호 184에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 184와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 184와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 184와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 184와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 184와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 184와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 184와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 184의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1472)는 서열번호 185에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 185와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 185와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 185와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 185와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 185와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 185와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 185와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 185의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1473)는 서열번호 186에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 186과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 186과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 186과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 186과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 186과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 186과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 186과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 186의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1474)는 서열번호 187에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 187과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 187과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 187과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 187과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 187과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 187과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 187과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 187의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1475)는 서열번호 484에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 484와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 484와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 484와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 484와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 484와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 484와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 484와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 484의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1476)는 서열번호 189에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 189와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 189와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 189와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 189와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 189와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 189와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 189와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 189의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1477)는 서열번호 190에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 190과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 190과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 190과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 190과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 190과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 190과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 190과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 190의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1478)는 서열번호 191에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 191과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 191과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 191과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 191과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 191과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 191과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 191과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 191의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1479)는 서열번호 192에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 192와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 192와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 192와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 192와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 192와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 192와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 192와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 192의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1480)는 서열번호 193에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 193과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 193과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 193과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 193과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 193과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 193과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 193과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 193의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1368)는 서열번호 194에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 194와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 194와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 194와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 194와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 194와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 194와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 194와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 194의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1648)는 서열번호 195에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 195와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 195와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 195와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 195와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 195와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 195와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 195와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 195의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1657)는 서열번호 196에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 196과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 196과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 196과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 196과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 196과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 196과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 196과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 196의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1622)는 서열번호 197에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 197과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 197과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 197과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 197과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 197과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 197과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 197과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 197의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 1664)는 서열번호 400에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 400과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 400과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 400과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 400과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 400과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 400과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 400과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 400의 핵산 서열로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 979)는 서열번호 401에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 401과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 401과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 401과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 401과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 401과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 401과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 401과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 401의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 2558)는 서열번호 617에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 2559)는 서열번호 618에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 2560)는 서열번호 619에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 2580)는 서열번호 620에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 2583)는 서열번호 621에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 2584)는 서열번호 622에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 2588)는 서열번호 623에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터 세트(프로모터 세트 2589)는 서열번호 624에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
ceDNA FVIII 작제물에 이용될 수 있는 프로모터 세트의 개요는 표 8 및 표 9에 제시되어 있다.
[표 8]
Figure pct00021
Figure pct00022
[표 9]
Figure pct00023
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 402와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 402와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 402와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 402와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 402와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 402와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 402와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 402의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 403과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 403과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 403과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 403과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 403과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 403과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 403과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 403의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 404와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 404와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 404와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 404와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 404와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 404와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 404와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 404의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 405와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 405와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 405와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 405와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 405와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 405와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 405와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 405의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 406과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 406과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 406과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 406과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 406과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 406과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 406과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 406의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 407과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 407과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 407과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 407과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 407과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 407과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 407과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 407의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 408과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 408과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 408과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 408과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 408과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 408과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 408과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 408의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 409와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 409와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 409와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 409와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 409와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 409와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 409와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 409의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 410과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 410과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 410과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 410과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 410과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 410과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 410과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 410의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 617의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 618의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 619의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 620의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 621의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 622의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623과 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623과 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623과 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623과 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623과 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623과 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623과 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 623의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 프로모터는 서열번호 624의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
(iii) 5' UTR 서열 및 인트론 서열
일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 5' UTR 서열 및/또는 5' ITR 서열의 3'에 위치한 인트론 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 5' UTR은 전이유전자, 예를 들어 FVIII 단백질을 인코딩하는 서열의 5'에 위치한다. 일부 구현예에 따르면, 5' UTR 서열은 하기 표 10과, 국제 출원 PCT/US2020/021328(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨), 예를 들어 표 9A에 열거된 서열에서 선택된다.
[표 10]
Figure pct00024
Figure pct00025
일부 구현예에 따르면, 5'-UTR 서열은 서열번호 411 내지 436에 제시된 서열 중 어느 하나와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 411 내지 436에 제시된 서열 중 어느 하나를 포함하거나, 또는 서열번호 411 내지 436에 제시된 서열 중 어느 하나로 이루어진 핵산 서열을 포함한다.
일부 구현예에 따르면, ceDNA 벡터는 5' ITR 서열의 3'에 위치한 인트론 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 벡터는 2개의 엑손 사이에 있는 FVIII의 ORF 내에 위치한 인트론 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 하기 표 11(서열 식별자 및 인트론의 설명을 제공함)에 열거된 서열에서 선택된다.
[표 11]
Figure pct00026
일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 235와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 235를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 236과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 236을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 237과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 237을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 238과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 238을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 239와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 239를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 240과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 240을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 241과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 241을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 242와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 242를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 243과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 243을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 244와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 244를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 245와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 245를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 246과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 246을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 247과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 247을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 248과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 인트론 서열은 서열번호 248을 포함하거나 이로 이루어진다.
(iv) 엑손 서열
일부 구현예에 따르면, ceDNA 벡터는 엑손 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 하기 표 12(서열 식별자 및 엑손의 설명을 제공함)에 열거된 서열에서 선택된다.
[표 12]
Figure pct00027
일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 293과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 293을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 294와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 294를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 295와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 295를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 296과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 296을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 297과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 297을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 298과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 298을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 299와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 299를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 300과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 300을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 301과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 301을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 302와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 엑손 서열은 서열번호 302를 포함하거나 이로 이루어진다.
(v) 3' UTR 서열
일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 3' ITR 서열 5'에 위치한 3' UTR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 3' UTR은 전이유전자, 예를 들어 FVIII 단백질을 인코딩하는 서열의 3'에 위치한다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 하기 표 13(서열 식별자 및 3' UTR의 설명을 제공함)에 열거된 서열에서 선택된다.
[표 13]
Figure pct00028
WPRE_3pUTR_v3-ATG
Figure pct00029
(서열번호 634)
일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 283과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 283을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 284와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 284를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 285와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 285를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 286과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 286을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 287과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 287을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 288과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 288을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 289와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 289를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 290과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 290을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 291과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 291을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 634와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 3' UTR 서열은 서열번호 634를 포함하거나 이로 이루어진다.
(v) 폴리아데닐화 서열:
ceDNA 벡터로부터 발현되는 mRNA를 안정화시키고, 핵 방출 및 번역을 돕기 위해, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에 폴리아데닐화 서열을 인코딩하는 서열을 포함시킬 수 있다. 하나의 구현예에서, ceDNA 벡터는 폴리아데닐화 서열을 포함하지 않는다. 다른 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 40개, 적어도 45개, 적어도 50개 또는 그 이상의 아데닌 또는 디뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리아데닐화 서열은 약 43개의 뉴클레오타이드, 약 40 내지 50개의 뉴클레오타이드, 약 40개 내지 55개의 뉴클레오타이드, 약 45개 내지 50개의 뉴클레오타이드, 약 35개 내지 50개의 뉴클레오타이드, 또는 상기 개시된 범위 사이의 임의의 범위의 뉴클레오타이드를 포함한다.
발현 카세트는 당업계에 알려진 임의의 폴리아데닐화 서열 또는 이의 변형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리아데닐화(polyA) 서열은 국제 출원 PCT/US2020/021328(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨), 예를 들어 표 10에 열거된 것 중 임의의 것에서 선택된다. 예를 들어, 비제한적으로, 소 BGHpA(예를 들어, 서열번호 68) 또는 바이러스 SV40pA(예를 들어, 서열번호 86)에서 단리된 자연 발생 서열, 또는 합성 서열(예를 들어, 서열번호 87)을 포함하는, 당업계에 일반적으로 알려진 다른 polyA 서열이 또한 사용될 수 있다. 일부 발현 카세트는 또한 SV40 후기 polyA 신호 업스트림 인핸서(USE) 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, USE 서열은 SV40pA 또는 이종 polyA 신호와 조합으로 사용될 수 있다. PolyA 서열은 FVIII 단백질을 인코딩하는 전이유전자의 3'에 위치한다. 발현 카세트는 또한 전이유전자의 발현을 증가시키기 위해 전사 후 요소를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 우드척 간염바이러스(WHP) 전사 후 조절 요소(WPRE)(예를 들어, 서열번호 67)가 전이유전자의 발현을 증가시키기 위해 사용된다. 단순헤르페스바이러스의 티미딘 키나아제 유전자, 또는 B형 간염 바이러스(HBV)로부터의 전사 후 요소와 같은 다른 전사 후 처리 요소가 사용될 수 있다. 분비 서열은 전이유전자, 예를 들어 VH-02 및 VK-A26 서열, 예를 들어 서열번호 88 및 서열번호 89에 연결될 수 있다.
(vi) DNA 핵 표적화 서열(DTS)
일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 DNA 핵 표적화 서열(DTS), 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상의 DTS를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 DTS는 아미노 말단에 또는 그 근처에, 카르복시 말단에 또는 그 근처에, 또는 이들의 조합에 위치한다(예를 들어, 아미노 말단에 있는 하나 이상의 NLS 및/또는 카르복시 말단에 있는 하나 이상의 NLS). 하나 초과의 DTS가 존재하는 경우, 각각은 서로 독립적으로, 단일 DTS가 하나 초과의 카피에 존재하고/하거나 하나 이상의 카피에 존재하는 하나 이상의 다른 DTS와 조합으로 존재하도록 선택될 수 있다. 일부 구현예에 따르면, DTS는 하기 표 14(서열 식별자, DTS의 설명 및 명칭을 제공함)에 열거된 서열에서 선택된다.
[표 14]
Figure pct00030
B. ceDNA 벡터의 추가 구성요소
본 개시내용의 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 유전자 발현을 위한 다른 구성요소를 인코딩하는 뉴클레오타이드를 함유할 수 있다.
(i) 유비쿼터스 염색질 개방 요소(UCOE)
일부 구현예에 따르면, ceDNA 벡터는 단일 또는 이중으로 나뉘어 전사된 하우스키핑 유전자 프로모터를 포함하는 메틸화 없는 CpG섬(CpG island)으로 구조적으로 이루어지고, 카피 수에 비례하는 통합 독립적 전이유전자 발현의 안정적인 부위를 지속적으로 부여하는 능력에 의해 정의되는 유비쿼터스 염색질 개방 요소(UCOE)를 추가로 포함할 수 있다(문헌[Neville et al., Volume 35, Issue 5, September 2017, Pages 557-56]).
일부 구현예에 따르면, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 CBX3 인트론 영역 내 스플라이스 부위를 제거하기 위한 돌연변이를 포함하는 CBX3 유전자간 영역에서 유도된 최소 UCOE(CBX3(674mut1))를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 최소 UCOE는 서열번호 292를 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에 따르면, UCOE는 서열번호 292와 적어도 약 85% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, UCOE는 서열번호 292와 적어도 약 90% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, UCOE는 서열번호 292와 적어도 약 95% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, UCOE는 서열번호 292와 적어도 약 96% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, UCOE는 서열번호 292와 적어도 약 97% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, UCOE는 서열번호 292와 적어도 약 98% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, UCOE는 서열번호 292와 적어도 약 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, UCOE는 서열번호 292의 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
(ii) Kozak 서열
일부 구현예에 따르면, ceDNA 벡터는 하나 이상의 Kozak 서열을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에 따르면, Kozak 서열은 공통 Kozak 서열이다. 일부 구현예에 따르면, Kozak 서열은 변형된 Kozak 서열이다. 일부 구현예에 따르면, Kozak 서열은 최소 Kozak 서열이다.
일부 구현예에 따르면, 공통 Kozak 서열(Consensus_Kozak)은 GCCGCCACC(서열번호 314)를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 변형된 공통 Kozak 서열(Mod_Minimum_Consensus_Kozak_v1)은 AGCCACC(서열번호 315)를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 변형된 공통 Kozak 서열(Mod_Minimum_Consensus_Kozak_v2)은 CGCAGCCACC(서열번호 316)를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 최소 공통 Kozak 서열(536_Kozak)은 ACC(서열번호 317)를 포함한다.
(iii) 스페이서 서열
일부 구현예에 따르면, ceDNA 벡터는 하나 이상의 스페이서 서열을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 하기 표 15(서열 식별자, 스페이서 서열의 설명 및 명칭을 제공함)에 열거된 것들 중 하나 이상에서 선택된다.
[표 15]
Figure pct00031
일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 318과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 318을 포함하거나, 또는 서열번호 318로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 319와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 319를 포함하거나, 또는 서열번호 319로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 320과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 320을 포함하거나, 또는 서열번호 320으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 321과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 321을 포함하거나, 또는 서열번호 321로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 322와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 322를 포함하거나, 또는 서열번호 322로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 323과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 323을 포함하거나, 또는 서열번호 323으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 324와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 324를 포함하거나, 또는 서열번호 324로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 325와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 325를 포함하거나, 또는 서열번호 325로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 326과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 326을 포함하거나, 또는 서열번호 326으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 327과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 327을 포함하거나, 또는 서열번호 327로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 328과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 328을 포함하거나, 또는 서열번호 328로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 329와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 329를 포함하거나, 또는 서열번호 329로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 330과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 330을 포함하거나, 또는 서열번호 330으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 331과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 331을 포함하거나, 또는 서열번호 331로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 332와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 332를 포함하거나, 또는 서열번호 332로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 634와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 634를 포함하거나, 또는 서열번호 634로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 635와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 635를 포함하거나, 또는 서열번호 635로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 636과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 636을 포함하거나, 또는 서열번호 636으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 637과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 637을 포함하거나, 또는 서열번호 637로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 638과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 638을 포함하거나, 또는 서열번호 638로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 639와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 639를 포함하거나, 또는 서열번호 639로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스페이서 서열은 서열번호 640과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 640을 포함하거나, 또는 서열번호 640으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다.
(iv) 리더 서열
일부 구현예에 따르면, ceDNA 벡터는 하나 이상의 리더 서열을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 하기 표 16(서열 식별자, 리더 서열의 설명 및 명칭을 제공함)에 열거된 것들 중 하나 이상에서 선택된다.
[표 16]
Figure pct00032
일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 249와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 249를 포함하거나, 또는 서열번호 249로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 250과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 250을 포함하거나, 또는 서열번호 250으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 251과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 251을 포함하거나, 또는 서열번호 251로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 252와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 252를 포함하거나, 또는 서열번호 252로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 253과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 253을 포함하거나, 또는 서열번호 253으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 254와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 254를 포함하거나, 또는 서열번호 254로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 255와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 255를 포함하거나, 또는 서열번호 255로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 256과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 256을 포함하거나, 또는 서열번호 256으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 257과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 257을 포함하거나, 또는 서열번호 257로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 258과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 258을 포함하거나, 또는 서열번호 258로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 259와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 259를 포함하거나, 또는 서열번호 259로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 260과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 260을 포함하거나, 또는 서열번호 260으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 261과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 261을 포함하거나, 또는 서열번호 261로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 262와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 262를 포함하거나, 또는 서열번호 262로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 263과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 263을 포함하거나, 또는 서열번호 263으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 264와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 264를 포함하거나, 또는 서열번호 264로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 265와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 265를 포함하거나, 또는 서열번호 265로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 266과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 266을 포함하거나, 또는 서열번호 266으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 267과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 267을 포함하거나, 또는 서열번호 267로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 268과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 268을 포함하거나, 또는 서열번호 268로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 269와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 269를 포함하거나, 또는 서열번호 269로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 270과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 270을 포함하거나, 또는 서열번호 270으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 271과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 271을 포함하거나, 또는 서열번호 271로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 272와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 272를 포함하거나, 또는 서열번호 272로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 273과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 273을 포함하거나, 또는 서열번호 273으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 274와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 274를 포함하거나, 또는 서열번호 274로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 275와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 275를 포함하거나, 또는 서열번호 275로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 276과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 276을 포함하거나, 또는 서열번호 276으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 277과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 277을 포함하거나, 또는 서열번호 277로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 278과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 278을 포함하거나, 또는 서열번호 278로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 279와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 279를 포함하거나, 또는 서열번호 279로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 280과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 280을 포함하거나, 또는 서열번호 280으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 281과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 281을 포함하거나, 또는 서열번호 281로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 282와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 282를 포함하거나, 또는 서열번호 282로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 리더 서열은 서열번호 283과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 283을 포함하거나, 또는 서열번호 283으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 하기 표 17에 제시된 바와 같은 면역 반응 또는 간 항상성에 관여하는 하나 이상의 마이크로RNA(MIR) 서열을 포함할 수 있다.
[표 17]
Figure pct00033
일부 구현예에 따르면, 특정 유전자 표적화 사건을 선택하기 위해, 보호 shRNA를 마이크로RNA에 삽입하고, 고도로 활성인 유전좌위, 예컨대 알부민 유전좌위에 부위 특이적으로 통합되도록 설계된 재조합 ceDNA 벡터에 삽입할 수 있다. 이러한 구현예는 문헌[Nygaard et al., A universal system to select gene-modified hepatocytes in vivo, Gene Therapy, June 8, 2016]에 기재된 바와 같이 임의의 유전적 배경에서 유전자 변형된 간세포의 생체내 선별 및 확장을 위한 시스템을 제공할 수 있다. 본 개시내용의 ceDNA 벡터는 형질전환된 세포, 트랜스펙션된 세포, 형질도입된 세포 등의 선별을 가능하게 하는 하나 이상의 선별 마커를 함유할 수 있다. 선별 마커는 유전자의 산물이 살생물제 또는 바이러스 내성, 중금속에 대한 내성, 영양요구성에 대한 원영양성, NeoR 등을 제공하는 유전자이다. 특정 구현예에서, 양성 선별 마커는 NeoR과 같은 공여체 서열에 혼입된다. 음성 선별 마커는 공여체 서열의 다운스트림에 혼입될 수 있으며, 예를 들어 음성 선별 마커를 인코딩하는 핵산 서열 HSV-tk는 공여체 서열의 다운스트림에 있는 핵산 작제물에 혼입될 수 있다.
C. 조절 스위치
분자 조절 스위치는 신호에 반응하여 측정 가능한 상태 변화를 생성하는 스위치이다. 이러한 조절 스위치는 ceDNA 벡터로부터 FVIII 단백질 발현의 출력을 제어하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터와 유용하게 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 FVIII 단백질의 발현을 미세조정하는 역할을 하는 조절 스위치를 포함한다. 예를 들어, 이는 ceDNA 벡터의 생물학적 봉쇄(biocontainment) 기능으로 작용할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 스위치는 제어 가능하고 조절 가능한 방식으로 ceDNA 벡터에서 FVIII 단백질의 발현을 개시 또는 중단(즉, 셧다운)하도록 설계된 "ON/OFF" 스위치이다. 일부 구현예에서, 상기 스위치는 스위치가 활성화되면 ceDNA 벡터를 포함하는 세포가 세포의 프로그래밍된 사멸을 거치도록 지시할 수 있는 "사멸 스위치"를 포함할 수 있다. FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에 사용하기 위해 포함된 예시적인 조절 스위치는, 전이유전자의 발현을 조절하는 데 사용될 수 있으며, 이는 국제 출원 PCT/US18/49996(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 보다 충분히 논의되어 있다.
(i) 이원 조절 스위치
일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 FVIII 단백질의 발현을 제어 가능하게 조절하는 역할을 할 수 있는 조절 스위치를 포함한다. 예를 들어, ceDNA 벡터의 ITR 사이에 위치한 발현 카세트는 FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열에 작동적으로 연결된 조절 영역, 예를 들어 프로모터, 시스-요소, 억제인자, 인핸서 등을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 조절 영역은 하나 이상의 보조인자 또는 외인성 작용제에 의해 조절된다. 단지 예로서, 조절 영역은 소분자 스위치, 또는 유도성 또는 억제성 프로모터에 의해 조절될 수 있다. 유도성 프로모터 비제한적인 예는, 호르몬 유도성 또는 금속 유도성 프로모터이다. 다른 예시적인 유도성 프로모터/인핸서 요소에는, 비제한적으로, RU486-유도성 프로모터, 엑디손-유도성 프로모터, 라파마이신-유도성 프로모터 및 메탈로티오네인 프로모터가 포함된다.
(ii) 소분자 조절 스위치
다양한 업계 공지의 소분자 기반 조절 스위치가 당업계에 알려져 있으며, 이는 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터와 조합되어 조절 스위치 제어된 ceDNA 벡터를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 조절 스위치는, 문헌[Taylor, et al. BMC Biotechnology 10 (2010): 15]에 개시된 바와 같은 작동적으로 연결된 전이유전자의 발현을 제어하는 인공 프로모터와 함께인, 직교 리간드/핵 수용체 쌍, 예를 들어 레티노이드 수용체 변이체/LG335 및 GRQCIMFI; 조작된 스테로이드 수용체, 예를 들어 프로게스테론에 결합할 수 없지만 RU486(미페프리스톤(mifepristone))에 결합하는 C-말단 절단을 갖는 변형된 프로게스테론 수용체(미국 특허 제5,364,791호); 초파리의 엑디손 수용체 및 이의 엑디스테로이드 리간드(문헌[Saez, et al., PNAS, 97(26)(2000), 14512-14517]); 또는 문헌[Sando R 3rd; Nat Methods. 2013, 10(11):1085-8]에 개시된 바와 같은 항생제 트리메토프림(TMP: trimethoprim)에 의해 제어되는 스위치 중 어느 하나 또는 이들의 조합에서 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 전이유전자를 제어하거나 ceDNA 벡터에 의해 발현되는 조절 스위치는, 미국 특허 제8,771,679호 및 제6,339,070호(상기 모든 문헌들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 개시된 것들과 같은 전구약물 활성화 스위치이다.
(iii) "패스코드" 조절 스위치
일부 구현예에서, 조절 스위치는 "패스코드 스위치" 또는 "패스코드 회로"일 수 있다. 패스코드 스위치는, 특정 조건이 발생하는 경우에 ceDNA 벡터로부터의 전이유전자 발현 제어를 미세 조정하는 것을 가능하게 하며, 즉, 전이유전자 발현 및/또는 억제가 일어나기 위해서는 조건의 조합이 존재해야 한다. 예를 들어, 전이유전자의 발현이 일어나기 위해서는, 적어도 조건 A 및 B가 발생해야 한다. 패스코드 조절 스위치는, 전이유전자의 발현이 일어나기 위해 존재하는 임의의 수의 조건, 예를 들어 적어도 2개, 또는 적어도 3개, 또는 적어도 4개, 또는 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 그 이상의 조건일 수 있다. 일부 구현예에서는, 적어도 2개의 조건(예를 들어, 조건 A, B)이 발생해야 하고, 일부 구현예에서는, 적어도 3개의 조건(예를 들어, A, B 및 C, 또는 A, B 및 D)이 발생해야 한다. 단지 예로서, 패스코드 "ABC" 조절 스위치를 갖는 ceDNA에서 유전자 발현이 일어나기 위해서는, 조건 A, B 및 C가 존재해야 한다. 조건 A, B 및 C는 다음과 같을 수 있다: 조건 A는 병태 또는 질환의 존재이고, 조건 B는 호르몬 반응이고, 조건 C는 전이유전자 발현에 대한 반응이다. 예를 들어, 전이유전자가 결함이 있는 EPO 유전자를 편집하는 경우, 조건 A는 만성신장질환(CKD)의 존재이고, 조건 B는 대상의 신장이 저산소 상태인 경우에 발생하고, 조건 C는 신장에서 에리트로포이에틴 생산 세포(EPC) 동원이 손상되거나; 또는 대안적으로, HIF-2 활성화가 손상되는 경우이다. 산소 수준이 증가하거나 목적하는 EPO 수준에 도달하는 경우, 전이유전자는 다시 3가지 조건이 발생할 때까지 꺼지고, 다시 켜지게 된다.
일부 구현예에서, ceDNA 벡터에의 사용을 위해 포함된 패스코드 조절 스위치 또는 "패스코드 회로"는, 생물학적 봉쇄 조건을 정의하는 데 사용되는 환경 신호의 범위 및 복잡성을 확장시키기 위해 하이브리드 전사인자(TF)를 포함한다. 선결된 조건의 존재 하에서 세포 사멸을 촉발시키는 데드맨 스위치와 반대로, "패스코드 회로"는 특정 "패스코드"의 존재 하에서 세포 생존 또는 전이유전자 발현을 가능하게 하며, 선결된 환경 조건 또는 패스코드가 존재하는 경우에만 전이유전자 발현 및/또는 세포 생존을 가능하게 하도록 용이하게 재프로그래밍될 수 있다.
본원에 개시된 조절 스위치의 임의의 및 모든 조합, 예를 들어 소분자 스위치, 핵산 기반 스위치, 소분자-핵산 하이브리드 스위치, 전사 후 전이유전자 조절 스위치, 번역 후 조절, 방사선 제어 스위치, 저산소증 매개 스위치, 및 본원에 개시된 바와 같은 당업자에게 알려진 다른 조절 스위치가, 본원에 개시된 바와 같은 패스코드 조절 스위치에 사용될 수 있다. 사용을 위해 포함된 조절 스위치는 또한 리뷰 논문인 문헌[Kis et al., J R Soc Interface. 12: 20141000 (2015)](이는 그 전문이 본원에 참조로 인용됨)에 논의되어 있고, Kis의 표 1에 요약되어 있다. 일부 구현예에서, 패스코드 시스템에 사용되는 조절 스위치는 국제 특허 출원 PCT/US18/49996(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)의 표 11에 개시된 스위치 중 임의의 것 또는 스위치의 조합에서 선택될 수 있다.
(iv) 전이유전자 발현을 제어하는 핵산 기반 조절 스위치
일부 구현예에서, ceDNA에 의한 FVIII 단백질의 발현을 제어하는 조절 스위치는 핵산 기반 제어 메커니즘을 기반으로 한다. 예시적인 핵산 제어 메커니즘은 당업계에 알려져 있으며, 사용을 위해 고려된다. 예를 들어, 이러한 메커니즘은, 예를 들어 US2009/0305253, US2008/0269258, US2017/0204477, WO2018026762A1, 미국 특허 제9,222,093호 및 EP 출원 EP288071에 개시된 것들, 및 문헌[Villa JK et al., Microbiol Spectr. 2018 May;6(3)]에 개시된 것과 같은 리보스위치를 포함한다. WO2018/075486 및 WO2017/147585에 개시된 것들과 같은 대사산물 반응성 전사 바이오센서가 또한 포함된다. 사용을 위해 고려되는 다른 업계 공지의 메커니즘에는, siRNA 또는 RNAi 분자(예를 들어, miR, shRNA)를 이용한 전이유전자의 침묵(silencing)이 포함된다. 예를 들어, ceDNA 벡터는 ceDNA 벡터에 의해 발현되는 전이유전자의 2개의 부분에 상보적인 RNAi 분자를 인코딩하는 조절 스위치를 포함할 수 있다. 전이유전자(예를 들어, FVIII 단백질)가 ceDNA 벡터에 의해 발현되는 경우라도 이러한 RNAi가 발현되면, 상보적 RNAi 분자에 의해 침묵하게 되고, 전이유전자가 ceDNA 벡터에 의해 발현될 때 RNAi가 발현되지 않으면, 전이유전자(예를 들어, FVIII 단백질)는 RNAi에 의해 침묵하게 되지 않는다.
일부 구현예에서, 조절 스위치는, 예를 들어 US2002/0022018에 개시된 바와 같은 조직 특이적 자가 불활성화 조절 스위치이며, 이에 의해 조절 스위치는 전이유전자 발현이 달리 불리할 수 있는 부위에서 전이유전자(예를 들어, FVIII 단백질)를 의도적으로 차단한다. 일부 구현예에서, 조절 스위치는, 예를 들어 US2014/0127162 및 미국 특허 제8,324,436호에 개시된 바와 같은 재조합효소 가역적 유전자 발현 시스템이다.
(v) 전사 후 및 번역 후 조절 스위치.
일부 구현예에서, ceDNA 벡터에 의한 FVIII 단백질의 발현을 제어하는 조절 스위치는 전사 후 변형 시스템이다. 예를 들어, 이러한 조절 스위치는 US2018/0119156, GB201107768, WO2001/064956A3, EP 특허 제2707487호 및 문헌[Beilstein et al., ACS Synth. Biol., 2015, 4 (5), pp 526-534]; 문헌[Zhong et al., Elife. 2016 Nov 2;5. pii: e18858]에 개시된 바와 같은, 테트라시클린 또는 테로필린에 민감한 압타자임(aptazyme) 리보스위치일 수 있다. 일부 구현예에서, 당업자는 리간드 민감성(OFF-스위치) 압타머를 함유하는 저해성 siRNA와 전이유전자를 모두 인코딩할 수 있으며, 최종 결과는 리간드 민감성 ON-스위치가 되는 것으로 예상된다.
(vi) 다른 예시적인 조절 스위치
환경 변화에 의해 촉발되는 것들을 포함하는 임의의 알려진 조절 스위치가, ceDNA 벡터에 의한 FVIII 단백질의 발현을 제어하기 위해 ceDNA 벡터에 사용될 수 있다. 추가의 예에는, 비제한적으로, 문헌[Suzuki et al., Scientific Reports 8; 10051 (2018)]의 BOC 방법; 유전 코드 확장 및 비(non)생리학적 아미노산; 방사선 제어 또는 초음파 제어 온/오프 스위치(예를 들어, 문헌[Scott S et al., Gene Ther. 2000 Jul;7(13):1121-5]; 미국 특허 제5,612,318호; 제5,571,797호; 제5,770,581호; 제5,817,636호; 및 WO1999/025385A1 참조)(상기 문헌들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 인용됨)가 포함된다. 일부 구현예에서, 조절 스위치는, 예를 들어 미국 특허 제7,840,263호; US2007/0190028A1에 개시된 바와 같은 이식 가능한 시스템에 의해 제어되며, 여기서 유전자 발현은 ceDNA 벡터 내 전이유전자에 작동적으로 연결된 프로모터를 활성화시키는 전자기 에너지를 포함하는 하나 이상의 에너지 형태에 의해 제어된다.
일부 구현예에서, ceDNA 벡터에의 사용을 위해 고려되는 조절 스위치는, 저산소증 매개 또는 스트레스 활성화 스위치, 예를 들어 WO1999060142A2, 미국 특허 제5,834,306호; 제6,218,179호; 제6,709,858호; US2015/0322410; 문헌[Greco et al., (2004) Targeted Cancer Therapies 9, S368]에 개시된 바와 같은 것들뿐 아니라, 예를 들어 미국 특허 제9,394,526호에 개시된 바와 같은, FROG, TOAD 및 NRSE 요소, 및 조건부 유도성 침묵 요소(저산소증 반응 요소(HRE), 염증 반응 요소(IRE) 및 전단 응력 활성화 요소(SSAE) 포함)이다. 이러한 구현예는, 허혈 후, 허혈 조직 및/또는 종양에서 ceDNA 벡터로부터의 전이유전자의 발현을 조정하는 데 유용하다.
(vii) 사멸 스위치
본원에 기재된 다른 구현예는 사멸 스위치를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에 관한 것이다. 본원에 개시된 바와 같은 사멸 스위치는, 대상의 시스템으로부터 도입된 ceDNA 벡터를 영구적으로 제거하는 수단으로서, ceDNA 벡터를 포함하는 세포를 사멸시키거나 프로그래밍된 세포 사멸에 거치게 할 수 있다. 당업자는, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에서의 사멸 스위치의 사용이, 전형적으로 대상이 수용 가능하게 손실할 수 있는 제한된 수의 세포, 또는 세포자멸사가 바람직한 세포 유형(예를 들어, 암 세포)에 대한 ceDNA 벡터의 표적화와 결합될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 모든 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 "사멸 스위치"는, 입력 생존 신호 또는 다른 명시된 조건의 부재 하에서 ceDNA 벡터를 포함하는 세포의 신속하고 강력한 세포 사멸을 제공하도록 설계된다. 달리 말하면, 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에 의해 인코딩된 사멸 스위치는 ceDNA 벡터를 포함하는 세포의 세포 생존을 특정한 입력 신호에 의해 정의된 환경으로 제한할 수 있다. 이러한 사멸 스위치는, 대상에서 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 제거하거나, 인코딩된 FVIII 단백질을 발현하지 않도록 보장하는 것이 바람직한 경우에 생물학적 생물봉쇄 기능으로 작용한다.
당업자에게 알려진 다른 사멸 스위치, 예를 들어 US2010/0175141; US2013/0009799; US2011/0172826; US2013/0109568에 개시된 것뿐 아니라, 문헌[Jusiak et al., Reviews in Cell Biology and molecular Medicine; 2014; 1-56]; 문헌[Kobayashi et al., PNAS, 2004; 101; 8419-9]; 문헌[Marchisio et al., Int. Journal of Biochem and Cell Biol., 2011; 43; 310-319]; 및 문헌[Reinshagen et al., Science Translational Medicine, 2018, 11]에 개시된 사멸 스위치가, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에의 사용을 위해 포함된다.
따라서, 일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 이펙터 독소 또는 리포터 단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하는 사멸 스위치 핵산 작제물을 포함할 수 있으며, 여기서 이펙터 독소(예를 들어, 사멸 단백질) 또는 리포터 단백질의 발현은 선결된 조건에 의해 제어된다. 예를 들어, 선결된 조건은 환경 작용제, 예를 들어 외인성 작용제의 존재일 수 있으며, 그렇지 않으면 세포는 이펙터 독소(예를 들어, 사멸 단백질)의 발현이 기본 설정이 되어 사멸되게 된다. 대안적인 구현예에서, 선결된 조건은 2개 이상의 환경 작용제의 존재이며, 예를 들어 세포는 2개 이상의 필요한 외인성 작용제가 공급되는 경우에만 생존할 것이고, 둘 중 어느 하나가 없는 경우에, ceDNA를 포함하는 세포는 사멸된다.
일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 ceDNA 벡터에 의해 발현되는 전이유전자의 생체내 발현(예를 들어, FVIII 단백질의 발현)을 효과적으로 종결시키는 ceDNA 벡터를 포함하는 세포를 파괴하기 위해 사멸 스위치를 혼입하도록 변형된다. 구체적으로, ceDNA 벡터는 정상적인 생리학적 조건 하의 포유류 세포에서 기능성이 아닌 스위치-단백질을 발현하도록 추가로 유전자 조작된다. 이러한 스위치-단백질을 특이적으로 표적화하는 환경 조건 또는 약물의 투여 시에만, 스위치-단백질을 발현하는 세포가 파괴되어 치료용 단백질 또는 펩타이드의 발현이 종결될 것이다. 예를 들어, HSV-티미딘 키나아제를 발현하는 세포는 간시클로버(ganciclovir) 및 시토신 데아미나아제와 같은 약물의 투여 시 사멸될 수 있다고 보고되었다. 예를 들어 문헌[Dey and Evans, Suicide Gene Therapy by Herpes Simplex Virus-1 Thymidine Kinase (HSV-TK), in Targets in Gene Therapy, edited by You (2011)]; 및 문헌[Beltinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96(15):8699-8704 (1999)] 참조. 일부 구현예에서 ceDNA 벡터는 DISE(생존 유전자 제거로 인해 유도된 사멸(Death Induced by Survival gene Elimination))로 지칭되는 siRNA 사멸 스위치를 포함할 수 있다(문헌[Murmann et al., Oncotarget. 2017; 8:84643-84658, Induction of DISE in ovarian cancer cells in vivo]).
D. 작제물
프로모터 서열, 인핸서 서열, 5' UTR 서열, 인트론 서열, 리더 서열, 3' UTR 서열, UCOE 서열, 엑손 서열, DNA 핵 표적화 서열(DTS) 서열, Kozak 서열 및/또는 스페이서 서열 중 하나 이상과 조합으로, 표 1에 제시된 바와 같은 핵산 서열을 포함하는 FVIII ceDNA 작제물이 본원에 제공된다. 일부 구현예에 따르면, FVIII ceDNA 작제물은 하기 표 18에 제시된 바와 같은 서열을 포함한다.
[표 18]
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 1과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 1을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 2와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 2를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 3과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 3을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 4와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 4를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 5와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 5를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 6과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 6을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 7과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 7을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 8과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 8을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 9와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 9를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 10과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 10을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 11과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 11을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 12와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 12를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 13과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 13을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 14와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 14를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 15와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 15를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 16과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 16을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 17과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 17을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 18과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 18을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 19와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 19를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 20과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 20을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 21과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 21을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 22와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 22를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 23과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 23을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 24와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 24를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 25와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 25를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 26과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 26을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 27과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 7을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 28과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 28을 포함하거나, 또는 서열번호 28로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 28로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 29와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 29를 포함하거나, 또는 서열번호 29로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 29로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 30과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 30을 포함하거나, 또는 서열번호 30으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 30으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 31과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 31을 포함하거나, 또는 서열번호 31로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 31로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 32와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 32를 포함하거나, 또는 서열번호 32로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 32로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 33과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 33을 포함하거나, 또는 서열번호 33으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 33으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 34와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 34를 포함하거나, 또는 서열번호 34로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 34로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 35와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 35를 포함하거나, 또는 서열번호 35로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 35로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 36과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 36을 포함하거나, 또는 서열번호 36으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 36으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 37과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 37을 포함하거나, 또는 서열번호 37로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 37로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 38과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 38을 포함하거나, 또는 서열번호 38로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 38로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 39와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 39를 포함하거나, 또는 서열번호 39로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 39로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 40과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 40을 포함하거나, 또는 서열번호 40으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 40으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 41과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 41을 포함하거나, 또는 서열번호 41로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 41로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 42와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 42를 포함하거나, 또는 서열번호 42로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 42로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 43과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 43을 포함하거나, 또는 서열번호 43으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 43으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 44와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 44를 포함하거나, 또는 서열번호 44로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 44로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 45와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 45를 포함하거나, 또는 서열번호 45로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 45로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 46과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 46을 포함하거나, 또는 서열번호 46으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 46으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 47과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 47을 포함하거나, 또는 서열번호 47로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 47로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 48과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 48을 포함하거나, 또는 서열번호 48로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 48로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 49와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 49를 포함하거나, 또는 서열번호 49로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 49로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 50과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 50을 포함하거나, 또는 서열번호 50으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 50으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 51과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 51을 포함하거나, 또는 서열번호 51로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 51로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 52와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 52를 포함하거나, 또는 서열번호 52로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 52로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 53과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 53을 포함하거나, 또는 서열번호 53으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 53으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 54와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 54를 포함하거나, 또는 서열번호 54로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 54로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 55와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 55를 포함하거나, 또는 서열번호 55로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 55로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 56과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 56을 포함하거나, 또는 서열번호 56으로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 56으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 57과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 57을 포함하거나, 또는 서열번호 57로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 57로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 58과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 58을 포함하거나, 또는 서열번호 58로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 58로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 59와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나, 서열번호 59를 포함하거나, 또는 서열번호 59로 이루어진 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 59로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 60과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 60으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 61과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 61로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 62와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 62로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 63과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 63으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 64와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 64로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 65와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 65로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 66과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 66으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 67과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 67로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 68과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 68로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 69와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 69로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 70과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 70으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 442와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 442로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 443과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 443으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 444와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 444로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 445와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 445로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 446과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 446으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 447과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 447로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 448과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 448로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 449와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 449로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 450과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 450으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 451과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 451로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 452와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 452로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 453과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 453으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 454와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 454로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 455와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 455로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 456과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 456으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 457과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 457로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 458과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 458로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 459와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 459로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 460과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 460으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 461과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 461로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 462와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 462로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 463과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 463으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 464와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 464로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 465와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 465로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 466과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 466으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 467과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 467로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 468과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 468로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 469와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 469로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 470과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 470으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 471과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 471로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 472와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 472로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 473과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 473으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 474와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 474로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 475와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 475로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 476과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 476으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 477과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 477로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 478과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 478로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 479와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 479로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 480과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 480으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 481과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 481로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 482와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 482로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 483과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 483으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 642와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 642로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 643과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 643으로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 644와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 644로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 645와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 645로 이루어진다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 646과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, ceDNA 작제물은 서열번호 646으로 이루어진다.
VI. ceDNA 벡터의 상세한 생산 방법
A. 생산 전반
본원에 정의된 바와 같은 비대칭인 ITR 쌍 또는 대칭인 ITR 쌍을 포함하는 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 생산을 위한 특정 방법은, 2018년 9월 7일자 출원된 국제 출원 PCT/US18/49996(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)의 섹션 IV에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 본원에 기재된 바와 같이 곤충 세포를 사용하여 생산될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 합성적으로, 일부 구현예에서 2019년 1월 18일자 출원된 국제 출원 PCT/US19/14122(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 개시된 바와 같은 무세포 방법으로 생산될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 하나의 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 예를 들어 하기 단계를 포함하는 공정에 따라 수득될 수 있다: a) 바이러스 캡시드 코딩 서열이 없는 폴리뉴클레오타이드 발현 작제물 주형(예를 들어, ceDNA-플라스미드, ceDNA-박미드 및/또는 ceDNA-바큘로바이러스)을 보유하는 숙주세포(예를 들어, 곤충 세포) 집단을, Rep 단백질의 존재 하에서, 숙주세포 내에서 ceDNA 벡터의 생산을 유도하는 데 효과적인 조건 하에서 충분한 시간 동안 인큐베이션하는 단계로서, 여기서 숙주세포는 바이러스 캡시드 코딩 서열을 포함하지 않는 단계; 및 b) 숙주세포에서 ceDNA 벡터를 수거하고 단리하는 단계. Rep 단백질의 존재는 변형된 ITR을 갖는 벡터 폴리뉴클레오타이드의 복제를 유도하여, 숙주세포에서 ceDNA 벡터를 생산한다. 하지만, 바이러스 입자(예를 들어, AAV 비리온)는 발현되지 않는다. 따라서, AAV 또는 다른 바이러스 기반 벡터에 자연적으로 부과되는 것과 같은 크기 제한이 없다.
숙주세포에서 단리된 ceDNA 벡터의 존재는, 숙주세포에서 단리된 DNA를 ceDNA 벡터 상에 단일 인식 부위를 갖는 제한 효소로 소화시키고, 소화된 DNA 물질을 미변성 겔 상에서 분석하여, 선형 및 비연속 DNA와 비교하여 선형 및 연속 DNA의 특징적인 밴드의 존재를 확인하는 방식으로 확인될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은, 예를 들어 문헌[Lee, L. et al. (2013) Plos One 8(8): e69879]에 기재된 바와 같이, 비바이러스성 DNA 벡터의 생산에서 DNA 벡터 폴리뉴클레오타이드 발현 주형(ceDNA 주형)을 이의 자체 게놈에 안정적으로 통합시킨 숙주 세포주의 용도를 제공한다. 바람직하게는, Rep는 약 3의 MOI에서 숙주 세포에 첨가된다. 숙주 세포주가 포유류 세포주, 예를 들어 HEK293 세포인 경우, 상기 세포주는 안정적으로 통합된 폴리뉴클레오타이드 벡터 주형을 가질 수 있고, 헤르페스바이러스와 같은 제2 벡터를 사용하여 Rep 단백질을 세포에 도입하여, Rep 및 헬퍼 바이러스의 존재 하에서 ceDNA의 절제 및 증폭을 가능하게 할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 제조하는 데 사용되는 숙주세포는 곤충 세포이고, 바큘로바이러스는 Rep 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드, 및 예를 들어 도 4a 내지 도 4c 및 실시예 1에 기재된 바와 같은 ceDNA에 대한 비바이러스성 DNA 벡터 폴리뉴클레오타이드 발현 작제물 주형을 전달하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 숙주세포는 Rep 단백질을 발현하도록 조작된다.
이어서, 숙주세포에서 ceDNA 벡터를 수거하고 단리한다. 상기 세포에서 본원에 기재된 ceDNA 벡터를 수거하고 수집하는 시간은, ceDNA 벡터의 고수율 생산을 달성하기 위해 선택 및 최적화될 수 있다. 예를 들어, 수거 시간은 세포 생존율, 세포 형태, 세포 성장 등의 관점에서 선택될 수 있다. 하나의 구현예에서, 세포를 충분한 조건 하에서 성장시키고, ceDNA 벡터를 생산하기 위한 바큘로바이러스 감염 후, 하지만 바큘로바이러스 독성으로 인해 세포의 대부분이 사멸되기 시작하기 전에 충분한 시간 동안 수거한다. DNA 벡터는 Qiagen Endo-Free 플라스미드 키트와 같은 플라스미드 정제 키트를 사용하여 단리될 수 있다. 플라스미드 단리를 위해 개발된 다른 방법이 또한 DNA 벡터에 적용될 수 있다. 일반적으로, 임의의 핵산 정제 방법이 채택될 수 있다.
DNA 벡터는 DNA의 정제에 대해 당업자에게 알려진 임의의 수단을 통해 정제될 수 있다. 하나의 구현예에서, ceDNA 벡터는 DNA 분자로 정제된다. 또 다른 구현예에서, ceDNA 벡터는 엑소좀 또는 미세입자로 정제된다.
FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 존재는, 세포에서 단리된 벡터 DNA를 DNA 벡터 상에 단일 인식 부위를 갖는 제한 효소로 소화시키고, 소화 및 미소화된 DNA 물질을 겔 전기영동을 사용하여 분석하여, 선형 및 비연속 DNA와 비교하여 선형 및 연속 DNA의 특징적인 밴드의 존재를 확인하는 방식으로 확인될 수 있다. 도 4c 및 도 4d는, 본원의 공정에 의해 생산된 폐쇄형 ceDNA 벡터의 존재를 확인하는 하나의 구현예를 예시한다.
B. ceDNA 플라스미드
ceDNA-플라스미드는 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 추후 생산에 사용되는 플라스미드이다. 일부 구현예에서, ceDNA-플라스미드는 적어도 다음과 같은 요소를 전사 방향으로 작동적으로 연결된 구성요소로서 제공하기 위해 알려진 기술을 사용하여 작제될 수 있다: (1) 변형된 5' ITR 서열; (2) 시스-조절 요소, 예를 들어 프로모터, 유도성 프로모터, 조절 스위치, 인핸서 등을 함유하는 발현 카세트; 및 (3) 변형된 3' ITR 서열(여기서, 3' ITR 서열은 5' ITR 서열에 대칭임). 일부 구현예에서, ITR이 플랭킹된 발현 카세트는 외인성 서열을 도입하기 위한 클로닝 부위를 포함한다. 발현 카세트는 AAV 게놈의 rep 및 cap 코딩 영역을 대체한다.
하나의 양태에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 제1 아데노연관바이러스(AAV) 역말단반복서열(ITR), 전이유전자를 포함하는 발현 카세트, 및 돌연변이되거나 변형된 AAV ITR을 이러한 순서로 인코딩하는 "ceDNA-플라스미드"로 본원에 지칭되는 플라스미드로부터 수득되며, 여기서 상기 ceDNA-플라스미드에는 AAV 캡시드 단백질 코딩 서열이 없다. 대안적인 구현예에서, ceDNA-플라스미드는 제1(또는 5') 변형되거나 돌연변이된 AAV ITR, 전이유전자를 포함하는 발현 카세트, 및 제2(또는 3') 변형된 AAV ITR을 이러한 순서로 인코딩하며, 여기서 상기 ceDNA-플라스미드에는 AAV 캡시드 단백질 코딩 서열이 없고, 5' 및 3' ITR은 서로 대칭이다. 대안적인 구현예에서, ceDNA-플라스미드는 제1(또는 5') 변형되거나 돌연변이된 AAV ITR, 전이유전자를 포함하는 발현 카세트, 및 제2(또는 3') 돌연변이되거나 변형된 AAV ITR을 이러한 순서로 인코딩하며, 여기서 상기 ceDNA-플라스미드에는 AAV 캡시드 단백질 코딩 서열이 없고, 5' 및 3' 변형된 ITR은 동일한 변형을 갖는다(즉, 이들은 서로에 대해 역 보체 또는 대칭임).
추가의 구현예에서, ceDNA-플라스미드 시스템에는 바이러스 캡시드 단백질 코딩 서열이 없다(즉, AAV 캡시드 유전자뿐 아니라 다른 바이러스의 캡시드 유전자가 없음). 또한, 특정 구현예에서, ceDNA-플라스미드에는 또한 AAV Rep 단백질 코딩 서열이 없다. 따라서, 바람직한 구현예에서, ceDNA-플라스미드에는 AAV2에 대한 기능성 AAV cap 및 AAV rep 유전자 GG-3', 및 헤어핀 형성을 가능하게 하는 가변 회문구조 서열이 없다.
본 개시내용의 ceDNA-플라스미드는 당업계에 널리 알려진 임의의 AAV 혈청형의 게놈의 천연 뉴클레오타이드 서열을 사용하여 생성될 수 있다. 하나의 구현예에서, ceDNA-플라스미드 백본은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV 5, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAV-DJ 및 AAV-DJ8 게놈에서 유도된다. 예를 들어, NCBI: NC 002077; NC 001401; NC001729; NC001829; NC006152; NC 006260; NC 006261; Kotin and Smith, The Springer Index of Viruses(Springer가 유지 관리하는 URL에서 이용 가능함)(www 웹 주소: oesys.springer.de/viruses/database/mkchapter.asp?virID=42.04.)(참고: URL 또는 데이터베이스에 대한 참조는 현재 본 출원의 유효 출원일자의 URL 또는 데이터베이스의 내용을 나타냄). 특정 구현예에서, ceDNA-플라스미드 백본은 AAV2 게놈에서 유도된다. 또 다른 특정 구현예에서, ceDNA-플라스미드 백본은 이러한 AAV 게놈 중 하나에서 유도된 5' 및 3' ITR을 포함하도록 유전자 조작된 합성 백본이다.
ceDNA-플라스미드는 선택적으로 ceDNA 벡터 생산 세포주의 확립에 사용하기 위한 선별 가능한 또는 선별 마커를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 선별 마커는 3' ITR 서열의 다운스트림(즉, 3')에 삽입될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 선별 마커는 5' ITR 서열의 업스트림(즉, 5')에 삽입될 수 있다. 적절한 선별 마커에는, 예를 들어 약물 내성을 부여하는 것들이 포함된다. 선별 마커, 예를 들어 블라스티시딘(blasticidin) S 내성 유전자, 카나마이신(kanamycin), 제네티신(geneticin) 등일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 약물 선별 마커는 블라스티시딘 S 내성 유전자이다.
FVIII 단백질의 발현을 위한 예시적인 ceDNA(예를 들어, rAAV0) 벡터는 rAAV 플라스미드에서 생산된다. rAAV 벡터의 생산 방법은 (a) 상기 기재된 바와 같은 rAAV 플라스미드를 갖는 숙주세포를 제공하는 단계로서, 여기서 숙주세포와 플라스미드에는 모두 캡시드 단백질 인코딩 유전자가 없는 단계, (b) ceDNA 게놈의 생성을 가능하게 하는 조건 하에서 숙주세포를 배양하는 단계, 및 (c) 세포를 수거하고 상기 세포로부터 생산된 AAV 게놈을 단리하는 단계를 포함할 수 있다.
C. ceDNA 플라스미드로부터 ceDNA 벡터를 제조하는 예시적인 방법
FVIII 단백질의 발현을 위한 캡시드 미함유 ceDNA 벡터를 제조하는 방법, 특히 생체내 실험에 충분한 벡터를 충분히 고수율로 제공하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 생산 방법은 (1) 발현 카세트와 2개의 대칭인 ITR 서열을 포함하는 핵산 작제물을 숙주세포(예를 들어, Sf9 세포)에 도입하는 단계, (2) 선택적으로, 예를 들어 플라스미드 상에 존재하는 선별 마커를 사용하여 클론 세포주를 확립하는 단계, (3) Rep 코딩 유전자를 (상기 유전자를 운반하는 바큘로바이러스로 트랜스펙션 또는 감염시켜) 상기 곤충 세포에 도입하는 단계, 및 (4) 세포를 수거하고 ceDNA 벡터를 정제하는 단계를 포함한다. ceDNA 벡터의 생산을 위한, 상기 기재된 발현 카세트와 2개의 ITR 서열을 포함하는 핵산 작제물은, ceDNA 플라스미드, 또는 하기 기재되는 바와 같이 ceDNA 플라스미드를 이용하여 생성된 박미드 또는 바큘로바이러스의 형태일 수 있다. 핵산 작제물은 트랜스펙션, 바이러스 형질도입, 안정적인 통합 또는 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 숙주세포에 도입될 수 있다.
D. 세포주
FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 생산에 사용되는 숙주 세포주는 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(예컨대, Sf9, Sf21) 또는 트리코플루시아 니 세포에서 유도된 곤충 세포주, 또는 다른 무척추동물, 척추동물 또는 다른 진핵생물 세포주(포유류 세포 포함)를 포함할 수 있다. HEK293, Huh-7, HeLa, HepG2, HeplA, 911, CHO, COS, MeWo, NIH3T3, A549, HT1 180, 단핵구 및 성숙 및 미성숙 수지상세포와 같은 당업자에게 알려진 다른 세포주가 또한 사용될 수 있다. 숙주 세포주는 고수율 ceDNA 벡터 생산을 위한 ceDNA-플라스미드의 안정적인 발현을 위해 트랜스펙션될 수 있다.
ceDNA-플라스미드는 당업계에 알려진 시약(예를 들어, 리포좀, 인산칼슘) 또는 물리적 수단(예를 들어, 전기천공)을 사용하여 일시적 트랜스펙션에 의해 Sf9 세포에 도입될 수 있다. 대안적으로, ceDNA-플라스미드를 게놈에 안정적으로 통합시킨 안정한 Sf9 세포주가 확립될 수 있다. 이러한 안정적인 세포주는 선별 마커를 상기 기재된 바와 같은 ceDNA 플라스미드에 혼입시키는 방식으로 확립될 수 있다. 세포주를 트랜스펙션시키는 데 사용되는 ceDNA 플라스미드가 항생제와 같은 선별 마커를 포함하는 경우, ceDNA-플라스미드로 트랜스펙션시키고 ceDNA-플라스미드 DNA를 게놈에 통합시킨 세포는 세포 성장 배지에 항생제를 첨가하여 선별할 수 있다. 이어서, 세포의 내성 클론을 단일 세포 희석 또는 집락 전달 기술로 단리하고, 증식시킬 수 있다.
E. ceDNA 벡터의 단리 및 정제 :
ceDNA 벡터를 수득하고 단리하는 공정의 예는, 도 4a 내지 도 4e, 및 하기 특정예에 기재되어 있다. 본원에 개시된 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 ceDNA-플라스미드, ceDNA-박미드 또는 ceDNA-바큘로바이러스로 추가로 형질전환된, AAV Rep 단백질(들)을 발현하는 생산 세포로부터 수득될 수 있다. ceDNA 벡터의 생산에 유용한 플라스미드에는, FVIII 단백질을 인코딩하는 플라스미드, 또는 하나 이상의 REP 단백질을 인코딩하는 플라스미드가 포함된다.
하나의 양태에서, 폴리뉴클레오타이드는 플라스미드(Rep-플라스미드), 박미드(Rep-박미드) 또는 바큘로바이러스(Rep-바큘로바이러스)에서 생산 세포에 전달된 AAV Rep 단백질(Rep 78 또는 Rep 68)을 인코딩한다. Rep-플라스미드, Rep-박미드 및 Rep-바큘로바이러스는 상기 기재된 방법에 의해 생성될 수 있다.
FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 생산 방법은 본원에 기재되어 있다. 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 생성하는 데 사용되는 발현 작제물은 플라스미드(예를 들어, ceDNA-플라스미드), 박미드(예를 들어, ceDNA-박미드) 및/또는 바큘로바이러스(예를 들어, ceDNA-바큘로바이러스)일 수 있다. 단지 예시로서, ceDNA-벡터는 ceDNA-바큘로바이러스 및 Rep-바큘로바이러스로 동시 감염된 세포에서 생성될 수 있다. Rep-바큘로바이러스에서 생성된 Rep 단백질은 ceDNA-바큘로바이러스를 복제하여 ceDNA-벡터를 생성할 수 있다. 대안적으로, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 Rep-플라스미드, Rep-박미드 또는 Rep-바큘로바이러스에 전달된 AAV Rep 단백질(Rep78/52)을 인코딩하는 서열을 포함하는 작제물로 안정적으로 트랜스펙션된 세포에서 생성될 수 있다. ceDNA-바큘로바이러스를 세포에 일시적으로 트랜스펙션시키고, Rep 단백질을 통해 복제하여, ceDNA 벡터를 생산할 수 있다.
박미드(예를 들어, ceDNA-박미드)를 Sf9, Sf21, Tni(트리코플루시아 니) 세포, High Five 세포와 같은 허용 곤충 세포에 트랜스펙션시켜, 대칭인 ITR과 발현 카세트를 포함하는 서열을 포함하는 재조합 바큘로바이러스인 ceDNA-바큘로바이러스를 생성할 수 있다. ceDNA-바큘로바이러스를 다시 곤충 세포에 감염시켜, 차세대 재조합 바큘로바이러스를 수득할 수 있다. 선택적으로, 상기 단계를 1회 또는 다회 반복하여 재조합 바큘로바이러스를 보다 많은 양으로 생산할 수 있다.
상기 세포에서 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 수거하고 수집하는 시간은, ceDNA 벡터의 고수율 생산을 달성하기 위해 선택 및 최적화될 수 있다. 예를 들어, 수거 시간은 세포 생존율, 세포 형태, 세포 성장 등의 관점에서 선택될 수 있다. 통상적으로, 세포는 ceDNA 벡터(예를 들어, ceDNA 벡터)를 생산하기 위한 바큘로바이러스 감염 후 충분한 시간 후에, 하지만 바이러스 독성으로 인해 세포의 대부분이 사멸되기 시작하기 전에 수거될 수 있다. ceDNA-벡터는 Qiagen ENDO-FREE PLASMID® 키트와 같은 플라스미드 정제 키트를 사용하여 Sf9 세포에서 단리될 수 있다. 플라스미드 단리를 위해 개발된 다른 방법이 또한 ceDNA 벡터에 적용될 수 있다. 일반적으로, 임의의 업계 공지의 핵산 정제 방법뿐 아니라, 상업적으로 입수 가능한 DNA 추출 키트가 채택될 수 있다.
대안적으로, 정제는 세포 펠릿을 알칼리성 용해 과정에 적용하고, 생성된 용해물을 원심분리하고, 크로마토그래피 분리를 수행하는 방식으로 구현될 수 있다. 하나의 비제한적인 예로서, 상기 공정은 핵산을 보유하는 이온 교환 컬럼(예를 들어, SARTOBIND Q®) 상에 상청액을 로딩한 후, 용리(예를 들어, 1.2 M NaCl 용액을 이용하여)하고, 겔 여과 컬럼(예를 들어, 6 fast flow GE) 상에서 추가로 크로마토그래피 정제를 수행하는 방식으로 수행될 수 있다. 이어서, 캡시드 미함유 AAV 벡터를, 예를 들어 침전으로 회수한다.
일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 또한 엑소좀 또는 미세입자 형태로 정제될 수 있다. 다수의 세포 유형이 가용성 단백질뿐 아니라, 복합 단백질/핵산 카고를 막 미세소포 배출을 통해 방출하는 것으로 알려져 있다(Cocucci 등 (2009); EP 10306226.1). 이러한 소포에는 미세소포(미세입자로도 지칭됨) 및 엑소좀(나노소포로도 지칭됨)이 포함되며, 이 둘 모두 카고로서 단백질과 RNA를 포함한다. 미세소포는 원형질막의 직접 버딩(budding)으로부터 생성되고, 엑소좀은 다소포성 엔도좀과 원형질막의 융합 시 세포외 환경으로 방출된다. 따라서, ceDNA 벡터 함유 미세소포 및/또는 엑소좀은 ceDNA-플라스미드, 또는 ceDNA-플라스미드를 이용하여 생성된 박미드 또는 바큘로바이러스로 형질도입된 세포에서 단리될 수 있다.
배양 배지를 여과 또는 20,000 x g에서의 초원심분리에 적용하여 미세소포를 단리하고, 100,000 x g에서의 초원심분리하여 엑소좀을 단리할 수 있다. 초원심분리의 최적 기간은 실험적으로 결정될 수 있고, 소포가 단리되는 특정 세포 유형에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게는, 배양 배지를 먼저 저속 원심분리(예를 들어, 2000 x g에서 5분 내지 20분 동안)로 정제하고, 예를 들어 AMICON® 스핀 컬럼(Millipore, Watford, UK)을 사용하여 스핀 농축에 적용한다. 미세소포와 엑소좀은 미세소포와 엑소좀 상에 존재하는 특정 표면 항원을 인식하는 특정 항체를 사용하여 FACS 또는 MACS를 통해 추가로 정제될 수 있다. 다른 미세소포 및 엑소좀 정제 방법에는, 비제한적으로, 면역침강, 친화성 크로마토그래피, 여과, 및 특정 항체 또는 압타머가 코팅된 자성 비드가 포함된다. 정제 시, 소포를, 예를 들어 인산염 완충 염수로 세척한다. ceDNA 함유 소포를 전달하는 데 미세소포 또는 엑소좀을 사용하는 하나의 이점은, 이러한 소포가 각각의 세포 유형에 대한 특정 수용체에 의해 인식되는 막 단백질을 포함하기 때문에 다양한 세포 유형에 대해 표적화될 수 있다는 점이다. (또한 EP 10306226 참조)
본원의 개시내용의 또 다른 양태는, ceDNA 작제물이 그 자체의 게놈에 안정적으로 통합된 숙주 세포주로부터 ceDNA 벡터를 정제하는 방법에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, ceDNA 벡터는 DNA 분자로 정제된다. 또 다른 구현예에서, ceDNA 벡터는 엑소좀 또는 미세입자로 정제된다.
국제 출원 PCT/US18/49996의 도 5는, 실시예에 기재된 방법을 사용하여 다수의 ceDNA-플라스미드 작제물로부터 ceDNA의 생산을 확인시켜 주는 겔을 보여준다. ceDNA는, 실시예에서 도 4d에 대해 논의된 바와 같이, 겔에서의 특징적인 밴드 패턴에 의해 확인된다.
VII. 약학적 조성물
또 다른 양태에서, 약학적 조성물이 제공된다. 약학적 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터와, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 대상의 세포, 조직 또는 기관으로의 생체내 전달을 위해 대상에게의 투여에 적합한 약학적 조성물에 혼입될 수 있다. 전형적으로, 약학적 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 ceDNA 벡터와 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 치료용 투여(예를 들어, 비경구 투여)의 목적하는 경로에 적합한 약학적 조성물에 혼입될 수 있다. 고압 정맥내 또는 동맥내 주입뿐 아니라, 핵내 미세주사 또는 세포질내 주사와 같은 세포내 주사를 통한 수동적 조직 전달이 또한 고려된다. 치료 목적의 약학적 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포좀, 또는 높은 ceDNA 벡터 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로 제형화될 수 있다. 멸균 주사액은, 필요한 경우 상기 열거된 성분 중 하나 또는 이들의 조합을 갖는 적절한 완충액 중에 필요한 양의 ceDNA 벡터 화합물을 혼입시켜 제조할 수 있고, 이어서 ceDNA 벡터를 포함하는 여과 멸균된 것을 제형화하여 핵산의 전이유전자를 수용자의 세포에 전달함으로써, 그 안의 전이유전자 또는 공여체 서열의 치료적 발현을 유도할 수 있다. 상기 조성물은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 포함하는 약학적 활성 조성물은 다양한 목적을 위한 전이유전자를 세포, 예를 들어 대상의 세포에 전달하도록 제형화될 수 있다.
치료 목적을 위한 약학적 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에서 멸균되고 안정해야 한다. 상기 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포좀, 또는 높은 ceDNA 벡터 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로 제형화될 수 있다. 멸균 주사액은, 필요한 경우 상기 열거된 성분 중 하나 또는 이들의 조합을 갖는 적절한 완충액 중에 필요한 양의 ceDNA 벡터 화합물을 혼입시킨 후, 여과 멸균하는 방식으로 제조될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 국소, 전신, 양막내, 경막내, 두개내, 동맥내, 정맥내, 림프내, 복강내, 피하, 기관, 조직내(예를 들어, 근육내, 심장내, 간내, 신장내, 뇌내), 경막내, 방광내, 결막(예를 들어, 안와외, 안와내, 안와후방, 망막내, 망막하, 맥락막, 맥락막하, 간질내, 전방내 및 유리체내), 달팽이관내 및 점막(예를 들어, 구강, 설하, 비강) 투여에 적합한 약학적 조성물에 혼입될 수 있다. 고압 정맥내 또는 동맥내 주입뿐 아니라, 핵내 미세주사 또는 세포질내 주사와 같은 세포내 주사를 통한 수동적 조직 전달이 또한 고려된다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 하나 이상의 ceDNA 벡터를 숙주세포에 전달하는 것을 포함한다. 또한, 이러한 방법에 의해 생산된 세포, 및 이러한 세포로부터 생산되거나 이러한 세포를 포함하는 유기체(예컨대, 동물, 식물 또는 진균)가 본원에 제공된다. 핵산의 전달 방법은 리포펙션, 뉴클레오펙션, 미세주사, 유전자총, 리포좀, 면역리포좀(immunoliposome), 다가양이온 또는 지질:핵산 접합체, 네이키드 DNA, 및 DNA의 작용제 증강된 흡수를 포함할 수 있다. 리포펙션은, 예를 들어 미국 특허 제5,049,386호, 제4,946,787호 및 제4,897,355호(상기 문헌들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 기재되어 있으며, 리포펙션 시약은 상업적으로 시판되고 있다(예를 들어, TRANSFECTAM™ 및 LIPFECTIN™). 전달은 세포(예를 들어, 시험관내 또는 생체외 투여) 또는 표적 조직(예를 들어, 생체내 투여)으로 이루어질 수 있다.
핵산을 세포에 전달하는 다양한 기술 및 방법이 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA와 같은 핵산은 지질 나노입자(LNP), 리피도이드, 리포좀, 지질 나노입자, 리포플렉스 또는 코어-쉘 나노입자로 제형화될 수 있다. 전형적으로, LNP는 핵산(예를 들어, ceDNA) 분자, 하나 이상의 이온화 가능하거나 양이온성인 지질(또는 이의 염), 하나 이상의 비이온성 또는 중성 지질(예를 들어, 인지질), 응집을 방지하는 분자(예를 들어, PEG 또는 PEG-지질 접합체), 및 선택적으로 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤)로 구성된다.
FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA와 같은 핵산을 세포에 전달하는 또 다른 방법은, 핵산을 세포에 의해 내재화된 리간드와 접합시키는 것이다. 예를 들어, 리간드는 세포 표면 상의 수용체에 결합하여 세포내이입을 통해 내재화될 수 있다. 리간드는 핵산의 뉴클레오타이드에 공유결합으로 연결될 수 있다. 핵산을 세포에 전달하기 위한 예시적인 접합체는, 예를 들어 WO2015/006740, WO2014/025805, WO2012/037254, WO2009/082606, WO2009/073809, WO2009/018332, WO2006/112872, WO2004/090108, WO2004/091515 및 WO2017/177326에 기재되어 있으며, 상기 문헌들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터와 같은 핵산은 또한 트랜스펙션에 의해 세포에 전달될 수 있다. 유용한 트랜스펙션 방법에는, 비제한적으로, 지질 매개 트랜스펙션, 양이온성 중합체 매개 트랜스펙션 또는 인산칼슘 침전이 포함된다. 트랜스펙션 시약은 당업계에 널리 알려져 있으며, 이에는, 비제한적으로, TurboFect 트랜스펙션 시약(Thermo Fisher Scientific), Pro-Ject 시약(Thermo Fisher Scientific), TRANSPASS™ P 단백질 트랜스펙션 시약(New England Biolabs), CHARIOT™ 단백질 전달 시약(Active Motif), PROTEOJUICE™ 단백질 트랜스펙션 시약(EMD Millipore), 293fectin, LIPOFECTAMINE™ 2000, LIPOFECTAMINE™ 3000(Thermo Fisher Scientific), LIPOFECTAMINE™(Thermo Fisher Scientific), LIPOFECTIN™(Thermo Fisher Scientific), DMRIE-C, CELLFECTIN™(Thermo Fisher Scientific), OLIGOFECTAMINE™(Thermo Fisher Scientific), LIPOFECTACE™, FUGENE™(Roche, Basel, Switzerland), FUGENE™ HD(Roche), TRANSFECTAM™(Transfectam, Promega, Madison, Wis.), TFX-10™(Promega), TFX-20™(Promega), TFX-50™(Promega), TRANSFECTIN™(BioRad, Hercules, Calif.), SILENTFECT™(Bio-Rad), Effectene™(Qiagen, Valencia, Calif.), DC-chol(Avanti Polar Lipids), GENEPORTER™(Gene Therapy Systems, San Diego, Calif.), DHARMAFECT 1™(Dharmacon, Lafayette, Colo.), DHARMAFECT 2™(Dharmacon), DHARMAFECT 3™(Dharmacon), DHARMAFECT 4™(Dharmacon), ESCORT™ III(Sigma, St. Louis, Mo.) 및 ESCORT™ IV(Sigma Chemical Co.)가 포함된다. ceDNA와 같은 핵산은, 또한 당업자에게 알려진 미세유체 방법을 통해 세포에 전달될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 또한 생체내 세포의 형질도입을 위해 유기체에 직접 투여될 수 있다. 투여는, 비제한적으로, 주사, 주입, 국소 적용 및 전기천공을 포함하는, 분자를 혈액 또는 조직 세포와의 궁극적 접촉에 도입하는 데 통상적으로 사용되는 경로 중 임의의 것에 의해 이루어진다. 이러한 핵산을 투여하는 적합한 방법이 이용 가능하고 당업자에 널리 알려져 있으며, 하나 초과의 경로가 특정 조성물을 투여하는 데 사용될 수 있지만, 특정 경로가 종종 또 다른 경로보다 더 즉각적이고 더 효과적인 반응을 제공할 수 있다.
핵산 벡터의 도입 방법에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 예를 들어 미국 특허 제5,928,638호(이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 기재된 방법에 따라 조혈줄기세포에 전달될 수 있다.
본 개시내용에 따른 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 대상의 세포 또는 표적 기관으로의 전달을 위해 리포좀에 첨가될 수 있다. 리포좀은 적어도 하나의 지질 이중층을 보유하는 소포이다. 리포좀은 의약품 개발의 맥락에서 약물/치료제 전달을 위한 담체로서 전형적으로 사용된다. 이는, 세포막과 융합하고 지질 구조를 재배치하여 약물 또는 활성 약학 성분(API)을 전달하는 방식으로 작동한다. 이러한 전달을 위한 리포좀 조성물은 인지질, 특히 포스파티딜콜린기를 갖는 화합물로 구성되지만, 이러한 조성물은 다른 지질을 또한 포함할 수 있다. 예시적인 리포좀 및 리포좀 제형(비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 관능기 함유 화합물을 포함함)은, 2018년 9월 7일자 출원된 국제 출원 PCT/US2018/050042 및 2018년 12월 6일자 출원된 국제 출원 PCT/US2018/064242(예를 들어, "약학적 제형"이라는 제목의 섹션 참조)에 개시되어 있다.
당업계에 알려진 다양한 전달 방법 또는 이의 변형을 사용하여 시험관내 또는 생체내에서 ceDNA 벡터를 전달할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 표적화된 세포로의 DNA 유입이 용이하도록 기계적, 전기적, 초음파, 유체역학적 또는 레이저 기반 에너지에 의해 세포막에 일시적으로 침투하는 방식으로 전달된다. 예를 들어, ceDNA 벡터는 세포막을 일시적으로 파괴하거나, 크기 제한 채널을 통해 세포를 밀어넣거나, 또는 당업계에 알려진 다른 수단에 의해 전달될 수 있다. 일부 경우에, ceDNA 벡터만 네이키드 DNA로서 간, 신장, 담낭, 전립선, 부신, 심장, 장, 폐 및 위, 피부, 흉선, 심장근 또는 골격근에서 선택되는 임의의 하나 이상의 조직에 직접 주사된다. 일부 경우에, ceDNA 벡터는 유전자 총에 의해 전달된다. 캡시드 미함유 AAV 벡터로 코팅된 금 또는 텅스텐 구형 입자(직경 1 μm 내지 3 μm)는 가압 가스에 의해 고속으로 가속화되어 표적 조직세포에 침투할 수 있다.
FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터와 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물이 구체적으로 본원에서 고려된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 지질 전달 시스템, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 리포좀을 이용하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 이러한 조성물은 숙련된 의사에 의해 임의의 목적하는 경로로 투여된다. 상기 조성물은 경구, 비경구, 설하, 경피, 직장, 경점막, 국소, 흡입, 협측 투여, 흉막내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 피하, 근육내, 비강내, 경막내 및 관절내, 또는 이들의 조합을 포함하는 상이한 경로로 대상에게 투여될 수 있다. 수의학적 사용을 위해, 상기 조성물은 통상의 수의학적 관행에 따라 적합하게 허용 가능한 제형으로 투여될 수 있다. 수의사는 특정 동물에 가장 적절한 투여 방식 및 투여 경로를 용이하게 결정할 수 있다. 상기 조성물은 전형적인 시린지, 무바늘 주사 장치, "미세사출법(microprojectile bombardment) 유전자 총", 또는 전기천공("EP"), 유체역학적 방법 또는 초음파와 같은 다른 물리적 방법에 의해 투여될 수 있다.
일부 경우에, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 유체역학적 주사에 의해 전달되는데, 이는 임의의 수용성 화합물 및 입자를 사지 전체의 내부 기관 및 골격근에 직접 세포내 전달하기 위한 간단하고 매우 효율적인 방법이다.
일부 경우에, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 DNA 입자의 내부 기관 또는 종양 세포로의 세포내 전달을 용이하게 하기 위해 막 내에 나노범위 공극을 만들어 초음파를 통해 전달되므로, 플라스미드 DNA의 크기 및 농도는 상기 시스템의 효율에 큰 역할을 한다. 일부 경우에, ceDNA 벡터는 핵산을 함유하는 입자를 표적세포 내로 농축시키기 위해 자기장을 사용하는 자기주입법(magnetofection)을 통해 전달된다.
일부 경우에, 양이온성 리포좀/미셀 또는 양이온성 중합체에 속하는 다가양이온성 나노머 입자에 의한 음으로 하전된 핵산의 압축을 포함하는, 예를 들어 나노머 복합체를 사용하는 화학적 전달 시스템이 사용될 수 있다. 전달 방법에 사용되는 양이온성 지질에는, 비제한적으로, 1가 양이온성 지질, 다가 양이온성 지질, 구아닌 함유 화합물, 콜레스테롤 유도체 화합물, 양이온성 중합체(예를 들어, 폴리(에틸렌이민), 폴리-L-리신, 프로타민, 다른 양이온성 중합체) 및 지질-중합체 하이브리드가 포함된다.
A. 엑소좀
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 엑소좀에 패키징되는 방식으로 전달된다. 엑소좀은 다소포체와 원형질막의 융합 후 세포외 환경으로 방출되는 세포내이입 기원의 작은 막 소포이다. 이의 표면은 공여체 세포의 세포막 유래의 지질 이중층으로 이루어져 있으며, 엑소좀을 생산한 세포의 세포질을 함유하고, 표면에 모세포(parental cell)의 막 단백질을 나타낸다. 엑소좀은 상피세포, B 및 T 림프구, 비만세포(MC)뿐 아니라, 수지상세포(DC)를 포함하는 다양한 세포 유형에 의해 생성된다. 일부 구현예에서, 직경이 10 nm 내지 1 μm, 20 nm 내지 500 nm, 30 nm 내지 250 nm, 50 nm 내지 100 nm인 엑소좀이 사용을 위해 고려된다. 엑소좀은 이의 공여체 세포를 사용하거나 특정 핵산을 도입하는 방식으로 표적세포로의 전달을 위해 단리될 수 있다. 당업계에 알려진 다양한 접근법을 사용하여 본 개시내용의 캡시드 미함유 AAV 벡터를 함유하는 엑소좀을 생성할 수 있다.
B. 미세입자/나노입자
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 지질 나노입자에 의해 전달된다. 일반적으로, 지질 나노입자는, 예를 들어 문헌[Tam et al. (2013). Advances in Lipid Nanoparticles for siRNA delivery. Pharmaceuticals 5(3): 498-507]에 개시된 바와 같은, 이온화 가능한 아미노 지질(예를 들어, 헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일 4-(디메틸아미노)부타노에이트, DLin-MC3-DMA, 포스파티딜콜린(1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, DSPC), 콜레스테롤 및 코트 지질(폴리에틸렌 글리콜-디미리스톨글리세롤, PEG-DMG)을 포함한다.
일부 구현예에서, 지질 나노입자의 평균 직경은 약 10 nm 내지 약 1000 nm이다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자의 평균 직경은 300 nm 미만이다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자의 평균 직경은 약 10 nm 내지 약 300 nm이다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자의 평균 직경은 200 nm 미만이다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자의 평균 직경은 약 25 nm 내지 약 200 nm이다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자 제제(예를 들어, 복수의 지질 나노입자를 포함하는 조성물)는, 평균 크기(예를 들어, 직경)가 약 70 nm 내지 약 200 nm이고, 전형적으로 평균 크기가 약 100 nm 이하인 크기 분포를 갖는다.
당업계에 알려진 다양한 지질 나노입자를 사용하여 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 전달할 수 있다. 예를 들어, 지질 나노입자를 사용하는 다양한 전달 방법은 미국 특허 제9,404,127호, 제9,006,417호 및 제9,518,272호에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 금 나노입자에 의해 전달된다. 일반적으로, 핵산은, 예를 들어 문헌[Ding et al. (2014). Gold Nanoparticles for Nucleic Acid Delivery. Mol. Ther. 22(6); 1075-1083]에 기재된 바와 같이, 금 나노입자에 공유결합으로 결합되거나, 금 나노입자에 비공유결합으로 결합될 수 있다(예를 들어, 전하-전하 상호작용에 의해 결합됨). 일부 구현예에서, 금 나노입자-핵산 접합체는, 예를 들어 미국 특허 제6,812,334호에 기재된 방법을 사용하여 생성된다.
C. 접합체
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 세포 흡수를 증가시키는 작용제에 접합된다(예를 들어, 공유결합으로 결합됨). "세포 흡수를 증가시키는 작용제"는 지질 막을 통한 핵산의 수송을 용이하게 하는 분자이다. 예를 들어, 핵산은 친유성 화합물(예를 들어, 콜레스테롤, 토코페롤 등), 세포 침투 펩타이드(CPP)(예를 들어, 페네트라틴(penetratin), TAT, Syn1B, 등) 및 폴리아민(예를 들어, 스페르민(spermine))에 접합될 수 있다. 세포 흡수를 증가시키는 작용제의 추가 예는, 예를 들어 문헌[Winkler (2013). Oligonucleotide conjugates for therapeutic applications. Ther. Deliv. 4(7); 791-809]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 중합체(예를 들어, 중합체 분자) 또는 폴레이트 분자(예를 들어, 엽산 분자)에 접합된다. 일반적으로, 중합체에 접합된 핵산의 전달은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 WO2000/34343 및 WO2008/022309에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 미국 특허 제8,987,377호에 기재된 바와 같이 폴리(아미드) 중합체에 접합된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용에 기재된 핵산은 미국 특허 제8,507,455호에 기재된 바와 같이 엽산 분자에 접합된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 예를 들어 미국 특허 제8,450,467호 기재된 바와 같이 탄수화물에 접합된다.
D. 나노캡슐
대안적으로, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 나노캡슐 제형이 사용될 수 있다. 나노캡슐은 일반적으로 안정적이고 재현 가능한 방식으로 물질을 포획할 수 있다. 세포내 중합체 과부하로 인한 부작용을 회피하기 위해, 이러한 초미세 입자(크기 약 0.1 μm)는 생체내에서 분해될 수 있는 중합체를 사용하여 설계되어야 한다. 이러한 요건을 충족시키는 생분해성 폴리알킬-시아노아크릴레이트 나노입자가 사용을 위해 고려된다.
E. 리포좀
본 개시내용에 따른 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 대상의 세포 또는 표적 기관으로의 전달을 위해 리포좀에 첨가될 수 있다. 리포좀은 적어도 하나의 지질 이중층을 보유하는 소포이다. 리포좀은 의약품 개발의 맥락에서 약물/치료제 전달을 위한 담체로서 전형적으로 사용된다. 이는, 세포막과 융합하고 지질 구조를 재배치하여 약물 또는 활성 약학 성분(API)을 전달하는 방식으로 작동한다. 이러한 전달을 위한 리포좀 조성물은 인지질, 특히 포스파티딜콜린기를 갖는 화합물로 구성되지만, 이러한 조성물은 다른 지질을 또한 포함할 수 있다.
리포좀의 형성 및 사용은 일반적으로 당업자에게 알려져 있다. 리포좀은 개선된 혈청 안정성 및 순환 반감기를 갖도록 개발되었다(미국 특허 제5,741,516호). 나아가, 잠재적인 약물 담체로서의 리포좀 및 리포좀 유사 제제의 다양한 방법이 기재되어 있다(미국 특허 제5,567,434호; 제5,552,157호; 제5,565,213호; 제5,738,868호 및 제5,795,587호).
F. 예시적인 리포좀 및 지질 나노입자(LNP) 조성물
본 개시내용에 따른 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 세포, 예를 들어 전이유전자의 발현을 필요로 하는 세포로의 전달을 위해 리포좀에 첨가될 수 있다. 리포좀은 적어도 하나의 지질 이중층을 보유하는 소포이다. 리포좀은 의약품 개발의 맥락에서 약물/치료제 전달을 위한 담체로서 전형적으로 사용된다. 이는, 세포막과 융합하고 지질 구조를 재배치하여 약물 또는 활성 약학 성분(API)을 전달하는 방식으로 작동한다. 이러한 전달을 위한 리포좀 조성물은 인지질, 특히 포스파티딜콜린기를 갖는 화합물로 구성되지만, 이러한 조성물은 다른 지질을 또한 포함할 수 있다.
ceDNA를 포함하는 지질 나노입자(LNP)는 2018년 9월 7일자 출원된 국제 출원 PCT/US2018/050042 및 2018년 12월 6일자 출원된 국제 출원 PCT/US2018/064242(이들은 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 개시되어 있으며, 이는 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 위한 방법 및 조성물에의 사용을 위해 고려된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 면역원성/항원성을 감소시키고, 화합물(들)에 친수성 및 소수성을 제공하고, 투여 빈도를 감소시킬 수 있는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 관능기(소위 "PEG화 화합물")를 갖는 하나 이상의 화합물을 포함하는 리포좀 제형을 제공한다. 또는, 리포좀 제형은 단순히 추가 구성요소로서 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체를 포함한다. 이러한 양태에서, PEG 또는 PEG 관능기의 분자량은 62 Da 내지 약 5,000 Da일 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 수시간 내지 수주의 기간에 걸쳐 연장 방출 또는 제어 방출 프로파일로 API를 전달하는 리포좀 제형을 제공한다. 일부 관련 양태에서, 리포좀 제형은 지질 이중층에 의해 결합된 수성 챔버를 포함할 수 있다. 다른 관련 양태에서, 리포좀 제형은 수시간 내지 수주의 기간에 걸쳐 API를 방출하는 승온에서 물리적 전이를 거치는 구성요소로 API를 캡슐화한다.
일부 양태에서, 리포좀 제형은 스핑고미엘린과, 본원에 개시된 하나 이상의 지질을 포함한다. 일부 양태에서, 리포좀 제형은 옵티좀을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 소듐 염, (디스테아로일-sn-글리세로-포스포에탄올아민), MPEG(메톡시 폴리에틸렌 글리콜)-접합된 지질, HSPC(수소첨가된 대두 포스파티딜콜린); PEG(폴리에틸렌 글리콜); DSPE(디스테아로일-sn-글리세로-포스포에탄올아민); DSPC(디스테아로일포스파티딜콜린); DOPC(디올레오일포스파티딜콜린); DPPG(디팔미토일포스파티딜글리세롤); EPC(달걀 포스파티딜콜린); DOPS(디올레오일포스파티딜세린); POPC(팔미토일올레오일포스파티딜콜린); SM(스핑고미엘린); MPEG(메톡시 폴리에틸렌 글리콜); DMPC(디미리스토일 포스파티딜콜린); DMPG(디미리스토일 포스파티딜글리세롤); DSPG(디스테아로일포스파티딜글리세롤); DEPC(디에루코일포스파티딜콜린); DOPE(디올레오일-sn-글리세로-포스포에탄올아민); 콜레스테릴 설페이트(CS); 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG); DOPC(디올레오일-sn-글리세로-포스파티딜콜린) 또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 하나 이상의 지질을 포함하는 리포좀 제형을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 인지질, 콜레스테롤 및 PEG화 지질을 56:38:5의 몰비로 포함하는 리포좀 제형을 제공한다. 일부 양태에서, 리포좀 제형의 전체 지질 함량은 2 mg/mL 내지 16 mg/mL이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 포스파티딜콜린 관능기를 함유하는 지질, 에탄올아민 관능기를 함유하는 지질 및 PEG화 지질을 포함하는 리포좀 제형을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 포스파티딜콜린 관능기를 함유하는 지질, 에탄올아민 관능기를 함유하는 지질 및 PEG화 지질을, 각각, 3:0.015:2의 몰비로 포함하는 리포좀 제형을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 포스파티딜콜린 관능기를 함유하는 지질, 콜레스테롤 및 PEG화 지질을 포함하는 리포좀 제형을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 포스파티딜콜린 관능기를 함유하는 지질과 콜레스테롤을 포함하는 리포좀 제형을 제공한다. 일부 양태에서, PEG화 지질은 PEG-2000-DSPE이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 DPPG, 대두 PC, MPEG-DSPE 지질 접합체 및 콜레스테롤을 포함하는 리포좀 제형을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 포스파티딜콜린 관능기를 함유하는 하나 이상의 지질과 에탄올아민 관능기를 함유하는 하나 이상의 지질을 포함하는 리포좀 제형을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 포스파티딜콜린 관능기를 함유하는 지질, 에탄올아민 관능기를 함유하는 지질, 및 스테롤, 예를 들어 콜레스테롤 중 하나 이상을 포함하는 리포좀 제형을 제공한다. 일부 양태에서, 리포좀 제형은 DOPC/ DEPC; 및 DOPE를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 약학적 부형제, 예를 들어 수크로오스 및/또는 글리신을 추가로 포함하는 리포좀 제형을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 단일라멜라 또는 다중라멜라 구조의 리포좀 제형을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 다소포성 입자 및/또는 발포체 기반 입자를 포함하는 리포좀 제형을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 통상의 나노입자에 비해 크기가 크고, 크기가 약 150 nm 내지 250 nm인 리포좀 제형을 제공한다. 일부 양태에서, 리포좀 제형은 동결건조된 분말이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 리포좀 외부에 단리된 ceDNA를 갖는 혼합물에 약염기를 첨가하여, 본원에 개시 또는 기재된 ceDNA 벡터로 제조되고 로딩되는 리포좀 제형을 제공한다. 이러한 첨가는 리포좀 외부의 pH를 대략 7.3으로 증가시키고, API를 리포좀으로 유도한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 리포좀 내부에서 산성인 pH를 갖는 리포좀 제형을 제공한다. 이러한 경우에, 리포좀의 내부는 pH 4 내지 6.9, 더욱 바람직하게는 pH 6.5일 수 있다. 다른 양태에서, 본 개시내용은 리포좀내 약물 안정화 기술을 사용하여 제조된 리포좀 제형을 제공한다. 이러한 경우에, 중합체성 또는 비중합체성의 고도로 하전된 음이온과, 리포좀내 포획제, 예를 들어 폴리포스페이트 또는 수크로오스 옥타설페이트가 이용된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 ceDNA와 이온화 가능한 지질을 포함하는 지질 나노입자를 제공한다. 예를 들어, 2018년 9월 7일자 출원된 국제 특허 PCT/US2018/050042(이는 본원에 참조로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 방법으로 수득된 ceDNA로 제조되고 로딩되는 지질 나노입자 제형. 이는, 이온화 가능한 지질을 양성자화하고 ceDNA/지질 회합 및 입자의 핵형성에 유용한 에너지를 제공하는, 낮은 pH에서의 에탄올성 지질과 수성 ceDNA의 고에너지 혼합에 의해 달성될 수 있다. 상기 입자는 수성 희석 및 유기 용매의 제거를 통해 추가로 안정화될 수 있다. 상기 입자는 목적하는 수준으로 농축될 수 있다.
