KR102606174B1 - 트리플 가이드 서열을 지닌 crispr/cas9를 사용한 엑손 스키핑 변형을 위한 최적화된 전략 - Google Patents

트리플 가이드 서열을 지닌 crispr/cas9를 사용한 엑손 스키핑 변형을 위한 최적화된 전략 Download PDF

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Abstract

CRISPR/Cas9-매개된 게놈 편집은 유전 질환, 예컨대, 듀켄씨 근 이영양증(DMD)을 치료하기 위한 임상 효능을 보유하며, 이러한 질환은 디스트로핀 유전자내 돌연변이에 의해 유발된다. 본원에서는, 동일한 DMD 가이드 RNA의 발현을 구동시키는 3개의 프로모터를 사용하여, 보다 견고하고 안전한 형태의 게놈 편집을 엑손 50내 결실을 지닌 DMD에 대한 사람화된 마우스 모델, 및 △Ex50-MD 개내에서 달성하였다.

Description

트리플 가이드 서열을 지닌 CRISPR/CAS9를 사용한 엑손 스키핑 변형을 위한 최적화된 전략
우선권 청구
본 출원은 2017년 12월 8일자로 출원된, 미국 가특허원 일련번호 제62/596,298호, 2017년 8월 11일자로 출원된 미국 가특허원 일련번호 제62/544,499호, 및 2017년 1월 5일자로 출원된 미국 가특허원 일련 번호 제62/442,606호의 우선권을 청구하며, 이의 전체 내용은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
연방 기금 지원 조항
본 발명은 국립 보건원에 의해 부여된 보조금 번호 제U54 HD 087351호 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 양식으로 전자적으로 제출되고 이의 전문이 본원에 참고로 포함된 서열 목록을 포함한다. 2018년 1월 5일자로 생성된, 상기 ASCII 카피는 UTFD_P3178WO.txt으로 명명되며 크기는 1,316,974 바이트(byte)이다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 분자 생물학, 의약 및 유전학 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시내용은 엑손-스키핑 시도를 사용하여 생체내(in vivo)에서 돌연변이를 수정하기 위한 유전자 편집(genome editing)을 위한 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
배경
근 이영양증(MD)은 운동을 제어하는 골격근의 점진적 약화 및 퇴화를 특징으로 하는 30개 이상의 유전 질환의 그룹이다. 듀켄씨 근 이영양증(Duchenne muscular dystrophy: DMD)은 5000명의 소년 중 대략 1명에게 영향을 미치는 MD의 가장 심각한 형태 중 하나이며 점진적 근육 약화 및 조기성숙 사망을 특징으로 한다. 심근증 및 심부전은 DMD의 일반적이고, 치유불가능하며 치명적인 특징이다. 질환은 근본적인 세포골격을 지닌 세포 표면에서 디스트로글리칸 복합체를 연결하는 대형 세포내 단백질인, 디스트로핀(DMD)을 암호화함으로써, 수축 동안에 근세포 막의 완전성(integrity)을 유지하는 유전자내에서의 돌연변이에 의해 유발된다. 디스트로핀 유전자내에서의 돌연변이는 디스트로핀의 발현의 손실을 야기하여, 근막 허약(muscle membrane fragility) 및 점전적인 근육 소모를 유발한다.
요약
근아세포 이송, 바이러스 전달, 및 올리고뉴클레오타이드-매개된 엑손 스키핑(exon skipping)을 포함하는 다양한 시도를 통하여 치유법을 찾는 집중적인 노력에도 불구하고, 특정 유형의 근 이영양증은 치유되지 않고 남아있다. 본 발명자들은 최근에 주기적으로 간격을 띠고 분포하는 짧은 회문구조 반복 서열(clustered regularly interspaced short palindromic repeat)/Cas9(CRISPR/Cas9)-매개된 유전자 편집을 사용하여 DMD에 대한 모델인, 출산후 mdx 마우스내에서의 디스트로핀 유전자(DMD) 돌연변이를 수정하였다. 유전자-편집 성분의 생체내(in vivo) AAV-매개된 전달은 mdx 마우스의 심장 및 골격근 세포내에서 엑손 스키핑에 의해 돌연변이 게놈 서열을 성공적으로 제거하였다. 상이한 방식의 AAV9 전달을 사용하여, 본 발명자는 mdx 마우스의 심장 및 골격근내에서 디스트로핀 단백질 발현을 회복시켰다. mdx 마우스 모델 및 근편집기(myoediting machinery)의 AAV 전달을 사용한 교정 엑손 23은 생체내 돌연변이를 포함하는 게놈 영역내 몇가지 절단부(cut)를 사용한 엑손 스키핑 시도의 개념 증명을 나타내는데 유용하였다. 그러나, 게놈 편집 및 DMD에 대한 보다 효율적이고 안전한 시도는 이러한 질환에서 개입하기 위한 보다 강력한 수단을 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산은 제1 게놈 표적 서열(genomic target sequence)을 표적화하는 제1 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 제2 게놈 표적 서열을 표적화하는 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 제1 프로모터를 암호화하는 서열(여기서 제1 프로모터는 제1 DMA 가이드 RNA를 암호화하는 서열의 발현을 구동시킨다), 및 제2 프로모터를 암호화하는 서열(여기서 제1 프로모터는 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열의 발현을 구동시킨다)를 포함하며, 여기서 제1 게놈 표적 서열 및 제2 게놈 표적 서열 각각은 디스트로핀 스플라이스 수용체 부위(dystrophin splice acceptor site)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열 및 제2 프로모터를 암호화하는 서열은 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열 및 제2 프로모터를 암호화하는 서열은 동일하지 않다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열 및 제2 프로모터를 암호화하는 서열은 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%의 서열 동일성(sequence identity)을 공유한다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열 및 제2 게놈 표적 서열은 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열 및 제2 게놈 표적 서열은 동일하지 않다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열 및 제2 게놈 표적 서열은 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%의 서열 동일성을 공유한다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열 및 제2 게놈 표적 서열은 상보성이다. 일부 구현예에서, 핵산은 제3 게놈 표적 서열을 표적화하는 제3 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 및 제3 프로모터를 암호화하는 서열을 추가로 포함하며, 여기서 제3 프로모터는 제3 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열의 발현을 구동시키고, 여기서 제3 게놈 표적 서열은 디스트로핀 스플라이스 수용체 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제3 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 2개는 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제3 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 2개는 동일하지 않다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제3 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 2개는 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%의 서열 동일성을 공유한다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열, 제2 게놈 표적 서열, 및 제3 게놈 표적 서열 중 적어도 2개는 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열, 제2 게놈 표적 서열, 및 제3 게놈 표적 서열 중 적어도 2개는 동일하지 않다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열, 제2 게놈 표적 서열, 및 제3 게놈 표적 서열 중 적어도 2개는 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%의 서열 동일성을 공유한다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열, 제2 게놈 표적 서열, 및 제3 게놈 표적 서열 중 적어도 2개는 상보성이다. 일부 구현예에서, 핵산은 제4 게놈 표적 서열을 표적화하는 제4 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 및 제4 프로모터를 암호화하는 서열을 추가로 포함하며, 여기서 제4 프로모터는 DMD 가이드 RNA를 발현하는 제4 서열의 발현을 구동시키고, 여기서 제4 게놈 표적 서열은 디스트로핀 스플라이스 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 제3 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제4 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 2개는 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 제3 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제4 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 2개는 동일하지 않다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 제3 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제4 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 2개는 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%의 서열 동일성을 공유한다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열, 제2 게놈 표적 서열, 제3 게놈 표적 서열, 및 제4 게놈 표적 서열 중 적어도 2개는 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열, 제2 게놈 표적 서열, 제3 게놈 표적 서열, 및 제4 게놈 표적 서열 중 적어도 2개는 동일하지 않다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열, 제2 게놈 표적 서열, 제3 게놈 표적 서열, 및 제4 게놈 표적 서열 중 적어도 2개는 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%의 서열 동일성을 공유한다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열, 제2 게놈 표적 서열, 제3 게놈 표적 서열, 및 제4 게놈 표적 서열 중 적어도 2개는 상보성이다. 일부 구현예에서, 핵산은 제5 게놈 표적 서열을 표적화하는 제5 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 및 제5 프로모터를 암호화하는 서열을 추가로 포함하며, 여기서 제5 프로모터는 제5 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열의 발현을 구동시키고, 여기서 제5 게놈 표적 서열은 디스트로핀 스플라이스 수용체 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 제3 프로모터를 암호화하는 서열, 제4 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제5 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 2개는 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 제3 프로모터를 암호화하는 서열, 제4 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제5 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 2개는 동일하지 않다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 제3 프로모터를 암호화하는 서열, 제4 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제5 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 2개는 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%의 서열 동일성을 공유한다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열, 제2 게놈 표적 서열, 제3 게놈 표적 서열, 제4 게놈 표적 서열, 및 제5 게놈 표적 서열 중 적어도 2개는 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열, 제2 게놈 표적 서열, 제3 게놈 표적 서열, 제4 게놈 표적 서열, 및 제5 게놈 표적 서열 중 적어도 2개는 동일하지 않다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열, 제2 게놈 표적 서열, 제3 게놈 표적 서열, 제4 게놈 표적 서열, 및 제5 게놈 표적 서열 중 적어도 2개는 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%의 서열 동일성을 공유한다. 일부 구현예에서, 제1 게놈 표적 서열, 제2 게놈 표적 서열, 제3 게놈 표적 서열, 제4 게놈 표적 서열, 및 제5 게놈 표적 서열 중 적어도 2개는 상보성이다. 일부 구현예에서, 핵산은 게놈 표적 서열을 표적화하는 추가의 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 적어도 하나의 서열, 및 적어도 하나의 추가의 프로모터를 추가로 포함하고, 여기서 추가의 프로모터는 추가의 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열의 발현을 구동시키고, 여기서 추가의 게놈 표적 서열은 디스트로핀 스플라이스 수용체 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, 디스트로핀 스플라이스 수용체 부위는 엑손 51의 5' 스플라이스 수용체 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열 또는 제2 프로모터를 암호화하는 서열은 구성적 프로모터를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터 또는 제2 프로모터는 구성적 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 제3 프로모터를 암호화하는 서열, 제4 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제5 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 하나는 구성적 프로모터를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터, 제2 프로모터, 제3 프로모터, 제4 프로모터, 및 제5 프로모터 중 적어도 하나는 구성적 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열 또는 제2 프로모터를 암호화하는 서열은 유도성 프로모터를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터, 제2 프로모터, 제3 프로모터, 제4 프로모터, 및 제5 프로모터 중 적어도 하나는 유도성 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열 또는 제2 프로모터를 암호화하는 서열은 세포-형 특이적인 프로모터를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 제3 프로모터를 암호화하는 서열, 제4 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제5 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 하나는 세포-형 특이적인 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포형 특이적인 프로모터는 근육-특이적인 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열 또는 제2 프로모터를 암호화하는 서열은 U6 프로모터, H1 프로모터, 또는 7SK 프로모터를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 제3 프로모터를 암호화하는 서열, 제4 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제5 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 하나는 U6 프로모터, H1 프로모터, 또는 7SK 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 제3 프로모터를 암호화하는 서열, 제4 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제5 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 하나는 U6 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 제3 프로모터를 암호화하는 서열, 제4 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제5 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 하나는 H1 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열, 제2 프로모터를 암호화하는 서열, 제3 프로모터를 암호화하는 서열, 제4 프로모터를 암호화하는 서열, 및 제5 프로모터를 암호화하는 서열 중 적어도 하나는 7SK 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 및 제3 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열은 동일하고, 5' 스플라이스 수용체 부위는 엑손 51의 5' 스플라이스 수용체 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터를 암호화하는 서열은 U6 프로모터를 암호화하는 서열을 포함하고, 제2 프로모터를 암호화하는 서열은 H1 프로모터를 암호화하는 서열을 포함하고 제3 프로모터를 암호화하는 서열은 7SK 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 DNA 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 RNA 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 역위된 말단 반복물(inverted terminal repeat: ITR)을 암호화하는 하나 이상의 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 5' 역위된 말단 반복물(ITR) 및 3' ITR을 암호화하는 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 또는 3' ITR을 암호화하는 서열은 아데노-관련 바이러스(adeno-associated virus: AAV)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 또는 3' ITR를 암호화하는 서열은 혈청형 2(AAV2)의 아데노-관련 바이러스(AAV)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 및 3' ITR을 암호화하는 서열이 AAV2로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 또는 3' ITR을 암호화하는 서열은 혈청형 4(AAV4)의 아데노-관련 바이러스(AAV)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 및 3' ITR을 암호화하는 서열이 AAV4로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 또는 3' ITR을 암호화하는 서열은 145개의 뉴클레오타이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 또는 3' ITR을 암호화하는 서열은 115개의 뉴클레오타이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 또는 3' ITR을 암호화하는 서열은 141개의 뉴클레오타이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 핵산은 폴리아데노신(폴리 A) 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리 A 서열은 미니 폴리 A 서열이다. 일부 구현예에서, 제1 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열 또는 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열은 서열 번호: 60 내지 382, 706 내지 708 및 712 내지 789 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열 또는 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열은 서열 번호: 714의 서열을 포함한다.
제1 게놈 표적 서열을 표적화하는 제1 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 제2 게놈 표적 서열을 표적화하는 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 제1 프로모터를 암호화하는 서열을 포함하는 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공되며, 여기서 제1 프로모터는 제1 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 및 제2 프로모터를 암호화하는 서열의 발현을 구동시키고 여기서 제1 프로모터는 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열의 발현을 구동시키며, 여기서 제1 게놈 표적 서열 및 제2 게놈 표적 서열 각각은 디스트로핀 스플라이스 수용체 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, 벡터는 전이 인자(transposable element)의 역위된 말단 반복물을 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 전이 인자는 트랜스포손(transposon)이다. 일부 구현예에서, 트랜스포손은 Tn7 트랜스포손이다. 일부 구현예에서, 벡터는 비-바이러스 벡터(non-viral vector)이다. 일부 구현예에서, 비-바이러스 벡터는 플라스미드이다. 일부 구현예에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 구현예에서, 바이러스 벡터는 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터이다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 복제-결함성 또는 조건적으로 복제 결함성이다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 재조합 AAV 벡터이다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 혈청형 1(AAV1), 2(AAV2), 3(AAV3), 4(AAV4), 5(AAV5), 6(AAV6), 7(AAV7), 8(AAV8), 9(AAV9), 10(AAV10), 11(AAV11) 또는 이의 임의의 조합의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 혈청형 9(AAV9)의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 혈청형 2(AAV2)의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 AAV2로부터 단리되거나 유래된 서열 및 AAV9로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 AAV4로부터 단리되거나 유래된 서열 및 AAV9로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 벡터는 포유동물 세포내에서의 발현을 위해 최적화된다. 일부 구현예에서, 벡터는 사람 세포내에서의 발현을 위해 최적화된다. 일부 구현예에서, 벡터는 서열 번호: 914, 서열 번호: 915, 서열 번호: 916, 또는 서열 번호: 917의 서열을 포함한다.
또한 프로모터를 암호화하는 서열 및 Cas9 또는 이의 뉴클레아제 도메인(domain)을 암호화하는 서열을 포함하는 핵산이 제공되며, 여기서 프로모터를 암호화하는 서열은 근육-특이적인 프로모터를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 근육-특이적인 프로모터를 암호화하는 서열은 CK8 프로모터를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 근육-특이적인 프로모터를 암호화하는 서열은 CK8e 프로모터를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, Cas9 또는 이의 뉴클레아제 도메인을 암호화하는 서열은 에스. 피오게네스(S. pyogenes) Cas9 또는 이의 뉴클레아제 도메인을 암호화하는 서열로부터 단리되거나 유래된다. 일부 구현예에서, Cas9 또는 이의 뉴클레아제 도메인을 암호화하는 서열은 에스. 아우레우스(S. aureus) Cas9 또는 이의 뉴클레아제 도메인으로부터 단리되거나 유래된다. 일부 구현예에서, Cas9 또는 이의 뉴클레아제 도메인을 암호화하는 서열은 포유동물내에서의 발현을 위해 코돈 최적화(codon optimized)된다. 일부 구현예에서, Cas9 또는 이의 뉴클레아제 도메인을 암호화하는 서열은 사람내에서의 발현을 위해 코돈 최적화된다. 일부 구현예에서, 핵산은 폴리A 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리A 서열은 미니 폴리A 서열이다. 일부 구현예에서, 핵산은 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 하나 이상의 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 및 3' ITR을 암호화하는 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 또는 3' ITR을 암호화하는 서열은 아데노-관련 바이러스(AAV)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 또는 3' ITR을 암호화하는 서열은 혈청형 2(AAV2)의 아데노-관련 바이러스(AAV)로부터 단리되거나 유래된다. 일부 구현예에서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 및 3' ITR을 암호화하는 서열이 AAV2로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 또는 3' ITR을 암호화하는 서열은 혈청형 4(AAV4)의 아데노-관련 바이러스(AAV)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 및 3' ITR을 암호화하는 서열이 AAV4로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 및 3' ITR을 암호화하는 서열은 145개의 뉴클레오타이드, 115개의 뉴클레오타이드, 또는 141개의 뉴클레오타이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 핵산은 핵 국재화 신호를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 포유동물 세포내에서의 발현을 위해 최적화된다. 일부 구현예에서, 핵산은 사람 세포내에서의 발현을 위해 최적화된다.
프로모터를 암호화하는 서열 및 Cas9 또는 이의 뉴클레아제 도메인을 암호화하는 서열을 포함하는 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공되며, 여기서 프로모터를 암호화하는 서열은 근육-특이적인 프로모터, 예컨대, CK8 또는 CK8e 프로모터를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 벡터는 전이 인자의 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 전이 인자는 트랜스포손이다. 일부 구현예에서, 트랜스포손은 Tn7 트랜스포손이다. 일부 구현예에서, 벡터는 T7 트랜스포손의 5' ITR을 암호화하는 서열 및 T7 트랜스포손의 3' ITR을 암호화하는 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 벡터는 비-바이러스 벡터이다. 일부 구현예에서, 비-바이러스 벡터는 플라스미드이다. 일부 구현예에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 구현예에서, 바이러스 벡터는 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터이다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 복제-결함성 또는 조건적으로 복제 결함성이다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 재조합 AAV 벡터이다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 혈청형 1(AAV1), 2(AAV2), 3(AAV3), 4(AAV4), 5(AAV5), 6(AAV6), 7(AAV7), 8(AAV8), 9(AAV9), 10(AAV10), 11(AAV11) 또는 이의 임의의 조합의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 혈청형 9(AAV9)의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 혈청형 2(AAV2)의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 AAV2로부터 단리되거나 유래된 서열 및 AAV9로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 혈청형 4(AAV4)의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 AAV4로부터 단리되거나 유래된 서열 및 AAV9로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 여기서 벡터는 포유동물 세포내에서의 발현을 위해 최적화된다. 일부 구현예에서, 벡터는 사람 세포내에서의 발현을 위해 최적화된다. 일부 구현예에서, 벡터는 서열 번호: 899, 서열 번호: 900, 서열 번호: 901, 또는 서열 번호: 902의 핵산 서열을 포함한다.
또한, 본 개시내용의 하나 이상의 핵산을 포함하는 세포가 제공된다. 일부 구현예에서, 세포는 사람 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 근육 세포 또는 위성 세포(satellite cell)이다. 일부 구현예에서, 세포는 유도된 다능성 줄기(induced pluripotent stem: iPS) 세포이다.
또한 본 개시내용의 하나 이상의 핵산을 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
또한 본 개시내용의 하나 이상의 핵산을 포함하는 세포를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
또한 본 개시내용의 하나 이상의 벡터를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
또한 본 개시내용의 하나 이상의 벡터를 포함하는 조성물을 포함하는 세포가 제공된다. 일부 구현예에서, 세포는 사람 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 근육 세포 또는 위성 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 유도된 다능성 줄기(iPS) 세포이다.
일부 구현예에서, 조성물은 (i) 제1 게놈 표적 서열을 표적화하는 제1 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 제2 게놈 표적 서열을 표적화하는 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 제1 프로모터를 암호화하는 서열을 포함하는 제1 핵산 서열(여기서 제1 프로모터는 제1 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 및 제2 프로모터를 암호화하는 서열의 발현을 구동시키고 여기서 제1 프로모터는 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열의 발현을 구동시키며, 여기서 제1 게놈 표적 서열 및 제2 게놈 표적 서열은 각각 디스트로핀 스플라이스 수용체를 포함한다) 및 (ii) 프로모터를 암호화하는 서열 및 Cas9 또는 이의 뉴클레아제 도메인을 암호화하는 서열을 포함하는 제2 핵산 서열(여기서 프로모터를 암호화하는 서열은 근육-특이적인 프로모터, 예컨대, CK8 또는 CK8e 프로모터를 암호화하는 서열을 포함한다)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 (i) 제1 게놈 표적 서열을 표적화하는 제1 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 제2 게놈 표적 서열을 표적화하는 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 제1 프로모터를 암호화하는 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는 제1 벡터(여기서 제1 프로모터는 제1 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 및 제2 프로모터를 암호화하는 서열의 발현을 구동시키고 여기서 제1 프로모터는 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열의 발현을 구동시키며, 여기서 제1 게놈 표적 서열 및 제2 게놈 표적 서열 각각은 디스트로핀 스플라이스 수용체를 포함한다) 및 (ii) 프로모터를 암호화하는 서열 및 Cas9 또는 이의 뉴클레아제 도메인을 암호화하는 서열을 포함하는 핵산 서열을 포함하는 제2 벡터(여기서 프로모터를 암호화하는 서열은 근육-특이적인 프로모터, 예컨대 CK8 또는 CK8e 프로모터를 암호화하는 서열을 포함한다)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 벡터 및 제2 벡터 중 적어도 하나는 AAV이다. 일부 구현예에서, 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
또한, 디스트로핀 결함을 수정하기 위한 방법이 제공되며, 이러한 방법은 세포를 본 개시내용의 하나 이상의 조성물과 제1 DMD 가이드 RNA, 제2 DMD 가이드 RNA 및 Cas9 단백질 또는 이의 뉴클레아제 도메인의 발현에 적합한 조건 하에서 접촉시킴을 포함하며, 여기서 제1 DMD 가이드 RNA 또는 제2 DMD 가이드 RNA 중 적어도 하나는 Cas9 단백질 또는 이의 뉴클레아제 도메인과 함께 복합체를 형성함으로써 적어도 하나의 DMD 가이드 RNA-Cas9 복합체를 형성하며, 여기서 적어도 하나의 DMD 가이드 RNA-Cas9 복합체는 디스트로핀 스플라이스 부위를 파괴하고 DMD 엑손의 선택적인 스키핑(skipping)을 유도한다.
또한, 디스트로핀 결함을 수정하기 위한 방법이 제공되며, 이러한 방법은 세포를 본 개시내용의 하나 이상의 조성물과 제1 DMD 가이드 RNA, 제2 DMD 가이드 RNA 및 Cas9 단백질 또는 이의 뉴클레아제 도메인의 발현에 적합한 조건 하에서 접촉시킴을 포함하며, 여기서 제1 DMD 가이드 RNA 또는 제2 DMD 가이드 RNA 중 적어도 하나는 Cas9 단백질 또는 이의 뉴클레아제 도메인과 함께 복합체를 형성함으로써 적어도 하나의 DMD 가이드 RNA-Cas9 복합체를 형성하고, 여기서 적어도 하나의 DMD 가이드 RNA-Cas9 복합체는 디스트로핀 판독 프레임의 재프레임화(reframing)를 유도한다. 일부 구현예에서, 디스트로핀 판독 프레임의 재프레임화는 삽입을 유도한다. 일부 구현예에서, 삽입은 단일 아데노신 뉴클레오타이드를 포함하거나 이로 이루어진다.
또한, DMD 엑손의 선택적인 스키핑을 유도하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 세포를 본 개시내용의 하나 이상의 조성물과 제1 DMD 가이드 RNA, 제2 DMD 가이드 RNA 및 Cas9 단백질 또는 이의 뉴클레아제 도메인의 발현에 적합한 조건 하에서 접촉시킴을 포함하고, 여기서 제1 DMD 가이드 RNA 또는 제2 DMD 가이드 RNA중 적어도 하나는 Cas9 단백질 또는 이의 뉴클레아제 도메인과 함께 복합체를 형성함으로써 적어도 하나의 DMD 가이드 RNA-Cas9 복합체를 형성하고, 여기서 적어도 하나의 DMD 가이드 RNA-Cas9 복합체는 디스트로핀 스플라이스 부위를 파괴하고 DMD 액손의 선택적인 스키핑을 유도한다.
또한 디스트로핀 판독 프레임에서 재프레임화 사건(reframing event)을 유도하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 세포를 본 개시내용의 하나 이상의 조성물과 제1 DMD 가이드 RNA, 제2 DMD 가이드 RNA 및 Cas9 단백질 또는 이의 뉴클레아제 도메인의 발현에 적합한 조건 하에서 접촉시킴을 포함하며, 여기서 제1 DMD 가이드 RNA 또는 제2 DMD 가이드 RNA 중 적어도 하나는 Cas9 단백질 또는 이의 뉴클레아제 도메인과 복합체를 형성함으로써 적어도 하나의 DMD 가이드 RNA-Cas9 복합체를 형성하고, 여기서 적어도 하나의 DMD 가이드 RNA-Cas9 복합체는 디스트로핀 스플라이스 부위를 파괴하고 DMD 엑손의 선택적인 스키핑을 유도한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 DMD 가이드 RNA-Cas9 복합체는 디스트로핀 스플라이스 부위를 파괴하고 사람 DMD 유전자의 엑손 51의 선택적인 스키핑을 유도한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 본 개시내용의 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 근 이영양증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 근육 조직으로 직접 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 근육내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 근육 조직은 전경골근(tibialis anterior) 조직, 사두근 조직, 비장근 조직, 횡격막 조직, 또는 심장 조직을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 심장내 주사에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 전신계적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물의 투여 후, 대상체는 정상의 디스트로핀-양성 근섬유, 및 중심화된 핵(centralized nucleus)을 함유하는 모자이크 디스트로핀-양성 근섬유(mosaic dystrophin-positive myofiber), 또는 이의 조합을 나타낸다. 일부 구현예에서, 조성물의 투여 후, 대상체는 조성물의 투여 전 정상의 디스트로핀-양성 근섬유의 부재 또는 이의 풍부함(abundance)의 수준과 비교하여 정상의 디스트포린-양성 근섬유의 풍부함의 수준에 있어서의 발생 또는 증가를 나타낸다. 일부 구현예에서, 조성물의 투여 후, 대상체는 조성물의 투여 전 중심화된 핵을 함유하는 모자이크 디스트로핀-양성 근섬유의 부재 또는 이의 풍부함의 수준과 비교하여 중심화된 핵을 함유하는 모자이크 디스트로핀-양성 근섬유의 발생 또는 이의 풍부함의 수준에 있어서의 증가를 나타낸다. 일부 구현예에서, 조성물의 투여 후, 대상체는 조성물의 투여 전 혈청 CK 수준과 비교하여 감소된 혈청 CK 수준을 나타낸다. 일부 구현예에서, 조성물의 투여 후, 대상체는 조성물의 투여 전 악력(grip strength)과 비교하여 증진된 악력을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 신생아, 영아, 어린이, 청소년, 또는 성인이다. 일부 구현예에서, 대상체는 근 이영양증을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 근 이영양증에 대한 유전 담체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 남성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 여성이다. 일부 구현예에서, 대상체가 무증상인것으로 나타나며, 여기서 유전적 진단은 DMD 유전자 생성물의 기능을 손상시키는 DMD 유전자 중 하나의 또는 둘 모두의 카피(copy) 내에서의 돌연변이를 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 근 이영양증의 조기 신호 또는 증상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 근 이영양증의 조기 신호 또는 증상은 근육량의 손실 또는 근위 근육 약화를 포함한다. 일부 구현예에서, 근육량의 손실 또는 근위 근육 약화는 다리(들) 및/또는 골반 중 하나 또는 둘 다에 이어서, 하나 이상의 상체 근육(들)에서 발생한다. 일부 구현예에서, 근 이영양증의 조기 신호 또는 증상은 가성비대(pseudohypertrophy), 낮은 인내력, 직립 곤란성(difficulty standing), 보행 곤란성(difficulty walking), 계단 오르기의 곤란성 또는 이의 조합을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 근 이영양증의 점진적인 신호 또는 증상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 근 이영양증의 점진적인 신호 또는 증상은 근육 조직 소모성, 근육 조직의 지방으로의 교체, 또는 근육 조직의 섬유성 조직으로의 교체를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 근 이영양증의 말기 신호 또는 증상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 근 이영양증의 말기 신호 또는 증상은 비정상적인 골 발달, 척추 만곡, 운동 손실, 및 마비를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 근 이영양증의 신경학적 신호 또는 증상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 근 이영양증의 신경학적 신호 또는 증상은 지적 손상 및 마비를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물의 투여는 대상체가 근 이영양증의 하나 이상의 진전된, 말기 또는 신경학적 신호 또는 증상을 나타내기 전에 일어난다. 일부 구현예에서, 대상체는 10세 미만, 5세 미만, 또는 2세 미만이다.