일반적으로, 지질 입자는 약 10:1 내지 30:1의 총 지질 대 ceDNA의 (질량 또는 중량)비로 제조된다. 일부 구현예에서, 지질 대 ceDNA 비(질량/질량 비; w/w 비)는 약 1:1 내지 약 25:1, 약 10:1 내지 약 14:1, 약 3:1 내지 약 15:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 6:1 내지 약 9:1의 범위일 수 있다. 지질과 ceDNA의 양은 목적하는 N/P 비, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 N/P 비를 제공하도록 조정될 수 있다. 일반적으로, 지질 입자 제형의 전체 지질 함량은 약 5 mg/ml 내지 약 30 mg/mL 범위일 수 있다.
이온화 가능한 지질은 전형적으로 낮은 pH에서 핵산 카고, 예를 들어 ceDNA를 응축시키고, 막 회합과 융합원성(fusogenicity)을 유도하는 데 이용된다. 일반적으로, 이온화 가능한 지질은 산성 조건 하에서, 예를 들어 6.5 이하의 pH에서 양으로 하전되거나 양성자화되는 적어도 하나의 아미노기를 포함하는 지질이다. 이온화 가능한 지질은 또한 본원에서 양이온성 지질로 지칭된다.
예시적인 이온화 가능한 지질은 국제 PCT 특허 출원 WO2015/095340, WO2015/199952, WO2018/011633, WO2017/049245, WO2015/061467, WO2012/040184, WO2012/000104, WO2015/074085, WO2016/081029, WO2017/004143, WO2017/075531, WO2017/117528, WO2011/022460, WO2013/148541, WO2013/116126, WO2011/153120, WO2012/044638, WO2012/054365, WO2011/090965, WO2013/016058, WO2012/162210, WO2008/042973, WO2010/129709, WO2010/144740, WO2012/099755, WO2013/049328, WO2013/086322, WO2013/086373, WO2011/071860, WO2009/132131, WO2010/048536, WO2010/088537, WO2010/054401, WO2010/054406, WO2010/054405, WO2010/054384, WO2012/016184, WO2009/086558, WO2010/042877, WO2011/000106, WO2011/000107, WO2005/120152, WO2011/141705, WO2013/126803, WO2006/007712, WO2011/038160, WO2005/121348, WO2011/066651, WO2009/127060, WO2011/141704, WO2006/069782, WO2012/031043, WO2013/006825, WO2013/033563, WO2013/089151, WO2017/099823, WO2015/095346 및 WO2013/086354, 및 미국 특허 공보 US2016/0311759, US2015/0376115, US2016/0151284, US2017/0210697, US2015/0140070, US2013/0178541, US2013/0303587, US2015/0141678, US2015/0239926, US2016/0376224, US2017/0119904, US2012/0149894, US2015/0057373, US2013/0090372, US2013/0274523, US2013/0274504, US2013/0274504, US2009/0023673, US2012/0128760, US2010/0324120, US2014/0200257, US2015/0203446, US2018/0005363, US2014/0308304, US2013/0338210, US2012/0101148, US2012/0027796, US2012/0058144, US2013/0323269, US2011/0117125, US2011/0256175, US2012/0202871, US2011/0076335, US2006/0083780, US2013/0123338, US2015/0064242, US2006/0051405, US2013/0065939, US2006/0008910, US2003/0022649, US2010/0130588, US2013/0116307, US2010/0062967, US2013/0202684, US2014/0141070, US2014/0255472, US2014/0039032, US2018/0028664, US2016/0317458 및 US2013/0195920에 기재되어 있으며, 모든 상기 문헌들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
일부 구현예에서, 이온화 가능한 지질은 하기 구조를 갖는 MC3 (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일-4-(디메틸아미노)부타노에이트(DLin-MC3-DMA 또는 MC3)이다:
Figure pct00037
.
지질 DLin-MC3-DMA는 문헌[Jayaraman et al., Angew. Chem. Int. Ed Engl. (2012), 51(34): 8529-8533]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
일부 구현예에서, 이온화 가능한 지질은 WO2015/074085에 기재된 바와 같은 지질 ATX-002이며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
일부 구현예에서, 이온화 가능한 지질은 WO2012/040184에 기재된 바와 같은 (13Z,16Z)-N,N-디메틸-3-노닐도코사-13,16-디엔-1-아민(화합물 32)이며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
일부 구현예에서, 이온화 가능한 지질은 WO2015/199952에 기재된 바와 같은 화합물 6 또는 화합물 22이며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
비제한적으로, 이온화 가능한 지질은 지질 나노입자에 존재하는 총 지질의 20% 내지 90%(몰)를 차지할 수 있다. 예를 들어, 이온화 가능한 지질 몰 함량은 지질 나노입자에 존재하는 총 지질의 20% 내지 70%(몰), 30% 내지 60%(몰) 또는 40% 내지 50%(몰)일 수 있다. 일부 구현예에서, 이온화 가능한 지질은 지질 나노입자에 존재하는 총 지질의 약 50 mol% 내지 약 90 mol%를 차지한다.
일부 양태에서, 지질 나노입자는 비양이온성 지질을 추가로 포함할 수 있다. 비이온성 지질에는, 양친매성 지질, 중성 지질 및 음이온성 지질이 포함된다. 따라서, 비양이온성 지질은 중성의 하전되지 않은 지질, 쯔비터이온성(zwitterionic) 지질 또는 음이온성 지질일 수 있다. 비양이온성 지질은 전형적으로 융합원성을 증강시키는 데 이용된다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 및 조성물에 사용하기 위해 고려되는 예시적인 비양이온성 지질은 2018년 9월 7일자 출원된 국제 출원 PCT/US2018/050042 및 2018년 12월 6일자 출원된 PCT/US2018/064242에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 예시적인 비양이온성 지질은 국제 출원 공보 WO2017/099823 및 미국 특허 공보 US2018/0028664에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 모두 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
비양이온성 지질은 지질 나노입자에 존재하는 총 지질의 0 내지 30%(몰)를 차지할 수 있다. 예를 들어, 비양이온성 지질 함량은 지질 나노입자에 존재하는 총 지질의 5% 내지 20%(몰) 또는 10% 내지 15%(몰)이다. 다양한 구현예에서, 이온화 가능한 지질 대 중성 지질의 몰비는 약 2:1 내지 약 8:1 범위이다.
일부 구현예에서, 지질 나노입자는 임의의 인지질을 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 지질 나노입자는 막 온전성을 제공하기 위해 스테롤과 같은 구성요소를 추가로 포함할 수 있다.
지질 나노입자에 사용될 수 있는 하나의 예시적인 스테롤은 콜레스테롤 및 이의 유도체이다. 예시적인 콜레스테롤 유도체는 국제 출원 WO2009/127060 및 미국 특허 공보 US2010/0130588에 기재되어 있으며, 상기 문헌들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
스테롤과 같은 막 온전성을 제공하는 구성요소는, 지질 나노입자에 존재하는 총 지질의 0 내지 50%(몰)를 차지할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 구성요소는 지질 나노입자의 총 지질 함량의 20% 내지 50%(몰) 또는 30% 내지 40%(몰)이다.
일부 양태에서, 지질 나노입자는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 접합된 지질 분자를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 이들은 지질 나노입자의 응집을 저해하고/하거나 입체 안정화를 제공하기 위해 사용된다. 예시적인 접합된 지질에는, 비제한적으로, PEG-지질 접합체, 폴리옥사졸린(POZ)-지질 접합체, 폴리아미드-지질 접합체(예컨대, ATTA-지질 접합체), 양이온성 중합체-지질(CPL) 접합체, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 일부 구현예에서, 접합된 지질 분자는 PEG-지질 접합체, 예를 들어 (메톡시 폴리에틸렌 글리콜)-접합된 지질이다. 예시적인 PEG-지질 접합체에는, 비제한적으로, PEG-디아실글리세롤(DAG)(예컨대, 1-(모노메톡시-폴리에틸렌글리콜)-2,3-디미리스토일글리세롤(PEG-DMG)), PEG-디알킬옥시프로필(DAA), PEG-인지질, PEG-세라미드(Cer), peg화 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE), PEG 숙시네이트 디아실글리세롤(PEGS-DAG)(예컨대, 4-O-(2',3'-디(테트라데카노일옥시)프로필-1-O-(w-메톡시(폴리에톡시)에틸) 부탄디오에이트(PEG-S-DMG)), PEG 디알콕시프로필카르밤, N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 소듐 염, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 추가의 예시적인 PEG-지질 접합체는, 예를 들어 US5,885,613, US6,287,591, US2003/0077829, US2003/0077829, US2005/0175682, US2008/0020058, US2011/0117125, US2010/0130588, US2016/0376224 및 US2017/0119904에 기재되어 있으며, 모든 상기 문헌들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
일부 구현예에서, PEG-지질은 US2018/0028664에 정의된 바와 같은 화합물이며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 일부 구현예에서, PEG-지질은 US20150376115 또는 US2016/0376224에 개시되어 있으며, 상기 문헌들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
PEG-DAA 접합체는, 예를 들어 PEG-디라우릴옥시프로필, PEG-디미리스틸옥시프로필, PEG-디팔미틸옥시프로필 또는 PEG-디스테아릴옥시프로필일 수 있다. PEG-지질은 PEG-DMG, PEG-디라우릴글리세롤, PEG-디팔미토일글리세롤, PEG-디스테릴글리세롤, PEG-디라우릴글리카미드, PEG-디미리스틸글리카미드, PEG-디팔미토일글리카미드, PEG-디스테릴글리카미드, PEG-콜레스테롤(1-[8'-(콜레스트-5-엔-3[베타]-옥시)카르복사미도-3',6'-디옥사옥타닐]카르바모일-[오메가]-메틸-폴리(에틸렌 글리콜), PEG-DMB(3,4-디테트라데콕시벤질-[오메가]-메틸-폴리(에틸렌 글리콜)에테르) 및 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000] 중 하나 이상일 수 있다. 일부 예에서, PEG-지질은 PEG-DMG, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000]로 이루어진 군에서 선택될 수 있고,
PEG 이외의 분자와 접합된 지질이 또한 PEG-지질 대신 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리옥사졸린(POZ)-지질 접합체, 폴리아미드-지질 접합체(예컨대, ATTA-지질 접합체) 및 양이온성 중합체-지질(CPL) 접합체가 PEG-지질 대신 또는 이에 더하여 사용될 수 있다. 예시적인 접합된 지질, 즉, PEG-지질, (POZ)-지질 접합체, ATTA-지질 접합체 및 양이온성 중합체-지질은, 국제 특허 출원 공보 WO1996/010392, WO1998/051278, WO2002/087541, WO2005/026372, WO2008/147438, WO2009/086558, WO2012/000104, WO2017/117528, WO2017/099823, WO2015/199952, WO2017/004143, WO2015/095346, WO2012/000104, WO2012/000104 및 WO2010/006282; 미국 특허 출원 공보 US2003/0077829, US2005/0175682, US2008/0020058, US2011/0117125, US2013/0303587, US2018/0028664, US2015/0376115, US2016/0376224, US2016/0317458, US2013/0303587, US2013/0303587 및 US20110123453; 및 US 특허 US5,885,613, US6,287,591, US6,320,017 및 US6,586,559에 기재되어 있으며, 상기 모든 문헌들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 화합물은 치료제일 수 있다. 치료제는 치료 목적에 적합한 임의의 부류에서 선택될 수 있다. 다시 말해서, 치료제는 치료 목적에 적합한 임의의 부류에서 선택될 수 있다. 다시 말해서, 치료제는 치료 목적 및 목적하는 생물학적 작용에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, LNP 내 ceDNA가 혈우병 A 치료에 유용한 경우, 추가 화합물은 항-혈우병 A 작용제(예를 들어, 화학요법제 또는 다른 혈우병 A 치료제(비제한적으로, 소분자 또는 항체를 포함함)일 수 있다. 또 다른 예에서, ceDNA를 함유하는 LNP이 감염의 치료에 유용한 경우, 추가 화합물은 항미생물제(예를 들어, 항생제 또는 항바이러스 화합물)일 수 있다. 또 다른 예에서, ceDNA를 함유하는 LNP이 면역 질환 또는 장애의 치료에 유용한 경우, 추가 화합물은 면역 반응을 조절하는 화합물(예를 들어, 면역억제제, 면역자극 화합물 또는 하나 이상의 특정 면역 경로를 조절하는 화합물)일 수 있다. 일부 구현예에서, 상이한 단백질 또는 상이한 화합물, 예컨대 치료제를 인코딩하는 ceDNA와 같은 상이한 화합물을 함유하는 상이한 지질 나노입자의 상이한 칵테일이, 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 화합물은 면역 조절제이다. 예를 들어, 추가 화합물은 면역억제제이다. 일부 구현예에서, 추가 화합물은 면역자극제이다. 또한, 지질 나노입자 캡슐화된 곤충 세포에서 생산된 또는 합성적으로 생산된 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터와, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 약학적 부형제를 추가로 포함하는 지질 나노입자 제형을 제공한다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자 제형은 수크로오스, 트리스, 트레할로오스 및/또는 글리신을 추가로 포함한다.
ceDNA 벡터는 입자의 지질 부분과 복합체화되거나, 지질 나노입자의 지질 위치에서 캡슐화될 수 있다. 일부 구현예에서, ceDNA는 지질 나노입자의 지질 위치에서 완전히 캡슐화되어, 예를 들어 수용액에서 뉴클레아제에 의한 분해로부터 보호될 수 있다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자 내 ceDNA는 지질 나노입자를 37℃에서 적어도 약 20분, 30분, 45분 또는 60분 동안 뉴클레아제에 노출시킨 후 실질적으로 분해되지 않는다. 일부 구현예에서, 지질 나노입자 내 ceDNA는 상기 입자를 혈청에서 37℃에서 적어도 약 30분, 45분 또는 60분, 또는 적어도 약 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 22시간, 24시간, 26시간, 28시간, 30시간, 32시간, 34시간 또는 36시간 동안 인큐베이션한 후 실질적으로 분해되지 않는다.
특정 구현예에서, 지질 나노입자는 대상, 예를 들어 인간과 같은 포유류에 실질적으로 비독성이다. 일부 양태에서, 지질 나노입자 제형은 동결건조된 분말이다.
일부 구현예에서, 지질 나노입자는 적어도 하나의 지질 이중층을 보유하는 고체 코어 입자이다. 다른 구현예에서, 지질 나노입자는 비(non)이중층 구조, 즉, 비(non)라멜라(즉, 비이중층) 형태를 갖는다. 비제한적으로, 비이중층 형태는, 예를 들어 3차원 튜브, 막대, 입방 대칭 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 지질 나노입자의 형태(라멜라 대 비라멜라)는, 예를 들어 US2010/0130588에 기재된 바와 같은 Cryo-TEM 분석을 사용하여 용이하게 평가 및 특징분석될 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
일부 추가의 구현예에서, 비라멜라 형태를 갖는 지질 나노입자는 전자 밀도가 높다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 단일라멜라 또는 다중라멜라 구조의 지질 나노입자를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 다소포성 입자 및/또는 발포체 기반 입자를 포함하는 지질 나노입자 제형을 제공한다.
지질 구성요소의 조성 및 농도를 제어하는 방식으로, 지질 접합체가 지질 입자로부터 교환되는 속도, 및 결국, 지질 나노입자가 융합원성이 되는 속도를 제어할 수 있다. 또한, 예를 들어 pH, 온도 또는 이온 강도를 포함하는 다른 변수를 사용하여, 지질 나노입자가 융합원성이 되는 속도를 변화시키고/시키거나 제어할 수 있다. 지질 나노입자가 융합원성이 되는 속도를 제어하는 데 사용될 수 있는 다른 방법이, 본 개시내용을 기반으로 당업자에게 명백할 것이다. 지질 접합체의 조성 및 농도를 제어하여 지질 입자 크기를 제어할 수 있다는 것이 또한 명백할 것이다.
제형화된 양이온성 지질의 pKa는 핵산의 전달을 위한 LNP의 효과와 상관관계가 있을 수 있다(문헌[Jayaraman et al., Angewandte Chemie, International Edition (2012), 51(34), 8529-8533]; 문헌[Semple et al., Nature Biotechnology 28, 172-176 (2010)] 참조, 상기 문헌들은 모두 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨). pKa의 바람직한 범위는 약 5 내지 약 7이다. 양이온성 지질의 pKa는 2-(p-톨루이디노)-6-나프탈렌 설폰산(TNS)의 형광을 기반으로 하는 검정을 사용하여 지질 나노입자에서 결정될 수 있다.
VIII. 사용 방법
본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 또한 관심 핵산 서열(예를 들어, FVIII 단백질을 인코딩함)을 표적세포(예를 들어, 숙주 세포)로 전달하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 FVIII 단백질을 이를 필요로 하는 대상의 세포에 전달하여 혈우병 A를 치료하는 방법을 포함한다. 본 개시내용은 FVIII 단백질 발현의 치료 효과가 발생하도록, 대상의 세포에서 ceDNA 벡터에 인코딩된 FVIII 단백질의 생체내 발현을 가능하게 한다. 이러한 결과는 ceDNA 벡터 전달의 생체내 및 시험관내 모델 모두에서 확인되었다.
또한, 본 개시내용은 FVIII 단백질을 이를 필요로 하는 대상의 세포에 전달하는 방법으로서, 상기 FVIII 단백질을 인코딩하는 본 개시내용의 ceDNA 벡터의 다회 투여를 포함하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 ceDNA 벡터는 캡시드화된 바이러스 벡터에 대해 통상적으로 관찰되는 바와 같은 면역반응을 유도하지 않기 때문에, 이러한 다회 투여 전략은 ceDNA 기반 시스템에서 큰 성공을 거둘 가능성이 높다. ceDNA 벡터는 목적하는 조직의 세포를 트랜스펙션시키고, 과도한 부작용 없이 충분한 수준의 유전자 전달 및 FVIII 단백질의 발현을 제공하는 데 충분한 양으로 투여된다. 전형적인 및 약학적으로 허용 가능한 투여 경로에는, 비제한적으로, 망막 투여(예를 들어, 망막하 주사, 맥락막상 주사 또는 유리체내 주사), 정맥내(예를 들어, 리포좀 제형), 선택된 기관(예를 들어, 간, 신장, 담낭, 전립선, 부신, 심장, 장, 폐 및 위에서 선택되는 임의의 하나 이상의 조직)으로의 직접 전달, 근육내 및 다른 비경구 투여 경로가 포함된다. 투여 경로는, 목적하는 경우, 조합될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 전달은 발현된 FVIII 단백질의 전달에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 통상적으로 생산된(예를 들어, 세포 기반 생산 방법(예를 들어, 곤충세포 생산 방법)을 사용하여) 또는 합성적으로 생산된 ceDNA 벡터는, 유전자 치료의 일부를 제공하기 위해 제공된 다른 전달 시스템과 함께 사용될 수 있다. 본 개시내용에 따른 ceDNA 벡터와 조합될 수 있는 시스템의 하나의 비제한적인 예에는, FVIII 단백질을 발현하는 ceDNA 벡터의 효과적인 유전자 발현을 위한 하나 이상의 보조인자 또는 면역억제제를 별도로 전달하는 시스템이 포함된다.
본 개시내용은 또한 대상에서 혈우병 A를 치료하는 방법으로서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 치료적 유효량의 ceDNA 벡터를, 대상의 이를 필요로 하는 표적세포(특히, 근육 세포 또는 조직)에 도입하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. ceDNA 벡터는 담체의 존재 하에서 도입될 수 있지만, 이러한 담체는 필요하지 않다. 선택된 ceDNA 벡터는 혈우병 A의 치료에 유용한 FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 특히, ceDNA 벡터는, 대상에게 도입될 때, 외인성 DNA 서열에 의해 인코딩된 목적하는 FVIII 단백질의 전사를 지시할 수 있는 제어 요소에 작동 가능하게 연결된 목적하는 FVIII 단백질 서열을 포함할 수 있다. ceDNA 벡터는 상기 및 본원의 다른 곳에 제공된 임의의 적합한 경로를 통해 투여될 수 있다.
본원에 제공된 조성물 및 벡터는 다양한 목적을 위해 FVIII 단백질을 전달하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 전이유전자는, 예를 들어 FVIII 단백질 산물의 기능을 연구하기 위해, 예를 들어 전이유전자를 보유하는 체세포 유전자도입 동물 모델을 생성하기 위해, 연구 목적으로 사용되는 FVIII 단백질을 인코딩한다. 또 다른 예에서, 전이유전자는 혈우병 A의 동물 모델을 생성하는 데 사용되는 FVIII 단백질을 인코딩한다. 일부 구현예에서, 인코딩된 FVIII 단백질은 포유류 대상에서 혈우병 A 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. FVIII 단백질은 유전자의 발현 감소, 발현 결여 또는 기능장애와 연관된 혈우병 A를 치료하는 데 충분한 양으로 환자에게 전달(예를 들어, 환자에서 발현)될 수 있다.
원칙적으로, 발현 카세트는 돌연변이로 인해 존재하지 않거나 감소된 FVIII 단백질을 인코딩하거나, 과발현될 때 치료적 유익을 전달하는 것이 본 개시내용의 범위에 속하는 것으로 간주되는 핵산 또는 임의의 전이유전자를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 삽입되지 않은 박테리아 DNA는 존재하지 않으며, 바람직하게는 본원에 제공된 ceDNA 조성물에는 박테리아 DNA가 존재하지 않는다.
ceDNA 벡터는 한 종의 ceDNA 벡터에 제한되지 않는다. 이와 같이, 또 다른 양태에서, 상이한 단백질 또는 동일한 FVIII 단백질을 발현하지만, 상이한 프로모터 또는 시스-조절 요소에 작동적으로 연결된 다수의 ceDNA 벡터는, 표적 세포, 조직, 기관 또는 대상에게 동시에 또는 순차적으로 전달될 수 있다. 따라서, 이러한 전략은 동시에 다수의 단백질의 유전자 치료 또는 유전자 전달을 가능하게 할 수 있다. FVIII 단백질의 상이한 부분을, 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있으며 별도로 조절될 수 있는 별개의 ceDNA 벡터(예를 들어, FVIII 단백질의 기능에 필요한 상이한 도메인 및/또는 보조인자)로 분리하는 것이 가능할 수 있으며, 이를 통해 FVIII 단백질의 발현 제어에 추가적인 수준을 부가할 수 있다. 바이러스 캡시드의 부재로 인한 항캡시드 숙주 면역 반응의 결여를 고려할 때, 전달은 또한 중요하게는, 임상 설정에서 유전자 치료를 위해, 후속으로 용량을 증가시키거나 감소시키면서 다회 수행될 수 있다. 캡시드가 존재하지 않기 때문에 항-캡시드 반응이 일어나지 않을 것으로 예상된다.
본 개시내용은 또한 대상에서 혈우병 A를 치료하는 방법으로서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 ceDNA 벡터를, 대상의 이를 필요로 하는 표적세포(특히, 근육 세포 또는 조직)에 도입하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. ceDNA 벡터는 담체의 존재 하에서 도입될 수 있지만, 이러한 담체는 필요하지 않다. 구현된 ceDNA 벡터는 혈우병 A를 치료하는 데 유용한 관심 핵산 서열을 포함한다. 특히, ceDNA 벡터는, 대상에게 도입될 때 외인성 DNA 서열에 의해 인코딩된 목적하는 폴리펩타이드, 단백질 또는 올리고뉴클레오타이드의 전사를 지시할 수 있는 제어 요소에 작동 가능하게 연결된 목적하는 외인성 DNA 서열을 포함할 수 있다. ceDNA 벡터는 상기 및 본원의 다른 곳에 제공된 임의의 적합한 경로를 통해 투여될 수 있다.
IX. FVIII 단백질 생산을 위한 ceDNA 벡터의 전달 방법
일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 다양한 적합한 방법에 의해 시험관내 또는 생체내 표적세포에 전달될 수 있다. ceDNA 벡터만 적용되거나 주사될 수 있다. 구현예에 따르면, ceDNA 벡터는 트랜스펙션 시약 또는 다른 물리적 수단의 도움 없이 세포에 전달될 수 있다. 대안적으로, 다른 구현예에 따르면, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 DNA의 세포에의 진입을 용이하게 하는 임의의 업계 공지의 트랜스펙션 시약 또는 다른 업계 공지의 물리적 수단, 예를 들어 리포좀, 알코올, 폴리리신 풍부 화합물, 아르기닌 풍부 화합물, 인산칼슘, 미세소포, 미세주사, 전기천공 등을 사용하여 전달될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 통상적으로 다양한 전달 시약을 사용하여 통상적인 AAV 비리온으로 형질도입하기 곤란한 세포 및 조직 유형을 효율적으로 표적화할 수 있다.
본원에 기재된 기술의 하나의 양태는, FVIII 단백질을 세포에 전달하는 방법에 관한 것이다. 전형적으로, 생체내 및 시험관내 방법의 경우, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 본원에 개시된 바와 같은 방법뿐 아니라, 당업계에 알려진 다른 방법을 사용하여 세포에 도입될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 바람직하게는 생물학적 유효량으로 세포에 투여된다. ceDNA 벡터가 생체내 세포(예를 들어, 대상)에 투여되는 경우, ceDNA 벡터의 생물학적 유효량은 표적세포에서 FVIII 단백질의 형질도입 및 발현을 유도하는 데 충분한 양이다.
본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 예시적인 투여 방식에는, 경구, 직장, 경점막, 비강내, 흡입(예를 들어, 에어로졸을 통해), 협측(예를 들어, 설하), 질, 경막내, 안구내, 경피, 내피내, 자궁내(또는 알내(in ovo)), 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 피내, 두개내, 근육내[골격근, 횡격막근 및/또는 심장근에의 투여 포함], 흉막내, 뇌내 및 관절내)가 포함된다. 투여는 전신적으로 이루어지거나, 간 또는 다른 곳(예를 들어, 임의의 신장, 담낭, 전립선, 부신, 심장, 폐 및 위)으로 직접 전달될 수 있다.
투여는 국소(예를 들어, 기도 표면을 포함한 피부 및 점막 표면, 및 경피 투여), 림프내 등뿐 아니라, 직접적인 조직 또는 기관 주사(예를 들어, 비제한적으로, 간뿐 아니라, 눈, 골격근, 심장근, 횡격막근을 포함하는 근육, 또는 뇌)로 이루어질 수 있다.
ceDNA 벡터의 투여는, 비제한적으로, 간 및/또는 또한 눈, 뇌, 골격근, 평활근, 심장, 횡격막, 기도 상피, 신장, 비장, 췌장, 피부로 이루어지는 군에서 선택되는 부위를 포함하는 대상의 임의의 부위에 이루어질 수 있다.
임의의 소정의 경우에서 가장 적합한 경로는 치료, 개선 및/또는 예방하고자 하는 병태의 특성 및 중증도에 따라, 및 사용되는 특정 ceDNA 벡터의 특성에 따라 달라질 것이다. 또한, ceDNA는 하나 초과의 FVIII 단백질을 단일 벡터 또는 다수의 ceDNA 벡터(예를 들어, ceDNA 칵테일)로 투여하는 것을 가능하게 한다.
A. ceDNA 벡터의 근육내 투여
일부 구현예에서, 대상에서 질환을 치료하는 방법은, 치료적 유효량의 FVIII 단백질을 인코딩하는 ceDNA 벡터를 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 대상의 이를 필요로 하는 표적세포(특히, 근육 세포 또는 조직)에 도입하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 대상의 근육 조직에 투여된다.
일부 구현예에서, ceDNA 벡터의 투여는, 비제한적으로, 골격근, 평활근, 심장, 횡격막 또는 눈의 근육으로 이루어지는 군에서 선택되는 부위를 포함하는 대상의 임의의 부위에 이루어질 수 있다.
본 개시내용에 따른 골격근에의 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 투여는, 비제한적으로, 사지(예를 들어, 상완(upper arm), 하완(lower arm), 상각(upper leg) 및/또는 하각(lower leg)), 등, 목, 머리(예를 들어, 혀), 흉곽, 복부, 골반/회음 및/또는 손(발)가락의 골격근에의 투여를 포함한다. 본원에 개시된 바와 같은 ceDNA 벡터는 정맥내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여, 사지 관류(선택적으로, 다리 및/또는 팔의 격리된 사지 관류; 예를 들어[Arruda et al., (2005) Blood 105: 3458-3464] 참조), 및/또는 직접 근육내 주사에 의해 골격근에 전달될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 ceDNA 벡터는 사지 관류, 선택적으로 격리된 사지 관류에 의해(예를 들어, 정맥내 또는 관절내 투여에 의해), 대상(예를 들어, DMD와 같은 근디스트로피를 앓고 있는 대상)의 간, 눈, 사지(팔 및/또는 다리)에 투여된다. 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 ceDNA 벡터는 "유체역학적" 기술을 이용하지 않고 투여될 수 있다.
예를 들어, 통상적인 바이러스 벡터의 (예를 들어, 망막으로의) 조직 전달은 종종 혈관구조의 압력을 증가시키고, 내피세포 장벽을 가로지르는 바이러스 벡터의 능력을 촉진시키는 유체역학적 기술(예를 들어, 대량의 정맥내/정맥내 투여)에 의해 증강된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 ceDNA 벡터는 고용량 주입 및/또는 상승된 혈관내압(예를 들어, 정상 수축기압 초과, 예를 들어 정상 수축기압보다 혈관내압의 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 이하의 증가)과 같은 유체역학적 기술의 부재 하에서 투여될 수 있다. 이러한 방법은 부종, 신경 손상 및/또는 구획 증후군과 같은 유체역학적 기술과 관련된 부작용을 감소시키거나 회피할 수 있다.
나아가, 골격근에 투여되는 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 포함하는 조성물은, 사지(예를 들어, 상완, 하완, 상각 및/또는 하각), 등, 목, 머리(예를 들어, 혀), 흉곽, 복부, 골반/회음 및/또는 손(발)가락의 골격근에 투여될 수 있다. 적합한 골격근에는, 비제한적으로, 새끼벌림근(손), 새끼벌림근(발), 엄지벌림근, 새끼중족골벌림근(abductor ossis metatarsi quinti), 짧은엄지벌림근, 긴엄지벌림근, 짧은모음근, 엄지모음근(adductor hallucis), 긴모음근, 큰모음근, 엄지모음근(adductor pollicis), 팔꿈치근, 목갈비근, 무릎관절근, 위팔두갈래근, 넙다리두갈래근, 상완근, 상완요골근, 협근, 부리위팔근, 눈썹주름근, 삼각근, 입꼬리내림근, 아래입술내림근, 이복근, 배측골간근(손), 배측골간근(발), 짧은노쪽손목폄근, 긴노쪽손목폄근, 자쪽손목폄근, 새끼폄근, 손가락폄근, 짧은발가락폄근, 긴발가락폄근, 짧은엄지폄근(extensor hallucis brevis), 긴엄지폄근(extensor hallucis longus), 집게폄근, 짧은엄지폄근(extensor pollicis brevis), 긴엄지폄근(extensor pollicis longus), 노쪽손목굽힘근, 자쪽손목굽힘근, 짧은새끼굽힘근(손), 짧은새끼굽힘근(발), 짧은발가락굽힘근, 긴발가락굽힘근, 깊은손가락굽힘근, 얕은손가락굽힘근, 짧은엄지굽힘근(flexor hallucis brevis), 긴엄지굽힘근(flexor hallucis longus), 짧은엄지굽힘근(flexor pollicis brevis), 긴엄지굽힘근(flexor pollicis longus), 전두근, 장딴지근, 턱끝목뿔근, 큰볼기근, 중간볼기근, 작은볼기근, 두덩정강근, 엉덩갈비근, 허리엉덩갈비근, 등엉덩갈비근, 엉덩근, 아래쌍동이근, 하사근, 하직근, 가시아래근, 가시사이근, 가시돌기사이근, 가쪽날개근, 가쪽곧은근, 넓은등근, 입꼬리올림근, 위입술올림근, 위입술콧방울올림근, 눈꺼풀올림근, 어깨올림근, 긴회전근, 머리가장긴근, 목가장긴근, 등가장긴근, 긴머리근, 긴목근, 충양근(손), 충양근(발), 깨물근, 안쪽날개근, 안쪽곧은근, 중사각근, 뭇갈래근, 턱목뿔근, 아래머리빗근, 위머리빗근, 바깥폐쇄근, 속폐쇄근, 후두근, 어깨목뿔근, 새끼맞섬근, 엄지맞섬근, 눈둘레근, 입둘레근, 배측골간근, 짧은손바닥근, 긴손바닥근, 두덩근, 큰가슴근, 작은가슴근, 짧은종아리근, 긴종아리근, 셋째종아리근, 궁둥구멍근, 척측골간근, 장딴지빗근, 넓은목근, 오금근, 뒤경추늑골근, 네모엎침근, 원엎침근, 큰허리근, 넙다리네모근, 발바닥네모근, 앞머리곧은근, 가쪽머리곧은근, 큰뒤머리곧은근, 작은뒤머리곧은근, 넙다리곧은근, 큰마름근, 작은마름근, 입꼬리당김근, 넙다리빗근, 최소목갈비근, 반막모양근, 반가시근, 목반가시근, 등반가시근, 반힘줄모양근, 앞톱니근, 짧은회전근, 가자미근, 머리가시근, 목가시근, 등가시근, 머리널판근, 목널판근, 흉쇄유돌근, 복장목뿔근, 복장방패근, 붓목뿔근, 빗장밑근, 어깨밑근, 위쌍동이근, 상사근, 상직근, 손뒤침근, 가시위근, 관자근, 넙다리근막긴장근, 큰원근, 작은원근, 흉부근, 갑상선골근, 앞정강근, 뒤정강근, 승모근, 위팔세갈래근, 중간넓은근, 가쪽넓은근, 안쪽넓은근, 큰광대근 및 작은광대근, 및 당업계에 알려진 임의의 다른 적합한 골격근이 포함된다.
횡격막근에의 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 투여는, 정맥내 투여, 동맥내 투여 및/또는 복강내 투여를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터로부터 발현된 전이유전자의 표적조직으로의 전달은 또한 ceDNA 벡터를 포함하는 합성 데포를 전달하는 방식(여기서 ceDNA 벡터를 포함하는 데포가 골격근, 평활근, 심장근 및/또는 횡격막근 조직에 이식됨)으로 달성될 수 있거나, 또는 근육조직을 본원에 기재된 바와 같은 ceDNA 벡터를 포함하는 필름 또는 다른 매트릭스와 접촉시킬 수 있다. 이러한 이식 가능한 매트릭스 또는 기재는 미국 특허 제7,201,898호에 기재되어 있다.
심장근에의 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 투여는, 좌심방, 우심방, 좌심실, 우심실 및/또는 격막에의 투여를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 ceDNA 벡터는 정맥내 투여, 대동맥내 투여와 같은 동맥내 투여, 직접 심장 주사(예를 들어, 좌심방, 우심방, 좌심실, 우심실에) 및/또는 관상동맥 관류에 의해 심장근에 전달될 수 있다.
평활근에의 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 투여는, 정맥내 투여, 동맥내 투여 및/또는 복강내 투여를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 이루어질 수 있다. 하나의 구현예에서, 투여는 평활근에, 근처에 및/또는 위에 존재하는 내피세포에 이루어질 수 있다. 평활근의 비제한적인 예에는, 눈의 홍채, 폐의 세기관지, 후두근(성대), 위의 근육층, 식도, 위장관의 소장 및 대장, 요관, 요도의 배뇨근, 자궁근층, 음경 또는 전립선이 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 골격근, 횡경막근 및/또는 심장근에 투여된다. 대표적인 구현예에서, 본 개시내용에 따른 ceDNA 벡터는 골격근, 심장근 및/또는 횡경막근의 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다.
구체적으로, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 포함하는 조성물은, 눈근육(예를 들어, 외직근, 내직근, 상직근, 하직근, 상사근, 하사근), 얼굴근육(예를 들어, 뒤통수이마근, 관자마루근, 눈살근, 코근, 비중격내림근, 눈둘레근, 눈썹주름근, 눈썹내림근, 귓바퀴근, 입둘레근, 입꼬리내림근, 입꼬리당김근, 큰광대근, 작은광대근, 위입술올림근, 위입술콧방울올림근, 아래입술내림근, 입꼬리올림근, 협근, 턱끝근) 또는 혀근육(예를 들어, 이설근, 설골설근, 연골설근, 경상설근, 구개설근, 상종설근, 하종설근, 설수직근 및 설횡근) 중 하나 이상의 근육에 전달될 수 있다고 고려된다.
(i) 근육내 주사: 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 포함하는 조성물은, 바늘을 사용하여 대상의 소정의 근육, 예를 들어 골격근(예를 들어, 삼각근, 가쪽넓은근, 둔부의 복면근, 둔부의 배면근 또는 유아의 앞가쪽 허벅지)의 하나 이상의 부위에 주사될 수 있다. ceDNA를 포함하는 조성물은 다른 근육세포 아형에 도입될 수 있다. 근육세포 아형의 비제한적인 예에는, 골격근세포, 심장근세포, 평활근세포 및/또는 횡격막근세포가 포함된다.
근육내 주사 방법은 당업자에게 알려져 있기 때문에 본원에 상세하게 기재되어 있지 않다. 하지만, 근육내 주사를 수행하는 경우, 환자의 연령 및 크기, 조성물의 점도뿐 아니라, 주사 부위를 기반으로 적절한 바늘 크기가 결정되어야 한다. 표 19는, 예시적인 주사 부위 및 상응하는 바늘 크기에 대한 지침을 제공한다:
[표 19]
Figure pct00038
특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 적은 부피로, 예를 들어 소정의 대상에 대하여 표 8에 개략된 바와 같은 예시적인 부피로 제형화된다. 일부 구현예에서, 대상은 목적하는 경우, 주사 전 전신 또는 국소 마취제를 투여받을 수 있다. 이는 특히, 다회 주사를 필요로 하거나, 상기 제시된 통상의 주사 부위보다 더 깊은 근육에 주사되는 경우 바람직하다.
일부 구현예에서, 근육내 주사는 ceDNA 벡터의 세포 흡수를 증강시키기 위해 전기천공, 전달 압력(delivery pressure) 또는 트랜스펙션 시약의 사용과 조합될 수 있다.
(ii) 트랜스펙션 시약: 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 근관 또는 근육조직으로의 벡터의 흡수를 촉진시키기 위해 하나 이상의 트랜스펙션 시약을 포함하는 조성물로 제형화된다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 핵산은 본원의 다른 곳에 기재된 방법을 사용한 트랜스펙션을 통해 근육세포, 근관 또는 근육조직에 투여된다.
(iii) 전기천공: 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 ceDNA의 세포로의 진입을 촉진시키는 담체의 부재 하에서, 또는 생리학적으로 불활성인 약학적으로 허용 가능한 담체(즉, 캡시드 미함유 비바이러스성 벡터의 근관으로의 흡수를 개선시키거나 증강시키지 않는 임의의 담체)의 존재 하에서 투여된다. 이러한 구현예에서, 캡시드 미함유 비바이러스성 벡터의 흡수는 세포 또는 조직의 전기천공에 의해 촉진될 수 있다.
세포막은 자연적으로 세포질로의 세포외 통과에 저항한다. 이러한 저항을 일시적으로 감소시키는 하나의 방법은, 전기장을 사용하여 세포에 영구적인 손상을 야기하지 않으면서 세포에 공극을 형성하는 "전기천공"이다. 이러한 공극은 DNA 벡터, 약학적 약물, DNA 및 다른 극성 화합물이 세포의 내부에 접근할 수 있을 만큼 충분히 크다. 시간이 경과함에 따라, 세포막의 공극이 닫혀, 세포는 다시 불투과성이 된다.
전기천공은, 예를 들어 외인성 DNA를 살아있는 세포에 도입하기 위한 시험관내 및 생체내 적용에 모두 사용될 수 있다. 시험관내 적용은 전형적으로 살아있는 세포의 샘플을, 예를 들어 DNA를 포함하는 조성물과 혼합한다. 이어서, 세포를 평행판과 같은 전극 사이에 배치하고, 세포/조성물 혼합물에 전기장을 인가한다.
다수의 생체내 전기천공 방법이 존재하며; 전극은, 예를 들어 처리하고자 하는 세포 영역 위에 놓인 표피를 잡는 캘리퍼와 같은 다양한 구성으로 제공될 수 있다. 대안적으로, 보다 깊은 곳에 위치한 세포에 접근하기 위해 바늘 모양 전극을 조직에 삽입할 수 있다. 어느 경우든, 예를 들어 핵산을 포함하는 조성물이 처리 영역에 주사되고, 전극이 해당 영역에 전기장을 인가한다. 일부 전기천공 적용에서, 이러한 전기장은 약 10 ms 내지 60 ms 지속기간 동안 100 V/cm 내지 500 V/cm 정도의 단일 구형파 펄스를 포함한다. 이러한 펄스는, 예를 들어 BTX Division of Genetronics, Inc에서 제조한 Electro Square Porator T820의 알려진 어플리케이션에서 생성될 수 있다.
전형적으로, 예를 들어 핵산의 성공적인 흡수는 근육이 즉시 전기적으로 자극되거나, 예를 들어 근육으로의 주사에 의해 조성물이 투여된 직후에만 일어난다.
특정 구현예에서, 전기천공은 전기장의 펄스를 사용하거나, 저전압/장펄스 치료 요법을 사용하여(예를 들어, 구형파 펄스 전기천공 시스템을 사용하여) 달성된다. 펄스 전기장을 생성할 수 있는 예시적인 펄스 생성기에는, 예를 들어 지수 파형을 생성할 수 있는 ECM600과 구형파 형태를 생성할 수 있는 ElectroSquarePorator(T820)(둘 모두 Genetronics, Inc(San Diego, Calif.)의 사업부인 BTX에서 입수 가능함)이 포함된다. 구형파 전기천공 시스템은 설정된 전압까지 빠르게 상승하고, 설정된 시간(펄스 길이) 동안 해당 수준을 유지한 후, 빠르게 0으로 떨어지는 제어된 전기 펄스를 전달한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 캡시드 미함유 비바이러스성 벡터를 포함하는 조성물의 존재 하에서 조직의 전기천공과 관련이 있을 수 있는 통증을 감소시키기 위해, 예를 들어 국소 마취제가 치료 부위에 주사로 투여된다. 또한, 당업자는 근육의 섬유증, 괴사 또는 염증을 유발하는 과도한 조직 손상을 최소화 및/또는 방지하는 조성물의 용량을 선택해야 한다는 것을 이해할 것이다.
(iv) 전달 압력: 일부 구현예에서, 근육 조직으로의 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 전달은, 대용량과 사지로 공급하는 동맥(예를 들어, 장골동맥)으로의 신속한 주사의 조합을 사용하는 전달 압력에 의해 촉진된다. 이러한 투여 방식은, 전형적으로 혈관 클램프의 지혈대를 사용하여 근육이 전신 순환으로부터 분리되는 동안, ceDNA 벡터를 포함하는 조성물을 사지 혈관계에 주입하는 것을 포함하는 다양한 방법을 통해 달성될 수 있다. 하나의 방법에서, 상기 조성물은 사지 혈관계를 통해 순환하여 세포로의 혈관외유출을 가능하게 한다. 또 다른 방법에서, 혈관내 유체역학적 압력을 증가시켜, 혈관층을 확장시키고, 근육 세포 또는 조직으로의 ceDNA 벡터의 흡수를 증가시킨다. 하나의 구현예에서, ceDNA 조성물은 동맥 내로 투여된다.
(v) 지질 나노입자 조성물: 일부 구현예에서, 근육내 전달을 위한 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 리포좀을 포함하는 조성물로 제형화된다.
(vi) 근육 조직을 표적으로 하는 ceDNA 벡터의 전신 투여: 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 간접 전달 투여를 통해 근육을 표적화하도록 제형화되며, 여기서 ceDNA는 간이 아니라 근육으로 수송된다. 따라서, 본원에 기재된 기술은, 예를 들어 전신 투여에 의한, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 포함하는 조성물의 근육 조직으로의 간접 투여를 포함한다. 이러한 조성물은 국소적으로, 정맥내로(볼루스 또는 연속 주입으로), 세포내 주사로, 조직내 주사로, 경구로, 흡입으로, 복강내로, 피하로, 공동내로 투여될 수 있으며, 목적하는 경우, 연동 수단을 통해, 또는 당업자에게 알려진 다른 수단을 통해 전달될 수 있다. 작용제는, 목적하는 경우, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 전신으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 근육 세포/조직으로의 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 흡수는, 벡터를 근육 조직으로 우선적으로 지시하는 표적화 작용제 또는 모이어티를 사용하여 증가된다. 따라서, 일부 구현예에서, 캡시드 미함유 ceDNA 벡터는 신체의 다른 세포 또는 조직에 존재하는 캡시드 미함유 ceDNA 벡터의 양과 비교하여 근육 조직에 농축될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 포함하는 조성물은 근육 세포에 대한 표적화 모이어티를 추가로 포함한다. 다른 구현예에서, 발현된 유전자 산물은 작용하고자 의도된 조직에 특이적인 표적화 모이어티를 포함한다. 표적화 모이어티는 세포 또는 조직의 세포내, 세포 표면 또는 세포외 바이오마커를 표적화하고, 이와 상호작용하고, 이와 커플링하고/하거나 이와 결합할 수 있는 임의의 분자 또는 분자의 복합체를 포함할 수 있다. 바이오마커는, 예를 들어 세포 프로테아제, 키나아제, 단백질, 세포 표면 수용체, 지질 및/또는 지방산을 포함할 수 있다. 표적화 모이어티가 표적화, 상호작용, 커플링 및/또는 결합할 수 있는 바이오마커의 다른 예에는, 특정 질환과 관련된 분자가 포함된다. 예를 들어, 바이오마커는 표피 성장 인자 수용체 및 트랜스페린 수용체와 같은 암 발달과 관련이 있는 세포 표면 수용체를 포함할 수 있다. 표적화 모이어티는, 비제한적으로, 표적 근육 조직에서 발현되는 분자에 결합하는, 합성 화합물, 천연 화합물 또는 산물, 거대분자 엔티티, 생명공학적으로 조작된 분자(예를 들어, 폴리펩타이드, 지질, 폴리뉴클레오타이드, 항체, 항체 단편) 및 작은 엔티티(예를 들어, 소분자, 신경전달물질, 기질, 리간드, 호르몬 및 원소 화합물)를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 표적화 모이어티는, 예를 들어 표적세포의 특정 목적하는 분자를 자연적으로 인식하는 수용체를 포함하는 수용체 분자를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 수용체 모이어티에는, 표적 분자와의 상호작용 특이성을 증가시키도록 변형된 수용체, 해당 수용체에 의해 자연적으로 인식되지 않는 목적하는 표적 분자와 상호작용하도록 변형된 수용체, 및 이러한 수용체의 단편이 포함된다(예를 들어, 문헌[Skerra, 2000, J. Molecular Recognition, 13:167-187] 참조). 바람직한 수용체는 케모카인 수용체이다. 예시적인 케모카인 수용체는, 예를 들어 문헌[Lapidot et al, 2002, Exp Hematol, 30:973-81] 및 문헌[Onuffer et al., 2002, Trends Pharmacol Sci, 23:459-67]에 기재되어 있다.
다른 구현예에서, 추가의 표적화 모이어티는, 예를 들어 트랜스페린(Tf) 리간드와 같은, 표적세포의 특정 목적하는 수용체를 자연적으로 인식하는 리간드를 포함하는 리간드 분자를 포함할 수 있다. 이러한 리간드 분자에는, 표적 수용체와의 상호작용 특이성을 증가시키도록 변형된 리간드, 해당 리간드에 의해 자연적으로 인식되지 않는 목적하는 수용체와 상호작용하도록 변형된 리간드, 및 이러한 리간드의 단편이 포함된다.
또 다른 구현예에서, 표적화 모이어티는 압타머를 포함할 수 있다. 압타머는 표적세포의 목적하는 분자 구조에 특이적으로 결합하도록 선택된 올리고뉴클레오타이드이다. 압타머는 전형적으로 파지 디스플레이의 친화성 선별과 유사한 친화성 선별 과정(시험관내 분자 진화로도 알려짐)의 산물이다. 이러한 과정은, 예를 들어 질환이 있는 면역원에 결합하는 고체 지지체를 사용한 후, 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 면역원이 결합된 핵산을 증폭시키는 친화성 분리의 여러 차례 탠덤 반복을 수행하는 것을 포함한다. 따라서, 각 회차의 친화성 분리는 목적하는 면역원에 성공적으로 결합하는 분자의 핵산 집단을 풍부하게 한다. 이러한 방식으로, 핵산의 랜덤 풀은 표적 분자에 특이적으로 결합하는 압타머를 생성하도록 "교육"될 수 있다. 압타머는 전형적으로 RNA이지만, 비제한적으로, 펩타이드 핵산(PNA) 및 포스포로티오에이트 핵산과 같은 DNA 또는 이의 유사체 또는 유도체일 수 있다.
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는, 예를 들어 캡시드 미함유 비바이러스성 벡터 또는 유전자 산물이 특정 조직을 표적화하도록 집속된 광선의 빔으로부터 방출되는 광분해성 리간드(즉, '케이징된(caged)' 리간드)를 포함할 수 있다.
상기 조성물이 대상의 하나 이상의 근육 내 여러 부위로 전달되는 것이 또한 고려된다. 즉, 주사는 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 적어도 50개, 적어도 55개, 적어도 60개, 적어도 65개, 적어도 70개, 적어도 75개, 적어도 80개, 적어도 85개, 적어도 90개, 적어도 95개, 적어도 100개의 주사 부위에 이루어질 수 있다. 이러한 부위는 단일 근육 영역에 퍼져 있을 수 있거나, 여러 근육에 분포되어 있을 수 있다.
B. 비근육 위치에의 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 투여
또 다른 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 간에 투여된다. ceDNA 벡터는 또한 각막 및/또는 시신경과 같은 눈의 상이한 영역에 투여될 수 있다. ceDNA 벡터는 또한 척수, 뇌간(연수, 교뇌), 중뇌(시상하부, 시상, 시상상부, 뇌하수체, 흑색질, 송과체), 소뇌, 종뇌(선조체, 후두엽, 측두엽, 두정엽 및 전두엽을 포함하는 대뇌, 피질, 기저핵, 해마 및 편도체), 변연계, 신피질, 선조체, 대뇌 및 하구에 도입될 수 있다. ceDNA 벡터는 (예를 들어, 요추천자에 의해) 뇌척수액에 전달될 수 있다. FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 나아가 혈액-뇌 장벽이 교란된 상황(예를 들어, 뇌종양 또는 뇌경색)에서 CNS에 혈관내 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 비제한적으로, 경막내, 안구내, 뇌내, 심실내, 정맥내(예를 들어, 만니톨과 같은 당의 존재 하에서), 비강내, 이내, 안구내(예를 들어, 유리체내, 망막하, 전방) 및 안구주위(예를 들어, 테논낭하(sub-Tenon's region)) 전달뿐 아니라, 운동 뉴런으로의 역행 전달을 통한 근육내 전달을 포함하는, 당업계에 알려진 임의의 경로를 통해 눈의 목적하는 영역(들)에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 직접 주사(예를 들어, 정위주사)를 통해 액체 제형으로 CNS 내 목적하는 영역 또는 구획에 투여된다. 다른 구현예에서, ceDNA 벡터는 목적하는 영역에의 국소 적용 또는 에어로졸 제형의 비강내 투여를 통해 제공될 수 있다. 눈에의 투여는 액체 방울의 국소 적용을 통해 이루어질 수 있다. 추가의 대안으로서, ceDNA 벡터는 고체 서방형 제형으로 투여될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제7,201,898호 참조). 추가의 구현예에서, ceDNA 벡터는 운동 뉴런과 관련된 질환 및 장애(예를 들어, 근위축성 측삭경화증(ALS); 척수성근위축(SMA) 등)를 치료, 개선 및/또는 예방하기 위한 역행 수송에 사용될 수 있다. 예를 들어, ceDNA 벡터는 뉴런으로 이동할 수 있는 근육 조직에 전달될 수 있다.
C. 생체외 치료
일부 구현예에서, 대상에서 세포가 제거되고, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터가 그 안에 도입된 후, 세포가 다시 대상에 배치된다. 생체외 치료를 위해 대상에서 세포를 제거한 후, 다시 대상에게 도입하는 방법은 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,399,346호; 상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨). 대안적으로, ceDNA 벡터는 또 다른 대상의 세포, 배양된 세포 또는 임의의 다른 적합한 공급원의 세포에 도입되며, 세포는 이를 필요로 하는 대상에게 투여된다.
본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터로 형질도입된 세포는 바람직하게는 약학적 담체와 조합으로 "치료적 유효량"으로 대상에게 투여된다. 당업자는, 일부 유익이 대상에게 제공되는 한, 치료 효과가 완전하거나 치유적일 필요가 없다는 것을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 시험관내, 생체외 또는 생체내 세포에서 생산되는 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질(때때로 전이유전자 또는 이종 핵산 서열로 지칭됨)을 인코딩할 수 있다. 예를 들어, 본원에 논의된 바와 같은 치료 방법에서의 본원에 기재된 ceDNA 벡터의 사용과 대조적으로, 일부 구현예에서, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 예를 들어 항체 및 융합 단백질의 생산을 위해 배양된 세포 및 이러한 세포로부터 단리된 발현된 FVIII 단백질에 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 포함하는 배양된 세포는, 예를 들어 항체 또는 융합 단백질의 소규모 또는 대규모 생물제조(biomanufacturing)를 위한 세포 공급원으로서 작용하여, 항체 또는 융합 단백질의 상업적 생산을 위해 사용될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 소규모 생산뿐 아니라 상업적 대규모 FVIII 단백질 생산을 포함하는 항체 또는 융합 단백질의 생체내 생산을 위해, 숙주 비인간 대상의 세포에 도입된다.
본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 수의학적 및 의학적 적용 모두에 사용될 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 생체외 유전자 전달 방법에 적합한 대상에는, 조류(예를 들어, 닭, 오리, 거위, 메추라기, 칠면조 및 꿩) 및 포유류(예를 들어, 인간, 소, 양, 염소, 말, 고양이, 개 및 토끼)가 모두 포함되며, 이 중 포유류가 바람직하다. 인간 대상이 가장 바람직하다. 인간 대상에는, 신생아, 유아, 청소년 및 성인이 포함된다.
D. 용량 범위
본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질을 인코딩하는 ceDNA 벡터를 포함하는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 본원에 제공된다. 당업자가 이해하는 바와 같이, "유효량"이라는 용어는, 혈우병 A의 치료를 위한 "치료적 유효량"으로 FVIII 단백질의 발현을 유도하는, 투여된 ceDNA 조성물의 양을 나타낸다.
생체내 및/또는 시험관내 검정은 선택적으로 사용을 위한 최적 투여량 범위를 확인하는 것을 돕기 위해 이용될 수 있다. 제형에 이용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 병태의 중증도에 따라 달라질 것이며, 당업자의 판단 및 각 대상의 상황에 따라 결정되어야 한다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템에서 유도된 용량 반응 곡선에서 추론될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 목적하는 조직의 세포를 트랜스펙션시키고, 과도한 부작용 없이 충분한 수준의 유전자 전달 및 발현을 제공하는 데 충분한 양으로 투여된다. 통상적이고 약학적으로 허용 가능한 투여 경로에는, 비제한적으로, 선택된 기관에의 직접 전달(예를 들어, 간에의 문맥내 전달), 경구, 흡입(비강내 및 기관내 전달 포함), 안구내, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 종양내 및 다른 비경구 투여 경로와 같은 "투여" 섹션에 상기 기재된 것들이 포함된다. 투여 경로는, 목적하는 경우, 조합될 수 있다.
특정 "치료 효과"를 달성하는 데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 양의 용량은, 비제한적으로, 핵산 투여 경로, 치료 효과를 달성하는 데 필요한 유전자 또는 RNA 발현 수준, 치료하고자 하는 특정 질환 또는 장애, 및 유전자(들), RNA 산물(들) 또는 생성되는 발현된 단백질(들)의 안정성을 포함하는 몇 가지 인자에 기반하여 달라질 것이다. 당업자는, 상기 언급된 인자뿐 아니라, 당업계에 널리 알려진 다른 인자를 기반으로, 특정 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 ceDNA 벡터 용량 범위를 용이하게 결정할 수 있다.
투여 요법은 최적 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 올리고뉴클레오타이드는 반복적으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 수회 용량이 매일 투여될 수 있거나, 용량이 치료 상황의 긴급성에 따라 지시된 바와 같이 비례적으로 감소될 수 있다. 당업자는 올리고뉴클레오타이드가 세포에 투여되는지 대상에 투여되는지에 관계없이, 대상 올리고뉴클레오타이드의 적절한 용량 및 투여 스케줄을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
"치료적 유효 용량"은 임상 시험을 통해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위에 속할 것이며, 특정 적용에 따라 달라질 것이다(신경세포는 매우 소량을 필요로 하지만, 전신 주사는 많은 양을 필요로 할 수 있음). 예를 들어, 인간 대상의 골격 또는 심장 근육에의 직접 생체내 주사의 경우, 치료적 유효 용량은 약 1 ㎍ 내지 100 g의 ceDNA 벡터 정도일 것이다. 엑소좀 또는 미세입자가 ceDNA 벡터를 전달하는 데 사용되는 경우, 치료적 유효 용량은 실험적으로 결정될 수 있지만, 1 ㎍ 내지 약 100 g의 벡터를 전달할 것으로 예측된다. 나아가, 치료적 유효 용량은 질환의 하나 이상의 증상의 감소를 유도하지만, 유의한 표적외 또는 유의한 부작용을 초래하지 않는, 대상에게 영향을 미치는 데 충분한 양의 전이유전자를 발현시키는 ceDNA 벡터의 양이다. 하나의 구현예에서, "치료적 유효 용량"은 혈우병 A 바이오마커의 발현의 통계적으로 유의하고 측정 가능한 변화 또는 소정의 질환 증상의 감소를 생성하는 데 충분한 발현된 FVIII 단백질의 양이다. 이러한 유효량은 소정의 ceDNA 벡터 조성물에 대한 임상 시험 및 동물 연구에서 측정될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 부형제와 담체 용액의 제형은, 다양한 치료 요법에서 본원에 기재된 특정 조성물을 사용하는 적합한 투여 및 치료 요법의 개발과 마찬가지로, 당업자에게 널리 알려져 있다.
시험관내 트랜스펙션의 경우, 세포(1x106개의 세포)에 전달되는 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 유효량은, 0.1 ㎍ 내지 100 ㎍, 바람직하게는 1 ㎍ 내지 20 ㎍, 더욱 바람직하게는 1 ㎍ 내지 15 ㎍ 또는 8 ㎍ 내지 10 ㎍ 정도의 ceDNA 벡터일 것이다. ceDNA 벡터가 클수록 더 높은 용량이 필요할 것이다. 엑소좀 또는 미세입자가 사용되는 경우, 효과적인 시험관내 용량은 실험적으로 결정될 수 있지만, 일반적으로 동일한 양의 ceDNA 벡터를 전달하도록 의도될 것이다.
혈우병 A의 치료를 위해, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질을 발현시키는 ceDNA 벡터의 적절한 투여량은, 치료하고자 하는 질환의 특정 유형, FVIII 단백질의 유형, 혈우병 A 질환의 중증도 및 경과, 이전 치료, 환자의 임상 이력 및 항체에 대한 반응, 및 주치의의 재량에 따라 달라질 것이다. FVIII 단백질을 인코딩하는 ceDNA 벡터는 한 번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 적합하게 투여된다. 비제한적으로, 다양한 시점에 걸친 단회 또는 다회 투여, 볼루스 투여, 및 펄스 주입을 포함하는 다양한 투약 스케쥴이 본원에서 고려된다.
질환의 유형 및 중증도에 따라, ceDNA 벡터는, 인코딩된 FVIII 단백질이 약 0.3 mg/㎏ 내지 100 mg/㎏(예를 들어, 15 mg/㎏ 내지 100 mg/㎏, 또는 상기 범위 내 임의의 투여량)으로 발현되는 양으로, 1회 이상의 개별 투여 또는 연속 주입으로 투여된다. ceDNA 벡터의 하나의 전형적인 1일 투여량은, 상기 언급된 인자에 따라, 인코딩된 FVIII 단백질을 약 15 mg/㎏ 내지 100 mg/㎏ 또는 그 이상의 범위로 발현시키는 데 충분한 양이다. ceDNA 벡터의 하나의 예시적인 용량은, 본원에 개시된 바와 같은 인코딩된 FVIII 단백질을 약 10 mg/㎏ 내지 약 50 mg/㎏의 범위로 발현시키는 데 충분한 양이다. 따라서, 인코딩된 FVIII 단백질을 약 0.5 mg/㎏, 1 mg/㎏, 1.5 mg/㎏, 2.0 mg/㎏, 3 mg/㎏, 4.0 mg/㎏, 5 mg/㎏, 10 mg/㎏, 15 mg/㎏, 20 mg/㎏, 25 mg/㎏, 30 mg/㎏, 35 mg/㎏, 40 mg/㎏, 50 mg/㎏, 60 mg/㎏, 70 mg/㎏, 80 mg/㎏, 90 mg/㎏ 또는 100 mg/㎏(또는 이들의 임의의 조합)으로 발현시키는 데 충분한 양으로의 ceDNA 벡터의 1회 이상의 용량이 환자에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 인코딩된 FVIII 단백질을 50 mg 내지 2500 mg 범위의 총 용량으로 발현시키는 데 충분한 양이다. ceDNA 벡터의 예시적인 용량은, 인코딩된 FVIII 단백질을 총 약 50 mg, 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 720 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg, 약 2000 mg, 약 2050 mg, 약 2100 mg, 약 2200 mg, 약 2300 mg, 약 2400 mg 또는 약 2500 mg(또는 이들의 임의의 조합)으로 발현시키는 데 충분한 양이다. ceDNA 벡터로부터 FVIII 단백질의 발현이 본원의 조절 스위치, 또는 대안적으로 대상에게 투여된 ceDNA 벡터의 다회 용량에 의해 조심스럽게 제어될 수 있기 때문에, ceDNA 벡터로부터 FVIII 단백질의 발현은, 발현된 FVIII 단백질의 용량이 간헐적으로, 예를 들어 ceDNA 벡터로부터 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 매월, 2개월마다, 3개월마다 또는 6개월마다 투여될 수 있는 방식으로 제어될 수 있다. 이러한 요법의 진행은 통상적인 기술 및 검정으로 모니터링될 수 있다.
특정 구현예에서, ceDNA 벡터는 인코딩된 FVIII 단백질을 15 mg/㎏, 30 mg/㎏, 40 mg/㎏, 45 mg/㎏, 50 mg/㎏, 60 mg/㎏의 용량, 또는 고정 용량, 예를 들어 300 mg, 500 mg, 700 mg, 800 mg 또는 그 이상으로 발현시키는 데 충분한 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터로부터 FVIII 단백질의 발현은, FVIII 단백질이 일정 기간 동안 매일, 2일마다, 매주, 2주마다 또는 4주마다 발현되도록 제어된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터로부터 FVIII 단백질의 발현은, FVIII 단백질이 일정 기간 동안 2주마다 또는 4주마다 발현되도록 제어된다. 특정 구현예에서, 일정 기간은 6개월, 1년, 18개월, 2년, 5년, 10년, 15년, 20년 또는 환자의 일생이다.
치료는 단회 투여 또는 다회 투여를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1회 초과의 용량이 대상에게 투여될 수 있으며; ceDNA 벡터는 바이러스 캡시드의 부재로 인해 항캡시드 숙주 면역 반응을 일으키지 않기 때문에, 사실 필요한 경우 다회 용량이 투여될 수 있다. 이와 같이, 당업자는 적절한 용량의 횟수를 용이하게 결정할 수 있다. 투여되는 용량의 횟수는, 예를 들어 1회 내지 100회, 바람직하게는 2회 내지 20회 용량 정도일 수 있다.
임의의 특정 이론에 구애됨 없이, 본 개시내용에 기재된 바와 같은 ceDNA 벡터의 투여에 의해 유발된 전형적인 항바이러스 면역 반응의 결여는(즉, 캡시드 구성요소의 부재)는, FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터가 숙주에 여러 차례 투여되는 것을 가능하게 한다. 일부 구현예에서, 핵산이 대상에게 전달되는 경우의 횟수는, 2회 내지 10회 범위(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 또는 10회)이다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터는 대상에게 10회 초과로 전달된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 용량은 대상에게 달력일(calendar day)(예를 들어, 24시간 기간)당 1회 이하로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터의 용량은 대상에게 2달력일, 3달력일, 4달력일, 5달력일, 6달력일 또는 7달력일당 1회 이하로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 용량은 대상에게 달력주(calendar week)(예를 들어, 7달력일)당 1회 이하로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터의 용량은 대상에게 2주에 1회(예를 들어, 2달력주 기간 중 1회) 이하로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터의 용량은 대상에게 달력달(calendar month)당 1회(예를 들어, 30달력일 중 1회) 이하로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터의 용량은 대상에게 6달력달당 1회 이하로 투여된다. 일부 구현예에서, ceDNA 벡터의 용량은 대상에게 달력년(예를 들어, 365일 또는 윤년의 경우 366일)당 1회 이하로 투여된다. 특정 구현예에서, 다양한 간격의 기간, 예를 들어 매일, 매주, 매월, 매년 등에 걸쳐 목적하는 수준의 유전자 발현을 달성하기 위해, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 1회 초과의 투여(예를 들어, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 투여)가 이용될 수 있다.
본원에 기재된 ceDNA 조성물의 투여는 제한된 기간 동안 반복될 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 주기적으로 또는 간헐적 투여로 제공된다. 바람직한 구현예에서, 상기 언급된 용량은 수개월에 걸쳐 투여된다. 치료 지속기간은 대상의 임상 진행과 치료에 대한 반응성에 따라 달라진다. 시간 경과에 따른 부스터 치료도 고려된다. 나아가, 발현 수준은 대상이 성장함에 따라 적정될 수 있다.
FVIII 치료 단백질은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월/1년, 적어도 2년, 적어도 5년, 적어도 10년, 적어도 15년, 적어도 20년, 적어도 30년, 적어도 40년, 적어도 50년 또는 그 이상 동안 대상에서 발현될 수 있다. 장기 발현은 선결된 또는 목적하는 간격으로 본원에 기재된 ceDNA 벡터를 반복 투여하는 방식으로 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 ceDNA 벡터에 의해 인코딩된 치료용 FVIII 단백질은, 이것이 대상에서 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 5시간, 적어도 10시간, 적어도 12시간, 적어도 18시간, 적어도 24시간, 적어도 36시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월/1년, 적어도 2년, 적어도 5년, 적어도 10년, 적어도 15년, 적어도 20년, 적어도 30년, 적어도 40년, 적어도 50년 또는 그 이상 동안 대상에서 발현되도록, 조절 스위치, 유도성 또는 억제성 프로모터에 의해 제어될 수 있다. 하나의 구현예에서, 발현은 선결된 또는 목적하는 간격으로 본원에 기재된 ceDNA 벡터를 반복 투여하는 방식으로 달성될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 질환의 실질적으로 영구적인 치료 또는 "치유"를 위해, FVIII 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 핵산 서열의 삽입을 가능하게 하는 유전자 편집 시스템의 구성요소(예를 들어, CRISPR/Cas, TALEN, 아연 핑거 엔도뉴클레아제 등)를 추가로 포함할 수 있다. 유전자 편집 구성요소를 포함하는 이러한 ceDNA 벡터는 국제 출원 PCT/US18/64242에 개시되어 있으며, FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산을 알부민 유전자 또는 CCR5 유전자를 포함하지 않는 세이프 하버 영역에 삽입하기 위해, 5' 및 3' 상동성 아암(예를 들어, 서열번호 151 내지 154, 또는 이와 적어도 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%의 상동성을 갖는 서열)을 포함할 수 있다. 예로서, FVIII 단백질을 발현하는 ceDNA 벡터는, 2019년 3월 1일자 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2019/020225(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 개시되어 있는, FVIII 전이유전자의 게놈 세이프 하버에의 삽입을 위한 적어도 하나의 게놈 세이프 하버(GSH) 특이적 상동성 아암을 포함할 수 있다.
치료 지속기간은 대상의 임상 진행과 치료에 대한 반응성에 따라 달라진다. 초기의 높은 치료 용량 후, 지속적이고 상대적으로 낮은 유지 용량이 고려된다.
E. 단위 투여 형태
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 포함하는 약학적 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 단위 투여 형태는 전형적으로 약학적 조성물의 하나 이상의 특정 투여 경로에 맞게 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 눈에 직접 투여되는 점적액으로 조정된다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 흡입에 의한 투여에 맞게 조정된다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 기화기에 의한 투여에 맞게 조정된다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 분무기에 의한 투여에 맞게 조정된다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 에어로졸 생성기에 의한 투여에 맞게 조정된다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 경구 투여, 협측 투여 또는 설하 투여에 맞게 조정된다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 정맥내, 근육내 또는 피하 투여에 맞게 조정된다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 망막하 주사, 맥락막상 주사 또는 유리체내 주사에 맞게 조정된다.
일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 경막내 또는 뇌실내 투여에 맞게 조정된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 국소 투여용으로 제형화된다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은, 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 수 있다.
X. 치료 방법
본원에 기재된 기술은 또한 상기 개시된 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 제조하는 방법뿐 아니라, 예를 들어 생체외, 현장외, 시험관내 및 생체내 적용, 방법론, 진단 절차 및/또는 유전자 치료 요법을 포함하는 다양한 방식으로 사용하는 방법을 나타낸다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 ceDNA 벡터로부터 발현된 치료용 FVIII 단백질은 질환의 치료에 기능성이 있다. 바람직한 구현예에서, 치료용 FVIII 단백질은, 목적하지 않는 경우, 면역계 반응을 야기하지 않는다.
대상에서 혈우병 A를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 대상의 이를 필요로 하는 표적세포(예를 들어, 근육 세포 또는 조직, 다른 병든 세포 유형)에 도입하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. ceDNA 벡터는 담체의 존재 하에서 도입될 수 있지만, 이러한 담체는 필요하지 않다. 구현된 ceDNA 벡터는 질환을 치료하는 데 유용한 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질을 인코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 특히, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 대상에게 도입될 때, 외인성 DNA 서열에 의해 인코딩된 목적하는 FVIII 단백질의 전사를 지시할 수 있는 제어 요소에 작동 가능하게 연결된 목적하는 FVIII 단백질 DNA 서열을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 상기 및 본원의 다른 곳에 제공된 임의의 적합한 경로를 통해 투여될 수 있다.
하나 이상의 본 개시내용의 ceDNA 벡터를, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 완충제, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터 조성물 및 제형이 본원에 개시되어 있다. 이러한 조성물은 혈우병 A의 하나 이상의 증상을 진단, 예방, 치료 또는 개선시키기 위한, 하나 이상의 진단용 또는 치료용 키트에 포함될 수 있다. 하나의 양태에서, 질환, 손상, 장애, 외상 또는 기능장애는 인간의 질환, 손상, 장애, 외상 또는 기능장애이다.
본원에 기재된 기술의 또 다른 양태는, 진단적 또는 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 이를 필요로 하는 대상에게 제공하는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 ceDNA 벡터의 양을 이를 필요로 하는 대상의 세포, 조직 또는 기관에; ceDNA 벡터로부터 FVIII 단백질의 발현을 가능하게 하는 데 효과적인 시간 동안 제공하여, 대상에게 ceDNA 벡터에 의해 발현되는 진단적 또는 치료적 유효량의 FVIII 단백질을 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 추가의 양태에서, 대상은 인간이다.
본원에 기재된 기술의 또 다른 양태는, 대상에서 혈우병 A, 장애, 기능장애, 손상, 비정상적인 병태 또는 외상의 적어도 하나 이상의 증상을 진단, 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다. 전반적이고 일반적인 의미에서, 상기 방법은 적어도, 하나 이상의 상기 개시된 FVIII 단백질 생산을 위한 ceDNA 벡터를, 이를 필요로 하는 대상에게, 대상에서 질환, 장애, 기능장애, 손상, 비정상적인 병태 또는 외상의 하나 이상의 증상을 진단, 예방, 치료 또는 개선하는 데 충분한 양으로 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 적어도 포함한다. 이러한 구현예에서, 대상은 FVIII 단백질의 효능, 또는 대안적으로, 대상 내 FVIII 단백질 또는 FVIII 단백질의 조직 위치(세포 및 세포하 위치 포함) 검출을 위해 평가될 수 있다. 이와 같이, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 예를 들어 암 또는 다른 적응증의 검출을 위한 생체내 진단 도구로서 사용될 수 있다. 추가의 양태에서, 대상은 인간이다.
또 다른 양태는, 혈우병 A 또는 질환 상태의 하나 이상의 증상을 치료하거나 감소시키는 도구로서의 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터의 용도이다. 결함이 있는 유전자가 알려진 다수의 유전 질환이 존재하며, 이는 전형적으로 2개의 부류로 분류된다: 일반적으로 열성 방식으로 유전되는 효소의 결핍 상태, 및 조절 또는 구조 단백질이 관여할 수 있으며, 전형적으로 우성 방식으로 유전되지만, 항상 우성 방식으로 유전되는 것은 아닌 불균형 상태. 불균형 질환 상태의 경우, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 모델 시스템에서 혈우병 A 상태를 생성하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 질환 상태에 대응하기 위한 노력으로 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 유전 질환의 치료를 가능하게 한다. 본원에 사용된 혈우병 A 상태는, 질환을 유발하거나 이를 더 중증으로 만드는 결핍 또는 불균형을 부분적으로 또는 전체적으로 개선하는 방식으로 치료된다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"이라는 용어는, 질환 바이오마커 발현의 통계적으로 유의하고 측정 가능한 변화, 또는 소정의 질환 증상의 감소를 생성하는 데 충분한(하기 "효능 측정" 섹션 참조), 발현된 FVIII 치료 단백질 또는 이의 기능성 단편의 양이다. 이러한 유효량은 소정의 ceDNA 조성물에 대한 임상 시험 및 동물 연구에서 추정될 수 있다.
혈우병 A에 대한 소정의 치료의 효능은 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다. 하지만, 질환 또는 장애의 징후 또는 증상 중 어느 하나 또는 전부가 유익한 방식으로 변경되거나, 다른 임상적으로 허용되는 질환의 증상 또는 마커가, 예를 들어 FVIII 또는 이의 기능성 단편을 인코딩하는 ceDNA 벡터로의 치료 후 적어도 10% 정도 호전되거나 개선되는 경우, 치료는 본원에 사용된 용어로 "유효한 치료"로 간주된다. 효능은 또한 질환의 안정화 또는 의학적 개입의 필요성에 의해 평가되는 바와 같이 개체의 악화 실패로 측정될 수 있다(즉, 질환의 진행이 중단되거나 적어도 느려짐). 이러한 지표의 측정 방법은 당업자에게 알려져 있고/있거나 본원에 기재되어 있다. 치료는 개체 또는 동물(일부 비제한적인 예에는, 인간 또는 포유류가 포함됨)에서의 질환의 임의의 치료를 포함하며, 이에는 (1) 질환을 저해하는 것, 예를 들어 질환 또는 장애의 진행을 중단시키거나 느리게 하는 것; 또는 (2) 질환을 완화시키는 것, 예를 들어 증상의 퇴행을 유발하는 것; 및 (3) 질환의 발달 가능성을 예방하거나 감소시키는 것, 또는 간부전 또는 신부전과 같은 질환과 관련된 2차 질환/장애를 예방하는 것을 포함한다. 질환의 치료를 위한 유효량은, 이를 필요로 하는 포유류에 투여되는 경우, 해당 질환에 대한 유효한 치료(이러한 용어는 본원에 정의된 바와 같음)를 유도하는 데 충분한 양을 의미한다.
작용제의 효능은 혈우병 A에 대해 특정한 물리적 지표를 평가하는 방식으로 결정될 수 있다. 혈우병 A 지표의 표준 분석 방법은 당업계에 알려져 있다.
A. 숙주세포
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 FVIII 단백질 전이유전자를 대상 숙주세포로 전달한다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 광수용체 세포이다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 RPE 세포이다. 일부 구현예에서, 대상 숙주세포는, 예를 들어 혈액세포, 줄기세포, 조혈세포, CD34+ 세포, 간세포, 암세포, 혈관세포, 근육세포, 췌장세포, 신경세포, 안구 또는 망막 세포, 상피 또는 내피 세포, 수지상세포, 섬유아세포를 포함하는 인간 숙주세포, 또는 비제한적으로, 간의(hepatic)(즉, 간) 세포, 폐세포, 심장세포, 췌장세포, 장세포, 횡격막세포, 신장의(renal)(즉, 신장) 세포, 신경세포, 혈액세포, 골수세포, 또는 유전자 치료가 고려되는 대상의 임의의 하나 이상의 선택된 조직세포를 포함하는 포유류 기원의 임의의 다른 세포이다. 하나의 양태에서, 대상 숙주세포는 인간 숙주세포이다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터를 포함하는, 상기 언급된 바와 같은 재조합 숙주세포에 관한 것이다. 따라서, 당업자에게 자명한 바와 같이 목적에 따라 다양한 숙주세포를 사용할 수 있다. 공여체 서열을 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 작제물 또는 ceDNA 벡터는, 공여체 서열이 이전에 기재된 바와 같이 염색체 통합체로 유지되도록 숙주세포에 도입된다. 숙주세포라는 용어는, 복제 동안 발생하는 돌연변이로 인해 모세포와 동일하지 않은 모세포의 임의의 자손을 포함한다. 숙주세포의 선택은 공여체 서열 및 이의 공급원에 따라 크게 달라질 수 있다.
숙주세포는 또한 포유류, 곤충, 식물 또는 진균 세포와 같은 진핵생물일 수 있다. 하나의 구현예에서, 숙주세포는 인간 세포(예를 들어, 1차세포, 줄기세포 또는 불멸화된 세포주)이다. 일부 구현예에서, 숙주세포에 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터가 생체외로 투여되고, 숙주세포가 유전자 치료 후 대상에게 전달될 수 있다. 숙주세포는 임의의 세포 유형, 예를 들어 체세포 또는 줄기세포, 유도된 다능성 줄기세포 또는 혈액세포, 예를 들어 T세포 또는 B세포, 또는 골수세포일 수 있다. 특정 구현예에서, 숙주세포는 동종이계 세포이다. 예를 들어, T세포 게놈 조작은 암 면역요법, HIV 요법(예를 들어, CXCR4 및 CCR5와 같은 수용체 녹아웃)과 같은 질환 조절 및 면역결핍 치료에 유용하다. B세포의 MHC 수용체는 면역요법의 표적이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 유전자 변형된 숙주세포, 예를 들어 골수 줄기세포, 예를 들어 CD34+ 세포 또는 유도된 다능성 줄기세포는, 치료용 단백질의 발현을 위해 환자에게 다시 이식될 수 있다.
B. 유전자 치료를 위한 추가의 질환:
일반적으로, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 대상에서의 이상 단백질 발현 또는 유전자 발현과 관련된 혈우병 A와 연관된 증상을 치료, 예방 또는 개선시키기 위해 상기 설명에 따른 임의의 FVIII 단백질을 전달하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, 혈우병 A를 치료, 개선 및/또는 예방하기 위해, 혈액 내 분비 및 순환, 또는 다른 조직으로의 전신 전달을 위한 FVIII 단백질의 생산을 위해, FVIII 단백질을 골격근, 심장근 또는 횡격막근으로 전달하는 데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 임의의 적합한 수단에 의해, 선택적으로 대상이 흡입하는 ceDNA 벡터를 포함하는 호흡 가능한 입자의 에어로졸 현탁액을 투여하는 방식으로 대상의 폐에 투여될 수 있다. 호흡 가능한 입자는 액체 또는 고체일 수 있다. ceDNA 벡터를 포함하는 액체 입자의 에어로졸은 당업자에게 알려진 바와 같은 압력 구동 에어로졸 분무기 또는 초음파 분무기와 같은 임의의 적합한 수단에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,501,729호 참조. ceDNA 벡터를 포함하는 고체 입자의 에어로졸은 마찬가지로 약학 분야에 알려진 기술에 의해 임의의 고체 미립자 약제 에어로졸 생성기를 이용하여 생성될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 CNS의 조직(예를 들어, 뇌, 눈)에 투여될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터로 치료, 개선 또는 예방될 수 있는 안구 장애에는, 망막, 후방로 및/또는 시신경과 관련된 안과적 장애(예를 들어, 색소성망막염, 당뇨망막병증 및 다른 망막변성질환, 포도막염, 연령관련 황반변성, 녹내장)가 포함된다. 다수의 안과적 질환 및 장애는 (1) 혈관형성, (2) 염증, 및 (3) 변성의 3가지 유형의 적응증 중 하나 이상과 연관이 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 ceDNA 벡터는 항혈관형성 인자; 항염증 인자; 세포 변성을 지연시키거나, 세포 감축을 촉진시키거나, 세포 성장을 촉진시키는 인자, 및 이들의 조합을 전달하는 데 이용될 수 있다. 예를 들어, 당뇨망막병증은 혈관형성을 특징으로 한다. 당뇨망막병증은 하나 이상의 항혈관형성 항체 또는 융합 단백질을 안구내로(예를 들어, 유리체에) 또는 안구주위로(예를 들어, 테논낭하에) 전달하는 방식으로 치료될 수 있다. 본 개시내용의 ceDNA 벡터로 치료, 개선 또는 예방될 수 있는 추가의 안구 질환에는, 지도형위축, 혈관 또는 "습윤형" 황반변성, PKU, 레베르 선천성 흑암시(LCA), 어셔증후군, 탄성섬유가황색종(PXE), x연관 색소성망막염(XLRP), x연관 망막층간분리(XLRS), 범맥락막위축, 레베르 유전성 시신경병증(LHON), 완전색맹, 추체-간체 디스트로피, 푹스각막내피이상증, 당뇨병성 황반부종, 및 안구의 암 및 종양이 포함된다.
일부 구현예에서, 염증성 안구 질환 또는 장애(예를 들어, 포도막염)가 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터에 의해 치료, 개선 또는 예방될 수 있다. 하나 이상의 항염증 항체 또는 융합 단백질은 본원에 개시된 바와 같은 ceDNA 벡터의 안구내(예를 들어, 유리체 또는 전방) 투여에 의해 발현될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는 리포터 폴리펩타이드(예를 들어, 녹색 형광 단백질 또는 알칼리성 포스파타아제와 같은 효소)를 인코딩하는 전이유전자와 관련이 있는 FVIII 단백질을 인코딩할 수 있다. 일부 구현예에서, 실험 또는 진단 목적에 유용한 리포터 단백질을 인코딩하는 전이유전자는, β-락타마아제, β-갈락토시다아제(LacZ), 알칼리성 포스파타아제, 티미딘 키나아제, 녹색 형광 단백질(GFP), 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라아제(CAT), 루시퍼라아제 및 당업계에 널리 알려진 다른 것들 중 임의의 것에서 선택된다. 일부 양태에서, 리포터 폴리펩타이드에 연결된 FVIII 단백질을 발현하는 ceDNA 벡터는 진단 목적으로 사용될 수 있을 뿐 아니라, 효율을 측정하기 위해, 또는 이것이 투여되는 대상에서 ceDNA 벡터 활성의 마커로서 사용될 수 있다.
C. ceDNA 벡터를 사용한 성공적인 유전자 발현 시험
ceDNA 벡터에 의한 FVIII 단백질의 유전자 전달 효율을 시험하는 데 당업계에 널리 알려진 검정이 사용될 수 있으며, 이는 시험관내 및 생체내 모델로 수행될 수 있다. ceDNA에 의한 FVIII 단백질의 발현 수준은 FVIII 단백질의 mRNA 및 단백질 수준을 측정하는 방식(예를 들어, 역전사 PCR, 웨스턴 블롯 분석 및 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA))으로 당업자에 의해 평가될 수 있다. 하나의 구현예에서, ceDNA는, 예를 들어 형광 현미경 또는 발광 플레이트 판독기로 리포터 단백질의 발현을 평가하는 방식으로 FVIII 단백질의 발현을 평가하는 데 사용될 수 있는 리포터 단백질을 포함한다. 생체내 적용의 경우, 유전자 발현이 성공적으로 일어나는 지 여부를 결정하기 위해 소정의 FVIII 단백질의 기능을 시험하는 단백질 기능 검정이 사용될 수 있다. 당업자는 시험관내 또는 생체내에서 ceDNA 벡터에 의해 발현되는 FVIII 단백질의 기능을 측정하는 최상의 시험을 결정할 수 있다.
세포 또는 대상에서 ceDNA 벡터로부터의 FVIII 단백질의 유전자 발현 효과는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 10개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 5년, 적어도 10년, 적어도 20년 동안 지속될 수 있거나, 영구적일 수 있다고 본원에서 고려된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 발현 카세트, 발현 작제물 또는 ceDNA 벡터 내 FVIII 단백질은 숙주세포에 대해 코돈 최적화될 수 있다. 본원에 사용된 "코돈 최적화된" 또는 "코돈 최적화"라는 용어는, 관심 척추동물, 예를 들어 마우스 또는 인간(예를 들어, 인간화)의 세포에서 발현 증강을 위해 핵산 서열을 변경하는 과정으로서, 천연 서열(예를 들어, 원핵생물 서열) 중 적어도 하나, 하나 초과 또는 유의한 수의 코돈을, 해당 척추동물의 유전자에서 보다 빈번하게 또는 가장 빈번하게 사용되는 코돈으로 대체하는 과정을 나타낸다. 다양한 종은 특정 아미노산의 특정 코돈에 대해 특정 편향을 나타낸다. 전형적으로, 코돈 최적화는 원래 번역된 단백질의 아미노산 서열을 변경시키지 않는다. 최적화된 코돈은, 예를 들어 Aptagen's Gene Forge® 코돈 최적화 및 맞춤형 유전자 합성 플랫폼(Aptagen, Inc.), 또는 또 다른 공개적으로 이용 가능한 데이터베이스를 사용하여 결정될 수 있다.
D. ceDNA 벡터로부터의 FVIII 단백질 발현 평가를 통한 효능 결정
본질적으로, 단백질 발현을 결정하는 당업계에 알려진 임의의 방법이 ceDNA 벡터로부터 FVIII 단백질의 발현을 분석하는 데 사용될 수 있다. 이러한 방법/검정의 비제한적인 예에는, 효소 결합 면역검정(ELISA), 친화성 ELISA, ELISPOT, 연속 희석, 유세포분석, 표면 플라즈몬 공명 분석, 역학적 배제 검정, 질량분석, 웨스턴 블롯, 면역침강 및 PCR이 포함된다.
생체내에서 FVIII 단백질 발현을 평가하는 경우, 분석을 위해 대상에서 생물학적 샘플을 얻을 수 있다. 예시적인 생물학적 샘플에는, 생체유체 샘플, 체액 샘플, 혈액(전혈 포함), 혈청, 혈장, 소변, 타액, 생검 및/또는 조직 샘플 등이 포함된다. 생물학적 샘플 또는 조직 샘플은 또한, 비제한적으로, 종양 생검, 대변, 척수액, 흉막액, 유두 흡인물, 림프액, 피부, 호흡기, 장 및 비뇨생식기의 외부 부분, 눈물, 타액, 모유, 세포(비제한적으로, 혈액 세포 포함), 종양, 기관을 포함하는 개체로부터 단리된 조직 또는 체액의 샘플, 및 또한 시험관내 세포 배양 구성성분의 샘플을 나타낼 수 있다. 상기 용어는 또한 상기 언급된 샘플의 혼합물을 포함한다. "샘플"이라는 용어는 또한 미처리된 또는 전처리된(또는 사전 가공된) 생물학적 샘플을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 검정 및 방법에 사용되는 샘플은 시험하고자 하는 대상에서 채취된 혈청 샘플을 포함한다.
E. 임상 매개변수에 의한 발현된 FVIII 단백질의 효능 결정
혈우병 A에 대한 ceDNA 벡터에 의해 발현되는 소정의 FVIII 단백질의 효능(즉, 기능적 발현)은 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다. 하지만, 혈우병 A의 징후 또는 증상 중 어느 하나 또는 전부가 유익한 방식으로 변경되거나, 다른 임상적으로 허용되는 질환의 증상 또는 마커가, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 치료용 FVIII 단백질을 인코딩하는 ceDNA 벡터로의 치료 후 적어도 10% 정도 호전되거나 개선되는 경우, 치료는 본원에 사용된 용어로 "유효한 치료"로 간주된다. 효능은 또한 혈우병 A의 안정화 또는 의학적 개입의 필요성에 의해 평가되는 바와 같이 개체의 악화 실패로 측정될 수 있다(즉, 질환의 진행이 중단되거나 적어도 느려짐). 이러한 지표의 측정 방법은 당업자에게 알려져 있고/있거나 본원에 기재되어 있다. 치료는 개체 또는 동물(일부 비제한적인 예에는, 인간 또는 포유류가 포함됨)에서의 질환의 임의의 치료를 포함하며, 이에는 (1) 혈우병 A를 저해하는 것, 예를 들어 혈우병 A의 진행을 중단시키거나 느리게 하는 것; 또는 (2) 혈우병 A를 완화시키는 것, 예를 들어 혈우병 A 증상의 퇴행을 유발하는 것; 및 (3) 혈우병 A 질환의 발달 가능성을 예방하거나 감소시키는 것, 또는 혈우병 A와 관련된 2차 질환/장애를 예방하는 것을 포함한다. 질환의 치료를 위한 유효량은, 이를 필요로 하는 포유류에 투여되는 경우, 해당 질환에 대한 유효한 치료(이러한 용어는 본원에 정의된 바와 같음)를 유도하는 데 충분한 양을 의미한다. 작용제의 효능은 혈우병 A 질환에 대해 특정한 물리적 지표를 평가하는 방식으로 결정될 수 있다. 의사는 하기와 같은 혈우병 A의 임상 증상 중 임의의 하나 이상에 대해 평가할 수 있다: 자상 또는 부상으로 인한, 또는 수술 또는 치과 치료 후 설명되지 않는 과도한 출혈; 다수의 크거나 깊은 타박상; 백신접종 후 비정상적인 출혈; 관절의 통증, 부기 또는 압박감; 소변 또는 대변 중의 혈액; 원인을 알 수 없는 코피; 유아의 경우 설명되지 않는 과민성.
XI. 항체 또는 융합 단백질을 발현하는 ceDNA 벡터의 다양한 적용
본원에 개시된 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 조성물 및 ceDNA 벡터는 다양한 목적을 위해 FVIII 단백질을 발현시키는 데 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, FVIII 단백질을 발현하는 ceDNA 벡터는, 예를 들어 혈우병 A의 기능 또는 질환 진행을 연구하기 위해, 전이유전자를 보유하는 체세포 유전자도입 동물 모델을 생성하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, FVIII 단백질을 발현하는 ceDNA 벡터는 포유류 대상에서 혈우병 A 상태 또는 장애의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다.
일부 구현예에서, FVIII 단백질은 증가된 발현, 유전자 산물의 증가된 활성 또는 유전자의 부적절한 상향조절과 연관된 질환을 치료하는 데 충분한 양으로 대상에서 ceDNA 벡터로부터 발현될 수 있다.
일부 구현예에서, FVIII 단백질은 단백질의 감소된 발현, 발현의 결여 또는 기능이상과 연관된 혈우병 A를 치료하는 데 충분한 양으로 대상에서 ceDNA 벡터로부터 발현될 수 있다.
당업자는, 전이유전자가 그 자체로 전사되는 유전자의 오픈리딩프레임이 아니라; 대신 표적 유전자의 프로모터 영역 또는 억제인자 영역일 수 있으며, ceDNA 벡터가 그러한 영역을 변형시킴에 따라 FVIII 유전자의 발현을 조절하는 결과를 얻을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 조성물 및 ceDNA 벡터는 상기 기재된 바와 같은 다양한 목적을 위해 FVIII 단백질을 전달하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 전이유전자는 포유류 대상에서 혈우병 A 상태의 치료, 개선 또는 예방에 유용한 하나 이상의 FVIII 단백질을 인코딩한다. ceDNA 벡터에 의해 발현되는 FVIII 단백질은 비정상 유전자 서열과 연관된 혈우병 A를 치료하는 데 충분한 양으로 환자에게 투여되어, 하기 중 임의의 하나 이상을 결과로 얻을 수 있다: 증가된 단백질 발현, 단백질의 과잉 활성, 표적 유전자 또는 단백질의 감소된 발현, 발현 결여 또는 기능이상.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터는, FVIII 단백질이 세포 배양 시스템, 또는 대안적으로 유전자도입 동물 모델에서 일시적으로 또는 안정적으로 발현되는, 진단 및 스크리닝 방법에서의 사용이 고려된다.
본원에 기재된 기술의 또 다른 양태는 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터로 포유류 세포 집단을 형질도입시키는 방법을 제공한다. 전반적이고 일반적인 의미에서, 상기 방법은 적어도, 집단의 하나 이상의 세포에, 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터 중 하나 이상의 유효량을 포함하는 조성물을 도입하는 단계를 포함한다.
또한, 본 개시내용은 하나 이상의 추가 성분과 함께 제형화되거나, 이의 사용을 위한 하나 이상의 설명서와 함께 준비된, 하나 이상의 본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터 또는 ceDNA 조성물을 포함하는 조성물뿐 아니라, 치료용 및/또는 진단용 키트를 제공한다.
본원에 개시된 바와 같은 FVIII 단백질의 발현을 위한 ceDNA 벡터가 투여되는 세포는, 비제한적으로, 신경세포(말초 및 중추 신경계의 세포, 특히 뇌세포 포함), 폐세포, 망막세포, 상피세포(예를 들어, 장 및 호흡기 상피세포), 근육세포, 수지상세포, 췌장세포(섬세포 포함), 간세포, 심근세포, 골세포(예를 들어, 골수줄기세포), 조혈줄기세포, 비장세포, 각질세포, 섬유아세포, 내피세포, 전립선세포, 생식세포 등을 포함하는 임의의 유형일 수 있다. 대안적으로, 세포는 임의의 전구세포일 수 있다. 추가의 대안으로서, 세포는 줄기세포(예를 들어, 신경줄기세포, 간줄기세포)일 수 있다. 또 다른 추가의 대안으로서, 세포는 암 또는 종양 세포일 수 있다. 나아가, 세포는 상기 제시된 바와 같은 임의의 종에서 유래할 수 있다.
A. FVIII를 발현하는 ceDNA 벡터의 생산 및 정제
본원에 개시된 ceDNA 벡터는 시험관내 또는 생체내에서 FVIII 단백질을 생산하는 데 사용되게 된다. 이러한 방식으로 생산된 FVIII 단백질은 연구 또는 치료적 치료제로서의 추가 사용을 위해 단리되고, 목적하는 기능에 대해 시험되고, 정제될 수 있다. 단백질 생산의 각 시스템에는 고유한 이점/단점이 있다. 시험관내에서 생산된 단백질은 용이하게 정제될 수 있고 단시간에 단백질이 될 수 있지만, 생체내에서 생산된 단백질은 글리코실화와 같은 번역 후 변형을 거칠 수 있다.
ceDNA 벡터를 사용하여 생산된 FVIII 치료 단백질은 당업자에게 알려진 임의의 방법, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 침전 또는 전기영동을 사용하여 정제될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물로 생산된 FVIII 치료 단백질은 목적하는 표적 단백질에의 결합에 대해 시험될 수 있다.
본원에 기재된 기술은 하기 예에 의해 추가로 예시되며, 이러한 예는 어떠한 방식으로든 추가적인 제한으로 해석되어서는 안 된다. 본 개시내용이 본원에 기재된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약 등에 제한되지 않고, 달라질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 목적이며, 청구범위에 의해서만 한정되는 본 개시내용의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예
하기 실시예는 제한이 아닌 예시로서 제공된다. 당업자는, ceDNA 벡터가 본원에 기재된 야생형 또는 변형된 ITR 중 임의의 것으로부터 작제될 수 있으며, 하기 예시적인 방법을 사용하여 이러한 ceDNA 벡터를 작제하고 이의 활성을 평가할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 방법이 특정 ceDNA 벡터를 이용하는 것으로 예시되어 있지만, 설명에 따라 임의의 ceDNA 벡터에 적용할 수 있다.
실시예 1: 곤충 세포 기반 방법을 사용한 ceDNA 벡터의 작제
폴리뉴클레오타이드 작제물 주형을 사용한 ceDNA 벡터의 생산은 PCT/US18/49996(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)의 실시예 1에 기재되어 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 ceDNA 벡터를 생성하는 데 사용되는 폴리뉴클레오타이드 작제물 주형은 ceDNA-플라스미드, ceDNA-박미드 및/또는 ceDNA-바큘로바이러스일 수 있다. 이론에 제한됨 없이, 허용 숙주세포에서, 예를 들어 Rep의 존재 하에서, 2개의 대칭인 ITR과 발현 작제물을 갖는 폴리뉴클레오타이드 작제물 주형(여기서, ITR 중 적어도 하나는 야생형 ITR 서열에 대해 변형됨)을 복제하여 ceDNA 벡터를 생산한다. ceDNA 벡터 생산은 다음과 같은 2단계를 거친다: 첫 번째로, Rep 단백질을 통한 주형 백본(예를 들어, ceDNA-플라스미드, ceDNA-박미드, ceDNA-바큘로바이러스 게놈 등)으로부터의 주형의 절제("회수") 단계, 및 두 번째로, 절제된 ceDNA 벡터의 Rep 매개 복제 단계.
ceDNA-박미드의 생산:
DH10Bac 적격세포(MAX EFFICIENCY® DH10Bac™ Competent Cells, Thermo Fisher)를 제조업체의 설명서에 따른 프로토콜에 따라 시험 또는 대조군 플라스미드로 형질전환시켰다. DH10Bac 세포에서 플라스미드와 바큘로바이러스 셔틀 벡터 사이의 재조합을 유도하여, 재조합 ceDNA-박미드를 생성하였다. 박미드와 트랜스포사아제 플라스미드의 형질전환체 및 유지를 위해 선택한 항생제와 함께 X-gal 및 IPTG를 함유하는 박테리아 한천 플레이트 상에서, 대장균(E. coli)에서의 청백색 스크리닝을 기반으로 하는 양성 선별을 스크리닝하여 재조합 박미드를 선별하였다(Φ80dlacZΔM15 마커는 박미드 벡터로부터의 β-갈락토시다아제 유전자의 α-상보성을 제공함). β-갈락토시드 지표 유전자를 파괴하는 전위에 의해 야기된 백색 집락을 선별하고, 10 ml 배지에서 배양하였다.
재조합 ceDNA-박미드를 대장균에서 단리하고, FugeneHD를 사용하여 Sf9 또는 Sf21 곤충 세포에 트랜스펙션시켜, 감염성 바큘로바이러스를 생산하였다. 부착성 Sf9 또는 Sf21 곤충 세포를 25℃에서 T25 플라스크 내 50 ml 배지에서 배양하였다. 4일 후, 배양 배지(P0 바이러스 함유)에서 세포를 꺼내고, 0.45 μm 필터를 통해 여과하여, 세포 또는 세포 잔해물로부터 감염성 바큘로바이러스 입자를 분리하였다.
선택적으로, 50 ml 내지 500 ml 배지에서 나이브(
Figure pct00039
) Sf9 또는 Sf21 곤충 세포를 감염시켜 제1세대 바큘로바이러스(P0)를 증폭시켰다. 세포의 직경이 18 nm 내지 19 nm(본래 직경 14 nm 내지 15 nm), 밀도가 약 4.0E+6개의 세포/mL에 도달할 때까지, 세포 직경 및 생존율을 모니터링하면서, 25℃에서 130 rpm으로 오비탈 진탕기 인큐베이터에서 현탁 배양으로 세포를 유지시켰다. 감염 후 3일 내지 8일 사이에, 원심분리한 후 배지 중 P1 바큘로바이러스 입자를 수집하여 세포와 잔해물을 제거하고, 0.45 μm 필터를 통해 여과하였다.
시험 작제물을 포함하는 ceDNA-바큘로바이러스를 수집하고, 바큘로바이러스의 감염 활성 또는 역가를 측정하였다. 구체적으로, 4개 x 20 ml Sf9 세포 배양물(2.5E+6개의 세포/ml)을 1/1000, 1/10,000, 1/50,000, 1/100,000로 희석된 P1 바큘로바이러스로 처리하고, 25℃ 내지 27℃에서 인큐베이션하였다. 4일 내지 5일 동안 매일 세포 직경 증가율과 세포주기 정지율, 및 세포 생존율의 변화로 감염성을 측정하였다.
PCT/US18/49996(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)의 도 8a에 개시된 바와 같은 "Rep-플라스미드"를, Rep78과 Rep52 또는 Rep68과 Rep40을 포함하는 pFASTBAC™-이중 발현 벡터(ThermoFisher)에서 생산하였다. Rep-플라스미드를 제조업체가 제공한 프로토콜에 따라 DH10Bac 적격세포(MAX EFFICIENCY® DH10Bac™ Competent Cells)(Thermo Fisher)로 형질전환시켰다. DH10Bac 세포에서 Rep-플라스미드와 바큘로바이러스 셔틀 벡터 사이의 재조합을 유도하여, 재조합 박미드("Rep-박미드")를 생성하였다. X-gal 및 IPTG를 함유하는 박테리아 한천 플레이트 상에서 대장균에서의 청백색 스크리닝을 포함하는 양성 선별을 통해 재조합 박미드를 선별하였다(Φ80dlacZΔM15 마커는 박미드 벡터로부터의 β-갈락토시다아제 유전자의 α-상보성을 제공함). 단리된 백색 집락을 선별하고, 10 ml의 선택된 배지(LB 브로쓰 중의 카나마이신, 겐타마이신, 테트라시클린)에 접종하였다. 재조합 박미드(Rep-박미드)를 대장균에서 단리하고, Rep-박미드를 Sf9 또는 Sf21 곤충 세포에 트랜스펙션시켜, 감염성 바큘로바이러스를 생산하였다.
Sf9 또는 Sf21 곤충 세포를 50 ml 배지에서 4일 동안 배양하고, 감염성 재조합 바큘로바이러스("Rep-바큘로바이러스")를 배양물에서 단리하였다. 선택적으로, 나이브 Sf9 또는 Sf21 곤충 세포를 감염시켜 제1세대 바큘로바이러스(P0)를 증폭시키고, 50 ml 내지 500 ml 배지에서 배양하였다. 감염 후 3일 내지 8일 사이에, 원심분리 또는 여과 또는 또 다른 분별 과정을 통해 세포를 분리하여, 배지 내 P1 바큘로바이러스 입자를 수집하였다. Rep-바큘로바이러스를 수집하고, 바큘로바이러스의 감염 활성을 측정하였다. 구체적으로, 4개 x 20 mL Sf9 세포 배양물(2.5x106개의 세포/mL)을 1/1000, 1/10,000, 1/50,000, 1/100,000로 희석된 P1 바큘로바이러스로 처리하고, 인큐베이션하였다. 4일 내지 5일 동안 매일 세포 직경 증가율과 세포주기 정지율, 및 세포 생존율의 변화로 감염성을 측정하였다.
ceDNA 벡터 생성 및 특징분석
도 3b를 참조하여, (1) ceDNA-박미드 또는 ceDNA-바큘로바이러스를 함유하는 샘플, 및 (2) 상기 기재된 Rep-바큘로바이러스를 함유하는 Sf9 곤충 세포 배양 배지를, 각각, 1:1000 및 1:10,000의 비로, Sf9 세포의 새로운 배양물(2.5E+6개의 세포/ml, 20 ml)에 첨가하였다. 이어서, 세포를 25℃에서 130 rpm으로 배양하였다. 공동 감염 4일 내지 5일 후, 세포 직경과 생존율을 검출하였다. 세포 직경이 18 nm 내지 20 nm에 도달하고, 생존율이 약 70% 내지 80%에 도달하면, 세포 배양물을 원심분리하고, 배지를 제거하고, 세포 펠릿을 수집하였다. 세포 펠릿을 먼저 적절한 부피의 물 또는 완충액인 수성 배지에 재현탁시켰다. Qiagen MIDI PLUS™ 정제 프로토콜(Qiagen, 컬럼당 처리되는 세포 펠릿 질량 0.2 mg)을 사용하여, 세포에서 ceDNA 벡터를 단리하고 정제하였다.
Sf9 곤충 세포에서 생산되고 정제된 ceDNA 벡터의 수율을 초기에 260 nm에서의 UV 흡광도를 기반으로 측정하였다.
ceDNA 벡터는 도 3d에 예시된 미변성 또는 변성 조건 하에서 아가로오스 겔 전기영동으로 확인하여 평가할 수 있으며, 여기서 (a) 제한 엔도뉴클레아제 절단 및 겔 전기영동 분석 후 미변성 겔에 비해 변성 겔에서 2배 크기로 이동하는 특징적인 밴드의 존재, 및 (b) 절단되지 않은 물질의 경우 미변성 겔에서 단량체 및 이량체(2x) 밴드의 존재가, ceDNA 벡터 존재의 특징이다.
공동 감염된 Sf9 세포(본원에 기재된 바와 같음)에서 수득된 DNA를, a) ceDNA 벡터 내 오로지 단일 절단 부위만 존재, 및 b) 0.8% 변성 아가로오스 겔 상에서 분별 시 명확하게 확인할 수 있을 만큼 큰 생성된 단편(>800 bp)에 대해 선별된 제한 엔도뉴클레아제로 소화시켜, 단리된 ceDNA 벡터의 구조를 추가로 분석하였다. 도 3d 및 도 3e에 예시된 바와 같이, 비연속 구조를 갖는 선형 DNA 벡터와 선형 및 연속 구조를 갖는 ceDNA 벡터를 이의 반응 생성물의 크기로 구별할 수 있다: 예를 들어 비연속 구조를 갖는 DNA 벡터는 1 kb 및 2 kb 단편을 생성할 것으로 예상되고, 연속 구조를 갖는 비캡시드화된 벡터는 2 kb 및 4 kb 단편을 생성할 것으로 예상된다.
따라서, 단리된 ceDNA 벡터가 정의에 따라 공유결합으로 폐쇄되어 있다는 것을 정성적으로 입증하기 위해, 샘플을 단일 제한 부위를 갖는 특정 DNA 벡터 서열의 맥락에서 확인된 제한 엔도뉴클레아제로 소화시켜, 바람직하게는 동일하지 않은 크기의 2개의 절단 산물(예를 들어, 1000 bp 및 2000 bp)을 수득하였다. 소화 및 변성 겔 상에서의 전기영동(이는 2개의 상보적 DNA 가닥을 분리함) 후, 선형의 비공유결합으로 폐쇄된 DNA는 1000 bp 및 2000 bp의 크기로 분리될 것이지만, 공유결합으로 폐쇄된 DNA(즉, ceDNA 벡터)는 2개의 DNA 가닥이 연결되고 언폴딩되어 (단일가닥이지만) 길이가 2배가 됨으로써, 2배 크기(2000 bp 및 4000 bp)로 분리될 것이다. 나아가, 단량체, 이량체 및 n량체 형태의 DNA 벡터의 소화는 모두 다량체 DNA 벡터의 말단 대 말단 연결로 인해 동일한 크기의 단편으로 분리될 것이다(도 3d 참조).
본원에 사용된 "미변성 겔 및 변성 조건 하에서 아가로오스 겔 전기영동에 의한 DNA 벡터의 식별을 위한 검정"이라는 구절은, 제한 엔도뉴클레아제 소화, 이어서 소화 산물의 전기영동을 수행하는 방식으로 ceDNA의 폐쇄형 말단을 평가하는 검정을 나타낸다. 하나의 이러한 예시적인 검정이 하기에 이어지지만, 당업자는 이러한 예에 대한 다수의 업계 공지의 변형이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 제한 엔도뉴클레아제는 DNA 벡터 길이의 대략 1/3x 및 2/3x인 산물을 생성하게 되는 관심 ceDNA 벡터에 대한 단일 절단 효소인 것으로 선택된다. 이는, 미변성 및 변성 겔 모두에 대한 밴드를 분리한다. 변성 전, 샘플에서 완충액을 제거하는 것이 중요하다. Qiagen PCR 클린업 키트(clean-up kit) 또는 탈염 "스핀 컬럼", 예를 들어 GE HEALTHCARE ILUSTRA™ MICROSPIN™ G-25 컬럼이 엔도뉴클레아제 소화에 대한 일부 업계 공지의 옵션이다. 상기 검정은, 예를 들어 i) 적절한 제한 엔도뉴클레아제(들)를 이용하여 DNA를 소화시키는 단계, ii) 예를 들어 Qiagen PCR 클린업 키트에 적용하고, 증류수로 용리하는 단계, iii) 10x 변성 용액(10x = 0.5 M NaOH, 10 mM EDTA)을 첨가하고, 완충되지 않은 10X 염료를 첨가하고, NaOH 농도가 겔과 겔 박스에서 균일하도록 보장하기 위해 1 mM EDTA 및 200 mM NaOH와 함께 이전에 인큐베이션한 0.8% 내지 1.0% 겔 상에 10X 변성 용액을 4배로 첨가하여 제조된 DNA ladder와 함께 분석하고, 1x 변성 용액(50 mM NaOH, 1 mM EDTA)의 존재 하에서 겔에서 전개시키는 단계를 포함한다. 당업자는, 크기 및 목적하는 결과 타이밍을 기반으로 전기영동을 수행하는 데 어떤 전압을 사용해야 하는 지를 이해할 것이다. 전기영동 후, 겔을 배수하고, 1x TBE 또는 TAE에서 중화시키고, 1x SYBR Gold을 함유한 1x TBE/TAE 또는 증류수로 옮겼다. 이어서, 밴드를, 예를 들어 Thermo Fisher, SYBR® Gold Nucleic Acid Gel Stain(DMSO 중 10,000X 농축물) 및 에피형광(청색) 또는 UV(312 nm)를 이용하여 가시화할 수 있다.
생성된 ceDNA 벡터의 순도는 임의의 업계 공지의 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 하나의 예시적이고 비제한적인 방법으로서, ceDNA 벡터의 형광 강도를 표준과 비교하여 샘플의 전체 UV 흡광도에 대한 ceDNA-플라스미드의 기여를 추정할 수 있다. 예를 들어, UV 흡광도에 기반하여, 4 ㎍의 ceDNA 벡터가 겔 상에 로딩되고, ceDNA 벡터 형광 강도가 1 ㎍인 것으로 알려진 2 kb 밴드와 동등한 경우, 1 ㎍의 ceDNA 벡터가 존재하며, ceDNA 벡터는 총 UV 흡수 물질의 25%이다. 이어서, 겔 상의 밴드 강도를 밴드가 나타내는 계산된 입력에 대해 플롯팅한다: 예를 들어 총 ceDNA 벡터가 8 kb이고, 절제된 비교용 밴드가 2 kb인 경우, 밴드 강도는 총 입력의 25%로서 플롯팅될 것이며, 이러한 경우 1.0 ㎍ 입력에 대한 값은 0.25 ㎍일 것이다. ceDNA 벡터 플라스미드 적정을 사용하여 표준 곡선을 플롯팅한 후, 회귀선 방정식을 사용하여 ceDNA 벡터 밴드의 양을 계산한 다음, 이를 사용하여 ceDNA 벡터로 표시되는 총 입력의 % 또는 순도%를 결정할 수 있다.
비교 목적으로, 실시예 1에는 곤충 세포 기반 방법 및 폴리뉴클레오타이드 작제물 주형을 사용한 ceDNA 벡터의 생산 방법이 기재되어 있으며, 이는 또한 PCT/US18/49996(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)의 실시예 1에 기재되어 있다. 예를 들어, 실시예 1에 따른 본 개시내용의 ceDNA 벡터를 생성하는 데 사용되는 폴리뉴클레오타이드 작제물 주형은 ceDNA-플라스미드, ceDNA-박미드 및/또는 ceDNA-바큘로바이러스일 수 있다. 이론에 제한됨 없이, 허용 숙주세포에서, 예를 들어 Rep의 존재 하에서, 2개의 대칭인 ITR과 발현 작제물을 갖는 폴리뉴클레오타이드 작제물 주형(여기서, ITR 중 적어도 하나는 야생형 ITR 서열에 대해 변형됨)을 복제하여 ceDNA 벡터를 생산한다. ceDNA 벡터 생산은 다음과 같은 2단계를 거친다: 첫 번째로, Rep 단백질을 통한 주형 백본(예를 들어, ceDNA-플라스미드, ceDNA-박미드, ceDNA-바큘로바이러스 게놈 등)으로부터의 주형의 절제("회수") 단계, 및 두 번째로, 절제된 ceDNA 벡터의 Rep 매개 복제 단계.
곤충 세포를 사용하는 방법으로 ceDNA 벡터를 생산하는 예시적인 방법은, 본원에 기재된 바와 같은 ceDNA-플라스미드에서 시작하는 방법이다.
실시예 2: 이중가닥 DNA 분자로부터의 절제를 통한 합성 ceDNA 생산
ceDNA 벡터의 합성 생산은 2019년 1월 18일자 출원된 국제 출원 PCT/US19/14122의 실시예 2 내지 실시예 6에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 이중가닥 DNA 분자의 절제를 포함하는 합성 방법을 사용하여 ceDNA 벡터를 생산하는 하나의 예시적인 방법. 간략하게, ceDNA 벡터는 이중가닥 DNA 작제물을 사용하여 생성할 수 있다(예를 들어, PCT/US19/14122의 도 7a 내지 도 8e 참조). 일부 구현예에서, 이중가닥 DNA 작제물은 ceDNA 플라스미드이다(예를 들어, 2018년 12월 6일자 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2018/064242의 도 6 참조).
일부 구현예에서, ceDNA 벡터 제조용 작제물은 본원에 기재된 바와 같은 조절 스위치를 포함한다.
예시 목적으로, 실시예 2는 이러한 방법을 사용하여 생성된 예시적인 폐쇄형 DNA 벡터로서의 ceDNA 벡터의 생산을 설명한다. ITR과 발현 카세트(예를 들어, 핵산 서열, 예를 들어 이종 핵산 서열)를 포함하는 이중가닥 폴리뉴클레오타이드의 절제, 이어서 본원에 기재된 바와 같은 유리된 3' 및 5' 말단의 결찰에 의해 폐쇄형 DNA 벡터를 생성하는 시험관내 합성 생산 방법을 설명하는 상기 실시예에 ceDNA 벡터가 예시되어 있지만, 당업자는, 상기 예시된 바와 같이, 비제한적으로, 개뼈형 DNA, 덤벨형 DNA 등을 포함하는 임의의 목적하는 폐쇄형 DNA 벡터가 생성되도록, 이중가닥 DNA 폴리뉴클레오타이드 분자를 변형시킬 수 있다는 것을 알고 있다. 실시예 2에 기재된 합성 생산 방법에 따라 생산될 수 있는 항체 또는 융합 단백질의 생산을 위한 예시적인 ceDNA 벡터는, "III ceDNA 벡터 전반"이라는 제목의 섹션에 논의되어 있다. ceDNA 벡터에 의해 발현되는 예시적인 항체 및 융합 단백질은, "IIC ceDNA 벡터에 의해 발현되는 예시적인 항체 및 융합 단백질"이라는 제목의 섹션에 논의되어 있다.
상기 방법은 (i) 이중가닥 DNA 작제물로부터 발현 카세트를 인코딩하는 서열을 절제하는 단계, (ii) ITR 중 하나 이상에서 헤어핀 구조를 형성하는 단계, 및 (iii) 유리된 5' 및 3' 말단을 결찰, 예를 들어 T4 DNA 리가아제에 의해 결합하는 단계를 포함한다.
이중가닥 DNA 작제물은, 5'→3' 순서로, 제1 제한 엔도뉴클레아제 부위; 업스트림 ITR; 발현 카세트; 다운스트림 ITR; 및 제2 제한 엔도뉴클레아제 부위를 포함한다. 이어서, 이중가닥 DNA 작제물을 하나 이상의 제한 엔도뉴클레아제와 접촉시켜, 양쪽 제한 엔도뉴클레아제 부위에 이중가닥 절단물을 생성한다. 하나의 엔도뉴클레아제는 2개의 부위를 모두 표적화할 수 있거나, 제한 부위가 ceDNA 벡터 주형에 존재하지 않는 한 각각의 부위는 상이한 엔도뉴클레아제에 의해 표적화될 수 있다. 이는 나머지 이중가닥 DNA 작제물로부터 제한 엔도뉴클레아제 부위 사이의 서열을 절제한다(PCT/US19/14122의 도 9 참조). 결찰시켜, 폐쇄형 DNA 벡터를 형성한다.
상기 방법에 사용되는 ITR 중 하나 또는 둘 모두는 야생형 ITR일 수 있다. 변형된 ITR을 또한 사용할 수 있으며, 여기서 변형은 B 및 B' 아암 및/또는 C 및 C' 아암을 형성하는 서열에서 야생형 ITR로부터 하나 이상의 뉴클레오타이드의 결실, 삽입 또는 치환을 포함하거나(예를 들어, PCT/US19/14122의 도 6 내지 도 8, 도 10 및 도 11b 참조), 2개 이상의 헤어핀 루프(예를 들어, PCT/US19/14122의 도 6 내지 도 8 및 도 11b 참조) 또는 단일 헤어핀 루프(예를 들어, PCT/US19/14122의 도 10a, 도 10b 및 도 11b 참조)를 가질 수 있다. 헤어핀 루프 변형된 ITR은 기존 올리고의 유전적 변형 또는 새로운(de novo) 생물학적 및/또는 화학적 합성으로 생성할 수 있다.
비제한적인 예에서, 좌측 및 우측 ITR-6(서열번호 111 및 서열번호 112)은 AAV2의 야생형 ITR로부터 B-B' 및 C-C' 아암의 40개 뉴클레오타이드 결실을 포함한다. 변형된 ITR에 남아있는 뉴클레오타이드는 단일 헤어핀 구조를 형성할 것으로 예측된다. 상기 구조의 언폴딩 깁스 자유 에너지는 약 -54.4 kcal/mol이다. 기능성 Rep 결합 부위 또는 TRS 부위의 선택적 결실을 비롯한 ITR에 대한 다른 변형이 또한 이루어질 수 있다.
실시예 3: 올리고뉴클레오타이드 작제를 통한 ceDNA 생산
다양한 올리고뉴클레오타이드의 어셈블리를 포함하는 합성 방법을 사용하여 ceDNA 벡터를 생산하는 또 다른 예시적인 방법이, PCT/US19/14122의 실시예 3에 제공되어 있으며, 여기서 ceDNA 벡터는 5' 올리고뉴클레오타이드와 3' ITR 올리고뉴클레오타이드를 합성하는 단계, 및 ITR 올리고뉴클레오타이드를 발현 카세트를 포함하는 이중가닥 폴리뉴클레오타이드에 결찰시키는 단계를 통해 생산된다. PCT/US19/14122의 도 11b는, 5' ITR 올리고뉴클레오타이드와 3' ITR 올리고뉴클레오타이드를 발현 카세트를 포함하는 이중가닥 폴리뉴클레오타이드에 결찰시키는 예시적인 방법을 보여준다.
본원에 개시된 바와 같이, ITR 올리고뉴클레오타이드는 WT-ITR(예를 들어, 도 2a, 도 2c 참조) 또는 변형된 ITR(예를 들어, 도 2b 및 도 2d 참조)을 포함할 수 있다. (또한, 예를 들어 PCT/US19/14122(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)의 도 6a, 도 6b, 도 7a 및 도 7b 참조). 예시적인 ITR 올리고뉴클레오타이드에는, 비제한적으로, 서열번호 134 내지 145가 포함된다(예를 들어, PCT/US19/14122의 표 7 참조). 변형된 ITR은 B 및 B' 아암 및/또는 C 및 C' 아암을 형성하는 서열에서 야생형 ITR로부터 하나 이상의 뉴클레오타이드의 결실, 삽입 또는 치환을 포함할 수 있다. 무세포 합성에 사용되는 본원에 기재된 바와 같은 WT-ITR 또는 mod-ITR을 포함하는 ITR 올리고뉴클레오타이드는, 유전적 변형, 또는 생물학적 및/또는 화학적 합성으로 생성할 수 있다. 본원에 논의된 바와 같이, 실시예 2와 실시예 3의 ITR 올리고뉴클레오타이드는 WT-ITR, 또는 본원에 논의된 바와 같은 대칭 또는 비대칭 구성의 변형된 ITR(mod-ITR)을 포함할 수 있다.
실시예 4: 단일가닥 DNA 분자를 통한 ceDNA 생산
합성 방법을 사용하여 ceDNA 벡터를 생산하는 또 다른 예시적인 방법이 PCT/US19/14122의 실시예 4에 제공되어 있으며, 이는 센스 발현 카세트 서열을 플랭킹하고, 안티센스 발현 카세트를 플랭킹하는 2개의 안티센스 ITR에 공유결합으로 부착된 2개의 센스 ITR을 포함하는 단일가닥 선형 DNA를 사용하며, 이러한 단일가닥 선형 DNA의 말단을 결찰시켜 폐쇄형 단일가닥 분자를 형성한다. 하나의 비제한적인 예는, 단일가닥 DNA 분자를 합성 및/또는 생산하는 단계, 분자의 일부를 어닐링하여 하나 이상의 2차 구조 염기쌍 영역을 갖는 단일 선형 DNA 분자를 형성하는 단계, 및 유리된 5' 및 3' 말단을 서로 결찰시켜 폐쇄형 단일가닥 분자를 형성하는 단계를 포함한다.
ceDNA 벡터 생산을 위한 예시적인 단일가닥 DNA 분자는, 5'→3' 방향으로, 센스 제1 ITR; 센스 발현 카세트 서열; 센스 제2 ITR; 안티센스 제2 ITR; 안티센스 발현 카세트 서열; 및 안티센스 제1 ITR을 포함한다.
실시예 4의 예시적인 방법에 사용되는 단일가닥 DNA 분자는 본원에 기재된 임의의 DNA 합성 방법, 예를 들어 시험관내 DNA 합성으로 형성하거나, 뉴클레아제를 이용하여 DNA 작제물(예를 들어, 플라스미드)을 절단하고 생성된 dsDNA 단편을 용융시켜 ssDNA 단편을 제공하는 방식으로 제공할 수 있다.
센스 및 안티센스 서열 쌍의 계산된 용융 온도 미만으로 온도를 저하시켜 어닐링을 달성할 수 있다. 용융 온도는 특정 뉴클레오타이드 염기 함량과, 사용되는 용액의 특징, 예를 들어 염 농도에 따라 달라진다. 당업자는 임의의 소정의 서열 및 용액 조합에 대한 용융 온도를 쉽게 계산할 수 있다.
어닐링된 분자의 유리된 5' 및 3' 말단을 서로 결찰시키거나 헤어핀 분자에 결찰시켜, ceDNA 벡터를 형성할 수 있다. 적합한 예시적인 결찰 방법 및 헤어핀 분자는 실시예 2 및 실시예 3에 기재되어 있다.
실시예 5: ceDNA의 정제 및/또는 생산 확인
예를 들어 실시예 1에 기재된 곤충 세포 기반 생산 방법, 또는 실시예 2 내지 4에 기재된 합성 생산 방법을 포함하는 본원에 기재된 방법에 의해 생산된 임의의 DNA 벡터 산물을, 당업자에게 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 불순물, 미사용 구성요소 또는 부산물을 제거하기 위해 정제할 수 있고/있거나; 생산된 DNA 벡터(이러한 경우, ceDNA 벡터)가 목적하는 분자인지를 확인하기 위해 분석할 수 있다. DNA 벡터, 예를 들어 ceDNA의 예시적인 정제 방법은, Qiagen Midi Plus 정제 프로토콜(Qiagen) 및/또는 겔 정제를 사용하는 것이다.
ceDNA 벡터의 정체를 확인하는 예시적인 방법은 다음과 같다.
ceDNA 벡터는 도 3d에 예시된 미변성 또는 변성 조건 하에서 아가로오스 겔 전기영동으로 확인하여 평가할 수 있으며, 여기서 (a) 제한 엔도뉴클레아제 절단 및 겔 전기영동 분석 후 미변성 겔에 비해 변성 겔에서 2배 크기로 이동하는 특징적인 밴드의 존재, 및 (b) 절단되지 않은 물질의 경우 미변성 겔에서 단량체 및 이량체(2x) 밴드의 존재가, ceDNA 벡터 존재의 특징이다.
정제된 DNA를, a) ceDNA 벡터 내 오로지 단일 절단 부위만 존재, 및 b) 0.8% 변성 아가로오스 겔 상에서 분별 시 명확하게 확인할 수 있을 만큼 큰 생성된 단편(>800 bp)에 대해 선별된 제한 엔도뉴클레아제로 소화시켜, 단리된 ceDNA 벡터의 구조를 추가로 분석하였다. 도 3c 및 도 3d에 예시된 바와 같이, 비연속 구조를 갖는 선형 DNA 벡터와 선형 및 연속 구조를 갖는 ceDNA 벡터를 이의 반응 생성물의 크기로 구별할 수 있다: 예를 들어 비연속 구조를 갖는 DNA 벡터는 1 kb 및 2 kb 단편을 생성할 것으로 예상되고, 연속 구조를 갖는 ceDNA 벡터는 2 kb 및 4 kb 단편을 생성할 것으로 예상된다.
따라서, 단리된 ceDNA 벡터가 정의에 따라 공유결합으로 폐쇄되어 있다는 것을 정성적으로 입증하기 위해, 샘플을 단일 제한 부위를 갖는 특정 DNA 벡터 서열의 맥락에서 확인된 제한 엔도뉴클레아제로 소화시켜, 바람직하게는 동일하지 않은 크기의 2개의 절단 산물(예를 들어, 1000 bp 및 2000 bp)을 수득하였다. 소화 및 변성 겔 상에서의 전기영동(이는 2개의 상보적 DNA 가닥을 분리함) 후, 선형의 비공유결합으로 폐쇄된 DNA는 1000 bp 및 2000 bp의 크기로 분리될 것이지만, 공유결합으로 폐쇄된 DNA(즉, ceDNA 벡터)는 2개의 DNA 가닥이 연결되고 언폴딩되어 (단일가닥이지만) 길이가 2배가 됨으로써, 2배 크기(2000 bp 및 4000 bp)로 분리될 것이다. 나아가, 단량체, 이량체 및 n량체 형태의 DNA 벡터의 소화는 모두 다량체 DNA 벡터의 말단 대 말단 연결로 인해 동일한 크기의 단편으로 분리될 것이다(도 3e 참조).
본원에 사용된 "미변성 겔 및 변성 조건 하에서 아가로오스 겔 전기영동에 의한 DNA 벡터의 식별을 위한 검정"이라는 구절은, 제한 엔도뉴클레아제 소화, 이어서 소화 산물의 전기영동을 수행하는 방식으로 ceDNA의 폐쇄형 말단을 평가하는 검정을 나타낸다. 하나의 이러한 예시적인 검정이 하기에 이어지지만, 당업자는 이러한 예에 대한 다수의 업계 공지의 변형이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 제한 엔도뉴클레아제는 DNA 벡터 길이의 대략 1/3x 및 2/3x인 산물을 생성하게 되는 관심 ceDNA 벡터에 대한 단일 절단 효소인 것으로 선택된다. 이는, 미변성 및 변성 겔 모두에 대한 밴드를 분리한다. 변성 전, 샘플에서 완충액을 제거하는 것이 중요하다. Qiagen PCR 클린업 키트(clean-up kit) 또는 탈염 "스핀 컬럼", 예를 들어 GE HEALTHCARE ILUSTRA™ MICROSPIN™ G-25 컬럼이 엔도뉴클레아제 소화에 대한 일부 업계 공지의 옵션이다. 상기 검정은, 예를 들어 i) 적절한 제한 엔도뉴클레아제(들)를 이용하여 DNA를 소화시키는 단계, ii) 예를 들어 Qiagen PCR 클린업 키트에 적용하고, 증류수로 용리하는 단계, iii) 10x 변성 용액(10x = 0.5 M NaOH, 10 mM EDTA)을 첨가하고, 완충되지 않은 10X 염료를 첨가하고, NaOH 농도가 겔과 겔 박스에서 균일하도록 보장하기 위해 1 mM EDTA 및 200 mM NaOH와 함께 이전에 인큐베이션한 0.8% 내지 1.0% 겔 상에 10X 변성 용액을 4배로 첨가하여 제조된 DNA ladder와 함께 분석하고, 1x 변성 용액(50 mM NaOH, 1 mM EDTA)의 존재 하에서 겔에서 전개시키는 단계를 포함한다. 당업자는, 크기 및 목적하는 결과 타이밍을 기반으로 전기영동을 수행하는 데 어떤 전압을 사용해야 하는 지를 이해할 것이다. 전기영동 후, 겔을 배수하고, 1x TBE 또는 TAE에서 중화시키고, 1x SYBR Gold을 함유한 1x TBE/TAE 또는 증류수로 옮겼다. 이어서, 밴드를, 예를 들어 Thermo Fisher, SYBR® Gold Nucleic Acid Gel Stain(DMSO 중 10,000X 농축물) 및 에피형광(청색) 또는 UV(312 nm)를 이용하여 가시화할 수 있다. 겔 밴드에서 ceDNA 벡터를 분리하고 이를 재생시키는 방식으로 전술한 겔 기반 방법을 정제 목적에 맞게 조정할 수 있다.
생성된 ceDNA 벡터의 순도는 임의의 업계 공지의 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 하나의 예시적이고 비제한적인 방법으로서, ceDNA 벡터의 형광 강도를 표준과 비교하여 샘플의 전체 UV 흡광도에 대한 ceDNA-플라스미드의 기여를 추정할 수 있다. 예를 들어, UV 흡광도에 기반하여, 4 ㎍의 ceDNA 벡터가 겔 상에 로딩되고, ceDNA 벡터 형광 강도가 1 ㎍인 것으로 알려진 2 kb 밴드와 동등한 경우, 1 ㎍의 ceDNA 벡터가 존재하며, ceDNA 벡터는 총 UV 흡수 물질의 25%이다. 이어서, 겔 상의 밴드 강도를 밴드가 나타내는 계산된 입력에 대해 플롯팅한다: 예를 들어 총 ceDNA 벡터가 8 kb이고, 절제된 비교용 밴드가 2 kb인 경우, 밴드 강도는 총 입력의 25%로서 플롯팅될 것이며, 이러한 경우 1.0 ㎍ 입력에 대한 값은 0.25 ㎍일 것이다. ceDNA 벡터 플라스미드 적정을 사용하여 표준 곡선을 플롯팅한 후, 회귀선 방정식을 사용하여 ceDNA 벡터 밴드의 양을 계산한 다음, 이를 사용하여 ceDNA 벡터로 표시되는 총 입력의 % 또는 순도%를 결정할 수 있다.
실시예 6: ceDNA FVIII 작제물 및 방법
전장의 변형되지 않은 FVIII는 유전자 치료에 적용하는 데 많은 어려움이 있다. FVIII는 이종 시스템에서 잘 작동하지 않으며, 유사한 크기의 단백질과 비교하여 불량한 발현을 나타낸다. FVIII의 비효율적인 분비는 세포 스트레스를 유발할 수 있고, FVIII의 비활성 형태와 활성 형태 모두 짧은 반감기를 가지며, FVIII는 순환에서 잘 작동하지 않는다고 확인되었다. 나아가, FVIII는 고도로 면역원성인 것으로 나타났다. 활성 FVIIIa를 통해 처리된 FVIII 도메인의 개략도가 도 9에 제시되어 있다.
하기 실시예는 유체역학적 투여와 지질 나노입자 투여에 따른 발현 및 활성을 보여주는 ceDNA FVIII 작제물의 준비와 시험을 설명한다.
도 5는, ceDNA 1638 작제물의 주석이 달린 개략도이다. 도 6은, ceDNA 1652 작제물의 주석이 달린 개략도이다. 도 7은, ceDNA 1923 작제물의 주석이 달린 개략도이다. 도 8은, ceDNA 1373 인트론의 주석이 달린 개략도이다.
하기 ceDNA FVIII 작제물을 실시예 7 내지 실시예 16에 제시된 연구에 이용하였다.
[표 20]
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
도 10은, 인트론을 FVIII ORF에 삽입하는 방법을 상세하게 설명하는 개략도이다. 기능성 스플라이스 공여 및 수용 부위를 갖는 키메라 FVIII 인트론을 코돈 최적화된 FVIII ORF로 인트론 1의 본래 위치에 삽입하였다. FVIII CDS에서 코돈 최적화된 서열이 FVIII Wt cDNA 서열에서 유도된 인트론 플랭킹 영역(33 bp)으로 치환되었다.
도 11은, 인트론을 FVIII ORF ceDNA 1373에 삽입하는 방법을 상세하게 설명하는 개략도이다. 기능성 스플라이스 공여 및 수용 부위를 갖는 키메라 FVIII 인트론을 코돈 최적화된 FVIII ORF로 인트론 1의 본래 위치에 삽입하였다. 인핸서 요소를 키메라 인트론의 5p 영역과 3p 영역 사이에 삽입하였다.
도 12a 및 도 12b는, 천연 FVIII 신호 서열을 이종 분비 신호 서열로 치환하는 방법을 상세하게 설명하는 개략도이다. 도 12a는, 키모트립시노겐(CHY-SSv1) ORF 유래 신호 서열의 천연 FVIII 신호 서열로의 치환을 보여준다. FVIII 성숙 펩타이드가 제시되어 있다. 도 12b는, 신호 서열을 나타내는 FVIII N-말단 서열과 성숙 펩타이드 절단 부위를 보여준다.
FVIII 활성을 결정하기 위해 하기 검정을 사용하여 스크리닝을 수행하였다:
시험관내 스크리닝 검정:
트랜스펙션 24시간 전 리포펙타민 p3000(Thermofisher cat no: L3000001)을 사용하여, HepG2 세포를 20,000개 세포/웰의 밀도로 96웰 콜라겐 코팅된 플레이트에 플레이팅하였다(각 웰 내 100 uL = 200,000개 세포/mL). 트랜스펙션 당일, 모든 세포 함유 웰에서 배지를 교환하였다.
리포펙타민 희석액은 하기와 같이 준비하였다: 리포펙타민 3000 시약 0.3 uL + Opti-MEM 10 uL(웰당).
P3000 희석액은 하기와 같이 준비하였다: Opti-MEM 10 uL + p3000 0.4 uL(웰당).
DNA 800 ng을 96웰 프렙 플레이트(prep-plate)의 단일 웰에 플레이팅하였다.
L3000 희석액 21 uL와 P3000 희석액 21 uL를 각각 DNA 함유 웰에 첨가하고, 온건하게 혼합한 후, 실온(RT)에서 15분 동안 인큐베이션하였다. L3000와 P3000 혼합물을 웰당 10 uL씩 3중으로(in triplicate) 웰에 첨가하고, 37℃, 5% CO2, 가습된 공기에서 72시간 동안 인큐베이션하였다.
트랜스펙션 72시간 후, 상청액 배지를 2X 96W 보관 플레이트에 동일한 부피의 분취량으로 수집하고, 즉시 동결시키거나 Chromogenix FVIII 활성 검정에 사용하였다.
Chromogenix FVIII 활성 검정:
FVIII 활성을 결정하기 위한 발색 검정은 하기와 같이 수행하였다: 키트 구성요소를 사용 전 4℃에서 실온으로 적응시켰다. 동결건조된 키트 구성요소를 하기와 같이 멸균수로 재구성하였다: Factor Reagent(녹색 캡)의 경우 3 mL 및 S-2765 + I-2581 시약(백색 캡)의 경우 6 mL. Technoclone 응고 참조물질을 멸균수 1 mL로 재구성하고, 사용 전 15분 동안 로커(rocker)에서 서서히 혼합하였다. 샘플은 하기와 같이 희석하였다: 96W 블록에 샘플 5 uL + 완충액 400 uL.
표준물(응고 참조물질)을 "확장 곡선" 탭에서 볼 수 있는 바와 같이 96W 블록에 준비하였다. 샘플과 표준물을 125 uL Voyager 피펫을 사용하여 384W 플레이트 상에 플레이팅하였다(각10 uL). 재구성된 Factor Reagent(녹색 캡)과 S-2765 + I-2581(백색 캡)을 키트에서 37℃로 예열하였다. 플레이트를 37℃에서 4분 동안 인큐베이션하였다.
다음으로, Factor Reagent 10 uL를 50 uL 피펫을 사용하여 각각의 웰에 첨가하였고, 인큐베이션 시간을 유지하기 위해 첨가 사이에 10초의 시간을 두었다. 플레이트를 37℃에서 4분 동안 인큐베이션하였다. S-2765 + I-2581 10 uL를 50 uL 피펫을 사용하여 각각의 웰에 첨가하였고, 인큐베이션 시간을 유지하기 위해 첨가 사이에 10초의 시간을 두었다. 플레이트를 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 아세트산(20%) 10 uL를 정지 용액으로서 50 uL 피펫을 사용하여 각각의 웰에 첨가하였고, 인큐베이션 시간을 유지하기 위해 첨가 사이에 10초의 시간을 두었다. 플레이트 흡광도는 405 nm에서 M3 상에서 판독하였다.
분석은 하기와 같이 수행하였다: M3 상에서 판독한 후, 데이터를 처리하기 위해 엑셀로 엑스포팅하였다. 모든 미가공 흡광도 값을 0 IU/mL 표준 웰로 정규화하였다(2개의 웰을 평균낸 후, 서로의 웰 값에서 평균값을 뺌). 정규화된 값을 GraphPad Prism, XY 표 형식으로 플러깅하였다. FVIII 표준물에 대한 IU/mL 값을 정규화된 흡광도 값과 함께 추가하였다. 샘플명과 정규화된 흡광도 값과 같은 언노운(Unknown) 항목을 추가하였다.
데이터는 하기와 같이 처리하였다: 로그값(log(10))으로 변환하는 "농도(x) 변환"; "비선형 회귀(곡선 핏팅)"로 XY 분석(비대칭 5 매개변수, X는 log(농도)임); "보간된 X 평균값" 탭으로 가서 표준 함수로의 변환을 분석함; "Y=10^Y를 사용하여 Y 값을 변환함" 그리고 "새로운 결과의 그래프 생성"을 확인함; 이는 언노운 항목(샘플)에 대한 처리 및 보간된 IU/mL 값을 제공함.
실시예 7: 수컷 FVIII 녹아웃 마우스에서 유체역학적 ceDNA 전달 후 FVIII 발현을 결정하기 위한 연구
설치류의 간에 핵산을 도입하는 널리 알려진 방법은 유체역학적 꼬리 정맥 주사에 의한 것이다. 이러한 시스템에서, 다량의 비캡슐화된 핵산을 가압 주사하면, 세포 투과성이 일시적으로 증가하여 조직 및 세포로의 직접 전달이 이루어진다. 이는, 대식세포 전달과 같은 다수의 숙주 면역계를 우회하는 실험적 메커니즘을 제공하여, 이러한 활성의 부재 하에서 전달 및 발현을 관찰할 수 있는 기회를 제공한다.
유체역학적 전달 시스템을 사용하여 FVIII를 발현하는 다양한 ceDNA 벡터가 혈청 FVIII 수준에 미치는 영향을 시험하였고, 여기서 혈청에서 FVIII의 검출은, ceDNA 벡터가 주사 후 FVIII를 발현시킬 수 있었음을 나타냈다.
실시예 6에 기재된 바와 같은 ceDNA 벡터를 이용하였다. ceDNA 작제물에 대한 서열번호는 표 18에 제시되어 있고, 작제물에 대한 설명은 표 20에 제시되어 있다. 각 연구의 시험 물질은 하기 표 21 내지 표 23에 제시되어 있다.
[표 21]
Figure pct00045
[표 22]
Figure pct00046
[표 23]
Figure pct00047
시험 샘플은 농축 스톡으로 공급하였고, 공칭 4℃에서 보관하였다. 제형을 볼텍싱하거나 원심분리하지 않았다. 군을 처치실 내 환기 랙과 접촉된 침구가 있는 투명 폴리카보네이트 케이지에 수용하였다. 먹이 및 1 N HCl을 이용하여 2.5 내지 3.0의 목표 pH로 산성화시킨 여과된 수돗물을 임의로 동물에게 제공하였다. 하기 표 24 내지 표 26에 제시된 바와 같이 중간 및 종료 시점에서 혈액을 채취하였다.
[표 24]
Figure pct00048
[표 25]
Figure pct00049
[표 26]
Figure pct00050
연구 세부사항은 하기와 같이 제공된다:
종(수, 성별, 연령): Jackson Laboratories에서 입수한 FVIII KO(B6;129S-F8<tm1Kaz>/J) 마우스 (N = 40마리 및 예비용 4마리, 수컷, 도착 시 약 4주령).
케이지 사이드 관찰: 케이지 사이드 관찰은 매일 수행하였다.
임상 관찰: 임상 관찰은 0일차에 시험 물질을 투여하고 약 1시간, 약 5시간 내지 약 6시간, 및 약 24시간 후에 수행하였다.
체중: 모든 동물의 체중을 0일차, 3일차 및 7일차, 및 안락사 전에 기록하였다.
투여 제형: 시험 샘플은 농축 스톡으로 공급하였다. 사용 직전 스톡을 PBS로 희석시켰다. 투여가 즉시 수행되지 않는 경우, 준비된 물질을 약 4℃(또는 습윤한 얼음 위)에서 보관하였다.
용량 투여: 0일차에, 시험 물질을 측면 꼬리 정맥을 통해 동물당 설정된 부피, 90 내지 100 ml/㎏(군 내 가장 가벼운 동물에 따라 달라짐)로 유체역학적 IV 투여로 투여하였다(5초 이내에 투여함). 각 채취 후, 동물에게 젖산 링거액 0.5 mL 내지 1.0 mL를 피하 투여하였다. 혈장 채취의 경우, 전혈을 시설 SOP에 따라 마취 하에서 안와정맥굴 천자를 통해 코팅되지 않은 Eppendorf형 튜브에 채취하였다. 즉시, 120 μL를 빼내어, 3.2% 소듐 시트레이트 13.33 μL가 함유된 튜브에 넣었다. 혈액을 온건하게 혼합하고, 처리 시까지 주위 환경에서 보관하였다. 전혈 샘플을 주변 조건 하에서(20℃ 내지 25℃) 2,000 g에서 15분 동안 원심분리하였다. 세포 팩(cell pack)을 피하여 혈장 샘플을 취하였다. 1개의 분취량을 만들고, 전혈 샘플에서의 임의의 응고 또는 혈장에서의 용혈을 기록하였다. 모든 샘플을 분석 시까지 공칭 -70℃에서 보관하였다.
마취 회복: 동물을 마취 하에 있는 동안, 회복하는 동안 및 움직일 때까지 지속적으로 모니터링하였다.
안락사 및 종료 시 채혈: 7일차에, CO2 질식, 개흉술 및 방혈을 통해 동물을 안락사시켰다. 심장 천자를 이용하여 수득 가능한 최대 혈액 부피를 수집하고, 혈장으로 처리하였다. 다른 조직은 채취하지 않았다.
혈장 채취의 경우, 시린지를 통해 전혈을 채취하고, 600 μL를 즉시 3.2% 소듐 시트레이트 66.66 μL가 함유된 튜브에 넣었다. 혈액을 온건하게 혼합하고, 처리 시까지 주위 환경에서 보관하였다. 전혈 샘플을 주변 조건 하에서(20℃ 내지 25℃) 2,000 g에서 15분 동안 원심분리하였다. 세포 팩을 피하여 혈장 샘플을 취하고, 3개의 분취량을 만들었다. 전혈 샘플에서의 임의의 응고 또는 혈장에서의 용혈을 기록하였다. 모든 혈장 샘플을 분석 시까지 배송된 공칭 -70℃에서 보관하였다.
결과: 도 13은, 본원에 기재된 작제물에 대한 B-도메인 선택의 개략도를 보여준다. 간략하게, 면역원성 위험을 최소화하기 위해 임상 사용에서 FVIII 단백질 서열의 선택을 우선적으로 수행하였다. ELISA 및 발색 검정 분석(데이터는 제시되지 않음)을 통해, FVIII-SC가 선호되는 FVIII 단백질 서열로 밝혀졌다. FVIII-SC에서, 중쇄와 경쇄는 공유결합으로 연결되어 있고, 이러한 작제물은 항원 제시 세포(APC)에 대한 결합을 감소시키는 폰빌레브란트인자(VFW: von Willbrand factor)에 대해 증가된 친화성을 나타내어 시험관내에서 안정성과 면역원성을 개선시킨다.
FVIII 활성을 결정할 때 수행된 한 방법이 또 다른 방법보다 더 신뢰할 수 있는지를 결정하기 위해, ELISA 검정 방법과 발색 검정 방법을 비교하였다. 특히, WT 마우스에서 혈장 인간 FVIII를 측정하기 위해 사용된 ELISA는 짧은 또는 결실된 B 도메인(SQ 및 SC - 1373[SC/F309S])을 갖는 작제물에 대한 FVIII 활성을 과소예측한 것으로 확인되었다. 하지만, v226 작제물(1270[v226/F309S])만 ELISA와 활성 사이에서 양호한 일치가 확인되었다. 따라서, 비교는 ELISA 검정을 사용한 연구에서 동일한 B-도메인을 갖는 작제물 사이에서만 이루어질 수 있지만(CD-1 또는 C57bl/6 마우스에서의 유체역학적 연구), 상이한 유형의 B-도메인 또는 상이한 최적화된 서열을 갖는 작제물 사이에도 이루어질 수 있다는 결론을 내렸다. 발색 검정은 보다 일관된 결과를 제공하는 것으로 나타났다. 예시적인 결과는 도 14에 제시되어 있다.
실시예 8: 수컷 CD-1 및 FVIII KO 마우스에서 유체역학적 ceDNA 전달 후 FVIII 발현을 결정하기 위한 연구
유체역학적 전달 시스템을 사용하여 FVIII를 발현하는 다양한 ceDNA 벡터가 혈청 FVIII 수준에 미치는 영향을 시험하였고, 여기서 혈청에서 FVIII의 검출은, ceDNA 벡터가 주사 후 FVIII를 발현시킬 수 있었음을 나타냈다.
실시예 6에 기재된 바와 같은 ceDNA 벡터를 이용하였다. ceDNA 작제물에 대한 서열번호는 표 18에 제시되어 있고, 작제물에 대한 설명은 표 20에 제시되어 있다. 본 연구의 시험 물질은 하기 표 27에 제시되어 있다.
[표 27]
Figure pct00051
시험 샘플은 농축 스톡으로 공급하였고, 공칭 4℃에서 보관하였다. 제형을 볼텍싱하거나 원심분리하지 않았다. 군을 처치실 내 환기 랙과 접촉된 침구가 있는 투명 폴리카보네이트 케이지에 수용하였다. 먹이 및 1 N HCl을 이용하여 2.5 내지 3.0의 목표 pH로 산성화시킨 여과된 수돗물을 임의로 동물에게 제공하였다. 하기 표 28에 제시된 바와 같이 중간 및 종료 시점에서 혈액을 채취하였다.
[표 28]
Figure pct00052
연구 세부사항은 하기와 같이 제공된다:
종(수, 성별, 연령): Jackson Laboratories에서 입수한 FVIII KO(B6;129S-F8<tm1Kaz>/J) 마우스 (N = 40마리 및 예비용 4마리, 수컷, 도착 시 약 4주령). CD-1, 22마리 + 예비용 1마리 도착 시 4주령.
케이지 사이드 관찰: 케이지 사이드 관찰은 매일 수행하였다.
투여 제형: 시험 샘플은 농축 스톡으로 공급하였다. 사용 직전 스톡을 PBS로 희석시켰다. 투여가 즉시 수행되지 않는 경우, 준비된 물질을 약 4℃(또는 습윤한 얼음 위)에서 보관하였다.
용량 투여: 0일차에, 시험 물질을 측면 꼬리 정맥을 통해 동물당 설정된 부피, 90 내지 100 ml/㎏(군 내 가장 가벼운 동물에 따라 달라짐)로 유체역학적 IV 투여로 투여하였다(5초 이내에 투여함).
시린지를 통해 군 1 내지 14에서만 전혈 600 μL를 채취하고, 즉시 3.2% 소듐 시트레이트 66.66 μL가 함유된 튜브에 넣었다. 혈액을 온건하게 혼합하고, 처리 시까지 주위 환경에서 보관하였다. 전혈 샘플을 주변 조건 하에서(20℃ 내지 25℃) 2,000 g에서 15분 동안 원심분리하였다. 세포 팩을 피하여 혈장 샘플을 취하고, 3개의 분취량을 만들었다. 전혈 샘플에서의 임의의 응고 또는 혈장에서의 용혈을 기록하였다.
모든 혈장 샘플을 분석 시까지 공칭 -70℃에서 보관하였다.
관류: 방혈 후, 모든 동물(군 15 포함)은 식염수를 이용하여 심장 관류를 받았다. 간략하게, 염수가 함유된 10 mL 시린지가 부착된 23/21 게이지 바늘을 관류를 위해 좌심실의 내강에 삽입하여 전신 심장내 관류를 수행하였다. 관류액에 대한 배수구를 제공하기 위해 우심방을 절개하였다. 바늘을 심장에 위치시킨 후, 동물을 관류시키기 위해 플런저에 온건하고 일정한 압력을 가하였다. 배출되는 관류액이 투명하게 흐를 때까지(보이는 혈액이 없음), 즉, 플러싱 용액이 신체를 포화시키고 절차가 완료되었음을 나타낼 때까지 플러싱 용액의 적절한 흐름을 보장하였다.
조직 채취: 안락사, 방혈 및 관류 후, 간을 적출하고, 전체 기관의 중량을 기록하였다. 군 15에 대한 전체 기관의 중량은 필요하지 않았다.
군 1 내지 14 조직 설명 - 간에서: 4 x ~20-30 mg 절편(≤ 30 mg)을 수집하고 칭량하였다. 나머지 간은 모두 폐기하였다. 칭량한 절편을 개별적으로 급속 동결시키고, 배송 시까지 공칭 -70℃에서 보관하였다.
군 15 조직 설명: 전체 간을 냉각된 PBS 중에 위치시켰다. 샘플을 습윤한 얼음 위에서 보관하였다.
상기 제시된 프로토콜을 사용하여 유사한 실험을 수행하고 반복하였다. 시험 물품은 표 18 및 표 20에 기재된 바와 같은, 692, 693, 694와 같은 B 도메인(SQ) 결실된 것; 1270 및 1391과 같은 v226/F309S; 1367 및 1373과 같은 단일 사슬 F309S; 및 1368 및 1374와 같은 단일 사슬 FVIII이었다.
결과: FVIII ceDNA 작제물의 다양한 B-도메인 및 분비 돌연변이 조합을 기능성 FVIII 단백질을 발현하는 이의 능력에 대해 시험하였다. 도 15에 제시된 바와 같이, 선택적으로 F309S를 갖는 SC를 갖는 FVIII 작제물은 시험관내 및 생체내에서 지속적으로 높은 발현을 나타냈다(예를 들어, ceDNA1368, ceDNA1373 및 ceDNA1374 참조).
실시예 9: 수컷 CD-1 마우스에서 유체역학적 ceDNA 전달 후 FVIII 발현을 결정하기 위한 연구
다양한 요소를 갖는 FVIII ceDNA 작제물을 사용하여 ceDNA 전달 후 FVIII 발현을 결정하기 위해(예를 들어, 상이한 3' UTR, 프로모터-인핸서 조합, 인트론을 FVIII 발현에 대한 영향에 대해 시험함) 유체역학적 전달 시스템을 사용하였다. 실시예 6에 기재된 바와 같은 ceDNA 벡터를 이용하였다. ceDNA 작제물에 대한 서열번호는 표 18에 제시되어 있고, 작제물에 대한 설명은 표 20에 제시되어 있다. 본 연구의 시험 물질은 하기 표 29 및 표 30에 제시되어 있다.
[표 29]
Figure pct00053
[표 30]
Figure pct00054
종(수, 성별, 연령): CD-1, 40마리 + 예비용 4마리. 도착 시 4주령.
나머지 연구 세부사항은 상기 실시예 8 및 9에 제공된 바와 유사하다. FVIII 단백질 발현에 대한 프로모터-인핸서 세트, 인트론, 3'-UTR의 다양한 조합의 영향을 시험하기 위해 유사한 실험을 수행하고 반복하였다. 시험한 요소는 하기와 같았다:
도 20은, 하기 프로모터 세트를 갖는 ceDNA로부터의 FVIII 발현 결과를 보여준다:
1x hSerpEnh_VD_PromoterSet (1x SerpEnh)
SC: 1362, 1368, 1374, 1918, 1919, 1920, 1921, 1922, 1923, 1593, 1602
SC/Leader: 1579, 1582, 1585, 1598, 1611, 1612, 1615, 1616
SC/F309S: 1367, 1373, 1700, 1701, 1708, 1712, 1725, 1930, 1931, 1710
v226/F309S: 1270, 1391, 1740, 1741, 1742, 1743, 1744
3x hSerpEnh_VD_PromoterSet
SC: 1655
v226/F309S: 1375, 1381
3x hSerpEnh_VD_PromoterSet (5' UTR 변이체)
SC: 1652
SC/F309S: 1657
3x hSerpEnh_VD_TTRe_PromoterSet
SC: 1649, 1651, 1838, 1840, 1841
SC/F309S: 1648
v226/F309S: 1647
3x hSerpEnh_VD_TTRe_PromoterSet_v2
SC: 1668
SC/F309S: 1886
3x SerpEnh_VD_TTRe_PromoterSet_v2*
SC/F309S: 1664
CpGmin_hAAT_Promoter_Set
SC/F309S: 1632, 1637, 1638, 1645, 1646, 1620, 1622, 1627, 1636, 1628
3xSerpEnh-TTRm
v226/F309S: 1377, 1378
hAAT(979)_PromoterSet
v226/F309S: 1387
TTR_liver_specific_Promoter
SC/F309S: 1695, 1696
hFIX_Promoter
SC/F309S: 1574
CpGfree20mer_1, 5xHNF1_ProEnh_10mer, 3x hSerpEnh_VD_TTRe_PromoterSet_v2
SC/F309S: 1572
도 21은, 하기 인트론을 갖는 ceDNA로부터의 FVIII 발현 결과를 보여준다:
miniF8_50/100: 1700, 1725
miniF8_200/200: 1701, 1712
miniF8_500/500: 1708
HBB_intron1: 1695
도 19는, 하기 3' UTR을 갖는 ceDNA로부터의 FVIII 발현 결과를 보여준다:
WPRE_3pUTR, bGH: 시험한 모든 작제물
HBBv3_3pUTR, SV40_polyA:
CpGmin_hAAT, SC/F309S: 1632 (1622), 1636 (1627), 1637 (1627), 1638 (1628)
hAAT(979), v226/F309S: 1387 (없음)
SV40_polyA:
CpGmin_hAAT, SC/F309S: 1645 (1622)
HBBv3_3pUTR:
CpGmin_hAAT, SC/F309S: 1646 (1622)
3xSerpEnh-TTRm_MVM_intron, v226/F309S: 1377 (없음)
bGH:
3x hSerpEnh_VD, v226/F309S: 1375 (1381)
HBBv2_3pUTR, bGH:
3xSerpEnh-TTRm_MVM_intron, v226/F309S: 1378
도 24는, 하기 리더 서열(및 이의 위치)을 갖는 ceDNA로부터의 FVIII 발현 결과를 보여준다:
알부민: 1611, 1579
Gaussia: 1598, 1582
Secrecon: 1616, 1585
키모트립시노겐: 1612
Lonza: 1615, 1602
CD33: 1593
DTS
5'DTS_primer_pad || 5x_kB_mesika_DTS || 3'DTS_primer_pad:
3pUTR 후: 1740
프로모터 전: 1742
CpGfree20mer_1 || SV40DNA_DTS_72bpTandemRepeat || CpGfree20mer_2 || SV40DNA_DTS_72bpTandemRepeat || CpGfree20mer_3 || SV40DNA_DTS_72bpTandemRepeat || CpGfree20mer_4 || SV40DNA_DTS_72bpTandemRepeat || CpGfree20mer_5 || SV40DNA_DTS_72bpTandemRepeat:
3pUTR 후: 1741
프로모터 전: 1743
CpGfree20mer_1, CBX3(674mut1) || 20mer_16
3pUTR 후: 1744 (또한 5pUTR을 가짐 - 1738은 비교인자임)
결과: 도 19는, 1622, 1632, 1645, 1646, 1627, 1636, 1637, 1628, 1638, 1382, 1375, 1377, 1378 및 1387에서, 다양한 3pUTR을 갖는 ceDNA로부터의 FVIII 발현 결과와 혈장 FVIII 농도(IU/ml)에 대한 영향을 보여준다. 다양한 프로모터 및 인핸서 조합, 및 혈장 FVIII 농도에 대한 이의 영향을 시험하기 위해 상기 기재된 연구를 또한 부분적으로 수행하였다. 도 20에는, 이용되고 시험된 다양한 프로모터 및 프로모터/인핸서 조합이 기재되어 있다. 도 21은, 시험관내 및 생체내에서 1367, 1700, 1701, 1695, 1373, 1708, 1725, 1712에서의 인트론 조합의 결과를 보여준다. 도 23은, FVIII 발현에 대한 DNA 핵 표적화 서열(DTS)을 갖는 ceDNA로부터의 FVIII 발현에 대한 영향의 결과를 보여준다. 도 24는, FVIII 발현에 대한 리더 서열 변이 영향의 결과를 보여준다.
실시예 10: 수컷 C57Bl/6 마우스에서 IV 전달을 통한 ceDNA 제형 평가 연구
LNP 제형화된 ceDNA의 IV 주사 후 단백질 발현을 결정하기 위해 하기 연구를 수행하였다. ceDNA1270을 2가지 상이한 LNP 조성물(LNP 제형 1 : 이온화 가능한 지질 : DSPC : 콜레스테롤 : PEG-지질 + DSPE-PEG-GalNAc4(47.5 : 10.0 : 39.2 : 3.3)("DP#1"로 지정됨); 및 LNP 제형 2 : 이온화 가능한 지질 : DSPC : 콜레스테롤 : PEG-지질 + DSPE-PEG2000-GalNAc4(47.3 : 10.0 : 40.5 : 2.3)("DP#2"로 지정됨)로 제형화하였다. 0일차에, 시험 물질의 용량을 측면 꼬리 정맥으로 정맥내 투여를 통해 투여하였다. 용량은 5 mL/㎏의 용량 부피로 투여하였다. 용량은 가장 가까운 0.01 mL로 반올림하였다. 본 연구의 시험 물질은 하기 표 31 및 표 32에 제시되어 있다. 인자 IX를 발현하는 ceDNA(ceDNA-FIX)를 독립 대조군으로 사용하였다.
[표 31]
Figure pct00055
[표 32]
Figure pct00056
종(수, 성별, 연령): C57Bl/6, 30마리 + 예비용 3마리. 도착 시 6주령. 나머지 연구 세부사항은 상기 실시예 8 및 9에 제공된 바와 유사하다.
임상 관찰은 0일차: 투여 60분 내지 120분 후와 투여일의 끝 무렵(3시간 내지 6시간 후), 및 1일차: 0일차 시험 물질 투여 22시간 내지 26시간 후에 수행하였다. 예외에 따라 추가 관찰이 이루어졌다.
결과: 마우스에 LNP 제형 1(이온화 가능한 지질: DSPC : 콜레스테롤 : PEG-지질 + DSPE-PEG-GalNAc4(47.5 : 10.0 : 39.2 : 3.3))(DP#1) 중 1 mg/㎏ ceDNA1270, 또는 LNP 제형 2(이온화 가능한 지질 : DSPC : 콜레스테롤 : PEG-지질 + DSPE-PEG2000-GalNAc4(47.3 : 10.0 : 40.5 : 2.3))(DP#2) 중 2 mg/㎏ ceDNA 1270을 투여하였다. 도 25는, ceDNA1270 LNP 제형으로 처리된 마우스가 비히클로 처리된 마우스에 비해 증가된 혈장 FVIII를 나타냈음을 보여주며, 이는 ceDNA LNP가 간에 성공적으로 표적화되고 세포에 통합되어, FVIII 단백질의 성공적인 발현을 유도했음을 나타낸다.
실시예 11: 수컷 FVIII KO 마우스에서 IV 전달을 통해 유체역학적으로 투여된 ceDNA 평가 연구
네이키드(naked) ceDNA 작제물의 IV 주사 후 단백질 발현을 결정하기 위해 하기 연구를 수행하였다. ceDNA 작제물에 대한 서열번호는 표 18에 제시되어 있고, 작제물에 대한 설명은 표 20에 제시되어 있다. 0일차에, 시험 물질의 용량을 측면 꼬리 정맥으로 정맥내 투여를 통해 투여하였다. 용량은 5 mL/㎏의 용량 부피로 투여하였다. 용량은 가장 가까운 0.01 mL로 반올림하였다. 본 연구의 시험 물질은 하기 표 33 및 표 34에 제시되어 있다.
[표 33]
Figure pct00057
종(수, 성별, 연령): FVIII KO(B6;129S-F8<tm1Kaz>/J), 62마리 + 예비용 3마리. 도착 시 4 내지 8주령. 나머지 연구 세부사항은 상기 실시예 8 및 9에 제공된 바와 유사하다.
임상 관찰은 0일차: 투여 60분 내지 120분 후와 투여일의 끝 무렵(3시간 내지 6시간 후), 및 1일차: 0일차 시험 물질 투여 22시간 내지 26시간 후에 수행하였다.
결과: 도 26에 제시된 바와 같이, 10일 후, ceDNA1270, ceDNA1368, ceDNA1923 또는 ceDNA1651 작제물을 투여받은 마우스는, 시험된 모든 용량에서, 혈장 FVIII 농도의 증가를 나타냈다. 전반적으로, FVIII 혈장 농도의 증가는 용량 의존적이었다. 이러한 ceDNA 작제물은 0.5 mg/㎏ 용량 내지 2.0 mg/㎏ 용량 범위에서 혈장 FVIII 농도의 극적인 증가를 나타냈다.
실시예 12: 수컷 CD-1 및 FVIII KO 마우스에서 IV LNP:ceDNA 전달 후 FVIII 전이유전자 발현을 결정하기 위한 연구
본 연구의 목적은 제형화된 ceDNA의 IV 투여 후 전이유전자 발현을 결정하기 위한 것이었다. ceDNA 작제물에 대한 서열번호는 표 18에 제시되어 있고, 작제물에 대한 설명은 표 20에 제시되어 있다. 본 연구의 시험 물질은 하기 표 34 내지 표 37에 제시되어 있다.
[표 34]
Figure pct00058
[표 35]
Figure pct00059
[표 36]
Figure pct00060
[표 37]
Figure pct00061
연구 세부사항은 하기와 같이 제공된다:
종(수, 성별, 연령): Jackson Laboratories에서 입수한 FVIII KO(B6;129S-F8<tm1Kaz>/J) 마우스 (N = 16마리 및 예비용 2마리, 수컷, 도착 시 약 4주령). CD1. 16마리 및 예비용 2마리, 수컷. 도착 시 4주령.
케이지 사이드 관찰: 케이지 사이드 관찰은 매일 수행하였다.
임상 관찰: 0일차에 시험 물질을 투여하고 약 1시간, 약 5시간 내지 약 6시간, 및 약 24시간 후에 임상 관찰을 수행하였으며, 이는 나머지 그룹에도 적용할 수 있다.
체중: 모든 동물의 체중을 0일차, 1일차, 2일차, 4일차, 7일차 및 14일차에 기록하였다. 체중은 가장 가까운 0.1 g으로 반올림하였다. 필요에 따라 추가 체중을 기록하였다.
투여 제형: 시험 물품(ceDNA)은 1.0 mg/mL 농도의 스톡으로 공급하였다. 스톡을 실온까지 가온시키고, 사용 직전 제공된 PBS를 이용하여 희석하였다. 투여가 즉시 수행되지 않는 경우, 준비된 물질을 약 4℃에서 보관할 수 있다.
저해제는 0.5% 메틸셀룰로오스 중에 제형화된 투여 분취량으로 매일 준비하여 공급하였다. 경구 위관영양법 현탁액의 미립자를 분산시키기 위해 투여 전 제형을 혼합(피펫팅)하고/하거나 초음파처리하였다.
용량 투여: 저해제를 상기 표 1에 따라 0일차에 PO 투여(경구 위관영양법)로 10 mL/㎏으로 투여하였다. 저해제를 0일차 ceDNA 투여 30분(± 5분) 전, 및 투여 5시간(± 10분) 후에 투여하였다. 0일차에, 시험 물질의 용량을 측면 꼬리 정맥으로 정맥내 투여를 통해 투여하였다. 용량은 5 mL/㎏의 용량 부피로 투여하였다. 용량은 가장 가까운 0.01 mL로 반올림하였다.
채혈: 4일차, 7일차 및 10일차에, 군 1 내지 군 8의 모든 동물에서 중간 혈액을 채취하였다.
혈장 채취의 경우, 전혈을 시설 SOP에 따라 마취 하에서 안와정맥굴 천자를 통해 코팅되지 않은 Eppendorf형 튜브에 채취하였다. 즉시, 120 μL를 빼내어, 3.2% 소듐 시트레이트 13.33 μL가 함유된 튜브에 넣었다. 혈액을 온건하게 혼합하고, 처리 시까지 주위 환경에서 보관하였다. 전혈 샘플을 주변 조건 하에서(20℃ 내지 25℃) 2,000 g에서 15분 동안 원심분리하였다. 세포 팩을 피하여 혈장 샘플을 취하였다. 2개의 분취량을 만들고, 전혈 샘플에서의 임의의 응고 또는 혈장에서의 용혈을 기록하였다.
마취 회복: 동물을 마취 하에 있는 동안, 회복하는 동안 및 움직일 때까지 지속적으로 모니터링하였다.
안락사 및 종료 시 채혈: 14일차에, CO2 질식, 개흉술 및 방혈을 통해 동물을 안락사시켰다.
시린지를 통해 전혈 600 μL를 채취하고, 즉시 3.2% 소듐 시트레이트 66.66 μL가 함유된 튜브에 넣었다. 혈액을 온건하게 혼합하고, 처리 시까지 주위 환경에서 보관하였다. 전혈 샘플을 주변 조건 하에서(20℃ 내지 25℃) 2,000 g에서 15분 동안 원심분리하였다. 세포 팩을 피하여 혈장 샘플을 취하고, 3개의 분취량을 만들었다. 전혈 샘플에서의 임의의 응고 또는 혈장에서의 용혈을 기록하였다.
모든 혈장 샘플을 분석을 위해 공칭 -70℃에서 보관하였다.
결과: 도 16 및 도 22는, 표시된 바와 같이, LNP:ceDNAFVIII-벡터 시험 물품의 투여 11일 후, 혈장 FVIII 농도(IU/mL)를 보여준다. 제시된 바와 같이, FVIII는 1세대 벡터 993과 비교하여 LNP:ceDNAFVIII-벡터 1270, 1367, 1368 시험 물품으로 처리된 마우스의 혈장 샘플에서 훨씬 더 큰 수준으로 검출되었다. FVIII는 비히클만으로 처리된 마우스에서는 관찰되지 않았다(제시되지 않음).
실시예 13: 수컷 FVIII KO 마우스에서 유체역학적 ceDNA 전달 후 FVIII 발현을 결정하기 위한 연구
ceDNA의 유체역학적 주사 후 FVIII 발현 및 활성을 결정하기 위해 유체역학적 전달 시스템을 사용하였다. 실시예 6에 기재된 바와 같은 ceDNA 벡터를 이용하였다. ceDNA 작제물에 대한 서열번호는 표 18에 제시되어 있고, 작제물에 대한 설명은 표 20에 제시되어 있다. 본 연구의 시험 물질은 하기 표 35에 제시되어 있다.
[표 38]
Figure pct00062
종(수, 성별, 연령): FVIII KO(B6;129S-F8<tm1Kaz>/J). 도착 시 4 내지 8주령.
나머지 연구 세부사항은 상기 실시예 7 및 8에 제공된 바와 유사하다.
결과: 도 17 및 도 18은, F309S 돌연변이가 없는 코돈 최적화된 작제물(즉, 1368, 및 1923, 1823, 1840과 같은 이의 변이체)이 단일 사슬 버전의 FVIII("SC") 단백질 발현에서 개선을 제공함을 보여준다. 이러한 작제물 중에서, 1923이 다른 코돈 최적화된 SC FVIII ceDNA 작제물에 비해 일관되게 더 높은 발현을 나타냈다.
실시예 14: 비인간 영장류 내약성 연구에서 LNP의 평가
본 연구의 목적은 수컷 시노몰구스 원숭이에 대한 LNP 제형화된 ceDNA의 70분 정맥내 주입의 내약성을 평가하기 위한 것이었다. ceDNA 작제물에 대한 서열번호는 표 18에 제시되어 있고, 작제물에 대한 설명은 표 20에 제시되어 있다. 본 연구의 시험 물질은 하기 표 39에 제시되어 있다. 인자 IX 발현 카세트를 함유한 ceDNA를 독립 대조군으로 사용하였다.
[표 39]
Figure pct00063
하기에 연구 세부사항이 제공된다:
동물: 종: 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis); 계통:시노몰구스 마카크(Cynomolgus macaque); 수컷의 수: 12; 연령: 성체; 연구 상태:나이브(
Figure pct00064
) 아님; 체중: 약 2 ㎏ 내지 5 ㎏; 공급원: Testing Facility Colony.
용량 투여
전처리: 군 1 내지 8의 모든 동물에 투여 시작 30분(± 3분) 전에 디펜히드라민(5 mg/㎏, IV 또는 IM)과 덱사메타손(1 mg/㎏, IV 또는 IM)을 투여하였다.