또한, 이를 필요로 하는 대상체에서 근 이영양증을 치료하기 위한 본 개시내용의 하나 이상의 조성물의 치료학적 유효량의 용도가 제공된다.
본원의 명세서에서 사용된 바와 같은, 단수("a" 또는 "an")는 하나 이상을 의미할 수 있다. 청구항(들)내에서 본원에 사용된 바와 같이, 단어 "포함하는"과 함께 사용하는 경우, 단어 단수("a" 또는 "an")는 하나 보다는 하나 이상을 의미할 수 있다.
청구범위에서 용어 "또는"의 사용은, 본 개시내용은 대안 및 "및/또는" 만을 지칭하는 정의를 뒷받침하지만, 대안 만을 지칭하기 위해 명쾌하게 나타내거나 대안이 상호 배타적이지 않는 한, "및/또는"을 의미하기 위해 사용된다. 본원에 사용된 바와 같은 "다른"은 적어도 2개 이상을 의미한다.
본 출원 전반에 걸쳐서, 용어 "약"은 값이 장치, 값을 측정하기 위해 사용된 방법, 또는 연구 대상체 중에 존재하는 것에 대한 오차의 고유한 변화를 포함하는 것을 나타내기 위해 사용된다. 이러한 고유한 변화는 기술된 값의 ±10%의 변화일 수 있다.
본 출원 전반에 걸쳐서, 달리 나타내지 않는 한, 뉴클레오타이드 서열은 5'로부터 3'로 나열되고, 아미노산 서열은 N-말단으로부터 C-말단으로 나열된다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 실시예는, 본 발명의 취지 및 영역내의 다양한 변화 및 변형이 이러한 상세한 설명으로부터 당해 분야의 기술자에게 명백해질 것이므로, 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내지만, 단지 예시로서 제공됨이 이해되어야 한다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면을 함유한다. 컬러 도면(들)을 지닌 이러한 특허 또는 출원의 사본은 신청과 필수한 요금의 지불 시 사무국에 의해 제공될 것이다.
다음의 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며 본 개시내용의 특정의 양태를 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 개시내용은 본원에 나타낸 구체적인 구현예의 상세한 설명과 함께 하나 이상의 이러한 도면을 참고함으로써 보다 잘 이해될 수 있다.
도 1의 A 내지 F. "사람화된"-△Ex50 마우스 모델. (도 1의 A) 사람화된 마우스 모델을 생성하기 위한 CRISPR/Cas9-매개된 게놈 편집 시도를 나타내는 전략. (도 1의 B) 엑손 50(△Ex50)의 결실을 입증하기 위한 RT-PCR 분석. (도 1의 C) 엑손 50 결실 및 프레임 외부(out-of-frame) 서열의 생성을 입증하기 위한 RT-PCR 생성물의 서열(핵산 서열 = 서열 번호: 1; 아미노산 서열 = 서열 번호: 2). (도 1의 E) 전경골근 및 심장 조직내 디스트로핀 및 빈쿨린 발현의 웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis). (도 1의 F) 근육 손상 및 근막 누출을 반영하는 근 이영양증의 마커인, 혈청 CK의 수준은 야생형(WT), △Ex50 및 mdx 마우스에서 측정하였다. (도 1의 D) 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색, 및 디스트로핀 항체를 사용한 면역조직화학에 의한 심장 및 골격근의 조직화학. 기준자(scale bar): 50 μm.
도 2의 A 및 B. 엑손 51 스키핑. (도 2의 A) 근육내 주사 후 3주째에 △Ex50 마우스로부터의 RNA의 RT-PCR은 엑손 51(Ex50-51로 명명됨, 하부 밴드)의 결실을 나타낸다. (도 2의 B) △Ex50-51 밴드의 RT-PCR 생성물의 서열은 엑손 49가 엑손 51(핵산 서열 = 서열 번호: 3; 아미노산 서열 = 서열 번호: 4)을 배제한 엑손 52에 직접 스플라이싱됨을 입증하였다.
도 3의 A 내지 G. 근육내 주사 후 3주째에 트리플리케이트(triplicate) gRNA 전략을 사용한 디스트로핀 발현의 수정. (도 3의 A) △Ex50 마우스 모델에서 판독 프레임을 수정하기 위한 CRISPR/Cas9-매개된 게놈 편집 시도를 나타내는 전략. (도 3의 B) 스플라이스 수용체 부위 (sgRNA-ex51-SA) 서열을 표적화하는 sgRNA 및 sgRNA 결합 위치의 개략도. 도 3의 B는 나타난 순서로 서열 번호: 954 내지 957을 각각 나타낸다. (도 3의 C) AAV 주사 플라스미드 및 전략의 개략도. sgRNA-ex51-SA 및 sgRNA-ex51-SD에 대해 rAAV9-sgRNA 플라스미드를 사용하는 이중 가이드 전략. sgRNA-ex51-SA의 3개의 카피를 함유하는 rAAV9-sgRNA 플라스미드를 사용한 트리플리케이트. SpCas9를 발현시키기 위한 근육 크레아틴 키나제 8(CK8) 프로모터. sgRNA를 발현시키기 위한 RNA 폴리머라제 III에 대한 U6, H1 및 7SK 프로모터. (도 3의 D) 전경골근 근육의 디스트로핀 면역조직화학 염색. (도 3의 E) 부위에 의해 표준화된 디스트포린 양성 섬유의 정량화. (도 3의 F) 근육내 주사 후 3주째에 디스트로핀(DMD) 및 빈쿨린(VCL) 발현의 웨스턴 블롯 분석. (도 3의 G) 빈쿨린에 대한 표준화 후 디스트로핀 발현의 정량화. 데이타는 평균 ± SEM으로 나타낸다. **P<0.005. 기준자: 50 μm
도 4의 A 및 B. 3주 후 주사된 근육의 조직학적 개선. (도 4의 A) 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색에 의한 전경근골 근육의 조직화학. (도 4의 B) 섬유 크기 및 빈도 퍼센트의 정량화. 데이타는 평균 ± SEM으로 나타낸다. 기준자: 50 μm. 제공된 섬유 크기에 대한 4개의 데이타 점의 각각의 세트는 좌에서 우로 △50-CTL, WT-CTL, △50-AAV-TriSA 및 △50-AAV-SA+SD이다.
도 5. 사람 293 세포 및 마우스 10T 세포에서 sgRNA의 스크린. 2% 아가로즈 겔 상에서 소화되지 않은 PCR 생성물(상부 패널) 및 T7E1 소화(하부 패널). M은 크기 마커 레인(size marker lane)을 나타낸다. bp는 마커 밴드의 길이를 나타낸다.
도 6. 전체 전경골근 근육의 디스트로핀 면역조직화학 염색
도 7의 A 및 B. △Ex50 마우스에서 CRISPR/Cas9-매개된 게놈 편집에 대한 전략. (도 7의 A) △Ex50 마우스 모델에서 판독 프레임을 수정하기 위한 CRISPR/Cas9-매개된 게놈 편집 시도를 나타내는 전략. (도 7의 B) 스플라이스 수용체 부위(sgRNA-ex51-SA2) 서열을 표적화하는 sgRNA 및 sgRNA 결합 위치의 개략적 도시. 도 7의 B는 나타난 순서로, 서열 번호: 958 내지 959를 각각 나타낸다.
도 8의 A 내지 F. 마우스 및 사람 세포에서 sgRNA 게놈 분석(도 8의 A) Cas9를 10T1/2 세포내에서 마우스 sgRNA-sgRNA-51-SA2의 존재 또는 부재하에 발현시키고 유전자 편집은 형광성-기반한 세포 분류(FACS)(+) 및 비-분류된 세포(-)에서T7E1 검정에 의해 모니터링하였다. GFP는 대조군으로서 사용하였다. 소화되지 않은 PCR 생성물(상부 패널) 및 T7E1 소화(하부 패널)를 2% 아가로즈 겔 위에 나타낸다. 검정색 화살촉은 소화되지 않은 771bp PCR 밴드를 나타낸다. 하부 패널에서 녹색 화살촉은 T7E1 검정에 의한 절단 밴드를 나타낸다. M은 크기 마커 레인을 나타낸다. bp는 마커 밴드의 길이를 나타낸다. (도 8의 B) 10T1/2 세포내에서 엑손 51 표적 부위를 따라 생성된 PCR 앰플리콘(amplicon)의 게놈 ‹K 서열분석(Genomic deep sequencing analysis). 대표적인 삽입-결실(indel)의 서열은 삽입(녹색으로 강조함) 및 결실(적색으로 강조함)을 나타내는 sgRNA 서열(청색으로 나타냄)과 함께 정렬하였다(나타낸 순서로, 각각 서열 번호: 960 내지 966). 선은 sgRNA의 부위에 위치한 예측된 엑손 스플라이싱 인핸서(ESE) 서열을 나타낸다. 검정색 화살표는 절단 부위를 나타낸다. (도 8의 C) sgRNA의 부위에 위치하는 예측된 엑손 스플라이싱 인핸서(ESE)를 지닌 마우스 엑손 51 서열(서열 번호: 967)은 적색으로 나타낸다. sgRNA의 부위에 위치한 예측된 엑손 스플라이싱 인핸서(ESE)를 지닌 사람 엑손 51 서열(서열 번호: 968)은 적색으로 나타낸다. (도 8의 D) 엑손 51의 마우스 및 사람 ESE 부위는 ESEfinder3을 사용하여 예측하였다. (도 8의 E) Cas9를 293 T 사람 세포내에서 마우스 sgRNA-sgRNA-51-SA2 의 존재 또는 부재하에 발현시키고 유전자 편집을 형광성-기반 세포 분류된(FACS)(+) 및 분류되지 않은 세포(-) 내에서 T7E1 검정으로 모니터링하였다. GFP를 대조군으로서 사용하였다. 소화되지 않은 PCR 생성물(상부 패널) 및 T7E1 소화(하부 패널)을 2% 아가로즈 겔에서 나타낸다. 검정색 화살촉은 소화된 771bp PCR 밴드를 나타낸다. 하부 패널에서 녹색 화살촉은 T7E1 검정에 의한 절단 밴드를 나타낸다. M은 크기 마커 레인을 나타낸다. bp는 마커 밴드의 길이를 나타낸다. (도 8의 F) 대표적인 삽입-결실의 서열을 결실 및 삽입을 나타내는 sgRNA 서열(청색으로 나타냄)과 함께 정렬하였다(나타낸 순서로 각각 서열 번호: 969 내지 978). 검정색 화살촉은 절단 부위를 나타낸다.
도 9의 A 및 B. AAV 주사 플라스미드 및 전략의 개략적 도시. (도 9의 A) SpCas9를 발현하는 근육 크레아틴 키나제 8(CK8) 프로모터. (도 9의 B) sgRNA-ex51-SA2의 3개의 카피를 함유하는 rAAV9-sgRNA 플라스미드를 사용한 트리플리케이트. sgRNA를 발현하기 위한 RNA 폴리머라제 III에 대한 U6, H1 및 7SK 프로모터.
도 10의 A 및 B. 생체내 Dmd 유전자 편집. (도 10의 A) 소화되지 않은 PCR 생성물(상부 패널) 및 T7E1 소화(하부 패널)은 AAV9-sgRNA-SA2 및 AAV9-Cas9 발현 벡터를 사용한 근육내 주사 후 3주째에 WT 및 △Ex50 마우스로부터의 TA(전경골근) 근육 샘플의 2% 아가로즈 겔에서 나타낸다. 대조군에게는 AAV9-sgRNA-SA2가 아닌 AAV9-Cas9 만을 주사하였다. 상부 패널에서 검정색 화살촉은 771bp PCR 밴드를 나타낸다. 하부 패널에서 녹색 화살촉은 T7E1 검정에 의해 절단 밴드로 나타낸다. M은 크기 마커 레인을 나타낸다. bp는 마커 밴드의 길이를 나타낸다. N=4. (도 10의 B) AAV9-sgRNA-51-SA2 및 AAV9-Cas9를 주사한 △Ex50 마우스에서 엑손 51 표적 부위에 따라 생성된 PCR 앰플리콘의 게놈 ‹K 서열 분석. 대표적인 삽입-결실의 서열은 삽입(녹색으로 강조함) 및 결실(적색으로 강조함)을 나타내는 sgRNA 서열(청색으로 나타냄)과 함께 정렬하였다. (나타낸 순서로 각각 서열 번호: 979 내지 1014). 검정색 화살촉은 절단 부위를 나타낸다. n=3.
도 11의 A 내지 D. 판독 프레임의 수정의 RT-PCR 분석. (도 11의 A) sgRNA-51-SA2 및 Cas9 발현 벡터의 근육내 주사 후 3주째에 야생형(WT) 및 △Ex50 마우스의 전경골근 근육으로부터 RNA의 RT-PCR. 하부 디스트로핀 밴드는 엑손 51의 결실을 나타낸다. 엑손 48 및 53내 프라이머 위치가 나타나 있다(Fw, Rv). (도 11의 B) 사건의 퍼센트는 TOPO-TA 생성된 클론의 RT-PCR 서열 분석을 사용하여 AAV9-sgRNA-51-SA2 처리 후 엑손 51에서 검출하였다. 각각의 4개의 상이한 샘플에 대해, 본 발명자는 40개 클론을 생성하고 서열화하였다. RT-PCR 생성물을 4개 그룹으로 나누었다: 편집되지 않음(NE), 엑손51-스킵됨(SK), 재프레임됨(RF) 및 프레임 벗어남(OF). (도 11의 C) △Ex50-51 마우스 디스트로핀 하부 밴드의 RT-PCR 생성물의 서열은 엑손 49가 엑손 51을 배제한, 엑손 52에 직접 스플라이스되었음을 입증하였다. 재프레임된 △Ex50(△Ex50-RF)의 RT-PCR 생성물의 서열. 도 11의 C는 나타낸 순서로, 각각 서열 번호: 1015 내지 1022를 개시한다. (도 11의 D) 편집되지 않은 Ex50(NE) 및 △Ex50-RF를 함유하는 상부 밴드로부터의 RT-PCR 생성물의 ‹K 서열 분석. 삽입(녹색으로 강조함) 및 결실(적색으로 나타냄)을 나타내는 RT-PCR 생성물의 서열. n=4. 데이타는 평균 ± SEM을 나타낸다. 도 11의 D는 나타낸 순서로, 각각 서열 번호: 1023 내지 1026을 나타낸다.