시험 물품 투여: 군 1 내지 8의 구속된 동물에게 대략 70분 기간에 걸쳐 시험 물질을 IV 주입으로 투여하였다. 임시 IV 카테터를 이용하여 복재 정맥 또는 두부 정맥을 통해 용량을 투여하였다. 투여 종결 시 카테터를 식염수 0.5 mL로 플러싱하였다. 가장 최근의 체중을 기반으로 용량 부피를 계산하고, 가장 가까운 0.1 mL로 반올림하였다. IV 투여 종결 시간을 혈액 샘플 및 검시 채취 시점에 대한 목표 시간을 결정하는 데 사용하였다. 주사 부위, 투여 시작 및 완료 시간은 미가공 데이터로 기록하였다. 주사 부위는 지워지지 않는 잉크로 표시하였다.
생전 관찰 및 측정
동물 건강 진단: 동물 건강 진단을 적어도 1일 2회 수행하였으며, 모든 동물을 일반 건강에 대해 검사하였다.
임상 관찰: 임상 관찰은 연구 기간 동안 투여 전 적어도 1회(-1일차 또는 1일차) 및 그 후 적어도 1일 1회 수행하였다.
체중: 체중은 투여 전 -1일차 및 그 후 매주 기록하였다. 체중은 가장 가까운 0.1 ㎏으로 반올림하였다.
체온: 체온은 모든 동물에 대해 투여 전, 및 투여 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간 후에 기록하였다.
샘플 채취: 하기 표 40에 제시된 바와 같이 적절한 말초 정맥(투여에 사용된 정맥이 아님)에서 혈액 샘플을 채취하였다.
[표 40]
Figure pct00065
FVIII 발현을 위한 채혈
직접 바늘 천자를 통해 말초 정맥에서 소듐 시트레이트 튜브로 전혈 샘플을 채취하였다. 혈액을 온건하게 혼합하고, 처리 시까지 주위 환경에서 보관하였다. 전혈 샘플을 주변 조건 하에서(20℃ 내지 25℃) 2,000 g에서 가능한 빨리 15분 동안 원심분리하였다. 세포 팩을 피하여 혈장 샘플을 취하였다. 전혈 샘플에서의 임의의 응고 또는 혈장에서의 용혈을 기록하였다. 혈장 샘플을 분석을 위해 스폰서에 배송할 때까지 공칭 -80℃에서 보관하였다.
FIX 발현을 위한 채혈
직접 바늘 천자를 통해 말초 정맥에서 소듐 시트레이트 튜브로 전혈 샘플을 채취하였다. 혈액을 온건하게 혼합하고, 처리 시까지 주위 환경에서 보관하였다. 전혈 샘플을 주변 조건 하에서(20℃ 내지 25℃) 2,000 g에서 가능한 빨리 15분 동안 원심분리하였다. 세포 팩을 피하여 혈장 샘플을 취하였다.
전혈 샘플에서의 임의의 응고 또는 혈장에서의 용혈을 기록하였다. 혈장 샘플을 분석을 위해 배송할 때까지 공칭 -80℃에서 보관하였다.
사이토카인 분석
직접 바늘 천자를 통해 말초 정맥에서 SST 튜브로 전혈 샘플을 채취하고, 검사 기관 SOP에 따라 혈청을 처리하였다. 혈청 샘플을 분석을 위해 배송할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
보완 분석
직접 바늘 천자를 통해 말초 정맥에서 K2EDTA 튜브로 전혈 샘플을 채취하고, 검사 기관 SOP에 따라 혈장을 처리하였다. 혈장 샘플을 분석을 위해 배송할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
간 효소 분석
직접 바늘 천자를 통해 말초 정맥에서 SST 튜브로 전혈 샘플을 채취하고, 검사 기관 SOP에 따라 혈청을 처리하였다. 검사 기관 실험실에서 Alfa Wassermann Ace Axcel을 사용하여 간 효소 ALT, AST 및 CK에 대해 혈청 샘플을 분석하였다.
응고 분석
직접 바늘 천자를 통해 말초 정맥에서 소듐 시트레이트 튜브로 전혈 샘플을 채취하고, 검사 기관 SOP에 따라 혈장을 처리하였다. 샘플은 당일에 배송되는 경우 습윤한 얼음 위로 옮기거나, PTT, aPTT 및 피브리노겐의 분석을 위해 IDEXX Corp로 이송될 때까지 -80℃에서 보관하였다.
qPCR용 전혈
직접 바늘 천자를 통해 말초 정맥에서 K2EDTA 튜브로 전혈 샘플을 채취하고, LakePharma로 배송될 때까지 4℃에서 보관하였다. 14일차에 샘플을 채취하고, 변경된 지시가 없는 한 처리하지 않았다.
검시 및 조직 채취
qPCR:
qPCR을 위해 모든 동물에서 하기 조직의 6개 샘플 2세트(조직당 총 12개 샘플)를 채취하였다(하기 개략된 채취 부위). 24시간 샘플만 qPCR에 대해 평가하고, 14일차 샘플은 채취하였지만 처리하지 않았다.
샘플을 각각 최소 25 mg 중량(50 mg이 바람직함, 기록할 중량)으로 칭량하고, 액체 질소 중에서 급속 동결시키고, 분석 시까지 공칭 -80℃에서 보관하였다.
심장: 좌심실에서 샘플을 채취하였다.
신장: 우측 및 좌측 신장을 모두 각각 이등분하고, 절반은 조직학에 사용하고, 나머지 절반은 qPCR 샘플용으로 급속 동결시켰다.
간: 동물 전체에 걸쳐 일관된 영역에서 샘플을 채취하였다.
폐: 좌엽은 조직학용으로 처리하고, 우엽은 qPCR 샘플용으로 급속 동결시켰다.
비장: 동물 전체에 걸쳐 일관된 영역에서 샘플을 채취하였다.
ISH
모든 동물에 대해, 나머지 간과 비장을 채취하고, 개별적으로 표지된 카세트에 위치시킨 후(카세트에 맞는 적절한 크기), 10% NBF 중에 위치시켰다. 24시간 샘플만 ISH에 대해 평가하고, 14일차 샘플은 채취하였지만 처리하지 않았다.
조직병리학 조직 처리
14일차에 안락사시킨 동물에 대해서만, 나머지 간과 비장을 파라핀 포매, H&E 염색을 위한 슬라이드 단계로 처리하였다. 슬라이드를 처리한 후, ISH 염색 및 현미경 평가를 위해 배송하였다.
실시예 15: 시노몰구스 원숭이에서 지질 나노입자 제형의 14일 단일 용량 정맥내 주입 독성 연구
본 연구의 목적은 수컷 시노몰구스 원숭이에게 LNP 제형화된 ceDNA를 IV 투여한 후, 지질 나노입자 ceDNA 전이유전자 발현의 단일 IV 용량의 독성 효과를 결정하기 위한 것이었다. ceDNA 작제물에 대한 서열번호는 표 18에 제시되어 있고, 작제물에 대한 설명은 표 20에 제시되어 있다. 본 연구의 시험 물질은 하기 표 41에 제시되어 있다. 복재 정맥(필요한 경우, 두부 또는 꼬리 정맥이 사용될 수 있음)에 정맥내 주입(70분 ± 10분)으로 15분 동안 0.42 mL/㎏/hr로 투여한 후, 55분 동안 4.59 mL/㎏/hr까지 증량시켰다. 주입 반응을 예방/완화하기 위해 용량 증량 설계를 이용한 장기간 주입이 필요하였다. 투여 첫날을 1일차로 지정하였다. 투여는 1일차에 1회 수행하고, 15일 동안 수행하였다.
주입 시작 전, 카테터를 대략 2 mL의 멸균 식염수로 플러싱하였다. 다음으로, 투여 제형을 처음 15분(목표 시간) 동안 0.42 mL/㎏/hr로 투여하였다. 주입 펌프를 중지하고, 주입의 나머지 55분(목표 시간) 동안 4.59 mL/㎏/hr의 주입 속도로 나머지 용량을 주입하도록 재프로그래밍하였다. 용량 투여 후 카테터를 통해 대략 1.0 mL의 멸균 식염수 플러시를 투여하였다.
[표 41]
Figure pct00066
잠재적인 주입 반응을 완화시키기 위해, 모든 동물을 대략 주입 시작 30분 ± 5분 전에 디펜히드라민 및 덱사메타손으로 전처리하였다. 또한, 대략 주입 4시간 ± 10분 후에 모든 동물에게 디펜히드라민 및 덱사메타손의 두 번째 용량을 투여하였다. 디펜히드라민은 5 mg/㎏/dose의 용량 수준을 달성하기 위해 0.1 ml/㎏의 용량 부피로 근육내 주사로 투여하였다. 덱사메타손은 1 mg/㎏/dose의 용량 수준을 달성하기 위해 0.25 ml/㎏의 용량 부피로 근육내 주사로 투여하였다.
도 25는, 실시예 10, 15 및 16에 기재된 바와 같은, FVIII 단백질을 발현하기 위해 본원에 개시된 다양한 ceDNA 벡터를 사용한 마우스 및 비인간 영장류(NHP)에서의 생체내 연구 결과를 보여준다. 비인간 영장류(NHP)에 LNP 제형 1(이온화 가능한 지질: DSPC : 콜레스테롤 : PEG-지질 + DSPE-PEG-GalNAc4(47.5 : 10.0 : 39.2 : 3.3))(DP#1) 중 1 mg/㎏ ceDNA 1270, 또는 LNP 제형 2(이온화 가능한 지질 : DSPC : 콜레스테롤 : PEG-지질 + DSPE-PEG2000-GalNAc4(47.3 : 10.0 : 40.5 : 2.3))(DP#2) 중 2 mg/㎏ ceDNA 1270을 투여하였다. 도 25에 제시된 바와 같이, 대조군(비히클)과 비교하여 실시예 14(DP#1의 경우) 및 실시예 15(DP#2의 경우) 둘 모두에 기재된 연구의 NHP에서 혈장 FVIII 농도(IU/ml)가 증가된 것이 관찰되었으며, 이는 본원에 개시된 LNP 제형화된 FVIII ceDNA 작제물이 효과적으로 전달되고 발현되어, 인간 FVIII에 대한 중화 항체 반응의 수준이 높게 나타날 수 있는 비인간 영장류에서도 혈장 FVIII 단백질 수준을 증가시킬 수 있음을 시사한다.
도 27은, FVIII 발현이 3x VD 프로모터 세트로 구동되는 ceDNA 작제물 1651에서와 같은 3x 인간 세르핀 인핸서와 비교하여, 3x hSerpEnh의 다양한 스페이서 변이체(2량체 및 11량체) 및 세르핀 인핸서 서열 변이체(예를 들어, 부시베이비 세르핀 인핸서, 중국 나무 두더지 세르핀 인핸서)를 사용하여 FVIII 발현 수준을 보여주는 차트를 도시한 것이다. 이러한 작제물은, hSerpEnh(스페이서 변이체) 또는 SerpEnh 서열(부시베이비와 중국 나무 두더지 유래의 SerpEnh 변이체)에 대한 스페이서를 제외하고는 동일하였다. FVIII ceDNA 서열을 함유하는 플라스미드 50 ng의 1회 용량을 0일차에 Rag2 마우스의 꼬리 정맥에 유체역학적으로 주사하고, 3일차(투여 약 72시간 후)에 1회 채혈한 후, FVIII 활성을 측정하였다. 도 27에 제시된 바와 같이, 각각의 hSerpEnh 사이에 위치한 2개 뉴클레오타이드의 스페이서("2량체" 스페이서)를 갖는 3x hSerpin 인핸서를 갖는 FVIII 작제물은, 단일 뉴클레오타이드 스페이서를 갖는 3x VD 프로모터 세트를 갖는 대조군 작제물과 비교하여 더 높은 FVIII 발현 수준을 나타냈다. 놀랍게도, 11개 뉴클레오타이드 스페이서(3xhSerpEnh_11mer_spacers_v3)를 갖는 작제물은 1개 뉴클레오타이드 스페이서 또는 5개 뉴클레오타이드 스페이서(데이터는 제시되지 않음)와 비교하여 FVIII 발현 수준의 증가를 나타냈다. 나아가, 부시베이비 세르핀 인핸서 서열 및 중국 나무 두더지 세르핀 인핸서 서열의 3개 반복은 3x 인간 세르핀 인핸서(즉, 3x VD 프로모터 세트)와 비교하여 더 높은 수준의 FVIII 발현을 유도하였으며, 이는 이러한 보존된 동종 인핸서 서열이 간에서 FVIII 전사에 긍정적인 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.
도 28은, C57BL/6J 마우스에 합성적으로 제조된 FVIII-ceDNA 분자를 유체역학적으로 주사하고, 3일차에 처리된 마우스의 혈청에서 FVIII 활성을 측정한 생체내 연구 결과를 보여주는 차트를 도시한 것이다. ceDNA 작제물은 다음과 같았다: (1) ceDNA 작제물 10(야생형 좌측 ITR : 좌측 ITR 스페이서 : 3x hSerpEnh VD 프로모터 세트 : 마우스 TTR 5' UTR : MVM 인트론 : ceDNA 1651의 ORF 서열과 동일한 hFVIII-F309S_BD226seq124-BDD-F309 ORF : WPRE_3pUTR : bGH : 우측 ITR 스페이서 : 야생형 우측 ITR); (2) 3x_hSerpEnh-2mer spacer v17을 함유하는 것을 제외하고는 ceDNA 작제물 10과 본질적으로 동일한 ceDNA 작제물 60; (3) 3x_SerpEnh_11-mer_spacers_v3을 함유하는 것을 제외하고는 ceDNA 작제물 10과 본질적으로 동일한 ceDNA 작제물 61; (4) 아데닌(A) 스페이서("Aspacers")를 갖는 3x_Bushbaby SerpEnh를 갖는 것을 제외하고는 ceDNA 작제물 10과 본질적으로 동일한 ceDNA 작제물 62; 및 (5) 절단된 우측 ITR을 함유하는 것을 제외하고는 ceDNA 작제물 10과 본질적으로 동일한 ceDNA 작제물 39. 도 27의 관찰과 일치하게, 11량체 스페이서를 갖는 3x 인간 세르핀 인핸서(3xhSerpEnh_11mer_spacers_v3)와 3x 부시베이비 세르핀 인핸서(3xBushbaby_Aspacers)를 갖는 ceDNA 작제물은 3x VD 유도 FVIII 발현과 비교하여 ceDNA 플랫폼에서 동등하거나 탁월한 발현 프로파일을 나타냈다(도 27 참조).
ceDNA 작제물 10은, 하기 제시되는 바와 같은 서열을 함유한다: 야생형 좌측 ITR : 좌측 ITR 스페이서 : 3x hSerpEnh VD 프로모터 세트 : 마우스 TTR 5' UTR : MVM 인트론 : ceDNA 1651의 ORF 서열과 동일한 hFVIII-F309S_BD226seq124-BDD-F309 ORF :
(1) WPRE_3pUTR : bGH : 우측 ITR 스페이서 : 야생형 우측 ITR:
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
(서열번호 642)
(2) 3x_hSerpEnh-2mer spacer v17을 함유하는 ceDNA 작제물 60
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
(서열번호 643)
(3) 3x_SerpEnh_11-mer_spacers_v3을 함유하는 ceDNA 작제물 61
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
(서열번호 644)
(4) 아데닌(A) 스페이서를 갖는 3x_Bushbaby SerpEnh("3xBushbaby_Aspacers")를 함유하는 ceDNA 작제물 62.
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
(서열번호 645)
(5) 절단된 우측 ITR을 함유하는 것을 제외하고는, ceDNA 작제물 10과 본질적으로 동일한 서열을 갖는 ceDNA 작제물 39.
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
(서열번호 646)
참고문헌
본 명세서 및 본원의 실시예에 인용된, 비제한적으로, 특허 및 특허 출원을 포함하는 모든 간행물 및 참고문헌은, 각각의 개별적인 간행물 또는 참고문헌이 구체적으로 및 개별적으로 완전하게 기재된 것으로서 본원에 참조로서 인용되는 것으로 표시된 바와 같이, 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 본 출원이 우선권을 주장하는 임의의 특허 출원 또한 간행물 및 참고문헌에 대해 상기 기재된 방식으로 본원에 참조로서 인용된다.
SEQUENCE LISTING <110> GENERATION BIO INC. KEENAN, Jessica Lynn <120> NON-VIRAL DNA VECTORS AND USES THEREOF FOR EXPRESSING FVIII THERAPEUTICS <130> 131698-08220 <140> <141> <150> 63/132,838 <151> 2020-12-31 <150> 63/079,349 <151> 2020-09-16 <160> 641 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5065 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatctacgt 180 agccatgctc tagagtttgc tgcttgcaat gtttgcccat tttagggtgg acacaggacg 240 ctgtggtttc tgagccaggg ggcgactcag atcccagcca gtggacttag cccctgtttg 300 ctcctccgat aactggggtg accttggtta atattcacca gcagcctccc ccgttgcccc 360 tctggatcca ctgcttaaat acggacgagg acagggccct gtctcctcag cttcaggcac 420 caccactgac ctgggacagt gaatcgccac catgcagatt gagctgagca cctgcttctt 480 cctgtgcctg ctgaggttct gcttctctgc caccaggaga tactacctgg gggctgtgga 540 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actgcccaga ccctgctgat ggacctgggc cagttcctgc tgttctgcca 1440 catcagcagc caccagcatg atggcatgga ggcctatgtg aaggtggaca gctgccctga 1500 ggagccccag ctgaggatga agaacaatga ggaggctgag gactatgatg atgacctgac 1560 tgactctgag atggatgtgg tgaggtttga tgatgacaac agccccagct tcatccagat 1620 caggtctgtg gccaagaagc accccaagac ctgggtgcac tacattgctg ctgaggagga 1680 ggactgggac tatgcccccc tggtgctggc ccctgatgac aggagctaca agagccagta 1740 cctgaacaat ggcccccaga ggattggcag gaagtacaag aaggtcaggt tcatggccta 1800 cactgatgaa accttcaaga ccagggaggc catccagcat gagtctggca tcctgggccc 1860 cctgctgtat ggggaggtgg gggacaccct gctgatcatc ttcaagaacc aggccagcag 1920 gccctacaac atctaccccc atggcatcac tgatgtgagg cccctgtaca gcaggaggct 1980 gcccaagggg gtgaagcacc tgaaggactt ccccatcctg cctggggaga tcttcaagta 2040 caagtggact gtgactgtgg aggatggccc caccaagtct gaccccaggt gcctgaccag 2100 atactacagc agctttgtga acatggagag ggacctggcc tctggcctga ttggccccct 2160 gctgatctgc tacaaggagt ctgtggacca gaggggcaac cagatcatgt ctgacaagag 2220 gaatgtgatc ctgttctctg tgtttgatga gaacaggagc tggtacctga ctgagaacat 2280 ccagaggttc ctgcccaacc ctgctggggt gcagctggag gaccctgagt tccaggccag 2340 caacatcatg cacagcatca atggctatgt gtttgacagc ctgcagctgt ctgtgtgcct 2400 gcatgaggtg gcctactggt acatcctgag cattggggcc cagactgact tcctgtctgt 2460 gttcttctct ggctacacct tcaagcacaa gatggtgtat gaggacaccc tgaccctgtt 2520 ccccttctct ggggagactg tgttcatgag catggagaac cctggcctgt ggattctggg 2580 ctgccacaac tctgacttca ggaacagggg catgactgcc ctgctgaaag tctccagctg 2640 tgacaagaac actggggact actatgagga cagctatgag gacatctctg cctacctgct 2700 gagcaagaac aatgccattg agcccaggag cttcagccag aaccccccag tgctgaagag 2760 gcaccagagg gagatcacca ggaccaccct gcagtctgac caggaggaga ttgactatga 2820 tgacaccatc tctgtggaga tgaagaagga ggactttgac atctacgacg aggacgagaa 2880 ccagagcccc aggagcttcc agaagaagac caggcactac ttcattgctg ctgtggagag 2940 gctgtgggac tatggcatga gcagcagccc ccatgtgctg aggaacaggg cccagtctgg 3000 ctctgtgccc cagttcaaga aggtggtgtt ccaggagttc actgatggca gcttcaccca 3060 gcccctgtac agaggggagc tgaatgagca cctgggcctg ctgggcccct acatcagggc 3120 tgaggtggag gacaacatca tggtgacctt caggaaccag gccagcaggc cctacagctt 3180 ctacagcagc ctgatcagct atgaggagga ccagaggcag ggggctgagc ccaggaagaa 3240 ctttgtgaag cccaatgaaa ccaagaccta cttctggaag gtgcagcacc acatggcccc 3300 caccaaggat gagtttgact gcaaggcctg ggcctacttc tctgatgtgg acctggagaa 3360 ggatgtgcac tctggcctga ttggccccct gctggtgtgc cacaccaaca ccctgaaccc 3420 tgcccatggc aggcaggtga ctgtgcagga gtttgccctg ttcttcacca tctttgatga 3480 aaccaagagc tggtacttca ctgagaacat ggagaggaac tgcagggccc cctgcaacat 3540 ccagatggag gaccccacct tcaaggagaa ctacaggttc catgccatca atggctacat 3600 catggacacc ctgcctggcc tggtgatggc ccaggaccag aggatcaggt ggtacctgct 3660 gagcatgggc agcaatgaga acatccacag catccacttc tctggccatg tgttcactgt 3720 gaggaagaag gaggagtaca agatggccct gtacaacctg taccctgggg tgtttgagac 3780 tgtggagatg ctgcccagca aggctggcat ctggagggtg gagtgcctga ttggggagca 3840 cctgcatgct ggcatgagca ccctgttcct ggtgtacagc aacaagtgcc agacccccct 3900 gggcatggcc tctggccaca tcagggactt ccagatcact gcctctggcc agtatggcca 3960 gtgggccccc aagctggcca ggctgcacta ctctggcagc atcaatgcct ggagcaccaa 4020 ggagcccttc agctggatca aggtggacct gctggccccc atgatcatcc atggcatcaa 4080 gacccagggg gccaggcaga agttcagcag cctgtacatc agccagttca tcatcatgta 4140 cagcctggat ggcaagaagt ggcagaccta caggggcaac agcactggca ccctgatggt 4200 gttctttggc aatgtggaca gctctggcat caagcacaac atcttcaacc cccccatcat 4260 tgccagatac atcaggctgc accccaccca ctacagcatc aggagcaccc tgaggatgga 4320 gctgatgggc tgtgacctga acagctgcag catgcccctg ggcatggaga gcaaggccat 4380 ctctgatgcc cagatcactg ccagcagcta cttcaccaac atgtttgcca cctggagccc 4440 cagcaaggcc aggctgcacc tgcagggcag gagcaatgcc tggaggcccc aggtcaacaa 4500 ccccaaggag tggctgcagg tggacttcca gaagaccatg aaggtgactg gggtgaccac 4560 ccagggggtg aagagcctgc tgaccagcat gtatgtgaag gagttcctga tcagcagcag 4620 ccaggatggc caccagtgga ccctgttctt ccagaatggc aaggtgaagg tgttccaggg 4680 caaccaggac agcttcaccc ctgtggtgaa cagcctggac ccccccctgc tgaccagata 4740 cctgaggatt cacccccaga gctgggtgca ccagattgcc ctgaggatgg aggtgctggg 4800 ctgtgaggcc caggacctgt actgaaataa aagatcttta ttttcattag atctgtgtgt 4860 tggttttttg tgtgtctaga gcatggctac gtagataagt agcatggcgg gttaatcatt 4920 aactacacct gcaggaggaa cccctagtga tggagttggc cactccctct ctgcgcgctc 4980 gctcgctcac tgaggccggg cgaccaaagg tcgcccgacg cccgggcggc ctcagtgagc 5040 gagcgagcgc gcagctgcct gcagg 5065 <210> 2 <211> 5163 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatctacgt 180 agccatgctc tagagtctgt ctgcacattt cgtagagcga gtgttccgat actctaatct 240 ccctaggcaa ggttcatatt gacttaggtt acttattctc cttttgttga ctaagtcaat 300 aatcagaatc agcaggtttg gagtcagctt ggcagggatc agcagcctgg gttggaagga 360 gggggtataa aagccccttc accaggagaa gccgtcacac agatccacaa gctcctgcta 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tctgccaggg cttggcctaa gatgcacact gtgaatgggt atgtgaatag 1320 gagcctgcct ggcctgattg gctgccacag gaagtctgtg tactggcatg tgattgggat 1380 gggcaccacc cctgaggtcc atagcatctt cctggagggc cacactttcc tggtgaggaa 1440 ccacagacag gcctctctgg agatctctcc catcaccttc ctgactgctc agactctgct 1500 gatggacctg ggccagttcc tgctgttttg ccatattagc agccaccagc atgatgggat 1560 ggaggcctat gtgaaggtgg atagctgccc tgaggagcct cagctgagga tgaagaacaa 1620 tgaggaggct gaagactatg atgatgacct gactgattct gagatggatg tggtgaggtt 1680 tgatgatgac aatagcccca gcttcattca gatcaggtct gtggccaaga aacaccccaa 1740 gacctgggtg cactacattg ctgctgagga agaggactgg gactatgctc ccctggtgct 1800 ggcccctgat gataggtctt ataagagcca gtacctgaac aatgggcccc agaggattgg 1860 caggaagtac aagaaggtga ggttcatggc ctacactgat gaaaccttca aaaccaggga 1920 ggccattcag catgagtctg gcatcctggg ccctctgctg tatggggagg tgggggacac 1980 cctgctgatc atcttcaaga accaggccag caggccctac aacatctatc ctcatggcat 2040 cactgatgtg aggcccctgt acagcaggag gctgcccaag ggggtgaagc acctgaaaga 2100 cttccccatc ctgcctgggg agatctttaa gtataagtgg actgtgactg tggaggatgg 2160 ccctaccaag tctgacccca ggtgtctgac caggtactat tctagctttg tgaacatgga 2220 gagggacctg gcctctggcc tgattgggcc cctgctgatc tgctacaagg agtctgtgga 2280 ccagaggggc aaccagatca tgtctgacaa gaggaatgtg atcctgtttt ctgtgtttga 2340 tgagaatagg agctggtacc tgactgagaa catccagagg tttctgccca atcctgctgg 2400 ggtgcagctg gaggatcctg agttccaggc cagcaatatc atgcatagca tcaatggcta 2460 tgtgtttgac agcctgcagc tgtctgtgtg cctgcatgag gtggcctact ggtacatcct 2520 gagcattggg gcccagactg actttctgtc tgtgttcttt tctggctata ccttcaagca 2580 caagatggtg tatgaggata ccctgaccct gttccccttc tctggggaga ctgtgttcat 2640 gagcatggag aatcctgggc tgtggatcct ggggtgccac aactctgatt ttaggaacag 2700 ggggatgact gccctgctga aggtgtctag ctgtgataag aacactgggg actactatga 2760 ggacagctat gaggacattt ctgcttatct gctgtctaag aataatgcca ttgagcccag 2820 aagcttcagc cagaatcccc ctgtgctgaa gagacatcag agggagatca ccagaactac 2880 cctgcagtct gatcaggagg agattgacta tgatgacact atctctgtgg agatgaagaa 2940 ggaggacttt 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tagaggaacc attgccacct tcagggggag gctgctggtg aatattaacc 240 aagatcaccc cagttaccgg aggagcaaac agggactaag ttcacacgcg tggtaccgtc 300 tgtctgcaca tttcgtagag cgagtgttcc gatactctaa tctccctagg caaggttcat 360 atttgtgtag gttacttatt ctccttttgt tgactaagtc aataatcaga atcagcaggt 420 ttggagtcag cttggcaggg atcagcagcc tgggttggaa ggagggggta taaaagcccc 480 ttcaccagga gaagccgtca cacagatcca caagctcctg aagaggtaag ggtttaagtt 540 atcgttagtt cgtgcaccat taatgtttaa ttacctggag cacctgcctg aaatcatttt 600 tttttcaggt tggctagtat gcagatcgag ctctccacct gcttctttct gtgcctgttg 660 agattctgct tcagcgccac caggagatac tacctggggg ctgtggagct gagctgggac 720 tacatgcagt ctgacctggg ggagctgcct gtggatgcca ggttcccccc cagagtgccc 780 aagagcttcc ccttcaacac ctctgtggtg tacaagaaga ccctgtttgt ggagttcact 840 gaccacctgt tcaacattgc caagcccagg cccccctgga tgggcctgct gggccccacc 900 atccaggctg aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc cagccaccct 960 gtgagcctgc atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc tgagtatgat 1020 gaccagacca gccagaggga 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1500 caggaaccac aggcaggcca gcctggagat cagccccatc accttcctga ctgcccagac 1560 cctgctgatg gacctgggcc agttcctgct gttctgccac atcagcagcc accagcatga 1620 tggcatggag gcctatgtga aggtggacag ctgccctgag gagccccagc tgaggatgaa 1680 gaacaatgag gaggctgagg actatgatga tgacctgact gactctgaga tggatgtggt 1740 gaggtttgat gatgacaaca gccccagctt catccagatc aggtctgtgg ccaagaagca 1800 ccccaagacc tgggtgcact acattgctgc tgaggaggag gactgggact atgcccccct 1860 ggtgctggcc cctgatgaca ggagctacaa gagccagtac ctgaacaatg gcccccagag 1920 gattggcagg aagtacaaga aggtcaggtt catggcctac actgatgaaa ccttcaagac 1980 cagggaggcc atccagcatg agtctggcat cctgggcccc ctgctgtatg gggaggtggg 2040 ggacaccctg ctgatcatct tcaagaacca ggccagcagg ccctacaaca tctaccccca 2100 tggcatcact gatgtgaggc ccctgtacag caggaggctg cccaaggggg tgaagcacct 2160 gaaggacttc cccatcctgc ctggggagat cttcaagtac aagtggactg tgactgtgga 2220 ggatggcccc accaagtctg accccaggtg cctgaccaga tactacagca gctttgtgaa 2280 catggagagg gacctggcct ctggcctgat tggccccctg ctgatctgct acaaggagtc 2340 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cctctgaccc cctctgcctc acctactcct acctgtccca tgtggacctg 1320 gtgaaggacc tcaactctgg cctgattgga gccctcctgg tgtgcaggga ggggagcctg 1380 gccaaggaaa agacccagac cctgcacaag tttatcctgc tctttgcagt ctttgatgag 1440 gggaagtcct ggcacagtga gaccaagaac tccctgatgc aggacagaga tgctgcctca 1500 gccagggcct ggcccaagat gcacacagtg aatgggtatg tcaacaggag cctgccaggc 1560 ctgattgggt gccacagaaa gtcagtgtac tggcatgtca ttggcatggg caccacccca 1620 gaggtgcact ccatcttcct ggagggccac accttcctgg tgaggaacca cagacaggcc 1680 agcctggaga tcagcccaat caccttcctc acagcccaga ccctcctcat ggacctgggc 1740 cagtttctcc tgagctgcca catctcctcc caccagcatg atggcatgga ggcctatgtg 1800 aaggtggaca gctgccctga ggagccccag ctcaggatga agaacaatga ggaggcagag 1860 gactatgatg atgatctgac agactctgag atggatgtgg tgagatttga tgatgacaac 1920 agcccctcct tcatccagat caggtctgtg gccaagaagc accctaagac ctgggtgcac 1980 tacattgcag ctgaggagga ggactgggac tatgcccccc tggtcctggc ccctgatgat 2040 aggtcctaca agtcccagta cctgaacaat ggcccccaga ggatagggag aaagtacaag 2100 aaggtgaggt tcatggccta cactgatgag accttcaaga ctagggaagc catccagcat 2160 gagtctggga tcctgggccc cctcctctat ggggaggtgg gggacaccct gctgatcatc 2220 ttcaagaacc aggccagcag gccctacaac atttaccccc atgggatcac agatgtgaga 2280 cccctgtaca gcaggagact gccaaagggg gtgaagcacc tgaaggactt ccccatcctg 2340 ccaggggaga tcttcaagta caagtggact gtgacagtgg aggatgggcc caccaaatct 2400 gaccctagat gcctgaccag atactacagc agctttgtga acatggagag ggacctggcc 2460 tctggactga ttggccctct gctgatctgc tacaaggaga gtgtggacca gaggggaaac 2520 cagatcatgt ctgacaagag gaatgtgatc ctgttctcag tgtttgatga gaacagatcc 2580 tggtacctca ctgagaacat ccagaggttc ctgcccaacc cagcaggggt gcagctggag 2640 gacccagagt tccaggcctc caacatcatg cactccatca atggctatgt ctttgactcc 2700 ctgcagctgt cagtgtgcct gcatgaggtg gcctactggt acatcctctc cattggagcc 2760 cagactgact tcctgtcagt cttcttcagt ggctacacct tcaagcacaa gatggtctat 2820 gaggacactc tgaccctgtt ccccttctct ggggagactg tgttcatgtc catggagaac 2880 cctggactgt ggatcctggg ctgccacaac agtgacttca ggaacagggg catgactgcc 2940 ctgctgaagg 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gagcaaacag gggctaagtc caccggggga ggctgctggt gaatattaac caaggtcacc 300 ccagttatcg gaggagcaaa caggggctaa gtccaccggg ggaggctgct ggtgaatatt 360 aaccaaggtc accccagtta tcggaggagc aaacaggggc taagtccact gtacaacgcg 420 tgaattcgct agcgtctgtc tgcacatttc gtagagcgag tgttccgata ctctaatctc 480 cctaggcaag gttcatattt gtgtaggtta cttattctcc ttttgttgac taagtcaata 540 atcagaatca gcaggtttgg agtcagcttg gcagggatca gcagcctggg ttggaaggag 600 ggggtataaa agccccttca ccaggagaag ccgtcacaca gatccacaag ctcctgtcta 660 gaaagaggta agggtttaag ggatggttgg ttggtggggt attaatgttt aattacctgg 720 agcacctgcc tgaaatcact ttttttcagg ttgggtttaa acgccgccac catgcaaatt 780 gagttatcca cctgtttctt cctctgtctc ctgaggttct gcttctctgc caccaggaga 840 tactacctgg gggctgtgga gctgtcctgg gactacatgc agtcagacct gggggagctg 900 ccagttgatg ccaggttccc ccccagagtc cccaagtcct tccccttcaa cacctcagtg 960 gtgtacaaaa agaccctgtt tgtggagttc acagaccacc tgttcaacat agccaagccc 1020 aggcccccct ggatgggcct gctgggcccc accatccagg cagaggttta tgacacagtg 1080 gtcatcaccc 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tcatccagat caggtctgtg gccaagaagc accctaagac ctgggtgcac 1980 tacattgcag ctgaggagga ggactgggac tatgcccccc tggtcctggc ccctgatgat 2040 aggtcctaca agtcccagta cctgaacaat ggcccccaga ggatagggag aaagtacaag 2100 aaggtgaggt tcatggccta cactgatgag accttcaaga ctagggaagc catccagcat 2160 gagtctggga tcctgggccc cctcctctat ggggaggtgg gggacaccct gctgatcatc 2220 ttcaagaacc aggccagcag gccctacaac atttaccccc atgggatcac agatgtgaga 2280 cccctgtaca gcaggagact gccaaagggg gtgaagcacc tgaaggactt ccccatcctg 2340 ccaggggaga tcttcaagta caagtggact gtgacagtgg aggatgggcc caccaaatct 2400 gaccctagat gcctgaccag atactacagc agctttgtga acatggagag ggacctggcc 2460 tctggactga ttggccctct gctgatctgc tacaaggaga gtgtggacca gaggggaaac 2520 cagatcatgt ctgacaagag gaatgtgatc ctgttctcag tgtttgatga gaacagatcc 2580 tggtacctca ctgagaacat ccagaggttc ctgcccaacc cagcaggggt gcagctggag 2640 gacccagagt tccaggcctc caacatcatg cactccatca atggctatgt ctttgactcc 2700 ctgcagctgt cagtgtgcct gcatgaggtg gcctactggt acatcctctc cattggagcc 2760 cagactgact 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ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatctacgt 180 agccatgctc tagacggggg aggctgctgg tgaatattaa ccaaggtcac cccagttatc 240 ggaggagcaa acaggggcta agtccacacg cgtggtaccg tctgtctgca catttcgtag 300 agcgagtgtt ccgatactct aatctcccta ggcaaggttc atatttgtgt aggttactta 360 ttctcctttt gttgactaag tcaataatca gaatcagcag gtttggagtc agcttggcag 420 ggatcagcag cctgggttgg aaggaggggg tataaaagcc ccttcaccag gagaagccgt 480 cacacagatc cacaagctcc tgaagaggta agggtttaag ggatggttgg ttggtggggt 540 attaatgttt aattacctgg agcacctgcc tgaaatcact ttttttcagg ttggtttaaa 600 cgccgccacc atgccattac tgctactgtt accactactt tgggctggtg cacttgctgc 660 caccaggaga tactacctgg gggctgtgga gctgtcctgg gactacatgc agtcagacct 720 gggggagctg ccagttgatg ccaggttccc ccccagagtc cccaagtcct tccccttcaa 780 cacctcagtg gtgtacaaaa agaccctgtt tgtggagttc acagaccacc tgttcaacat 840 agccaagccc aggcccccct ggatgggcct gctgggcccc accatccagg 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ctggaggccc caggtgaaca accccaagga 4680 gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgaca ggggtgacca cccagggggt 4740 gaagtccctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg atcagcagct cccaggatgg 4800 ccaccagtgg accctgttct tccagaatgg caaggtgaag gtgttccagg gcaaccagga 4860 cagcttcacc cctgtggtga actccctgga cccccccctg ctgaccagat acctgaggat 4920 ccacccccag tcctgggtgc accagattgc cctgagaatg gaggtgctgg gctgtgaggc 4980 ccaggacctg tactgattaa ttaagagcat cttaccgcca tttattccca tatttgttct 5040 gtttttcttg atttgggtat acatttaaat gttaataaaa caaaatggtg gggcaatcat 5100 ttacattttt agggatatgt aattactagt tcaggtgtat tgccacaaga caaacatgtt 5160 aagaaacttt cccgttattt acgctctgtt cctgttaatc aacctctgga ttacaaaatt 5220 tgtgaaagat tgactgatat tcttaactat gttgctcctt ttacgctgtg tggatatgct 5280 gctttatagc ctctgtatct agctattgct tcccgtacgg ctttcgtttt ctcctccttg 5340 tataaatcct ggttgctgtc tcttttagag gagttgtggc ccgttgtccg tcaacgtggc 5400 gtggtgtgct ctgtgtttgc tgacgcaacc cccactggct ggggcattgc caccacctgt 5460 caactccttt ctgggacttt cgctttcccc 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atgatgaggc ccattgtcct ggtgcttcta tttgcaacaa gtgccctggc 660 tgccaccagg agatactacc tgggggctgt ggagctgagc tgggactaca tgcagtctga 720 cctgggggag ctgcctgtgg atgccaggtt cccccccaga gtgcccaaga gcttcccctt 780 caacacctct gtggtgtaca agaagaccct gtttgtggag ttcactgacc acctgttcaa 840 cattgccaag cccaggcccc cctggatggg cctgctgggc cccaccatcc aggctgaggt 900 gtatgacact gtggtgatca ccctgaagaa catggccagc caccctgtga gcctgcatgc 960 tgtgggggtg agctactgga aggcctctga gggggctgag tatgatgacc agaccagcca 1020 gagggagaag gaggatgaca aggtgttccc tgggggcagc cacacctatg tgtggcaggt 1080 gctgaaggag aatggcccca tggcctctga ccccctgtgc ctgacctaca gctacctgag 1140 ccatgtggac ctggtgaagg acctgaactc tggcctgatt ggggccctgc tggtgtgcag 1200 ggagggcagc ctggccaagg agaagaccca gaccctgcac aagttcatcc tgctgtttgc 1260 tgtgtttgat gagggcaaga gctggcactc tgaaaccaag aacagcctga tgcaggacag 1320 ggatgctgcc tctgccaggg cctggcccaa gatgcacact gtgaatggct atgtgaacag 1380 gagcctgcct ggcctgattg gctgccacag gaagtctgtg tactggcatg tgattggcat 1440 gggcaccacc cctgaggtgc acagcatctt cctggagggc cacaccttcc tggtcaggaa 1500 ccacaggcag gccagcctgg agatcagccc catcaccttc ctgactgccc agaccctgct 1560 gatggacctg ggccagttcc tgctgttctg ccacatcagc agccaccagc atgatggcat 1620 ggaggcctat gtgaaggtgg acagctgccc tgaggagccc cagctgagga tgaagaacaa 1680 tgaggaggct gaggactatg atgatgacct gactgactct gagatggatg tggtgaggtt 1740 tgatgatgac aacagcccca gcttcatcca gatcaggtct gtggccaaga agcaccccaa 1800 gacctgggtg cactacattg ctgctgagga ggaggactgg gactatgccc ccctggtgct 1860 ggcccctgat gacaggagct acaagagcca gtacctgaac aatggccccc agaggattgg 1920 caggaagtac aagaaggtca ggttcatggc ctacactgat gaaaccttca agaccaggga 1980 ggccatccag catgagtctg gcatcctggg ccccctgctg tatggggagg tgggggacac 2040 cctgctgatc atcttcaaga accaggccag caggccctac aacatctacc cccatggcat 2100 cactgatgtg aggcccctgt acagcaggag gctgcccaag ggggtgaagc acctgaagga 2160 cttccccatc ctgcctgggg agatcttcaa gtacaagtgg actgtgactg tggaggatgg 2220 ccccaccaag tctgacccca ggtgcctgac cagatactac agcagctttg tgaacatgga 2280 gagggacctg gcctctggcc 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cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg gctctgtgcc 3180 ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc agcttcaccc agcccctgta 3240 cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg ctgaggtgga 3300 ggacaacatc atggtgacct tcaggaacca ggccagcagg ccctacagct tctacagcag 3360 cctgatcagc tatgaggagg accagaggca gggggctgag cccaggaaga actttgtgaa 3420 gcccaatgaa accaagacct acttctggaa ggtgcagcac cacatggccc ccaccaagga 3480 tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg gacctggaga aggatgtgca 3540 ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc ctgcccatgg 3600 caggcaggtg actgtgcagg agtttgccct gttcttcacc atctttgatg aaaccaagag 3660 ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc ccctgcaaca tccagatgga 3720 ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc aatggctaca tcatggacac 3780 cctgcctggc ctggtgatgg cccaggacca gaggatcagg tggtacctgc tgagcatggg 3840 cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat gtgttcactg tgaggaagaa 3900 ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg gtgtttgaga ctgtggagat 3960 gctgcccagc aaggctggca 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tccagaatgg caaggtgaag gtgttccagg gcaaccagga 4860 cagcttcacc cctgtggtga acagcctgga cccccccctg ctgaccagat acctgaggat 4920 tcacccccag agctgggtgc accagattgc cctgaggatg gaggtgctgg gctgtgaggc 4980 ccaggacctg tactgattaa ttaagagcat cttaccgcca tttattccca tatttgttct 5040 gtttttcttg atttgggtat acatttaaat gttaataaaa caaaatggtg gggcaatcat 5100 ttacattttt agggatatgt aattactagt tcaggtgtat tgccacaaga caaacatgtt 5160 aagaaacttt cccgttattt acgctctgtt cctgttaatc aacctctgga ttacaaaatt 5220 tgtgaaagat tgactgatat tcttaactat gttgctcctt ttacgctgtg tggatatgct 5280 gctttatagc ctctgtatct agctattgct tcccgtacgg ctttcgtttt ctcctccttg 5340 tataaatcct ggttgctgtc tcttttagag gagttgtggc ccgttgtccg tcaacgtggc 5400 gtggtgtgct ctgtgtttgc tgacgcaacc cccactggct ggggcattgc caccacctgt 5460 caactccttt ctgggacttt cgctttcccc ctcccgatcg ccacggcaga actcatcgcc 5520 gcctgccttg cccgctgctg gacaggggct aggttgctgg gcactgataa ttccgtggtg 5580 ttgtctgtgc cttctagttg ccagccatct gttgtttgcc cctcccccgt gccttccttg 5640 accctggaag gtgccactcc cactgtcctt tcctaataaa atgaggaaat tgcatcgcat 5700 tgtctgagta ggtgtcattc tattctgggg ggtggggtgg ggcaggacag caagggggag 5760 gattgggaag acaatagcag gcatgctggg gatgcggtgg gctctatggc tctagagcat 5820 ggctacgtag ataagtagca tggcgggtta atcattaact acacctgcag gaggaacccc 5880 tagtgatgga gttggccact ccctctctgc gcgctcgctc gctcactgag gccgggcgac 5940 caaaggtcgc ccgacgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag ctgcctgcag 6000 g 6001 <210> 28 <211> 6013 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 28 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatctacgt 180 agccatgctc tagacggggg aggctgctgg tgaatattaa ccaaggtcac cccagttatc 240 ggaggagcaa acaggggcta agtccacacg cgtggtaccg tctgtctgca catttcgtag 300 agcgagtgtt ccgatactct aatctcccta ggcaaggttc atatttgtgt aggttactta 360 ttctcctttt gttgactaag tcaataatca gaatcagcag gtttggagtc agcttggcag 420 ggatcagcag cctgggttgg aaggaggggg tataaaagcc ccttcaccag gagaagccgt 480 cacacagatc cacaagctcc tgaagaggta agggtttaag ggatggttgg ttggtggggt 540 attaatgttt aattacctgg agcacctgcc tgaaatcact ttttttcagg ttggtttaaa 600 cgccgccacc atgtggtgga ggctgtggtg gttactactg cttctgctcc tgttatggcc 660 aatggtctgg gctgccacca ggagatacta cctgggggct gtggagctga gctgggacta 720 catgcagtct gacctggggg agctgcctgt ggatgccagg ttccccccca gagtgcccaa 780 gagcttcccc ttcaacacct ctgtggtgta caagaagacc ctgtttgtgg agttcactga 840 ccacctgttc aacattgcca agcccaggcc cccctggatg ggcctgctgg gccccaccat 900 ccaggctgag gtgtatgaca ctgtggtgat caccctgaag aacatggcca gccaccctgt 960 gagcctgcat gctgtggggg tgagctactg gaaggcctct gagggggctg agtatgatga 1020 ccagaccagc cagagggaga aggaggatga caaggtgttc cctgggggca gccacaccta 1080 tgtgtggcag gtgctgaagg agaatggccc catggcctct gaccccctgt gcctgaccta 1140 cagctacctg agccatgtgg acctggtgaa ggacctgaac tctggcctga ttggggccct 1200 gctggtgtgc agggagggca gcctggccaa ggagaagacc cagaccctgc acaagttcat 1260 cctgctgttt gctgtgtttg atgagggcaa gagctggcac tctgaaacca agaacagcct 1320 gatgcaggac agggatgctg cctctgccag ggcctggccc aagatgcaca ctgtgaatgg 1380 ctatgtgaac aggagcctgc ctggcctgat tggctgccac aggaagtctg tgtactggca 1440 tgtgattggc atgggcacca cccctgaggt gcacagcatc ttcctggagg gccacacctt 1500 cctggtcagg aaccacaggc aggccagcct ggagatcagc cccatcacct tcctgactgc 1560 ccagaccctg ctgatggacc tgggccagtt cctgctgttc tgccacatca gcagccacca 1620 gcatgatggc atggaggcct atgtgaaggt ggacagctgc cctgaggagc cccagctgag 1680 gatgaagaac aatgaggagg ctgaggacta tgatgatgac ctgactgact ctgagatgga 1740 tgtggtgagg tttgatgatg acaacagccc cagcttcatc cagatcaggt ctgtggccaa 1800 gaagcacccc aagacctggg tgcactacat tgctgctgag gaggaggact gggactatgc 1860 ccccctggtg ctggcccctg atgacaggag ctacaagagc cagtacctga acaatggccc 1920 ccagaggatt ggcaggaagt acaagaaggt caggttcatg gcctacactg atgaaacctt 1980 caagaccagg gaggccatcc agcatgagtc tggcatcctg ggccccctgc tgtatgggga 2040 ggtgggggac accctgctga tcatcttcaa gaaccaggcc 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ttccatgcca tcaatggcta 3780 catcatggac accctgcctg gcctggtgat ggcccaggac cagaggatca ggtggtacct 3840 gctgagcatg ggcagcaatg agaacatcca cagcatccac ttctctggcc atgtgttcac 3900 tgtgaggaag aaggaggagt acaagatggc cctgtacaac ctgtaccctg gggtgtttga 3960 gactgtggag atgctgccca gcaaggctgg catctggagg gtggagtgcc tgattgggga 4020 gcacctgcat gctggcatga gcaccctgtt cctggtgtac agcaacaagt gccagacccc 4080 cctgggcatg gcctctggcc acatcaggga cttccagatc actgcctctg gccagtatgg 4140 ccagtgggcc cccaagctgg ccaggctgca ctactctggc agcatcaatg cctggagcac 4200 caaggagccc ttcagctgga tcaaggtgga cctgctggcc cccatgatca tccatggcat 4260 caagacccag ggggccaggc agaagttcag cagcctgtac atcagccagt tcatcatcat 4320 gtacagcctg gatggcaaga agtggcagac ctacaggggc aacagcactg gcaccctgat 4380 ggtgttcttt ggcaatgtgg acagctctgg catcaagcac aacatcttca acccccccat 4440 cattgccaga tacatcaggc tgcaccccac ccactacagc atcaggagca ccctgaggat 4500 ggagctgatg ggctgtgacc tgaacagctg cagcatgccc ctgggcatgg agagcaaggc 4560 catctctgat gcccagatca ctgccagcag ctacttcacc 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tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgcaggctca gaggcacaca ggagtttctg ggctcaccct gcccccttcc aacccctcag 240 ttcccatcct ccagcagctg tttgtgtgct gcctctgaag tccacactga acaaacttca 300 gcctactcat gtccctaaaa tgggcaaaca ttgcaagcag caaacagcaa acacacagcc 360 ctccctgcct gctgaccttg gagctggggc agaggtcaga gacctctctg ggcccatgcc 420 acctccaaca tccactcgac cccttggaat ttcggtggag aggagcagag gttgtcctgg 480 cgtggtttag gtagtgtgag agggtccggg ttcaaaacca cttgctgggt ggggagtcgt 540 cagtaagtgg ctatgccccg accccgaagc ctgtttcccc atctgtacaa tggaaatgat 600 aaagacgccc atctgatagg gtttttgtgg caaataaaca tttggttttt ttgttttgtt 660 ttgttttgtt ttttgagatg gaggtttgct ctgtcgccca ggctggagtg cagtgacaca 720 atctcatctc accacaacct tcccctgcct cagcctccca agtagctggg attacaagca 780 tgtgccacca cacctggcta attttctatt tttagtagag acgggtttct ccatgttggt 840 cagcctcagc ctcccaagta actgggatta caggcctgtg ccaccacacc cggctaattt 900 tttctatttt tgacagggac ggggtttcac catgttggtc aggctggtct agaggtactg 960 gatcttgcta ccagtggaac agccactaag gattctgcag tgagagcaga gggccagcta 1020 agtggtactc tcccagagac tgtctgactc acgccacccc ctccaccttg gacacaggac 1080 gctgtggttt ctgagccagg tacaatgact cctttcggta agtgcagtgg aagctgtaca 1140 ctgcccaggc aaagcgtccg ggcagcgtag gcgggcgact cagatcccag ccagtggact 1200 tagcccctgt ttgctcctcc gataactggg gtgaccttgg ttaatattca ccagcagcct 1260 cccccgttgc ccctctggat ccactgctta aatacggacg aggacagggc cctgtctcct 1320 cagcttcagg caccaccact gacctgggac agtgaataat tactctaagg taaatataaa 1380 atttttaagt gtataatgtg ttaaactact gattctaatt gtttctctct tttagattcc 1440 aacctttgga actgagttta aacgccgcca ccatgcaaat tgagttatcc acctgtttct 1500 tcctctgtct cctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg ggggctgtgg 1560 agctgtcctg ggactacatg cagtcagacc tgggggagct gccagttgat gccaggttcc 1620 cccccagagt ccccaagtcc ttccccttca acacctcagt ggtgtacaaa aagaccctgt 1680 ttgtggagtt cacagaccac ctgttcaaca tagccaagcc caggcccccc tggatgggcc 1740 tgctgggccc caccatccag gcagaggttt atgacacagt ggtcatcacc ctgaagaaca 1800 tggcctccca ccctgtgtcc ctccatgctg tgggggtgag ctactggaag gccagtgagg 1860 gggcagaata tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag gtgttcccag 1920 ggggcagcca cacctatgtg tggcaggtcc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc 1980 ccctctgcct cacctactcc tacctgtccc atgtggacct ggtgaaggac ctcaactctg 2040 gcctgattgg agccctcctg gtgtgcaggg aggggagcct ggccaaggaa aagacccaga 2100 ccctgcacaa gtttatcctg ctctttgcag tctttgatga ggggaagtcc tggcacagtg 2160 agaccaagaa ctccctgatg caggacagag atgctgcctc agccagggcc tggcccaaga 2220 tgcacacagt gaatgggtat gtcaacagga gcctgccagg cctgattggg tgccacagaa 2280 agtcagtgta ctggcatgtc attggcatgg gcaccacccc agaggtgcac tccatcttcc 2340 tggagggcca caccttcctg gtgaggaacc acagacaggc cagcctggag atcagcccaa 2400 tcaccttcct cacagcccag accctcctca tggacctggg ccagtttctc ctgagctgcc 2460 acatctcctc ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg 2520 aggagcccca gctcaggatg aagaacaatg aggaggcaga ggactatgat gatgatctga 2580 cagactctga gatggatgtg gtgagatttg atgatgacaa cagcccctcc ttcatccaga 2640 tcaggtctgt ggccaagaag caccctaaga cctgggtgca 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caaggcctgg gcctacttct 4380 ctgatgtgga cctggagaag gatgtgcact ctggcctgat tggccccctg ctggtgtgcc 4440 acaccaacac cctgaaccct gcccatggca ggcaggtgac tgtgcaggag tttgccctgt 4500 tcttcaccat ctttgatgag accaagagct ggtacttcac tgagaacatg gagaggaact 4560 gcagggcccc ctgcaacatc cagatggagg accccacctt caaggagaac tacaggttcc 4620 atgccatcaa tggctacatc atggacaccc tgcctggcct ggtgatggcc caggaccaga 4680 ggatcaggtg gtacctgctg agcatgggga gcaatgagaa catccacagc atccacttct 4740 ctggccatgt gttcacagtg aggaagaagg aggagtacaa gatggccctg tacaacctgt 4800 accctggggt gtttgagaca gtggagatgc tgccctccaa ggctggaatc tggagggtgg 4860 agtgcctgat tggggagcac ctgcatgctg gcatgagcac cctgttcctg gtgtacagca 4920 acaagtgcca gacccccctg ggcatggcct ctggccacat cagagacttc cagatcacag 4980 cctcaggcca gtatggccag tgggccccca agctggccag gctgcactac tctggcagca 5040 tcaatgcctg gtccaccaag gagcccttca gctggatcaa ggtggacctc ctggccccca 5100 tgatcatcca tggcatcaag acccaggggg ccaggcagaa gttcagctcc ctgtacatct 5160 cccagttcat catcatgtac tccctggatg gcaagaagtg gcagacctac agaggcaaca 5220 gcacaggcac cctgatggtg ttctttggca atgtggacag ctctgggatc aagcacaaca 5280 tcttcaaccc ccccatcatt gccaggtaca tcagactgca ccccacccac tactccatca 5340 ggtccaccct gagaatggag ctgatgggct gtgacctgaa cagctgcagc atgcccctgg 5400 gcatggagag caaggccatc tctgatgccc agatcacagc cagcagctac ttcaccaaca 5460 tgtttgccac ctggtccccc agcaaggcca ggctgcacct gcagggcagg agcaatgcct 5520 ggaggcccca ggtgaacaac cccaaggagt ggctgcaggt ggacttccag aagaccatga 5580 aggtgacagg ggtgaccacc cagggggtga agtccctgct gaccagcatg tatgtgaagg 5640 agttcctgat cagcagctcc caggatggcc accagtggac cctgttcttc cagaatggca 5700 aggtgaaggt gttccagggc aaccaggaca gcttcacccc tgtggtgaac tccctggacc 5760 cccccctgct gaccagatac ctgaggatcc acccccagtc ctgggtgcac cagattgccc 5820 tgagaatgga ggtgctgggc tgtgaggccc aggacctgta ctgattaatt aagagcatct 5880 taccgccatt tattcccata tttgttctgt ttttcttgat ttgggtatac atttaaatgt 5940 taataaaaca aaatggtggg gcaatcattt acatttttag ggatatgtaa ttactagttc 6000 aggtgtattg ccacaagaca aacatgttaa gaaactttcc cgttatttac gctctgttcc 6060 tgttaatcaa cctctggatt acaaaatttg tgaaagattg actgatattc ttaactatgt 6120 tgctcctttt acgctgtgtg gatatgctgc tttatagcct ctgtatctag ctattgcttc 6180 ccgtacggct ttcgttttct cctccttgta taaatcctgg ttgctgtctc ttttagagga 6240 gttgtggccc gttgtccgtc aacgtggcgt ggtgtgctct gtgtttgctg acgcaacccc 6300 cactggctgg ggcattgcca ccacctgtca actcctttct gggactttcg ctttccccct 6360 cccgatcgcc acggcagaac tcatcgccgc ctgccttgcc cgctgctgga caggggctag 6420 gttgctgggc actgataatt ccgtggtgtt gtctgtgcct tctagttgcc agccatctgt 6480 tgtttgcccc tcccccgtgc cttccttgac cctggaaggt gccactccca ctgtcctttc 6540 ctaataaaat gaggaaattg catcgcattg tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg 6600 tggggtgggg caggacagca agggggagga ttgggaagac aatagcaggc atgctgggga 6660 tgcggtgggc tctatggctc tagagcatgg ctacgtagat aagtagcatg gcgggttaat 6720 cattaactac acctgcagga ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc ctctctgcgc 6780 gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg cggcctcagt 6840 gagcgagcga gcgcgcagct gcctgcagg 6869 <210> 30 <211> 6870 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 30 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgcaggctca gaggcacaca ggagtttctg ggctcaccct gcccccttcc aacccctcag 240 ttcccatcct ccagcagctg tttgtgtgct gcctctgaag tccacactga acaaacttca 300 gcctactcat gtccctaaaa tgggcaaaca ttgcaagcag caaacagcaa acacacagcc 360 ctccctgcct gctgaccttg gagctggggc agaggtcaga gacctctctg ggcccatgcc 420 acctccaaca tccactcgac cccttggaat ttcggtggag aggagcagag gttgtcctgg 480 cgtggtttag gtagtgtgag agggtccggg ttcaaaacca cttgctgggt ggggagtcgt 540 cagtaagtgg ctatgccccg accccgaagc ctgtttcccc atctgtacaa tggaaatgat 600 aaagacgccc atctgatagg gtttttgtgg caaataaaca tttggttttt ttgttttgtt 660 ttgttttgtt ttttgagatg gaggtttgct ctgtcgccca ggctggagtg cagtgacaca 720 atctcatctc accacaacct tcccctgcct cagcctccca agtagctggg attacaagca 780 tgtgccacca cacctggcta attttctatt tttagtagag acgggtttct ccatgttggt 840 cagcctcagc ctcccaagta actgggatta caggcctgtg ccaccacacc cggctaattt 900 tttctatttt tgacagggac ggggtttcac catgttggtc aggctggtct agaggtactg 960 gatcttgcta ccagtggaac agccactaag gattctgcag tgagagcaga gggccagcta 1020 agtggtactc tcccagagac tgtctgactc acgccacccc ctccaccttg gacacaggac 1080 gctgtggttt ctgagccagg tacaatgact cctttcggta agtgcagtgg aagctgtaca 1140 ctgcccaggc aaagcgtccg ggcagcgtag gcgggcgact cagatcccag ccagtggact 1200 tagcccctgt ttgctcctcc gataactggg gtgaccttgg ttaatattca ccagcagcct 1260 cccccgttgc ccctctggat ccactgctta aatacggacg aggacagggc cctgtctcct 1320 cagcttcagg caccaccact gacctgggac agtgaataat tactctaagg taaatataaa 1380 atttttaagt gtataatgtg ttaaactact gattctaatt gtttctctct tttagattcc 1440 aacctttgga actgagttta aaccgcagcc accatgcaaa ttgagttatc cacctgtttc 1500 ttcctctgtc tcctgaggtt ctgcttctct gccaccagga gatactacct gggggctgtg 1560 gagctgtcct gggactacat gcagtcagac ctgggggagc 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gccagtttct cctgagctgc 2460 cacatctcct cccaccagca tgatggcatg gaggcctatg tgaaggtgga cagctgccct 2520 gaggagcccc agctcaggat gaagaacaat gaggaggcag aggactatga tgatgatctg 2580 acagactctg agatggatgt ggtgagattt gatgatgaca acagcccctc cttcatccag 2640 atcaggtctg tggccaagaa gcaccctaag acctgggtgc actacattgc agctgaggag 2700 gaggactggg actatgcccc cctggtcctg gcccctgatg ataggtccta caagtcccag 2760 tacctgaaca atggccccca gaggataggg agaaagtaca agaaggtgag gttcatggcc 2820 tacactgatg agaccttcaa gactagggaa gccatccagc atgagtctgg gatcctgggc 2880 cccctcctct atggggaggt gggggacacc ctgctgatca tcttcaagaa ccaggccagc 2940 aggccctaca acatttaccc ccatgggatc acagatgtga gacccctgta cagcaggaga 3000 ctgccaaagg gggtgaagca cctgaaggac ttccccatcc tgccagggga gatcttcaag 3060 tacaagtgga ctgtgacagt ggaggatggg cccaccaaat ctgaccctag atgcctgacc 3120 agatactaca gcagctttgt gaacatggag agggacctgg cctctggact gattggccct 3180 ctgctgatct gctacaagga gagtgtggac cagaggggaa accagatcat gtctgacaag 3240 aggaatgtga tcctgttctc agtgtttgat gagaacagat 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tgaatgagca cctgggcctg 4140 ctgggcccct acatcagggc tgaggtggag gacaatatca tggtgacctt cagaaaccag 4200 gcctccagac cttactcctt ctacagcagc ctgatctcct atgaggagga ccagagacag 4260 ggggctgagc ccaggaagaa ctttgtgaag cccaatgaga ccaagaccta cttctggaag 4320 gtgcagcacc acatggcccc caccaaggat gagtttgact gcaaggcctg ggcctacttc 4380 tctgatgtgg acctggagaa ggatgtgcac tctggcctga ttggccccct gctggtgtgc 4440 cacaccaaca ccctgaaccc tgcccatggc aggcaggtga ctgtgcagga gtttgccctg 4500 ttcttcacca tctttgatga gaccaagagc tggtacttca ctgagaacat ggagaggaac 4560 tgcagggccc cctgcaacat ccagatggag gaccccacct tcaaggagaa ctacaggttc 4620 catgccatca atggctacat catggacacc ctgcctggcc tggtgatggc ccaggaccag 4680 aggatcaggt ggtacctgct gagcatgggg agcaatgaga acatccacag catccacttc 4740 tctggccatg tgttcacagt gaggaagaag gaggagtaca agatggccct gtacaacctg 4800 taccctgggg tgtttgagac agtggagatg ctgccctcca aggctggaat ctggagggtg 4860 gagtgcctga ttggggagca cctgcatgct ggcatgagca ccctgttcct ggtgtacagc 4920 aacaagtgcc agacccccct gggcatggcc tctggccaca 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tgtaggttac 600 ttattctcct tttgttgact aagtcaataa tcagaatcag caggtttgga gtcagcttgg 660 cagggatcag cagcctgggt tggaaggagg gggtataaaa gccccttcac caggagaagc 720 cgtcacacag atccacaagc tcctgaagag gtaagggttt aagggatggt tggttggtgg 780 ggtattaatg tttaattacc tggagcacct gcctgaaatc actttttttc aggttggttt 840 aaacgccgcc accatgcaga ttgagctgag cacctgcttc ttcctgtgcc tgctgaggtt 900 ctgcttctct gccaccagga gatactacct gggggctgtg gagctgagct gggactacat 960 gcagtctgac ctgggggagc tgcctgtgga tgccaggttc ccccccagag tgcccaagag 1020 cttccccttc aacacctctg tggtgtacaa gaagaccctg tttgtggagt tcactgacca 1080 cctgttcaac attgccaagc ccaggccccc ctggatgggc ctgctgggcc ccaccatcca 1140 ggctgaggtg tatgacactg tggtgatcac cctgaagaac atggccagcc accctgtgag 1200 cctgcatgct gtgggggtga gctactggaa ggcctctgag ggggctgagt atgatgacca 1260 gaccagccag agggagaagg aggatgacaa ggtgttccct gggggcagcc acacctatgt 1320 gtggcaggtg ctgaaggaga atggccccat ggcctctgac cccctgtgcc tgacctacag 1380 ctacctgagc catgtggacc tggtgaagga cctgaactct ggcctgattg gggccctgct 1440 ggtgtgcagg gagggcagcc tggccaagga gaagacccag accctgcaca agttcatcct 1500 gctgtttgct gtgtttgatg agggcaagag ctggcactct gaaaccaaga acagcctgat 1560 gcaggacagg gatgctgcct ctgccagggc ctggcccaag atgcacactg tgaatggcta 1620 tgtgaacagg agcctgcctg gcctgattgg ctgccacagg aagtctgtgt actggcatgt 1680 gattggcatg ggcaccaccc ctgaggtgca cagcatcttc ctggagggcc acaccttcct 1740 ggtcaggaac cacaggcagg ccagcctgga gatcagcccc atcaccttcc tgactgccca 1800 gaccctgctg atggacctgg gccagttcct gctgagctgc cacatcagca gccaccagca 1860 tgatggcatg gaggcctatg tgaaggtgga cagctgccct gaggagcccc agctgaggat 1920 gaagaacaat gaggaggctg aggactatga tgatgacctg actgactctg agatggatgt 1980 ggtgaggttt gatgatgaca acagccccag cttcatccag atcaggtctg tggccaagaa 2040 gcaccccaag acctgggtgc actacattgc tgctgaggag gaggactggg actatgcccc 2100 cctggtgctg gcccctgatg acaggagcta caagagccag tacctgaaca atggccccca 2160 gaggattggc aggaagtaca agaaggtcag gttcatggcc tacactgatg aaaccttcaa 2220 gaccagggag gccatccagc atgagtctgg catcctgggc cccctgctgt atggggaggt 2280 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agcgcgcagc 6240 tgcctgcagg 6250 <210> 41 <211> 6250 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 41 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgcgggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg aggagcaaac 240 aggggctaag tccaccgggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca ccccagttat 300 cggaggagca aacaggggct aagtccaccg ggggaggctg ctggtgaata ttaaccaagg 360 tcaccccagt tatcggagga gcaaacaggg gctaagtcca cggtacccac tgggaggatg 420 ttgagtaaga tggaaaacta ctgatgaccc ttgcagagac agagtattag gacatgtttg 480 aacaggggcc gggcgatcag caggtagctc tagaggatcc ccgtctgtct gcacatttcg 540 tagagcgagt gttccgatac tctaatctcc ctaggcaagg ttcatatttg tgtaggttac 600 ttattctcct tttgttgact aagtcaataa tcagaatcag caggtttgga gtcagcttgg 660 cagggatcag cagcctgggt tggaaggagg gggtataaaa gccccttcac caggagaagc 720 cgtcacacag atccacaagc tcctgaagag gtaagggttt aagggatggt tggttggtgg 780 ggtattaatg tttaattacc tggagcacct gcctgaaatc actttttttc aggttggttt 840 aaacgccgcc accatgcaaa ttgagttatc cacctgtttc ttcctctgtc tcctgaggtt 900 ctgcttctct gccaccagga gatactacct gggggctgtg gagctgtcct gggactacat 960 gcagtcagac ctgggggagc tgccagttga tgccaggttc ccccccagag tccccaagtc 1020 cttccccttc aacacctcag tggtgtacaa aaagaccctg tttgtggagt tcacagacca 1080 cctgttcaac atagccaagc ccaggccccc ctggatgggc ctgctgggcc ccaccatcca 1140 ggcagaggtt tatgacacag tggtcatcac cctgaagaac atggcctccc accctgtgtc 1200 cctccatgct gtgggggtga gctactggaa ggccagtgag ggggcagaat atgatgacca 1260 gaccagccag agggagaagg aggatgacaa ggtgttccca gggggcagcc acacctatgt 1320 gtggcaggtc ctgaaggaga atggccccat ggcctctgac cccctctgcc tcacctactc 1380 ctacctgtcc catgtggacc tggtgaagga cctcaactct ggcctgattg gagccctcct 1440 ggtgtgcagg gaggggagcc tggccaagga aaagacccag accctgcaca agtttatcct 1500 gctctttgca gtctttgatg aggggaagtc ctggcacagt gagaccaaga actccctgat 1560 gcaggacaga gatgctgcct cagccagggc ctggcccaag atgcacacag tgaatgggta 1620 tgtcaacagg agcctgccag gcctgattgg gtgccacaga aagtcagtgt actggcatgt 1680 cattggcatg ggcaccaccc cagaggtgca ctccatcttc ctggagggcc acaccttcct 1740 ggtgaggaac cacagacagg ccagcctgga gatcagccca atcaccttcc tcacagccca 1800 gaccctcctc atggacctgg gccagtttct cctgttctgc cacatctcct cccaccagca 1860 tgatggcatg gaggcctatg tgaaggtgga cagctgccct gaggagcccc agctcaggat 1920 gaagaacaat gaggaggcag aggactatga tgatgatctg acagactctg agatggatgt 1980 ggtgagattt gatgatgaca acagcccctc cttcatccag atcaggtctg tggccaagaa 2040 gcaccctaag acctgggtgc actacattgc agctgaggag gaggactggg actatgcccc 2100 cctggtcctg gcccctgatg ataggtccta caagtcccag tacctgaaca atggccccca 2160 gaggataggg agaaagtaca agaaggtgag gttcatggcc tacactgatg agaccttcaa 2220 gactagggaa gccatccagc atgagtctgg gatcctgggc cccctcctct atggggaggt 2280 gggggacacc ctgctgatca tcttcaagaa ccaggccagc aggccctaca acatttaccc 2340 ccatgggatc acagatgtga gacccctgta cagcaggaga ctgccaaagg gggtgaagca 2400 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ggcgggttaa tcattaacta cacctgcagg 6120 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 6180 ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcagc 6240 tgcctgcagg 6250 <210> 47 <211> 6250 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 47 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgcgggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg aggagcaaac 240 aggggctaag tccaccgggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca ccccagttat 300 cggaggagca aacaggggct aagtccaccg ggggaggctg ctggtgaata ttaaccaagg 360 tcaccccagt tatcggagga gcaaacaggg gctaagtcca cggtacccac tgggaggatg 420 ttgagtaaga tggaaaacta ctgatgaccc ttgcagagac agagtattag gacatgtttg 480 aacaggggcc gggcgatcag caggtagcac tagaggatcc ccgtctgtct gcacatttcg 540 tagagcgagt gttccgatac tctaatctcc ctaggcaagg ttcatatttg tgtaggttac 600 ttattctcct tttgttgact aagtcaataa tcagaatcag caggtttgga gtcagcttgg 660 cagggatcag cagcctgggt tggaaggagg gggtataaaa gccccttcac caggagaagc 720 cgtcacacag atccacaagc tcctgaagag gtaagggttt aagggatggt tggttggtgg 780 ggtattaatg tttaattacc tggagcacct gcctgaaatc actttttttc aggttggttt 840 aaacgccgcc accatgcaga ttgagctgag cacctgcttc ttcctgtgcc tgctgaggtt 900 ctgcttctct gccaccagga gatactacct gggggctgtg gagctgagct gggactacat 960 gcagtctgac ctgggggagc tgcctgtgga tgccaggttc ccccccagag tgcccaagag 1020 cttccccttc aacacctctg tggtgtacaa gaagaccctg tttgtggagt tcactgacca 1080 cctgttcaac attgccaagc ccaggccccc ctggatgggc ctgctgggcc ccaccatcca 1140 ggctgaggtg tatgacactg tggtgatcac cctgaagaac atggccagcc accctgtgag 1200 cctgcatgct gtgggggtga gctactggaa ggcctctgag ggggctgagt atgatgacca 1260 gaccagccag agggagaagg aggatgacaa ggtgttccct gggggcagcc acacctatgt 1320 gtggcaggtg ctgaaggaga atggccccat ggcctctgac cccctgtgcc tgacctacag 1380 ctacctgagc catgtggacc tggtgaagga cctgaactct 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ctgagcaaga acaatgccat 3120 tgagcccagg agcttcagcc agaatagcag gcaccccagc accaggcaga agcagttcaa 3180 tgccaccacc atcccagaga ataccaccct gcagtctgac caggaggaga ttgactatga 3240 tgacaccatc tctgtggaga tgaagaagga ggactttgac atctacgacg aggacgagaa 3300 ccagagcccc aggagcttcc agaagaagac caggcactac ttcattgctg ctgtggagag 3360 gctgtgggac tatggcatga gcagcagccc ccatgtgctg aggaacaggg cccagtctgg 3420 ctctgtgccc cagttcaaga aggtggtgtt ccaggagttc actgatggca gcttcaccca 3480 gcccctgtac agaggggagc tgaatgagca cctgggcctg ctgggcccct acatcagggc 3540 tgaggtggag gacaacatca tggtgacctt caggaaccag gccagcaggc cctacagctt 3600 ctacagcagc ctgatcagct atgaggagga ccagaggcag ggggctgagc ccaggaagaa 3660 ctttgtgaag cccaatgaaa ccaagaccta cttctggaag gtgcagcacc acatggcccc 3720 caccaaggat gagtttgact gcaaggcctg ggcctacttc tctgatgtgg acctggagaa 3780 ggatgtgcac tctggcctga ttggccccct gctggtgtgc cacaccaaca ccctgaaccc 3840 tgcccatggc aggcaggtga ctgtgcagga gtttgccctg ttcttcacca tctttgatga 3900 aaccaagagc tggtacttca ctgagaacat ggagaggaac 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ggcatggaga gcaaggccat 4800 ctctgatgcc cagatcactg ccagcagcta cttcaccaac atgtttgcca cctggagccc 4860 cagcaaggcc aggctgcacc tgcagggcag gagcaatgcc tggaggcccc aggtcaacaa 4920 ccccaaggag tggctgcagg tggacttcca gaagaccatg aaggtgactg gggtgaccac 4980 ccagggggtg aagagcctgc tgaccagcat gtatgtgaag gagttcctga tcagcagcag 5040 ccaggatggc caccagtgga ccctgttctt ccagaatggc aaggtgaagg tgttccaggg 5100 caaccaggac agcttcaccc ctgtggtgaa cagcctggac ccccccctgc tgaccagata 5160 cctgaggatt cacccccaga gctgggtgca ccagattgcc ctgaggatgg aggtgctggg 5220 ctgtgaggcc caggacctgt actgattaat taagagcatc ttaccgccat ttattcccat 5280 atttgttctg tttttcttga tttgggtata catttaaatg ttaataaaac aaaatggtgg 5340 ggcaatcatt tacattttta gggatatgta attactagtt caggtgtatt gccacaagac 5400 aaacatgtta agaaactttc ccgttattta cgctctgttc ctgttaatca acctctggat 5460 tacaaaattt gtgaaagatt gactgatatt cttaactatg ttgctccttt tacgctgtgt 5520 ggatatgctg ctttatagcc tctgtatcta gctattgctt cccgtacggc tttcgttttc 5580 tcctccttgt ataaatcctg gttgctgtct cttttagagg 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tgaggccggg cgaccaaagg 6000 tcgcccgacg cccgggcggc ctcagtgagc gagcgagcgc gcagctgcct gcagg 6055 <210> 49 <211> 6157 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 49 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatctacgt 180 agccatgctc tagacggggg aggctgctgg tgaatattaa ccaaggtcac cccagttatc 240 ggaggagcaa acaggggcta agtccacacg cgtggtaccg tctgtctgca catttcgtag 300 agcgagtgtt ccgatactct aatctcccta ggcaaggttc atatttgtgt aggttactta 360 ttctcctttt gttgactaag tcaataatca gaatcagcag gtttggagtc agcttggcag 420 ggatcagcag cctgggttgg aaggaggggg tataaaagcc ccttcaccag gagaagccgt 480 cacacagatc cacaagctcc tgaagaggta agggtttaag ggatggttgg ttggtggggt 540 attaatgttt aattacctgg agcacctgcc tgaaatcact ttttttcagg ttggtttaaa 600 cgccgccacc atgcaaattg agttatccac ctgtttcttc ctctgtctcc tgaggttctg 660 cttctctgcc accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgtcctggg actacatgca 720 aagtgatctg ggtgagctgc ctgtggatgc aaggtaaagg catgtcctgt agggtctgat 780 cggggccagg attgtgggga tgtctccttg ctaatagtag aaaagagtag tatggaagca 840 ttacttccag ctgctttttg aagtgtccac caaaatgaac gactttttcc tttcttcacg 900 cagatttcct cctagagtgc caaaatcttt tccattcaac acctcagtgg tgtacaaaaa 960 gaccctgttt gtggagttca cagaccacct gttcaacata gccaagccca ggcccccctg 1020 gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc agaggtttat gacacagtgg tcatcaccct 1080 gaagaacatg gcctcccacc ctgtgtccct ccatgctgtg ggggtgagct actggaaggc 1140 cagtgagggg gcagaatatg atgaccagac cagccagagg gagaaggagg atgacaaggt 1200 gttcccaggg ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtcctg aaggagaatg gccccatggc 1260 ctctgacccc ctctgcctca cctactccta cctgtcccat gtggacctgg tgaaggacct 1320 caactctggc ctgattggag ccctcctggt gtgcagggag gggagcctgg ccaaggaaaa 1380 gacccagacc ctgcacaagt ttatcctgct ctttgcagtc tttgatgagg ggaagtcctg 1440 gcacagtgag accaagaact ccctgatgca ggacagagat gctgcctcag ccagggcctg 1500 gcccaagatg 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tatgatgagg atgagaacca gagccctaga agcttccaga agaagaccag 3240 acactacttc attgctgcag tggaaagact gtgggactat gggatgagct cctcccccca 3300 tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca 3360 ggagttcact gatggctcct tcacccagcc cctgtacagg ggagagctga atgagcacct 3420 gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac aatatcatgg tgaccttcag 3480 aaaccaggcc tccagacctt actccttcta cagcagcctg atctcctatg aggaggacca 3540 gagacagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc aatgagacca agacctactt 3600 ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag tttgactgca aggcctgggc 3660 ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct ggcctgattg gccccctgct 3720 ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt 3780 tgccctgttc ttcaccatct ttgatgagac caagagctgg tacttcactg agaacatgga 3840 gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac cccaccttca aggagaacta 3900 caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca 3960 ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catggggagc aatgagaaca tccacagcat 4020 ccacttctct ggccatgtgt tcacagtgag gaagaaggag gagtacaaga tggccctgta 4080 caacctgtac cctggggtgt ttgagacagt ggagatgctg ccctccaagg ctggaatctg 4140 gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc atgagcaccc tgttcctggt 4200 gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct ggccacatca gagacttcca 4260 gatcacagcc tcaggccagt atggccagtg ggcccccaag ctggccaggc tgcactactc 4320 tggcagcatc aatgcctggt ccaccaagga gcccttcagc tggatcaagg tggacctcct 4380 ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc aggcagaagt tcagctccct 4440 gtacatctcc cagttcatca tcatgtactc cctggatggc aagaagtggc agacctacag 4500 aggcaacagc acaggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat gtggacagct ctgggatcaa 4560 gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc caggtacatc agactgcacc ccacccacta 4620 ctccatcagg tccaccctga gaatggagct gatgggctgt gacctgaaca gctgcagcat 4680 gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag atcacagcca gcagctactt 4740 caccaacatg tttgccacct ggtcccccag caaggccagg ctgcacctgc agggcaggag 4800 caatgcctgg aggccccagg tgaacaaccc caaggagtgg ctgcaggtgg acttccagaa 4860 gaccatgaag gtgacagggg tgaccaccca gggggtgaag tccctgctga ccagcatgta 4920 tgtgaaggag ttcctgatca gcagctccca ggatggccac cagtggaccc tgttcttcca 4980 gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc ttcacccctg tggtgaactc 5040 cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggatccac ccccagtcct gggtgcacca 5100 gattgccctg agaatggagg tgctgggctg tgaggcccag gacctgtact gattaattaa 5160 gagcatctta ccgccattta ttcccatatt tgttctgttt ttcttgattt gggtatacat 5220 ttaaatgtta ataaaacaaa atggtggggc aatcatttac atttttaggg atatgtaatt 5280 actagttcag gtgtattgcc acaagacaaa catgttaaga aactttcccg ttatttacgc 5340 tctgttcctg ttaatcaacc tctggattac aaaatttgtg aaagattgac tgatattctt 5400 aactatgttg ctccttttac gctgtgtgga tatgctgctt tatagcctct gtatctagct 5460 attgcttccc gtacggcttt cgttttctcc tccttgtata aatcctggtt gctgtctctt 5520 ttagaggagt tgtggcccgt tgtccgtcaa cgtggcgtgg tgtgctctgt gtttgctgac 5580 gcaaccccca ctggctgggg cattgccacc acctgtcaac tcctttctgg gactttcgct 5640 ttccccctcc cgatcgccac ggcagaactc atcgccgcct gccttgcccg ctgctggaca 5700 ggggctaggt tgctgggcac tgataattcc gtggtgttgt ctgtgccttc tagttgccag 5760 ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc cactcccact 5820 gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg tcattctatt 5880 ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa tagcaggcat 5940 gctggggatg cggtgggctc tatggctcta gagcatggct acgtagataa gtagcatggc 6000 gggttaatca ttaactacac ctgcaggagg aacccctagt gatggagttg gccactccct 6060 ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg ggcgaccaaa ggtcgcccga cgcccgggcg 6120 gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagctgc ctgcagg 6157 <210> 50 <211> 6407 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 50 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatctacgt 180 agccatgctc tagacggggg aggctgctgg tgaatattaa ccaaggtcac cccagttatc 240 ggaggagcaa acaggggcta agtccacacg cgtggtaccg 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ggccacatca 4500 gagacttcca gatcacagcc tcaggccagt atggccagtg ggcccccaag ctggccaggc 4560 tgcactactc tggcagcatc aatgcctggt ccaccaagga gcccttcagc tggatcaagg 4620 tggacctcct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc aggcagaagt 4680 tcagctccct gtacatctcc cagttcatca tcatgtactc cctggatggc aagaagtggc 4740 agacctacag aggcaacagc acaggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat gtggacagct 4800 ctgggatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc caggtacatc agactgcacc 4860 ccacccacta ctccatcagg tccaccctga gaatggagct gatgggctgt gacctgaaca 4920 gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag atcacagcca 4980 gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggtcccccag caaggccagg ctgcacctgc 5040 agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tgaacaaccc caaggagtgg ctgcaggtgg 5100 acttccagaa gaccatgaag gtgacagggg tgaccaccca gggggtgaag tccctgctga 5160 ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagctccca ggatggccac cagtggaccc 5220 tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc ttcacccctg 5280 tggtgaactc cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggatccac 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cacaagctcc tgaagaggta agggtttaag ggatggttgg ttggtggggt 540 attaatgttt aattacctgg agcacctgcc tgaaatcact ttttttcagg ttggtttaaa 600 cgccgccacc atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg 660 cttctctgcc accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca 720 gtctgacctg ggggagctgc ctgtggatgc caggtaaagg catgtcctgt agggtctgat 780 cggggccagg attgtgggga tgtaagtctg cttggaggaa ggtgcagaca tcgggttagg 840 atggttgtga tgctacctgg gccccaaaga aacatttctg ggtaaggtgt gcacacatct 900 gtgttattag cagaaatgct aactgccaat tcttttcata ggtctgacct atttgttgat 960 attttgttct gttttgtcca ttgcttctct tcgtcatatg ctgctcctcc agaatctaga 1020 gactggagta gagggagggt gaagggacaa agacaaaact tccctctgcc tgcccaagct 1080 tccatagaga gaatcaaggc aatgaaatcc aatcaatatc acacacaagt ttcatgtctg 1140 gttctcttgt gtgtacatgc aatgtgtgtt tttataatat cttttcctac tttgggtgta 1200 aggataatat gagccttgag ttcagaagct tttcgtgttt tgggggttct ggttgagtaa 1260 ttgggagtat ctgagtggag acaagaatga acattaatgt aggactgatt ctgaattaca 1320 gcttctggca ctagtaggtt tcaatataca tagtctgctg aaaggtaatt ttctctgtga 1380 tattcctggt atccctaagg agggaagtat aattttaggt acatactgac aaaatttgaa 1440 cacaaggtac ttagatgaaa gttatagtct gttttagaga tgaaattgaa ggatgcagta 1500 gctattgctt tggcaaagga tttttggctg atgcagtgta tggttattga ttttatgatt 1560 cttatcatat ggcacctaat gtatcagttg agttgtgaaa acagtgtttc ggtttaatgg 1620 atgttaggga tttatataca acttcaaatt tgcctccttg ctaatagtag aaaagagtag 1680 tatggaagca ttacttccag ctgctttttg aagtgtccac caaaatgaac gactttttcc 1740 tttcttcacg caggttcccc cccagagtgc ccaagagctt ccccttcaac acctctgtgg 1800 tgtacaagaa gaccctgttt gtggagttca ctgaccacct gttcaacatt gccaagccca 1860 ggcccccctg gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc tgaggtgtat gacactgtgg 1920 tgatcaccct gaagaacatg gccagccacc ctgtgagcct gcatgctgtg ggggtgagct 1980 actggaaggc ctctgagggg gctgagtatg atgaccagac cagccagagg gagaaggagg 2040 atgacaaggt gttccctggg ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtgctg aaggagaatg 2100 gccccatggc ctctgacccc ctgtgcctga cctacagcta cctgagccat gtggacctgg 2160 tgaaggacct gaactctggc 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agcaagaaca atgccattga gcccaggagc ttcagccaga 3900 atagcaggca ccccagcacc aggcagaagc agttcaatgc caccaccatc ccagagaata 3960 ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga caccatctct gtggagatga 4020 agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca gagccccagg agcttccaga 4080 agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct gtgggactat ggcatgagca 4140 gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc tgtgccccag ttcaagaagg 4200 tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc cctgtacaga ggggagctga 4260 atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac aacatcatgg 4320 tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta cagcagcctg atcagctatg 4380 aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc aatgaaacca 4440 agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag tttgactgca 4500 aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct ggcctgattg 4560 gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg caggtgactg 4620 tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac caagagctgg tacttcactg 4680 agaacatgga gaggaactgc 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atggagagca aggccatctc tgatgcccag atcactgcca 5580 gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag caaggccagg ctgcacctgc 5640 agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc caaggagtgg ctgcaggtgg 5700 acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca gggggtgaag agcctgctga 5760 ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca ggatggccac cagtggaccc 5820 tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc ttcacccctg 5880 tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggattcac ccccagagct 5940 gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg tgaggcccag gacctgtact 6000 gattaattaa gagcatctta ccgccattta ttcccatatt tgttctgttt ttcttgattt 6060 gggtatacat ttaaatgtta ataaaacaaa atggtggggc aatcatttac atttttaggg 6120 atatgtaatt actagttcag gtgtattgcc acaagacaaa catgttaaga aactttcccg 6180 ttatttacgc tctgttcctg ttaatcaacc tctggattac aaaatttgtg aaagattgac 6240 tgatattctt aactatgttg ctccttttac gctgtgtgga tatgctgctt tatagcctct 6300 gtatctagct attgcttccc gtacggcttt cgttttctcc tccttgtata aatcctggtt 6360 gctgtctctt ttagaggagt tgtggcccgt tgtccgtcaa cgtggcgtgg tgtgctctgt 6420 gtttgctgac gcaaccccca ctggctgggg cattgccacc acctgtcaac tcctttctgg 6480 gactttcgct ttccccctcc cgatcgccac ggcagaactc atcgccgcct gccttgcccg 6540 ctgctggaca ggggctaggt tgctgggcac tgataattcc gtggtgttgt ctgtgccttc 6600 tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc 6660 cactcccact gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg 6720 tcattctatt ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa 6780 tagcaggcat gctggggatg cggtgggctc tatggctcta gagcatggct acgtagataa 6840 gtagcatggc gggttaatca ttaactacac ctgcaggagg aacccctagt gatggagttg 6900 gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg ggcgaccaaa ggtcgcccga 6960 cgcccgggcg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagctgc ctgcagg 7007 <210> 52 <211> 6497 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 52 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatctacgt 180 agccatgctc tagacggggg aggctgctgg tgaatattaa ccaaggtcac cccagttatc 240 ggaggagcaa acaggggcta agtccacacg cgtggtaccg tctgtctgca catttcgtag 300 agcgagtgtt ccgatactct aatctcccta ggcaaggttc atatttgtgt aggttactta 360 ttctcctttt gttgactaag tcaataatca gaatcagcag gtttggagtc agcttggcag 420 ggatcagcag cctgggttgg aaggaggggg tataaaagcc ccttcaccag gagaagccgt 480 cacacagatc cacaagctcc tgaagaggta agggtttaag ggatggttgg ttggtggggt 540 attaatgttt aattacctgg agcacctgcc tgaaatcact ttttttcagg ttggtttaaa 600 cgccgccacc atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg 660 cttctctgcc accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca 720 gtctgacctg ggggagctgc ctgtggatgc caggtaaagg catgtcctgt agggtctgat 780 cggggccagg attgtgggga tgtaagtctg cttggaggaa ggtgcagaca tcgggttagg 840 atggttgtga tgctacctgg gccccaaaga aacatttctg ggtaaggtgt gcacacatct 900 gtgttattag cagaaatgct aactgccaat tcttttcata ggtctgacct 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ccaaggtcac cccagttatc 240 ggaggagcaa acaggggcta agtccacacg cgtggtaccg tctgtctgca catttcgtag 300 agcgagtgtt ccgatactct aatctcccta ggcaaggttc atatttgtgt aggttactta 360 ttctcctttt gttgactaag tcaataatca gaatcagcag gtttggagtc agcttggcag 420 ggatcagcag cctgggttgg aaggaggggg tataaaagcc ccttcaccag gagaagccgt 480 cacacagatc cacaagctcc tgaagaggta agggtttaag ggatggttgg ttggtggggt 540 attaatgttt aattacctgg agcacctgcc tgaaatcact ttttttcagg ttggtttaaa 600 cgccgccacc atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg 660 cttctctgcc accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca 720 aagtgatctg ggtgagctgc ctgtggatgc aaggtaaagg catgtcctgt agggtctgat 780 cggggccagg attgtgggga tgtctccttg ctaatagtag aaaagagtag tatggaagca 840 ttacttccag ctgctttttg aagtgtccac caaaatgaac gactttttcc tttcttcacg 900 cagatttcct cctagagtgc caaaatcttt tccattcaac acctctgtgg tgtacaagaa 960 gaccctgttt gtggagttca ctgaccacct gttcaacatt gccaagccca ggcccccctg 1020 gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc tgaggtgtat gacactgtgg 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atatgtaatt 5280 actagttcag gtgtattgcc acaagacaaa catgttaaga aactttcccg ttatttacgc 5340 tctgttcctg ttaatcaacc tctggattac aaaatttgtg aaagattgac tgatattctt 5400 aactatgttg ctccttttac gctgtgtgga tatgctgctt tatagcctct gtatctagct 5460 attgcttccc gtacggcttt cgttttctcc tccttgtata aatcctggtt gctgtctctt 5520 ttagaggagt tgtggcccgt tgtccgtcaa cgtggcgtgg tgtgctctgt gtttgctgac 5580 gcaaccccca ctggctgggg cattgccacc acctgtcaac tcctttctgg gactttcgct 5640 ttccccctcc cgatcgccac ggcagaactc atcgccgcct gccttgcccg ctgctggaca 5700 ggggctaggt tgctgggcac tgataattcc gtggtgttgt ctgtgccttc tagttgccag 5760 ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc cactcccact 5820 gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg tcattctatt 5880 ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa tagcaggcat 5940 gctggggatg cggtgggctc tatggctcta gagcatggct acgtagataa gtagcatggc 6000 gggttaatca ttaactacac ctgcaggagg aacccctagt gatggagttg gccactccct 6060 ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg ggcgaccaaa ggtcgcccga cgcccgggcg 6120 gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagctgc ctgcagg 6157 <210> 54 <211> 6683 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 54 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgccggggga ggctgctggt gaatattaac caaggtcacc ccagttatcg gaggagcaaa 240 caggggctaa gtccacacgc gtggtaccgt ctgtctgcac atttcgtaga gcgagtgttc 300 cgatactcta atctccctag gcaaggttca tatttgtgta ggttacttat tctccttttg 360 ttgactaagt caataatcag aatcagcagg tttggagtca gcttggcagg gatcagcagc 420 ctgggttgga aggagggggt ataaaagccc cttcaccagg agaagccgtc acacagatcc 480 acaagctcct gaagaggtaa gggtttaagg gatggttggt tggtggggta ttaatgttta 540 attacctgga gcacctgcct gaaatcactt tttttcaggt tggtttaaac gggacatcgt 600 agagagtcgt acttacattt cgtgggctaa gtttaagcta ctctcgctcc gggataagag 660 tttcaatgca gattgagctg agcacctgct tcttcctgtg cctgctgagg ttctgcttct 720 ctgccaccag gagatactac ctgggggctg tggagctgag ctgggactac atgcagtctg 780 acctggggga gctgcctgtg gatgccaggt tcccccccag agtgcccaag agcttcccct 840 tcaacacctc tgtggtgtac aagaagaccc tgtttgtgga gttcactgac cacctgttca 900 acattgccaa gcccaggccc ccctggatgg gcctgctggg ccccaccatc caggctgagg 960 tgtatgacac tgtggtgatc accctgaaga acatggccag ccaccctgtg agcctgcatg 1020 ctgtgggggt gagctactgg aaggcctctg agggggctga gtatgatgac cagaccagcc 1080 agagggagaa ggaggatgac aaggtgttcc ctgggggcag ccacacctat gtgtggcagg 1140 tgctgaagga gaatggcccc atggcctctg accccctgtg cctgacctac agctacctga 1200 gccatgtgga cctggtgaag gacctgaact ctggcctgat tggggccctg ctggtgtgca 1260 gggagggcag cctggccaag gagaagaccc agaccctgca caagttcatc ctgctgtttg 1320 ctgtgtttga tgagggcaag agctggcact ctgaaaccaa gaacagcctg atgcaggaca 1380 gggatgctgc ctctgccagg gcctggccca agatgcacac tgtgaatggc tatgtgaaca 1440 ggagcctgcc tggcctgatt ggctgccaca ggaagtctgt gtactggcat gtgattggca 1500 tgggcaccac ccctgaggtg cacagcatct tcctggaggg ccacaccttc ctggtcagga 1560 accacaggca ggccagcctg gagatcagcc ccatcacctt cctgactgcc cagaccctgc 1620 tgatggacct gggccagttc ctgctgagct gccacatcag cagccaccag catgatggca 1680 tggaggccta tgtgaaggtg gacagctgcc ctgaggagcc ccagctgagg atgaagaaca 1740 atgaggaggc tgaggactat gatgatgacc tgactgactc tgagatggat gtggtgaggt 1800 ttgatgatga caacagcccc agcttcatcc agatcaggtc tgtggccaag aagcacccca 1860 agacctgggt gcactacatt gctgctgagg aggaggactg ggactatgcc cccctggtgc 1920 tggcccctga tgacaggagc tacaagagcc agtacctgaa caatggcccc cagaggattg 1980 gcaggaagta caagaaggtc aggttcatgg cctacactga tgaaaccttc aagaccaggg 2040 aggccatcca gcatgagtct ggcatcctgg gccccctgct gtatggggag gtgggggaca 2100 ccctgctgat catcttcaag aaccaggcca gcaggcccta caacatctac ccccatggca 2160 tcactgatgt gaggcccctg tacagcagga ggctgcccaa gggggtgaag cacctgaagg 2220 acttccccat cctgcctggg gagatcttca agtacaagtg gactgtgact gtggaggatg 2280 gccccaccaa gtctgacccc aggtgcctga ccagatacta cagcagcttt gtgaacatgg 2340 agagggacct ggcctctggc ctgattggcc 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tcaaggtgga cctgctggcc cccatgatca 4920 tccatggcat caagacccag ggggccaggc agaagttcag cagcctgtac atcagccagt 4980 tcatcatcat gtacagcctg gatggcaaga agtggcagac ctacaggggc aacagcactg 5040 gcaccctgat ggtgttcttt ggcaatgtgg acagctctgg catcaagcac aacatcttca 5100 acccccccat cattgccaga tacatcaggc tgcaccccac ccactacagc atcaggagca 5160 ccctgaggat ggagctgatg ggctgtgacc tgaacagctg cagcatgccc ctgggcatgg 5220 agagcaaggc catctctgat gcccagatca ctgccagcag ctacttcacc aacatgtttg 5280 ccacctggag ccccagcaag gccaggctgc acctgcaggg caggagcaat gcctggaggc 5340 cccaggtcaa caaccccaag gagtggctgc aggtggactt ccagaagacc atgaaggtga 5400 ctggggtgac cacccagggg gtgaagagcc tgctgaccag catgtatgtg aaggagttcc 5460 tgatcagcag cagccaggat ggccaccagt ggaccctgtt cttccagaat ggcaaggtga 5520 aggtgttcca gggcaaccag gacagcttca cccctgtggt gaacagcctg gacccccccc 5580 tgctgaccag atacctgagg attcaccccc agagctgggt gcaccagatt gccctgagga 5640 tggaggtgct gggctgtgag gcccaggacc tgtactgatt aattaagagc atcttaccgc 5700 catttattcc catatttgtt ctgtttttct tgatttgggt atacatttaa atgttaataa 5760 aacaaaatgg tggggcaatc atttacattt ttagggatat gtaattacta gttcaggtgt 5820 attgccacaa gacaaacatg ttaagaaact ttcccgttat ttacgctctg ttcctgttaa 5880 tcaacctctg gattacaaaa tttgtgaaag attgactgat attcttaact atgttgctcc 5940 ttttacgctg tgtggatatg ctgctttata gcctctgtat ctagctattg cttcccgtac 6000 ggctttcgtt ttctcctcct tgtataaatc ctggttgctg tctcttttag aggagttgtg 6060 gcccgttgtc cgtcaacgtg gcgtggtgtg ctctgtgttt gctgacgcaa cccccactgg 6120 ctggggcatt gccaccacct gtcaactcct ttctgggact ttcgctttcc ccctcccgat 6180 cgccacggca gaactcatcg ccgcctgcct tgcccgctgc tggacagggg ctaggttgct 6240 gggcactgat aattccgtgg tgttgtctgt gccttctagt tgccagccat ctgttgtttg 6300 cccctccccc gtgccttcct tgaccctgga aggtgccact cccactgtcc tttcctaata 6360 aaatgaggaa attgcatcgc attgtctgag taggtgtcat tctattctgg ggggtggggt 6420 ggggcaggac agcaaggggg aggattggga agacaatagc aggcatgctg gggatgcggt 6480 gggctctatg gctctagagc atggctacgt agataagtag catggcgggt taatcattaa 6540 ctacacctgc aggaggaacc cctagtgatg gagttggcca ctccctctct gcgcgctcgc 6600 tcgctcactg aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc cgggcggcct cagtgagcga 6660 gcgagcgcgc agctgcctgc agg 6683 <210> 55 <211> 6737 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 55 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgccggggga ggctgctggt gaatattaac caaggtcacc ccagttatcg gaggagcaaa 240 caggggctaa gtccacacgc gtggtaccgt ctgtctgcac atttcgtaga gcgagtgttc 300 cgatactcta atctccctag gcaaggttca tatttgtgta ggttacttat tctccttttg 360 ttgactaagt caataatcag aatcagcagg tttggagtca gcttggcagg gatcagcagc 420 ctgggttgga aggagggggt ataaaagccc cttcaccagg agaagccgtc acacagatcc 480 acaagctcct gaagaggtaa gggtttaagg gatggttggt tggtggggta ttaatgttta 540 attacctgga gcacctgcct gaaatcactt tttttcaggt tggtttaaac gccgccacca 600 tgcaaattga gttatccacc tgtttcttcc tctgtctcct gaggttctgc ttctctgcca 660 ccaggagata ctacctgggg gctgtggagc tgtcctggga ctacatgcag tcagacctgg 720 gggagctgcc agttgatgcc aggttccccc ccagagtccc caagtccttc cccttcaaca 780 cctcagtggt gtacaaaaag accctgtttg tggagttcac agaccacctg ttcaacatag 840 ccaagcccag gcccccctgg atgggcctgc tgggccccac catccaggca gaggtttatg 900 acacagtggt catcaccctg aagaacatgg cctcccaccc tgtgtccctc catgctgtgg 960 gggtgagcta ctggaaggcc agtgaggggg cagaatatga tgaccagacc agccagaggg 1020 agaaggagga tgacaaggtg ttcccagggg gcagccacac ctatgtgtgg caggtcctga 1080 aggagaatgg ccccatggcc tctgaccccc tctgcctcac ctactcctac ctgtcccatg 1140 tggacctggt gaaggacctc aactctggcc tgattggagc cctcctggtg tgcagggagg 1200 ggagcctggc caaggaaaag acccagaccc tgcacaagtt tatcctgctc tttgcagtct 1260 ttgatgaggg gaagtcctgg cacagtgaga ccaagaactc cctgatgcag gacagagatg 1320 ctgcctcagc cagggcctgg cccaagatgc acacagtgaa tgggtatgtc aacaggagcc 1380 tgccaggcct gattgggtgc cacagaaagt cagtgtactg gcatgtcatt ggcatgggca 1440 ccaccccaga ggtgcactcc atcttcctgg 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gggtgcacca gattgccctg agaatggagg 5580 tgctgggctg tgaggcccag gacctgtact gattaattaa gagcatctta ccgccattta 5640 ttcccatatt tgttctgttt ttcttgattt gggtatacat ttaaatgtta ataaaacaaa 5700 atggtggggc aatcatttac atttttaggg atatgtaatt actagttcag gtgtattgcc 5760 acaagacaaa catgttaaga aactttcccg ttatttacgc tctgttcctg ttaatcaacc 5820 tctggattac aaaatttgtg aaagattgac tgatattctt aactatgttg ctccttttac 5880 gctgtgtgga tatgctgctt tatagcctct gtatctagct attgcttccc gtacggcttt 5940 cgttttctcc tccttgtata aatcctggtt gctgtctctt ttagaggagt tgtggcccgt 6000 tgtccgtcaa cgtggcgtgg tgtgctctgt gtttgctgac gcaaccccca ctggctgggg 6060 cattgccacc acctgtcaac tcctttctgg gactttcgct ttccccctcc cgatcgccac 6120 ggcagaactc atcgccgcct gccttgcccg ctgctggaca ggggctaggt tgctgggcac 6180 tgataattcc gtggtgttgt ctgtgccttc tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc 6240 ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc cactcccact gtcctttcct aataaaatga 6300 ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg tcattctatt ctggggggtg gggtggggca 6360 ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa 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gagcctgggg actttccaca ccttggctcc 7260 tagatcatgc actctagagc atggctacgt agataagtag catggcgggt taatcattaa 7320 ctacacctgc aggaggaacc cctagtgatg gagttggcca ctccctctct gcgcgctcgc 7380 tcgctcactg aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc cgggcggcct cagtgagcga 7440 gcgagcgcgc agctgcctgc agg 7463 <210> 57 <211> 6737 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 57 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgcagcctgc acttagagtg tctaggtggg gactttccgc tggggacttt ccgctgggga 240 ctttccgctg gggactttcc gctggggact ttccgcagga ttagtccccc agtgcacgaa 300 ttccggggga ggctgctggt gaatattaac caaggtcacc ccagttatcg gaggagcaaa 360 caggggctaa gtccacacgc gtggtaccgt ctgtctgcac atttcgtaga gcgagtgttc 420 cgatactcta atctccctag gcaaggttca tatttgtgta ggttacttat tctccttttg 480 ttgactaagt caataatcag aatcagcagg tttggagtca gcttggcagg gatcagcagc 540 ctgggttgga aggagggggt ataaaagccc cttcaccagg agaagccgtc acacagatcc 600 acaagctcct gaagaggtaa gggtttaagg gatggttggt tggtggggta ttaatgttta 660 attacctgga gcacctgcct gaaatcactt tttttcaggt tggtttaaac gccgccacca 720 tgcaaattga gttatccacc tgtttcttcc tctgtctcct gaggttctgc ttctctgcca 780 ccaggagata ctacctgggg gctgtggagc tgtcctggga ctacatgcag tcagacctgg 840 gggagctgcc agttgatgcc aggttccccc ccagagtccc caagtccttc cccttcaaca 900 cctcagtggt gtacaaaaag accctgtttg tggagttcac agaccacctg ttcaacatag 960 ccaagcccag gcccccctgg atgggcctgc tgggccccac catccaggca gaggtttatg 1020 acacagtggt catcaccctg aagaacatgg cctcccaccc tgtgtccctc catgctgtgg 1080 gggtgagcta ctggaaggcc agtgaggggg cagaatatga tgaccagacc agccagaggg 1140 agaaggagga tgacaaggtg ttcccagggg gcagccacac ctatgtgtgg caggtcctga 1200 aggagaatgg ccccatggcc tctgaccccc tctgcctcac ctactcctac ctgtcccatg 1260 tggacctggt gaaggacctc aactctggcc tgattggagc cctcctggtg tgcagggagg 1320 ggagcctggc caaggaaaag acccagaccc tgcacaagtt tatcctgctc tttgcagtct 1380 ttgatgaggg gaagtcctgg cacagtgaga ccaagaactc cctgatgcag gacagagatg 1440 ctgcctcagc cagggcctgg cccaagatgc acacagtgaa tgggtatgtc aacaggagcc 1500 tgccaggcct gattgggtgc cacagaaagt cagtgtactg gcatgtcatt ggcatgggca 1560 ccaccccaga ggtgcactcc atcttcctgg agggccacac cttcctggtg aggaaccaca 1620 gacaggccag cctggagatc agcccaatca ccttcctcac agcccagacc ctcctcatgg 1680 acctgggcca gtttctcctg agctgccaca tctcctccca ccagcatgat ggcatggagg 1740 cctatgtgaa ggtggacagc tgccctgagg agccccagct caggatgaag aacaatgagg 1800 aggcagagga ctatgatgat gatctgacag actctgagat ggatgtggtg agatttgatg 1860 atgacaacag cccctccttc atccagatca ggtctgtggc caagaagcac cctaagacct 1920 gggtgcacta cattgcagct gaggaggagg actgggacta tgcccccctg gtcctggccc 1980 ctgatgatag gtcctacaag tcccagtacc tgaacaatgg cccccagagg atagggagaa 2040 agtacaagaa ggtgaggttc atggcctaca ctgatgagac cttcaagact agggaagcca 2100 tccagcatga gtctgggatc ctgggccccc tcctctatgg ggaggtgggg gacaccctgc 2160 tgatcatctt caagaaccag gccagcaggc cctacaacat ttacccccat gggatcacag 2220 atgtgagacc cctgtacagc aggagactgc caaagggggt gaagcacctg aaggacttcc 2280 ccatcctgcc aggggagatc ttcaagtaca agtggactgt gacagtggag gatgggccca 2340 ccaaatctga ccctagatgc ctgaccagat actacagcag ctttgtgaac atggagaggg 2400 acctggcctc tggactgatt ggccctctgc tgatctgcta caaggagagt gtggaccaga 2460 ggggaaacca gatcatgtct gacaagagga atgtgatcct gttctcagtg tttgatgaga 2520 acagatcctg gtacctcact gagaacatcc agaggttcct gcccaaccca gcaggggtgc 2580 agctggagga cccagagttc caggcctcca acatcatgca ctccatcaat ggctatgtct 2640 ttgactccct gcagctgtca gtgtgcctgc atgaggtggc ctactggtac atcctctcca 2700 ttggagccca gactgacttc ctgtcagtct tcttcagtgg ctacaccttc aagcacaaga 2760 tggtctatga ggacactctg accctgttcc ccttctctgg ggagactgtg ttcatgtcca 2820 tggagaaccc tggactgtgg atcctgggct gccacaacag tgacttcagg aacaggggca 2880 tgactgccct gctgaaggtc tccagctgtg acaagaacac tggggactac tatgaggact 2940 cctatgagga catctctgcc tacctgctgt ccaagaacaa tgccattgag cccaggtcct 3000 tctcccagaa cagcagacac ccctccacca ggcagaagca gttcaatgca accaccatcc 3060 ctgaaaatga tattgagaag acagacccct ggtttgctca caggaccccc atgcccaaga 3120 tccagaatgt gagctcctct gacctgctga tgctgctgag gcagtctcct accccccatg 3180 ggctgtccct gagtgacctg caggaggcca agtatgagac cttctcagat gaccccagcc 3240 caggagccat tgattccaac aacagcctgt cagagatgac ccacttcagg ccccagctgc 3300 accactctgg ggacatggtg ttcacccctg agtctgggct gcagctgagg ctgaatgaga 3360 agctgggcac cactgcagcc acagagctca agaagctgga ctttaaggtg agctccacca 3420 gcaacaacct gatcagcaca atccctagtg acaatctggc tgctggcaca gacaacacct 3480 cctccctggg cccccccagc atgcctgtgc actatgactc ccagctggac accaccctgt 3540 ttgggaagaa gtccagcccc ctgacagagt cagggggccc cctgtccctc tctgaggaga 3600 acaatgacag taagctgctg gagagtgggc tgatgaactc ccaggagtcc tcctggggaa 3660 agaatgtctc cagcagggag atcaccagga ccaccctgca gagtgaccag gaggagattg 3720 actatgatga caccatctct gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tatgatgagg 3780 atgagaacca gagccctaga agcttccaga agaagaccag acactacttc attgctgcag 3840 tggaaagact gtgggactat gggatgagct cctcccccca tgtgctgagg aacagggccc 3900 agtctggctc tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggctcct 3960 tcacccagcc cctgtacagg ggagagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca 4020 tcagggctga ggtggaggac aatatcatgg tgaccttcag aaaccaggcc tccagacctt 4080 actccttcta cagcagcctg atctcctatg aggaggacca gagacagggg gctgagccca 4140 ggaagaactt tgtgaagccc aatgagacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca 4200 tggcccccac caaggatgag tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc 4260 tggagaagga tgtgcactct ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc 4320 tgaaccctgc ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct 4380 ttgatgagac caagagctgg tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct 4440 gcaacatcca gatggaggac cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg 4500 gctacatcat ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt 4560 acctgctgag catggggagc aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt 4620 tcacagtgag gaagaaggag gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt 4680 ttgagacagt ggagatgctg ccctccaagg ctggaatctg gagggtggag tgcctgattg 4740 gggagcacct gcatgctggc atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga 4800 cccccctggg catggcctct ggccacatca gagacttcca gatcacagcc tcaggccagt 4860 atggccagtg ggcccccaag ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctggt 4920 ccaccaagga gcccttcagc tggatcaagg tggacctcct ggcccccatg atcatccatg 4980 gcatcaagac ccagggggcc aggcagaagt tcagctccct gtacatctcc cagttcatca 5040 tcatgtactc cctggatggc aagaagtggc agacctacag aggcaacagc acaggcaccc 5100 tgatggtgtt ctttggcaat gtggacagct ctgggatcaa gcacaacatc ttcaaccccc 5160 ccatcattgc caggtacatc agactgcacc ccacccacta ctccatcagg tccaccctga 5220 gaatggagct gatgggctgt gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca 5280 aggccatctc tgatgcccag atcacagcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct 5340 ggtcccccag caaggccagg ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg 5400 tgaacaaccc caaggagtgg ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgacagggg 5460 tgaccaccca gggggtgaag tccctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca 5520 gcagctccca ggatggccac cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt 5580 tccagggcaa ccaggacagc ttcacccctg tggtgaactc cctggacccc cccctgctga 5640 ccagatacct gaggatccac ccccagtcct gggtgcacca gattgccctg agaatggagg 5700 tgctgggctg tgaggcccag gacctgtact gattaattaa gagcatctta ccgccattta 5760 ttcccatatt tgttctgttt ttcttgattt gggtatacat ttaaatgtta ataaaacaaa 5820 atggtggggc aatcatttac atttttaggg atatgtaatt actagttcag gtgtattgcc 5880 acaagacaaa catgttaaga aactttcccg ttatttacgc tctgttcctg ttaatcaacc 5940 tctggattac aaaatttgtg aaagattgac tgatattctt aactatgttg ctccttttac 6000 gctgtgtgga tatgctgctt tatagcctct gtatctagct attgcttccc gtacggcttt 6060 cgttttctcc tccttgtata aatcctggtt gctgtctctt ttagaggagt tgtggcccgt 6120 tgtccgtcaa cgtggcgtgg tgtgctctgt gtttgctgac gcaaccccca ctggctgggg 6180 cattgccacc acctgtcaac tcctttctgg gactttcgct ttccccctcc cgatcgccac 6240 ggcagaactc atcgccgcct gccttgcccg ctgctggaca ggggctaggt tgctgggcac 6300 tgataattcc gtggtgttgt ctgtgccttc tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc 6360 ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc 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gcaggcccta caacatttac ccccatggga 2940 tcacagatgt gagacccctg tacagcagga gactgccaaa gggggtgaag cacctgaagg 3000 acttccccat cctgccaggg gagatcttca agtacaagtg gactgtgaca gtggaggatg 3060 ggcccaccaa atctgaccct agatgcctga ccagatacta cagcagcttt gtgaacatgg 3120 agagggacct ggcctctgga ctgattggcc ctctgctgat ctgctacaag gagagtgtgg 3180 accagagggg aaaccagatc atgtctgaca agaggaatgt gatcctgttc tcagtgtttg 3240 atgagaacag atcctggtac ctcactgaga acatccagag gttcctgccc aacccagcag 3300 gggtgcagct ggaggaccca gagttccagg cctccaacat catgcactcc atcaatggct 3360 atgtctttga ctccctgcag ctgtcagtgt gcctgcatga ggtggcctac tggtacatcc 3420 tctccattgg agcccagact gacttcctgt cagtcttctt cagtggctac accttcaagc 3480 acaagatggt ctatgaggac actctgaccc tgttcccctt ctctggggag actgtgttca 3540 tgtccatgga gaaccctgga ctgtggatcc tgggctgcca caacagtgac ttcaggaaca 3600 ggggcatgac tgccctgctg aaggtctcca gctgtgacaa gaacactggg gactactatg 3660 aggactccta tgaggacatc tctgcctacc tgctgtccaa gaacaatgcc attgagccca 3720 ggtccttctc ccagaacagc agacacccct ccaccaggca gaagcagttc aatgcaacca 3780 ccatccctga aaatgatatt gagaagacag acccctggtt tgctcacagg acccccatgc 3840 ccaagatcca gaatgtgagc tcctctgacc tgctgatgct gctgaggcag tctcctaccc 3900 cccatgggct gtccctgagt gacctgcagg aggccaagta tgagaccttc tcagatgacc 3960 ccagcccagg agccattgat tccaacaaca gcctgtcaga gatgacccac ttcaggcccc 4020 agctgcacca ctctggggac atggtgttca cccctgagtc tgggctgcag ctgaggctga 4080 atgagaagct gggcaccact gcagccacag agctcaagaa gctggacttt aaggtgagct 4140 ccaccagcaa caacctgatc agcacaatcc ctagtgacaa tctggctgct ggcacagaca 4200 acacctcctc cctgggcccc cccagcatgc ctgtgcacta tgactcccag ctggacacca 4260 ccctgtttgg gaagaagtcc agccccctga cagagtcagg gggccccctg tccctctctg 4320 aggagaacaa tgacagtaag ctgctggaga gtgggctgat gaactcccag gagtcctcct 4380 ggggaaagaa tgtctccagc agggagatca ccaggaccac cctgcagagt gaccaggagg 4440 agattgacta tgatgacacc atctctgtgg agatgaagaa ggaggacttt gacatctatg 4500 atgaggatga gaaccagagc cctagaagct tccagaagaa gaccagacac tacttcattg 4560 ctgcagtgga aagactgtgg gactatggga 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caataatcag aatcagcagg tttggagtca gcttggcagg gatcagcagc 420 ctgggttgga aggagggggt ataaaagccc cttcaccagg agaagccgtc acacagatcc 480 acaagctcct gaagaggtaa gggtttaagg gatggttggt tggtggggta ttaatgttta 540 attacctgga gcacctgcct gaaatcactt tttttcaggt tggtttaaac gggacatcgt 600 agagagtcgt acttacattt cgtgggctaa gtttaagcta ctctcgctcc gggataagag 660 tttcaatgca gattgagctg agcacctgct tcttcctgtg cctgctgagg ttctgcttct 720 ctgccaccag gagatactac ctgggggctg tggagctgag ctgggactac atgcagtctg 780 acctggggga gctgcctgtg gatgccaggt tcccccccag agtgcccaag agcttcccct 840 tcaacacctc tgtggtgtac aagaagaccc tgtttgtgga gttcactgac cacctgttca 900 acattgccaa gcccaggccc ccctggatgg gcctgctggg ccccaccatc caggctgagg 960 tgtatgacac tgtggtgatc accctgaaga acatggccag ccaccctgtg agcctgcatg 1020 ctgtgggggt gagctactgg aaggcctctg agggggctga gtatgatgac cagaccagcc 1080 agagggagaa ggaggatgac aaggtgttcc ctgggggcag ccacacctat gtgtggcagg 1140 tgctgaagga gaatggcccc atggcctctg accccctgtg cctgacctac agctacctga 1200 gccatgtgga cctggtgaag gacctgaact ctggcctgat tggggccctg ctggtgtgca 1260 gggagggcag cctggccaag gagaagaccc agaccctgca caagttcatc ctgctgtttg 1320 ctgtgtttga tgagggcaag agctggcact ctgaaaccaa gaacagcctg atgcaggaca 1380 gggatgctgc ctctgccagg gcctggccca agatgcacac tgtgaatggc tatgtgaaca 1440 ggagcctgcc tggcctgatt ggctgccaca ggaagtctgt gtactggcat gtgattggca 1500 tgggcaccac ccctgaggtg cacagcatct tcctggaggg ccacaccttc ctggtcagga 1560 accacaggca ggccagcctg gagatcagcc ccatcacctt cctgactgcc cagaccctgc 1620 tgatggacct gggccagttc ctgctgagct gccacatcag cagccaccag catgatggca 1680 tggaggccta tgtgaaggtg gacagctgcc ctgaggagcc ccagctgagg atgaagaaca 1740 atgaggaggc tgaggactat gatgatgacc tgactgactc tgagatggat gtggtgaggt 1800 ttgatgatga caacagcccc agcttcatcc agatcaggtc tgtggccaag aagcacccca 1860 agacctgggt gcactacatt gctgctgagg aggaggactg ggactatgcc cccctggtgc 1920 tggcccctga tgacaggagc tacaagagcc agtacctgaa caatggcccc cagaggattg 1980 gcaggaagta caagaaggtc aggttcatgg cctacactga tgaaaccttc aagaccaggg 2040 aggccatcca gcatgagtct ggcatcctgg gccccctgct gtatggggag gtgggggaca 2100 ccctgctgat catcttcaag aaccaggcca gcaggcccta caacatctac ccccatggca 2160 tcactgatgt gaggcccctg tacagcagga ggctgcccaa gggggtgaag cacctgaagg 2220 acttccccat cctgcctggg gagatcttca agtacaagtg gactgtgact gtggaggatg 2280 gccccaccaa gtctgacccc aggtgcctga ccagatacta cagcagcttt gtgaacatgg 2340 agagggacct ggcctctggc ctgattggcc ccctgctgat ctgctacaag gagtctgtgg 2400 accagagggg caaccagatc atgtctgaca agaggaatgt gatcctgttc tctgtgtttg 2460 atgagaacag gagctggtac ctgactgaga acatccagag gttcctgccc aaccctgctg 2520 gggtgcagct ggaggaccct gagttccagg ccagcaacat catgcacagc atcaatggct 2580 atgtgtttga cagcctgcag ctgtctgtgt gcctgcatga ggtggcctac tggtacatcc 2640 tgagcattgg ggcccagact gacttcctgt ctgtgttctt ctctggctac accttcaagc 2700 acaagatggt gtatgaggac accctgaccc tgttcccctt ctctggggag actgtgttca 2760 tgagcatgga gaaccctggc ctgtggattc tgggctgcca caactctgac ttcaggaaca 2820 ggggcatgac tgccctgctg aaagtctcca gctgtgacaa gaacactggg gactactatg 2880 aggacagcta tgaggacatc tctgcctacc tgctgagcaa gaacaatgcc attgagccca 2940 ggagcttcag ccagaatagc aggcacccca gcaccaggca gaagcagttc aatgccacca 3000 ccatcccaga gaatgatatt gagaagactg acccttggtt tgcccacagg acccccatgc 3060 caaagattca gaatgtgtcc tcatctgact tgctgatgct gctgaggcag agccccacac 3120 cccatgggct gagcctgtct gacctgcagg aggccaaata tgaaaccttt tcagatgacc 3180 ccagcccagg agccattgac agtaacaaca gcctgtctga gatgacccac ttcaggcccc 3240 agctccatca ctctggggac atggtgttca ccccagagtc aggcctgcag ctgaggctga 3300 atgagaagct gggcaccaca gcagccactg agctgaagaa gctggacttt aaggtgtcca 3360 gcacctccaa caacctgatc agcaccatcc cctctgacaa cctggcagct ggcactgata 3420 acacctccag cctgggccca ccttctatgc ctgtgcacta tgacagccaa ctggacacca 3480 ccctgtttgg gaagaagtcc tctccactga cagagtctgg agggcccctg tccctgtctg 3540 aggagaacaa tgactccaag ctgctggagt ctgggctgat gaacagtcag gagagctcct 3600 ggggaaagaa tgtgtccagc agggagatca ccaggaccac cctgcagtct gaccaggagg 3660 agattgacta tgatgacacc atctctgtgg agatgaagaa ggaggacttt gacatctacg 3720 acgaggacga gaaccagagc cccaggagct tccagaagaa gaccaggcac tacttcattg 3780 ctgctgtgga gaggctgtgg gactatggca tgagcagcag cccccatgtg ctgaggaaca 3840 gggcccagtc tggctctgtg ccccagttca agaaggtggt gttccaggag ttcactgatg 3900 gcagcttcac ccagcccctg tacagagggg agctgaatga gcacctgggc ctgctgggcc 3960 cctacatcag ggctgaggtg gaggacaaca tcatggtgac cttcaggaac caggccagca 4020 ggccctacag cttctacagc agcctgatca gctatgagga ggaccagagg cagggggctg 4080 agcccaggaa gaactttgtg aagcccaatg aaaccaagac ctacttctgg aaggtgcagc 4140 accacatggc ccccaccaag gatgagtttg actgcaaggc ctgggcctac ttctctgatg 4200 tggacctgga gaaggatgtg cactctggcc tgattggccc cctgctggtg tgccacacca 4260 acaccctgaa ccctgcccat ggcaggcagg tgactgtgca ggagtttgcc ctgttcttca 4320 ccatctttga tgaaaccaag agctggtact tcactgagaa catggagagg aactgcaggg 4380 ccccctgcaa catccagatg gaggacccca ccttcaagga gaactacagg ttccatgcca 4440 tcaatggcta catcatggac accctgcctg gcctggtgat ggcccaggac cagaggatca 4500 ggtggtacct gctgagcatg ggcagcaatg agaacatcca cagcatccac ttctctggcc 4560 atgtgttcac tgtgaggaag aaggaggagt acaagatggc cctgtacaac ctgtaccctg 4620 gggtgtttga gactgtggag atgctgccca gcaaggctgg catctggagg gtggagtgcc 4680 tgattgggga gcacctgcat gctggcatga gcaccctgtt cctggtgtac agcaacaagt 4740 gccagacccc cctgggcatg gcctctggcc acatcaggga cttccagatc actgcctctg 4800 gccagtatgg ccagtgggcc cccaagctgg ccaggctgca ctactctggc agcatcaatg 4860 cctggagcac caaggagccc ttcagctgga tcaaggtgga cctgctggcc cccatgatca 4920 tccatggcat caagacccag ggggccaggc agaagttcag cagcctgtac atcagccagt 4980 tcatcatcat gtacagcctg gatggcaaga agtggcagac ctacaggggc aacagcactg 5040 gcaccctgat ggtgttcttt ggcaatgtgg acagctctgg catcaagcac aacatcttca 5100 acccccccat cattgccaga tacatcaggc tgcaccccac ccactacagc atcaggagca 5160 ccctgaggat ggagctgatg ggctgtgacc tgaacagctg cagcatgccc ctgggcatgg 5220 agagcaaggc catctctgat gcccagatca ctgccagcag ctacttcacc aacatgtttg 5280 ccacctggag ccccagcaag gccaggctgc acctgcaggg caggagcaat gcctggaggc 5340 cccaggtcaa caaccccaag gagtggctgc aggtggactt ccagaagacc atgaaggtga 5400 ctggggtgac cacccagggg gtgaagagcc tgctgaccag catgtatgtg aaggagttcc 5460 tgatcagcag cagccaggat ggccaccagt ggaccctgtt cttccagaat ggcaaggtga 5520 aggtgttcca gggcaaccag gacagcttca cccctgtggt gaacagcctg gacccccccc 5580 tgctgaccag atacctgagg attcaccccc agagctgggt gcaccagatt gccctgagga 5640 tggaggtgct gggctgtgag gcccaggacc tgtactgatt aattaagagc atcttaccgc 5700 catttattcc catatttgtt ctgtttttct tgatttgggt atacatttaa atgttaataa 5760 aacaaaatgg tggggcaatc atttacattt ttagggatat gtaattacta gttcaggtgt 5820 attgccacaa gacaaacatg ttaagaaact ttcccgttat ttacgctctg ttcctgttaa 5880 tcaacctctg gattacaaaa tttgtgaaag attgactgat attcttaact atgttgctcc 5940 ttttacgctg tgtggatatg ctgctttata gcctctgtat ctagctattg cttcccgtac 6000 ggctttcgtt ttctcctcct tgtataaatc ctggttgctg tctcttttag aggagttgtg 6060 gcccgttgtc cgtcaacgtg gcgtggtgtg ctctgtgttt gctgacgcaa cccccactgg 6120 ctggggcatt gccaccacct gtcaactcct ttctgggact ttcgctttcc ccctcccgat 6180 cgccacggca gaactcatcg ccgcctgcct tgcccgctgc tggacagggg ctaggttgct 6240 gggcactgat aattccgtgg 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gggcggtgcc acccctcccc ccggcggccc cgcgcgcagc 7140 tcccggctcc ctcccccttc ggatgtggct tgagctgtag gcgcggaggg ccagagactt 7200 cacaacctag tttctagagc atggctacgt agataagtag catggcgggt taatcattaa 7260 ctacacctgc aggaggaacc cctagtgatg gagttggcca ctccctctct gcgcgctcgc 7320 tcgctcactg aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc cgggcggcct cagtgagcga 7380 gcgagcgcgc agctgcctgc agg 7403 <210> 60 <211> 6316 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 60 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgcgggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg aggagcaaac 240 aggggctaag tccaccgggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca ccccagttat 300 cggaggagca aacaggggct aagtccaccg ggggaggctg ctggtgaata ttaaccaagg 360 tcaccccagt tatcggagga gcaaacaggg gctaagtcca cggtacccac tgggaggatg 420 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catgcagtgg gggtgagcta ctggaaggcc tctgaggggg ctgagtatga 1320 tgaccagacc tctcagaggg agaaggagga tgacaaggtg ttccctgggg gcagccacac 1380 ctatgtgtgg caggtgctga aggagaatgg ccccatggcc agtgaccccc tgtgcctgac 1440 ctacagctac ctgagccatg tggatctggt gaaggacctg aactcaggcc tgataggggc 1500 cctgctggtg tgcagggagg gcagcctggc caaggagaag acccagacct tgcacaagtt 1560 catcctgctg tttgctgtgt ttgatgaggg gaagtcctgg cactcagaga ccaagaacag 1620 cctgatgcag gacagggatg ctgcctctgc cagggcctgg cccaagatgc acacagtgaa 1680 tggctatgtg aacaggtcac tgccaggcct gattggctgc cacaggaagt cagtgtactg 1740 gcatgtgatt ggcatgggca ccacccctga ggtgcacagc atctttctgg agggccacac 1800 cttcctggtg aggaaccaca ggcaggccag cctggagatc tctccaatca cattcctcac 1860 tgcccagacc ctgctgatgg atctgggcca gttcctgctg ttctgccaca tcagcagcca 1920 ccagcatgat ggcatggagg cctatgtgaa ggtggacagc tgtccagagg agccacagct 1980 gaggatgaag aacaatgagg aggctgagga ttatgatgat gacctgactg actctgagat 2040 ggatgtggtc aggtttgatg atgacaacag cccctccttc atccagatca ggtcagtggc 2100 caagaagcac cctaagacct gggtgcacta cattgctgct gaggaggagg actgggacta 2160 tgcccccctg gtgctggctc ctgatgacag gagctacaag agccagtacc tcaataatgg 2220 cccccagagg attggcagga agtacaagaa ggtgaggttc atggcctaca ctgatgagac 2280 tttcaagacc agggaggcca tccagcatga gtctggcatc ctgggccccc tgctgtatgg 2340 ggaggtgggg gacaccctgc tgatcatctt caagaatcag gcctccaggc cttacaacat 2400 ctatccccat gggatcactg atgtgaggcc tctgtacagc aggaggctgc ccaagggtgt 2460 gaagcatctg aaggattttc ccatcctccc tggtgagatc ttcaagtaca agtggactgt 2520 gactgtggag gatggcccca ccaagtcaga tcccaggtgc ctcaccagat actacagcag 2580 ctttgtgaac atggagaggg acttggccag tggcctgatt gggcccctgc tgatctgcta 2640 caaggagtca gtggatcaga ggggcaatca gatcatgtct gataagagga atgtgatcct 2700 gttctcagtg tttgatgaga acaggagctg gtacctgact gagaacattc agaggttcct 2760 gcccaatcca gctggggtgc agctggagga tcctgagttc caggcttcca acatcatgca 2820 cagcatcaat ggctatgtgt ttgacagcct gcagctgtca gtgtgcctgc atgaggtggc 2880 ctactggtac attctgagca ttggggcaca gacagacttc ctgtctgtgt tcttctctgg 2940 ttacaccttc aagcacaaga tggtgtatga ggacaccctc actctgtttc ccttttctgg 3000 tgagactgtg ttcatgagca tggagaatcc tggcctgtgg atcctgggct gtcacaacag 3060 tgacttcagg aataggggca tgacagccct cctgaaggtc tccagctgtg acaagaacac 3120 tggagactac tatgaggaca gctatgagga catctctgcc tacctgctgt ccaagaataa 3180 tgccatagag cccaggtcct tcagccagaa ttctaggcac ccaagtacca ggcagaagca 3240 gttcaatgcc accaccatcc ctgagaacac cacactgcag tctgaccagg aggagataga 3300 ctatgatgac accatctctg tggagatgaa gaaggaggac tttgacatct atgatgagga 3360 tgagaaccag agccccagga gcttccagaa gaagaccagg cactacttca ttgctgctgt 3420 ggagaggctg tgggactatg gcatgagcag ctcacctcat gtgctgagga acagagccca 3480 gtctggctct gttcctcagt tcaagaaggt ggtgttccag gagttcactg atgggtcctt 3540 cacccagccc ctgtacaggg gtgagctgaa tgagcacctg gggctgctgg gcccctacat 3600 cagggctgag gtggaggaca acatcatggt gaccttcagg aaccaggcca gcaggcccta 3660 cagcttctac agcagcctga tctcctatga ggaggatcag aggcaggggg ctgagccaag 3720 gaagaacttt gtgaagccca atgagaccaa gacctacttc tggaaggtgc agcaccacat 3780 ggcccccacc 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6316 <210> 61 <211> 6316 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 61 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgcgggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg aggagcaaac 240 aggggctaag tccaccgggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca ccccagttat 300 cggaggagca aacaggggct aagtccaccg ggggaggctg ctggtgaata ttaaccaagg 360 tcaccccagt tatcggagga gcaaacaggg gctaagtcca cggtacccac tgggaggatg 420 ttgagtaaga tggaaaacta ctgatgaccc ttgcagagac agagtattag gacatgtttg 480 aacaggggcc gggcgatcag caggtagctc tagaggatcc ccgtctgtct gcacatttcg 540 tagagcgagt gttccgatac tctaatctcc ctaggcaagg ttcatatttg tgtaggttac 600 ttattctcct tttgttgact aagtcaataa tcagaatcag caggtttgga gtcagcttgg 660 cagggatcag cagcctgggt tggaaggagg gggtataaaa gccccttcac caggagaagc 720 cgtcacacag atccacaagc tcctgaagag gtaagggttt aagggatggt tggttggtgg 780 ggtattaatg tttaattacc tggagcacct gcctgaaatc actttttttc aggttggttt 840 aaacgggaca tcgtagagag tcgtacttac atttcgtggg ctaagtttaa gctactctcg 900 ctccgggata agagtttcaa tgcagattga gctgtcaacc tgcttcttcc tgtgcctgct 960 gaggttctgc ttcagtgcca ccaggagata ctacctgggg gctgtggagc tgagctggga 1020 ctacatgcag tctgacttgg gggagctgcc tgtggatgcc aggtttcccc caagagtgcc 1080 taagagcttc cccttcaaca cctctgtggt gtacaagaag accctgtttg tggagttcac 1140 agaccacctc ttcaacattg ccaagcctag gcccccctgg atgggcctgc tgggccccac 1200 catccaggct gaggtgtatg atacagtggt catcacactg aagaacatgg ccagccaccc 1260 tgtcagcctg catgctgtgg gggtgtccta ctggaaggcc tctgaggggg ctgagtatga 1320 tgaccagacc tcacagaggg agaaggagga tgacaaggtg ttccctgggg gcagccacac 1380 ctatgtgtgg caggtgctga aggaaaatgg ccccatggcc tctgaccccc tgtgcctcac 1440 ctacagctac ctgagccatg tggacttggt gaaggacctg aactctggcc tcattggggc 1500 cctgctggtg tgcagggagg gctctctggc caaggagaag acccaaaccc tgcacaagtt 1560 catcctgctg tttgctgttt ttgatgaggg caagagctgg cactctgaga ccaagaacag 1620 cctgatgcag gacagggatg ctgcatctgc cagggcctgg ccaaagatgc acacagtgaa 1680 tgggtatgtg aacaggagcc tgcctggcct gattggctgc cacaggaagt ctgtgtactg 1740 gcatgtgatt gggatgggca ccactcctga ggtgcacagc atcttcttgg aggggcacac 1800 cttcctggtg aggaatcaca ggcaggccag cctggagatc agtcccatca cattcctgac 1860 agcccagacc ctgctgatgg atctgggcca gttcctgctg ttctgccaca tctccagcca 1920 ccagcatgat ggcatggagg cttatgtgaa ggtggacagc tgcccagagg agccccagct 1980 gaggatgaag aacaatgagg aggctgagga ttatgatgat gacctcacag actctgagat 2040 ggatgtggtg aggtttgatg atgacaacag ccccagcttc atccagatca ggtctgtggc 2100 caagaagcac cccaagacct gggtgcacta cattgctgct gaggaggagg actgggacta 2160 tgcacccctg gtgctagccc cagatgacag gtcctacaag agccagtacc tgaacaatgg 2220 cccccagagg attggcagga agtataagaa ggtgaggttc atggcctaca cagatgagac 2280 cttcaaaacc agggaggcca tacagcatga gtctggcatt ctgggacccc tgctgtatgg 2340 ggaggtgggg gacaccctgc tgatcatctt caagaaccag gccagcaggc cctacaacat 2400 ctacccccat ggcatcacag atgtgaggcc cctgtatagc aggaggctgc caaagggggt 2460 gaagcacctc aaggacttcc ccatcctgcc tggtgaaatc ttcaagtaca agtggacagt 2520 gacagtggag gatgggccca ccaagtcaga ccccaggtgc ctgaccagat actacagtag 2580 ctttgtgaac atggagaggg acctggcctc tggcctgatt gggcccctgc tgatctgcta 2640 caaggagtct gtagaccaga ggggcaatca gatcatgtct gacaagagga atgtcatcct 2700 gttctctgtg tttgatgaga acaggagctg gtacctgaca gagaatatcc agagattcct 2760 gcccaaccct gctggggtgc agctggagga ccctgagttc caggccagca acatcatgca 2820 cagcatcaat ggctatgtgt ttgacagtct tcagctgtct gtgtgcctgc atgaggtggc 2880 ctattggtac atccttagca ttggggccca gacagacttc ctctctgtgt tcttttctgg 2940 ctacaccttc aagcacaaga tggtgtatga ggataccctg accctgttcc ccttctctgg 3000 ggagacagtg ttcatgagca tggagaaccc tggcttatgg atactgggct gccataactc 3060 tgacttcagg aacaggggga tgacagccct gctgaaggtg tcaagctgtg acaagaacac 3120 aggggactac tatgaggaca gctatgagga catatcagcc tacctgctga gcaagaacaa 3180 tgccattgag cccaggagct tcagccagaa ctccaggcac cccagcacca ggcagaagca 3240 gttcaatgcc accaccatcc 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gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg aggagcaaac 240 aggggctaag tccaccgggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca ccccagttat 300 cggaggagca aacaggggct aagtccaccg ggggaggctg ctggtgaata ttaaccaagg 360 tcaccccagt tatcggagga gcaaacaggg gctaagtcca cggtacccac tgggaggatg 420 ttgagtaaga tggaaaacta ctgatgaccc ttgcagagac agagtattag gacatgtttg 480 aacaggggcc gggcgatcag caggtagcac tagaggatcc ccgtctgtct gcacatttcg 540 tagagcgagt gttccgatac tctaatctcc ctaggcaagg ttcatatttg tgtaggttac 600 ttattctcct tttgttgact aagtcaataa tcagaatcag caggtttgga gtcagcttgg 660 cagggatcag cagcctgggt tggaaggagg gggtataaaa gccccttcac caggagaagc 720 cgtcacacag atccacaagc tcctgaagag gtaagggttt aagggatggt tggttggtgg 780 ggtattaatg tttaattacc tggagcacct gcctgaaatc actttttttc aggttgggtt 840 taaacgccgc caccatgcaa attgagttat ccacctgttt cttcctctgt ctcctgaggt 900 tctgcttctc tgccaccagg agatactacc tgggggctgt ggagctgtcc tgggactaca 960 tgcagtcaga cctgggggag ctgccagttg atgccaggtt cccccccaga gtccccaagt 1020 ccttcccctt caacacctca 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gaaatcactt tttttcaggt tggtttaaac gccgccacca 600 tgcagattga actatccact tgcttcttcc tgtgtctttt gagattctgc ttcagtgcca 660 ccaggagata ctacctggga gctgtggagc tcagctggga ctacatgcag tcagacctgg 720 gagaactccc tgtggatgcc agattcccac ctagggtgcc caagtccttc cccttcaaca 780 cctcagtggt gtacaaaaag accctgtttg tggaattcac tgaccatctg ttcaacattg 840 ccaaacccag accaccctgg atgggactgc tgggtcccac cattcaagca gaagtctatg 900 acactgtggt catcactctc aagaacatgg cttcccaccc tgtgtccctg catgctgtgg 960 gagtctccta ctggaaggcc tcagaagggg ctgagtatga tgaccagact tcccaaagag 1020 aaaaggagga tgacaaggtc tttcctggtg gaagccacac ctatgtttgg caagtcctga 1080 aggaaaatgg gcccatggct tcagaccccc tgtgccttac ctactcctac ctgtcccatg 1140 tggatcttgt gaaggatctg aactcagggt tgattggggc ccttcttgtg tgtagggaag 1200 gcagccttgc caaggaaaag acccaaaccc tccacaaatt cattttgctg tttgcagtgt 1260 ttgatgaagg aaagtcatgg cactcagaaa ccaagaacag cctcatgcag gacagagatg 1320 ctgcctcagc cagagcctgg cccaagatgc acactgtgaa tggatatgtg aacaggtccc 1380 tgcctggatt gattggctgc cacaggaaat 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5996 <210> 70 <211> 5996 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 70 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgccggggga ggctgctggt gaatattaac caaggtcacc ccagttatcg gaggagcaaa 240 caggggctaa gtccacacgc gtggtaccgt ctgtctgcac atttcgtaga gcgagtgttc 300 cgatactcta atctccctag gcaaggttca tatttgtgta ggttacttat tctccttttg 360 ttgactaagt caataatcag aatcagcagg tttggagtca gcttggcagg gatcagcagc 420 ctgggttgga aggagggggt ataaaagccc cttcaccagg agaagccgtc acacagatcc 480 acaagctcct gaagaggtaa gggtttaagg gatggttggt tggtggggta ttaatgttta 540 attacctgga gcacctgcct gaaatcactt tttttcaggt tggtttaaac gccgccacca 600 tgcaaattga actgtccacc tgtttcttcc tgtgcttgct cagattctgc ttcagtgcca 660 ccagaagata ctacctgggg gctgttgagc tgtcatggga ctacatgcag agtgacctgg 720 gagagctccc 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ggcctgctgg gaccctacat tagggctgaa gtggaggaca 3300 acatcatggt caccttcaga aaccaggcat ccagacctta cagcttctac agctccctga 3360 tctcctatga agaggaccag agacagggag ctgagcccag aaagaacttt gtcaagccca 3420 atgagactaa gacctacttc tggaaagtgc agcaccacat ggcccccacc aaggatgaat 3480 ttgactgcaa ggcctgggcc tacttctctg atgtggatct ggaaaaggat gtgcactctg 3540 gtctgattgg cccccttctg gtctgccaca ccaacactct gaaccctgcc catggtagac 3600 aggtcactgt gcaagagttt gccctcttct tcaccatctt tgatgaaacc aagtcctggt 3660 acttcactga aaacatggaa agaaactgca gggccccctg caacatccaa atggaggacc 3720 ccaccttcaa ggagaactac aggttccatg ccatcaatgg ctacatcatg gataccctgc 3780 ctggactggt catggcccag gaccagagga tcagatggta cctcctgagc atgggcagca 3840 atgagaacat tcactccatc cactttagtg ggcatgtgtt cactgtcagg aagaaggaag 3900 agtacaagat ggccctgtac aacctgtacc ctggagtgtt tgagactgtg gagatgctgc 3960 ccagcaaagc tggaatctgg agggtggaat gcctgattgg tgaacacctc catgctggaa 4020 tgtccaccct cttcctggtg tactccaaca agtgccagac tcctttgggg atggcctcag 4080 ggcacattag ggacttccag 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<400> 75 atgcaaattg agttatccac ctgtttcttc ctctgtctcc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgtcctggg actacatgca gtcagacctg 120 ggggagctgc cagttgatgc caggttcccc cccagagtcc ccaagtcctt ccccttcaac 180 acctcagtgg tgtacaaaaa gaccctgttt gtggagttca cagaccacct gttcaacata 240 gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc agaggtttat 300 gacacagtgg tcatcaccct gaagaacatg gcctcccacc ctgtgtccct ccatgctgtg 360 ggggtgagct actggaaggc cagtgagggg gcagaatatg atgaccagac cagccagagg 420 gagaaggagg atgacaaggt gttcccaggg ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtcctg 480 aaggagaatg gccccatggc ctctgacccc ctctgcctca cctactccta cctgtcccat 540 gtggacctgg tgaaggacct caactctggc ctgattggag ccctcctggt gtgcagggag 600 gggagcctgg ccaaggaaaa gacccagacc ctgcacaagt ttatcctgct ctttgcagtc 660 tttgatgagg ggaagtcctg gcacagtgag accaagaact ccctgatgca ggacagagat 720 gctgcctcag ccagggcctg gcccaagatg cacacagtga atgggtatgt caacaggagc 780 ctgccaggcc tgattgggtg ccacagaaag tcagtgtact ggcatgtcat tggcatgggc 840 accaccccag 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ctggactgat tggccctctg ctgatctgct acaaggagag tgtggaccag 1740 aggggaaacc agatcatgtc tgacaagagg aatgtgatcc tgttctcagt gtttgatgag 1800 aacagatcct ggtacctcac tgagaacatc cagaggttcc tgcccaaccc agcaggggtg 1860 cagctggagg acccagagtt ccaggcctcc aacatcatgc actccatcaa tggctatgtc 1920 tttgactccc tgcagctgtc agtgtgcctg catgaggtgg cctactggta catcctctcc 1980 attggagccc agactgactt cctgtcagtc ttcttcagtg gctacacctt caagcacaag 2040 atggtctatg aggacactct gaccctgttc cccttctctg gggagactgt gttcatgtcc 2100 atggagaacc ctggactgtg gatcctgggc tgccacaaca gtgacttcag gaacaggggc 2160 atgactgccc tgctgaaggt ctccagctgt gacaagaaca ctggggacta ctatgaggac 2220 tcctatgagg acatctctgc ctacctgctg tccaagaaca atgccattga gcccaggtcc 2280 ttctcccaga acagcagaca cccctccacc aggcagaagc agttcaatgc aaccaccatc 2340 cctgaaaata ccaccctgca gagtgaccag gaggagattg actatgatga caccatctct 2400 gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tatgatgagg atgagaacca gagccctaga 2460 agcttccaga agaagaccag acactacttc attgctgcag tggaaagact gtgggactat 2520 gggatgagct 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tgtgtgcctg catgaggtgg cctactggta catcctgagc 1980 attggggccc agactgactt cctgtctgtg ttcttctctg gctacacctt caagcacaag 2040 atggtgtatg aggacaccct gaccctgttc cccttctctg gggagactgt gttcatgagc 2100 atggagaacc ctggcctgtg gattctgggc tgccacaact ctgacttcag gaacaggggc 2160 atgactgccc tgctgaaagt ctccagctgt gacaagaaca ctggggacta ctatgaggac 2220 agctatgagg acatctctgc ctacctgctg agcaagaaca atgccattga gcccaggagc 2280 ttcagccaga atagcaggca ccccagcacc aggcagaagc agttcaatgc caccaccatc 2340 ccagagaata ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga caccatctct 2400 gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca gagccccagg 2460 agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct gtgggactat 2520 ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc tgtgccccag 2580 ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc cctgtacaga 2640 ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac 2700 aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta cagcagcctg 2760 atcagctatg aggaggacca 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of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 78 atgcagattg aactatccac ttgcttcttc ctgtgtcttt tgagattctg cttcagtgcc 60 accaggagat actacctggg agctgtggag ctcagctggg actacatgca gtcagacctg 120 ggagaactcc ctgtggatgc cagattccca cctagggtgc ccaagtcctt ccccttcaac 180 acctcagtgg tgtacaaaaa gaccctgttt gtggaattca ctgaccatct gttcaacatt 240 gccaaaccca gaccaccctg gatgggactg ctgggtccca ccattcaagc agaagtctat 300 gacactgtgg tcatcactct caagaacatg gcttcccacc ctgtgtccct gcatgctgtg 360 ggagtctcct actggaaggc ctcagaaggg gctgagtatg atgaccagac ttcccaaaga 420 gaaaaggagg atgacaaggt ctttcctggt ggaagccaca cctatgtttg gcaagtcctg 480 aaggaaaatg ggcccatggc ttcagacccc ctgtgcctta cctactccta cctgtcccat 540 gtggatcttg tgaaggatct gaactcaggg ttgattgggg cccttcttgt gtgtagggaa 600 ggcagccttg ccaaggaaaa gacccaaacc ctccacaaat tcattttgct gtttgcagtg 660 tttgatgaag gaaagtcatg gcactcagaa accaagaaca gcctcatgca ggacagagat 720 gctgcctcag ccagagcctg gcccaagatg cacactgtga atggatatgt gaacaggtcc 780 ctgcctggat tgattggctg ccacaggaaa 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tactacagca gttttgtgaa catggagaga 1680 gatctggcct ctggcctgat tggtcccctc ctcatctgct acaaggaatc agtggaccag 1740 agagggaacc agattatgtc agacaagagg aatgtgatct tgttcagtgt atttgatgag 1800 aacaggtcct ggtacctgac tgagaacatc cagaggttcc tgcctaaccc agctggtgtc 1860 cagcttgagg atccagaatt ccaagcctca aacatcatgc actccatcaa tggttatgtg 1920 tttgacagcc tccaactgtc agtgtgcctg catgaagtgg catactggta catcctgtcc 1980 attggagccc aaactgactt cctgtctgtg ttcttctctg gatacacttt caagcataag 2040 atggtgtatg aggacaccct caccctgttc cccttctctg gggagactgt ctttatgtcc 2100 atggaaaacc caggactgtg gatcctgggc tgtcacaact cagacttcag aaacaggggc 2160 atgactgccc tgctcaaagt gtcctcctgt gacaagaaca ctggggacta ctatgaagat 2220 tcctatgagg acatctcagc ttatctgctg tccaagaaca atgccattga gcctaggagc 2280 ttcagccaga acagcaggca cccctcaact agacagaagc agttcaatgc taccacaatc 2340 ccagaaaaca ctacactgca gagtgaccag gaagaaattg attatgatga cactatctca 2400 gtggagatga aaaaggaaga ttttgacatc tatgatgagg atgagaacca aagccctaga 2460 agctttcaga agaaaaccag acactacttc 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cctggagtgt ttgaaactgt ggaaatgctg 3360 cctagcaagg ctgggatctg gagagtggag tgcctcattg gggaacatct gcatgcagga 3420 atgtccaccc ttttcctggt gtactccaac aagtgccaga cccctttggg aatggcatca 3480 ggccacatca gagacttcca gattacagcc tcaggacaat atggacagtg ggcccctaag 3540 ctggccaggc tccactactc tgggtccatc aatgcctggt ccaccaagga accttttagc 3600 tggatcaaag tggacttgct ggcccccatg atcatccatg gaatcaagac tcagggagca 3660 aggcagaagt tctcctccct ctacattagc caattcatta tcatgtacag cctggatgga 3720 aagaagtggc agacctacag aggaaactcc actggcaccc tgatggtgtt ctttggaaat 3780 gtggactcct caggaatcaa gcacaacatc ttcaaccctc caattattgc cagatacatt 3840 agactccacc ccactcacta ctccattaga agcaccctca ggatggaact gatgggatgt 3900 gacctcaact cctgctccat gcctctgggc atggaaagca aagccatctc agatgcccag 3960 atcactgcat ccagctactt caccaacatg tttgccacct ggagcccttc caaagccaga 4020 ctgcatctgc aaggcagatc caatgcatgg aggcctcagg tcaacaaccc aaaggagtgg 4080 ctccaagtgg acttccaaaa gaccatgaag gtcacaggag tgaccaccca gggagtgaag 4140 tccctgttga ccagcatgta tgtgaaggag 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ttgatgaaac taaaagctgg 3060 tacttcacag agaacatgga aagaaactgc agggccccct gcaacatcca aatggaggac 3120 cccactttca aggaaaacta cagattccat gccattaatg gatacatcat ggacaccctg 3180 cctggcttag tgatggccca ggaccaaagg atcagatggt acctgttgtc catgggttcc 3240 aatgagaaca tccactccat acatttctca ggacatgtgt tcactgtcag aaagaaagag 3300 gagtacaaga tggcccttta caacctttac cctggggtct ttgaaactgt ggagatgctg 3360 ccatccaagg ctggcatctg gagagtggaa tgcctgattg gagaacacct ccatgctgga 3420 atgtccaccc tcttcctggt gtactcaaac aagtgccaga cccctctggg catggcctca 3480 ggacacatta gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggtcaatg ggcccccaag 3540 cttgccagac tgcattactc tgggtccatc aatgcctgga gcaccaagga acctttctcc 3600 tggatcaaag tggacctcct ggcccccatg attatccatg gcatcaagac ccagggagcc 3660 aggcagaagt tctcctccct gtacattagc caattcatca ttatgtacag cctggatgga 3720 aagaagtggc agacctacag aggaaacagc actggcaccc tgatggtctt ttttggcaat 3780 gtggacagct ctgggatcaa gcataacatc ttcaaccctc ccataattgc aagatacatc 3840 aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg tccaccctga 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 81 atgcagattg aactgtcgac atgcttcttc ttgtgtcttt tgagattctg tttttccgct 60 actcggagat actacttggg agccgtggaa ctgtcctggg actacatgca atccgacttg 120 ggagagctgc ctgtggacgc gcgcttcccg ccgcgcgtgc cgaagtcctt cccattcaac 180 accagcgtgg tgtacaaaaa gacgctgttc gtggagttta ccgaccatct gttcaatatc 240 gcaaagcctc gccccccctg gatgggtttg ctcgggccca ccatccaagc cgaagtgtat 300 gacaccgtgg tcatcacact gaagaacatg gccagccacc cagtgtcgct gcacgcagtg 360 ggcgtgtcct actggaaagc ctccgaaggg gcggagtacg acgaccagac ttcgcagaga 420 gaaaaggagg acgacaaggt tttccctggg ggatcccaca cctacgtgtg gcaagtgctg 480 aaggaaaatg gacccatggc gtccgatccg ctgtgtctga cttactccta cctgagccac 540 gtggaccttg tgaaagacct gaactcaggc ctgatcggag ccctgctggt ctgccgcgag 600 ggaagcctgg cgaaggaaaa gactcaaacc ctccacaagt tcattctgct gttcgcggtg 660 tttgatgagg gaaagagctg gcactccgaa accaagaaca gcctgatgca ggaccgagat 720 gctgcctccg cccgggcctg gcccaagatg cacactgtga 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ctgtgaggcc 4320 caggacctgt actga 4335 <210> 93 <211> 4392 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 93 atgcaaatag agctctccac ctgcttcttt ctgtgccttt tgcgattctg ctttagtgcc 60 accagaagat actacctggg tgcagtggaa ctgtcatggg actatatgca aagtgatctc 120 ggtgagctgc ctgtggacgc aagatttcct cctagagtgc caaaatcttt tccattcaac 180 acctcagtcg tgtacaaaaa gactctgttt gtagaattca cggatcacct tttcaacatc 240 gctaagccaa ggccaccctg gatgggtctg ctaggtccta ccatccaggc tgaggtttat 300 gatacagtgg tcattacact taagaacatg gcttcccatc ctgtcagtct tcatgctgtt 360 ggtgtatcct actggaaagc ttctgaggga gctgaatatg atgatcagac cagtcaaagg 420 gagaaagaag atgataaagt cttccctggt ggaagccata catatgtctg gcaggtcctg 480 aaagagaatg gtccaatggc ctctgaccca ctgtgcctta cctactcata tctttctcat 540 gtggacctgg taaaagactt gaattcaggc ctcattggag ccctactagt atgtagagaa 600 gggagtctgg ccaaggaaaa gacacagacc ttgcacaaat ttatactact ttttgctgta 660 tttgatgaag ggaaaagttg gcactcagaa acaaagaact ccttgatgca 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Synthetic polynucleotide <400> 95 atgcaaattg agttatccac ctgtttcttc ctctgtctcc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgtcctggg actacatgca gtcagacctg 120 ggggagctgc cagttgatgc caggtaaagg catgtcctgt agggtctgat cggggccagg 180 attgtgggga tgttatgatt cttatcatat ggcacctaat gtatcagttg agttgtgaaa 240 acagtgtttc ggtttaatgg atgttaggga tttatataca acttcaaatt tgcctccttg 300 ctaatagtag aaaagagtag tatggaagca ttacttccag ctgctttttg aagtgtccac 360 caaaatgaac gactttttcc tttcttcacg caggttcccc cccagagtcc ccaagtcctt 420 ccccttcaac acctcagtgg tgtacaaaaa gaccctgttt gtggagttca cagaccacct 480 gttcaacata gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc 540 agaggtttat gacacagtgg tcatcaccct gaagaacatg gcctcccacc ctgtgtccct 600 ccatgctgtg ggggtgagct actggaaggc cagtgagggg gcagaatatg atgaccagac 660 cagccagagg gagaaggagg atgacaaggt gttcccaggg ggcagccaca cctatgtgtg 720 gcaggtcctg aaggagaatg gccccatggc ctctgacccc ctctgcctca cctactccta 780 cctgtcccat gtggacctgg tgaaggacct caactctggc ctgattggag 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 98 atgcaaattg agttatccac ctgtttcttc ctctgtctcc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgtcctggg actacatgca gtcagacctg 120 ggggagctgc cagttgatgc caggttggta tcaaggttac aagacaggtt taaggagacc 180 aatagaaact gggcatgtgg agacagagaa gactcttggg tttctgatag gcactgactc 240 tctctgccta ttggtctatt ttcccaccct taggttcccc cccagagtcc ccaagtcctt 300 ccccttcaac acctcagtgg tgtacaaaaa gaccctgttt gtggagttca cagaccacct 360 gttcaacata gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc 420 agaggtttat gacacagtgg tcatcaccct gaagaacatg gcctcccacc ctgtgtccct 480 ccatgctgtg ggggtgagct actggaaggc cagtgagggg gcagaatatg atgaccagac 540 cagccagagg gagaaggagg atgacaaggt gttcccaggg ggcagccaca cctatgtgtg 600 gcaggtcctg aaggagaatg gccccatggc ctctgacccc ctctgcctca cctactccta 660 cctgtcccat gtggacctgg tgaaggacct caactctggc ctgattggag ccctcctggt 720 gtgcagggag gggagcctgg ccaaggaaaa gacccagacc ctgcacaagt ttatcctgct 780 ctttgcagtc tttgatgagg ggaagtcctg gcacagtgag 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ctttgacatc tatgatgagg atgagaacca gagccctaga agcttccaga agaagaccag 3000 acactacttc attgctgcag tggaaagact gtgggactat gggatgagct cctcccccca 3060 tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca 3120 ggagttcact gatggctcct tcacccagcc cctgtacagg ggagagctga atgagcacct 3180 gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac aatatcatgg tgaccttcag 3240 aaaccaggcc tccagacctt actccttcta cagcagcctg atctcctatg aggaggacca 3300 gagacagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc aatgagacca agacctactt 3360 ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag tttgactgca aggcctgggc 3420 ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct ggcctgattg gccccctgct 3480 ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt 3540 tgccctgttc ttcaccatct ttgatgagac caagagctgg tacttcactg agaacatgga 3600 gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac cccaccttca aggagaacta 3660 caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca 3720 ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catggggagc aatgagaaca tccacagcat 3780 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gaccatgaag gtgacagggg tgaccaccca gggggtgaag tccctgctga ccagcatgta 4680 tgtgaaggag ttcctgatca gcagctccca ggatggccac cagtggaccc tgttcttcca 4740 gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc ttcacccctg tggtgaactc 4800 cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggatccac ccccagtcct gggtgcacca 4860 gattgccctg agaatggagg tgctgggctg tgaggcccag gacctgtact ga 4912 <210> 101 <211> 4882 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 101 atgcaaattg agttatccac ctgtttcttc ctctgtctcc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgtcctggg actacatgca gtcagacctg 120 ggggagctgc cagttgatgc caggtaaagg catgtcctgt agggtctgat cggggccagg 180 attgtgggga tgtaagtctg cttggaggaa ggtgcagaca tcgggttagg atggttgtga 240 tgctacctgg gccccaaaga aacatttctg ggtaaggtgt gcacacatct gtgttattag 300 cagaaatgct aactgccaat tcttttcata ggtctgacct attgttaatc attaacgctt 360 gtactttggt acagttaatc attaacgctt gtactttggt acagttaatc attaacgctt 420 gtactttggt acatatgatt cttatcatat ggcacctaat gtatcagttg agttgtgaaa 480 acagtgtttc ggtttaatgg atgttaggga tttatataca acttcaaatt tgcctccttg 540 ctaatagtag aaaagagtag tatggaagca ttacttccag ctgctttttg aagtgtccac 600 caaaatgaac gactttttcc tttcttcacg caggttcccc cccagagtcc ccaagtcctt 660 ccccttcaac acctcagtgg tgtacaaaaa gaccctgttt gtggagttca cagaccacct 720 gttcaacata gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc 780 agaggtttat gacacagtgg tcatcaccct gaagaacatg gcctcccacc ctgtgtccct 840 ccatgctgtg ggggtgagct actggaaggc cagtgagggg gcagaatatg atgaccagac 900 cagccagagg gagaaggagg atgacaaggt gttcccaggg ggcagccaca cctatgtgtg 960 gcaggtcctg aaggagaatg gccccatggc ctctgacccc ctctgcctca cctactccta 1020 cctgtcccat gtggacctgg tgaaggacct caactctggc ctgattggag ccctcctggt 1080 gtgcagggag gggagcctgg ccaaggaaaa gacccagacc ctgcacaagt ttatcctgct 1140 ctttgcagtc tttgatgagg ggaagtcctg gcacagtgag accaagaact ccctgatgca 1200 ggacagagat gctgcctcag ccagggcctg gcccaagatg cacacagtga atgggtatgt 1260 caacaggagc ctgccaggcc tgattgggtg 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acactacttc attgctgcag tggaaagact 3000 gtgggactat gggatgagct cctcccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc 3060 tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggctcct tcacccagcc 3120 cctgtacagg ggagagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga 3180 ggtggaggac aatatcatgg tgaccttcag aaaccaggcc tccagacctt actccttcta 3240 cagcagcctg atctcctatg aggaggacca gagacagggg gctgagccca ggaagaactt 3300 tgtgaagccc aatgagacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac 3360 caaggatgag tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga 3420 tgtgcactct ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc 3480 ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgagac 3540 caagagctgg tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca 3600 gatggaggac cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat 3660 ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag 3720 catggggagc aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcacagtgag 3780 gaagaaggag gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagacagt 3840 ggagatgctg ccctccaagg ctggaatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct 3900 gcatgctggc atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg 3960 catggcctct ggccacatca gagacttcca gatcacagcc tcaggccagt atggccagtg 4020 ggcccccaag ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctggt ccaccaagga 4080 gcccttcagc tggatcaagg tggacctcct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac 4140 ccagggggcc aggcagaagt tcagctccct gtacatctcc cagttcatca tcatgtactc 4200 cctggatggc aagaagtggc agacctacag aggcaacagc acaggcaccc tgatggtgtt 4260 ctttggcaat gtggacagct ctgggatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc 4320 caggtacatc agactgcacc ccacccacta ctccatcagg tccaccctga gaatggagct 4380 gatgggctgt gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc 4440 tgatgcccag atcacagcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggtcccccag 4500 caaggccagg ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tgaacaaccc 4560 caaggagtgg ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgacagggg tgaccaccca 4620 gggggtgaag tccctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagctccca 4680 ggatggccac cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa 4740 ccaggacagc ttcacccctg tggtgaactc cctggacccc cccctgctga ccagatacct 4800 gaggatccac ccccagtcct gggtgcacca gattgccctg agaatggagg tgctgggctg 4860 tgaggcccag gacctgtact ga 4882 <210> 102 <211> 4676 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 102 atgcaaattg agttatccac ctgtttcttc ctctgtctcc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgtcctggg actacatgca gtcagacctg 120 ggggagctgc cagttgatgc caggtaagca ctttttgact attggtactc tctcttcccc 180 atactcaaaa agttcttacc agttattcaa accaacaaat cctgaagcca tgtttaaggt 240 taggtacagg tatggaatca aatggcaagg gtattaacat ttggaaacta acatagctga 300 gcatcagaga agcttgtatt tttctcactc cttgccttga ttgaatcata taagctgttt 360 tagagttgga tttgagccta cctagaattt ttcttcccaa cctctcatct ttttttctct 420 tatacaggtt cccccccaga gtccccaagt ccttcccctt caacacctca gtggtgtaca 480 aaaagaccct gtttgtggag ttcacagacc acctgttcaa catagccaag cccaggcccc 540 cctggatggg cctgctgggc cccaccatcc aggcagaggt ttatgacaca gtggtcatca 600 ccctgaagaa catggcctcc caccctgtgt ccctccatgc tgtgggggtg agctactgga 660 aggccagtga gggggcagaa tatgatgacc agaccagcca gagggagaag gaggatgaca 720 aggtgttccc agggggcagc cacacctatg tgtggcaggt cctgaaggag aatggcccca 780 tggcctctga ccccctctgc ctcacctact cctacctgtc ccatgtggac ctggtgaagg 840 acctcaactc tggcctgatt ggagccctcc tggtgtgcag ggaggggagc ctggccaagg 900 aaaagaccca gaccctgcac aagtttatcc tgctctttgc agtctttgat gaggggaagt 960 cctggcacag tgagaccaag aactccctga tgcaggacag agatgctgcc tcagccaggg 1020 cctggcccaa gatgcacaca gtgaatgggt atgtcaacag gagcctgcca ggcctgattg 1080 ggtgccacag aaagtcagtg tactggcatg tcattggcat gggcaccacc ccagaggtgc 1140 actccatctt cctggagggc cacaccttcc tggtgaggaa ccacagacag gccagcctgg 1200 agatcagccc aatcaccttc ctcacagccc agaccctcct catggacctg ggccagtttc 1260 tcctgagctg ccacatctcc tcccaccagc atgatggcat ggaggcctat gtgaaggtgg 1320 acagctgccc tgaggagccc cagctcagga tgaagaacaa tgaggaggca gaggactatg 1380 atgatgatct gacagactct gagatggatg tggtgagatt tgatgatgac aacagcccct 1440 ccttcatcca gatcaggtct gtggccaaga agcaccctaa gacctgggtg cactacattg 1500 cagctgagga ggaggactgg gactatgccc ccctggtcct ggcccctgat gataggtcct 1560 acaagtccca gtacctgaac aatggccccc agaggatagg gagaaagtac aagaaggtga 1620 ggttcatggc ctacactgat gagaccttca agactaggga agccatccag catgagtctg 1680 ggatcctggg ccccctcctc tatggggagg tgggggacac cctgctgatc atcttcaaga 1740 accaggccag caggccctac aacatttacc cccatgggat cacagatgtg agacccctgt 1800 acagcaggag actgccaaag ggggtgaagc acctgaagga cttccccatc ctgccagggg 1860 agatcttcaa gtacaagtgg actgtgacag tggaggatgg gcccaccaaa tctgacccta 1920 gatgcctgac cagatactac agcagctttg tgaacatgga gagggacctg gcctctggac 1980 tgattggccc tctgctgatc tgctacaagg agagtgtgga ccagagggga aaccagatca 2040 tgtctgacaa gaggaatgtg atcctgttct cagtgtttga tgagaacaga tcctggtacc 2100 tcactgagaa catccagagg ttcctgccca acccagcagg ggtgcagctg gaggacccag 2160 agttccaggc ctccaacatc 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 103 atgcaaattg agttatccac ctgtttcttc ctctgtctcc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgtcctggg actacatgca gtcagacctg 120 ggggagctgc cagttgatgc caggtaagca ggtgtctatt gtgctgacca ctttttggtt 180 taaaagaaat ggtctttgtg tactaagaat tttgatattt atcctacgtg caataagaag 240 ctttaaatag gagagttgat cattatattt gtgttttaga aatgtcattc tggaatctac 300 tgaagaggat ggattatatt tttggaaggt gggaggcagg ttggactggc ataaaaattg 360 atgagaaatc cactctggtt cataggtgag agagcttata ctcataggat tgatgtcttc 420 cctccctagg ttccccccca gagtccccaa gtccttcccc ttcaacacct cagtggtgta 480 caaaaagacc ctgtttgtgg agttcacaga ccacctgttc aacatagcca agcccaggcc 540 cccctggatg ggcctgctgg gccccaccat ccaggcagag gtttatgaca cagtggtcat 600 caccctgaag aacatggcct cccaccctgt gtccctccat gctgtggggg tgagctactg 660 gaaggccagt gagggggcag aatatgatga ccagaccagc cagagggaga aggaggatga 720 caaggtgttc ccagggggca gccacaccta tgtgtggcag 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180 atgtttaatt acctggagca cctgcctgaa atcacttttt ttcaggttcc cccccagagt 240 ccccaagtcc ttccccttca acacctcagt ggtgtacaaa aagaccctgt ttgtggagtt 300 cacagaccac ctgttcaaca tagccaagcc caggcccccc tggatgggcc tgctgggccc 360 caccatccag gcagaggttt atgacacagt ggtcatcacc ctgaagaaca tggcctccca 420 ccctgtgtcc ctccatgctg tgggggtgag ctactggaag gccagtgagg gggcagaata 480 tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag gtgttcccag ggggcagcca 540 cacctatgtg tggcaggtcc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc ccctctgcct 600 cacctactcc tacctgtccc atgtggacct ggtgaaggac ctcaactctg gcctgattgg 660 agccctcctg gtgtgcaggg aggggagcct ggccaaggaa aagacccaga ccctgcacaa 720 gtttatcctg ctctttgcag tctttgatga ggggaagtcc tggcacagtg agaccaagaa 780 ctccctgatg caggacagag atgctgcctc agccagggcc tggcccaaga tgcacacagt 840 gaatgggtat gtcaacagga gcctgccagg cctgattggg tgccacagaa agtcagtgta 900 ctggcatgtc attggcatgg gcaccacccc agaggtgcac tccatcttcc tggagggcca 960 caccttcctg gtgaggaacc acagacaggc cagcctggag atcagcccaa tcaccttcct 1020 cacagcccag 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 108 atgcaaattg agttatccac ctgtttcttc ctctgtctcc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgtcctggg actacatgca aagtgatctg 120 ggtgagctgc ctgtggatgc aaggtaagca ctttttgact attggtactc tctcttcccc 180 atactcaaaa agttcttacc agttattcaa accaacaaat cctgaagcca tgtttaaggt 240 taggtacagg tatggaatca aatggcaagg gtattaacat ttggaaacta acatagctga 300 gcatcagaga agcttgtatt tttctcactc cttgccttga ttgaatcata taagctgttt 360 tagagttgga tttgagccta cctagaattt ttcttcccaa cctctcatct ttttttctct 420 tatacagatt tcctcctaga gtgccaaaat cttttccatt caacacctca gtggtgtaca 480 aaaagaccct gtttgtggag ttcacagacc acctgttcaa catagccaag cccaggcccc 540 cctggatggg cctgctgggc cccaccatcc aggcagaggt ttatgacaca gtggtcatca 600 ccctgaagaa catggcctcc caccctgtgt ccctccatgc tgtgggggtg agctactgga 660 aggccagtga gggggcagaa tatgatgacc agaccagcca gagggagaag gaggatgaca 720 aggtgttccc agggggcagc cacacctatg tgtggcaggt cctgaaggag aatggcccca 780 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<211> 4542 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 110 atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtctgacctg 120 ggggagctgc ctgtggatgc caggtaaagg catgtcctgt agggtctgat cggggccagg 180 attgtgggga tgtctccttg ctaatagtag aaaagagtag tatggaagca ttacttccag 240 ctgctttttg aagtgtccac caaaatgaac gactttttcc tttcttcacg caggttcccc 300 cccagagtgc ccaagagctt ccccttcaac acctctgtgg tgtacaagaa gaccctgttt 360 gtggagttca ctgaccacct gttcaacatt gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg 420 ctgggcccca ccatccaggc tgaggtgtat gacactgtgg tgatcaccct gaagaacatg 480 gccagccacc ctgtgagcct gcatgctgtg ggggtgagct actggaaggc ctctgagggg 540 gctgagtatg atgaccagac cagccagagg gagaaggagg atgacaaggt gttccctggg 600 ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtgctg aaggagaatg gccccatggc ctctgacccc 660 ctgtgcctga cctacagcta cctgagccat gtggacctgg tgaaggacct gaactctggc 720 ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag ggcagcctgg ccaaggagaa gacccagacc 780 ctgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg tttgatgagg gcaagagctg gcactctgaa 840 accaagaaca gcctgatgca ggacagggat gctgcctctg ccagggcctg gcccaagatg 900 cacactgtga atggctatgt gaacaggagc ctgcctggcc tgattggctg ccacaggaag 960 tctgtgtact ggcatgtgat tggcatgggc accacccctg aggtgcacag catcttcctg 1020 gagggccaca ccttcctggt caggaaccac aggcaggcca gcctggagat cagccccatc 1080 accttcctga ctgcccagac cctgctgatg gacctgggcc agttcctgct gagctgccac 1140 atcagcagcc accagcatga tggcatggag gcctatgtga aggtggacag ctgccctgag 1200 gagccccagc tgaggatgaa gaacaatgag gaggctgagg actatgatga tgacctgact 1260 gactctgaga tggatgtggt gaggtttgat gatgacaaca gccccagctt catccagatc 1320 aggtctgtgg ccaagaagca ccccaagacc tgggtgcact acattgctgc tgaggaggag 1380 gactgggact atgcccccct ggtgctggcc cctgatgaca ggagctacaa gagccagtac 1440 ctgaacaatg gcccccagag gattggcagg aagtacaaga aggtcaggtt catggcctac 1500 actgatgaaa ccttcaagac cagggaggcc atccagcatg agtctggcat cctgggcccc 1560 ctgctgtatg gggaggtggg ggacaccctg ctgatcatct tcaagaacca ggccagcagg 1620 ccctacaaca tctaccccca tggcatcact gatgtgaggc ccctgtacag caggaggctg 1680 cccaaggggg tgaagcacct gaaggacttc cccatcctgc ctggggagat cttcaagtac 1740 aagtggactg tgactgtgga ggatggcccc accaagtctg accccaggtg cctgaccaga 1800 tactacagca gctttgtgaa catggagagg gacctggcct ctggcctgat tggccccctg 1860 ctgatctgct acaaggagtc tgtggaccag aggggcaacc agatcatgtc tgacaagagg 1920 aatgtgatcc tgttctctgt gtttgatgag aacaggagct ggtacctgac tgagaacatc 1980 cagaggttcc tgcccaaccc tgctggggtg cagctggagg accctgagtt ccaggccagc 2040 aacatcatgc acagcatcaa tggctatgtg tttgacagcc tgcagctgtc tgtgtgcctg 2100 catgaggtgg cctactggta catcctgagc attggggccc agactgactt cctgtctgtg 2160 ttcttctctg gctacacctt caagcacaag atggtgtatg aggacaccct gaccctgttc 2220 cccttctctg gggagactgt gttcatgagc atggagaacc ctggcctgtg gattctgggc 2280 tgccacaact ctgacttcag gaacaggggc atgactgccc tgctgaaagt ctccagctgt 2340 gacaagaaca ctggggacta ctatgaggac agctatgagg acatctctgc ctacctgctg 2400 agcaagaaca atgccattga gcccaggagc 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300 ctaatagtag aaaagagtag tatggaagca ttacttccag ctgctttttg aagtgtccac 360 caaaatgaac gactttttcc tttcttcacg caggttcccc cccagagtgc ccaagagctt 420 ccccttcaac acctctgtgg tgtacaagaa gaccctgttt gtggagttca ctgaccacct 480 gttcaacatt gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc 540 tgaggtgtat gacactgtgg tgatcaccct gaagaacatg gccagccacc ctgtgagcct 600 gcatgctgtg ggggtgagct actggaaggc ctctgagggg gctgagtatg atgaccagac 660 cagccagagg gagaaggagg atgacaaggt gttccctggg ggcagccaca cctatgtgtg 720 gcaggtgctg aaggagaatg gccccatggc ctctgacccc ctgtgcctga cctacagcta 780 cctgagccat gtggacctgg tgaaggacct gaactctggc ctgattgggg ccctgctggt 840 gtgcagggag ggcagcctgg ccaaggagaa gacccagacc ctgcacaagt tcatcctgct 900 gtttgctgtg tttgatgagg gcaagagctg gcactctgaa accaagaaca gcctgatgca 960 ggacagggat gctgcctctg ccagggcctg gcccaagatg cacactgtga atggctatgt 1020 gaacaggagc ctgcctggcc tgattggctg ccacaggaag tctgtgtact ggcatgtgat 1080 tggcatgggc accacccctg aggtgcacag catcttcctg gagggccaca ccttcctggt 1140 caggaaccac 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gaccctgttt gtggagttca ctgaccacct gttcaacatt gccaagccca ggcccccctg 660 gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc tgaggtgtat gacactgtgg tgatcaccct 720 gaagaacatg gccagccacc ctgtgagcct gcatgctgtg ggggtgagct actggaaggc 780 ctctgagggg gctgagtatg atgaccagac cagccagagg gagaaggagg atgacaaggt 840 gttccctggg ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtgctg aaggagaatg gccccatggc 900 ctctgacccc ctgtgcctga cctacagcta cctgagccat gtggacctgg tgaaggacct 960 gaactctggc ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag ggcagcctgg ccaaggagaa 1020 gacccagacc ctgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg tttgatgagg gcaagagctg 1080 gcactctgaa accaagaaca gcctgatgca ggacagggat gctgcctctg ccagggcctg 1140 gcccaagatg cacactgtga atggctatgt gaacaggagc ctgcctggcc tgattggctg 1200 ccacaggaag tctgtgtact ggcatgtgat tggcatgggc accacccctg aggtgcacag 1260 catcttcctg gagggccaca ccttcctggt caggaaccac aggcaggcca gcctggagat 1320 cagccccatc accttcctga ctgcccagac cctgctgatg gacctgggcc agttcctgct 1380 gagctgccac atcagcagcc accagcatga tggcatggag gcctatgtga aggtggacag 1440 ctgccctgag gagccccagc tgaggatgaa gaacaatgag gaggctgagg actatgatga 1500 tgacctgact gactctgaga tggatgtggt gaggtttgat gatgacaaca gccccagctt 1560 catccagatc aggtctgtgg ccaagaagca ccccaagacc tgggtgcact acattgctgc 1620 tgaggaggag gactgggact atgcccccct ggtgctggcc cctgatgaca ggagctacaa 1680 gagccagtac ctgaacaatg gcccccagag gattggcagg aagtacaaga aggtcaggtt 1740 catggcctac actgatgaaa ccttcaagac cagggaggcc atccagcatg agtctggcat 1800 cctgggcccc ctgctgtatg gggaggtggg ggacaccctg ctgatcatct tcaagaacca 1860 ggccagcagg ccctacaaca tctaccccca tggcatcact gatgtgaggc ccctgtacag 1920 caggaggctg cccaaggggg tgaagcacct gaaggacttc cccatcctgc ctggggagat 1980 cttcaagtac aagtggactg tgactgtgga ggatggcccc accaagtctg accccaggtg 2040 cctgaccaga tactacagca gctttgtgaa catggagagg gacctggcct ctggcctgat 2100 tggccccctg ctgatctgct acaaggagtc tgtggaccag aggggcaacc agatcatgtc 2160 tgacaagagg aatgtgatcc tgttctctgt gtttgatgag aacaggagct ggtacctgac 2220 tgagaacatc cagaggttcc tgcccaaccc tgctggggtg cagctggagg accctgagtt 2280 ccaggccagc 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gcctatgtga aggtggacag ctgccctgag gagccccagc tgaggatgaa 1200 gaacaatgag gaggctgagg actatgatga tgacctgact gactctgaga tggatgtggt 1260 gaggtttgat gatgacaaca gccccagctt catccagatc aggtctgtgg ccaagaagca 1320 ccccaagacc tgggtgcact acattgctgc tgaggaggag gactgggact atgcccccct 1380 ggtgctggcc cctgatgaca ggagctacaa gagccagtac ctgaacaatg gcccccagag 1440 gattggcagg aagtacaaga aggtcaggtt catggcctac actgatgaaa ccttcaagac 1500 cagggaggcc atccagcatg agtctggcat cctgggcccc ctgctgtatg gggaggtggg 1560 ggacaccctg ctgatcatct tcaagaacca ggccagcagg ccctacaaca tctaccccca 1620 tggcatcact gatgtgaggc ccctgtacag caggaggctg cccaaggggg tgaagcacct 1680 gaaggacttc cccatcctgc ctggggagat cttcaagtac aagtggactg tgactgtgga 1740 ggatggcccc accaagtctg accccaggtg cctgaccaga tactacagca gctttgtgaa 1800 catggagagg gacctggcct ctggcctgat tggccccctg ctgatctgct acaaggagtc 1860 tgtggaccag aggggcaacc agatcatgtc tgacaagagg aatgtgatcc tgttctctgt 1920 gtttgatgag aacaggagct ggtacctgac tgagaacatc cagaggttcc tgcccaaccc 1980 tgctggggtg cagctggagg accctgagtt ccaggccagc aacatcatgc acagcatcaa 2040 tggctatgtg tttgacagcc tgcagctgtc tgtgtgcctg catgaggtgg cctactggta 2100 catcctgagc attggggccc agactgactt cctgtctgtg ttcttctctg gctacacctt 2160 caagcacaag atggtgtatg aggacaccct gaccctgttc cccttctctg gggagactgt 2220 gttcatgagc atggagaacc ctggcctgtg gattctgggc tgccacaact ctgacttcag 2280 gaacaggggc atgactgccc tgctgaaagt ctccagctgt gacaagaaca ctggggacta 2340 ctatgaggac agctatgagg acatctctgc ctacctgctg agcaagaaca atgccattga 2400 gcccaggagc ttcagccaga atagcaggca ccccagcacc aggcagaagc agttcaatgc 2460 caccaccatc ccagagaata ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga 2520 caccatctct gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca 2580 gagccccagg agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct 2640 gtgggactat ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc 2700 tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc 2760 cctgtacaga ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga 2820 ggtggaggac 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ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga 3720 gcccttcagc tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac 3780 ccagggggcc aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag 3840 cctggatggc aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt 3900 ctttggcaat gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc 3960 cagatacatc aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct 4020 gatgggctgt gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc 4080 tgatgcccag atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag 4140 caaggccagg ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc 4200 caaggagtgg ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca 4260 gggggtgaag agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca 4320 ggatggccac cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa 4380 ccaggacagc ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct 4440 gaggattcac ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg 4500 tgaggcccag gacctgtact ga 4522 <210> 115 <211> 4909 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 115 atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtctgacctg 120 ggggagctgc ctgtggatgc caggtaaagg catgtcctgt agggtctgat cggggccagg 180 attgtgggga tgtaagtctg cttggaggaa ggtgcagaca tcgggttagg atggttgtga 240 tgctacctgg gccccaaaga aacatttctg ggtaaggtgt gcacacatct gtgttattag 300 cagaaatgct aactgccaat tcttttcata ggtctgacct attccctaaa atgggcaaac 360 attgcaagca gcaaacagca aacacacagc cctccctgcc tgctgacctt ggagctgggg 420 cagaggtcag agacctctct gggcccatgc cacctccaac tatgattctt atcatatggc 480 acctaatgta tcagttgagt tgtgaaaaca gtgtttcggt ttaatggatg ttagggattt 540 atatacaact tcaaatttgc ctccttgcta atagtagaaa agagtagtat ggaagcatta 600 cttccagctg ctttttgaag tgtccaccaa aatgaacgac tttttccttt cttcacgcag 660 gttccccccc agagtgccca agagcttccc cttcaacacc tctgtggtgt acaagaagac 720 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gccaagccca ggcccccctg 780 gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc tgaggtgtat gacactgtgg tgatcaccct 840 gaagaacatg gccagccacc ctgtgagcct gcatgctgtg ggggtgagct actggaaggc 900 ctctgagggg gctgagtatg atgaccagac cagccagagg gagaaggagg atgacaaggt 960 gttccctggg ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtgctg aaggagaatg gccccatggc 1020 ctctgacccc ctgtgcctga cctacagcta cctgagccat gtggacctgg tgaaggacct 1080 gaactctggc ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag ggcagcctgg ccaaggagaa 1140 gacccagacc ctgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg tttgatgagg gcaagagctg 1200 gcactctgaa accaagaaca gcctgatgca ggacagggat gctgcctctg ccagggcctg 1260 gcccaagatg cacactgtga atggctatgt gaacaggagc ctgcctggcc tgattggctg 1320 ccacaggaag tctgtgtact ggcatgtgat tggcatgggc accacccctg aggtgcacag 1380 catcttcctg gagggccaca ccttcctggt caggaaccac aggcaggcca gcctggagat 1440 cagccccatc accttcctga ctgcccagac cctgctgatg gacctgggcc agttcctgct 1500 gagctgccac atcagcagcc accagcatga tggcatggag gcctatgtga aggtggacag 1560 ctgccctgag gagccccagc tgaggatgaa gaacaatgag gaggctgagg 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tgcagctgtc 2460 tgtgtgcctg catgaggtgg cctactggta catcctgagc attggggccc agactgactt 2520 cctgtctgtg ttcttctctg gctacacctt caagcacaag atggtgtatg aggacaccct 2580 gaccctgttc cccttctctg gggagactgt gttcatgagc atggagaacc ctggcctgtg 2640 