도 12의 A 내지 D. AAV9-Cas9 및 AAV9-sgRNA-51-SA2의 근육내 주사는 디스트로핀 발현을 수정한다. (도 12의 A) △Ex50 마우스의 전경골근 근육에 sgRNA 및 Cas9를 암호화하는 AAV9 벡터를 주사하고 디스트로핀에 대한 면역염색에 의해 3주 후 분석하였다. 야생형 대조군(WT-CTL) 마우스 및 △Ex50 마우스 대조군(△Ex50-CTL)에 sgRNA의 부재하에서 AAV9-Cas9 만을 주사하였다. WT-CTL과 비교하여 △Ex50-CTL 마우스 및 처리된 △Ex50 마우스(△Ex50-AAV9-sgRNA-51-SA2 및 AAV9-Cas9)에서 디스트로핀-양성 근섬유의 퍼센트를 각각의 패널에 나타낸다. (도 12의 B) 전경골근 근육의 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색. (도 12의 C) 근육내 주사 후 3주째에 전경골근 근육내 디스트로핀(DMD) 및 빈쿨린(VCL) 발현의 웨스턴 블롯 분석. (도 12의 D) 빈쿨린에 대한 표준화 후 블롯으로부터 디스트로핀 발현의 정량화. 별표는 비-특이적인 면역반응성 밴드를 나타낸다. AAV9-sgRNA-51-SA2의 경우 n=5. 기준자: 50μm
도 13. △Ex50 마우스 모델에서 AAV9-Cas9 및 AAV9-sgRNA-51-SA2의 근육내 주사 후 디스트로핀 발현의 구제(rescue). 전체 전경골근 근육의 디스트로핀 면역조직화학. CTL 마우스에게 AAV9-sgRNA-51-SA2의 부재하에 AAV9-Cas9 만을 주사하였다. n=5
도 14. 3주 후 주사된 근육의 조직학적 개선. 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색에 의한 전경골근 근육의 조직화학.
도 15의 A 및 B. △Ex50 마우스 모델에서 sgRNA의 단일 카피 또는 트리플 카피를 발현하는 상이한 AAV9와 조합된 AAV9-Cas9의 근육내 주사 후 디스트로핀 발현의 구제. (도 15의 A) RNA 폴리머라제 III에 대한 U6, H1 및 7SK 프로모터를 각각 개별적으로 사용하여 단일 카피(AAV9-U6-sgRNA-51-SA2; AAV9-H1-sgRNA-51-SA2; AAV9-7SK-sgRNA-51-SA2) 또는 트리플 카피내에서 sgRNA를 발현시켰다. (도 15의 B) 전체 전경골근 근육의 디스트로핀 면역조직화학. 대조군(CTL) 마우스에게 AAV9-sgRNA-51-SA2의 부재하에서 AAV9-Cas9 만을 주사하였다.
도 16의 A 및 B. △Ex50 마우스내에서 AAV9-Cas9 및 AAV9-sgRNA-51-SA2의 전신계 전달 후 4주째에 디스트로핀 발현의 구제. (도 16의 A) AAV9-sgRNA-51의 전신계 주사 후 8주째에 전경골근(TA), 삼두박근, 횡격막 및 심장 근육의 디스트로핀 면역염색. (도 16의 B) TA, 삼두박근, 횡격막 근육 및 심장에서 디스트로핀(DMD) 및 빈쿨린(VCL) 발현의 웨스턴 블롯 분석. 기준자: 50μm.
도 17의 A 및 B. △Ex50 마우스에서 AAV9-Cas9 및 AAV9-sgRNA-51-SA2의 전신계 전달 후 8주째에 디스트로핀 발현의 구제. (도 17의 A) AAV9-sgRNA-51의 전신계 주사 후 8주째에 전경골근(TA), 삼두박근, 횡격막근 및 심장 근육의 디스트로핀 면역염색. (도 17의 B) TA, 삼두박근, 횡격막 근육 및 심장에서 디스트로핀(DMD) 및 빈쿨린(VCL) 발현의 웨스턴 블롯 분석. 각각의 그룹에 대해 n=5. 기준자: 50μm.
도 18의 A 및 B. △Ex50 마우스에서 AAV9-Cas9 및 AAV9-sgRNA-51-SA2의 전신계 전달 후 4주째에 기능 개선. (도 18의 A) 야생형(WT) 마우스, 대조군 △Ex50 마우스 및 AAV9-sgRNA-51(△Ex50-AAV9-sgRNA-51)로 처리한 △Ex50 마우스를 악력 시험에 적용시켜 근육 성능(힘의 그램)을 측정하였다. (도 18의 B) 혈청 크레아티닌 키나제(CK)를 WT, △Ex50 및 △Ex50-AAV9-sgRNA-51 마우스에서 측정하였다. n=5. 별표는 비-특이적인 면역반응성 밴드를 나타낸다. 데이타는 평균 ± SEM으로 나타낸다.
도 19. △Ex50-MD 개(dog)에서 근육내 주사 후 6주째에 디스트로핀 발현의 수정. 야생형 개(Nathan), 처리되지 않은 △Ex50-MD 개, 및 대측성 주사되지 않은 및 AAV9-Cas9-sgRNA 주사된 2마리의 △Ex50-MD 개(Norman 및 Newton)의 두개 경골근의 디스트로핀 면역조직화학 염색. 기준자: 50μm.
도 20의 A 및 B. △Ex50-MD 개에서 근육내 주사 후 6주째에 디스트로핀 발현의 수정. (도 20의 A) 야생형 개(Nathan), 처리되지 않은 △Ex50-MD 개, 및 대측성 주사되지 않은 및 AAV9-Cas9-sgRNA 주사된 2마리의 △Ex50-MD 개(Norman 및 Newton)의 두개 경골근의 디스트로핀(DMD) 및 빈쿨린(VCL)의 웨스턴 블롯 분석. (도 20의 B) 빈쿨린에 대한 표준화 후 2개의 독립적인 블롯으로부터의 디스트로핀 발현의 정량화.
도 21. △Ex50-MD 개에서 6주 후 주사된 근육의 조직학적 개선. 야생형 개(Nathan), 대측성 주사되지 않은 및 AAV9-Cas9-sgRNA 주사된 △Ex50-MD 개(Norman 및 Newton)의 두개 경골근의 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색에 의한 조직화학. 기준자: 50 μm.
상세한 설명
DMD는 사람에서 확인된 4,000개 이상의 독립적인 돌연변이를 지닌 신규한 돌연변이 증후군이다(world-wide web at dmd.nl). 대부분의 환자 돌연변이는 핫스팟(hotspot)에서 밀집하는 결실을 포함하므로, 특정의 엑손을 스키핑하기 위한 치료학적 시도를 환자의 거대 그룹에 적용한다. 엑손 스키핑 시도의 근거는 DMD 환자와 베커 근 이영양증(Becker muscular dystrophy: BMD) 환자 사이의 유전적 차이를 기반으로 한다. DMD 환자에서, 디스트로핀 mRNA의 판독 프레임은 붕괴되어 미성숙하게 절두된(truncated), 비-기능성 디스트로핀 단백질을 생성한다. BMD 환자는 판독 프레임을 유지하는 DMD 유전자내 돌연변이를 가짐으로써 내부적으로 결실되지만, 부분적으로 기능성인 디스트로핀의 생산을 허용함으로써 DMD 환자와 비교하여 훨씬 더 온화한 질환 증상을 야기한다.
DMD를 치료하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, AAV 작제물이 제공되며, 여기서 AAV 작제물은 각각 DMD 가이드 RNA의 발현을 구동시키는 3개의 프로모터를 암호화하는 핵산을 포함한다. 본원에 개시된 조성물 및 방법을 사용하여, 보다 견고하고 안전한 형태의 게놈 편집을 엑손 50내에서 및 △Ex50-MD 개내에서 결실을 지닌 DMD에 대한 사람화된 마우스 모델에서 달성하였다. 개시내용의 이러한 및 다른 양태는 하기에 재현되어 있다.
I. 듀켄씨 근 이영양증
A. 배경
듀켄씨 근 이영양증(DMD)은 5000명의 소년 중 대략 1명에게 영향을 미치는, 근 이영양증의 열성 X-관련된 형태(X-linked form)이며, 이는 근육 변성 및 조기성숙 사망을 야기한다. 이러한 장애는 사람 X 염색체 상에 위치한 유전자 디스트로핀(참고: 진뱅크(GenBank) 수탁 번호 NC_000023.11)내 돌연변이에 의해 유발되며, 상기 염색체는 단백질 디스트로핀(진뱅크 수탁 번호 AAA53189; 서열 번호: 5)을 암호화하고, 이의 서열은 하기에 재현되어 있다:



사람에서, 디스트로핀 mRNA는 79개의 엑손을 함유한다. 디스트로핀 mRNA는 대안적으로 스플라이싱되어 다양한 동형을 생성하는 것으로 알려져 있다. 예시적인 디스트로핀 동형은 표 1에 나열되어 있다.
[표 1]


















쥐 디스트로핀 단백질은 다음의 아미노산 서열(유니프롯(Uniprot) 수탁 번호 P11531, 서열 번호: 869)을 갖는다:



디스트로핀은 세포막의 디스트로글리칸 복합체(DGC)에 대해 구조적 안정성을 제공하는 근 조직내의 중요한 성분이다. 성별 둘 다는 돌연변이를 유발할 수 있으므로, 여성은 질환의 골격근 형태에 거의 영향받지 않는다.
돌연변이는 자연적으로 및 흔히 변한다. 큰 유전적 결실이 사례의 약 60 내지 70%에서 발견되며, 큰 중복은 사례의 약 10%에서 발견되며, 점 돌연변이 또는 다른 작은 변화가 사례의 약 15 내지 30%를 차지한다. 일부 7000개의 돌연변이를 실험한 블라덴(Bladen) 등(Bladen et al. (2015))은 총 5,682개의 큰 돌연변이(전체 돌연변이 중 80%)를 분류하였으며, 이중 4,894(86%)가 결실(1개의 엑손 또는 그 이상)이고 784개(14%)가 중복((1개 엑손 또는 그 이상)이었다. 1,445개의 작은 돌연변이(1개의 엑손보다 작음, 모든 돌연변이의 20%)가 존재하였으며, 이중 358개(25%)는 작은 결실이었고, 132개(9%)는 작은 삽입인 반면, 199개(14%)는 스플라이스 부위에 영향을 미쳤다. 점 돌연변이는 총756개(작은 돌연변이의 52%)이며 726개(50%)는 넌센스 돌연변이(nonsense mutation)이고 30개(2%)는 미스센스 돌연변이(missense mutation)이었다. 최종적으로, 22개(0.3%)의 인트론내(mid-intronic) 돌연변이가 관찰되었다. 또한, 돌연변이는 정지 코돈 판독 치료요법(stop codon read-through therapy(총 돌연변이의 10%) 및 엑손 스키핑 치료요법(엑손 skipping therapy)(결실의 80% 및 총 돌연변이의 55%)을 포함하는 DMD에 대한 신규한 유전 치료요법으로부터 잠재적으로 유리할 수 있는 데이타베이스내에서 확인되었다.
B. 증상
증상은 일반적으로 2 내지 3세 연령 사이의 소년에서 나타나며 영아 초기에서 가시화될 수 있다. 증상이 영아 초기까지 나타나지 않는다고 해도, 실험실 시험은 출생시 활성 돌연변이를 수반한 어린이를 확인할 수 있다. 근육량의 손실과 관련된 다리 및 골반의 진행성 근위근 약화가 처음 관찰된다. 궁극적으로 이러한 약화는 팔, 목, 및 다른 부위로 확산된다. 조기 신호는 가성비대(종아리 및 삼각근의 비대), 낮은 지구력, 및 보조없이 직립의 곤란성 또는 계단 오르기의 불능을 포함할 수 있다. 상태가 진행됨에 따라, 근 조직은 소모성을 경험하며 궁극적으로 지방 및 섬유 조직(섬유증)으로 대체된다. 10세까지, 걷기를 보조하기 위해 브레이스(brace)를 필요로 할 수 있지만 대부분의 환자는 12세까지 휠체어에 의존한다. 말기 증상은 척추의 만곡을 포함하는, 골격 기형을 야기하는 비정상적인 골 발달을 포함할 수 있다. 근육의 진행성 악화로 인하여, 운동 손실이 발생하여, 궁극적으로 마비를 초래한다. 지적 장애가 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있지만, 존재하는 경우, 어린이가 나이가 들어감에 따라 점진적으로 악화되지는 않는다. DMD로 고통받은 남성에 대한 평균 기대 수명은 대략 25세이다.
진행성, 신경근 장애인, 듀켄씨 근 이영양증의 주요 증상은 근 소모와 관련된 근육 약화이며, 수의근, 특히, 엉덩이, 골반 부위, 넙적다리, 어깨, 및 종아리의 수의근이 처음으로 영향을 받는다. 근육 약화는 또한 후에, 팔, 목, 및 다른 부위에서 발생한다. 종아리는 흔히 비대해진다. 증상은 일반적으로 6세 이전에 나타나며 영아 초기에 나타날 수 있다. 다른 육체적 증상은 다음과 같다:
1. 부자연스러운 방식의 걷기, 걸음(stepping), 또는 달리기 - (환자는 증가된 종아리 근 긴장으로 인하여, 이들의 전족부에서 걷는 경향이 있다. 또한, 발가락 걷기(toe walking)가 무릎 신근 약화에 대한 보상 적응이다.)