gattctgggc tgccacaact ctgacttcag gaacaggggc atgactgccc tgctgaaagt 2700 ctccagctgt gacaagaaca ctggggacta ctatgaggac agctatgagg acatctctgc 2760 ctacctgctg agcaagaaca atgccattga gcccaggagc ttcagccaga atagcaggca 2820 ccccagcacc aggcagaagc agttcaatgc caccaccatc ccagagaata ccaccctgca 2880 gtctgaccag gaggagattg actatgatga caccatctct gtggagatga agaaggagga 2940 ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca gagccccagg agcttccaga agaagaccag 3000 gcactacttc attgctgctg tggagaggct gtgggactat ggcatgagca gcagccccca 3060 tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca 3120 ggagttcact gatggcagct tcacccagcc cctgtacaga ggggagctga atgagcacct 3180 gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac aacatcatgg tgaccttcag 3240 gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta cagcagcctg atcagctatg aggaggacca 3300 gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc aatgaaacca agacctactt 3360 ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag tttgactgca aggcctgggc 3420 ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct ggcctgattg gccccctgct 3480 ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt 3540 tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac caagagctgg tacttcactg agaacatgga 3600 gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac cccaccttca aggagaacta 3660 caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca 3720 ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catgggcagc aatgagaaca tccacagcat 3780 ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag gaagaaggag gagtacaaga tggccctgta 3840 caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt ggagatgctg cccagcaagg ctggcatctg 3900 gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc atgagcaccc tgttcctggt 3960 gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct ggccacatca gggacttcca 4020 gatcactgcc tctggccagt atggccagtg ggcccccaag ctggccaggc tgcactactc 4080 tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga gcccttcagc tggatcaagg 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 117 atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtctgacctg 120 ggggagctgc ctgtggatgc caggtaaagg catgtcctgt agggtctgat cggggccagg 180 attgtgggga tgtaagtctg cttggaggaa ggtgcagaca tcgggttagg atggttgtga 240 tgctacctgg gccccaaaga aacatttctg ggtaaggtgt gcacacatct gtgttattag 300 cagaaatgct aactgccaat tcttttcata ggtctgacct attgttaatc attaacgctt 360 gtactttggt acagttaatc attaacgctt gtactttggt acagttaatc attaacgctt 420 gtactttggt acatatgatt cttatcatat ggcacctaat gtatcagttg agttgtgaaa 480 acagtgtttc ggtttaatgg atgttaggga tttatataca acttcaaatt tgcctccttg 540 ctaatagtag aaaagagtag tatggaagca ttacttccag ctgctttttg aagtgtccac 600 caaaatgaac gactttttcc tttcttcacg caggttcccc cccagagtgc ccaagagctt 660 ccccttcaac acctctgtgg tgtacaagaa gaccctgttt gtggagttca ctgaccacct 720 gttcaacatt gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc 780 tgaggtgtat 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<400> 118 atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtctgacctg 120 ggggagctgc ctgtggatgc caggtaagca ctttttgact attggtactc tctcttcccc 180 atactcaaaa agttcttacc agttattcaa accaacaaat cctgaagcca tgtttaaggt 240 taggtacagg tatggaatca aatggcaagg gtattaacat ttggaaacta acatagctga 300 gcatcagaga agcttgtatt tttctcactc cttgccttga ttgaatcata taagctgttt 360 tagagttgga tttgagccta cctagaattt ttcttcccaa cctctcatct ttttttctct 420 tatacaggtt cccccccaga gtgcccaaga gcttcccctt caacacctct gtggtgtaca 480 agaagaccct gtttgtggag ttcactgacc acctgttcaa cattgccaag cccaggcccc 540 cctggatggg cctgctgggc cccaccatcc aggctgaggt gtatgacact gtggtgatca 600 ccctgaagaa catggccagc caccctgtga gcctgcatgc tgtgggggtg agctactgga 660 aggcctctga gggggctgag tatgatgacc agaccagcca gagggagaag gaggatgaca 720 aggtgttccc tgggggcagc cacacctatg tgtggcaggt gctgaaggag aatggcccca 780 tggcctctga ccccctgtgc ctgacctaca gctacctgag ccatgtggac ctggtgaagg 840 acctgaactc 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gctgagcaag aacaatgcca ttgagcccag gagcttcagc cagaatagca 2580 ggcaccccag caccaggcag aagcagttca atgccaccac catcccagag aataccaccc 2640 tgcagtctga ccaggaggag attgactatg atgacaccat ctctgtggag atgaagaagg 2700 aggactttga catctacgac gaggacgaga accagagccc caggagcttc cagaagaaga 2760 ccaggcacta cttcattgct gctgtggaga ggctgtggga ctatggcatg agcagcagcc 2820 cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg gctctgtgcc ccagttcaag aaggtggtgt 2880 tccaggagtt cactgatggc agcttcaccc agcccctgta cagaggggag ctgaatgagc 2940 acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg ctgaggtgga ggacaacatc atggtgacct 3000 tcaggaacca ggccagcagg ccctacagct tctacagcag cctgatcagc tatgaggagg 3060 accagaggca gggggctgag cccaggaaga actttgtgaa gcccaatgaa accaagacct 3120 acttctggaa ggtgcagcac cacatggccc ccaccaagga tgagtttgac tgcaaggcct 3180 gggcctactt ctctgatgtg gacctggaga aggatgtgca ctctggcctg attggccccc 3240 tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc ctgcccatgg caggcaggtg actgtgcagg 3300 agtttgccct gttcttcacc atctttgatg aaaccaagag ctggtacttc actgagaaca 3360 tggagaggaa 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cagatttcct cctagagtgc caaaatcttt tccattcaac acctctgtgg tgtacaagaa 600 gaccctgttt gtggagttca ctgaccacct gttcaacatt gccaagccca ggcccccctg 660 gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc tgaggtgtat gacactgtgg tgatcaccct 720 gaagaacatg gccagccacc ctgtgagcct gcatgctgtg ggggtgagct actggaaggc 780 ctctgagggg gctgagtatg atgaccagac cagccagagg gagaaggagg atgacaaggt 840 gttccctggg ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtgctg aaggagaatg gccccatggc 900 ctctgacccc ctgtgcctga cctacagcta cctgagccat gtggacctgg tgaaggacct 960 gaactctggc ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag ggcagcctgg ccaaggagaa 1020 gacccagacc ctgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg tttgatgagg gcaagagctg 1080 gcactctgaa accaagaaca gcctgatgca ggacagggat gctgcctctg ccagggcctg 1140 gcccaagatg cacactgtga atggctatgt gaacaggagc ctgcctggcc tgattggctg 1200 ccacaggaag tctgtgtact ggcatgtgat tggcatgggc accacccctg aggtgcacag 1260 catcttcctg gagggccaca ccttcctggt caggaaccac aggcaggcca gcctggagat 1320 cagccccatc accttcctga ctgcccagac cctgctgatg gacctgggcc agttcctgct 1380 gagctgccac 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agcaagaaca atgccattga 2400 gcccaggagc ttcagccaga atagcaggca ccccagcacc aggcagaagc agttcaatgc 2460 caccaccatc ccagagaata ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga 2520 caccatctct gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca 2580 gagccccagg agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct 2640 gtgggactat ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc 2700 tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc 2760 cctgtacaga ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga 2820 ggtggaggac aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta 2880 cagcagcctg atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt 2940 tgtgaagccc aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac 3000 caaggatgag tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga 3060 tgtgcactct ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc 3120 ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac 3180 caagagctgg tacttcactg agaacatgga gaggaactgc 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cctgagccat 540 gtggacctgg tgaaggacct gaactctggc ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag 600 ggcagcctgg ccaaggagaa gacccagacc ctgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg 660 tttgatgagg gcaagagctg gcactctgaa accaagaaca gcctgatgca ggacagggat 720 gctgcctctg ccagggcctg gcccaagatg cacactgtga atggctatgt gaacaggagc 780 ctgcctggcc tgattggctg ccacaggaag tctgtgtact ggcatgtgat tggcatgggc 840 accacccctg aggtgcacag catcttcctg gagggccaca ccttcctggt caggaaccac 900 aggcaggcca gcctggagat cagccccatc accttcctga ctgcccagac cctgctgatg 960 gacctgggcc agttcctgct gagctgccac atcagcagcc accagcatga tggcatggag 1020 gcctatgtga aggtggacag ctgccctgag gagccccagc tgaggatgaa gaacaatgag 1080 gaggctgagg actatgatga tgacctgact gactctgaga tggatgtggt gaggtttgat 1140 gatgacaaca gccccagctt catccagatc aggtctgtgg ccaagaagca ccccaagacc 1200 tgggtgcact acattgctgc tgaggaggag gactgggact atgcccccct ggtgctggcc 1260 cctgatgaca ggagctacaa gagccagtac ctgaacaatg gcccccagag gattggcagg 1320 aagtacaaga aggtcaggtt catggcctac actgatgaaa ccttcaagac cagggaggcc 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tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac 3120 cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg 3180 cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catgggcagc 3240 aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag gaagaaggag 3300 gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt ggagatgctg 3360 cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc 3420 atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct 3480 ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg ggcccccaag 3540 ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga gcccttcagc 3600 tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc 3660 aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag cctggatggc 3720 aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat 3780 gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc cagatacatc 3840 aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct gatgggctgt 3900 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 127 atgcagattg agctcagtac ctgtttcttt ctgtgtctgc tgagattctg tttcagtgcc 60 accagaaggt attacctagg agcagtagag ctctcttggg actatatgca gagtgatctg 120 ggggaattgc ctgttgatgc caggttccct cctagagtgc caaagtcatt tcccttcaat 180 acatcagtgg tgtacaagaa aacactcttt gtggagttta cagaccacct attcaacatt 240 gccaagccca ggcccccttg gatggggctc cttggcccca caatccaagc agaagtgtat 300 gacacagttg tcattaccct taagaacatg gcctcacacc cagtttccct gcatgctgtg 360 ggtgtgagtt actggaaggc ctcagaggga gcagaatatg atgatcagac aagccaaaga 420 gagaaggagg atgataaggt ctttccagga ggaagtcaca cttatgtctg gcaagtgctc 480 aaggagaatg gtccaatggc tagtgacccc ttgtgtctga catactccta cctgtctcat 540 gtagacctgg tgaaggacct caacagtgga ttgataggag ccctcctggt gtgtagggaa 600 ggctctctgg ctaaggagaa aacccagacc ctgcataaat ttatactcct ctttgctgtg 660 tttgatgagg gtaaaagctg gcactcagag accaagaact ctctgatgca ggatagagat 720 gctgctagtg ccagagcttg gcccaaaatg cacactgtta atggatatgt taacaggagc 780 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accctgagtt ccaggccagc aacatcatgc acagcatcaa tggctatgtg 1920 tttgacagtc ttcagctgtc tgtgtgcctg catgaggtgg cctattggta catccttagc 1980 attggggccc agacagactt cctctctgtg ttcttttctg gctacacctt caagcacaag 2040 atggtgtatg aggataccct gaccctgttc cccttctctg gggagacagt gttcatgagc 2100 atggagaacc ctggcttatg gatactgggc tgccataact ctgacttcag gaacaggggg 2160 atgacagccc tgctgaaggt gtcaagctgt gacaagaaca caggggacta ctatgaggac 2220 agctatgagg acatatcagc ctacctgctg agcaagaaca atgccattga gcccaggagc 2280 ttcagccaga actccaggca ccccagcacc aggcagaagc agttcaatgc caccaccatc 2340 cctgaaaata ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga taccatctct 2400 gtggagatga agaaggagga ttttgacatc tatgatgagg atgagaatca gagccctagg 2460 agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggaaaggct gtgggactat 2520 ggcatgagca gcagccctca tgtgctgagg aacagggccc agtctgggtc tgtgccccag 2580 ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcaca gatggcagct tcacccagcc cctgtacaga 2640 ggggagctga atgagcacct gggcctcctt gggccctaca tcagggctga ggtggaggac 2700 aacatcatgg 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tttcaagtac aagtggactg tcactgttga ggatgggcca 1620 accaaatctg atccaagatg cctgaccagg tactattctt cttttgtgaa catggagagg 1680 gatctagctt cagggctaat aggaccattg ctgatatgtt ataaagagag tgttgaccaa 1740 agagggaacc aaatcatgtc agataagaga aatgtaattc tgttctctgt ttttgatgag 1800 aacagatctt ggtacctcac agaaaacatc caaagatttc tccctaaccc agctggagta 1860 cagttagaag acccagaatt tcaggcttct aatatcatgc attcaatcaa tggatatgtg 1920 tttgatagct tacagctgtc tgtctgcctt catgaagtgg cctactggta cattctctct 1980 attggtgccc aaactgactt tctttctgta ttcttcagtg ggtatacttt caaacacaaa 2040 atggtttatg aggataccct gaccttgttc cccttttctg gggagacagt attcatgagt 2100 atggaaaacc caggcctgtg gatcctgggt tgccataatt cagacttcag aaacaggggg 2160 atgacagctc tccttaaggt ctcatcctgt gacaaaaaca caggtgacta ttatgaagat 2220 agctatgagg atataagtgc ttatctctta tcaaagaata atgccattga acccaggtcc 2280 tttagccaga actctaggca cccttccaca aggcagaaac aattcaatgc tactaccata 2340 cctgagaaca caactctgca gtctgaccaa gaagagattg attatgatga cactatctca 2400 gtggaaatga aaaaggagga 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tgagaatatc caaaggttcc tgccaaaccc agctggggtt 1860 cagctggagg accctgagtt ccaggcttcc aacattatgc acagcattaa tggctatgtc 1920 tttgactcac tgcagctgtc agtctgcctg catgaagtgg cttattggta cattctgagc 1980 ataggggccc agactgactt tttaagtgtg tttttctctg gatatacctt caaacacaaa 2040 atggtgtatg aggacaccct cacactcttc ccattttctg gggagactgt tttcatgtcc 2100 atggagaacc ctggcctttg gattttaggc tgtcacaact cagactttag gaataggggc 2160 atgactgccc tccttaaagt ctcatcctgt gacaaaaaca ctggggacta ctatgaagac 2220 agctatgagg acatatctgc ttatctgctg agcaagaaca atgcaattga gcctaggtcc 2280 ttcagccaaa attctaggca ccccagtacc aggcagaaac aattcaatgc caccacaatc 2340 ccagagaata ccacactgca gagtgatcaa gaagagattg attatgatga cactatatca 2400 gtagaaatga agaaagagga ctttgacatc tatgatgagg atgaaaacca gagtcccagg 2460 tcatttcaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tagaaaggct ctgggactat 2520 ggaatgtcca gcagcccaca tgtgctaagg aatagggcac agagtggatc tgtgccacag 2580 tttaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggctcct tcacacagcc cctgtacaga 2640 ggggaactga atgagcatct 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tcatgtacag tctggatggg 3720 aaaaagtggc aaacctatag gggcaacagt actggcacct tgatggtgtt ctttggcaat 3780 gtggacagtt caggaatcaa acataacatc tttaaccctc ctatcattgc cagatacatc 3840 agactgcacc ccacacacta ctccataagg agtaccctga ggatggaact catgggctgt 3900 gatctcaata gctgtagcat gcctctgggc atggagagca aagcaatctc tgatgcccag 3960 attactgcta gcagttattt caccaacatg tttgcaacct ggagcccctc taaggcaagg 4020 ttgcacctcc aaggcagaag caatgcatgg aggccccagg tcaacaaccc caaagagtgg 4080 ctccaggttg attttcagaa aaccatgaag gtgacagggg ttaccaccca gggggtaaag 4140 agcctactaa ccagcatgta tgtgaaagag ttcctgatct catccagcca ggatgggcac 4200 caatggaccc tgttctttca aaatggaaag gttaaggtct ttcaaggtaa tcaggactcc 4260 tttacacctg tggtgaactc cttggatccc ccacttctaa ccagatacct gaggattcat 4320 cctcagagtt gggtccacca gattgccctt aggatggaag tcttgggttg tgaagcccaa 4380 gacttgtact ga 4392 <210> 138 <211> 4392 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 138 atgcagatag agctgagcac ctgcttcttc ttatgcttgc tgaggttctg cttctcagcc 60 accaggagat attacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtcagacctt 120 ggggagttac ctgtggatgc caggttcccc cctagagtgc ccaagagctt ccccttcaac 180 acctctgtgg tgtacaagaa gacactgttt gtagagttca cagaccacct gttcaacatt 240 gccaagccaa ggcccccttg gatgggcctg cttggcccta ccatacaggc tgaggtgtat 300 gacacagttg tcatcactct caagaacatg gcctcccatc ctgtgagcct gcatgcagtg 360 ggggtgagct attggaaggc ctctgagggg gctgagtatg atgatcagac ctcccagagg 420 gagaaggagg atgacaaggt gttccctggt ggcagccaca cttatgtgtg gcaggtgctg 480 aaggagaatg gccccatggc ctcagaccct ctgtgtctga cctacagcta cctgtcccat 540 gtggatcttg taaaagacct gaactcaggt ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag 600 ggcagtctgg ccaaagagaa gacccagacc ttgcacaaat tcatccttct gtttgctgtg 660 tttgatgaag ggaagagctg gcactctgag accaagaaca gcctgatgca ggacagggat 720 gcagccagtg ccagggcttg gcccaagatg cacacagtca atggctatgt gaacaggagc 780 ctccctggcc tgattggctg ccataggaag tctgtatact ggcatgtgat tggtatgggg 840 accaccccag aggtgcacag catcttcctt gaagggcaca ccttcctggt 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agtagatcag 1740 agggggaatc agatcatgtc tgataagagg aatgtgatcc tgttctcagt gtttgatgag 1800 aacaggagct ggtacctgac tgagaacatc cagaggttcc tgcctaatcc agctggagtc 1860 cagctggagg atcctgagtt tcaggccagc aacatcatgc acagcatcaa tggctatgtg 1920 tttgacagct tacagctgtc agtgtgcctg catgaggtgg cttactggta catcctcagc 1980 ataggagcac agacagactt tctgtctgtg ttctttagtg gctacacctt caagcacaag 2040 atggtgtatg aggacaccct caccctgttc cccttcagtg gtgagacagt gttcatgagc 2100 atggagaatc cagggctctg gatactgggt tgccacaact ctgatttcag gaacaggggc 2160 atgactgccc tcctgaaggt ctccagctgt gacaagaaca ctggagacta ttatgaggac 2220 agttatgagg acatctcagc atacctgctg agcaagaaca atgccattga gcccagaagc 2280 ttcagccaga actctaggca ccctagcact aggcagaagc agttcaatgc cactaccatc 2340 ccagagaata ccacattaca gtctgaccag gaggagatag actatgatga caccatctct 2400 gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tatgatgagg atgagaacca gagccccaga 2460 tccttccaga agaagaccag gcactacttc atagctgctg ttgagaggct gtgggactat 2520 gggatgtcca gcagccctca tgtgctgagg aacagagccc agtctggctc 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gtgcagggag 600 ggcagcctgg ccaaggagaa gacccagacc ttgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg 660 tttgatgagg ggaagtcctg gcactcagag accaagaaca gcctgatgca ggacagggat 720 gctgcctctg ccagggcctg gcccaagatg cacacagtga atggctatgt gaacaggtca 780 ctgccaggcc tgattggctg ccacaggaag tcagtgtact ggcatgtgat tggcatgggc 840 accacccctg aggtgcacag catctttctg gagggccaca ccttcctggt gaggaaccac 900 aggcaggcca gcctggagat ctctccaatc acattcctca ctgcccagac cctgctgatg 960 gatctgggcc agttcctgct gttctgccac atcagcagcc accagcatga tggcatggag 1020 gcctatgtga aggtggacag ctgtccagag gagccacagc tgaggatgaa gaacaatgag 1080 gaggctgagg attatgatga tgacctgact gactctgaga tggatgtggt caggtttgat 1140 gatgacaaca gcccctcctt catccagatc aggtcagtgg ccaagaagca ccctaagacc 1200 tgggtgcact acattgctgc tgaggaggag gactgggact atgcccccct ggtgctggct 1260 cctgatgaca ggagctacaa gagccagtac ctcaataatg gcccccagag gattggcagg 1320 aagtacaaga aggtgaggtt catggcctac actgatgaga ctttcaagac cagggaggcc 1380 atccagcatg agtctggcat cctgggcccc ctgctgtatg gggaggtggg ggacaccctg 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300 caggcagagg tttatgacac agtggtcatc accctgaaga acatggcctc ccaccctgtg 360 tccctccatg ctgtgggggt gagctactgg aaggccagtg agggggcaga atatgatgac 420 cagaccagcc agagggagaa ggaggatgac aaggtgttcc cagggggcag ccacacctat 480 gtgtggcagg tcctgaagga gaatggcccc atggcctctg accccctctg cctcacctac 540 tcctacctgt cccatgtgga cctggtgaag gacctcaact ctggcctgat tggagccctc 600 ctggtgtgca gggaggggag cctggccaag gaaaagaccc agaccctgca caagtttatc 660 ctgctctttg cagtctttga tgaggggaag tcctggcaca gtgagaccaa gaactccctg 720 atgcaggaca gagatgctgc ctcagccagg gcctggccca agatgcacac agtgaatggg 780 tatgtcaaca ggagcctgcc aggcctgatt gggtgccaca gaaagtcagt gtactggcat 840 gtcattggca tgggcaccac cccagaggtg cactccatct tcctggaggg ccacaccttc 900 ctggtgagga accacagaca ggccagcctg gagatcagcc caatcacctt cctcacagcc 960 cagaccctcc tcatggacct gggccagttt ctcctgttct gccacatctc ctcccaccag 1020 catgatggca tggaggccta tgtgaaggtg gacagctgcc ctgaggagcc ccagctcagg 1080 atgaagaaca atgaggaggc agaggactat gatgatgatc tgacagactc tgagatggat 1140 gtggtgagat ttgatgatga caacagcccc tccttcatcc agatcaggtc tgtggccaag 1200 aagcacccta agacctgggt gcactacatt gcagctgagg aggaggactg ggactatgcc 1260 cccctggtcc tggcccctga tgataggtcc tacaagtccc agtacctgaa caatggcccc 1320 cagaggatag ggagaaagta caagaaggtg aggttcatgg cctacactga tgagaccttc 1380 aagactaggg aagccatcca gcatgagtct gggatcctgg gccccctcct ctatggggag 1440 gtgggggaca ccctgctgat catcttcaag aaccaggcca gcaggcccta caacatttac 1500 ccccatggga tcacagatgt gagacccctg tacagcagga gactgccaaa gggggtgaag 1560 cacctgaagg acttccccat cctgccaggg gagatcttca agtacaagtg gactgtgaca 1620 gtggaggatg ggcccaccaa atctgaccct agatgcctga ccagatacta cagcagcttt 1680 gtgaacatgg agagggacct ggcctctgga ctgattggcc ctctgctgat ctgctacaag 1740 gagagtgtgg accagagggg aaaccagatc atgtctgaca agaggaatgt gatcctgttc 1800 tcagtgtttg atgagaacag atcctggtac ctcactgaga acatccagag gttcctgccc 1860 aacccagcag gggtgcagct ggaggaccca gagttccagg cctccaacat catgcactcc 1920 atcaatggct atgtctttga ctccctgcag ctgtcagtgt gcctgcatga ggtggcctac 1980 tggtacatcc 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 144 atgtggtgga ggctgtggtg gttactactg cttctgctcc tgttatggcc aatggtctgg 60 gctgccacca ggagatacta cctgggggct gtggagctga gctgggacta catgcagtct 120 gacctggggg agctgcctgt ggatgccagg ttccccccca gagtgcccaa gagcttcccc 180 ttcaacacct ctgtggtgta caagaagacc ctgtttgtgg agttcactga ccacctgttc 240 aacattgcca agcccaggcc cccctggatg ggcctgctgg gccccaccat ccaggctgag 300 gtgtatgaca ctgtggtgat caccctgaag aacatggcca gccaccctgt gagcctgcat 360 gctgtggggg tgagctactg gaaggcctct gagggggctg agtatgatga ccagaccagc 420 cagagggaga aggaggatga caaggtgttc cctgggggca gccacaccta tgtgtggcag 480 gtgctgaagg agaatggccc catggcctct gaccccctgt gcctgaccta cagctacctg 540 agccatgtgg acctggtgaa ggacctgaac tctggcctga ttggggccct gctggtgtgc 600 agggagggca gcctggccaa ggagaagacc cagaccctgc acaagttcat cctgctgttt 660 gctgtgtttg atgagggcaa gagctggcac tctgaaacca agaacagcct gatgcaggac 720 agggatgctg cctctgccag ggcctggccc aagatgcaca ctgtgaatgg ctatgtgaac 780 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gcatcaatgc ctggagcacc aaggagccct tcagctggat caaggtggac 3600 ctgctggccc ccatgatcat ccatggcatc aagacccagg gggccaggca gaagttcagc 3660 agcctgtaca tcagccagtt catcatcatg tacagcctgg atggcaagaa gtggcagacc 3720 tacaggggca acagcactgg caccctgatg gtgttctttg gcaatgtgga cagctctggc 3780 atcaagcaca acatcttcaa cccccccatc attgccagat acatcaggct gcaccccacc 3840 cactacagca tcaggagcac cctgaggatg gagctgatgg gctgtgacct gaacagctgc 3900 agcatgcccc tgggcatgga gagcaaggcc atctctgatg cccagatcac tgccagcagc 3960 tacttcacca acatgtttgc cacctggagc cccagcaagg ccaggctgca cctgcagggc 4020 aggagcaatg cctggaggcc ccaggtcaac aaccccaagg agtggctgca ggtggacttc 4080 cagaagacca tgaaggtgac tggggtgacc acccaggggg tgaagagcct gctgaccagc 4140 atgtatgtga aggagttcct gatcagcagc agccaggatg gccaccagtg gaccctgttc 4200 ttccagaatg gcaaggtgaa ggtgttccag ggcaaccagg acagcttcac ccctgtggtg 4260 aacagcctgg acccccccct gctgaccaga tacctgagga ttcaccccca gagctgggtg 4320 caccagattg ccctgaggat ggaggtgctg ggctgtgagg cccaggacct gtactga 4377 <210> 147 <211> 4386 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 147 atgggggtga aagttctgtt tgctctcatc tgtattgctg tggctgaagc tgccaccagg 60 agatactacc tgggggctgt ggagctgagc tgggactaca tgcagtctga cctgggggag 120 ctgcctgtgg atgccaggtt cccccccaga gtgcccaaga gcttcccctt caacacctct 180 gtggtgtaca agaagaccct gtttgtggag ttcactgacc acctgttcaa cattgccaag 240 cccaggcccc cctggatggg cctgctgggc cccaccatcc aggctgaggt gtatgacact 300 gtggtgatca ccctgaagaa catggccagc caccctgtga gcctgcatgc tgtgggggtg 360 agctactgga aggcctctga gggggctgag tatgatgacc agaccagcca gagggagaag 420 gaggatgaca aggtgttccc tgggggcagc cacacctatg tgtggcaggt gctgaaggag 480 aatggcccca tggcctctga ccccctgtgc ctgacctaca gctacctgag ccatgtggac 540 ctggtgaagg acctgaactc tggcctgatt ggggccctgc tggtgtgcag ggagggcagc 600 ctggccaagg agaagaccca gaccctgcac aagttcatcc tgctgtttgc tgtgtttgat 660 gagggcaaga gctggcactc tgaaaccaag aacagcctga tgcaggacag ggatgctgcc 720 tctgccaggg cctggcccaa gatgcacact 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atgtgtggca ggtgctgaag 480 gagaatggcc ccatggcctc tgaccccctg tgcctgacct acagctacct gagccatgtg 540 gacctggtga aggacctgaa ctctggcctg attggggccc tgctggtgtg cagggagggc 600 agcctggcca aggagaagac ccagaccctg cacaagttca tcctgctgtt tgctgtgttt 660 gatgagggca agagctggca ctctgaaacc aagaacagcc tgatgcagga cagggatgct 720 gcctctgcca gggcctggcc caagatgcac actgtgaatg gctatgtgaa caggagcctg 780 cctggcctga ttggctgcca caggaagtct gtgtactggc atgtgattgg catgggcacc 840 acccctgagg tgcacagcat cttcctggag ggccacacct tcctggtcag gaaccacagg 900 caggccagcc tggagatcag ccccatcacc ttcctgactg cccagaccct gctgatggac 960 ctgggccagt tcctgctgtt ctgccacatc agcagccacc agcatgatgg catggaggcc 1020 tatgtgaagg tggacagctg ccctgaggag ccccagctga ggatgaagaa caatgaggag 1080 gctgaggact atgatgatga cctgactgac tctgagatgg atgtggtgag gtttgatgat 1140 gacaacagcc ccagcttcat ccagatcagg tctgtggcca agaagcaccc caagacctgg 1200 gtgcactaca ttgctgctga ggaggaggac tgggactatg cccccctggt gctggcccct 1260 gatgacagga gctacaagag ccagtacctg aacaatggcc cccagaggat 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atacatcagg 3840 ctgcacccca cccactacag catcaggagc accctgagga tggagctgat gggctgtgac 3900 ctgaacagct gcagcatgcc cctgggcatg gagagcaagg ccatctctga tgcccagatc 3960 actgccagca gctacttcac caacatgttt gccacctgga gccccagcaa ggccaggctg 4020 cacctgcagg gcaggagcaa tgcctggagg ccccaggtca acaaccccaa ggagtggctg 4080 caggtggact tccagaagac catgaaggtg actggggtga ccacccaggg ggtgaagagc 4140 ctgctgacca gcatgtatgt gaaggagttc ctgatcagca gcagccagga tggccaccag 4200 tggaccctgt tcttccagaa tggcaaggtg aaggtgttcc agggcaacca ggacagcttc 4260 acccctgtgg tgaacagcct ggaccccccc ctgctgacca gatacctgag gattcacccc 4320 cagagctggg tgcaccagat tgccctgagg atggaggtgc tgggctgtga ggcccaggac 4380 ctgtactga 4389 <210> 149 <211> 4383 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 149 atgaagtggg tcacctttat atccttactc ttctcctcag catactctgc caccaggaga 60 tactacctgg gggctgtgga gctgagctgg gactacatgc agtctgacct gggggagctg 120 cctgtggatg ccaggttccc ccccagagtg cccaagagct 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ggacctgtac 4380 tga 4383 <210> 150 <211> 4407 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 150 atgccaagtt cagtaagctg ggggatcctt ctgctggctg gtctgtgctg cctggtgcca 60 gtctctcttg ctgccaccag gagatactac ctgggggctg tggagctgag ctgggactac 120 atgcagtctg acctggggga gctgcctgtg gatgccaggt tcccccccag agtgcccaag 180 agcttcccct tcaacacctc tgtggtgtac aagaagaccc tgtttgtgga gttcactgac 240 cacctgttca acattgccaa gcccaggccc ccctggatgg gcctgctggg ccccaccatc 300 caggctgagg tgtatgacac tgtggtgatc accctgaaga acatggccag ccaccctgtg 360 agcctgcatg ctgtgggggt gagctactgg aaggcctctg agggggctga gtatgatgac 420 cagaccagcc agagggagaa ggaggatgac aaggtgttcc ctgggggcag ccacacctat 480 gtgtggcagg tgctgaagga gaatggcccc atggcctctg accccctgtg cctgacctac 540 agctacctga gccatgtgga cctggtgaag gacctgaact ctggcctgat tggggccctg 600 ctggtgtgca gggagggcag cctggccaag gagaagaccc agaccctgca caagttcatc 660 ctgctgtttg ctgtgtttga tgagggcaag agctggcact ctgaaaccaa gaacagcctg 720 atgcaggaca gggatgctgc ctctgccagg gcctggccca agatgcacac tgtgaatggc 780 tatgtgaaca ggagcctgcc tggcctgatt ggctgccaca ggaagtctgt gtactggcat 840 gtgattggca tgggcaccac ccctgaggtg cacagcatct tcctggaggg ccacaccttc 900 ctggtcagga accacaggca ggccagcctg gagatcagcc ccatcacctt cctgactgcc 960 cagaccctgc tgatggacct gggccagttc ctgctgttct gccacatcag cagccaccag 1020 catgatggca tggaggccta tgtgaaggtg gacagctgcc ctgaggagcc ccagctgagg 1080 atgaagaaca atgaggaggc tgaggactat gatgatgacc tgactgactc tgagatggat 1140 gtggtgaggt ttgatgatga caacagcccc agcttcatcc agatcaggtc tgtggccaag 1200 aagcacccca agacctgggt gcactacatt gctgctgagg aggaggactg ggactatgcc 1260 cccctggtgc tggcccctga tgacaggagc tacaagagcc agtacctgaa caatggcccc 1320 cagaggattg gcaggaagta caagaaggtc aggttcatgg cctacactga tgaaaccttc 1380 aagaccaggg aggccatcca gcatgagtct ggcatcctgg gccccctgct gtatggggag 1440 gtgggggaca ccctgctgat catcttcaag aaccaggcca gcaggcccta caacatctac 1500 ccccatggca tcactgatgt gaggcccctg tacagcagga ggctgcccaa gggggtgaag 1560 cacctgaagg acttccccat cctgcctggg gagatcttca agtacaagtg gactgtgact 1620 gtggaggatg gccccaccaa gtctgacccc aggtgcctga ccagatacta cagcagcttt 1680 gtgaacatgg agagggacct ggcctctggc ctgattggcc ccctgctgat ctgctacaag 1740 gagtctgtgg accagagggg caaccagatc atgtctgaca agaggaatgt gatcctgttc 1800 tctgtgtttg atgagaacag gagctggtac ctgactgaga acatccagag gttcctgccc 1860 aaccctgctg gggtgcagct ggaggaccct gagttccagg ccagcaacat catgcacagc 1920 atcaatggct atgtgtttga cagcctgcag ctgtctgtgt gcctgcatga ggtggcctac 1980 tggtacatcc tgagcattgg ggcccagact gacttcctgt ctgtgttctt ctctggctac 2040 accttcaagc acaagatggt gtatgaggac accctgaccc tgttcccctt ctctggggag 2100 actgtgttca tgagcatgga gaaccctggc ctgtggattc tgggctgcca caactctgac 2160 ttcaggaaca ggggcatgac tgccctgctg aaagtctcca gctgtgacaa gaacactggg 2220 gactactatg aggacagcta tgaggacatc tctgcctacc tgctgagcaa gaacaatgcc 2280 attgagccca ggagcttcag ccagaatagc aggcacccca gcaccaggca gaagcagttc 2340 aatgccacca ccatcccaga gaataccacc ctgcagtctg accaggagga gattgactat 2400 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tatggggagg tgggggacac cctgctgatc 1440 atcttcaaga accaggccag caggccctac aacatttacc cccatgggat cacagatgtg 1500 agacccctgt acagcaggag actgccaaag ggggtgaagc acctgaagga cttccccatc 1560 ctgccagggg agatcttcaa gtacaagtgg actgtgacag tggaggatgg gcccaccaaa 1620 tctgacccta gatgcctgac cagatactac agcagctttg tgaacatgga gagggacctg 1680 gcctctggac tgattggccc tctgctgatc tgctacaagg agagtgtgga ccagagggga 1740 aaccagatca tgtctgacaa gaggaatgtg atcctgttct cagtgtttga tgagaacaga 1800 tcctggtacc tcactgagaa catccagagg ttcctgccca acccagcagg ggtgcagctg 1860 gaggacccag agttccaggc ctccaacatc atgcactcca tcaatggcta tgtctttgac 1920 tccctgcagc tgtcagtgtg cctgcatgag gtggcctact ggtacatcct ctccattgga 1980 gcccagactg acttcctgtc agtcttcttc agtggctaca ccttcaagca caagatggtc 2040 tatgaggaca ctctgaccct gttccccttc tctggggaga ctgtgttcat gtccatggag 2100 aaccctggac tgtggatcct gggctgccac aacagtgact tcaggaacag gggcatgact 2160 gccctgctga aggtctccag ctgtgacaag aacactgggg actactatga ggactcctat 2220 gaggacatct ctgcctacct gctgtccaag 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tgatgacaac 1140 agcccctcct tcatccagat caggtctgtg gccaagaagc accctaagac ctgggtgcac 1200 tacattgcag ctgaggagga ggactgggac tatgcccccc tggtcctggc ccctgatgat 1260 aggtcctaca agtcccagta cctgaacaat ggcccccaga ggatagggag aaagtacaag 1320 aaggtgaggt tcatggccta cactgatgag accttcaaga ctagggaagc catccagcat 1380 gagtctggga tcctgggccc cctcctctat ggggaggtgg gggacaccct gctgatcatc 1440 ttcaagaacc aggccagcag gccctacaac atttaccccc atgggatcac agatgtgaga 1500 cccctgtaca gcaggagact gccaaagggg gtgaagcacc tgaaggactt ccccatcctg 1560 ccaggggaga tcttcaagta caagtggact gtgacagtgg aggatgggcc caccaaatct 1620 gaccctagat gcctgaccag atactacagc agctttgtga acatggagag ggacctggcc 1680 tctggactga ttggccctct gctgatctgc tacaaggaga gtgtggacca gaggggaaac 1740 cagatcatgt ctgacaagag gaatgtgatc ctgttctcag tgtttgatga gaacagatcc 1800 tggtacctca ctgagaacat ccagaggttc ctgcccaacc cagcaggggt gcagctggag 1860 gacccagagt tccaggcctc caacatcatg cactccatca atggctatgt ctttgactcc 1920 ctgcagctgt cagtgtgcct gcatgaggtg gcctactggt acatcctctc cattggagcc 1980 cagactgact tcctgtcagt cttcttcagt ggctacacct tcaagcacaa gatggtctat 2040 gaggacactc tgaccctgtt ccccttctct ggggagactg tgttcatgtc catggagaac 2100 cctggactgt ggatcctggg ctgccacaac agtgacttca ggaacagggg catgactgcc 2160 ctgctgaagg tctccagctg tgacaagaac actggggact actatgagga ctcctatgag 2220 gacatctctg cctacctgct gtccaagaac aatgccattg agcccaggtc cttctcccag 2280 aacagcagac acccctccac caggcagaag cagttcaatg caaccaccat ccctgaaaat 2340 accaccctgc agagtgacca ggaggagatt gactatgatg acaccatctc tgtggagatg 2400 aagaaggagg actttgacat ctatgatgag gatgagaacc agagccctag aagcttccag 2460 aagaagacca gacactactt cattgctgca gtggaaagac tgtgggacta tgggatgagc 2520 tcctcccccc atgtgctgag gaacagggcc cagtctggct ctgtgcccca gttcaagaag 2580 gtggtgttcc aggagttcac tgatggctcc ttcacccagc ccctgtacag gggagagctg 2640 aatgagcacc tgggcctgct gggcccctac atcagggctg aggtggagga caatatcatg 2700 gtgaccttca gaaaccaggc ctccagacct tactccttct acagcagcct gatctcctat 2760 gaggaggacc agagacaggg ggctgagccc aggaagaact ttgtgaagcc 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polynucleotide <400> 184 gttaatcatt aacgcttgta ctttggtaca gttaatcatt aacgcttgta ctttggtaca 60 gttaatcatt aacgcttgta ctttggtaca atcgatgcga gaacttgtgc ctccccgtgt 120 tcctgctctt tgtccctctg tcctacttag actaatattt gccttgggta ctgcaaacag 180 gaaatggggg agggacagga gtagggcgga gggtagttaa gaatgtggat ccccgtctgt 240 ctgcacattt cgtagagcga gtgttccgat actctaatct ccctaggcaa ggttcatatt 300 tgtgtaggtt acttattctc cttttgttga ctaagtcaat aatcagaatc agcaggtttg 360 gagtcagctt ggcagggatc agcagcctgg gttggaagga gggggtataa aagccccttc 420 accaggagaa gccgtc 436 <210> 185 <211> 773 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 185 gttaatcatt aacgcttgta ctttggtaca gttaatcatt aacgcttgta ctttggtaca 60 gttaatcatt aacgcttgta ctttggtaca atcgatgcga gaacttgtgc ctccccgtgt 120 tcctgctctt tgtccctctg tcctacttag actaatattt gccttgggta ctgcaaacag 180 gaaatggggg agggacagga gtagggcgga gggtagttaa gaatgtcaat tggggggagg 240 ctgctggtga atattaacca aggtcacccc agttatcgga 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atccactgct taaatacgga cgaggacagg 540 <210> 189 <211> 624 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 189 agcaacagat cattctatgg gttaatcatt aacaacaggt taggcttgta ctttggtaca 60 ttggctccta gttaatcatt aacttagcaa tgtgcttgta ctttggtaca tagttaccta 120 gttaatcatt aacaaacagt atggcttgta ctttggtaca agcaacagat cattctatgg 180 gcgagaactt gtgcctcccc gtgttcctgc tctttgtccc tctgtcctac ttagactaat 240 atttgccttg ggtactgcaa acaggaaatg ggggagggac aggagtaggg cggagggtag 300 caattggatt ctgcagtgag agcagagggc cagctaagtg gtactctccc agagactgtc 360 tgactcacgc caccccctcc accttggaca caggacgctg tggtttctga gccaggtaca 420 atgactcctt tcggtaagtg cagtggaagc tgtacactgc ccaggcaaag cgtccgggca 480 gcgtaggcgg gcgactcaga tcccagccag tggacttagc ccctgtttgc tcctccgata 540 actggggtga ccttggttaa tattcaccag cagcctcccc cgttgcccct ctggatccac 600 tgcttaaata cggacgagga cagg 624 <210> 190 <211> 951 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 190 aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc 60 ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc 120 tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc 180 cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc 240 tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt 300 ggtttaggta gtgtgagagg gcttaagagc aacagatcat tctatgggtt aatcattaac 360 aacaggttag gcttgtactt tggtacattg gctcctagtt aatcattaac ttagcaatgt 420 gcttgtactt tggtacatag ttacctagtt aatcattaac aaacagtatg gcttgtactt 480 tggtacaagc aacagatcat tctatgggcg agaacttgtg cctccccgtg ttcctgctct 540 ttgtccctct gtcctactta gactaatatt tgccttgggt actgcaaaca ggaaatgggg 600 gagggacagg agtagggcgg agggtagcaa ttggattctg cagtgagagc agagggccag 660 ctaagtggta ctctcccaga gactgtctga ctcacgccac cccctccacc ttggacacag 720 gacgctgtgg tttctgagcc aggtacaatg actcctttcg gtaagtgcag tggaagctgt 780 acactgccca ggcaaagcgt ccgggcagcg taggcgggcg actcagatcc cagccagtgg 840 acttagcccc tgtttgctcc tccgataact ggggtgacct tggttaatat tcaccagcag 900 cctcccccgt tgcccctctg gatccactgc ttaaatacgg acgaggacag g 951 <210> 191 <211> 535 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 191 aacaggttag tttgactagc gttaatcatt aacgttaatc attaacgtta atcattaacg 60 ttaatcatta acgttaatca ttaacatcga tgcgagaact tgtgcctccc cgtgttcctg 120 ctctttgtcc ctctgtccta cttagactaa tatttgcctt gggtactgca aacaggaaat 180 gggggaggga caggagtagg gcggagggta gcccggggat tctgcagtga gagcagaggg 240 ccagctaagt ggtactctcc cagagactgt ctgactcacg ccaccccctc caccttggac 300 acaggacgct gtggtttctg agccaggtac aatgactcct ttcggtaagt gcagtggaag 360 ctgtacactg cccaggcaaa gcgtccgggc agcgtaggcg ggcgactcag atcccagcca 420 gtggacttag cccctgtttg ctcctccgat aactggggtg accttggtta atattcacca 480 gcagcctccc ccgttgcccc tctggatcca ctgcttaaat acggacgagg acagg 535 <210> 192 <211> 579 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 192 agcaacagat cattctatgg gttaatcatt aacaacaggt taggttaatc attaacttgg 60 ctcctagtta atcattaaca aacagtatgg ttaatcatta acaaattctg gggttaatca 120 ttaactagtt acctagcgag aacttgtgcc tccccgtgtt cctgctcttt gtccctctgt 180 cctacttaga ctaatatttg ccttgggtac tgcaaacagg aaatggggga gggacaggag 240 tagggcggag ggtagcaatt ggattctgca gtgagagcag agggccagct aagtggtact 300 ctcccagaga ctgtctgact cacgccaccc cctccacctt ggacacagga cgctgtggtt 360 tctgagccag gtacaatgac tcctttcggt aagtgcagtg gaagctgtac actgcccagg 420 caaagcgtcc gggcagcgta ggcgggcgac tcagatccca gccagtggac ttagcccctg 480 tttgctcctc cgataactgg ggtgaccttg gttaatattc accagcagcc tcccccgttg 540 cccctctgga tccactgctt aaatacggac gaggacagg 579 <210> 193 <211> 906 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 193 aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc 60 ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc 120 tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc 180 cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc 240 tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt 300 ggtttaggta gtgtgagagg gcttaagagc aacagatcat tctatgggtt aatcattaac 360 aacaggttag gttaatcatt aacttggctc ctagttaatc attaacaaac agtatggtta 420 atcattaaca aattctgggg ttaatcatta actagttacc tagcgagaac ttgtgcctcc 480 ccgtgttcct gctctttgtc cctctgtcct acttagacta atatttgcct tgggtactgc 540 aaacaggaaa tgggggaggg acaggagtag ggcggagggt agcaattgga ttctgcagtg 600 agagcagagg gccagctaag tggtactctc ccagagactg tctgactcac gccaccccct 660 ccaccttgga cacaggacgc tgtggtttct gagccaggta caatgactcc tttcggtaag 720 tgcagtggaa gctgtacact gcccaggcaa agcgtccggg cagcgtaggc gggcgactca 780 gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga taactggggt gaccttggtt 840 aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa tacggacgag 900 gacagg 906 <210> 194 <211> 286 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 194 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc acacgcgtgg taccgtctgt ctgcacattt cgtagagcga gtgttccgat 120 actctaatct ccctaggcaa ggttcatatt tgtgtaggtt acttattctc cttttgttga 180 ctaagtcaat aatcagaatc agcaggtttg gagtcagctt ggcagggatc agcagcctgg 240 gttggaagga gggggtataa aagccccttc accaggagaa gccgtc 286 <210> 195 <211> 541 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 195 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc accgggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg 120 aggagcaaac aggggctaag tccaccgggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca 180 ccccagttat cggaggagca aacaggggct aagtccacgg tacccactgg gaggatgttg 240 agtaagatgg aaaactactg atgacccttg cagagacaga gtattaggac atgtttgaac 300 aggggccggg cgatcagcag gtagctctag aggatccccg tctgtctgca catttcgtag 360 agcgagtgtt ccgatactct aatctcccta ggcaaggttc atatttgtgt aggttactta 420 ttctcctttt gttgactaag tcaataatca gaatcagcag gtttggagtc agcttggcag 480 ggatcagcag cctgggttgg aaggaggggg tataaaagcc ccttcaccag gagaagccgt 540 c 541 <210> 196 <211> 452 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 196 cggtacgcgg gggaggctgc tggtgaatat taaccaaggt caccccagtt atcggaggag 60 caaacagggg ctaagtccac cgggggaggc tgctggtgaa tattaaccaa ggtcacccca 120 gttatcggag gagcaaacag gggctaagtc caccggggga ggctgctggt gaatattaac 180 caaggtcacc ccagttatcg gaggagcaaa caggggctaa gtccactgta caacgcgtga 240 attcgctagc gtctgtctgc acatttcgta gagcgagtgt tccgatactc taatctccct 300 aggcaaggtt catatttgtg taggttactt attctccttt tgttgactaa gtcaataatc 360 agaatcagca ggtttggagt cagcttggca gggatcagca gcctgggttg gaaggagggg 420 gtataaaagc cccttcacca ggagaagccg tc 452 <210> 197 <211> 1125 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 197 aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc 60 ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc 120 tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc 180 cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc 240 tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt 300 ggtttaggta gtgtgagagg gtccgggttc aaaaccactt gctgggtggg gagtcgtcag 360 taagtggcta tgccccgacc ccgaagcctg tttccccatc tgtacaatgg aaatgataaa 420 gacgcccatc tgatagggtt tttgtggcaa ataaacattt ggtttttttg ttttgttttg 480 ttttgttttt tgagatggag gtttgctctg tcgcccaggc tggagtgcag tgacacaatc 540 tcatctcacc acaaccttcc cctgcctcag cctcccaagt agctgggatt acaagcatgt 600 gccaccacac ctggctaatt ttctattttt agtagagacg ggtttctcca tgttggtcag 660 cctcagcctc ccaagtaact gggattacag gcctgtgcca ccacacccgg ctaatttttt 720 ctatttttga cagggacggg gtttcaccat gttggtcagg ctggtctaga ggtactggat 780 cttgctacca gtggaacagc cactaaggat tctgcagtga gagcagaggg ccagctaagt 840 ggtactctcc 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 201 gcttgtactt tggtaca 17 <210> 202 <211> 770 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 202 aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc 60 ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc 120 tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc 180 cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc 240 tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt 300 ggtttaggta gtgtgagagg gtccgggttc aaaaccactt gctgggtggg gagtcgtcag 360 taagtggcta tgccccgacc ccgaagcctg tttccccatc tgtacaatgg aaatgataaa 420 gacgcccatc tgatagggtt tttgtggcaa ataaacattt ggtttttttg ttttgttttg 480 ttttgttttt tgagatggag gtttgctctg tcgcccaggc tggagtgcag tgacacaatc 540 tcatctcacc acaaccttcc cctgcctcag cctcccaagt agctgggatt acaagcatgt 600 gccaccacac ctggctaatt ttctattttt 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360 taagtggcta tgccccgacc ccgaagcctg tttccccatc tgtacaatgg aaatgataaa 420 gacgcccatc tgatagggtt tttgtggcaa ataaacattt ggtttttttg ttttgttttg 480 ttttgttttt tgagatggag gtttgctctg tcgcccaggc tggagtgcag tgacacaatc 540 tcatctcacc acaaccttcc cctgcctcag cctcccaagt agctgggatt acaagcatgt 600 gccaccacac ctggctaatt ttctattttt agtagagacg ggtttctcca tgttggtcag 660 cctcagcctc ccaagtaact gggattacag gcctgtgcca ccacacccgg ctaatttttt 720 ctatttttga cagggacggg gtttcaccat gttggtcagg ctggtctaga 770 <210> 205 <211> 770 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 205 aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc 60 ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc 120 tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc 180 cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc 240 tccaacatcc acttgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt 300 ggtttaggta gtgtgagagg 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oligonucleotide <400> 209 gttaatcatt aacgcttgta ctttggtaca gttaatcatt aacgcttgta ctttggtaca 60 gttaatcatt aacgcttgta ctttggtaca 90 <210> 210 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 210 gatcttgcta ccagtggaac agccactaag gattctgcag tgagagcaga gggccagcta 60 agtggtactc tcccagagac tgtctgactc acgccacccc ctccaccttg gacacaggac 120 gctgtggttt ctgagccagg tacaatgact cctttcggta agtgcagtgg aagctgtaca 180 ctgcccaggc aaagcgtccg ggcagcgtag gcgggcgact cagatcccag ccagtggact 240 tagcccctgt ttgctcctcc gataactggg gtgaccttgg ttaatattca ccagcagcct 300 cccccgttgc ccctctggat ccactgctta aatacggacg aggacagg 348 <210> 211 <211> 202 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 211 gtctgtctgc acatttcgta gagcgagtgt tccgatactc taatctccct aggcaaggtt 60 catatttgtg taggttactt attctccttt tgttgactaa gtcaataatc agaatcagca 120 ggtttggagt cagcttggca gggatcagca gcctgggttg 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 236 aagaggtaag ggtttaaggg atggttggtt ggtggggtat taatgtttaa ttacctggag 60 cacctgcctg aaatcacttt ttttcaggtt gg 92 <210> 237 <211> 93 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 237 ctctaaggta aatataaaat ttttaagtgt ataatgtgtt aaactactga ttctaattgt 60 ttctctcttt tagattccaa cctttggaac tga 93 <210> 238 <211> 150 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 238 gtaaaggcat gtcctgtagg gtctgatcgg ggccaggatt gtggggatgt ctccttgcta 60 atagtagaaa agagtagtat ggaagcatta cttccagctg ctttttgaag tgtccaccaa 120 aatgaacgac tttttccttt cttcacgcag 150 <210> 239 <211> 250 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 239 gtaaaggcat gtcctgtagg gtctgatcgg ggccaggatt gtggggatgt tatgattctt 60 atcatatggc acctaatgta tcagttgagt tgtgaaaaca gtgtttcggt ttaatggatg 120 ttagggattt atatacaact tcaaatttgc ctccttgcta atagtagaaa agagtagtat 180 ggaagcatta cttccagctg ctttttgaag tgtccaccaa aatgaacgac tttttccttt 240 cttcacgcag 250 <210> 240 <211> 400 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 240 gtaaaggcat gtcctgtagg gtctgatcgg ggccaggatt gtggggatgt aagtctgctt 60 ggaggaaggt gcagacatcg ggttaggatg gttgtgatgc tacctgggcc ccaaagaaac 120 atttctgggt aaggtgtgca cacatctgtg ttattagcag aaatgctaac tgccaattct 180 tttcataggt ctgacctatt tatgattctt atcatatggc acctaatgta tcagttgagt 240 tgtgaaaaca gtgtttcggt ttaatggatg ttagggattt atatacaact tcaaatttgc 300 ctccttgcta atagtagaaa agagtagtat ggaagcatta cttccagctg ctttttgaag 360 tgtccaccaa aatgaacgac tttttccttt cttcacgcag 400 <210> 241 <211> 1000 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 241 gtaaaggcat gtcctgtagg gtctgatcgg ggccaggatt gtggggatgt aagtctgctt 60 ggaggaaggt gcagacatcg ggttaggatg gttgtgatgc tacctgggcc ccaaagaaac 120 atttctgggt aaggtgtgca cacatctgtg ttattagcag aaatgctaac tgccaattct 180 tttcataggt ctgacctatt tgttgatatt ttgttctgtt ttgtccattg cttctcttcg 240 tcatatgctg ctcctccaga atctagagac tggagtagag ggagggtgaa gggacaaaga 300 caaaacttcc ctctgcctgc ccaagcttcc atagagagaa tcaaggcaat gaaatccaat 360 caatatcaca cacaagtttc atgtctggtt ctcttgtgtg tacatgcaat gtgtgttttt 420 ataatatctt ttcctacttt gggtgtaagg ataatatgag ccttgagttc agaagctttt 480 cgtgttttgg gggttctggt tgagtaattg ggagtatctg agtggagaca agaatgaaca 540 ttaatgtagg actgattctg aattacagct tctggcacta gtaggtttca atatacatag 600 tctgctgaaa ggtaattttc tctgtgatat tcctggtatc cctaaggagg gaagtataat 660 tttaggtaca tactgacaaa atttgaacac aaggtactta gatgaaagtt atagtctgtt 720 ttagagatga aattgaagga tgcagtagct attgctttgg caaaggattt ttggctgatg 780 cagtgtatgg ttattgattt tatgattctt atcatatggc acctaatgta tcagttgagt 840 tgtgaaaaca gtgtttcggt ttaatggatg ttagggattt atatacaact tcaaatttgc 900 ctccttgcta atagtagaaa agagtagtat ggaagcatta cttccagctg ctttttgaag 960 tgtccaccaa aatgaacgac tttttccttt cttcacgcag 1000 <210> 242 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 242 gttggtatca aggttacaag acaggtttaa ggagaccaat agaaactggg catgtggaga 60 cagagaagac tcttgggttt ctgataggca ctgactctct ctgcctattg gtctattttc 120 ccacccttag 130 <210> 243 <211> 284 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 243 gtaagcactt tttgactatt ggtactctct cttccccata ctcaaaaagt tcttaccagt 60 tattcaaacc aacaaatcct gaagccatgt ttaaggttag gtacaggtat ggaatcaaat 120 ggcaagggta ttaacatttg gaaactaaca tagctgagca tcagagaagc ttgtattttt 180 ctcactcctt gccttgattg aatcatataa gctgttttag agttggattt gagcctacct 240 agaatttttc ttcccaacct ctcatctttt tttctcttat acag 284 <210> 244 <211> 286 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 244 gtaagcaggt gtctattgtg ctgaccactt tttggtttaa aagaaatggt ctttgtgtac 60 taagaatttt gatatttatc ctacgtgcaa taagaagctt taaataggag agttgatcat 120 tatatttgtg ttttagaaat gtcattctgg aatctactga agaggatgga ttatattttt 180 ggaaggtggg aggcaggttg gactggcata aaaattgatg agaaatccac tctggttcat 240 aggtgagaga gcttatactc ataggattga tgtcttccct ccctag 286 <210> 245 <211> 200 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 245 gtaaaggcat gtcctgtagg gtctgatcgg ggccaggatt gtggggatgt aagtctgctt 60 ggaggaaggt gcagacatcg ggttaggatg gttgtgatgc tacctgggcc ccaaagaaac 120 atttctgggt aaggtgtgca cacatctgtg ttattagcag aaatgctaac tgccaattct 180 tttcataggt ctgacctatt 200 <210> 246 <211> 200 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 246 tatgattctt atcatatggc acctaatgta tcagttgagt tgtgaaaaca gtgtttcggt 60 ttaatggatg ttagggattt atatacaact tcaaatttgc ctccttgcta atagtagaaa 120 agagtagtat ggaagcatta cttccagctg ctttttgaag tgtccaccaa aatgaacgac 180 tttttccttt cttcacgcag 200 <210> 247 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 247 aagaggttg 9 <210> 248 <211> 82 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 248 gtaagggttt aagggatggt tggttggtgg ggtattaatg tttaattacc tggagcacct 60 gcctgaaatc actttttttc ag 82 <210> 249 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 249 atgaagtggg tgaccttcat cagcctgctg ttcagctctg cctacagt 48 <210> 250 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 250 atgaaatggg taacttttat ctctctatta ttctcaagtg cttactct 48 <210> 251 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 251 atgaagtggg tcacctttat atccttactc ttctcctcag catactct 48 <210> 252 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 252 atgcccctgc tgctgctgct gcccctgctg tgggctgggg ccctggca 48 <210> 253 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 253 atgccattac tgctactgtt accactactt tgggctggtg cacttgct 48 <210> 254 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 254 atgccactat tactcctctt gcctctactg tgggctggtg cactggca 48 <210> 255 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 255 atggccttcc tgtggctgct gagctgctgg gccctgctgg gcaccacctt tgga 54 <210> 256 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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tgttccctaa gtccaactac 60 taaactgggg gatattatga agggccttga gcatctggat tctgcctaat aaaaaacatt 120 tattttcatt gcaatgatgt atttaaatta tttctgaata ttttactaaa aagggaatgt 180 gggaggtcag tgcatttaaa acataaagaa atgaagagct agttcaaacc ttgggaaaat 240 acactatatc ttaaactcca tgaaagaagg tgaggctgca aacagctaat gcacattggc 300 aacagcccct gatgcctatg ccttattcat ccctcagaaa aggattcaag tagaggcttg 360 atttggaggt taaagttttg ctatgctgta tttta 395 <210> 291 <211> 395 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 291 taaaatacag catagcaaaa ctttaacctc caaatcaagc ctctacttga atccttttct 60 gagggatgaa taaggcatag gcatcagggg ctgttgccaa tgtgcattag ctgtttgcag 120 cctcaccttc tttcatggag tttaagatat agtgtatttt cccaaggttt gaactagctc 180 ttcatttctt tatgttttaa atgcactgac ctcccacatt ccctttttag taaaatattc 240 agaaataatt taaatacatc attgcaatga aaataaatgt tttttattag gcagaatcca 300 gatgctcaag gcccttcata atatccccca gtttagtagt tggacttagg gaacaaagga 360 acctttaata gaaattggac 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 293 atgcaaattg agttatccac ctgtttcttc ctctgtctcc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgtcctggg actacatgca aagtgatctg 120 ggtgagctgc ctgtggatgc aag 143 <210> 294 <211> 4249 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 294 atttcctcct agagtgccaa aatcttttcc attcaacacc tcagtggtgt acaaaaagac 60 cctgtttgtg gagttcacag accacctgtt caacatagcc aagcccaggc ccccctggat 120 gggcctgctg ggccccacca tccaggcaga ggtttatgac acagtggtca tcaccctgaa 180 gaacatggcc tcccaccctg tgtccctcca tgctgtgggg gtgagctact ggaaggccag 240 tgagggggca gaatatgatg accagaccag ccagagggag aaggaggatg acaaggtgtt 300 cccagggggc agccacacct atgtgtggca ggtcctgaag gagaatggcc ccatggcctc 360 tgaccccctc tgcctcacct actcctacct gtcccatgtg gacctggtga aggacctcaa 420 ctctggcctg attggagccc tcctggtgtg cagggagggg agcctggcca aggaaaagac 480 ccagaccctg cacaagttta tcctgctctt tgcagtcttt gatgagggga agtcctggca 540 cagtgagacc aagaactccc tgatgcagga cagagatgct gcctcagcca gggcctggcc 600 caagatgcac acagtgaatg ggtatgtcaa caggagcctg ccaggcctga ttgggtgcca 660 cagaaagtca gtgtactggc atgtcattgg catgggcacc accccagagg tgcactccat 720 cttcctggag ggccacacct tcctggtgag gaaccacaga caggccagcc tggagatcag 780 cccaatcacc ttcctcacag cccagaccct cctcatggac ctgggccagt ttctcctgag 840 ctgccacatc tcctcccacc agcatgatgg catggaggcc tatgtgaagg tggacagctg 900 ccctgaggag ccccagctca ggatgaagaa caatgaggag gcagaggact atgatgatga 960 tctgacagac tctgagatgg atgtggtgag atttgatgat gacaacagcc cctccttcat 1020 ccagatcagg tctgtggcca agaagcaccc taagacctgg gtgcactaca ttgcagctga 1080 ggaggaggac tgggactatg cccccctggt cctggcccct gatgataggt cctacaagtc 1140 ccagtacctg aacaatggcc cccagaggat agggagaaag tacaagaagg tgaggttcat 1200 ggcctacact gatgagacct tcaagactag ggaagccatc cagcatgagt ctgggatcct 1260 gggccccctc ctctatgggg aggtggggga caccctgctg atcatcttca agaaccaggc 1320 cagcaggccc tacaacattt acccccatgg gatcacagat 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gaaaatacca ccctgcagag 2220 tgaccaggag gagattgact atgatgacac catctctgtg gagatgaaga aggaggactt 2280 tgacatctat gatgaggatg agaaccagag ccctagaagc ttccagaaga agaccagaca 2340 ctacttcatt gctgcagtgg aaagactgtg ggactatggg atgagctcct ccccccatgt 2400 gctgaggaac agggcccagt ctggctctgt gccccagttc aagaaggtgg tgttccagga 2460 gttcactgat ggctccttca cccagcccct gtacagggga gagctgaatg agcacctggg 2520 cctgctgggc ccctacatca gggctgaggt ggaggacaat atcatggtga ccttcagaaa 2580 ccaggcctcc agaccttact ccttctacag cagcctgatc tcctatgagg aggaccagag 2640 acagggggct gagcccagga agaactttgt gaagcccaat gagaccaaga cctacttctg 2700 gaaggtgcag caccacatgg cccccaccaa ggatgagttt gactgcaagg cctgggccta 2760 cttctctgat gtggacctgg agaaggatgt gcactctggc ctgattggcc ccctgctggt 2820 gtgccacacc aacaccctga accctgccca tggcaggcag gtgactgtgc aggagtttgc 2880 cctgttcttc accatctttg atgagaccaa gagctggtac ttcactgaga acatggagag 2940 gaactgcagg gccccctgca acatccagat ggaggacccc accttcaagg agaactacag 3000 gttccatgcc atcaatggct acatcatgga caccctgcct 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caacattgcc aagcccaggc ccccctggat 120 gggcctgctg ggccccacca tccaggctga ggtgtatgac actgtggtga tcaccctgaa 180 gaacatggcc agccaccctg tgagcctgca tgctgtgggg gtgagctact ggaaggcctc 240 tgagggggct gagtatgatg accagaccag ccagagggag aaggaggatg acaaggtgtt 300 ccctgggggc agccacacct atgtgtggca ggtgctgaag gagaatggcc ccatggcctc 360 tgaccccctg tgcctgacct acagctacct gagccatgtg gacctggtga aggacctgaa 420 ctctggcctg attggggccc tgctggtgtg cagggagggc agcctggcca aggagaagac 480 ccagaccctg cacaagttca tcctgctgtt tgctgtgttt gatgagggca agagctggca 540 ctctgaaacc aagaacagcc tgatgcagga cagggatgct gcctctgcca gggcctggcc 600 caagatgcac actgtgaatg gctatgtgaa caggagcctg cctggcctga ttggctgcca 660 caggaagtct gtgtactggc atgtgattgg catgggcacc acccctgagg tgcacagcat 720 cttcctggag ggccacacct tcctggtcag gaaccacagg caggccagcc tggagatcag 780 ccccatcacc ttcctgactg cccagaccct gctgatggac ctgggccagt tcctgctgag 840 ctgccacatc agcagccacc agcatgatgg catggaggcc tatgtgaagg tggacagctg 900 ccctgaggag ccccagctga ggatgaagaa caatgaggag gctgaggact atgatgatga 960 cctgactgac tctgagatgg atgtggtgag gtttgatgat gacaacagcc ccagcttcat 1020 ccagatcagg tctgtggcca agaagcaccc caagacctgg gtgcactaca ttgctgctga 1080 ggaggaggac tgggactatg cccccctggt gctggcccct gatgacagga gctacaagag 1140 ccagtacctg aacaatggcc cccagaggat tggcaggaag tacaagaagg tcaggttcat 1200 ggcctacact gatgaaacct tcaagaccag ggaggccatc cagcatgagt ctggcatcct 1260 gggccccctg ctgtatgggg aggtggggga caccctgctg atcatcttca agaaccaggc 1320 cagcaggccc tacaacatct acccccatgg catcactgat gtgaggcccc tgtacagcag 1380 gaggctgccc aagggggtga agcacctgaa ggacttcccc atcctgcctg gggagatctt 1440 caagtacaag tggactgtga ctgtggagga tggccccacc aagtctgacc ccaggtgcct 1500 gaccagatac tacagcagct ttgtgaacat ggagagggac ctggcctctg gcctgattgg 1560 ccccctgctg atctgctaca aggagtctgt ggaccagagg ggcaaccaga tcatgtctga 1620 caagaggaat gtgatcctgt tctctgtgtt tgatgagaac aggagctggt acctgactga 1680 gaacatccag aggttcctgc ccaaccctgc tggggtgcag ctggaggacc ctgagttcca 1740 ggccagcaac atcatgcaca gcatcaatgg ctatgtgttt gacagcctgc agctgtctgt 1800 gtgcctgcat gaggtggcct actggtacat cctgagcatt ggggcccaga ctgacttcct 1860 gtctgtgttc ttctctggct acaccttcaa gcacaagatg gtgtatgagg acaccctgac 1920 cctgttcccc ttctctgggg agactgtgtt catgagcatg gagaaccctg gcctgtggat 1980 tctgggctgc cacaactctg acttcaggaa caggggcatg actgccctgc tgaaagtctc 2040 cagctgtgac aagaacactg gggactacta tgaggacagc tatgaggaca tctctgccta 2100 cctgctgagc aagaacaatg ccattgagcc caggagcttc agccagaata gcaggcaccc 2160 cagcaccagg cagaagcagt tcaatgccac caccatccca gagaatacca ccctgcagtc 2220 tgaccaggag gagattgact atgatgacac catctctgtg gagatgaaga aggaggactt 2280 tgacatctac gacgaggacg agaaccagag ccccaggagc ttccagaaga agaccaggca 2340 ctacttcatt gctgctgtgg agaggctgtg ggactatggc atgagcagca gcccccatgt 2400 gctgaggaac agggcccagt ctggctctgt gccccagttc aagaaggtgg tgttccagga 2460 gttcactgat ggcagcttca cccagcccct gtacagaggg gagctgaatg agcacctggg 2520 cctgctgggc ccctacatca gggctgaggt ggaggacaac atcatggtga ccttcaggaa 2580 ccaggccagc aggccctaca gcttctacag cagcctgatc 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 297 atgcaaattg agttatccac ctgtttcttc ctctgtctcc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgtcctggg actacatgca gtcagacctg 120 ggggagctgc cagttgatgc cag 143 <210> 298 <211> 4249 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 298 gttccccccc agagtcccca agtccttccc cttcaacacc tcagtggtgt acaaaaagac 60 cctgtttgtg gagttcacag accacctgtt caacatagcc aagcccaggc ccccctggat 120 gggcctgctg ggccccacca tccaggcaga ggtttatgac acagtggtca tcaccctgaa 180 gaacatggcc tcccaccctg tgtccctcca tgctgtgggg gtgagctact ggaaggccag 240 tgagggggca gaatatgatg accagaccag ccagagggag aaggaggatg acaaggtgtt 300 cccagggggc agccacacct atgtgtggca ggtcctgaag gagaatggcc ccatggcctc 360 tgaccccctc tgcctcacct actcctacct gtcccatgtg gacctggtga aggacctcaa 420 ctctggcctg attggagccc tcctggtgtg cagggagggg agcctggcca aggaaaagac 480 ccagaccctg cacaagttta tcctgctctt tgcagtcttt gatgagggga 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1380 gagactgcca aagggggtga agcacctgaa ggacttcccc atcctgccag gggagatctt 1440 caagtacaag tggactgtga cagtggagga tgggcccacc aaatctgacc ctagatgcct 1500 gaccagatac tacagcagct ttgtgaacat ggagagggac ctggcctctg gactgattgg 1560 ccctctgctg atctgctaca aggagagtgt ggaccagagg ggaaaccaga tcatgtctga 1620 caagaggaat gtgatcctgt tctcagtgtt tgatgagaac agatcctggt acctcactga 1680 gaacatccag aggttcctgc ccaacccagc aggggtgcag ctggaggacc cagagttcca 1740 ggcctccaac atcatgcact ccatcaatgg ctatgtcttt gactccctgc agctgtcagt 1800 gtgcctgcat gaggtggcct actggtacat cctctccatt ggagcccaga ctgacttcct 1860 gtcagtcttc ttcagtggct acaccttcaa gcacaagatg gtctatgagg acactctgac 1920 cctgttcccc ttctctgggg agactgtgtt catgtccatg gagaaccctg gactgtggat 1980 cctgggctgc cacaacagtg acttcaggaa caggggcatg actgccctgc tgaaggtctc 2040 cagctgtgac aagaacactg gggactacta tgaggactcc tatgaggaca tctctgccta 2100 cctgctgtcc aagaacaatg ccattgagcc caggtccttc tcccagaaca gcagacaccc 2160 ctccaccagg cagaagcagt tcaatgcaac caccatccct gaaaatacca ccctgcagag 2220 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tgcctggagg ccccaggtga acaaccccaa ggagtggctg caggtggact tccagaagac 3960 catgaaggtg acaggggtga ccacccaggg ggtgaagtcc ctgctgacca gcatgtatgt 4020 gaaggagttc ctgatcagca gctcccagga tggccaccag tggaccctgt tcttccagaa 4080 tggcaaggtg aaggtgttcc agggcaacca ggacagcttc acccctgtgg tgaactccct 4140 ggaccccccc ctgctgacca gatacctgag gatccacccc cagtcctggg tgcaccagat 4200 tgccctgaga atggaggtgc tgggctgtga ggcccaggac ctgtactga 4249 <210> 299 <211> 143 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 299 atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtctgacctg 120 ggggagctgc ctgtggatgc cag 143 <210> 300 <211> 4249 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 300 gttccccccc agagtgccca agagcttccc cttcaacacc tctgtggtgt acaagaagac 60 cctgtttgtg gagttcactg accacctgtt caacattgcc aagcccaggc ccccctggat 120 gggcctgctg ggccccacca tccaggctga ggtgtatgac actgtggtga tcaccctgaa 180 gaacatggcc agccaccctg tgagcctgca tgctgtgggg gtgagctact ggaaggcctc 240 tgagggggct gagtatgatg accagaccag ccagagggag aaggaggatg acaaggtgtt 300 ccctgggggc agccacacct atgtgtggca ggtgctgaag gagaatggcc ccatggcctc 360 tgaccccctg tgcctgacct acagctacct gagccatgtg gacctggtga aggacctgaa 420 ctctggcctg attggggccc tgctggtgtg cagggagggc agcctggcca aggagaagac 480 ccagaccctg cacaagttca tcctgctgtt tgctgtgttt gatgagggca agagctggca 540 ctctgaaacc aagaacagcc tgatgcagga cagggatgct gcctctgcca gggcctggcc 600 caagatgcac actgtgaatg gctatgtgaa caggagcctg cctggcctga ttggctgcca 660 caggaagtct gtgtactggc atgtgattgg catgggcacc acccctgagg tgcacagcat 720 cttcctggag ggccacacct tcctggtcag gaaccacagg caggccagcc tggagatcag 780 ccccatcacc ttcctgactg cccagaccct gctgatggac ctgggccagt tcctgctgag 840 ctgccacatc agcagccacc agcatgatgg catggaggcc tatgtgaagg tggacagctg 900 ccctgaggag ccccagctga ggatgaagaa caatgaggag gctgaggact atgatgatga 960 cctgactgac tctgagatgg atgtggtgag gtttgatgat gacaacagcc ccagcttcat 1020 ccagatcagg tctgtggcca agaagcaccc caagacctgg gtgcactaca ttgctgctga 1080 ggaggaggac tgggactatg cccccctggt gctggcccct gatgacagga gctacaagag 1140 ccagtacctg aacaatggcc cccagaggat tggcaggaag tacaagaagg tcaggttcat 1200 ggcctacact gatgaaacct tcaagaccag ggaggccatc cagcatgagt ctggcatcct 1260 gggccccctg ctgtatgggg aggtggggga caccctgctg atcatcttca agaaccaggc 1320 cagcaggccc tacaacatct acccccatgg catcactgat gtgaggcccc tgtacagcag 1380 gaggctgccc aagggggtga agcacctgaa ggacttcccc atcctgcctg gggagatctt 1440 caagtacaag tggactgtga ctgtggagga tggccccacc aagtctgacc ccaggtgcct 1500 gaccagatac tacagcagct ttgtgaacat ggagagggac ctggcctctg gcctgattgg 1560 ccccctgctg atctgctaca aggagtctgt ggaccagagg ggcaaccaga tcatgtctga 1620 caagaggaat gtgatcctgt tctctgtgtt tgatgagaac aggagctggt acctgactga 1680 gaacatccag aggttcctgc ccaaccctgc tggggtgcag ctggaggacc ctgagttcca 1740 ggccagcaac atcatgcaca gcatcaatgg ctatgtgttt gacagcctgc agctgtctgt 1800 gtgcctgcat gaggtggcct actggtacat cctgagcatt ggggcccaga ctgacttcct 1860 gtctgtgttc ttctctggct acaccttcaa gcacaagatg gtgtatgagg acaccctgac 1920 cctgttcccc ttctctgggg agactgtgtt catgagcatg gagaaccctg gcctgtggat 1980 tctgggctgc cacaactctg acttcaggaa caggggcatg actgccctgc tgaaagtctc 2040 cagctgtgac aagaacactg gggactacta tgaggacagc tatgaggaca tctctgccta 2100 cctgctgagc aagaacaatg ccattgagcc caggagcttc agccagaata gcaggcaccc 2160 cagcaccagg cagaagcagt tcaatgccac caccatccca gagaatacca ccctgcagtc 2220 tgaccaggag gagattgact atgatgacac catctctgtg gagatgaaga aggaggactt 2280 tgacatctac gacgaggacg agaaccagag ccccaggagc ttccagaaga agaccaggca 2340 ctacttcatt gctgctgtgg agaggctgtg ggactatggc atgagcagca gcccccatgt 2400 gctgaggaac agggcccagt ctggctctgt gccccagttc aagaaggtgg tgttccagga 2460 gttcactgat ggcagcttca cccagcccct gtacagaggg gagctgaatg agcacctggg 2520 cctgctgggc ccctacatca gggctgaggt ggaggacaac atcatggtga ccttcaggaa 2580 ccaggccagc aggccctaca gcttctacag cagcctgatc agctatgagg aggaccagag 2640 gcagggggct gagcccagga agaactttgt gaagcccaat gaaaccaaga cctacttctg 2700 gaaggtgcag caccacatgg cccccaccaa ggatgagttt gactgcaagg cctgggccta 2760 cttctctgat gtggacctgg agaaggatgt gcactctggc ctgattggcc ccctgctggt 2820 gtgccacacc aacaccctga accctgccca tggcaggcag gtgactgtgc aggagtttgc 2880 cctgttcttc accatctttg atgaaaccaa gagctggtac ttcactgaga acatggagag 2940 gaactgcagg gccccctgca acatccagat ggaggacccc accttcaagg agaactacag 3000 gttccatgcc atcaatggct acatcatgga caccctgcct ggcctggtga tggcccagga 3060 ccagaggatc aggtggtacc tgctgagcat gggcagcaat gagaacatcc acagcatcca 3120 cttctctggc catgtgttca ctgtgaggaa gaaggaggag tacaagatgg ccctgtacaa 3180 cctgtaccct ggggtgtttg agactgtgga gatgctgccc agcaaggctg gcatctggag 3240 ggtggagtgc ctgattgggg agcacctgca tgctggcatg agcaccctgt tcctggtgta 3300 cagcaacaag tgccagaccc ccctgggcat ggcctctggc cacatcaggg acttccagat 3360 cactgcctct ggccagtatg gccagtgggc ccccaagctg gccaggctgc actactctgg 3420 cagcatcaat gcctggagca ccaaggagcc cttcagctgg atcaaggtgg acctgctggc 3480 ccccatgatc atccatggca tcaagaccca gggggccagg cagaagttca gcagcctgta 3540 catcagccag ttcatcatca tgtacagcct ggatggcaag aagtggcaga cctacagggg 3600 caacagcact ggcaccctga tggtgttctt tggcaatgtg gacagctctg gcatcaagca 3660 caacatcttc aaccccccca tcattgccag atacatcagg ctgcacccca cccactacag 3720 catcaggagc accctgagga tggagctgat gggctgtgac ctgaacagct gcagcatgcc 3780 cctgggcatg gagagcaagg ccatctctga tgcccagatc actgccagca gctacttcac 3840 caacatgttt gccacctgga gccccagcaa ggccaggctg cacctgcagg gcaggagcaa 3900 tgcctggagg ccccaggtca acaaccccaa ggagtggctg caggtggact tccagaagac 3960 catgaaggtg actggggtga ccacccaggg ggtgaagagc ctgctgacca gcatgtatgt 4020 gaaggagttc ctgatcagca gcagccagga tggccaccag tggaccctgt tcttccagaa 4080 tggcaaggtg aaggtgttcc agggcaacca ggacagcttc acccctgtgg tgaacagcct 4140 ggaccccccc ctgctgacca gatacctgag gattcacccc cagagctggg tgcaccagat 4200 tgccctgagg atggaggtgc tgggctgtga ggcccaggac ctgtactga 4249 <210> 301 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 301 atttcctcct agagtgccaa aatcttttcc att 33 <210> 302 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 302 aagtgatctg ggtgagctgc ctgtggatgc aag 33 <210> 303 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 303 ctggggactt tccagctggg gactttccag ctggggactt tccagg 46 <210> 304 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 304 aggattagtc ccccagtgca c 21 <210> 305 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 305 agcctgcact tagagtgtct agg 23 <210> 306 <211> 70 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 306 tggggacttt ccgctgggga ctttccgctg gggactttcc gctggggact ttccgctggg 60 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tttccacacc 420 tggttgctga ctaattgaga tgcatgcttt gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg 480 actttccaca ccaatggcac tcaaacagta tgtggttgct gactaattga gatgcatgct 540 ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg ggactttcca cacctggttg ctgactaatt 600 gagatgcatg ctttgcatac ttctgcctgc tggggagcct ggggactttc cacaccactt 660 ttagtcagag gttaattggt tgctgactaa ttgagatgca tgctttgcat acttctgcct 720 gctggggagc ctggggactt tccacacctg gttgctgact aattgagatg catgctttgc 780 atacttctgc ctgctgggga gcctggggac tttccacacc ttggctccta ggtcatgcac 840 <210> 310 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 310 acgggaagaa cattttgtac gtttggcgtc gacacgggaa gaacattttg tacgtttggc 60 <210> 311 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 311 tggttgctga ctaattgaga tgcatgcttt gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg 60 actttccaca cc 72 <210> 312 <211> 144 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 312 tggttgctga ctaattgaga tgcatgcttt gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg 60 actttccaca cctggttgct gactaattga gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg 120 gggagcctgg ggactttcca cacc 144 <210> 313 <211> 840 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 313 aacaggttag tttgactagc tggttgctga ctaattgaga tgcatgcttt gcatacttct 60 gcctgctggg gagcctgggg actttccaca cctggttgct gactaattga gatgcatgct 120 ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg ggactttcca caccttaaga atgtaaattc 180 tgggtggttg ctgactaatt gagatgcatg ctttgcatac ttctgcctgc tggggagcct 240 ggggactttc cacacctggt tgctgactaa ttgagatgca tgctttgcat acttctgcct 300 gctggggagc ctggggactt tccacaccta gttacctaat ttgttagatg gttgctgact 360 aattgagatg catgctttgc atacttctgc ctgctgggga gcctggggac tttccacacc 420 tggttgctga ctaattgaga tgcatgcttt gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg 480 actttccaca ccaatggcac tcaaacagta tgtggttgct gactaattga 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 318 tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatctacgta gccatgctct aga 53 <210> 319 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 319 tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatcgcggcc gc 42 <210> 320 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 320 tctagagcat ggctacgtag ataagtagca tggcgggtta atcattaact acacctgcag 60 g 61 <210> 321 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 321 aacaggttag tttgactagc 20 <210> 322 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 322 ttaagaatgt aaattctggg 20 <210> 323 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 323 tagttaccta atttgttaga 20 <210> 324 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 324 aatggcactc aaacagtatg 20 <210> 325 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 325 acttttagtc agaggttaat 20 <210> 326 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 326 ttggctccta ggtcatgcac 20 <210> 327 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 327 ttggctccta gatcatgcac 20 <210> 328 <211> 100 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 328 tcccttgcca atagccggtt taacttgcta taattaattc attggtataa actataaaca 60 ttccaattga gataggggag aaatctagta atcttctaag 100 <210> 329 <211> 800 <212> 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gtatgctttt tacctcacac 780 actcctaatg agcttttacc 800 <210> 330 <211> 400 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 330 ttctttgaat gttgttatag agccaccttg atgccttgtt agtgatggtt gctcctatag 60 tagtattcct gtgatgcaag gtaaatatat tgaagacctg ctgtagacat gaagcagaac 120 ttgagtcctg ttgagttaac tgtgctacta ctattctgaa gaaaatagtg tctacagctg 180 gaatgagttg gttgctctac ctaggcctaa gatcatactg tgattagtta catataaccc 240 agtttaacag tattgagctt gctaaggaac tttagcttca ggtatactat tttcaagcca 300 tcagcttaat aactataaat ataccactgc tgggtgatga tattagaatt agggtctagt 360 aaaggataga cagtggcatt atgactatat ttcaaaaata 400 <210> 331 <211> 200 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 331 ctaggcctaa gatcatactg tgattagtta catataaccc agtttaacag tattgagctt 60 gctaaggaac tttagcttca ggtatactat tttcaagcca tcagcttaat aactataaat 120 ataccactgc tgggtgatga tattagaatt agggtctagt aaaggataga cagtggcatt 180 atgactatat ttcaaaaata 200 <210> 332 <211> 200 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 332 ttctttgaat gttgttatag agccaccttg atgccttgtt agtgatggtt gctcctatag 60 tagtattcct gtgatgcaag gtaaatatat tgaagacctg ctgtagacat gaagcagaac 120 ttgagtcctg ttgagttaac tgtgctacta ctattctgaa gaaaatagtg tctacagctg 180 gaatgagttg gttgctctac 200 <210> 333 <400> 333 000 <210> 334 <400> 334 000 <210> 335 <400> 335 000 <210> 336 <400> 336 000 <210> 337 <400> 337 000 <210> 338 <400> 338 000 <210> 339 <400> 339 000 <210> 340 <400> 340 000 <210> 341 <400> 341 000 <210> 342 <400> 342 000 <210> 343 <400> 343 000 <210> 344 <400> 344 000 <210> 345 <400> 345 000 <210> 346 <400> 346 000 <210> 347 <400> 347 000 <210> 348 <400> 348 000 <210> 349 <400> 349 000 <210> 350 <400> 350 000 <210> 351 <400> 351 000 <210> 352 <400> 352 000 <210> 353 <400> 353 000 <210> 354 <400> 354 000 <210> 355 <400> 355 000 <210> 356 <400> 356 000 <210> 357 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<210> 399 <400> 399 000 <210> 400 <211> 541 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 400 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc accgggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg 120 aggagcaaac aggggctaag tccaccgggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca 180 ccccagttat cggaggagca aacaggggct aagtccacgg tacccactgg gaggatgttg 240 agtaagatgg aaaactactg atgacccttg cagagacaga gtattaggac atgtttgaac 300 aggggccggg cgatcagcag gtagcactag aggatccccg tctgtctgca catttcgtag 360 agcgagtgtt ccgatactct aatctcccta ggcaaggttc atatttgtgt aggttactta 420 ttctcctttt gttgactaag tcaataatca gaatcagcag gtttggagtc agcttggcag 480 ggatcagcag cctgggttgg aaggaggggg tataaaagcc ccttcaccag gagaagccgt 540 c 541 <210> 401 <211> 1125 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 401 aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc 60 ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc 120 tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc 180 cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc 240 tccaacatcc acttgacccc ttggaatttc agtggagagg agcagaggtt gtcctggtgt 300 ggtttaggta gtgtgagagg gtccaggttc aaaaccactt gctgggtggg gagttgtcag 360 taagtggcta tgccccaacc ctgaagcctg tttccccatc tgtacaatgg aaatgataaa 420 gacccccatc tgatagggtt tttgtggcaa ataaacattt ggtttttttg ttttgttttg 480 ttttgttttt tgagatggag gtttgctctg tggcccaggc tggagtgcag tgacacaatc 540 tcatctcacc acaaccttcc cctgcctcag cctcccaagt agctgggatt acaagcatgt 600 gccaccacac ctggctaatt ttctattttt agtagagatg ggtttctcca tgttggtcag 660 cctcagcctc ccaagtaact gggattacag gcctgtgcca ccacacctgg ctaatttttt 720 ctatttttga cagggatggg gtttcaccat gttggtcagg ctggtctaga ggtactggat 780 cttgctacca gtggaacagc cactaaggat tctgcagtga gagcagaggg ccagctaagt 840 ggtactctcc cagagactgt ctgactcatg ccaccccctc caccttggac acaggacact 900 gtggtttctg agccaggtac aatgactcct tttggtaagt gcagtggaag ctgtacactg 960 cccaggcaaa gtgtctgggc agcataggca ggtgactcag atcccagcca gtggacttag 1020 cccctgtttg ctcctctgat aactggggtg accttggtta atattcacca gcagcctccc 1080 ctgttgcccc tctggatcca ctgcttaaat acagacaagg acagg 1125 <210> 402 <211> 1125 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 402 aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc 60 ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc 120 tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc 180 cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc 240 tccaacatcc acttgacccc ttggaatttc agtggagagg agcagaggtt gtcctggtgt 300 ggtttaggta gtgtgagagg gtccaggttc aaaaccactt gctgggtggg gagttgtcag 360 taagtggcta tgccccaacc ctgaagcctg tttccccatc tgtacaatgg aaatgataaa 420 gacccccatc tgatagggtt tttgtggcaa ataaacattt ggtttttttg ttttgttttg 480 ttttgttttt tgagatggag gtttgctctg tggcccaggc tggagtgcag tgacacaatc 540 tcatctcacc acaaccttcc cctgcctcag cctcccaagt agctgggatt acaagcatgt 600 gccaccacac ctggctaatt ttctattttt agtagagatg ggtttctcca tgttggtcag 660 cctcagcctc ccaagtaact gggattacag gcctgtgcca ccacacctgg ctaatttttt 720 ctatttttga cagggatggg gtttcaccat gttggtcagg ctggtctaga ggtactggat 780 cttgctacca gtggaacagc cactaaggat tctgcagtga gagcagaggg ccagctaagt 840 ggtactctcc cagagactgt ctgactcacg ccaccccctc caccttggac acaggacgct 900 gtggtttctg agccaggtac aatgactcct ttcggtaagt gcagtggaag ctgtacactg 960 cccaggcaaa gcgtccgggc agcgtaggcg ggcgactcag atcccagcca gtggacttag 1020 cccctgtttg ctcctccgat aactggggtg accttggtta atattcacca gcagcctccc 1080 ccgttgcccc tctggatcca ctgcttaaat acggacgagg acagg 1125 <210> 403 <211> 1125 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 403 aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc 60 ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc 120 tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc 180 cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc 240 tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt 300 ggtttaggta gtgtgagagg gtccgggttc aaaaccactt gctgggtggg gagtcgtcag 360 taagtggcta tgccccgacc ccgaagcctg tttccccatc tgtacaatgg aaatgataaa 420 gacgcccatc tgatagggtt tttgtggcaa ataaacattt ggtttttttg ttttgttttg 480 ttttgttttt tgagatggag gtttgctctg tggcccaggc tggagtgcag tgacacaatc 540 tcatctcacc acaaccttcc cctgcctcag cctcccaagt agctgggatt acaagcatgt 600 gccaccacac ctggctaatt ttctattttt agtagagatg ggtttctcca tgttggtcag 660 cctcagcctc ccaagtaact gggattacag gcctgtgcca ccacacctgg ctaatttttt 720 ctatttttga cagggatggg gtttcaccat gttggtcagg ctggtctaga ggtactggat 780 cttgctacca gtggaacagc cactaaggat tctgcagtga gagcagaggg ccagctaagt 840 ggtactctcc cagagactgt ctgactcacg ccaccccctc caccttggac acaggacgct 900 gtggtttctg agccaggtac aatgactcct ttcggtaagt gcagtggaag ctgtacactg 960 cccaggcaaa gcgtccgggc agcgtaggcg ggcgactcag atcccagcca gtggacttag 1020 cccctgtttg ctcctccgat aactggggtg accttggtta atattcacca gcagcctccc 1080 ccgttgcccc tctggatcca ctgcttaaat acggacgagg acagg 1125 <210> 404 <211> 1125 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 404 aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc 60 ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc 120 tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc 180 cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc 240 tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc agtggagagg agcagaggtt gtcctggtgt 300 ggtttaggta gtgtgagagg gtccaggttc aaaaccactt gctgggtggg gagttgtcag 360 taagtggcta tgccccgacc ccgaagcctg tttccccatc tgtacaatgg aaatgataaa 420 gacgcccatc tgatagggtt tttgtggcaa ataaacattt ggtttttttg ttttgttttg 480 ttttgttttt tgagatggag gtttgctctg tcgcccaggc tggagtgcag tgacacaatc 540 tcatctcacc acaaccttcc cctgcctcag cctcccaagt 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cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc 240 tccaacatcc acttgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt 300 ggtttaggta gtgtgagagg gtccgggttc aaaaccactt gctgggtggg gagtcgtcag 360 taagtggcta tgccccaacc ctgaagcctg tttccccatc tgtacaatgg aaatgataaa 420 gacccccatc tgatagggtt tttgtggcaa ataaacattt ggtttttttg ttttgttttg 480 ttttgttttt tgagatggag gtttgctctg tcgcccaggc tggagtgcag tgacacaatc 540 tcatctcacc acaaccttcc cctgcctcag cctcccaagt agctgggatt acaagcatgt 600 gccaccacac ctggctaatt ttctattttt agtagagacg ggtttctcca tgttggtcag 660 cctcagcctc ccaagtaact gggattacag gcctgtgcca ccacacccgg ctaatttttt 720 ctatttttga cagggacggg gtttcaccat gttggtcagg ctggtctaga ggtactggat 780 cttgctacca gtggaacagc cactaaggat tctgcagtga gagcagaggg ccagctaagt 840 ggtactctcc cagagactgt ctgactcacg ccaccccctc caccttggac acaggacgct 900 gtggtttctg agccaggtac aatgactcct ttcggtaagt gcagtggaag ctgtacactg 960 cccaggcaaa gcgtccgggc agcgtaggcg ggcgactcag atcccagcca gtggacttag 1020 cccctgtttg 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tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt 300 ggtttaggta gtgtgagagg gtccgggttc aaaaccactt gctgggtggg gagtcgtcag 360 taagtggcta tgccccgacc ccgaagcctg tttccccatc tgtacaatgg aaatgataaa 420 gacgcccatc tgatagggtt tttgtggcaa ataaacattt ggtttttttg ttttgttttg 480 ttttgttttt tgagatggag gtttgctctg tcgcccaggc tggagtgcag tgacacaatc 540 tcatctcacc acaaccttcc cctgcctcag cctcccaagt agctgggatt acaagcatgt 600 gccaccacac ctggctaatt ttctattttt agtagagacg ggtttctcca tgttggtcag 660 cctcagcctc ccaagtaact gggattacag gcctgtgcca ccacacccgg ctaatttttt 720 ctatttttga cagggacggg gtttcaccat gttggtcagg ctggtctaga ggtactggat 780 cttgctacca gtggaacagc cactaaggat tctgcagtga gagcagaggg ccagctaagt 840 ggtactctcc cagagactgt ctgactcatg ccaccccctc caccttggac acaggacact 900 gtggtttctg agccaggtac aatgactcct tttggtaagt gcagtggaag ctgtacactg 960 cccaggcaaa gtgtccgggc agcgtaggcg ggcgactcag atcccagcca gtggacttag 1020 cccctgtttg ctcctccgat aactggggtg accttggtta atattcacca gcagcctccc 1080 ccgttgcccc tctggatcca ctgcttaaat acggacgagg acagg 1125 <210> 408 <211> 1125 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 408 aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc 60 ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc 120 tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc 180 cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc 240 tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt 300 ggtttaggta gtgtgagagg gtccgggttc aaaaccactt gctgggtggg gagtcgtcag 360 taagtggcta tgccccgacc ccgaagcctg tttccccatc tgtacaatgg aaatgataaa 420 gacgcccatc tgatagggtt tttgtggcaa ataaacattt ggtttttttg ttttgttttg 480 ttttgttttt tgagatggag gtttgctctg tcgcccaggc tggagtgcag tgacacaatc 540 tcatctcacc acaaccttcc cctgcctcag cctcccaagt agctgggatt acaagcatgt 600 gccaccacac ctggctaatt ttctattttt agtagagacg ggtttctcca tgttggtcag 660 cctcagcctc ccaagtaact gggattacag gcctgtgcca ccacacccgg ctaatttttt 720 ctatttttga cagggacggg gtttcaccat gttggtcagg ctggtctaga ggtactggat 780 cttgctacca gtggaacagc cactaaggat tctgcagtga gagcagaggg ccagctaagt 840 ggtactctcc cagagactgt ctgactcacg ccaccccctc caccttggac acaggacgct 900 gtggtttctg agccaggtac aatgactcct ttcggtaagt gcagtggaag ctgtacactg 960 cccaggcaaa gcgtccgggc agcgtaggcg ggcgactcag atcccagcca gtggacttag 1020 cccctgtttg ctcctctgat aactggggtg accttggtta atattcacca gcagcctccc 1080 ctgttgcccc tctggatcca ctgcttaaat acggacaagg acagg 1125 <210> 409 <211> 1125 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 409 aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc 60 ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc 120 tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc 180 cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc 240 tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt 300 ggtttaggta gtgtgagagg gtccgggttc aaaaccactt gctgggtggg gagtcgtcag 360 taagtggcta tgccccgacc ccgaagcctg tttccccatc tgtacaatgg aaatgataaa 420 gacgcccatc tgatagggtt tttgtggcaa ataaacattt ggtttttttg ttttgttttg 480 ttttgttttt tgagatggag gtttgctctg tcgcccaggc tggagtgcag tgacacaatc 540 tcatctcacc acaaccttcc cctgcctcag cctcccaagt agctgggatt acaagcatgt 600 gccaccacac ctggctaatt ttctattttt agtagagacg ggtttctcca tgttggtcag 660 cctcagcctc ccaagtaact gggattacag gcctgtgcca ccacacccgg ctaatttttt 720 ctatttttga cagggacggg gtttcaccat gttggtcagg ctggtctaga ggtactggat 780 cttgctacca gtggaacagc cactaaggat tctgcagtga gagcagaggg ccagctaagt 840 ggtactctcc cagagactgt ctgactcacg ccaccccctc caccttggac acaggacgct 900 gtggtttctg agccaggtac aatgactcct ttcggtaagt gcagtggaag ctgtacactg 960 cccaggcaaa gcgtctgggc agcataggca ggcgactcag atcccagcca gtggacttag 1020 cccctgtttg ctcctccgat aactggggtg accttggtta atattcacca gcagcctccc 1080 ccgttgcccc tctggatcca ctgcttaaat acggacgagg acagg 1125 <210> 410 <211> 1125 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 410 aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc 60 ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc 120 tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc 180 cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc 240 tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt 300 ggtttaggta gtgtgagagg gtccgggttc aaaaccactt gctgggtggg gagtcgtcag 360 taagtggcta tgccccgacc ccgaagcctg tttccccatc tgtacaatgg aaatgataaa 420 gacgcccatc tgatagggtt tttgtggcaa ataaacattt ggtttttttg ttttgttttg 480 ttttgttttt tgagatggag gtttgctctg tggcccaggc tggagtgcag tgacacaatc 540 tcatctcacc acaaccttcc cctgcctcag cctcccaagt agctgggatt acaagcatgt 600 gccaccacac ctggctaatt ttctattttt agtagagatg ggtttctcca tgttggtcag 660 cctcagcctc ccaagtaact gggattacag gcctgtgcca ccacacctgg ctaatttttt 720 ctatttttga cagggatggg gtttcaccat gttggtcagg ctggtctaga ggtactggat 780 cttgctacca gtggaacagc cactaaggat tctgcagtga gagcagaggg ccagctaagt 840 ggtactctcc cagagactgt ctgactcacg ccaccccctc caccttggac acaggacgct 900 gtggtttctg agccaggtac aatgactcct ttcggtaagt gcagtggaag ctgtacactg 960 cccaggcaaa gcgtccgggc agcgtaggcg ggcgactcag atcccagcca gtggacttag 1020 cccctgtttg ctcctctgat aactggggtg accttggtta atattcacca gcagcctccc 1080 ccgttgcccc tctggatcca ctgcttaaat acagacgagg acagg 1125 <210> 411 <211> 129 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 411 acacagatcc acaagctcct gaagaggtaa gggtttaagg gatggttggt tggtggggta 60 ttaatgttta attacctgga gcacctgcct gaaatcactt tttttcaggt tggtttaaac 120 gccgccacc 129 <210> 412 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 412 acacagatcc acaagctcct gaagaggtaa gggtttaagg gatggttggt tggtggggta 60 ttaatgttta attacctgga gcacctgcct gaaatcactt tttttcaggt tgggtttaaa 120 cgccgccacc 130 <210> 413 <211> 129 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 413 acacagatcc acaagctcct gaagaggtaa gggtttaagg gatggttggt tggtggggta 60 ttaatgttta attacctgga gcacctgcct gaaatcactt tttttcaggt tgggttaaac 120 gccgccacc 129 <210> 414 <211> 49 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 414 gccctgtctc ctcagcttca ggcaccacca ctgacctggg acagtgaat 49 <210> 415 <211> 47 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 415 acacagatcc acaagctcct gaagaggttg gtttaaacgc cgccacc 47 <210> 416 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 416 catttcgtgg gctaagttta agctactctc gctccgggat aagagtttca 50 <210> 417 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 417 gggacatcgt agagagtcgt actta 25 <210> 418 <211> 162 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 418 gccctgtctc ctcagcttca ggcaccacca ctgacctggg acagtgaata attactctaa 60 ggtaaatata aaatttttaa gtgtataatg tgttaaacta ctgattctaa ttgtttctct 120 cttttagatt ccaacctttg gaactgagtt taaacagcca cc 162 <210> 419 <211> 165 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 419 gccctgtctc ctcagcttca ggcaccacca ctgacctggg acagtgaata attactctaa 60 ggtaaatata aaatttttaa gtgtataatg tgttaaacta ctgattctaa ttgtttctct 120 cttttagatt ccaacctttg gaactgagtt taaaccgcag ccacc 165 <210> 420 <211> 164 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 420 gccctgtctc ctcagcttca ggcaccacca ctgacctggg acagtgaata attactctaa 60 ggtaaatata aaatttttaa gtgtataatg tgttaaacta ctgattctaa ttgtttctct 120 cttttagatt ccaacctttg gaactgagtt taaacgccgc cacc 164 <210> 421 <211> 230 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 421 gccctgtctc ctcagcttca ggcaccacca ctgacctggg acagtgaata attactctaa 60 ggtaaatata aaatttttaa gtgtataatg tgttaaacta ctgattctaa ttgtttctct 120 cttttagatt ccaacctttg gaactgagtt taaacgggac atcgtagaga gtcgtactta 180 catttcgtgg gctaagttta agctactctc gctccgggat aagagtttca 230 <210> 422 <211> 150 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 422 gccctgtctc ctcagcttca ggcaccacca ctgacctggg acagtgaata attactctaa 60 ggtaaatata aaatttttaa gtgtataatg tgttaaacta ctgattctaa ttgtttctct 120 cttttagatt ccaacctttg gaactgaacc 150 <210> 423 <211> 135 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 423 acacagatcc acaagctcct gtctagaaag aggtaagggt ttaagggatg gttggttggt 60 ggggtattaa tgtttaatta cctggagcac ctgcctgaaa tcactttttt tcaggttggt 120 ttaaacgccg ccacc 135 <210> 424 <211> 136 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 424 acacagatcc acaagctcct gtctagaaag aggtaagggt ttaagggatg gttggttggt 60 ggggtattaa tgtttaatta cctggagcac ctgcctgaaa tcactttttt tcaggttggg 120 tttaaacgcc gccacc 136 <210> 425 <211> 135 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 425 acacagatcc acaagctcct gtctagaaag aggtaagggt ttaagggatg gttggttggt 60 ggggtattaa tgtttaatta cctggagcac ctgcctgaaa tcactttttt tcaggttggg 120 ttaaacgccg ccacc 135 <210> 426 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 426 acacagatcc acaagctcct g 21 <210> 427 <211> 67 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 427 gccctgtctc ctcagcttca ggcaccacca ctgacctggg acagtgaatg tttaaaccgc 60 agccacc 67 <210> 428 <211> 131 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 428 acacagatcc acaagctcct gaagaggtaa gggtttaagg gatggttggt tggtggggta 60 ttaatgttta attacctgga gcacctgcct gaaatcactt tttttcaggt tgggtttaaa 120 ccgcagccac c 131 <210> 429 <211> 195 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 429 acacagatcc acaagctcct gaagaggtaa gggtttaagg gatggttggt tggtggggta 60 ttaatgttta attacctgga gcacctgcct gaaatcactt tttttcaggt tggtttaaac 120 gggacatcgt agagagtcgt acttacattt cgtgggctaa gtttaagcta ctctcgctcc 180 gggataagag tttca 195 <210> 430 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 430 acacagatcc acaagctcct gaagaggtaa gggtttaagg gatggttggt tggtggggta 60 ttaatgttta attacctgga gcacctgcct gaaatcactt tttttcaggt tgggttaaac 120 cgcagccacc 130 <210> 431 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 431 acacagatcc acaagctcct gaagaggtaa gggtttaagg gatggttggt tggtggggta 60 ttaatgttta attacctgga gcacctgcct gaaatcactt tttttcaggt tggtttaaac 120 cgcagccacc 130 <210> 432 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 432 acacagatcc acaagctcct gaagaggttg gtttaaaccg cagccacc 48 <210> 433 <211> 137 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 433 acacagatcc acaagctcct gtctagaaag aggtaagggt ttaagggatg gttggttggt 60 ggggtattaa tgtttaatta cctggagcac ctgcctgaaa tcactttttt tcaggttggg 120 tttaaaccgc agccacc 137 <210> 434 <211> 136 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 434 acacagatcc acaagctcct gtctagaaag aggtaagggt ttaagggatg gttggttggt 60 ggggtattaa tgtttaatta cctggagcac ctgcctgaaa tcactttttt tcaggttggg 120 ttaaaccgca gccacc 136 <210> 435 <211> 136 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 435 acacagatcc acaagctcct gtctagaaag aggtaagggt ttaagggatg gttggttggt 60 ggggtattaa tgtttaatta cctggagcac ctgcctgaaa tcactttttt tcaggttggt 120 ttaaaccgca gccacc 136 <210> 436 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 436 gccctgtctc ctcagcttca ggcaccacca ctgacctggg acagtgaatg tttaaacgcc 60 gccacc 66 <210> 437 <211> 16 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 2 <400> 437 gcgcgctcgc tcgctc 16 <210> 438 <211> 4 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: TRS sequence <400> 438 agtt 4 <210> 439 <211> 8 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 439 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ttttgttgac taagtcaata 540 atcagaatca gcaggtttgg agtcagcttg gcagggatca gcagcctggg ttggaaggag 600 ggggtataaa agccccttca ccaggagaag ccgtcacaca gatccacaag ctcctgtcta 660 gaaagaggta agggtttaag ggatggttgg ttggtggggt attaatgttt aattacctgg 720 agcacctgcc tgaaatcact ttttttcagg ttggtttaaa cgccgccacc atgcagattg 780 agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg cttctctgcc accaggagat 840 actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtctgacctg ggggagctgc 900 ctgtggatgc caggttcccc cccagagtgc ccaagagctt ccccttcaac acctctgtgg 960 tgtacaagaa gaccctgttt gtggagttca ctgaccacct gttcaacatt gccaagccca 1020 ggcccccctg gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc tgaggtgtat gacactgtgg 1080 tgatcaccct gaagaacatg gccagccacc ctgtgagcct gcatgctgtg ggggtgagct 1140 actggaaggc ctctgagggg gctgagtatg atgaccagac cagccagagg gagaaggagg 1200 atgacaaggt gttccctggg ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtgctg aaggagaatg 1260 gccccatggc ctctgacccc ctgtgcctga cctacagcta cctgagccat gtggacctgg 1320 tgaaggacct gaactctggc ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag ggcagcctgg 1380 ccaaggagaa gacccagacc ctgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg tttgatgagg 1440 gcaagagctg gcactctgaa accaagaaca gcctgatgca ggacagggat gctgcctctg 1500 ccagggcctg gcccaagatg cacactgtga atggctatgt gaacaggagc ctgcctggcc 1560 tgattggctg ccacaggaag tctgtgtact ggcatgtgat tggcatgggc accacccctg 1620 aggtgcacag catcttcctg gagggccaca ccttcctggt caggaaccac aggcaggcca 1680 gcctggagat cagccccatc accttcctga ctgcccagac cctgctgatg gacctgggcc 1740 agttcctgct gttctgccac atcagcagcc accagcatga tggcatggag gcctatgtga 1800 aggtggacag ctgccctgag gagccccagc tgaggatgaa gaacaatgag gaggctgagg 1860 actatgatga tgacctgact gactctgaga tggatgtggt gaggtttgat gatgacaaca 1920 gccccagctt catccagatc aggtctgtgg ccaagaagca ccccaagacc tgggtgcact 1980 acattgctgc tgaggaggag gactgggact atgcccccct ggtgctggcc cctgatgaca 2040 ggagctacaa gagccagtac ctgaacaatg gcccccagag gattggcagg aagtacaaga 2100 aggtcaggtt catggcctac actgatgaaa ccttcaagac cagggaggcc atccagcatg 2160 agtctggcat cctgggcccc ctgctgtatg gggaggtggg ggacaccctg ctgatcatct 2220 tcaagaacca ggccagcagg ccctacaaca tctaccccca tggcatcact gatgtgaggc 2280 ccctgtacag caggaggctg cccaaggggg tgaagcacct gaaggacttc cccatcctgc 2340 ctggggagat cttcaagtac aagtggactg tgactgtgga ggatggcccc accaagtctg 2400 accccaggtg cctgaccaga tactacagca gctttgtgaa catggagagg gacctggcct 2460 ctggcctgat tggccccctg ctgatctgct acaaggagtc tgtggaccag aggggcaacc 2520 agatcatgtc tgacaagagg aatgtgatcc tgttctctgt gtttgatgag aacaggagct 2580 ggtacctgac tgagaacatc cagaggttcc tgcccaaccc tgctggggtg cagctggagg 2640 accctgagtt ccaggccagc aacatcatgc acagcatcaa tggctatgtg tttgacagcc 2700 tgcagctgtc tgtgtgcctg catgaggtgg cctactggta catcctgagc attggggccc 2760 agactgactt cctgtctgtg ttcttctctg gctacacctt caagcacaag atggtgtatg 2820 aggacaccct gaccctgttc cccttctctg gggagactgt gttcatgagc atggagaacc 2880 ctggcctgtg gattctgggc tgccacaact ctgacttcag gaacaggggc atgactgccc 2940 tgctgaaagt ctccagctgt gacaagaaca ctggggacta ctatgaggac agctatgagg 3000 acatctctgc ctacctgctg agcaagaaca atgccattga gcccaggagc 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tagacggggg aggctgctgg tgaatattaa ccaaggtcac cccagttatc 240 ggaggagcaa acaggggcta agtccacacg cgtggtaccg tctgtctgca catttcgtag 300 agcgagtgtt ccgatactct aatctcccta ggcaaggttc atatttgtgt aggttactta 360 ttctcctttt gttgactaag tcaataatca gaatcagcag gtttggagtc agcttggcag 420 ggatcagcag cctgggttgg aaggaggggg tataaaagcc ccttcaccag gagaagccgt 480 cacacagatc cacaagctcc tgaagaggta agggtttaag ggatggttgg ttggtggggt 540 attaatgttt aattacctgg agcacctgcc tgaaatcact ttttttcagg ttggtttaaa 600 cgggacatcg tagagagtcg tacttacatt tcgtgggcta agtttaagct actctcgctc 660 cgggataaga gtttcaatgc agattgagct gagcacctgc ttcttcctgt gcctgctgag 720 gttctgcttc tctgccacca ggagatacta cctgggggct gtggagctga gctgggacta 780 catgcagtct gacctggggg agctgcctgt ggatgccagg ttccccccca gagtgcccaa 840 gagcttcccc ttcaacacct ctgtggtgta caagaagacc ctgtttgtgg agttcactga 900 ccacctgttc aacattgcca agcccaggcc cccctggatg ggcctgctgg gccccaccat 960 ccaggctgag gtgtatgaca ctgtggtgat caccctgaag aacatggcca gccaccctgt 1020 gagcctgcat gctgtggggg tgagctactg gaaggcctct gagggggctg agtatgatga 1080 ccagaccagc cagagggaga aggaggatga caaggtgttc cctgggggca gccacaccta 1140 tgtgtggcag gtgctgaagg agaatggccc catggcctct gaccccctgt gcctgaccta 1200 cagctacctg agccatgtgg acctggtgaa ggacctgaac tctggcctga ttggggccct 1260 gctggtgtgc agggagggca gcctggccaa ggagaagacc cagaccctgc acaagttcat 1320 cctgctgttt gctgtgtttg atgagggcaa gagctggcac tctgaaacca agaacagcct 1380 gatgcaggac agggatgctg cctctgccag ggcctggccc aagatgcaca ctgtgaatgg 1440 ctatgtgaac aggagcctgc ctggcctgat tggctgccac aggaagtctg tgtactggca 1500 tgtgattggc atgggcacca cccctgaggt gcacagcatc ttcctggagg gccacacctt 1560 cctggtcagg aaccacaggc aggccagcct ggagatcagc cccatcacct tcctgactgc 1620 ccagaccctg ctgatggacc tgggccagtt cctgctgttc tgccacatca gcagccacca 1680 gcatgatggc atggaggcct atgtgaaggt ggacagctgc cctgaggagc cccagctgag 1740 gatgaagaac aatgaggagg ctgaggacta tgatgatgac ctgactgact ctgagatgga 1800 tgtggtgagg tttgatgatg acaacagccc cagcttcatc cagatcaggt ctgtggccaa 1860 gaagcacccc aagacctggg tgcactacat tgctgctgag gaggaggact gggactatgc 1920 ccccctggtg ctggcccctg atgacaggag ctacaagagc cagtacctga acaatggccc 1980 ccagaggatt ggcaggaagt acaagaaggt caggttcatg gcctacactg atgaaacctt 2040 caagaccagg gaggccatcc agcatgagtc tggcatcctg ggccccctgc tgtatgggga 2100 ggtgggggac accctgctga tcatcttcaa gaaccaggcc agcaggccct acaacatcta 2160 cccccatggc atcactgatg tgaggcccct gtacagcagg aggctgccca agggggtgaa 2220 gcacctgaag gacttcccca tcctgcctgg ggagatcttc aagtacaagt ggactgtgac 2280 tgtggaggat ggccccacca agtctgaccc caggtgcctg accagatact acagcagctt 2340 tgtgaacatg gagagggacc tggcctctgg cctgattggc cccctgctga tctgctacaa 2400 ggagtctgtg gaccagaggg gcaaccagat catgtctgac aagaggaatg tgatcctgtt 2460 ctctgtgttt gatgagaaca ggagctggta cctgactgag aacatccaga ggttcctgcc 2520 caaccctgct ggggtgcagc tggaggaccc tgagttccag gccagcaaca tcatgcacag 2580 catcaatggc tatgtgtttg acagcctgca gctgtctgtg tgcctgcatg aggtggccta 2640 ctggtacatc ctgagcattg gggcccagac tgacttcctg tctgtgttct tctctggcta 2700 caccttcaag cacaagatgg 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ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgcaacaggt tagtttgact agcgttaatc attaacgtta atcattaacg ttaatcatta 240 acgttaatca ttaacgttaa tcattaacat cgatgcgaga acttgtgcct ccccgtgttc 300 ctgctctttg tccctctgtc ctacttagac taatatttgc cttgggtact gcaaacagga 360 aatgggggag ggacaggagt agggcggagg gtagttaaga atgtcaattg gggggaggct 420 gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg ggctaagtcc 480 accgggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg aggagcaaac 540 aggggctaag tccaccgggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca ccccagttat 600 cggaggagca aacaggggct aagtccacgg tacccactgg gaggatgttg agtaagatgg 660 aaaactactg atgacccttg cagagacaga gtattaggac atgtttgaac aggggccggg 720 cgatcagcag gtagcactag aggatccccg tctgtctgca catttcgtag agcgagtgtt 780 ccgatactct aatctcccta ggcaaggttc atatttgtgt aggttactta ttctcctttt 840 gttgactaag tcaataatca gaatcagcag gtttggagtc agcttggcag ggatcagcag 900 cctgggttgg aaggaggggg tataaaagcc ccttcaccag gagaagccgt cacacagatc 960 cacaagctcc tgaagaggta agggtttaag ggatggttgg ttggtggggt attaatgttt 1020 aattacctgg agcacctgcc tgaaatcact ttttttcagg ttggtttaaa cgggacatcg 1080 tagagagtcg tacttacatt tcgtgggcta agtttaagct actctcgctc cgggataaga 1140 gtttcaatgc agattgagct gagcacctgc ttcttcctgt gcctgctgag gttctgcttc 1200 tctgccacca ggagatacta cctgggggct gtggagctga gctgggacta catgcagtct 1260 gacctggggg agctgcctgt ggatgccagg ttccccccca gagtgcccaa gagcttcccc 1320 ttcaacacct ctgtggtgta caagaagacc ctgtttgtgg agttcactga ccacctgttc 1380 aacattgcca agcccaggcc cccctggatg ggcctgctgg gccccaccat ccaggctgag 1440 gtgtatgaca ctgtggtgat caccctgaag aacatggcca gccaccctgt gagcctgcat 1500 gctgtggggg tgagctactg gaaggcctct gagggggctg agtatgatga ccagaccagc 1560 cagagggaga aggaggatga caaggtgttc cctgggggca gccacaccta tgtgtggcag 1620 gtgctgaagg agaatggccc catggcctct gaccccctgt gcctgaccta cagctacctg 1680 agccatgtgg acctggtgaa ggacctgaac tctggcctga ttggggccct gctggtgtgc 1740 agggagggca gcctggccaa ggagaagacc cagaccctgc acaagttcat cctgctgttt 1800 gctgtgtttg atgagggcaa gagctggcac tctgaaacca agaacagcct gatgcaggac 1860 agggatgctg cctctgccag ggcctggccc aagatgcaca ctgtgaatgg ctatgtgaac 1920 aggagcctgc ctggcctgat tggctgccac aggaagtctg tgtactggca tgtgattggc 1980 atgggcacca cccctgaggt gcacagcatc ttcctggagg gccacacctt cctggtcagg 2040 aaccacaggc aggccagcct ggagatcagc cccatcacct tcctgactgc ccagaccctg 2100 ctgatggacc tgggccagtt cctgctgttc tgccacatca gcagccacca gcatgatggc 2160 atggaggcct atgtgaaggt ggacagctgc cctgaggagc cccagctgag gatgaagaac 2220 aatgaggagg ctgaggacta tgatgatgac ctgactgact ctgagatgga tgtggtgagg 2280 tttgatgatg acaacagccc cagcttcatc cagatcaggt ctgtggccaa gaagcacccc 2340 aagacctggg tgcactacat tgctgctgag gaggaggact gggactatgc ccccctggtg 2400 ctggcccctg atgacaggag ctacaagagc cagtacctga acaatggccc ccagaggatt 2460 ggcaggaagt acaagaaggt caggttcatg gcctacactg atgaaacctt caagaccagg 2520 gaggccatcc agcatgagtc tggcatcctg ggccccctgc tgtatgggga ggtgggggac 2580 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gcccagatca ctgccagcag ctacttcacc aacatgtttg ccacctggag ccccagcaag 5160 gccaggctgc acctgcaggg caggagcaat gcctggaggc cccaggtcaa caaccccaag 5220 gagtggctgc aggtggactt ccagaagacc atgaaggtga ctggggtgac cacccagggg 5280 gtgaagagcc tgctgaccag catgtatgtg aaggagttcc tgatcagcag cagccaggat 5340 ggccaccagt ggaccctgtt cttccagaat ggcaaggtga aggtgttcca gggcaaccag 5400 gacagcttca cccctgtggt gaacagcctg gacccccccc tgctgaccag atacctgagg 5460 attcaccccc agagctgggt gcaccagatt gccctgagga tggaggtgct gggctgtgag 5520 gcccaggacc tgtactgatt aattaagagc atcttaccgc catttattcc catatttgtt 5580 ctgtttttct tgatttgggt atacatttaa atgttaataa aacaaaatgg tggggcaatc 5640 atttacattt ttagggatat gtaattacta gttcaggtgt attgccacaa gacaaacatg 5700 ttaagaaact ttcccgttat ttacgctctg ttcctgttaa tcaacctctg gattacaaaa 5760 tttgtgaaag attgactgat attcttaact atgttgctcc ttttacgctg tgtggatatg 5820 ctgctttata gcctctgtat ctagctattg cttcccgtac ggctttcgtt ttctcctcct 5880 tgtataaatc ctggttgctg tctcttttag aggagttgtg gcccgttgtc cgtcaacgtg 5940 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actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgcaacaggt tagtttgact agcgttaatc attaacgtta atcattaacg ttaatcatta 240 acgttaatca ttaacgttaa tcattaacat cgatgcgaga acttgtgcct ccccgtgttc 300 ctgctctttg tccctctgtc ctacttagac taatatttgc cttgggtact gcaaacagga 360 aatgggggag ggacaggagt agggcggagg gtagttaaga atgtcaattg gggggaggct 420 gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg ggctaagtcc 480 accgggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg aggagcaaac 540 aggggctaag tccaccgggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca ccccagttat 600 cggaggagca aacaggggct aagtccacgg tacccactgg gaggatgttg agtaagatgg 660 aaaactactg atgacccttg cagagacaga gtattaggac atgtttgaac aggggccggg 720 cgatcagcag gtagcactag aggatccccg tctgtctgca catttcgtag agcgagtgtt 780 ccgatactct aatctcccta ggcaaggttc atatttgtgt aggttactta ttctcctttt 840 gttgactaag tcaataatca gaatcagcag gtttggagtc agcttggcag ggatcagcag 900 cctgggttgg aaggaggggg tataaaagcc ccttcaccag gagaagccgt cacacagatc 960 cacaagctcc 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cctggggaga tcttcaagta caagtggact gtgactgtgg aggatggccc 2700 caccaagtct gaccccaggt gcctgaccag atactacagc agctttgtga acatggagag 2760 ggacctggcc tctggcctga ttggccccct gctgatctgc tacaaggagt ctgtggacca 2820 gaggggcaac cagatcatgt ctgacaagag gaatgtgatc ctgttctctg tgtttgatga 2880 gaacaggagc tggtacctga ctgagaacat ccagaggttc ctgcccaacc ctgctggggt 2940 gcagctggag gaccctgagt tccaggccag caacatcatg cacagcatca atggctatgt 3000 gtttgacagc ctgcagctgt ctgtgtgcct gcatgaggtg gcctactggt acatcctgag 3060 cattggggcc cagactgact tcctgtctgt gttcttctct ggctacacct tcaagcacaa 3120 gatggtgtat gaggacaccc tgaccctgtt ccccttctct ggggagactg tgttcatgag 3180 catggagaac cctggcctgt ggattctggg ctgccacaac tctgacttca ggaacagggg 3240 catgactgcc ctgctgaaag tctccagctg tgacaagaac actggggact actatgagga 3300 cagctatgag gacatctctg cctacctgct gagcaagaac aatgccattg agcccaggag 3360 cttcagccag aatagcaggc accccagcac caggcagaag cagttcaatg ccaccaccat 3420 cccagagaat accaccctgc agtctgacca ggaggagatt gactatgatg acaccatctc 3480 tgtggagatg 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atccacagca tccacttctc tggccatgtg ttcactgtga ggaagaagga 4380 ggagtacaag atggccctgt acaacctgta ccctggggtg tttgagactg tggagatgct 4440 gcccagcaag gctggcatct ggagggtgga gtgcctgatt ggggagcacc tgcatgctgg 4500 catgagcacc ctgttcctgg tgtacagcaa caagtgccag acccccctgg gcatggcctc 4560 tggccacatc agggacttcc agatcactgc ctctggccag tatggccagt gggcccccaa 4620 gctggccagg ctgcactact ctggcagcat caatgcctgg agcaccaagg agcccttcag 4680 ctggatcaag gtggacctgc tggcccccat gatcatccat ggcatcaaga cccagggggc 4740 caggcagaag ttcagcagcc tgtacatcag ccagttcatc atcatgtaca gcctggatgg 4800 caagaagtgg cagacctaca ggggcaacag cactggcacc ctgatggtgt tctttggcaa 4860 tgtggacagc tctggcatca agcacaacat cttcaacccc cccatcattg ccagatacat 4920 caggctgcac cccacccact acagcatcag gagcaccctg aggatggagc tgatgggctg 4980 tgacctgaac agctgcagca tgcccctggg catggagagc aaggccatct ctgatgccca 5040 gatcactgcc agcagctact tcaccaacat gtttgccacc tggagcccca gcaaggccag 5100 gctgcacctg cagggcagga gcaatgcctg gaggccccag gtcaacaacc ccaaggagtg 5160 gctgcaggtg gacttccaga agaccatgaa ggtgactggg gtgaccaccc agggggtgaa 5220 gagcctgctg accagcatgt atgtgaagga gttcctgatc agcagcagcc aggatggcca 5280 ccagtggacc ctgttcttcc agaatggcaa ggtgaaggtg ttccagggca accaggacag 5340 cttcacccct gtggtgaaca gcctggaccc ccccctgctg accagatacc tgaggattca 5400 cccccagagc tgggtgcacc agattgccct gaggatggag gtgctgggct gtgaggccca 5460 ggacctgtac tgattaatta agagcatctt accgccattt attcccatat ttgttctgtt 5520 tttcttgatt tgggtataca tttaaatgtt aataaaacaa aatggtgggg caatcattta 5580 catttttagg gatatgtaat tactagttca ggtgtattgc cacaagacaa acatgttaag 5640 aaactttccc gttatttacg ctctgttcct gttaatcaac ctctggatta caaaatttgt 5700 gaaagattga ctgatattct taactatgtt gctcctttta cgctgtgtgg atatgctgct 5760 ttatagcctc tgtatctagc tattgcttcc cgtacggctt tcgttttctc ctccttgtat 5820 aaatcctggt tgctgtctct tttagaggag ttgtggcccg ttgtccgtca acgtggcgtg 5880 gtgtgctctg tgtttgctga cgcaaccccc actggctggg gcattgccac cacctgtcaa 5940 ctcctttctg ggactttcgc tttccccctc ccgatcgcca cggcagaact catcgccgcc 6000 tgccttgccc 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cattgccaag cccaggccac cctggatggg 1140 gctcctgggc ccaaccatcc aagctgaagt gtatgacact gtggtcatca ccctcaagaa 1200 catggcctcc caccctgtct ccctgcatgc tgtgggagtg tcctactgga aggcctcaga 1260 gggggctgag tatgatgacc agacctccca gagggaaaag gaagatgaca aggtgttccc 1320 aggaggatcc cacacctatg tgtggcaagt cctgaaggaa aatggtccca tggcatcaga 1380 ccccttgtgc ttgacctact cctacctgag ccatgtggac ctggtcaagg acctgaactc 1440 aggccttatt ggagccctgc ttgtatgcag agagggcagc ctggccaagg aaaagaccca 1500 gaccctgcac aagttcatcc tcctgtttgc tgtgtttgat gaaggaaagt cctggcactc 1560 agagactaag aacagcctga tgcaggacag ggatgcagca tcagccagag cctggcccaa 1620 gatgcacact gtgaatggat atgtgaacag gtccctccct ggactaattg gatgccacag 1680 aaagtctgtg tactggcatg tcattggaat gggcacaacc cctgaagtgc atagcatctt 1740 cctggaagga cacaccttcc tggtcaggaa ccacagacag gcatccctgg agatctcccc 1800 aatcaccttc ctgactgccc agactctcct gatggacctg ggacagttct tgcttttctg 1860 ccacatctcc tcccaccaac atgatggcat ggaagcctat gtgaaggtgg actcctgccc 1920 tgaggaacct caactgagga tgaaaaacaa tgaagaagct gaagattatg atgatgacct 1980 gactgactca gagatggatg ttgtcagatt tgatgatgac aacagcccta gcttcatcca 2040 gattagatct gtggccaaga agcaccccaa gacctgggtg cactacattg ctgctgagga 2100 agaggactgg gactatgccc ccctggtgct ggcccctgat gacagatcct acaagtccca 2160 gtacctgaac aatggtcccc agagaattgg gagaaagtac aagaaagtca gattcatggc 2220 ctacactgat gaaaccttca agactagaga agccatccag catgagtcag gcattctggg 2280 tcccctgctg tatggggaag ttggtgacac cctgctgatc atcttcaaga accaagccag 2340 caggccttac aacatctacc cccatggaat tacagatgtc aggccactgt actccaggag 2400 actgcctaag ggagtcaagc acctcaagga cttccccatc ctgcctggag aaatcttcaa 2460 gtacaagtgg actgtgactg tggaggatgg gcctaccaag tcagacccta gatgcctgac 2520 taggtactac tccagctttg tcaacatgga gagagacttg gcctcaggac tcattggtcc 2580 actgcttatt tgctacaagg agtcagtgga ccagagagga aaccaaatca tgtctgacaa 2640 gagaaatgtc atcctgttct cagtctttga tgagaacagg tcctggtacc tgactgaaaa 2700 catccagaga ttcctgccca accctgctgg ggtgcaactg gaggaccctg agttccaggc 2760 ctcaaacata atgcacagca tcaatggcta 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ctcctggatc aaagtggatc tgctggcccc 4500 catgatcatc catggcatta agacccaggg ggccagacag aagttctcct ccctctacat 4560 aagccagttc attatcatgt acagcctgga tgggaagaag tggcagacct acaggggcaa 4620 ctccactgga accctgatgg tgttctttgg gaatgtggac agctcaggca tcaagcacaa 4680 catcttcaac cccccaatca ttgccagata catcaggctc caccccaccc actacagcat 4740 cagatccacc ctgagaatgg aacttatggg ctgtgacctc aactcctgta gcatgcccct 4800 gggcatggag tccaaggcca tttcagatgc ccaaatcact gcatcctcct acttcaccaa 4860 catgtttgcc acttggagcc cttccaaggc cagactgcat ctgcaaggca gatccaatgc 4920 ctggaggccc caggtcaaca accctaagga atggctccag gtggacttcc aaaagactat 4980 gaaagtcact ggagtgacca cccagggagt gaagtccctg ctgacctcta tgtatgtgaa 5040 ggaattcctc atctcctcaa gccaagatgg acaccagtgg accctgttct tccaaaatgg 5100 aaaggtcaaa gtgttccagg gcaaccagga cagcttcacc cctgtggtga actccttgga 5160 cccccccctg ttgaccagat acctgaggat ccacccccag tcctgggtcc accagattgc 5220 cttgagaatg gaggtgctgg gctgtgaagc ccaggacctc tactaattaa ttaagagcat 5280 cttaccgcca tttattccca tatttgttct 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cagtgtgctt gcatgaagtg gcctactggt acatcctctc 3180 cattggggcc cagactgact tcctgtcagt gtttttctct ggctacacct tcaagcataa 3240 aatggtgtat gaggacaccc tcaccctgtt ccccttctct ggagagactg tgttcatgag 3300 catggaaaac ccaggcctct ggatccttgg ctgtcacaac tcagacttca gaaacagggg 3360 catgactgcc ctgcttaagg tgtccagctg tgacaagaac actggggact actatgagga 3420 ctcctatgag gacatcagtg cctaccttct gtccaagaac aatgccattg aacctaggag 3480 cttcagccag aactccaggc acccaagcac caggcagaag cagttcaatg ccaccaccat 3540 ccctgagaac actaccctgc aatcagacca agaagaaatt gactatgatg acaccatctc 3600 agtggagatg aagaaggagg actttgacat ctatgatgaa gatgaaaacc aaagccccag 3660 atccttccag aaaaagacca ggcactactt cattgcagca gtggagagat tatgggacta 3720 tgggatgtcc agctcccctc atgtgctgag aaacagagca cagtctggct cagtgcccca 3780 gttcaagaag gtggtgttcc aggagttcac tgatggttcc ttcacccaac cattgtacag 3840 gggagagctg aatgagcacc tgggcctgtt gggcccatac atcagagcag aagtggagga 3900 caacatcatg gtcaccttca gaaaccaggc ctccagaccc tactccttct actcctccct 3960 gatctcctat gaagaggacc 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tggcccccat gatcatccat ggcattaaga cccagggggc 4860 cagacagaag ttctcctccc tctacataag ccagttcatt atcatgtaca gcctggatgg 4920 gaagaagtgg cagacctaca ggggcaactc cactggaacc ctgatggtgt tctttgggaa 4980 tgtggacagc tcaggcatca agcacaacat cttcaacccc ccaatcattg ccagatacat 5040 caggctccac cccacccact acagcatcag atccaccctg agaatggaac ttatgggctg 5100 tgacctcaac tcctgtagca tgcccctggg catggagtcc aaggccattt cagatgccca 5160 aatcactgca tcctcctact tcaccaacat gtttgccact tggagccctt ccaaggccag 5220 actgcatctg caaggcagat ccaatgcctg gaggccccag gtcaacaacc ctaaggaatg 5280 gctccaggtg gacttccaaa agactatgaa agtcactgga gtgaccaccc agggagtgaa 5340 gtccctgctg acctctatgt atgtgaagga attcctcatc tcctcaagcc aagatggaca 5400 ccagtggacc ctgttcttcc aaaatggaaa ggtcaaagtg ttccagggca accaggacag 5460 cttcacccct gtggtgaact ccttggaccc ccccctgttg accagatacc tgaggatcca 5520 cccccagtcc tgggtccacc agattgcctt gagaatggag gtgctgggct gtgaagccca 5580 ggacctctac taattaatta agagcatctt accgccattt attcccatat ttgttctgtt 5640 tttcttgatt tgggtataca 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gtgaccttgg ttaatattca 660 ccagcagcct cccccgttgc ccctctggat ccactgctta aatacggacg aggacagggc 720 cctgtctcct cagcttcagg caccaccact gacctgggac agtgaatgtt taaaccgcag 780 ccaccatgca gattgaactc tccacctgtt tcttcctgtg cctgctgaga ttctgcttca 840 gtgccaccag gaggtactac ttgggtgcag tggagctctc ctgggactac atgcagtcag 900 acctgggaga gctccctgtg gatgccaggt tccctccaag ggtccctaaa tccttcccct 960 tcaacacctc agtggtgtac aagaaaaccc tgtttgtgga attcactgac cacctgttca 1020 acattgccaa gcccaggcca ccctggatgg ggctcctggg cccaaccatc caagctgaag 1080 tgtatgacac tgtggtcatc accctcaaga acatggcctc ccaccctgtc tccctgcatg 1140 ctgtgggagt gtcctactgg aaggcctcag agggggctga gtatgatgac cagacctccc 1200 agagggaaaa ggaagatgac aaggtgttcc caggaggatc ccacacctat gtgtggcaag 1260 tcctgaagga aaatggtccc atggcatcag accccttgtg cttgacctac tcctacctga 1320 gccatgtgga cctggtcaag gacctgaact caggccttat tggagccctg cttgtatgca 1380 gagagggcag cctggccaag gaaaagaccc agaccctgca caagttcatc ctcctgtttg 1440 ctgtgtttga tgaaggaaag tcctggcact cagagactaa gaacagcctg 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<210> 456 <211> 6252 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 456 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgcgggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg aggagcaaac 240 aggggctaag tccaccgggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca ccccagttat 300 cggaggagca aacaggggct aagtccaccg ggggaggctg ctggtgaata ttaaccaagg 360 tcaccccagt tatcggagga gcaaacaggg gctaagtcca cggtacccac tgggaggatg 420 ttgagtaaga tggaaaacta ctgatgaccc ttgcagagac agagtattag gacatgtttg 480 aacaggggcc gggcgatcag caggtagctc tagaggatcc ccgtctgtct gcacatttcg 540 tagagcgagt gttccgatac tctaatctcc ctaggcaagg ttcatatttg tgtaggttac 600 ttattctcct tttgttgact aagtcaataa tcagaatcag caggtttgga gtcagcttgg 660 cagggatcag cagcctgggt tggaaggagg gggtataaaa gccccttcac caggagaagc 720 cgtcacacag atccacaagc 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ctgatgaccc ttgcagagac agagtattag gacatgtttg 480 aacaggggcc gggcgatcag caggtagcac tagaggatcc ccgtctgtct gcacatttcg 540 tagagcgagt gttccgatac tctaatctcc ctaggcaagg ttcatatttg tgtaggttac 600 ttattctcct tttgttgact aagtcaataa tcagaatcag caggtttgga gtcagcttgg 660 cagggatcag cagcctgggt tggaaggagg gggtataaaa gccccttcac caggagaagc 720 cgtcacacag atccacaagc tcctgaagag gtaagggttt aagggatggt tggttggtgg 780 ggtattaatg tttaattacc tggagcacct gcctgaaatc actttttttc aggttggttt 840 aaacgccgcc accatgcaga ttgaactctc cacctgtttc ttcctgtgcc tgctgagatt 900 ctgcttcagt gccaccagga ggtactactt gggtgcagtg gagctctcct gggactacat 960 gcagtcagac ctgggagagc tccctgtgga tgccaggttc cctccaaggg tccctaaatc 1020 cttccccttc aacacctcag tggtgtacaa gaaaaccctg tttgtggaat tcactgacca 1080 cctgttcaac attgccaagc ccaggccacc ctggatgggg ctcctgggcc caaccatcca 1140 agctgaagtg tatgacactg tggtcatcac cctcaagaac atggcctccc accctgtctc 1200 cctgcatgct gtgggagtgt cctactggaa ggcctcagag ggggctgagt atgatgacca 1260 gacctcccag agggaaaagg aagatgacaa 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caagtcccag tacctgaaca atggtcccca 2160 gagaattggg agaaagtaca agaaagtcag attcatggcc tacactgatg aaaccttcaa 2220 gactagagaa gccatccagc atgagtcagg cattctgggt cccctgctgt atggggaagt 2280 tggtgacacc ctgctgatca tcttcaagaa ccaagccagc aggccttaca acatctaccc 2340 ccatggaatt acagatgtca ggccactgta ctccaggaga ctgcctaagg gagtcaagca 2400 cctcaaggac ttccccatcc tgcctggaga aatcttcaag tacaagtgga ctgtgactgt 2460 ggaggatggg cctaccaagt cagaccctag atgcctgact aggtactact ccagctttgt 2520 caacatggag agagacttgg cctcaggact cattggtcca ctgcttattt gctacaagga 2580 gtcagtggac cagagaggaa accaaatcat gtctgacaag agaaatgtca tcctgttctc 2640 agtctttgat gagaacaggt cctggtacct gactgaaaac atccagagat tcctgcccaa 2700 ccctgctggg gtgcaactgg aggaccctga gttccaggcc tcaaacataa tgcacagcat 2760 caatggctat gtctttgact ccctgcaact gtcagtgtgc ttgcatgaag tggcctactg 2820 gtacatcctc tccattgggg cccagactga cttcctgtca gtgtttttct ctggctacac 2880 cttcaagcat aaaatggtgt atgaggacac cctcaccctg ttccccttct ctggagagac 2940 tgtgttcatg agcatggaaa acccaggcct 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caagcacaac atcttcaacc ccccaatcat 4680 tgccagatac atcaggctcc accccaccca ctacagcatc agatccaccc tgagaatgga 4740 acttatgggc tgtgacctca actcctgtag catgcccctg ggcatggagt ccaaggccat 4800 ttcagatgcc caaatcactg catcctccta cttcaccaac atgtttgcca cttggagccc 4860 ttccaaggcc agactgcatc tgcaaggcag atccaatgcc tggaggcccc aggtcaacaa 4920 ccctaaggaa tggctccagg tggacttcca aaagactatg aaagtcactg gagtgaccac 4980 ccagggagtg aagtccctgc tgacctctat gtatgtgaag gaattcctca tctcctcaag 5040 ccaagatgga caccagtgga ccctgttctt ccaaaatgga aaggtcaaag tgttccaggg 5100 caaccaggac agcttcaccc ctgtggtgaa ctccttggac ccccccctgt tgaccagata 5160 cctgaggatc cacccccagt cctgggtcca ccagattgcc ttgagaatgg aggtgctggg 5220 ctgtgaagcc caggacctct actaattaat taagagcatc ttaccgccat ttattcccat 5280 atttgttctg tttttcttga tttgggtata catttaaatg ttaataaaac aaaatggtgg 5340 ggcaatcatt tacattttta gggatatgta attactagtt caggtgtatt gccacaagac 5400 aaacatgtta agaaactttc ccgttattta cgctctgttc ctgttaatca acctctggat 5460 tacaaaattt gtgaaagatt gactgatatt 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tgaatattaa ccaaggtcac cccagttatc ggaggagcaa acaggggcta 480 agtccaccgg gggaggctgc tggtgaatat taaccaaggt caccccagtt atcggaggag 540 caaacagggg ctaagtccac cgggggaggc tgctggtgaa tattaaccaa ggtcacccca 600 gttatcggag gagcaaacag gggctaagtc cacggtaccc actgggagga tgttgagtaa 660 gatggaaaac tactgatgac ccttgcagag acagagtatt aggacatgtt tgaacagggg 720 ccgggcgatc agcaggtagc actagaggat ccccgtctgt ctgcacattt cgtagagcga 780 gtgttccgat actctaatct ccctaggcaa ggttcatatt tgtgtaggtt acttattctc 840 cttttgttga ctaagtcaat aatcagaatc agcaggtttg gagtcagctt ggcagggatc 900 agcagcctgg gttggaagga gggggtataa aagccccttc accaggagaa gccgtcacac 960 agatccacaa gctcctgaag aggtaagggt ttaagggatg gttggttggt ggggtattaa 1020 tgtttaatta cctggagcac ctgcctgaaa tcactttttt tcaggttggg tttaaaccgc 1080 agccaccatg cagattgaac tctccacctg tttcttcctg tgcctgctga gattctgctt 1140 cagtgccacc aggaggtact acttgggtgc agtggagctc tcctgggact acatgcagtc 1200 agacctggga gagctccctg tggatgccag gttccctcca agggtcccta aatccttccc 1260 cttcaacacc tcagtggtgt acaagaaaac cctgtttgtg gaattcactg accacctgtt 1320 caacattgcc aagcccaggc caccctggat ggggctcctg ggcccaacca tccaagctga 1380 agtgtatgac actgtggtca tcaccctcaa gaacatggcc tcccaccctg tctccctgca 1440 tgctgtggga gtgtcctact ggaaggcctc agagggggct gagtatgatg accagacctc 1500 ccagagggaa aaggaagatg acaaggtgtt cccaggagga tcccacacct atgtgtggca 1560 agtcctgaag gaaaatggtc ccatggcatc agaccccttg tgcttgacct actcctacct 1620 gagccatgtg gacctggtca aggacctgaa ctcaggcctt attggagccc tgcttgtatg 1680 cagagagggc agcctggcca aggaaaagac ccagaccctg cacaagttca tcctcctgtt 1740 tgctgtgttt gatgaaggaa agtcctggca ctcagagact aagaacagcc tgatgcagga 1800 cagggatgca gcatcagcca gagcctggcc caagatgcac actgtgaatg gatatgtgaa 1860 caggtccctc cctggactaa ttggatgcca cagaaagtct gtgtactggc atgtcattgg 1920 aatgggcaca acccctgaag tgcatagcat cttcctggaa ggacacacct tcctggtcag 1980 gaaccacaga caggcatccc tggagatctc cccaatcacc ttcctgactg cccagactct 2040 cctgatggac ctgggacagt tcttgctttt ctgccacatc tcctcccacc aacatgatgg 2100 catggaagcc tatgtgaagg tggactcctg ccctgaggaa cctcaactga ggatgaaaaa 2160 caatgaagaa gctgaagatt atgatgatga cctgactgac tcagagatgg atgttgtcag 2220 atttgatgat gacaacagcc ctagcttcat ccagattaga tctgtggcca agaagcaccc 2280 caagacctgg gtgcactaca ttgctgctga ggaagaggac tgggactatg cccccctggt 2340 gctggcccct gatgacagat cctacaagtc ccagtacctg aacaatggtc cccagagaat 2400 tgggagaaag tacaagaaag tcagattcat ggcctacact gatgaaacct tcaagactag 2460 agaagccatc cagcatgagt caggcattct gggtcccctg ctgtatgggg aagttggtga 2520 caccctgctg atcatcttca agaaccaagc cagcaggcct tacaacatct acccccatgg 2580 aattacagat gtcaggccac tgtactccag gagactgcct aagggagtca agcacctcaa 2640 ggacttcccc atcctgcctg gagaaatctt caagtacaag tggactgtga ctgtggagga 2700 tgggcctacc aagtcagacc ctagatgcct gactaggtac tactccagct ttgtcaacat 2760 ggagagagac ttggcctcag gactcattgg tccactgctt atttgctaca aggagtcagt 2820 ggaccagaga ggaaaccaaa tcatgtctga caagagaaat gtcatcctgt tctcagtctt 2880 tgatgagaac aggtcctggt acctgactga aaacatccag agattcctgc ccaaccctgc 2940 tggggtgcaa ctggaggacc 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tcagtgtttt tctctggcta caccttcaag 3120 cataaaatgg tgtatgagga caccctcacc ctgttcccct tctctggaga gactgtgttc 3180 atgagcatgg aaaacccagg cctctggatc cttggctgtc acaactcaga cttcagaaac 3240 aggggcatga ctgccctgct taaggtgtcc agctgtgaca agaacactgg ggactactat 3300 gaggactcct atgaggacat cagtgcctac cttctgtcca agaacaatgc cattgaacct 3360 aggagcttca gccagaactc caggcaccca agcaccaggc agaagcagtt caatgccacc 3420 accatccctg agaacactac cctgcaatca gaccaagaag aaattgacta tgatgacacc 3480 atctcagtgg agatgaagaa ggaggacttt gacatctatg atgaagatga aaaccaaagc 3540 cccagatcct tccagaaaaa gaccaggcac tacttcattg cagcagtgga gagattatgg 3600 gactatggga tgtccagctc ccctcatgtg ctgagaaaca gagcacagtc tggctcagtg 3660 ccccagttca agaaggtggt gttccaggag ttcactgatg gttccttcac ccaaccattg 3720 tacaggggag agctgaatga gcacctgggc ctgttgggcc catacatcag agcagaagtg 3780 gaggacaaca tcatggtcac cttcagaaac caggcctcca gaccctactc cttctactcc 3840 tccctgatct cctatgaaga ggaccaaaga cagggagctg agcccagaaa gaactttgtg 3900 aagccaaatg aaaccaagac ctacttctgg 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cagtgagcga gcgagcgcgc agctgcctgc 6480 agg 6483 <210> 466 <211> 6142 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 466 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgcaacaggt tagtttgact agcgttaatc attaacgtta atcattaacg ttaatcatta 240 acgttaatca ttaacgttaa tcattaacat cgatgcgaga acttgtgcct ccccgtgttc 300 ctgctctttg tccctctgtc ctacttagac taatatttgc cttgggtact gcaaacagga 360 aatgggggag ggacaggagt agggcggagg gtagttaaga atgtggatcc ccgtctgtct 420 gcacatttcg tagagcgagt gttccgatac tctaatctcc ctaggcaagg ttcatatttg 480 tgtaggttac ttattctcct tttgttgact aagtcaataa tcagaatcag caggtttgga 540 gtcagcttgg cagggatcag cagcctgggt tggaaggagg gggtataaaa gccccttcac 600 caggagaagc cgtcacacag atccacaagc tcctgaagag gtaagggttt aagggatggt 660 tggttggtgg ggtattaatg tttaattacc tggagcacct gcctgaaatc actttttttc 720 aggttgggtt taaaccgcag ccaccatgca gattgaactc tccacctgtt tcttcctgtg 780 cctgctgaga ttctgcttca gtgccaccag gaggtactac ttgggtgcag tggagctctc 840 ctgggactac atgcagtcag acctgggaga gctccctgtg gatgccaggt tccctccaag 900 ggtccctaaa tccttcccct tcaacacctc agtggtgtac aagaaaaccc tgtttgtgga 960 attcactgac cacctgttca acattgccaa gcccaggcca ccctggatgg ggctcctggg 1020 cccaaccatc caagctgaag tgtatgacac tgtggtcatc accctcaaga acatggcctc 1080 ccaccctgtc tccctgcatg ctgtgggagt gtcctactgg aaggcctcag agggggctga 1140 gtatgatgac cagacctccc agagggaaaa ggaagatgac aaggtgttcc caggaggatc 1200 ccacacctat gtgtggcaag tcctgaagga aaatggtccc atggcatcag accccttgtg 1260 cttgacctac tcctacctga gccatgtgga cctggtcaag gacctgaact caggccttat 1320 tggagccctg cttgtatgca gagagggcag cctggccaag gaaaagaccc agaccctgca 1380 caagttcatc ctcctgtttg ctgtgtttga tgaaggaaag tcctggcact cagagactaa 1440 gaacagcctg atgcaggaca gggatgcagc atcagccaga gcctggccca agatgcacac 1500 tgtgaatgga tatgtgaaca ggtccctccc tggactaatt ggatgccaca 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 468 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgcaacaggt tagtttgact agcgttaatc attaacgtta atcattaacg ttaatcatta 240 acgttaatca ttaacgttaa tcattaacat cgatgcgaga acttgtgcct ccccgtgttc 300 ctgctctttg tccctctgtc ctacttagac taatatttgc cttgggtact gcaaacagga 360 aatgggggag ggacaggagt agggcggagg gtagttaaga atgtcaattg gggggaggct 420 gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg ggctaagtcc 480 accgggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg aggagcaaac 540 aggggctaag tccaccgggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca ccccagttat 600 cggaggagca aacaggggct aagtccacgg tacccactgg gaggatgttg agtaagatgg 660 aaaactactg atgacccttg cagagacaga gtattaggac atgtttgaac aggggccggg 720 cgatcagcag gtagcactag aggatccccg tctgtctgca catttcgtag agcgagtgtt 780 ccgatactct aatctcccta ggcaaggttc atatttgtgt aggttactta ttctcctttt 840 gttgactaag tcaataatca gaatcagcag gtttggagtc agcttggcag ggatcagcag 900 cctgggttgg aaggaggggg tataaaagcc ccttcaccag gagaagccgt cacacagatc 960 cacaagctcc tgaagaggta agggtttaag ggatggttgg ttggtggggt attaatgttt 1020 aattacctgg agcacctgcc tgaaatcact ttttttcagg ttgggtttaa accgcagcca 1080 ccatgcagat tgaactctcc acctgtttct tcctgtgcct gctgagattc tgcttcagtg 1140 ccaccaggag gtactacttg ggtgcagtgg agctctcctg ggactacatg cagtcagacc 1200 tgggagagct ccctgtggat gccaggttcc ctccaagggt ccctaaatcc ttccccttca 1260 acacctcagt ggtgtacaag aaaaccctgt ttgtggaatt cactgaccac ctgttcaaca 1320 ttgccaagcc caggccaccc tggatggggc tcctgggccc aaccatccaa gctgaagtgt 1380 atgacactgt ggtcatcacc ctcaagaaca tggcctccca ccctgtctcc ctgcatgctg 1440 tgggagtgtc ctactggaag gcctcagagg gggctgagta tgatgaccag acctcccaga 1500 gggaaaagga agatgacaag gtgttcccag gaggatccca cacctatgtg tggcaagtcc 1560 tgaaggaaaa tggtcccatg gcatcagacc ccttgtgctt gacctactcc tacctgagcc 1620 atgtggacct ggtcaaggac ctgaactcag 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gcatggagtc caaggccatt tcagatgccc 5040 aaatcactgc atcctcctac ttcaccaaca tgtttgccac ttggagccct tccaaggcca 5100 gactgcatct gcaaggcaga tccaatgcct ggaggcccca ggtcaacaac cctaaggaat 5160 ggctccaggt ggacttccaa aagactatga aagtcactgg agtgaccacc cagggagtga 5220 agtccctgct gacctctatg tatgtgaagg aattcctcat ctcctcaagc caagatggac 5280 accagtggac cctgttcttc caaaatggaa aggtcaaagt gttccagggc aaccaggaca 5340 gcttcacccc tgtggtgaac tccttggacc cccccctgtt gaccagatac ctgaggatcc 5400 acccccagtc ctgggtccac cagattgcct tgagaatgga ggtgctgggc tgtgaagccc 5460 aggacctcta ctaattaatt aagagcatct taccgccatt tattcccata tttgttctgt 5520 ttttcttgat ttgggtatac atttaaatgt taataaaaca aaatggtggg gcaatcattt 5580 acatttttag ggatatgtaa ttactagttc aggtgtattg ccacaagaca aacatgttaa 5640 gaaactttcc cgttatttac gctctgttcc tgttaatcaa cctctggatt acaaaatttg 5700 tgaaagattg actgatattc ttaactatgt tgctcctttt acgctgtgtg gatatgctgc 5760 tttatagcct ctgtatctag ctattgcttc ccgtacggct ttcgttttct cctccttgta 5820 taaatcctgg ttgctgtctc ttttagagga 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cacacagatc 960 cacaagctcc tgaagaggta agggtttaag ggatggttgg ttggtggggt attaatgttt 1020 aattacctgg agcacctgcc tgaaatcact ttttttcagg ttgggtttaa acgccgccac 1080 catgcagatt gaactctcca cctgtttctt cctgtgcctg ctgagattct gcttcagtgc 1140 caccaggagg tactacttgg gtgcagtgga gctctcctgg gactacatgc agtcagacct 1200 gggagagctc cctgtggatg ccaggttccc tccaagggtc cctaaatcct tccccttcaa 1260 cacctcagtg gtgtacaaga aaaccctgtt tgtggaattc actgaccacc tgttcaacat 1320 tgccaagccc aggccaccct ggatggggct cctgggccca accatccaag ctgaagtgta 1380 tgacactgtg gtcatcaccc tcaagaacat ggcctcccac cctgtctccc tgcatgctgt 1440 gggagtgtcc tactggaagg cctcagaggg ggctgagtat gatgaccaga cctcccagag 1500 ggaaaaggaa gatgacaagg tgttcccagg aggatcccac acctatgtgt ggcaagtcct 1560 gaaggaaaat ggtcccatgg catcagaccc cttgtgcttg acctactcct acctgagcca 1620 tgtggacctg gtcaaggacc tgaactcagg ccttattgga gccctgcttg tatgcagaga 1680 gggcagcctg gccaaggaaa agacccagac cctgcacaag ttcatcctcc tgtttgctgt 1740 gtttgatgaa ggaaagtcct ggcactcaga gactaagaac agcctgatgc 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<400> 478 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgcaggctca gaggcacaca ggagtttctg ggctcaccct gcccccttcc aacccctcag 240 ttcccatcct ccagcagctg tttgtgtgct gcctctgaag tccacactga acaaacttca 300 gcctactcat gtccctaaaa tgggcaaaca ttgcaagcag caaacagcaa acacacagcc 360 ctccctgcct gctgaccttg gagctggggc agaggtcaga gacctctctg ggcccatgcc 420 acctccaaca tccactcgac cccttggaat ttcggtggag aggagcagag gttgtcctgg 480 cgtggtttag gtagtgtgag agggtccggg ttcaaaacca cttgctgggt ggggagtcgt 540 cagtaagtgg ctatgccccg accccgaagc ctgtttcccc atctgtacaa tggaaatgat 600 aaagacgccc atctgatagg gtttttgtgg caaataaaca tttggttttt ttgttttgtt 660 ttgttttgtt ttttgagatg gaggtttgct ctgtcgccca ggctggagtg cagtgacaca 720 atctcatctc accacaacct tcccctgcct cagcctccca agtagctggg attacaagca 780 tgtgccacca cacctggcta attttctatt tttagtagag acgggtttct ccatgttggt 840 cagcctcagc 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cctccctgat ctcctatgaa gaggaccaaa gacagggagc tgagcccaga 4260 aagaactttg tgaagccaaa tgaaaccaag acctacttct ggaaagtgca gcaccacatg 4320 gcccccacca aggatgagtt tgactgcaaa gcttgggcct acttcagtga tgtggacttg 4380 gagaaggatg tgcactcagg tcttattggc cctctgcttg tgtgccatac caacactctt 4440 aaccctgcac atggcagaca agtcactgtg caggagtttg ccctcttctt caccatcttt 4500 gatgaaacaa agtcctggta cttcacagaa aacatggaaa ggaactgcag agccccttgc 4560 aacatccaga tggaggaccc caccttcaag gaaaactaca ggtttcatgc catcaatggg 4620 tacatcatgg acaccctgcc tggactggtc atggcccagg accagaggat cagatggtat 4680 ctgctcagca tgggaagcaa tgagaacatc cactccattc acttcagtgg tcatgtgttc 4740 actgtcagga aaaaggagga gtacaagatg gccctctaca acctttaccc tggagtgttt 4800 gaaactgtgg aaatgctgcc atccaaggct ggcatctgga gggtggaatg cctcattggt 4860 gaacacctcc atgctggaat gtccaccctc ttcctggtgt acagcaacaa gtgccagacc 4920 cccctgggaa tggcttcagg gcacatcaga gacttccaga tcactgcctc tgggcagtat 4980 ggacagtggg cccctaagct ggccaggctc cactactctg gaagcatcaa tgcctggtcc 5040 actaaggagc 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ctgagccagg tacaatgact cctttcggta agtgcagtgg aagctgtaca 1140 ctgcccaggc aaagcgtccg ggcagcgtag gcgggcgact cagatcccag ccagtggact 1200 tagcccctgt ttgctcctcc gataactggg gtgaccttgg ttaatattca ccagcagcct 1260 cccccgttgc ccctctggat ccactgctta aatacggacg aggacagggc cctgtctcct 1320 cagcttcagg caccaccact gacctgggac agtgaataat tactctaagg taaatataaa 1380 atttttaagt gtataatgtg ttaaactact gattctaatt gtttctctct tttagattcc 1440 aacctttgga actgagttta aacagccacc atgcagattg aactctccac ctgtttcttc 1500 ctgtgcctgc tgagattctg cttcagtgcc accaggaggt actacttggg tgcagtggag 1560 ctctcctggg actacatgca gtcagacctg ggagagctcc ctgtggatgc caggttccct 1620 ccaagggtcc ctaaatcctt ccccttcaac acctcagtgg tgtacaagaa aaccctgttt 1680 gtggaattca ctgaccacct gttcaacatt gccaagccca ggccaccctg gatggggctc 1740 ctgggcccaa ccatccaagc tgaagtgtat gacactgtgg tcatcaccct caagaacatg 1800 gcctcccacc ctgtctccct gcatgctgtg ggagtgtcct actggaaggc ctcagagggg 1860 gctgagtatg atgaccagac ctcccagagg gaaaaggaag atgacaaggt gttcccagga 1920 ggatcccaca cctatgtgtg gcaagtcctg aaggaaaatg gtcccatggc atcagacccc 1980 ttgtgcttga cctactccta cctgagccat gtggacctgg tcaaggacct gaactcaggc 2040 cttattggag ccctgcttgt atgcagagag ggcagcctgg ccaaggaaaa gacccagacc 2100 ctgcacaagt tcatcctcct gtttgctgtg tttgatgaag gaaagtcctg gcactcagag 2160 actaagaaca gcctgatgca ggacagggat gcagcatcag ccagagcctg gcccaagatg 2220 cacactgtga atggatatgt gaacaggtcc ctccctggac taattggatg ccacagaaag 2280 tctgtgtact ggcatgtcat tggaatgggc acaacccctg aagtgcatag catcttcctg 2340 gaaggacaca ccttcctggt caggaaccac agacaggcat ccctggagat ctccccaatc 2400 accttcctga ctgcccagac tctcctgatg gacctgggac agttcttgct tttctgccac 2460 atctcctccc accaacatga tggcatggaa gcctatgtga aggtggactc ctgccctgag 2520 gaacctcaac tgaggatgaa aaacaatgaa gaagctgaag attatgatga tgacctgact 2580 gactcagaga tggatgttgt cagatttgat gatgacaaca gccctagctt catccagatt 2640 agatctgtgg ccaagaagca ccccaagacc tgggtgcact acattgctgc tgaggaagag 2700 gactgggact atgcccccct ggtgctggcc cctgatgaca gatcctacaa gtcccagtac 2760 ctgaacaatg gtccccagag aattgggaga aagtacaaga aagtcagatt catggcctac 2820 actgatgaaa ccttcaagac tagagaagcc atccagcatg agtcaggcat tctgggtccc 2880 ctgctgtatg gggaagttgg tgacaccctg ctgatcatct tcaagaacca agccagcagg 2940 ccttacaaca tctaccccca tggaattaca gatgtcaggc cactgtactc caggagactg 3000 cctaagggag tcaagcacct caaggacttc cccatcctgc ctggagaaat cttcaagtac 3060 aagtggactg tgactgtgga ggatgggcct accaagtcag accctagatg cctgactagg 3120 tactactcca gctttgtcaa catggagaga gacttggcct caggactcat tggtccactg 3180 cttatttgct acaaggagtc agtggaccag agaggaaacc aaatcatgtc tgacaagaga 3240 aatgtcatcc tgttctcagt ctttgatgag aacaggtcct ggtacctgac tgaaaacatc 3300 cagagattcc tgcccaaccc tgctggggtg caactggagg accctgagtt ccaggcctca 3360 aacataatgc acagcatcaa tggctatgtc tttgactccc tgcaactgtc agtgtgcttg 3420 catgaagtgg cctactggta catcctctcc attggggccc agactgactt cctgtcagtg 3480 tttttctctg gctacacctt caagcataaa atggtgtatg aggacaccct caccctgttc 3540 cccttctctg gagagactgt gttcatgagc atggaaaacc caggcctctg gatccttggc 3600 tgtcacaact 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6250 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 481 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatcgcggc 180 cgcgggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg aggagcaaac 240 aggggctaag tccaccgggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca ccccagttat 300 cggaggagca aacaggggct aagtccaccg ggggaggctg ctggtgaata ttaaccaagg 360 tcaccccagt tatcggagga gcaaacaggg gctaagtcca cggtacccac tgggaggatg 420 ttgagtaaga tggaaaacta ctgatgaccc ttgcagagac agagtattag gacatgtttg 480 aacaggggcc gggcgatcag caggtagctc tagaggatcc ccgtctgtct gcacatttcg 540 tagagcgagt gttccgatac tctaatctcc ctaggcaagg ttcatatttg tgtaggttac 600 ttattctcct tttgttgact aagtcaataa tcagaatcag caggtttgga gtcagcttgg 660 cagggatcag cagcctgggt tggaaggagg gggtataaaa gccccttcac caggagaagc 720 cgtcacacag atccacaagc tcctgaagag gtaagggttt aagggatggt tggttggtgg 780 ggtattaatg tttaattacc tggagcacct gcctgaaatc actttttttc aggttggttt 840 aaacgccgcc accatgcaga ttgaactctc cacctgtttc ttcctgtgcc tgctgagatt 900 ctgcttcagt gccaccagga ggtactactt gggtgcagtg gagctctcct gggactacat 960 gcagtcagac ctgggagagc tccctgtgga tgccaggttc cctccaaggg tccctaaatc 1020 cttccccttc aacacctcag tggtgtacaa gaaaaccctg tttgtggaat tcactgacca 1080 cctgttcaac attgccaagc ccaggccacc ctggatgggg ctcctgggcc caaccatcca 1140 agctgaagtg tatgacactg tggtcatcac cctcaagaac atggcctccc accctgtctc 1200 cctgcatgct gtgggagtgt cctactggaa ggcctcagag ggggctgagt atgatgacca 1260 gacctcccag agggaaaagg aagatgacaa ggtgttccca ggaggatccc acacctatgt 1320 gtggcaagtc ctgaaggaaa atggtcccat ggcatcagac cccttgtgct tgacctactc 1380 ctacctgagc catgtggacc tggtcaagga cctgaactca ggccttattg gagccctgct 1440 tgtatgcaga gagggcagcc tggccaagga aaagacccag accctgcaca agttcatcct 1500 cctgtttgct gtgtttgatg aaggaaagtc ctggcactca gagactaaga acagcctgat 1560 gcaggacagg gatgcagcat cagccagagc ctggcccaag 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gcgctcgctc gctcactgag 6180 gccgggcgac caaaggtcgc ccgacgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag 6240 ctgcctgcag g 6251 <210> 483 <211> 6925 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 483 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120 actccatcac taggggttcc ttgtagttaa tgattaaccc gccatgctac ttatctacgt 180 agccatgctc tagacggggg aggctgctgg tgaatattaa ccaaggtcac cccagttatc 240 ggaggagcaa acaggggcta agtccacacg cgtggtaccg tctgtctgca catttcgtag 300 agcgagtgtt ccgatactct aatctcccta ggcaaggttc atatttgtgt aggttactta 360 ttctcctttt gttgactaag tcaataatca gaatcagcag gtttggagtc agcttggcag 420 ggatcagcag cctgggttgg aaggaggggg tataaaagcc ccttcaccag gagaagccgt 480 cacacagatc cacaagctcc tgaagaggtt ggtttaaacg ccgccaccat gcagattgag 540 ctgagcacct gcttcttcct gtgcctgctg aggttctgct tctctgccac caggagatac 600 tacctggggg ctgtggagct gagctgggac tacatgcagt 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 487 atggcatttc tgtggctgct gtcctgctgg gctctgctgg gcactacctt tggggccacc 60 aggagatact acctgggggc tgtggagctg agct 94 <210> 488 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 488 Met Ala Phe Leu Trp Leu Leu Ser Cys Trp Ala Leu Leu Gly Thr Thr 1 5 10 15 Phe Gly Ala Thr Arg Arg Tyr Tyr Leu Gly Ala Val Glu Leu Ser 20 25 30 <210> 489 <211> 134 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 489 atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtctgacctg 120 ggggagctgc ctgt 134 <210> 490 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 490 Met Gln Ile Glu Leu Ser Thr Cys Phe Phe Leu Cys Leu Leu Arg Phe 1 5 10 15 Cys Phe Ser Ala Thr Arg Arg Tyr Tyr Leu Gly Ala 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gtccggcccc accgagcgag cgagtgcgca tagagggagt 120 ggccaactcc atcactagag gtat 144 <210> 498 <211> 144 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 3 <400> 498 atacctctag tgatggagtt ggccactccc tctatgcgca ctcgctcgct cggtggggcc 60 ggacgtggaa acccacgtcc gtctggcgac ctttggtcgc caggccccac cgagcgagcg 120 agtgcgcata gagggagtgg ccaa 144 <210> 499 <211> 127 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 4 <400> 499 ttggccactc cctctatgcg cgctcgctca ctcactcggc cctggagacc aaaggtctcc 60 agactgccgg cctctggccg gcagggccga gtgagtgagc gagcgcgcat agagggagtg 120 gccaact 127 <210> 500 <211> 127 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 4 <400> 500 agttggccac attagctatg cgcgctcgct cactcactcg gccctggaga ccaaaggtct 60 ccagactgcc ggcctctggc cggcagggcc gagtgagtga gcgagcgcgc atagagggag 120 tggccaa 127 <210> 501 <211> 166 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 5 <400> 501 tcccccctgt cgcgttcgct cgctcgctgg ctcgtttggg ggggcgacgg ccagagggcc 60 gtcgtctggc agctctttga gctgccaccc ccccaaacga gccagcgagc gagcgaacgc 120 gacagggggg agagtgccac actctcaagc aagggggttt tgtaag 166 <210> 502 <211> 166 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 5 <400> 502 cttacaaaac ccccttgctt gagagtgtgg cactctcccc cctgtcgcgt tcgctcgctc 60 gctggctcgt ttgggggggt ggcagctcaa agagctgcca gacgacggcc ctctggccgt 120 cgccccccca aacgagccag cgagcgagcg aacgcgacag ggggga 166 <210> 503 <211> 144 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 6 <400> 503 ttgcccactc cctctaatgc gcgctcgctc gctcggtggg gcctgcggac caaaggtccg 60 cagacggcag aggtctcctc tgccggcccc accgagcgag cgagcgcgca tagagggagt 120 gggcaactcc atcactaggg gtat 144 <210> 504 <211> 144 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 6 <400> 504 atacccctag tgatggagtt gcccactccc tctatgcgcg ctcgctcgct cggtggggcc 60 ggcagaggag acctctgccg tctgcggacc tttggtccgc aggccccacc gagcgagcga 120 gcgcgcatta gagggagtgg gcaa 144 <210> 505 <211> 120 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 505 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 cgcacgcccg ggtttcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcagc tgcctgcagg 120 <210> 506 <211> 122 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 506 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 ccgacgcccg ggctttgccc gggcggcctc agtgagcgag cgagcgcgca gctgcctgca 120 gg 122 <210> 507 <211> 129 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 507 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgcccgg gcgcctcagt gagcgagcga gcgcgcagct 120 gcctgcagg 129 <210> 508 <211> 101 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 508 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 ctttgcctca gtgagcgagc gagcgcgcag ctgcctgcag g 101 <210> 509 <211> 139 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 509 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 ccgggcgaca aagtcgcccg acgcccgggc tttgcccggg cggcctcagt gagcgagcga 120 gcgcgcagct gcctgcagg 139 <210> 510 <211> 137 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 510 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 ccgggcgaaa atcgcccgac gcccgggctt tgcccgggcg gcctcagtga gcgagcgagc 120 gcgcagctgc ctgcagg 137 <210> 511 <211> 135 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 511 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 ccgggcgaaa cgcccgacgc ccgggctttg cccgggcggc ctcagtgagc gagcgagcgc 120 gcagctgcct gcagg 135 <210> 512 <211> 133 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 512 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 ccgggcaaag cccgacgccc gggctttgcc cgggcggcct cagtgagcga gcgagcgcgc 120 agctgcctgc agg 133 <210> 513 <211> 139 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 513 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgcccgg gtttcccggg cggcctcagt gagcgagcga 120 gcgcgcagct gcctgcagg 139 <210> 514 <211> 137 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 514 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgcccgg tttccgggcg gcctcagtga gcgagcgagc 120 gcgcagctgc ctgcagg 137 <210> 515 <211> 135 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 515 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgcccgt ttcgggcggc ctcagtgagc gagcgagcgc 120 gcagctgcct 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Synthetic polynucleotide <400> 519 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgtttcg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagctgc 120 ctgcagg 127 <210> 520 <211> 122 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 520 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacggcctc agtgagcgag cgagcgcgca gctgcctgca 120 gg 122 <210> 521 <211> 130 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 521 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcagc 120 tgcctgcagg 130 <210> 522 <211> 120 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 522 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggaaacc cgggcgtgcg 60 cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact aggggttcct 120 <210> 523 <211> 122 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 523 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgt cgggcgacct ttggtcgccc 60 ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcagaga gggagtggcc aactccatca ctaggggttc 120 ct 122 <210> 524 <211> 122 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 524 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcagaga gggagtggcc aactccatca ctaggggttc 120 ct 122 <210> 525 <211> 129 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 525 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggcgcc cgggcgtcgg gcgacctttg 60 gtcgcccggc ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta 120 ggggttcct 129 <210> 526 <211> 101 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 526 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggcaaa gcctcagtga gcgagcgagc 60 gcgcagagag ggagtggcca actccatcac taggggttcc t 101 <210> 527 <211> 139 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 527 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgacttt gtcgcccggc ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac 120 tccatcacta ggggttcct 139 <210> 528 <211> 137 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 528 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgatttt cgcccggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag tggccaactc 120 catcactagg ggttcct 137 <210> 529 <211> 135 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 529 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60 gggcgtttcg 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<212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 533 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgaaacggg cgtcgggcga 60 cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg gccaactcca 120 tcactagggg ttcct 135 <210> 534 <211> 133 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 534 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccaaagggcg tcgggcgacc 60 tttggtcgcc cggcctcagt gagcgagcga gcgcgcagag agggagtggc caactccatc 120 actaggggtt cct 133 <210> 535 <211> 131 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 535 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc caaaggcgtc gggcgacctt 60 tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca actccatcac 120 taggggttcc t 131 <210> 536 <211> 129 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 536 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc aaagcgtcgg gcgacctttg 60 gtcgcccggc ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta 120 ggggttcct 129 <210> 537 <211> 127 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 537 cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccga aacgtcgggc gacctttggt 60 cgcccggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag tggccaactc catcactagg 120 ggttcct 127 <210> 538 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 538 atcgaacgat cg 12 <210> 539 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 539 cgatcgttcg at 12 <210> 540 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 540 atcgaaccat cg 12 <210> 541 <211> 225 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 541 ccgtctgtct gcacatttcg tagagcgagt gttccgatac tctaatctcc ctaggcaagg 60 ttcatatttg