2. 빈번한 넘어짐.
3. 피로.
4. 운동 기술(달리기, 호핑(hopping), 점핑(jumping))의 곤란.
5. 가능하게는 엉덩이-굴근의 단축을 초래하는, 요추 과전만증(lumbar hyperlordosis). 이는 전반적인 자세 및 걷기, 걸음, 또는 달리기 방식에 영향을 미친다.
6. 아킬레스 건 및 슬건(hamstring)의 근 수축은 연결 조직내 단축된 근 섬유 및 피브로스(fibrose)로 인하여 기능성을 손상시킨다.
7. 점진적인 걷기 곤란성.
8. 근 섬유 변형.
9. 혀 및 종아리 근육의 가성비대(비대). 근 조직은 궁극적으로 지방 및 연결 조직으로 대체되므로, 용어 가성비대가 된다.
10. 고 위험의 신경행동 장애(예컨대, ADHD), 학습 장애(난독증), 및 특수한 인지 기술(특히, 단기간 언어 기억)에 있어서 비-진행성 약화, 이는 뇌 속에 디스트로핀의 부재 또는 기능장애의 결과인 것으로 여겨진다.
11. 걷기 능력의 궁극적인 상실(일반적으로 12세까지).
12. 골격 변형(일부 경우에 척추측만증 포함).
13. 눕거나 앉는 자세로부터 곤란한 일어나기.
이러한 상태는 환자가 자신의 제1 단계에 들어가는 순간으로부터 임상적으로 관찰될 수 있으며, 걷는 능력은 일반적으로 소년이 9세 내지 12세 사이에서 완전히 와해된다. DMD로 고통받은 대부분의 남성은 21세까지 필수적으로 "목 아래로부터 마비"된다. 근 소비는 다리 및 골반에서 시작한 후, 어깨 및 목의 근육으로 진행하고, 이후, 팔 근육 및 호흡 근육의 손실로 이어진다. 종아리 근육 비대(가성비대)가 매우 명백하다. 심근증이 특히 (확장된 심근병증) 일반적이지만, 울혈성 심부전 또는 부정맥(불규칙적인 심박동)은 단지 가끔 일어난다.
양성 고워스 신호(Gowers' sign)는 하체 근육의 보다 심각한 손상을 반영한다. 어린이는 상체를 사용하여 스스로 일어나는 것을 돕는다: 첫째로 자신의 팔 및 무릎에 의존하여 일어난 후, 자신의 손으로 다리를 들어서 똑바로 일어남으로써 "걷는다". 고통을 받는 어린이는 일반적으로 보다 더 쉽게 피곤해하며 이들의 또래보다 전반적으로 힘이 거의 없다. 혈류 속의 크레아틴 키나제(CPK-MM) 수준이 극도로 높다. 근전도검사(EMG)는 약화가 신경에 대한 손상에 의해서라기 보다는 근육 조직의 파괴에 의해 유발됨을 나타낸다. 유전적 시험은 Xp21 유전자내 유전적 오류를 나타낼 수 있다. 근육 생검(면역조직화학 또는 면역블롯팅) 또는 유전적 시험(혈액 시험)은 유전적 시험에 있어서의 개선이 종종 이를 불필요하게 하지만, 디스트로핀의 부재를 확인한다.
DMD 환자는 다음으로부터 고통을 받을 수 있다:
1. 비정상적인 심근(심근병증).
2. 울혈성 심부전 또는 불규칙적인 심박동(부정맥).
3. 심장 및 등의 기형(척추측만증).
4. 종아리, 궁둥이, 및 어깨의 비대 근육(대략 4 또는 5세). 이러한 근육은 궁극적으로 지방 및 연결 조직으로 대체된다(가성비대).
5. 근육량의 손실(위축증).
6. 발뒷꿈치, 다리에서의 근 수축.
7. 근육 변형.
8. 폐렴 및 폐내로 유입되는 음식물 또는 유체의 삼킴을 포함하는, 호흡 장애(질환의 마지막 단계).
C. 원인
듀켄씨 근 이영양증(DMD)은 X 염색체의 짧은 아암(short arm)에 위치하는, 유전자자리 Xp21에서 디스트로핀 유전자의 돌연변이에 의해 유발된다. 디스트로핀은 많은 소단위를 함유하는 단백질 복합체를 통해, 기본적인 기저 라미나(underlying basal lamina)(세포외 매트릭스)에 각각의 근섬유의 세포골격을 연결시키는데 관여한다. 다스트로핀의 부재는 과도한 칼슘이 근섬유막(세포 막)을 침투하도록 한다. 칼슘 및 신호전달 경로(signaling pathway)에 있어서의 변경은 물이 미토콘드리아내로 도입되도록 하며, 미토콘드리아는 이후 파열한다.
골격근 이영양증에서, 미토콘드리아 기능장애는 스트레스-유도된 세포질성 칼슘 신호의 증폭 및 스트레스-유도된 반응성-산소종(ROS) 생산의 증폭을 일으킨다. 몇가지 경로를 포함하고 명확하게 이해되지 않는 복잡한 캐스캐이딩(cascading) 공정에서, 세포내 증가된 산화 스트레스는 근섬유막을 손상시키고 최종적으로 세포의 사멸을 야기시킨다. 근섬유는 괴사를 겪으며 궁극적으로 지방질 및 연결 조직으로 대체된다.
DMD는 X-연결된 열성 패턴으로 유전된다. 여성은 전형적으로 질환에 대한 매개체일 것이지만 남성은 영향을 받지 않을 것이다. 전형적으로, 여성 매개체는 그들이 영향받은 아들을 가질 때까지 돌연변이를 지니고 있는지 인지하지 못할 것이다. 매개체 엄마의 아들은 그의 엄마로부터 결함이 있는 유전자를 유전시킬 확률이 50%이다. 매개체 엄마의 딸은 매개체가 될 확률이 50%이고, 유전자의 2개의 정상 카피를 가질 확률이 50%이다. 모든 경우에서, 영향받지 않은 아버지는 정상의 Y를 그의 아들에게 전달하거나 정상의 X를 그의 딸에게 전달할 것이다. DMD와 같은, X-연결된 열성 조건의 여성 매개체는 X-불활성화의 이들의 패턴에 따른 증상을 나타낼 수 있다.
프레임 엑손 외부의 병치(juxtaposing)에 의해 개방 판독 프레인(ORF)을 파괴하는, 사람 DMD 유전자의 엑손 51 앞쪽의 엑손 결실은 사람 DMD 돌연변이의 가장 일반적인 유형을 나타낸다. 엑손 51의 스키핑은 원칙적으로 엑손 결실된 DMD 환자의 13%에서 DMD ORF를 회복한다.
듀켄씨 근 이영양증은 5000명의 남성 유아 중 1명의 발생율을 갖는다. 디스트로핀 유전자내 돌연변이는 상속될 수 있거나 생식세포 전달 동안 자발적으로 발생할 수 있다. 예시적이지만 비-제한적인 돌연변이 및 상응하는 모델의 표는 하기에 나타낸다:
[표 2]

D. 진단
유전 상담은 장애의 가계력을 지닌 사람들을 상담한다. 듀켄씨 근 이영양증은 임신 동안 수행된 유전 연구에 의해 약 95% 정확도로 검출될 수 있다.
DNA 시험. 디스트로핀 유전자의 근육-특이적인 동형은 79개의 엑손으로 구성되며, DNA 시험 및 분석은 일반적으로 영향받은 엑손 또는 엑손들의 특이한 유형의 돌연변이를 확인할 수 있다.
근육 생검. DNA 시험이 돌연변이를 발견하지 못한 경우, 근육 생검 시험을 수행할 수 있다. 근 조직의 작은 샘플을 추출(일반적으로 침(needle) 대신에 스캘펠(scalpel)을 사용)하고 디스트로핀의 존재를 나타내는 염료를 적용한다. 단백질의 완전한 부재는 상태를 나타낸다.
과거 수년에 걸쳐 이러한 상태를 유발하는 많은 돌연변이를 보다 더 검출하는 DNA 시험이 개발되어 왔으며, 근육 생검은 듀켄의 존재를 확인하기 위해 자주 요구되지는 않는다.
태아 검사. DMD는 X-연결된 열성 유전자에 의해 운반된다. 남성은 단지 하나의 X 염색체를 가지므로, 돌연변이된 유전자의 하나의 카피는 DMD를 유발할 것이다. 아버지는 이들의 아들에게 X-연결된 특성을 이전시킬 수 없으므로, 돌연변이는 어머니에 의해 이전된다.
어머니가 매개체인 경우, 및 따라서, 그녀의 2개의 X 염색체 중 하나가 DMD 돌연변이를 갖는 경우, 여성 아이가 그녀의 2개의 X 염색체 중 하나로서 이러한 돌연변이를 유전시킬 것이며, 매개체가 될 것이다. 남성 어린이가 그의 하나의 X 염색체로서 이러한 돌연변이를 유전시키고 따라서 DMD를 가지게 될 확률은 50%이다.
태아 검사는 이들의 미출생 아이가 가장 흔한 돌연변이를 가지고 있는지를 물을 수 있다. DMD에 관여하는 많은 돌연변이가 존재하며, 일부는 확인되어 있지 않으므로, 태아 검사는 DMD를 지닌 가족 구성원이 확인된 돌연변이를 갖는 경우에유전 시험 만을 작업한다.
침습적 시험(invasive testing) 전에, 태아 성별의 결정은 중요하다; 남성은 때때로 이러한 X-연결된 질환에 의해 영향받지만, 여성 DMD는 극도로 드물다. 이는 16주째에 초음파 스캔에 의해서 또는 보다 최근에는 자유 태아 DNA 시험(free fetal DNA testing)에 의해 달성할 수 있다. 융모막 융모 샘플링(Chorion villus sampling: CVS)을 11 내지 14주째에 수행할 수 있으며, 1%의 유산 위험성을 갖는다. 양수천자를 15주 후 수행할 수 있으며 0.5%의 유산 위험성을 갖는다. 태아 혈액 샘플링은 약 18주째에 수행할 수 있다. 명확하지 않은 유전 시험 결과의 경우에 다른 선택사항은 태아 근육 생검이다.
E. 치료
현재 DMD의 치유는 존재하지 않으며, 진행중인 의학적 요구는 규제 기관에 의해 인식되어 왔다. 특정의 돌연변이에 대한 엑손 스키핑 치료를 사용한 1 내지 2a 상 시험이 위축을 중지시키고 걷기에 있어서 작은 임상적 개선을 생성하였다. 치료는 일반적으로 증상의 발생을 제어함으로써 삶의 질을 극대화하는데 목표를 두고 있으며 다음을 포함할 수 있다:
1. 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론 및 데플라자코트는 에너지 및 힘을 증가시키고 일부 증상의 중증도를 지연시킨다.
2. 무작위적인 제어 시험은 베타-2-효능제가 근육 강도를 증가시키지만 질환 진행을 변형시키지 않음을 나타내었다. 베타2-효능제에서 대부분의 RCT에 대한 후속 조치 시간은 단지 대략 12개월이므로 이러한 시간 프레임을 초과하여 추론될 수 없다.
3. 수영과 같은, 가볍고, 충돌이 없는(non-jarring) 육체 활동이 추천된다. 비활동(예를 들면, 장기 요양)은 근육 질환을 악화시킬 수 있다.
4. 물리적 요법은 근육 강도, 유연성, 및 기능을 유지시키는데 도움이 된다.
5. 정형외과 기기(예를 들면, 브레이스(brace) 및 휠체어)는 이동성 및 자가-보호능을 개선시킬 수 있다. 수면 동안 적소에서 발목을 유지시키는 형태-고정 제거가능한 다리 브레이스(form-fitting removable leg brace)는 구축(contracture)의 발생을 지연시킬 수 있다.
6. 질환이 진행됨에 따라 적절한 호흡 지지대가 중요하다.
DMD에 대한 종합적인 다영역(multi-disciplinary) 보호 표준/안내서가 질병관리예방 센터(Centers for Disease Control and Prevention: CDC)에 의해 개발되었으며, www.treat-nmd.eu/dmd/care/diagnosis-management-DMD에서 이용가능하다.
DMD는 일반적으로 이들의 전문이 참고로 포함된, Bushby et al., Lancet Neurol., 9(1): 77-93 (2010) 및 Bushby et al., Lancet Neurol., 9(2): 177-198 (2010)에 요약된 바와 같이, 5 단계를 통해 진행한다. 잠복기 단계 동안에, 환자는 전형적으로 발달 지연을 나타내지만, 보행 장애는 없다. 조기 보행 단계 동안에, 환자는 전형적으로 고워 신호(Gowers' sign), 동요성 보행(waddling gait), 및 발가락 걷기를 나타낸다. 말기 보행 단계 동안에, 환자는 전형적으로 점점 더 힘든 보행을 나타내고 계단을 오르고 바닥을 올라가는 능력을 상실하기 시작한다. 조기 비-보행 단계 동안에, 환자는 전형적으로 일정 시간 동안 자가-추진(self-propel)할 수 있고, 자세를 유지할 수 있으며, 척추 측만증으로 발달할 수 있다. 말기 비-보행 단계 동안에, 상체 기능 및 자제 유지가 크게 제한된다.
일부 구현예에서, 치료는 질환의 잠복 단계에서 시작된다. 일부 구현예에서, 치료는 조기 보행 단계에서 시작된다. 일부 구현예에서, 치료는 말기 보행 단계에서 시작된다. 구현예에서, 치료는 조기 비-보행 단계 동안에 시작된다. 구현예에서, 치료는 말기 비-보행 단계 동안에 시작된다.
1. 물리적 치료요법
물리적 치료요법은 환자가 이들의 최대 물리적 잠재능에 도달할 수 있도록 하는 것과 관련된다. 이의 목표는:
1. 경우에 따라 스트레치(stretch) 및 운동 프로그램을 개발함으로써 구축(contracture) 및 기형의 발달을 최소화시키고,
2. 브레이싱(bracing) 및 내구성 의약 장치를 추천함으로써 물리적 특성의 다른 2차적인 합병증을 예상하고 최소화하며,
3. 호흡 기능을 모니터링하고 호흡 연습으로 보조하는 기술 및 분비물을 세정하는 방법을 충고하는 것이다.
2. 호흡 보조
조절가능한 용적(양)의 공기를 각각의 숨(breath)으로 사람에게 전달하는 현대의 "용적 환기기(volume ventilator)/호흡기(respirator)"는 호흡 문제와 관련된 근 위축증을 지닌 사람의 치료시 가치가 있다. 산소호흡기는 이를 통해 공기가 직접 전달되는 침습성 기관내 또는 기관절개술 튜브를 필요로 할 수 있지만, 일부 사람들의 경우 안면 마스크 또는 마우스피스(mouthpiece)를 통한 비-침습성 전달이 충분하다. 긍정적인 기도압 기기(positive airway pressure machine), 특히 바이-레벨(bi-level)의 것은 때때로 후자의 방식으로 사용된다. 호흡 장치는 이동성을 위해 외부 배터리를 지닌 전동 휠체어의 바닥 또는 후면위의 통풍 트레이(ventilator tray) 위에 용이하게 고정할 수 있다.
통풍기 처리는 호흡 근육이 붕괴되기 시작할 수 있는 경우 10대 중반 내지 후반에 시작할 수 있다. 폐활량이 정상의 40% 이하로 강하하게 되면, 용적 환풍기/호흡기를 수면 시간 동안 사용할 수 있으며, 이때에 사람은 대부분 환기 하에 존재하여야 하는 경향이 있다("폐포저환(hypoventilating)"). 수면 동안 폐포저환(hypoventilation)은 산소측정법 연구 및 모세 혈관 가스를 사용한 수면 장애의 절저한 병력에 의해 측정된다(참고: 폐 기능 시험(Pulmonary Function Testing)). 기침 보조 장치는 포지티브 공기압, 이후에 점액을 증가시키기 위한 네가티브 압력을 사용한 폐의 과다팽창에 의해 폐내에 과도한 점액으로 도움을 줄 수 있다. 폐활량이 정상의 30 퍼센트 미만으로 지속적으로 강하하는 경우, 용적 환기기/호흡기가 또한 추가의 보조를 위해 낮동안 필요할 수 있다. 개인은 필요한 경우 낮 동안 환기기/호흡기를 사용하여 시간의 양을 증가시킬 것이다.
F. 예후
듀켄씨 근 이영양증은 모든 모든 수의근에 영향을 미치고 말기 단계에 심장 및 호흡 근육에 관여하는 진행성 질환이다. 수명 예측은 현재 대략 25세인 것으로 추정되고 있지만, 이는 환자에 따라 변한다. 의약에서의 최근의 진전은 고통을 받는 사람의 수명을 연장시키고 있다. 모든 근육 질환에 초점을 맞추고 있는 선도하는 영국 자선단체(leading UK charity)인, 근 이영양증 캠페인(Muscular Dystrophy Campaign)은 "높은 표준의 건강 관리로, 보호듀켄씨 근 이영양증을 지닌 어린 남자는 흔히 이들의 30대 까지 잘 살고 있다"라고 기술하고 있다.
드믄 경우에, DMD를 지닌 개인은 휠체어 및 침대, 호흡 보조기(ventilator support)(기관절개술 또는 마우스피스를 통한), 기도 세정, 및 필요한 경우, 심장 의약의 사용으로 40대 또는 50대 초반까지 생존하는 것으로 관찰되었다. 만년 케어(later-life care)를 위해 필요한 후원의 조기 계획은 DMD를 지닌 개인 삶에 있어서 보다 긴 지속성을 나타내었다.
기이하게도, 듀켄씨 근 이영양증의 mdx 마우스 모델에서, 디스트로핀의 결핍은 증가된 칼슘 수준 및 골격근 근괴사와 관련되어 있다. 내재 후두근(intrinsic laryngeal muscle: ILM)은 보호되어 있으며 근괴사를 겪지 않는다. ILM은 다른 근육과 비교하여 칼슘 변화를 취급하는 보다 우수한 능력을 제안하는 칼슘 조절 시스템 프로파일을 가지고 있으며, 이는 이들의 독특한 병리생리학적 특성에 대한 기계론적 통찰력을 제공할 수 있다. ILM은 다양한 임상 시나리오에서 근 소모성의 예방 및 치료를 위한 새로운 전략의 개발을 촉진시킬 수 있다.
II. 게놈 편집으로부터 유리한 다른 질환
DMD의 치료에 있어서의 적용을 발견한 것 외에도, 본 발명자의 다중-가이드 시도는 이러한 개입이 기본 원인의 유전적 결합의 수정을 야기할 수 있는 다른 질환 상태에 유리하게 적용될 수 있다. 이들 중 일부는 하기에 간략하게 기술된다.
지대 근 이영양증(Limb Girdle Muscular Dystrophy). 지대 근 이영양증(limb-girdle muscular dystrophy: LGMD) 또는 에르브 근 이영양증(Erb's muscular dystrophy)은 희귀한 근 이영양증의 유전적으로 및 임상적으로 이질성인 그룹이다. 이는 주로 엉덩이 및 어깨 근육에 영향을 미치는 진행성 근육 소모를 특징으로 한다. LGMD는 상염색체 패턴의 유전성을 가지며 현재 알려진 치료는 없다. 지대 근 이영양증(LGMD)을 지닌 개인의 증상은 일반적으로 걷기, 계단의 오르내림 및 의자에서 일어나기에 곤란성을 갖는다. 규칙적으로 위로 굽이거나 아래로 굽히는 것의 곤란성이 또한 일반적이다. 특정 물체를 들어올리는 것의 곤란성 뿐만 아니라 팔을 머리 밖으로 또는 위로 올리는 것의 곤란성 또한 LGMD의 일반적인 표시이다. 궁극적으로 걷고/뛰는 능력이 악화된다.
진행이 일부 환자에서는 다른 이들보다 더 신속하지만, 질환은 필연적으로 시간이 경과함에 따라 악화한다. 궁극적으로, 질환은 얼굴에 위치한 것과 같은 다른 근육에 영향을 미칠 수 있다. 질환은 일반적으로 증상이 발병한 몇년 안에 휠체어에 의지하게 되지만, 환자간에 가변성이 크며, 일부 환자는 이동성을 유지한다.
근육 약화는 일반적으로 대칭적이고, 몸 중심부 쪽이며, 서서히 진행한다. 대부분의 경우에, 통증은 LGMD으로는 나타나지 않고 정신 기능도 영향받지 않는다. LGMD는 어린 시기, 청소년기, 젊은 성년기 또는 심지어 그 후에 시작될 수 있으며, 발병 나이는 일반적으로 10 내지 30세이다. 여성 및 남성 둘 다가 동등하게 영향을 받으며, 지대 근 이영양증이 어린 시기에 시작되면 진행은 보다 빠르고 질환이 보다더 불능인 것으로 여겨진다. 장애가 청소년기 또는 성년에 시작되면 질환은 일반적으로 심각하지 않고 보다 느리게 진행된다. 표시에서 감각 신경병증 또는 자율신경계 또는 교감 신경 기능장애는 없다.
LGMD의 유전학의 측면에서, 이는 우성 또는 열성의 유전적 결함으로 유전될 수 있지만, 유전된 장애이다. 결함의 결과는 근육이 정상적인 근육 기능에 필요한 특정의 단백질을 적절하게 형성할 수 없다는 것이다. 몇가지 상이한 단백질이 영향받을 수 있으며, 부재하거나 결함이 있는 특정의 단백질은 특정 유형의 근 이영양증을 확인한다. LGMD에서 영향받은 단백질 중에는 α, β, γ 및 δ 사르코글리칸(sarcoglycan)이 있다. 사르코글리카노패씨(sarcoglycanopathy)는 유전자 치료요법으로 가능하게 처리할 수 있다.
다이스페리돌연변이증(Dysferlinopathy). 다이스페린돌연변이증은 다이소페린 유전자내 돌연변이로 인한 기능성 다이스페린 단백질의 결핍에 의해 유발된 상염색체 열성 신경근육 장애이다. 다이스페린돌연변이증은 점진적인 근육 소모를 특징으로 하며 가장 흔하게는 진단시 근육 개입의 초기 패턴에 따라, 지대 근 이영양증 2B형(LGMD2B) 또는 미요시형 근병증(Miyoshi muscular dystrophy) 1(MMD1; 원위 근 이영양증)로 임상적으로 진단된다. 다이스페린돌연변이증은 희귀 질환이며, 이의 정확한 발병률은 아직 측정되지 않았다.
다이스페린돌연변이증의 증상은 일반적으로 16세와 25세 사이의 초기 성년에서 나타나며 주로 사지 및 지대(엉덩이 및 어깨)의 골결근에 영향을 미치며, 심장 및 횡격막과 같은 주요 근육은 영향받지 않는 채로 남는다. 대부분의 다이스페린돌연변이증 환자는 진단받은지 10 내지 20년 내에 걸어다닐 수 없게 되지만, 기대 수명은 정상이다. 질환의 발병 및 진행 나이에 있어서 큰 다양성이 존재한다.
LGMD2B 및 MMD1이 둘 다 다이스페린 결핍증에 의해 유발되지만, LGMD2B의 진단은 약화가 근위 근육(넙적다리 및 상부 팔)에서 초기에 존재는 경우 이루어지나, MMD1의 진단은 약화가 초기에 원위 근육(종아리 및 하부 팔)에 존재하는 경우에 이루어진다. 둘 다의 경우에서, 약화는 궁극적으로 원위 및 근위 근육 둘 다를 포함하도록 진행된다. LGMD2B 및 MMD1 둘 다는 진단하기 매우 어려우며, 환자는 흔히 다이스페린돌연변이증으로 성공적으로 진단되기 전에 여러번 오진된다.
"다이스페린돌연변이증"은 단순하게 다이스페린 단백질인, LGMD2B의 부재를 지칭하며 미요시형 근병증 1은 다이스페린 유전자내 돌연변이가 검출될 수 있는 경우에만 확인된 진단이다. 환자는 다이스페린돌연변이증에 대해 특이적인 임상 연구 및 시험에 참여하기 위한 유전 진단을 받는 것이 필수이다. 제인 파운데이션(Jain Foundation)은 지대 근 이영양증을 지닌 환자가 시험을 체계화하고 비용을 충당함으로써 유전 진단을 달성하도록 하는데 돕는 비-영리단체(non-profit family organization)(www.jain-foundation.org)이다.
티틴 근질환(Titin Myopathy). 코넥틴으로 또한 공지된 티틴은 사람에서 TTN 유전자에 의해 암호화된 단백질이다. 티틴은 근육의 수동적 탄력성에 관여하는 분자 스프링으로서 기능하는, 길이가 1 μm를 초과하는 거대 단백질이다. 이는 구조화되지 않은 펩타이드 서열에 의해 연결된 244개의 개별적으로 폴딩된 단백질 도메인으로 구성된다. 이러한 도메인은 단백질이 스트레치된 경우 폴딩되어 있지 않으며 긴장 상태가 제거된 경우 재폴딩(refolding)된다.
티틴은 가로무늬 근 조직의 수축에 중요하다. 이는 근절(sarcomere)에서 Z 라인을 M 라인에 연결시킨다. 단백질은 Z 라인에서의 힘 전달 및 I 밴드 영역에서의 긴장 상태에 기여한다. 이는 긴장상태에서 근절의 운동 범위를 제한하므로, 근육의 수동적 강직에 기여한다. 상이한 유형의 근육(예컨대, 심장 및 골격) 사이의 티틴의 서열내 변이는 이러한 근육의 기계적 특징에 있어서의 차이와 관련되어 왔다.
티틴은 가로무늬근의 큰 풍부한 단백질이다. 티틴의 주요 기능은 두꺼운 필라멘트를 안정화하고 이를 얇은 필라멘트들 사이의 중앙에 두어, 근절의 오버스트레칭(overstretching)을 방지하고, 이것이 스트레치된 후 스프링과 같이 근절을 되돌린다(recoil). N-말단 Z-디스크 영역 및 C-말단 M-라인 영역은 근절의 Z-라인 및 M-라인 각각에 결합함으로써, 단일 티틴 분자는 근절의 길이의 1/2에 걸쳐 존재하도록 한다. 티틴은 또한 근육-관련된 단백질에 대한 결합 부위를 함유함으로써 이는 근 세포내에서 수축성 기계장치의 조립을 위한 부착 주형(adhesion template)으로서 제공된다. 이는 또한 염색체에 대한 구조 단백질로서 확인되었다. 고려할만한 가변성은 티틴의 I-밴드, M-라인 및 Z-디스크 영역에 존재한다. I-밴드 영역내 가변성은 상이한 티틴 동형의 탄력성에 있어서의 차이에 기여하므로, 상이한 근육 유형의 탄력성에 있어서의 차이에 기여한다. 확인된 많은 티틴 변이체 중에서, 완전한 전사체 정보가 이용가능한 5개가 기재되어 있다.
이러한 유전자의 특수한 긴 서열내 어디에서도 돌연변이는 예비성숙 정지 코돈 또는 다른 결함을 유발할 수 있다. 티틴 돌연변이는 조기 호흡 부전을 지닌 유전성 근육병증, 치명적인 심근증을 지닌 조기 발병 근질환, 심장 질환을 지닌 코어 근질환(core myopathy), 중심핵 근육병증, 지대 근 이영양증 2J형, 가족 확장형 심근병증 9, 비대 심근병증 및 경골 근 이영양증과 관련되어 있다. 추가의 연구는 또한 임의의 이영양증 또는 근병의 비 유전적으로 연결된 형태는 TTN 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발되는 것으로부터 안전하게 배제될 수 있다. 확장성 심근병증 환자에서의 절두 돌연변이(truncating mutation)는 A 영역내에서 가장 흔하게 발견되며; 상부 I 영역내 절두가 A 영역의 해독을 전체적으로 방지하는 것으로 예측될 수 있지만, 대안적인 스플라이싱은 조숙 정지 코돈에 직면하지 않는 일부 전사체를 생성하며, 이의 효과를 완화시킨다. 티틴에 대한 자가항체는 자가면역 질환 피부경화증을 지닌 환자에서 생산된다.
리아노딘 수용체내 돌연변이(슈도엑손을 지닌 돌연변이)에 의해 유발된 선천성 근질환 "중심 코어 질환". 중심 코어 근질환으로 또한 공지된 중심 코어 질환(CCD)은 상염색체 우성의 선천성 근질환(선천적인 근육 장애)이다. 이는 1956년에 샤이(Shy) 및 마기(Magee)에 의해 최초로 기술되었다. 이는 현미경 하에서 근원섬유의 외관에 의해 특징화된다.