tgtaggttac ttattctcct tttgttgact aagtcaataa tcagaatcag 120 caggtttgga gtcagcttgg cagggatcag cagcctgggt tggaaggagg gggtataaaa 180 gccccttcac caggagaagc cgtcacacag atccacaagc tcctg 225 <210> 542 <211> 103 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 542 taacaaacac cattgtcaca ctccatcacc aaacaccatt gtcacactcc acgatcaaac 60 accattgtca cactccatca ccaaacacca ttgtcacact cca 103 <210> 543 <211> 77 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 543 tccataaagt aggaaacact acacgattcc ataaagtagg aaacactaca tcactccata 60 aagtaggaaa cactaca 77 <210> 544 <211> 165 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 2 <400> 544 aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60 ccgcccgggc aaagcccggg cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc 120 gagcgcgcag agagggagtg gccaactcca tcactagggg ttcct 165 <210> 545 <211> 140 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 2 <400> 545 cccctagtga tggagttggc cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc 60 cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg 120 cgcagagaga tcactagggg 140 <210> 546 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 546 gggactttcc 10 <210> 547 <211> 91 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 2 <400> 547 gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgcccg ggcaaagccc gggcgtcggg cgacctttgg 60 tcgcccggcc tcagtgagcg agcgagcgcg c 91 <210> 548 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 548 ggggactttc c 11 <210> 549 <211> 80 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 2 <400> 549 gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgcccg ggcgtcgggc gacctttggt cgcccggcct 60 cagtgagcga gcgagcgcgc 80 <210> 550 <211> 91 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 2 <400> 550 gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc cgggctttgc 60 ccgggcggcc tcagtgagcg agcgagcgcg c 91 <210> 551 <211> 80 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 551 gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc cgggcggcct 60 cagtgagcga gcgagcgcgc 80 <210> 552 <211> 1463 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 552 Met Gln Ile Glu Leu Ser Thr Cys Phe Phe Leu Cys Leu Leu Arg Phe 1 5 10 15 Cys Phe Ser Ala Thr Arg Arg Tyr Tyr Leu Gly Ala Val Glu Leu Ser 20 25 30 Trp Asp Tyr Met Gln Ser Asp Leu Gly Glu Leu Pro Val Asp Ala Arg 35 40 45 Phe Pro Pro Arg Val Pro Lys Ser Phe Pro Phe Asn Thr Ser Val Val 50 55 60 Tyr Lys Lys Thr Leu Phe Val Glu Phe Thr Asp His Leu Phe Asn Ile 65 70 75 80 Ala Lys Pro Arg Pro Pro Trp Met Gly Leu Leu Gly Pro Thr Ile Gln 85 90 95 Ala Glu Val Tyr Asp Thr Val Val Ile Thr Leu 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tatggaagca ttacttccag 240 ctgctttttg aagtgtccac caaaatgaac gactttttcc tttcttcacg cagatttcct 300 cctagagtgc caaaatcttt tccattcaac acctcagtgg tgtacaaaaa gaccctgttt 360 gtggagttca cagaccacct gttcaacata gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg 420 ctgggcccca ccatccaggc agaggtttat gacacagtgg tcatcaccct gaagaacatg 480 gcctcccacc ctgtgtccct ccatgctgtg ggggtgagct 520 <210> 554 <211> 666 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 554 atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtctgacctg 120 ggggagctgc ctgtggatgc caggtaaagg catgtcctgt agggtctgat cggggccagg 180 attgtgggga tgtaagtctg cttggaggaa ggtgcagaca tcgggttagg atggttgtga 240 tgctacctgg gccccaaaga aacatttctg ggtaaggtgt gcacacatct gtgttattag 300 cagaaatgct aactgccaat tcttttcata ggtctgacct attgttaatc attaacgctt 360 gtactttggt acagttaatc attaacgctt gtactttggt acagttaatc attaacgctt 420 gtactttggt acatatgatt cttatcatat ggcacctaat gtatcagttg agttgtgaaa 480 acagtgtttc ggtttaatgg atgttaggga tttatataca acttcaaatt tgcctccttg 540 ctaatagtag aaaagagtag tatggaagca ttacttccag ctgctttttg aagtgtccac 600 caaaatgaac gactttttcc tttcttcacg caggttcccc cccagagtgc ccaagagctt 660 cccctt 666 <210> 555 <211> 1444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 555 Ala Thr Arg Arg Tyr Tyr Leu Gly Ala Val Glu Leu Ser Trp Asp Tyr 1 5 10 15 Met Gln Ser Asp Leu Gly Glu Leu Pro Val Asp Ala Arg Phe Pro Pro 20 25 30 Arg Val Pro Lys Ser Phe Pro Phe Asn Thr Ser Val Val Tyr Lys Lys 35 40 45 Thr Leu Phe Val Glu Phe Thr Asp His Leu Phe Asn Ile Ala Lys Pro 50 55 60 Arg Pro Pro Trp Met Gly Leu Leu Gly Pro Thr Ile Gln Ala Glu Val 65 70 75 80 Tyr Asp Thr Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val 85 90 95 Ser Leu His Ala Val Gly Val Ser Tyr Trp Lys Ala Ser Glu Gly Ala 100 105 110 Glu Tyr Asp Asp Gln Thr Ser Gln Arg Glu Lys Glu Asp Asp Lys Val 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gactgggact atgcccccct ggtgctggcc 1260 cctgatgaca ggagctacaa gagccagtac ctgaacaatg gcccccagag gattggcagg 1320 aagtacaaga aggtcaggtt catggcctac actgatgaaa ccttcaagac cagggaggcc 1380 atccagcatg agtctggcat cctgggcccc ctgctgtatg gggaggtggg ggacaccctg 1440 ctgatcatct tcaagaacca ggccagcagg ccctacaaca tctaccccca tggcatcact 1500 gatgtgaggc ccctgtacag caggaggctg cccaaggggg tgaagcacct gaaggacttc 1560 cccatcctgc ctggggagat cttcaagtac aagtggactg tgactgtgga ggatggcccc 1620 accaagtctg accccaggtg cctgaccaga tactacagca gctttgtgaa catggagagg 1680 gacctggcct ctggcctgat tggccccctg ctgatctgct acaaggagtc tgtggaccag 1740 aggggcaacc agatcatgtc tgacaagagg aatgtgatcc tgttctctgt gtttgatgag 1800 aacaggagct ggtacctgac tgagaacatc cagaggttcc tgcccaaccc tgctggggtg 1860 cagctggagg accctgagtt ccaggccagc aacatcatgc acagcatcaa tggctatgtg 1920 tttgacagcc tgcagctgtc tgtgtgcctg catgaggtgg cctactggta catcctgagc 1980 attggggccc agactgactt cctgtctgtg ttcttctctg gctacacctt caagcacaag 2040 atggtgtatg aggacaccct gaccctgttc 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gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct 2940 ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg 3000 caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac caagagctgg 3060 tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac 3120 cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg 3180 cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catgggcagc 3240 aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag gaagaaggag 3300 gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt ggagatgctg 3360 cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc 3420 atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct 3480 ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg ggcccccaag 3540 ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga gcccttcagc 3600 tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc 3660 aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag cctggatggc 3720 aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat 3780 gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc cagatacatc 3840 aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct gatgggctgt 3900 gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag 3960 atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag caaggccagg 4020 ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc caaggagtgg 4080 ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca gggggtgaag 4140 agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca ggatggccac 4200 cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc 4260 ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggattcac 4320 ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg tgaggcccag 4380 gacctgtact ga 4392 <210> 557 <211> 70 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 557 gggggaagct actggtgaat attaaccaag gtcacccagt tatcagggag caaacaggag 60 ctaagtccat 70 <210> 558 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ccgagggagg ctgctggtaa acattaacca aggtcaccca gttatcagag 120 gagcaaacag gggcaaagtc caccgaggga ggctgctggt aaacattaac caaggtcacc 180 cagttatcag aggagcaaac aggggcaaag tccac 215 <210> 561 <211> 214 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 561 agggaggctg ctggtaaaca ttaaccaagg tcacccagtt atcagaggag caaacagggg 60 caaagtccac agagggaggc tgctggtaaa cattaaccaa ggtcacccag ttatcagagg 120 agcaaacagg ggcaaagtcc acagagggag gctgctggta aacattaacc aaggtcaccc 180 agttatcaga ggagcaaaca ggggcaaagt ccat 214 <210> 562 <211> 218 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 562 gggggaggct gctggtaaac attaaccaag gtcacctcag ttatcagagg agcaaacagg 60 gacaaagtcc accgggggag gctgctggta aacattaacc aaggtcacct cagttatcag 120 aggagcaaac agggacaaag tccaccgggg gaggctgctg gtaaacatta accaaggtca 180 cctcagttat cagaggagca aacagggaca aagtccac 218 <210> 563 <211> 219 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 563 aggggaggct gctggtaaac attaaccaag gtcacctcag ttatcagagg agcaaacagg 60 gacaaagtcc acagggggag gctgctggta aacattaacc aaggtcacct cagttatcag 120 aggagcaaac agggacaaag tccacagggg gaggctgctg gtaaacatta accaaggtca 180 cctcagttat cagaggagca aacagggaca aagtccaca 219 <210> 564 <211> 212 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 564 gggaggctgc tggtaaacat taaccaaggt caccccagtt atcagaggag caaacaaggg 60 caaagtccac cgggaggctg ctggtaaaca ttaaccaagg tcaccccagt tatcagagga 120 gcaaacaagg gcaaagtcca ccgggaggct gctggtaaac attaaccaag gtcaccccag 180 ttatcagagg agcaaacaag ggcaaagtcc ac 212 <210> 565 <211> 214 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 565 agggaggctg ctggtaaaca ttaaccaagg tcaccccagt tatcagagga gcaaacaagg 60 gcaaagtcca cagggaggct gctggtaaac attaaccaag gtcaccccag ttatcagagg 120 agcaaacaag ggcaaagtcc acagggaggc tgctggtaaa cattaaccaa ggtcacccca 180 gttatcagag gagcaaacaa gggcaaagtc caca 214 <210> 566 <211> 220 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 566 aggaggaggc tgctggtaaa cattaaccaa ggtcacctca gttatcagag gagcaaacag 60 gggcaaagtc cacaggagga ggctgctggt aaacattaac caaggtcacc tcagttatca 120 gaggagcaaa caggggcaaa gtccacagga ggaggctgct ggtaaacatt aaccaaggtc 180 acctcagtta tcagaggagc aaacaggggc aaagtccaca 220 <210> 567 <211> 220 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 567 agggggaggc tgctggtaaa cattaaccaa ggtcacctca gttatcagag gagcaaacag 60 gtgcaaagtc cacaggggga ggctgctggt aaacattaac caaggtcacc tcagttatca 120 gaggagcaaa caggtgcaaa gtccacaggg ggaggctgct ggtaaacatt aaccaaggtc 180 acctcagtta tcagaggagc aaacaggtgc aaagtccaca 220 <210> 568 <211> 220 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 568 aggaggaggc tgctggtaaa cattaaccaa ggtcacccca gttatcagag gagcaaacag 60 gtgcaaagtc cacaggagga ggctgctggt aaacattaac caaggtcacc ccagttatca 120 gaggagcaaa caggtgcaaa gtccacagga ggaggctgct ggtaaacatt aaccaaggtc 180 accccagtta tcagaggagc aaacaggtgc aaagtccaca 220 <210> 569 <211> 209 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 569 ggaggctgtt ggtgaatatt aaccaaggtc acctcagtta tcggaggagc aaacaagggc 60 taagtccacc ggaggctgtt ggtgaatatt aaccaaggtc acctcagtta tcggaggagc 120 aaacaagggc taagtccacc ggaggctgtt ggtgaatatt aaccaaggtc acctcagtta 180 tcggaggagc aaacaagggc taagtccac 209 <210> 570 <211> 211 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 570 aggaggctgt tggtgaatat taaccaaggt cacctcagtt atcagaggag caaacaaggg 60 ctaagtccac aggaggctgt tggtgaatat taaccaaggt cacctcagtt atcagaggag 120 caaacaaggg ctaagtccac aggaggctgt tggtgaatat taaccaaggt cacctcagtt 180 atcagaggag caaacaaggg ctaagtccac a 211 <210> 571 <211> 218 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 571 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc acagggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg 120 aggagcaaac aggggctaag tccacagggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca 180 ccccagttat cggaggagca aacaggggct aagtccac 218 <210> 572 <211> 212 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 572 aggggaagct actggtgaat attaaccaag gtcacccagt tatcagggag caaacaggag 60 ctaagtccat agggggaagc tactggtgaa tattaaccaa ggtcacccag ttatcaggga 120 gcaaacagga gctaagtcca tagggggaag ctactggtga atattaacca aggtcaccca 180 gttatcaggg agcaaacagg agctaagtcc at 212 <210> 573 <211> 364 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 573 gggggaggct gctggtaaac attaaccaag gtcaccccag ttatcagagg agcaaacagg 60 ggcaaagtcc accgggggag gctgctggta aacattaacc aaggtcaccc cagttatcag 120 aggagcaaac aggggcaaag tccaccgggg gaggctgctg gtaaacatta accaaggtca 180 ccccagttat cagaggagca aacaggggca aagtccaccg ggggaggctg ctggtaaaca 240 ttaaccaagg tcaccccagt tatcagagga gcaaacaggg gcaaagtcca ccgggggagg 300 ctgctggtaa acattaacca aggtcacccc agttatcaga ggagcaaaca ggggcaaagt 360 ccac 364 <210> 574 <211> 359 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 574 gagggaggct gctggtaaac attaaccaag gtcacccagt tatcagagga gcaaacaggg 60 gcaaagtcca ccgagggagg ctgctggtaa acattaacca aggtcaccca gttatcagag 120 gagcaaacag gggcaaagtc caccgaggga ggctgctggt aaacattaac caaggtcacc 180 cagttatcag aggagcaaac aggggcaaag tccaccgagg gaggctgctg gtaaacatta 240 accaaggtca cccagttatc agaggagcaa acaggggcaa agtccaccga gggaggctgc 300 tggtaaacat taaccaaggt cacccagtta tcagaggagc aaacaggggc 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gcaaagtcca ccgggaggct gctggtaaac attaaccaag gtcaccccag 180 ttatcagagg agcaaacaag ggcaaagtcc accgggaggc tgctggtaaa cattaaccaa 240 ggtcacccca gttatcagag gagcaaacaa gggcaaagtc caccgggagg ctgctggtaa 300 acattaacca aggtcacccc agttatcaga ggagcaaaca agggcaaagt ccac 354 <210> 579 <211> 356 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 579 agggaggctg ctggtaaaca ttaaccaagg tcaccccagt tatcagagga gcaaacaagg 60 gcaaagtcca cagggaggct gctggtaaac attaaccaag gtcaccccag ttatcagagg 120 agcaaacaag ggcaaagtcc acagggaggc tgctggtaaa cattaaccaa ggtcacccca 180 gttatcagag gagcaaacaa gggcaaagtc cacagggagg ctgctggtaa acattaacca 240 aggtcacccc agttatcaga ggagcaaaca agggcaaagt ccacagggag gctgctggta 300 aacattaacc aaggtcaccc cagttatcag aggagcaaac aagggcaaag tccaca 356 <210> 580 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 580 aggaggaggc tgctggtaaa cattaaccaa ggtcacctca gttatcagag gagcaaacag 60 gggcaaagtc cacaggagga ggctgctggt aaacattaac caaggtcacc tcagttatca 120 gaggagcaaa caggggcaaa gtccacagga ggaggctgct ggtaaacatt aaccaaggtc 180 acctcagtta tcagaggagc aaacaggggc aaagtccaca ggaggaggct gctggtaaac 240 attaaccaag gtcacctcag ttatcagagg agcaaacagg ggcaaagtcc acaggaggag 300 gctgctggta aacattaacc aaggtcacct cagttatcag aggagcaaac aggggcaaag 360 tccaca 366 <210> 581 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 581 agggggaggc tgctggtaaa cattaaccaa ggtcacctca gttatcagag gagcaaacag 60 gtgcaaagtc cacaggggga ggctgctggt aaacattaac caaggtcacc tcagttatca 120 gaggagcaaa caggtgcaaa gtccacaggg ggaggctgct ggtaaacatt aaccaaggtc 180 acctcagtta tcagaggagc aaacaggtgc aaagtccaca gggggaggct gctggtaaac 240 attaaccaag gtcacctcag ttatcagagg agcaaacagg tgcaaagtcc acagggggag 300 gctgctggta aacattaacc aaggtcacct cagttatcag aggagcaaac aggtgcaaag 360 tccaca 366 <210> 582 <211> 366 <212> DNA <213> 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ggaggctgtt ggtgaatatt 300 aaccaaggtc acctcagtta tcggaggagc aaacaagggc taagtccac 349 <210> 584 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 584 aggaggctgt tggtgaatat taaccaaggt cacctcagtt atcagaggag caaacaaggg 60 ctaagtccac aggaggctgt tggtgaatat taaccaaggt cacctcagtt atcagaggag 120 caaacaaggg ctaagtccac aggaggctgt tggtgaatat taaccaaggt cacctcagtt 180 atcagaggag caaacaaggg ctaagtccac aggaggctgt tggtgaatat taaccaaggt 240 cacctcagtt atcagaggag caaacaaggg ctaagtccac aggaggctgt tggtgaatat 300 taaccaaggt cacctcagtt atcagaggag caaacaaggg ctaagtccac a 351 <210> 585 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 585 aggggaagct actggtgaat attaaccaag gtcacccagt tatcagggag caaacaggag 60 ctaagtccat agggggaagc tactggtgaa tattaaccaa ggtcacccag ttatcaggga 120 gcaaacagga gctaagtcca tagggggaag ctactggtga atattaacca aggtcaccca 180 gttatcaggg 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aaacattaac caaggtcacc tcagttatca gaggagcaaa cagggacaaa gtccacaggg 660 ggaggctgct ggtaaacatt aaccaaggtc acctcagtta tcagaggagc aaacagggac 720 aaagtccaca 730 <210> 591 <211> 709 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 591 gggaggctgc tggtaaacat taaccaaggt caccccagtt atcagaggag caaacaaggg 60 caaagtccac cgggaggctg ctggtaaaca ttaaccaagg tcaccccagt tatcagagga 120 gcaaacaagg gcaaagtcca ccgggaggct gctggtaaac attaaccaag gtcaccccag 180 ttatcagagg agcaaacaag ggcaaagtcc accgggaggc tgctggtaaa cattaaccaa 240 ggtcacccca gttatcagag gagcaaacaa gggcaaagtc caccgggagg ctgctggtaa 300 acattaacca aggtcacccc agttatcaga ggagcaaaca agggcaaagt ccaccgggag 360 gctgctggta aacattaacc aaggtcaccc cagttatcag aggagcaaac aagggcaaag 420 tccaccggga ggctgctggt aaacattaac caaggtcacc ccagttatca gaggagcaaa 480 caagggcaaa gtccaccggg aggctgctgg taaacattaa ccaaggtcac cccagttatc 540 agaggagcaa acaagggcaa agtccaccgg gaggctgctg gtaaacatta accaaggtca 600 ccccagttat cagaggagca aacaagggca aagtccaccg ggaggctgct ggtaaacatt 660 aaccaaggtc accccagtta tcagaggagc aaacaagggc aaagtccac 709 <210> 592 <211> 711 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 592 agggaggctg ctggtaaaca ttaaccaagg tcaccccagt tatcagagga gcaaacaagg 60 gcaaagtcca cagggaggct gctggtaaac attaaccaag gtcaccccag ttatcagagg 120 agcaaacaag ggcaaagtcc acagggaggc tgctggtaaa cattaaccaa ggtcacccca 180 gttatcagag gagcaaacaa gggcaaagtc cacagggagg ctgctggtaa acattaacca 240 aggtcacccc agttatcaga ggagcaaaca agggcaaagt ccacagggag gctgctggta 300 aacattaacc aaggtcaccc cagttatcag aggagcaaac aagggcaaag tccacaggga 360 ggctgctggt aaacattaac caaggtcacc ccagttatca gaggagcaaa caagggcaaa 420 gtccacaggg aggctgctgg taaacattaa ccaaggtcac cccagttatc agaggagcaa 480 acaagggcaa agtccacagg gaggctgctg gtaaacatta accaaggtca ccccagttat 540 cagaggagca aacaagggca aagtccacag ggaggctgct ggtaaacatt aaccaaggtc 600 accccagtta tcagaggagc aaacaagggc aaagtccaca gggaggctgc tggtaaacat 660 taaccaaggt caccccagtt atcagaggag caaacaaggg caaagtccac a 711 <210> 593 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 593 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc accgggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg 120 aggagcaaac aggggctaag tccaccgggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca 180 ccccagttat cggaggagca aacaggggct aagtccaccg ggggaggctg ctggtgaata 240 ttaaccaagg tcaccccagt tatcggagga gcaaacaggg gctaagtcca ccgggggagg 300 ctgctggtga atattaacca aggtcacccc agttatcgga ggagcaaaca ggggctaagt 360 ccaccggggg aggctgctgg tgaatattaa ccaaggtcac cccagttatc ggaggagcaa 420 acaggggcta agtccaccgg gggaggctgc tggtgaatat taaccaaggt caccccagtt 480 atcggaggag caaacagggg ctaagtccac cgggggaggc tgctggtgaa tattaaccaa 540 ggtcacccca gttatcggag gagcaaacag gggctaagtc caccggggga ggctgctggt 600 gaatattaac caaggtcacc ccagttatcg gaggagcaaa caggggctaa gtccaccggg 660 ggaggctgct ggtgaatatt aaccaaggtc accccagtta tcggaggagc aaacaggggc 720 taagtccac 729 <210> 594 <211> 709 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 594 aggggaagct actggtgaat attaaccaag gtcacccagt tatcagggag caaacaggag 60 ctaagtccat agggggaagc tactggtgaa tattaaccaa ggtcacccag ttatcaggga 120 gcaaacagga gctaagtcca tagggggaag ctactggtga atattaacca aggtcaccca 180 gttatcaggg agcaaacagg agctaagtcc atagggggaa gctactggtg aatattaacc 240 aaggtcaccc agttatcagg gagcaaacag gagctaagtc cataggggga agctactggt 300 gaatattaac caaggtcacc cagttatcag ggagcaaaca ggagctaagt ccataggggg 360 aagctactgg tgaatattaa ccaaggtcac ccagttatca gggagcaaac aggagctaag 420 tccatagggg gaagctactg gtgaatatta accaaggtca cccagttatc agggagcaaa 480 caggagctaa gtccataggg ggaagctact ggtgaatatt aaccaaggtc acccagttat 540 cagggagcaa acaggagcta agtccatagg gggaagctac tggtgaatat taaccaaggt 600 cacccagtta tcagggagca aacaggagct aagtccatag ggggaagcta 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gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc acaaggggga ggctgctggt gaatattaac caaggtcacc ccagttatcg 120 gaggagcaaa caggggctaa gtccaccagg gggaggctgc tggtgaatat taaccaaggt 180 caccccagtt atcggaggag caaacagggg ctaagtccac 220 <210> 598 <211> 220 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 598 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc acaaggggga ggctgctggt gaatattaac caaggtcacc ccagttatcg 120 gaggagcaaa caggggctaa gtccacttgg gggaggctgc tggtgaatat taaccaaggt 180 caccccagtt atcggaggag caaacagggg ctaagtccac 220 <210> 599 <211> 220 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 599 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc accaggggga ggctgctggt gaatattaac caaggtcacc ccagttatcg 120 gaggagcaaa caggggctaa gtccacttgg gggaggctgc tggtgaatat taaccaaggt 180 caccccagtt atcggaggag caaacagggg ctaagtccac 220 <210> 600 <211> 220 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 600 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc acctggggga ggctgctggt gaatattaac caaggtcacc ccagttatcg 120 gaggagcaaa caggggctaa gtccacaagg gggaggctgc tggtgaatat taaccaaggt 180 caccccagtt atcggaggag caaacagggg ctaagtccac 220 <210> 601 <211> 220 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 601 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc acctggggga ggctgctggt gaatattaac caaggtcacc ccagttatcg 120 gaggagcaaa caggggctaa gtccaccagg gggaggctgc tggtgaatat taaccaaggt 180 caccccagtt atcggaggag caaacagggg ctaagtccac 220 <210> 602 <211> 220 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 602 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc acctggggga ggctgctggt gaatattaac caaggtcacc ccagttatcg 120 gaggagcaaa caggggctaa gtccacttgg gggaggctgc tggtgaatat taaccaaggt 180 caccccagtt atcggaggag caaacagggg ctaagtccac 220 <210> 603 <211> 220 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 603 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc acttggggga ggctgctggt gaatattaac caaggtcacc ccagttatcg 120 gaggagcaaa caggggctaa gtccacaagg gggaggctgc tggtgaatat taaccaaggt 180 caccccagtt atcggaggag caaacagggg ctaagtccac 220 <210> 604 <211> 222 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 604 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc acttaggggg aggctgctgg tgaatattaa ccaaggtcac cccagttatc 120 ggaggagcaa acaggggcta agtccactgt gggggaggct gctggtgaat attaaccaag 180 gtcaccccag ttatcggagg 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attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc acaacaaggg ggaggctgct ggtgaatatt aaccaaggtc accccagtta 120 tcggaggagc aaacaggggc taagtccacc atcaggggga ggctgctggt gaatattaac 180 caaggtcacc ccagttatcg gaggagcaaa caggggctaa gtccac 226 <210> 608 <211> 226 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 608 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc accaattggg ggaggctgct ggtgaatatt aaccaaggtc accccagtta 120 tcggaggagc aaacaggggc taagtccact tgctggggga ggctgctggt gaatattaac 180 caaggtcacc ccagttatcg gaggagcaaa caggggctaa gtccac 226 <210> 609 <211> 238 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 609 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc acccttggga ccagggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc 120 cagttatcgg aggagcaaac aggggctaag tccacaagct gttccagggg gaggctgctg 180 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 612 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc acaacaaagt ccagggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc 120 cagttatcgg aggagcaaac aggggctaag tccaccttgt aaacaagggg gaggctgctg 180 gtgaatatta accaaggtca ccccagttat cggaggagca aacaggggct aagtccac 238 <210> 613 <211> 238 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 613 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc actgcaaagt cctgggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc 120 cagttatcgg aggagcaaac aggggctaag tccacagtgt ttacaagggg gaggctgctg 180 gtgaatatta accaaggtca ccccagttat cggaggagca aacaggggct aagtccac 238 <210> 614 <211> 238 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 614 gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60 ggctaagtcc acaggacttt gaagggggag gctgctggtg aatattaacc 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ccttcaccag gagaagccgt 540 c 541 <210> 619 <211> 542 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 619 aggggaggct gctggtaaac attaaccaag gtcacctcag ttatcagagg agcaaacagg 60 gacaaagtcc acagggggag gctgctggta aacattaacc aaggtcacct cagttatcag 120 aggagcaaac agggacaaag tccacagggg gaggctgctg gtaaacatta accaaggtca 180 cctcagttat cagaggagca aacagggaca aagtccacag gtacccactg ggaggatgtt 240 gagtaagatg gaaaactact gatgaccctt gcagagacag agtattagga catgtttgaa 300 caggggccgg gcgatcagca ggtagctcta gaggatcccc gtctgtctgc acatttcgta 360 gagcgagtgt tccgatactc taatctccct aggcaaggtt catatttgtg taggttactt 420 attctccttt tgttgactaa gtcaataatc agaatcagca ggtttggagt cagcttggca 480 gggatcagca gcctgggttg gaaggagggg gtataaaagc cccttcacca ggagaagccg 540 tc 542 <210> 620 <211> 535 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 620 aggggaagct actggtgaat attaaccaag gtcacccagt tatcagggag 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aatcagcagg tttggagtca gcttggcagg 480 gatcagcagc ctgggttgga aggagggggt ataaaagccc cttcaccagg agaagccgtc 540 <210> 623 <211> 532 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 623 ggaggctgtt ggtgaatatt aaccaaggtc acctcagtta tcggaggagc aaacaagggc 60 taagtccacc ggaggctgtt ggtgaatatt aaccaaggtc acctcagtta tcggaggagc 120 aaacaagggc taagtccacc ggaggctgtt ggtgaatatt aaccaaggtc acctcagtta 180 tcggaggagc aaacaagggc taagtccacg gtacccactg ggaggatgtt gagtaagatg 240 gaaaactact gatgaccctt gcagagacag agtattagga catgtttgaa caggggccgg 300 gcgatcagca ggtagctcta gaggatcccc gtctgtctgc acatttcgta gagcgagtgt 360 tccgatactc taatctccct aggcaaggtt catatttgtg taggttactt attctccttt 420 tgttgactaa gtcaataatc agaatcagca ggtttggagt cagcttggca gggatcagca 480 gcctgggttg gaaggagggg gtataaaagc cccttcacca ggagaagccg tc 532 <210> 624 <211> 534 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 624 aggaggctgt tggtgaatat taaccaaggt cacctcagtt atcagaggag caaacaaggg 60 ctaagtccac aggaggctgt tggtgaatat taaccaaggt cacctcagtt atcagaggag 120 caaacaaggg ctaagtccac aggaggctgt tggtgaatat taaccaaggt cacctcagtt 180 atcagaggag caaacaaggg ctaagtccac aggtacccac tgggaggatg ttgagtaaga 240 tggaaaacta ctgatgaccc ttgcagagac agagtattag gacatgtttg aacaggggcc 300 gggcgatcag caggtagctc tagaggatcc ccgtctgtct gcacatttcg tagagcgagt 360 gttccgatac tctaatctcc ctaggcaagg ttcatatttg tgtaggttac ttattctcct 420 tttgttgact aagtcaataa tcagaatcag caggtttgga gtcagcttgg cagggatcag 480 cagcctgggt tggaaggagg gggtataaaa gccccttcac caggagaagc cgtc 534 <210> 625 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 625 gggggaggct gctggtaaac attaaccaag gtcaccccag ttatcagagg agcaaacagg 60 ggcaaagtcc ac 72 <210> 626 <211> 4392 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 626 atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtctgacctg 120 ggggagctgc ctgtggacgc caggttcccc cccagagtgc ccaagagctt ccccttcaac 180 acctctgtgg tgtacaagaa gaccctgttt gtggagttca ctgaccacct gttcaacatt 240 gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc tgaggtgtat 300 gacactgtgg tgatcaccct gaagaacatg gccagccacc ctgtgagcct gcatgctgtg 360 ggggtgagct actggaaggc ctctgagggg gctgagtatg atgaccagac cagccagagg 420 gagaaggagg atgacaaggt gttccctggg ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtgctg 480 aaggagaatg gccccatggc ctctgacccc ctgtgcctga cctacagcta cctgagccat 540 gtggacctgg tgaaggacct gaactctggc ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag 600 ggcagcctgg ccaaggagaa gacccagacc ctgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg 660 tttgatgagg gcaagagctg gcactctgaa accaagaaca gcctgatgca ggacagggat 720 gctgcctctg ccagggcctg gcccaagatg cacactgtga atggctatgt gaacaggagc 780 ctgcctggcc tgattggctg ccacaggaag tctgtgtact ggcatgtgat tggcatgggc 840 accacccctg aggtgcacag catcttcctg gagggccaca ccttcctggt caggaaccac 900 aggcaggcca gcctggagat cagccccatc accttcctga ctgcccagac cctgctgatg 960 gacctgggcc agttcctgct gttctgccac atcagcagcc accagcatga tggcatggag 1020 gcctatgtga aggtggacag ctgccctgag gagccccagc tgaggatgaa gaacaatgag 1080 gaggctgagg actatgatga tgacctgact gactctgaga tggatgtggt gaggtttgat 1140 gatgacaaca gccccagctt catccagatc aggtctgtgg ccaagaagca ccccaagacc 1200 tgggtgcact acattgctgc tgaggaggag gactgggact atgcccccct ggtgctggcc 1260 cctgatgaca ggagctacaa gagccagtac ctgaacaatg gcccccagag gattggcagg 1320 aagtacaaga aggtcaggtt catggcctac actgatgaaa ccttcaagac cagggaggcc 1380 atccagcatg agtctggcat cctgggcccc ctgctgtatg gggaggtggg ggacaccctg 1440 ctgatcatct tcaagaacca ggccagcagg ccctacaaca tctaccccca tggcatcact 1500 gatgtgaggc ccctgtacag caggaggctg cccaaggggg tgaagcacct gaaggacttc 1560 cccatcctgc ctggggagat cttcaagtac aagtggactg tgactgtgga ggatggcccc 1620 accaagtctg accccaggtg cctgaccaga tactacagca gctttgtgaa catggagagg 1680 gacctggcct ctggcctgat tggccccctg ctgatctgct acaaggagtc tgtggaccag 1740 aggggcaacc agatcatgtc tgacaagagg aatgtgatcc tgttctctgt gtttgatgag 1800 aacaggagct ggtacctgac tgagaacatc cagaggttcc tgcccaaccc tgctggggtg 1860 cagctggagg accctgagtt ccaggccagc aacatcatgc acagcatcaa tggctatgtg 1920 tttgacagcc tgcagctgtc tgtgtgcctg catgaggtgg cctactggta catcctgagc 1980 attggggccc agactgactt cctgtctgtg ttcttctctg gctacacctt caagcacaag 2040 atggtgtatg aggacaccct gaccctgttc cccttctctg gggagactgt gttcatgagc 2100 atggagaacc ctggcctgtg gattctgggc tgccacaact ctgacttcag gaacaggggc 2160 atgactgccc tgctgaaagt ctccagctgt gacaagaaca ctggggacta ctatgaggac 2220 agctatgagg acatctctgc ctacctgctg agcaagaaca atgccattga gcccaggagc 2280 ttcagccaga atagcaggca ccccagcacc aggcagaagc agttcaatgc caccaccatc 2340 ccagagaata ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga caccatctct 2400 gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca gagccccagg 2460 agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct gtgggactat 2520 ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc tgtgccccag 2580 ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc cctgtacaga 2640 ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac 2700 aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta cagcagcctg 2760 atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc 2820 aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag 2880 tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct 2940 ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg 3000 caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac caagagctgg 3060 tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac 3120 cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg 3180 cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catgggcagc 3240 aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag gaagaaggag 3300 gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt ggagatgctg 3360 cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc 3420 atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct 3480 ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg ggcccccaag 3540 ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga gcccttcagc 3600 tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc 3660 aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag cctggatggc 3720 aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat 3780 gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc cagatacatc 3840 aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct gatgggctgt 3900 gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag 3960 atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag caaggccagg 4020 ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc caaggagtgg 4080 ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca gggggtgaag 4140 agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca ggatggccac 4200 cagtggaccc tgttcttcca 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gaactctggc ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag 600 ggcagcctgg ccaaggagaa gacccagacc ctgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg 660 tttgatgagg gcaagagctg gcactctgaa accaagaaca gcctgatgca ggacagggat 720 gctgcctctg ccagggcctg gcccaagatg cacactgtga atggctatgt gaacaggagc 780 ctgcctggcc tgattggctg ccacaggaag tctgtgtact ggcatgtgat tggcatgggc 840 accacccctg aggtgcacag catcttcctg gagggccaca ccttcctggt caggaaccac 900 aggcaggcca gcctggagat cagccccatc accttcctga ctgcccagac cctgctgatg 960 gacctgggcc agttcctgct gttctgccac atcagcagcc accagcatga tggcatggag 1020 gcctatgtga aggtggacag ctgccctgag gagccccagc tgaggatgaa gaacaatgag 1080 gaggctgagg actatgatga tgacctgact gactctgaga tggatgtggt gaggtttgat 1140 gatgacaaca gccccagctt catccagatc aggtctgtgg ccaagaagca ccccaagacc 1200 tgggtgcact acattgctgc tgaggaggag gactgggact atgcccccct ggtgctggcc 1260 cctgatgaca ggagctacaa gagccagtac ctgaacaatg gcccccagag gattggcagg 1320 aagtacaaga aggtcaggtt catggcctac actgatgaaa ccttcaagac cagggaggcc 1380 atccagcatg agtctggcat cctgggcccc ctgctgtatg gggaggtggg ggacaccctg 1440 ctgatcatct tcaagaacca ggccagcagg ccctacaaca tctaccccca cggcatcact 1500 gatgtgaggc ccctgtacag caggaggctg cccaaggggg tgaagcacct gaaggacttc 1560 cccatcctgc ctggggagat cttcaagtac aagtggactg tgactgtgga ggatggcccc 1620 accaagtctg accccaggtg cctgaccaga tactacagca gctttgtgaa catggagagg 1680 gacctggcct ctggcctgat tggccccctg ctgatctgct acaaggagtc tgtggaccag 1740 aggggcaacc agatcatgtc tgacaagagg aatgtgatcc tgttctctgt gtttgatgag 1800 aacaggagct ggtacctgac tgagaacatc cagaggttcc tgcccaaccc tgctggggtg 1860 cagctggagg accctgagtt ccaggccagc aacatcatgc acagcatcaa tggctatgtg 1920 tttgacagcc tgcagctgtc tgtgtgcctg catgaggtgg cctactggta catcctgagc 1980 attggggccc agactgactt cctgtctgtg ttcttctctg gctacacctt caagcacaag 2040 atggtgtatg aggacaccct gaccctgttc cccttctctg gggagactgt gttcatgagc 2100 atggagaacc ctggcctgtg gattctgggc tgccacaact ctgacttcag gaacaggggc 2160 atgactgccc tgctgaaagt ctccagctgt gacaagaaca ctggggacta ctatgaggac 2220 agctatgagg acatctctgc ctacctgctg agcaagaaca atgccattga gcccaggagc 2280 ttcagccaga atagcaggca ccccagcacc aggcagaagc agttcaatgc caccaccatc 2340 ccagagaata ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga caccatctct 2400 gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca gagccccagg 2460 agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct gtgggactat 2520 ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc tgtgccccag 2580 ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc cctgtacaga 2640 ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac 2700 aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta cagcagcctg 2760 atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc 2820 aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag 2880 tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct 2940 ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg 3000 caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac caagagctgg 3060 tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac 3120 cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg 3180 cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catgggcagc 3240 aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag gaagaaggag 3300 gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt ggagatgctg 3360 cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc 3420 atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct 3480 ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg ggcccccaag 3540 ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga gcccttcagc 3600 tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc 3660 aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag cctggatggc 3720 aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat 3780 gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc cagatacatc 3840 aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct gatgggctgt 3900 gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag 3960 atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag caaggccagg 4020 ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc caaggagtgg 4080 ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca gggggtgaag 4140 agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca ggatggccac 4200 cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc 4260 ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggattcac 4320 ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg tgaggcccag 4380 gacctgtact ga 4392 <210> 628 <211> 4392 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 628 atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtctgacctg 120 ggggagctgc ctgtggacgc caggttcccc cccagagtgc ccaagagctt ccccttcaac 180 acctctgtgg tgtacaagaa gaccctgttt gtggagttca ctgaccacct gttcaacatt 240 gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc tgaggtgtat 300 gacactgtgg tgatcaccct gaagaacatg gccagccacc ctgtgagcct gcatgctgtg 360 ggggtgagct actggaaggc ctctgagggg gctgagtatg atgaccagac cagccagagg 420 gagaaggagg atgacaaggt gttccctggg ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtgctg 480 aaggagaatg gccccatggc ctctgacccc ctgtgcctga cctacagcta cctgagccat 540 gtggacctgg tgaaggacct gaactctggc ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag 600 ggcagcctgg ccaaggagaa gacccagacc ctgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg 660 tttgatgagg gcaagagctg gcactctgaa accaagaaca gcctgatgca ggacagggat 720 gctgcctctg ccagggcctg gcccaagatg cacactgtga atggctatgt gaacaggagc 780 ctgcctggcc tgattggctg ccacaggaag tctgtgtact ggcatgtgat tggcatgggc 840 accacccctg aggtgcacag catcttcctg gagggccaca ccttcctggt caggaaccac 900 aggcaggcca gcctggagat cagccccatc accttcctga ctgcccagac cctgctgatg 960 gacctgggcc agttcctgct gttctgccac atcagcagcc accagcatga tggcatggag 1020 gcctatgtga aggtggacag ctgccctgag gagccccagc tgaggatgaa gaacaatgag 1080 gaggctgagg actatgatga tgacctgact gactctgaga tggatgtggt gaggtttgat 1140 gatgacaaca gccccagctt catccagatc aggtctgtgg ccaagaagca ccccaagacc 1200 tgggtgcact acattgctgc tgaggaggag gactgggact atgcccccct ggtgctggcc 1260 cctgatgaca ggagctacaa gagccagtac ctgaacaatg gcccccagag gattggcagg 1320 aagtacaaga aggtcaggtt catggcctac actgatgaaa ccttcaagac cagggaggcc 1380 atccagcatg agtctggcat cctgggcccc ctgctgtatg gggaggtggg ggacaccctg 1440 ctgatcatct tcaagaacca ggccagcagg ccctacaaca tctaccccca cggcatcact 1500 gatgtgaggc ccctgtacag caggaggctg cccaaggggg tgaagcacct gaaggacttc 1560 cccatcctgc ctggggagat cttcaagtac aagtggactg tgactgtgga ggatggcccc 1620 accaagtctg accccaggtg cctgaccaga tactacagca gctttgtgaa catggagagg 1680 gacctggcct ctggcctgat tggccccctg ctgatctgct acaaggagtc tgtggaccag 1740 aggggcaacc agatcatgtc tgacaagagg aatgtgatcc tgttctctgt gtttgatgag 1800 aacaggagct ggtacctgac tgagaacatc cagaggttcc tgcccaaccc tgctggggtg 1860 cagctggagg accctgagtt ccaggccagc aacatcatgc acagcatcaa tggctatgtg 1920 tttgacagcc tgcagctgtc tgtgtgcctg 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atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc 3660 aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag cctggatggc 3720 aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat 3780 gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc cagatacatc 3840 aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct gatgggctgt 3900 gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag 3960 atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag caaggccagg 4020 ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc caaggagtgg 4080 ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca gggggtgaag 4140 agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca ggatggccac 4200 cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc 4260 ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggattcac 4320 ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg tgaggcccag 4380 gacctgtact ga 4392 <210> 629 <211> 4392 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 629 atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtctgacctg 120 ggggagctgc ctgtggatgc caggttcccc cccagagtgc ccaagagctt ccccttcaac 180 acctctgtgg tgtacaagaa gaccctgttt gtggagttca ctgaccacct gttcaacatt 240 gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc tgaggtgtat 300 gacactgtgg tgatcaccct gaagaacatg gccagccacc ctgtgagcct gcatgctgtg 360 ggggtgagct actggaaggc ctctgagggg gctgagtatg atgaccagac cagccagagg 420 gagaaggagg atgacaaggt gttccctggg ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtgctg 480 aaggagaatg gccccatggc ctctgacccc ctgtgcctga cctacagcta cctgagccat 540 gtggacctgg tgaaggacct gaactctggc ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag 600 ggcagcctgg ccaaggagaa gacccagacc ctgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg 660 tttgatgagg gcaagagctg gcactctgaa accaagaaca gcctgatgca ggacagggat 720 gctgcctctg ccagggcctg gcccaagatg cacactgtga atggctatgt gaacaggagc 780 ctgcctggcc tgattggctg ccacaggaag 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agcaggccct acagcttcta cagcagcctg 2760 atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc 2820 aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag 2880 tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct 2940 ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg 3000 caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac caagagctgg 3060 tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac 3120 cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg 3180 cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catgggcagc 3240 aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag gaagaaggag 3300 gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt ggagatgctg 3360 cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc 3420 atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct 3480 ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg ggcccccaag 3540 ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga gcccttcagc 3600 tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc 3660 aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag cctggatggc 3720 aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat 3780 gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc cagatacatc 3840 aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct gatgggctgt 3900 gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag 3960 atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag caaggccagg 4020 ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc caaggagtgg 4080 ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca gggggtgaag 4140 agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca ggatggccac 4200 cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc 4260 ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggattcac 4320 ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg tgaggcccag 4380 gacctgtact ga 4392 <210> 632 <211> 4392 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 632 atgcagatag agctcagcac ctgcttcttc ctgtgcctcc tcaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtctgacctg 120 ggggagctgc ctgtggatgc caggttcccc cccagagtgc ccaagagctt ccccttcaac 180 acctctgtgg tgtacaagaa gaccctgttt gtggagttca ctgaccacct gttcaacatt 240 gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc tgaggtgtat 300 gacactgtgg tgatcaccct gaagaacatg gccagccacc ctgtgagcct gcatgctgtg 360 ggggtgagct actggaaggc ctctgagggg gctgagtatg atgaccagac cagccagagg 420 gagaaggagg atgacaaggt gttccctggg ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtgctg 480 aaggagaatg gccccatggc ctctgacccc ctgtgcctga cctacagcta cctgagccat 540 gtggacctgg tgaaggacct gaactctggc ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag 600 ggcagcctgg ccaaggagaa gacccagacc ctgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg 660 tttgatgagg gcaagagctg gcactctgaa accaagaaca gcctgatgca ggacagggat 720 gctgcctctg ccagggcctg gcccaagatg cacactgtga atggctatgt gaacaggagc 780 ctgcctggcc tgattggctg ccacaggaag tctgtgtact ggcatgtgat tggcatgggc 840 accacccctg aggtgcacag catcttcctg gagggccaca ccttcctggt caggaaccac 900 aggcaggcca gcctggagat cagccccatc accttcctga ctgcccagac cctgctgatg 960 gacctgggcc agttcctgct gttctgccac atcagcagcc accagcatga tggcatggag 1020 gcctatgtga aggtggacag ctgccctgag gagccccagc tgaggatgaa gaacaatgag 1080 gaggctgagg actatgatga tgacctgact gactctgaga tggatgtggt gaggtttgat 1140 gatgacaaca gccccagctt catccagatc aggtctgtgg ccaagaagca ccccaagacc 1200 tgggtgcact acattgctgc tgaggaggag gactgggact atgcccccct ggtgctggcc 1260 cctgatgaca ggagctacaa gagccagtac ctgaacaatg gcccccagag gattggcagg 1320 aagtacaaga aggtcaggtt catggcctac actgatgaaa ccttcaagac cagggaggcc 1380 atccagcatg agtctggcat cctgggcccc ctgctgtatg gggaggtggg ggacaccctg 1440 ctgatcatct tcaagaacca ggccagcagg ccctacaaca tctaccccca cggcatcact 1500 gatgtgaggc ccctgtacag caggaggctg cccaaggggg tgaagcacct gaaggacttc 1560 cccatcctgc ctggggagat cttcaagtac aagtggactg tgactgtgga ggatggcccc 1620 accaagtctg accccaggtg cctgaccaga tactacagca gctttgtgaa catggagagg 1680 gacctggcct ctggcctgat tggccccctg ctgatctgct acaaggagtc tgtggaccag 1740 aggggcaacc agatcatgtc tgacaagagg aatgtgatcc tgttctctgt gtttgatgag 1800 aacaggagct ggtacctgac tgagaacatc cagaggttcc tgcccaaccc tgctggggtg 1860 cagctggagg accctgagtt ccaggccagc aacatcatgc acagcatcaa tggctatgtg 1920 tttgacagcc tgcagctgtc tgtgtgcctg catgaggtgg cctactggta catcctgagc 1980 attggggccc agactgactt cctgtctgtg ttcttctctg gctacacctt caagcacaag 2040 atggtgtatg aggacaccct gaccctgttc cccttctctg gggagactgt gttcatgagc 2100 atggagaacc ctggcctgtg gattctgggc tgccacaact ctgacttcag gaacaggggc 2160 atgactgccc tgctgaaagt ctccagctgt gacaagaaca ctggggacta ctacgaggac 2220 agctatgagg acatctctgc ctacctgctg agcaagaaca atgccattga gcccaggagc 2280 ttcagccaga atagcaggca ccccagcacc aggcagaagc agttcaatgc caccaccatc 2340 ccagagaata ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga caccatctct 2400 gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca gagccccagg 2460 agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct gtgggactat 2520 ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc tgtgccccag 2580 ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc cctgtacaga 2640 ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac 2700 aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta cagcagcctg 2760 atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc 2820 aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag 2880 tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct 2940 ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg 3000 caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac caagagctgg 3060 tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac 3120 cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg 3180 cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catgggcagc 3240 aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag gaagaaggag 3300 gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt ggagatgctg 3360 cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc 3420 atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct 3480 ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg ggcccccaag 3540 ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga gcccttcagc 3600 tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc 3660 aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag cctggatggc 3720 aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat 3780 gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc cagatacatc 3840 aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct gatgggctgt 3900 gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag 3960 atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag caaggccagg 4020 ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc caaggagtgg 4080 ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca gggggtgaag 4140 agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca ggatggccac 4200 cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc 4260 ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggattcac 4320 ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg tgaggcccag 4380 gacctgtact ga 4392 <210> 633 <211> 4392 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 633 atgcagatag agctcagcac ctgcttcttc ctgtgcctcc tcaggttctg cttctctgcc 60 accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtctgacctg 120 ggggagctgc ctgtggacgc caggttcccc cccagagtgc ccaagagctt ccccttcaac 180 acctctgtgg tgtacaagaa gaccctgttt gtggagttca ctgaccacct gttcaacatt 240 gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc tgaggtgtat 300 gacactgtgg tgatcaccct gaagaacatg gccagccacc ctgtgagcct gcatgctgtg 360 ggggtgagct actggaaggc ctctgagggg gctgagtatg atgaccagac cagccagagg 420 gagaaggagg atgacaaggt gttccctggg ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtgctg 480 aaggagaatg gccccatggc ctctgacccc ctgtgcctga cctacagcta cctgagccat 540 gtggacctgg tgaaggacct gaactctggc ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag 600 ggcagcctgg ccaaggagaa gacccagacc ctgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg 660 tttgatgagg gcaagagctg gcactctgaa accaagaaca gcctgatgca ggacagggat 720 gctgcctctg ccagggcctg gcccaagatg cacactgtga atggctatgt gaacaggagc 780 ctgcctggcc tgattggctg ccacaggaag tctgtgtact ggcatgtgat tggcatgggc 840 accacccctg aggtgcacag catcttcctg gagggccaca ccttcctggt caggaaccac 900 aggcaggcca gcctggagat cagccccatc accttcctga ctgcccagac cctgctgatg 960 gacctgggcc agttcctgct gttctgccac atcagcagcc accagcatga tggcatggag 1020 gcctatgtga aggtggacag ctgccctgag gagccccagc tgaggatgaa gaacaatgag 1080 gaggctgagg actatgatga tgacctgact gactctgaga tggatgtggt gaggtttgat 1140 gatgacaaca gccccagctt catccagatc aggtctgtgg ccaagaagca ccccaagacc 1200 tgggtgcact acattgctgc tgaggaggag gactgggact atgcccccct ggtgctggcc 1260 cctgatgaca ggagctacaa gagccagtac ctgaacaatg gcccccagag gattggcagg 1320 aagtacaaga aggtcaggtt catggcctac actgatgaaa ccttcaagac cagggaggcc 1380 atccagcatg agtctggcat cctgggcccc ctgctgtatg gggaggtggg ggacaccctg 1440 ctgatcatct tcaagaacca ggccagcagg ccctacaaca tctaccccca cggcatcact 1500 gatgtgaggc ccctgtacag caggaggctg cccaaggggg tgaagcacct gaaggacttc 1560 cccatcctgc ctggggagat cttcaagtac aagtggactg tgactgtgga ggatggcccc 1620 accaagtctg accccaggtg cctgaccaga tactacagca gctttgtgaa catggagagg 1680 gacctggcct ctggcctgat tggccccctg ctgatctgct acaaggagtc tgtggaccag 1740 aggggcaacc agatcatgtc tgacaagagg aatgtgatcc tgttctctgt gtttgatgag 1800 aacaggagct ggtacctgac tgagaacatc cagaggttcc tgcccaaccc tgctggggtg 1860 cagctggagg accctgagtt ccaggccagc aacatcatgc acagcatcaa tggctatgtg 1920 tttgacagcc tgcagctgtc tgtgtgcctg catgaggtgg cctactggta catcctgagc 1980 attggggccc agactgactt cctgtctgtg ttcttctctg gctacacctt caagcacaag 2040 atggtgtatg aggacaccct gaccctgttc cccttctctg gggagactgt gttcatgagc 2100 atggagaacc ctggcctgtg gattctgggc tgccacaact ctgacttcag gaacaggggc 2160 atgactgccc tgctgaaagt ctccagctgt gacaagaaca ctggggacta ctacgaggac 2220 agctatgagg acatctctgc ctacctgctg agcaagaaca atgccattga gcccaggagc 2280 ttcagccaga atagcaggca ccccagcacc aggcagaagc agttcaatgc caccaccatc 2340 ccagagaata ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga caccatctct 2400 gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tatgatgagg atgagaacca gagccccagg 2460 agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct gtgggactat 2520 ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc tgtgccccag 2580 ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc cctgtacaga 2640 ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac 2700 aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta cagcagcctg 2760 atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc 2820 aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag 2880 tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct 2940 ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg 3000 caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac caagagctgg 3060 tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac 3120 cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg 3180 cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catgggcagc 3240 aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag gaagaaggag 3300 gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt ggagatgctg 3360 cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc 3420 atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct 3480 ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg ggcccccaag 3540 ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga gcccttcagc 3600 tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc 3660 aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag cctggatggc 3720 aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat 3780 gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc cagatacatc 3840 aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct gatgggctgt 3900 gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag 3960 atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag caaggccagg 4020 ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc caaggagtgg 4080 ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca gggggtgaag 4140 agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca ggatggccac 4200 cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc 4260 ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggattcac 4320 ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg tgaggcccag 4380 gacctgtact ga 4392 <210> 634 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 634 tgtagttaat gattaaccca ccatgctact tatggcctgc agg 43 <210> 635 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 635 tgtagttaat gattaaccca ccatgctact tatcgcggcc gc 42 <210> 636 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 636 tgtagttaat gattaaccca ccatgctact tatcaattg 39 <210> 637 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 637 tgtagttaat gattaaccca ccatgctact tatcaccaat tg 42 <210> 638 <211> 89 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 638 accttattct actttgattg tgccagacaa tgctacctta cgggtaggaa tgtagttaat 60 gattaaccca ccatgctact tatcaattg 89 <210> 639 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 639 gctagcccac aatctgcctc ccagtagtac atgacattag tttattaata gcct 54 <210> 640 <211> 49 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 640 tccacaatct gcctcccagt agtacatgac attagtttat taatagcct 49 <210> 641 <211> 537 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 641 agggaggctg ctggtaaaca ttaaccaagg tcacccagtt atcagaggag caaacagggg 60 caaagtccac agagggaggc tgctggtaaa cattaaccaa ggtcacccag ttatcagagg 120 agcaaacagg ggcaaagtcc acagagggag gctgctggta aacattaacc aaggtcaccc 180 agttatcaga ggagcaaaca ggggcaaagt ccatggtacc cactgggagg atgttgagta 240 agatggaaaa ctactgatga cccttgcaga gacagagtat taggacatgt ttgaacaggg 300 gccgggcgat cagcaggtag ctctagagga tccccgtctg tctgcacatt tcgtagagcg 360 agtgttccga tactctaatc tccctaggca aggttcatat ttgtgtaggt tacttattct 420 ccttttgttg actaagtcaa taatcagaat cagcaggttt ggagtcagct tggcagggat 480 cagcagcctg ggttggaagg agggggtata aaagcccctt caccaggaga agccgtc 537

Claims (117)

  1. 플랭킹(flanking) 역말단반복서열(ITR: inverted terminal repeat) 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하는 캡시드 미함유(capsid-free) 폐쇄형 DNA(ceDNA) 벡터로서, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하고, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열은 표 1A에 제시된 임의의 핵산 서열(서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633)과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 또는 프로모터 세트를 포함하는 ceDNA 벡터.
  3. 제2항에 있어서, 프로모터가 인간 a1 항트립신(hAAT) 프로모터, 최소 트랜스티레틴(transthyretin) 프로모터(TTRm), hAAT_core_C06, hAAT_core_C07, hAAT_core_08, hAAT_core_C09, hAAT_core_C10 및 hAAT_core_truncated로 이루어지는 군에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  4. 제2항에 있어서, 프로모터가 서열번호 210 내지 217 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  5. 제2항에 있어서, 프로모터 세트가 5pUTR 없이 인핸서와 코어 프로모터를 포함하는 합성 간(liver) 특이적 프로모터 세트를 포함하는, ceDNA 벡터.
  6. 제2항에 있어서, 프로모터 세트가 서열번호 184 내지 197, 400, 401 및 484 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 인핸서를 포함하는 ceDNA 벡터.
  8. 제7항에 있어서, 인핸서가 세르핀 인핸서(SerpEnh), 트랜스티레틴(TTRe) 유전자 인핸서(TTRe), 간 핵인자 1 결합 부위(HNF1), 간 핵인자 4 결합 부위(HNF4), 인간 아포지질단백질 E/C-I 간 특이적 인핸서(ApoE_Enh), 프로알부민 유전자의 인핸서 영역(ProEnh), ApoE_Enh(인간 아포지질단백질 E/C-I 간 특이적 인핸서)의 CpG 최소화 버전(ApoE_Enh_C03, ApoE_Enh_C04, ApoE_Enh_C09 및 ApoE_Enh_C10) 및 GE-856에 삽입된 간 핵인자 인핸서 어레이(Embedded_enhancer_HNF_array)로 이루어지는 군에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  9. 제8항에 있어서, 세르핀 인핸서가 서열번호 198과 적어도 85% 동일한 핵산 서열을 포함하는, ceDNA 벡터.
  10. 제7항에 있어서, 인핸서가 서열번호 198 내지 209, 485 및 557 내지 616 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  11. 제1항에 있어서, 5' UTR 서열을 포함하는 ceDNA 벡터.
  12. 제11항에 있어서, 5' UTR 서열이 표 10의 임의의 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  13. 제1항에 있어서, 인트론 서열을 포함하는 ceDNA 벡터.
  14. 제13항에 있어서, 인트론 서열이 표 11의 임의의 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  15. 제1항에 있어서, 엑손 서열을 포함하는 ceDNA 벡터.
  16. 제15항에 있어서, 엑손 서열이 표 12의 임의의 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  17. 제1항에 있어서, 3' UTR 서열을 포함하는 ceDNA 벡터.
  18. 제17항에 있어서, 엑손 서열이 표 13의 임의의 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  19. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 poly A 서열을 포함하는 ceDNA 벡터.
  20. 제1항에 있어서, 하나 이상의 DNA 핵 표적화 서열(DTS: nuclear targeting sequence)을 포함하는 ceDNA 벡터.
  21. 제20항에 있어서, DTS가 표 14의 임의의 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  22. 제1항에 있어서, 유비쿼터스 염색질 개방 요소(UCOE: Ubiquitous Chromatin-opening Element), Kozak 서열, 스페이서 서열 또는 리더 서열 중 하나 이상을 포함하는 ceDNA 벡터.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 핵산 서열이 cDNA인, ceDNA 벡터.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 ITR이 기능성 말단 분해 부위와 Rep 결합 부위를 포함하는, ceDNA 벡터.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 하나 또는 둘 모두가 파르보바이러스(parvovirus), 데펜도바이러스(dependovirus) 및 아데노연관바이러스(AAV: adeno-associated virus)에서 선택되는 바이러스에서 유래한 것인, ceDNA 벡터.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 플랭킹 ITR이 대칭 또는 비대칭인, ceDNA 벡터.
  27. 제26항에 있어서, 플랭킹 ITR이 대칭 또는 실질적으로 대칭인, ceDNA 벡터.
  28. 제26항에 있어서, 플랭킹 ITR이 비대칭인, ceDNA 벡터.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 하나 또는 둘 모두가 야생형이거나, 두 개의 ITR이 모두 야생형인, ceDNA 벡터.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 플랭킹 ITR이 상이한 바이러스 혈청형에서 유래한 것인, ceDNA 벡터.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 플랭킹 ITR이 동일한 바이러스 혈청형에서 유래한 것인, ceDNA 벡터.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 하나 또는 둘 모두가 표 2, 표 4A, 표 4B 및 표 5의 서열에서 선택되는 서열을 포함하는, ceDNA 벡터.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 적어도 하나가 ITR의 전반적인 3차원 입체형태에 영향을 미치는 결실, 부가 또는 치환에 의해 야생형 AAV ITR 서열로부터 변경된 것인, ceDNA 벡터.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 하나 또는 둘 모두가 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11 및 AAV12에서 선택되는 AAV 혈청형에서 유도된 것인, ceDNA 벡터.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 하나 또는 둘 모두가 합성인, ceDNA 벡터.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 하나 또는 둘 모두가 야생형 ITR이 아니거나, 두 개의 ITR이 모두 야생형이 아닌, ceDNA 벡터.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 하나 또는 둘 모두가 A, A', B, B', C, C', D 및 D'에서 선택되는 ITR 영역 중 적어도 하나에서 결실, 삽입 및/또는 치환에 의해 변형된 것인, ceDNA 벡터.
  38. 제37항에 있어서, 결실, 삽입 및/또는 치환이 통상적으로 A, A', B, B' C 또는 C' 영역으로 형성된 스템-루프 구조(stem-loop structure)의 전부 또는 일부의 결실을 초래하는, ceDNA 벡터.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 하나 또는 둘 모두가 통상적으로 B 및 B' 영역으로 형성된 스템-루프 구조의 전부 또는 일부의 결실을 초래하는 결실, 삽입 및/또는 치환에 의해 변형된 것인, ceDNA 벡터.
  40. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 하나 또는 둘 모두가 통상적으로 C 및 C' 영역으로 형성된 스템-루프 구조의 전부 또는 일부의 결실을 초래하는 결실, 삽입 및/또는 치환에 의해 변형된 것인, ceDNA 벡터.
  41. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 하나 또는 둘 모두가 통상적으로 B 및 B' 영역으로 형성된 스템-루프 구조의 일부 및/또는 통상적으로 C 및 C' 영역으로 형성된 스템-루프 구조의 일부의 결실을 초래하는 결실, 삽입 및/또는 치환에 의해 변형된 것인, ceDNA 벡터.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 하나 또는 둘 모두가 통상적으로 B 및 B' 영역으로 형성된 제1 스템-루프 구조와 C 및 C' 영역으로 형성된 제2 스템-루프 구조를 포함하는 영역에 단일 스템-루프 구조를 포함하는, ceDNA 벡터.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 하나 또는 둘 모두가 통상적으로 B 및 B' 영역으로 형성된 제1 스템-루프 구조와 C 및 C' 영역으로 형성된 제2 스템-루프 구조를 포함하는 영역에 단일 스템과 2개의 루프를 포함하는, ceDNA 벡터.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 하나 또는 둘 모두가 통상적으로 B 및 B' 영역으로 형성된 제1 스템-루프 구조와 C 및 C' 영역으로 형성된 제2 스템-루프 구조를 포함하는 영역에 단일 스템과 단일 루프를 포함하는, ceDNA 벡터.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, ITR이 서로에 대해 역전될 때, 두 개의 ITR이 모두 전반적인 3차원 대칭을 이루는 방식으로 변경되는, ceDNA 벡터.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, ITR 중 하나 또는 둘 모두가 표 2, 표 4A, 표 4B 및 표 5의 서열에서 선택되는 서열을 포함하는, ceDNA 벡터.
  47. 제1항에 있어서, 표 18의 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 서열에서 선택되는 핵산 서열을 포함하는 ceDNA 벡터.
  48. 세포를 제1항 내지 제47항 또는 제72항 내지 제79항 중 어느 한 항의 ceDNA 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 FVIII 단백질을 발현시키는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 세포가 광수용체 또는 RPE 세포인, 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 세포가 시험관내 또는 생체내에 존재하는, 방법.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 핵산 서열이 진핵세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 것인, 방법.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 핵산 서열이 표 1A에 제시된 서열(서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633) 중 어느 하나와 적어도 85%의 동일성을 갖는 서열인, 방법.
  53. 제1항 내지 제47항 또는 제72항 내지 제79항 중 어느 한 항의 ceDNA 벡터(여기서, 적어도 하나의 핵산 서열은 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩힘)를 혈우병 A를 앓고 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈우병 A를 앓고 있는 대상을 치료하는 방법.
  54. 표 18의 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는 핵산 서열을 혈우병 A를 앓고 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈우병 A를 앓고 있는 대상을 치료하는 방법.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, 대상의 혈장 내 FVIII 수준이 투여 후 대상에서 증가되는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 대상의 혈장 내 FVIII 수준이 투여 후 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 200배, 300배, 400배, 500배, 600배, 700배, 800배, 900배 또는 1,000배 만큼 증가되는, 방법.
  57. 제53항 또는 제54항에 있어서, 대상의 혈청 내 FVIII 수준이 대조군과 비교하여 ceDNA 벡터가 투여된 대상에서 증가되는, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 대상의 혈청 내 FVIII 수준의 증가가 대조군과 비교하여 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 200배, 300배, 400배, 500배, 600배, 700배, 800배, 900배 또는 1,000배 더 큰 것인, 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 대조군이 투여 전 대상의 혈청 내 FVIII 수준이거나, 대조군이 투여를 받지 않은 혈우병 A를 앓고 있는 대상의 혈청 내 FVIII 수준이거나, 또는 대조군이 혈우병 A를 앓고 있지 않는 대상에서의 FVIII의 수준인, 방법.
  60. 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 대상의 FVIII 혈장 수준을, 혈우병 A에 걸리지 않은 건강한 개체의 FVIII 혈장 수준의 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%까지 회복시키는, 방법.
  61. 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, ceDNA 벡터가 약 0.1 mg/㎏, 0.2 mg/㎏, 0.3 mg/㎏, 0.4 mg/㎏, 0.5 mg/㎏, 0.75 mg/㎏, 1 mg/㎏, 1.5 mg/㎏, 2 mg/㎏, 2.5 mg/㎏, 3 mg/㎏, 3.5 mg/㎏, 4 mg/㎏, 5 mg/㎏, 6 mg/㎏, 7 mg/㎏, 8 mg/㎏, 9 mg/㎏ 또는 10 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  62. 제54항에 있어서, 적어도 하나의 핵산 서열이 표 1A에 제시된 임의의 서열(서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633)과 적어도 85%의 동일성을 갖는 서열인, 방법.
  63. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, ceDNA 벡터가 광수용체 세포 또는 RPE 세포, 또는 둘 모두에 투여되는, 방법.
  64. 제54항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, ceDNA 벡터가 광수용체 세포 또는 RPE 세포, 또는 둘 모두에서 FVIII 단백질을 발현시키는, 방법.
  65. 제54항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, ceDNA 벡터가 망막하 주사, 맥락막상 주사 또는 유리체내 주사 중 임의의 하나 이상을 통해 투여되는, 방법.
  66. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 ceDNA 벡터를 포함하는 약학적 조성물.
  67. 제1항 내지 제47항 또는 제72항 내지 제79항 중 어느 한 항의 ceDNA 벡터를 함유하는 세포.
  68. 제67항에 있어서, 광수용체 세포 또는 RPE 세포, 또는 둘 모두인 세포.
  69. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 ceDNA 벡터와, 지질을 포함하는 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 지질이 지질 나노입자(LNP)인, 조성물.
  71. 제1항 내지 제47항 또는 제72항 내지 제79항 중 어느 한 항의 ceDNA 벡터, 제66항의 약학적 조성물, 제67항 또는 제68항의 세포, 또는 제69항 또는 제70항의 조성물을 포함하는 키트.
  72. 플랭킹 역말단반복서열(ITR) 사이에 적어도 하나의 핵산 서열을 포함하는 캡시드 미함유 폐쇄형 DNA(ceDNA) 벡터로서, 여기서 적어도 하나의 핵산 서열은 적어도 하나의 단백질을 인코딩하고,
    ceDNA 벡터는 적어도 하나의 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 또는 프로모터 세트를 포함하며, 여기서 프로모터는 인간 a1 항트립신 (hAAT) 프로모터, 최소 트랜스티레틴 프로모터(TTRm), hAAT_core_C06, hAAT_core_C07, hAAT_core_08, hAAT_core_C09, hAAT_core_C10 및 hAAT_core_truncated로 이루어지는 군에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  73. 제72항에 있어서, 프로모터가 서열번호 210 내지 217 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  74. 제72항에 있어서, 프로모터 세트가 5pUTR 없이 인핸서와 코어 프로모터를 포함하는 합성 간 특이적 프로모터 세트를 포함하는, ceDNA 벡터.
  75. 제72항에 있어서, 프로모터 세트가 서열번호 184 내지 197, 400, 401 및 484 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  76. 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 인핸서를 포함하는 ceDNA 벡터.
  77. 제76항에 있어서, 인핸서가 세르핀 인핸서(SerpEnh), 트랜스티레틴(TTRe) 유전자 인핸서(TTRe), 간 핵인자 1 결합 부위(HNF1), 간 핵인자 4 결합 부위(HNF4), 인간 아포지질단백질 E/C-I 간 특이적 인핸서(ApoE_Enh), 프로알부민 유전자의 인핸서 영역(ProEnh), ApoE_Enh(인간 아포지질단백질 E/C-I 간 특이적 인핸서)의 CpG 최소화 버전(ApoE_Enh_C03, ApoE_Enh_C04, ApoE_Enh_C09 및 ApoE_Enh_C10) 및 GE-856에 삽입된 간 핵인자 인핸서 어레이(Embedded_enhancer_HNF_array)로 이루어지는 군에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  78. 제77항에 있어서, 세르핀 인핸서가 서열번호 198과 적어도 85% 동일한 핵산 서열을 포함하는, ceDNA 벡터.
  79. 제76항에 있어서, 인핸서가 서열번호 198 내지 209, 485 및 557 내지 616 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  80. 세포를 제72항 내지 제79항 중 어느 한 항의 ceDNA 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 단백질을 발현시키는 방법.
  81. 제80항에 있어서, 세포가 광수용체 또는 RPE 세포인, 방법.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, 세포가 시험관내 또는 생체내에 존재하는, 방법.
  83. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 핵산 서열이 진핵세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 것인, 방법.
  84. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 FVIII 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 서열이 서열번호 556 및 626 내지 633 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택되고, ceDNA 벡터가 인핸서를 포함하며, 여기서 인핸서는 서열번호 557 내지 616 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성을 갖는 핵산 서열에서 선택되는, ceDNA 벡터.
  85. 서열번호 71 내지 183, 556 및 626 내지 633과 적어도 85% 동일한 핵산 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  86. 제85항에 있어서, 서열번호 198 내지 209, 485, 557 내지 616 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 인핸서 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  87. 제86항에 있어서, 서열번호 198 및 557 내지 616 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  88. 제87항에 있어서, 서열번호 557 내지 616 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  89. 제88항에 있어서, 서열번호 557 내지 568 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  90. 제88항에 있어서, 서열번호 569 및 570 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  91. 제88항에 있어서, 서열번호 571과 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  92. 제88항에 있어서, 서열번호 572와 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  93. 제88항에 있어서, 서열번호 611과 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  94. 제88항에 있어서, 서열번호 603과 적어도 95% 동일성을 갖는 SerpEnh 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  95. 제85항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, TTRe 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  96. 제95항에 있어서, TTRe 서열이 서열번호 199에 제시된 서열이거나 이와 적어도 95% 동일성을 갖는 서열인, DNA 벡터.
  97. 제95항에 있어서, TTR 프로모터를 포함하는 DNA 벡터.
  98. 제95항에 있어서, TTR 프로모터가 서열번호 211에 제시된 서열이거나 이와 95% 동일성을 갖는 서열인, DNA 벡터.
  99. 제97항에 있어서, 서열번호 411, 서열번호 412, 서열번호 413, 서열번호 414, 서열번호 415, 서열번호 416, 서열번호 417, 서열번호 418, 서열번호 419, 서열번호 420, 서열번호 421, 서열번호 422, 서열번호 423, 서열번호 424, 서열번호 425, 서열번호 426, 서열번호 427, 서열번호 428, 서열번호 429, 서열번호 430, 서열번호 431, 서열번호 432, 서열번호 433, 서열번호 434, 서열번호 435 및 서열번호 436으로 이루어지는 군에서 선택되는 5' 미번역 영역(5' UTR) 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  100. 제97항에 있어서, 서열번호 235, 서열번호 236, 서열번호 237, 서열번호 238, 서열번호 239, 서열번호 240, 서열번호 241, 서열번호 242, 서열번호 243, 서열번호 245, 서열번호 246, 서열번호 247 및 서열번호 248로 이루어지는 군에서 선택되는 인트론 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  101. 제97항에 있어서, 서열번호 235와 적어도 95% 동일성을 갖는 인트론 서열을 추가로 포함하는 DNA 벡터.
  102. 제97항에 있어서, 3' UTR 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  103. 제102항에 있어서, 3' UTR 서열이 WPRE 요소 및/또는 bGH poly A 신호 서열 또는 서열번호 283 내지 291 및 634 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, DNA 벡터.
  104. 제102항에 있어서, 서열번호 543에 제시된 마이크로RNA(mir) 서열 또는 이와 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  105. 제97항에 있어서, 표 15에 제시된 임의의 서열(서열번호 318 내지 332 및 635 내지 641)과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열에서 선택되는 스페이서 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  106. 제85항에 있어서, 서열번호 556과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 5' 및/또는 3' 말단을 플랭킹하는 적어도 하나의 ITR을 포함하는 DNA 벡터.
  107. 제106항에 있어서, 5' 및/또는 3'를 플랭킹하는 적어도 하나의 ITR이 야생형 AAV ITR(들)인, DNA 벡터.
  108. 제85항에 있어서, 폐쇄형 DNA(ceDNA)인 DNA 벡터.
  109. 제85항에 있어서, 플라스미드인 DNA 벡터.
  110. 제85항에 있어서, 단일 사슬(SC) FVIII를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 DNA 벡터.
  111. 제110항에 있어서, 핵산 서열이 서열번호 556에 제시된 서열이거나 이와 적어도 99% 동일성을 갖는 서열인, DNA 벡터.
  112. 서열번호 42의 핵산 서열 또는 서열번호 42와 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함하는 ceDNA 벡터.
  113. 서열번호 642의 핵산 서열 또는 서열번호 642와 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함하는 ceDNA 벡터.
  114. 서열번호 643의 핵산 서열 또는 서열번호 643과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함하는 ceDNA 벡터.
  115. 서열번호 644의 핵산 서열 또는 서열번호 644와 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함하는 ceDNA 벡터.
  116. 서열번호 645의 핵산 서열 또는 서열번호 645와 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함하는 ceDNA 벡터.
  117. 서열번호 646의 핵산 서열 또는 서열번호 646과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함하는 ceDNA 벡터.
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