CCD의 증상은 다양하지만, 일반적으로 출생시 긴장 저하(감소된 근 긴장), 어린이 발달시 가벼운 지연(사례들 사이에서 크게 변할 수 있음), 안면 근육의 약화, 및 척추 측만증 및 고관절 탈구와 같은 골격 기형을 포함한다.
증상은 출생시 존재할 수 있거나 삶의 임의의 단계에서 나타낼 수 있다. 성년이 중년이 될 때까지 증상을 보이지 않은 사람의 수가 증가하는 것으로 여겨진다. 일반적으로 진행성은 아니지만, 다시 징후학의 느린 임상적으로 유의적인 진행을 경험하는 사람의 수가 증가하는 것으로 여겨진다. 이러한 사례는 가설적으로 리아노딘 수용체 기능부전의 많은 수의 유전자 돌연변이에 기인하며 연속적인 연구로 실제 임상 변이체임이 밝혀질 수 있다.
진단은 근육으로부터의 생검(조직 샘플)에서 대표적인 증상 및 외관의 조합에 대해 이루어진다. 명칭은 광학 현미경에서 생검의 대표적인 외관으로부터 유래하며, 여기서 근육 세포는 미토콘드리아 및 특정 효소가 없는 코어를 갖는다. 호흡 부전은 작은 비율의 사례에서 발달한다. 크레아틴 키나제 및 근전도 검사(EMG)는 정상인 경향이 있다.
중심 코어 질환은 상염색체 우성 양식으로 유전된다. 대부분의 사례는 리아노딘 수용체 1형(RYR1) 유전자에서 입증가능한 돌연변이를 가지며, 이는 흔히 드 노보(de novo)(새로이 발달한)이다. CCD를 지닌 사람은 일반적으로 마취되는 경우 악성 고열(MH)의 위험이 있다.
특수한 치료는 존재하지 않지만 마취제를 트리거링(triggering)하는 것은 피해지며 RYR1 돌연변이는 친척들을 MH에 대해 민감하도록 할 수 있으므로 친척들을 RYR1 돌연변이에 대해 스크리닝한다.
근긴장성 이영양증. 근긴장성 이영양증은 근육 기능에 영향을 미치는 장기간의 유전 장애이다. 증상은 점진적으로 악화되는 근육 손실 및 약화를 포함한다. 근육은 종종 수축하며 완화될 수 없다. 다른 증상은 백내장, 지적 장애, 및 심장 전도 문제를 포함할 수 있다. 남성에서는 조기 대머리일 수 있고 아이를 가질 수 없다.
근긴장성 이영양증은 전형적으로 개인의 부모로부터 유전되는 상염색체-우성 장애이다. 2개의 주요 유형이 존재한다: DMPK 유전자내 돌연변이에 기인한 1형(DM1) 및 CNBP 유전자내 돌연변이로 인한 2형(DM2). 장애는 일반적으로 각각의 세대에서 악화된다. DM1의 유형은 출생시 명확해질 수 있다. DM2는 일반적으로 보다 가볍다. 이들은 근 이영양증의 유형들이다. 진단은 유전 시험으로 확인된다.
치유법은 없다. 치료는 브레이스 또는 휠체어, 심장박동기, 및 비-침습성 양압 환기법(non-invasive positive pressure ventilation)을 포함할 수 있다. 의약 멕실레틴 또는 카바마제핀이 때때로 도움이 된다. 통증은 발생하는 경우 트리사이클릭 항우울제 및 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)로 치료할 수 있다.
근긴장성 이영양증은 세계적으로 8,000명의 사람 중 1명 이상에게 영향을 미친다. 근긴장성 이영양증은 어떠한 나이에서도 발생할 수 있지만, 전형적으로 20대 및 30대에서 발병한다. 이는 성년에서 시작하는 근 이영양증의 가장 일반적인 형태이다. 이는 1909년에 최초로 기술되었으며 1형의 근본 원인은 1992년에 측정되었다.
증상 및 신호의 표시는 형태(DM1/DM2), 증증도 및 심지어 특수한 DM2 표현형에 의해 현저하게 변한다. DM2에 대한 DM1 증상은 실행 기능(예컨대, 조직화, 집중력, 단어-찾기) 및 과다수면과 함께 문제점을 포함한다. 수행 비정상은 DM2보다 DM1에서 보다 일반적이지만, 모든 사람들은 매년 ECG를 받도록 권고받는다. 유형 둘 다는 또한 인슐린 내성과 관련되어 있다. 근긴장성 이영양증은 청색 점 외관을 지닌 피질 백내장 또는 후 낭밑 백내장을 가질 수 있다.
DM2는 일반적으로 DM1보다 더 가벼우며, 일반적으로 보다 적은 DM2 사람이 DM1 사람보다 보조 장치를 필요로 한다. 또한, DM1에서 아기에게 영향을 미치는 심각한 선천적 형태는 DM2에서 발견되지 않았으며 증상의 조기 발병은 의학 문헌에서 보다 젊은 사람에서 나타나는 것으로 드믈게 인식되어 있다.
증상은 영아로부터 성인까지 임의의 시기에 나타날 수 있다. DM은 손, 발, 목, 또는 얼굴의 근육에서 일반적으로 시작하는, 일반적인 약화를 유발한다. 이는 심장을 포함하는, 다른 근육 그룹을 포함하도록 서서히 진행한다. DM은 또한 광범위한 다른 기관 시스템에도 영향을 미친다.
근긴장 이영양증은 상염색체 우성 패턴으로 유전되는 유전 상태이므로 평균적으로 매개체 자식의 50%에 걸쳐 전달될 것이다. 근긴장 이영양증은 몇가지 트리뉴클레오타이드 반복 장애 중 하나이다. DNA의 특정 부위는 2개 또는 3개의 뉴클레오타이드의 반복된 서열을 갖는다.
근긴장 이영양증(DM)은 유전된 질환이다. DM의 심각한 형태인, 선천적인 근긴장성 이영양증은 DM을 가진 어머니의 신생아에서 나타날 수 있다. 선천성 근긴장 이영양증은 비교적 드믈다고 일컬어지지만, 모체 유전자를 통해 유전될 수 있다. 선천성은 상태가 출생으로부터 존재함을 의미한다.
DM1에서, 영향받은 유전자는 DMPK으로 불리며, 이는 골격근내에서 주로 발현된 단백질인, 근긴장 이영양증 단백질 키나제를 암호화한다. 유전자는 19번 염색체의 롱 아암(long arm)에 위치한다.
DM1에서, DMPK 유전자내 사이토신-티민-구아닌(CTG) 트리플 반복물(triplet repeat)의 확장이 존재한다. 5개와 37개 사이의 반복물은 정상인 것으로 고려되지만, 38개와 49개 사이의 반복물을 지닌 개인은 전-돌연변이(pre-mutation)를 가지는 것으로 고려되고 어린이가 추가로 확장된 반복물을 지니므로, 따라서 증후성 질환을 가질 위험이 있는 것으로 고려된다. 50개 이상의 반복물을 지닌 개인은 일부 주목된 예외를 제외하고는, 거의 변함없이 증후성이다. 보다 긴 반복물은 일반적으로 조기 발병 및 보다 심각한 질환과 관련되어 있다.
37개 이상의 반복물을 지닌 DMPK 대립형질은 불안정하며 추가의 트리뉴클레오타이드 반복물은 유사분열 및 감수분열시 세포 분열 동안 삽입될 수 있다. 결과적으로, 전돌연변이 또는 돌연변이를 지닌 개인의 어린이는 이들의 부모보다 더 긴 DMPK 대립형질을 물려받으므로 영향받기가 더 쉬운 경향이 있거나, 예상되는 것으로서 알려진 현상인, 상태의 조기 발생 및 보다 큰 중증도를 나타낸다. 흥미롭게도, 상태의 부계 전달(paternal transmission)은 아마도 확장된 반복물을 지닌 정자에 대한 선택 압력으로 인하여, 매우 특수하지만, 기대는 모계 유전의 경우에서보다 덜 심각한 경향이 있다.
확장된 트리뉴클레오타이드 반복물 영역으로부터의 RNA는 C-G 염기쌍 사이의 강력한 수소 결합으로 인하여 핵질내 헤어핀 루프(intranucleoplasmic hairpin loop)를 형성하며, 이는 스플라이싱 조절인자 MBNL1을 봉쇄하여 이를 GFP로 및 프로브 올리고뉴클레오타이드를 적색-형광성 염료 시아닌5(Cys5)로 표지함으로써 독특한 병소(foci)를 형성함이 입증되었다.
DM2는 3번 염색체 상의 ZNF9 유전자의 결함에 의해 유발된다. 특수한 결함은 ZNF9 유전자내 사이토신-티민-구아노신(CCTG) 테트라뉴클레오타이드의 반복물이다. 이는 4개 뉴클레오타이드의 반복물을 포함하므로, 이는 트리뉴클레오타이드 반복물 장애가 아니라, 오히려 테트라뉴클레오타이드 반복물 장애이다.
DM2에 대한 반복물 확장은 DM1보다 훨씬 더 커서, 75 내지 11,000개 이상의 반복물의 범위이다. DM1에서와 달리, DM2내 반복된 DNA 확장의 크기는 발병 연령 또는 질환 중증도에 있어서의 차이를 만드는 것으로 여겨지지 않는다. 기대는 DM2에서 거의 유의적이지 않는 것으로 여겨지며 가장 최근의 고찰은 DM2의 특징으로서 약한 기대만을 보고하고 있다.
프리드라이히 운동실조증(Friedreich's ataxia). 프리드라이히 운동실조증은 신경계에 대해 진행성 손상을 유발하는 상염색체 열성 유전 질환이다. 이는 보행 장애와 같은 불량한 조정력의 초기 증상을 나타내며; 이는 또한 척추측만증, 심장 질환 및 당뇨병을 초래할 수 있지만, 인지 기능에 영향을 미치지 않는다. 질환은 휠체어가 이동성을 위해 필요할 때까지 진행된다. 일반적인 집단에서 발생빈도는 50,000명 중 대략 1명이다.
특수한 유전적 돌연변이(FXN 유전자내 인트론 GAA 트리플 반복물의 확장)는 미토콘드리아 단백질 프라탁신의 감소된 발현을 초래한다. 시간이 지남에 따라 이러한 결핍증은 전술한 손상뿐만 아니라, 세포 대사에 있어서의 영향으로 인하여 빈번한 피로를 유발한다.
프리드라이히 운동실조증의 운동 실조는 척수(spinal cord), 특히 팔과 다리의 근육 운동을 지시하는데 필수적인(소뇌와의 연결을 통해) 감각 뉴우런내에서 신경 조직의 변성으로부터 야기된다. 척수는 보다 얇아지고 신경 세포는 이들의 미엘린 초(myelin sheath)(신경 임펄스를 수행하는 것을 돕는 일부 신경 세포 위를 덮고 있는 인슐레이팅) 중 일부를 손실한다.
증상은 전형적으로 5세 내지 15세의 연령에서 때때로 시작하지만, 말기 발병 FA는 20대 또는 30대에서 발생할 수 있다. 증상은 팔과 다리의 근육 약화, 조정력의 상실, 시각 손상, 청력 손상, 불분명 발음, 척추의 만곡, 높은 족저궁(발의 마분족 기형(pes cavus deformity of the foot)), 당뇨병(프리드라이히 운동실조증을 지닌 사람의 대략 20%는 탄수화물 불내성으로 진행되고 10%는 진성 당뇨병으로 진행된다) 및 심장 장애(예컨대, 심방 세동, 및 귀결되는 심계항진(빠른 심박수) 및 비대 심장 근육병증)의 임의의 조합을 포함하지만, 필수적으로 모두는 아니다.
이는 22세 전에 진행성 비틀거림(staggering) 또는 헛디디는 발걸음(stumbling gait) 및 빈번한 넘어짐으로 나타난다. 하체가 보다 심각하게 관련되어 있다. 증상은 느리고 진행성이다. 장기간 관찰은 많은 환자들이 환자의 성년 초기에 증상의 정체기(plateau)에 도달함을 나타낸다. 평균적으로, 질환을 지닌채 10 내지 15년 후, 환자는 일반적으로 휠체어를 사용하게 되며 일상 생활의 모든 활동에 보조를 필요로 한다.
다음의 물리적 신호가 신체 검사에서 검출될 수 있고: 소뇌 기능이상(cerebellar sign), 예컨대, 안구진탕증, 빠른 안구 도약 운동(fast saccadic eye movement), 몸통 운동실조증(truncal ataxia), 구음 장애, 운동거리조절이상(dysmetria); 하위 운동 뉴우런 병변, 예컨대, 깊은 힘줄 반사 결여; 추체로징후, 예컨대, 신근 발바닥 반응, 및 말단 약화(distal weakness)가 일반적으로 발견된다: 등 척추 측면(dorsal column aspect), 예컨대, 진동 및 자기수용성 감각의 손실이 일어난다. 심장 관여는 환자 중 91%에서 발생하며, 심장 비대(확장 심근병증까지), 대칭성 비대, 심장 잡음, 및 전도 결함을 포함한다. 사망의 중간 연령은 35세이지만, 여성은 남성에서 63%와 비교하여 100%의 20세 생존율로 보다 우수한 예후를 갖는다. 사례의 20%의 경우는 진성 당뇨병과 관련된 것으로 밝혀졌다.
프리드라이히 운동실조증은 FXN 유전자가 증폭된 고유 GAA 반복물(트리뉴클레오타이드 반복물 확장의 예)를 함유하는 경우 발생하는 상염색체 열성 장애이다. FXN 유전자는 단백질 프라탁신을 암호화한다. GAA 반복물 확장은 프라탁신 수준이 감소되도록 한다. 프라탁신은 철-황 클러스터를 형성시키는데 관여하는 철-결합 단백질이다. 프라탁신 결핍증의 하나의 결과는 많은 단백질에 대해 손상을 유발할 수 있는 미토콘드리아 철 오버로드(overload)이다. 정상의 생리학에서 프라탁신의 정확한 역활은 명확하지 않게 남아있다. 유전자는 9번 염색체에 상에 위치한다.
돌연변이체 유전자는 제1 인트론내에 확장된 GAA 트리플 반복물을 함유하며; 소수의 가계(pedigree)에서, 점 돌연변이가 검출되었다. 결함은 인트론내에 위치하므로(이는 전사와 해독 사이의 mRNA 전사체로부터 제거된다), 이러한 돌연변이는 비정상적인 프라탁신 단백질의 생산을 야기하지 않는다. 대신에, 돌연변이는 위치-효과 다양성(position-effect variegation)과 유사한 방식으로 헤테로크로마틴 구조의 유도를 통해 유전자 사일런싱을 유발한다(즉, 돌연변이는 유전자의 전사를 감소시킨다).
프라탁신의 발현을 감소시키는 것 외에도, GAA 반복물의 긴 관(tract)은 생체내 효모 연구에서 염색체 파괴를 유도한다.
헌팅톤 질환(Huntington's disease). 헌팅톤 무도병으로 또한 알려진, 헌팅톤 질환(HD)은 뇌 세포의 사멸을 야기하는 유전 장애이다. 조기 증상은 흔히 분위기 또는 정신 능력의 미묘한 문제점이다. 조정력의 일반적인 결여 및 불안정 보행이 종종 따라온다. 질환이 진전되면서, 조정되지 않는 저키 신체 운동(jerky body movement)이 보다 명백해진다. 육체적 능력은 조정된 운동이 어려워지고 사람이 말할 수 없을 때까지 점진적으로 악화된다. 정신 능력은 일반적으로 치매로 쇠퇴한다. 구체적인 증상은 사람들 사이에서 어느 정도 변한다. 증상은 일반적으로 30 내지 50세에 시작하지만, 어떠한 나이에서도 시작할 수 있다. 질환은 각각의 후속 세대에서의 삶 중 조기에 발달할 수 있다. 사례의 약 8%가 20세 이전의 연령에서 시작하며 전형적으로 파킨슨 질환(Parkinson's disease)과 보다 유사한 증상을 나타낸다. HD를 지닌 사람은 흔히 이들의 문제의 정도를 과소평가한다.
HD는 전형적으로 새로운 돌연변이로 인하여 사례의 10%가 사람의 부모로부터 유전된다. 질환은 헌팅틴(Huntingtin)으로 불리는 유전자의 개인의 2개 카피 중 하나에서 상염색체 우성 돌연변이에 의해 유발되다. 이는 영향받은 사람의 어린이가 질환의 50% 유전 확률을 가짐을 의미한다. 헌팅틴 유전자는 "헌팅틴"으로 또한 불리는 단백질에 대한 유전 정보를 제공한다. 헌팅틴 단백질을 암호화하는 유전자내에서 CAG(사이토신-아데닌-구아닌) 트리플 반복물의 확장은 비정상적인 단백질을 생성하며, 이는 완전히 이해되어 있지 않은 메카니즘을 통해, 뇌 속의 세포를 점진적으로 손상시킨다. 진단은 유전자 시험에 의해 수행하며, 이는 증상이 존재하는지의 여부에 상관없이 어느 시점에서도 수행할 수 있다. 이러한 사실은 심각한 윤리적 토론을 불러 일으킨다: 개인이 시험을 선택하기에 충분히 성숙한 것으로 고려되는 연령; 환자가 이들의 어린이를 시험할 권리를 가지는지의 여부; 및 시험 결과의 기밀 유지 및 폭로.
HD에 대한 치유법은 없다. 풀-타임 치유(full-time care)는 질환의 말기 단계에서 요구된다. 치료는 일부 증상을 완화시킬 수 있고 일부 경우에 삶의 질을 개선시킬 수 있다. 운동 문제의 치료를 위한 가장 우수한 증거는 테트라베나진을 사용하는 것이다. HD는 유럽 가계의 100,000명의 사람 중 약 4 내지 15명에 영향을 미친다. 이는 일본인 중에서는 드믈며 아프리카에서는 알려지지 않은 비율로 발생한다. 질환은 남성 및 여성에게 동등하게 영향을 미친다. 폐렴, 심장 질환, 및 낙상으로 인한 육체적 손상과 같은 합병증은 기대 수명을 감소시킨다. 자살은 사례의 약 9%에서 사망의 원인이다. 사망은 전형적으로 질환이 최초로 검출된 때로부터 15년 내지 20년에 발생한다.
헌팅톤 질환의 증상은 35세 내지 44세의 나이에서 가장 일반적으로 인식할 수 있게 되지만, 이들은 유아로부터 노인까지 임의의 나이에 시작될 수 있다. 초기 단계에서, 인격, 인지, 및 신체 기능에 있어서 미묘한 변화가 있다. 신체적 증상은 일반적으로 초기 단계에서 이들 자신이 인식하기에 충분히 심각하지 않다. 헌팅톤 질환을 지닌 거의 모든 사람은 궁극적으로 유사한 신체적 증상을 나타내지만, 발병, 진행 및, 인식 및 거동 증상의 정도는 개인 사이에서 유의적으로 변한다.
대부분의 특징적인 초기 신체적 증상은 무도병이라고 불리는 덜컥거리는, 무작위의 조절될 수 없는 운동이다. 무도병은 초기에는 일반적인 불안함, 작은 의도적이지 않게 개시되거나 완료되지 않은 운동, 조정력, 또는 느린 도약 안구 운동으로 나타날 수 있다. 이러한 작은 운동 불능은 일반적으로 적어도 3년까지 운동 기능장애의 보다 명백한 신호에 앞서 나타난다. 강직, 뒤틀린 운동 또는 비정상적인 자세와 같은 증상의 명확한 출현은 장애가 진행됨에 따라 나타난다. 이는 운동에 관여하는 뇌내 시스템이 영향받은 신호이다. 정신운동 기능은 크게 손상을 입게되므로, 근육 조절에 필요한 임의의 작용도 영향을 받는다. 일반적인 결과는 신체적 불안정, 비정상적인 안면 표현, 및 저작, 연하(swallowing), 및 말하기의 곤란성이다. 섭식 곤란성은 일반적으로 체중 감소를 유발하고 영양실조를 초래한다. 수면 장애는 또한 증상과 관련되어 있다. 청소년 HD는 일반적으로 보다 신속하게 진행하고 무도병이 약하게 나타나는데, 나타난다고 해도, 강직이 우세한 증상이 된다는 점에서 이러한 증상과는 상이하다. 발작 또한 이러한 형태의 HD의 일반적인 증상이다.
인지 능력은 점진적으로 손상된다. 계획, 인지 유연성, 추상적 사고, 규칙 습득, 적절한 행동의 개시, 및 부적절한 행동의 억제를 포함하는 실행 기능이 특히 영향을 받는다. 질환이 진행됨에 따라, 기억 결함이 나타나는 경향이 있다. 보고된 손상은 단기간 기억 결함 내지 장기간 기억 곤란성, 예컨대, 에피소드(episodic)(개인의 삶의 기억), 과정(활동을 수행하는 방법의 신체 기억) 및 작동 기억의 결손의 범위이다. 인지 문제는 시간이 경과하면서 악화되는 경향이 있고, 궁극적으로 치매를 초래한다. 이러한 패턴의 결손은 이를 피질 치매, 예컨대, 알츠하이머병의 대표적인 효과와 구별하기 위해 겉질밑 치매 증후군(subcortical dementia syndrome)으로 불리어 왔다.
보고된 신경정신병적 징후는 흥분, 우울, 감소된 감정의 표시(둔화 정동(blunted affect)), 자기중심성, 공격성, 및 강박 행동이며, 이중 후자는 탐닉, 예컨대, 알코올중독, 도박, 및 성욕과다증을 유발하거나 악화시킬 수 있다. 다른 사람의 부정적인 표현을 인식하는데 있어서의 곤란성이 또한 관찰된다. 이러한 증상의 유병률은 연구에 따라 크게 가변적이며, 정신 질환의 평생 유병률에 대한 추정된 비율은 33% 내지 76%이다. 많은 환자 및 이들의 가족의 경우, 이러한 증상은 질환의 가장 스트레스적인 국면 중에 있으며, 흔히 일상생활 기능에 영향을 미치고 보호시설에 대한 근거를 구성한다. 자살 고려(Suicidal thoughts) 및 자살 시도는 일반적인 집단에서보다 더 일반적이다. 흔히 개인은 무도병, 인지 및 감정 손상의 감소된 인식을 갖는다.
돌연변이체 헌팅틴은 신체 전체에서 발현되며 뇌 외부의 이러한 발현에 의해 직접 유발된 말초 조직내 비정상과 관련되어 있다. 이러한 비정상은 근 위축증, 심부전, 손상된 글루코즈 내성, 체중 손실, 골다공증, 및 정소 위축을 포함한다.
보든 사람은 헌팅틴 유전자(HTT)의 2개의 카피를 가지며, 이는 단백질 헌팅틴(HTT)을 암호화한다. 유전자는 또한 HD 및 IT15로 불리며, 이는 '흥미있는 전사체 15'를 나타낸다. 이러한 유전자의 일부는 트리뉴클레오타이드 반복물로 불리는 반복된 단면이며, 이는 개인 사이에서 길이가 상이하며 세대 사이에서도 길이가 변할 수 있다. 반복물ㅇ; 건강한 유전자 내에 존재하는 경우, 동적 돌연변이는 반복물 횟수를 증가시켜 결함성 유전자를 생성할 수 있다. 이러한 반복된 단면의 길이가 특정의 역치에 도달하면, 이는 돌연변이체 헌팅틴 단백질(mHTT)로 불리는, 변경된 형태의 단백질을 생산한다. 이러한 단백질의 상이한 기능은 궁극적으로 질환 증상을 유발하는 병리학적 변화의 원인이다. 헌팅톤 질환 돌연변이는 유전적으로 우성이며 거의 완전하게 침투성(penetrant)이고: 개인의 HTT 대립형질의 돌연변이는 질환을 유발한다. 이는 성별에 따라 유전되지 않으나, 유전자의 반복된 단면의 길이 및 따라서 이의 중증도는 영향받은 부모의 성별에 의해 영향받을 수 있다.
HD는 정상 범위를 벗어나는 유전자의 반복된 단면의 길이에 의해 유발되는 몇가지 트리뉴클레오타이드 반복물 장애 중 하나이다. HTT 유전자는 4p16.3에서 4번 염색체의 짧은 아암(short arm)에 위치한다. HTT는 트리뉴클레오타이드 반복물로 알려진, 3개의 DNA 염기―사이토신-아데닌-구아닌(CAG)―반복된 다수의 횟수(즉, ... CAGCAGCAG　...)를 함유한다. CAG는 아미노산 글루타민에 대한 3문자 유전 코드(코돈)이므로, 일련의 이들은 폴리글루타민 관(tract)(또는 폴리Q 관), 및 유전자의 반복된 부분, 폴리Q 영역으로 알려진 글루타민 쇄의 생산을 야기한다.
일반적으로, 사람들은 세포질성 단백질 헌팅틴의 생산을 야기하는 폴리Q 영역내 36개 이하의 반복된 글루타민을 갖는다. 그러나, 36개 이상의 글루타민의 서열은 상이한 특징을 갖는 단백질의 생산을 야기한다. 돌연변이체 헌팅틴(mHTT)으로 불리는 이러한 변경된 형태는 특정 유형의 뉴우런의 쇠퇴율(decay rate)을 증가시킨다. 뇌의 영역은 이러한 유형의 뉴우런에 있어서 상이한 양 및 의존도를 가지며, 상응하게 영향받는다. 일반적으로, CAG 반복물의 수는 이러한 과정이 얼마나 영향받는지와 관련되어 있으며, 증상의 발병 연령의 약 60%의 변화의 이유가 된다. 나머지 변화는 환경 및 HD의 메카니즘을 변경시키는 다른 유전자에 기인한다. 36 내지 39개 반복물은 증상의 훨씬 나중의 발병 및 보다 느린 진행과 함께, 감소된 침투형의 질환을 야기한다. 일부 경우에 발병은 증상이 전혀 인식되지 않을 정도로 늦을 수 있다. 매우 큰 반복물 수와 함께, HD는 완전한 침투도(penetrance)를 가지며 이후 이것은 청소년 HD, 운동불능-강직, 또는 웨스트팔 변이체(Westphal variant) HD로서 지칭되는 경우, 20세 이하에서 발생할 수 있다. 이는 HD 매개체의 약 7%를 차지한다.
모세혈관확장성 운동실조(Ataxia telangiectasia). 모세혈관확장성-운동 실조 증후군 또는 루이스-바 증후군(Louis-Bar syndrome)으로 또한 지칭되는, 모세혈관확장성-운동실조(AT 또는 A-T)는 중증 장애를 유발하는 희귀한, 신경변성, 상염색체 열성 질환이다. 운동실조증은 불량한 조화 및 작은 확장된 혈관에 대한 모세혈관확장증을 지칭하며, 이들 둘 다는 질환의 특징이다.
A-T는 신체의 많은 부분에 영향을 미친다. 이는 대뇌를 포함하는 뇌의 특정 부위에 손상을 입혀, 운동 및 조화의 곤란성을 유발한다. 이는 면역계를 약화시켜, 감염에 대한 질병소질을 유발한다. 이는 파괴된 DNA의 복구(repair)를 방지하며, 암의 위험을 증가시킨다.
증상은 가장 흔히 우선 어린이가 걷기 시작할 때 유아기(걸음마 단계)에서 나타난다. 이들이 일반적으로 정상 나이에서 걷기 시작하지만, 이들은 갇거나, 계속해서 서서 있거나 앉을 때 떨리거나 흔들리고, 거의 이들이 술을 마셨을 경우와 같이 여겨질 수 있다. 유치원 연령 후반 및 학령 초기에, 이들은 한곳에서 다른 곳으로 자연적인 방식으로 이들의 눈을 움직이는데 곤란성으로 발달한다(눈돌림실행증). 이들은 불분명 발음 또는 발음 장애, 및 연하 문제로 발달한다. 일부는 증가된 수의 기도 감염(귀 감염, 축농증, 기관지염, 및 폐렴)을 갖는다. 모든 어린이가 동일한 방식 또는 동일한 비율로 발달하지 않으므로, 이는 A-T가 적절히 진단되기 전에 몇년이 될 수 있다. A-T를 지닌 대부분의 어린이는 생애의 첫번째 4 내지 5년 동안 안정한 신경학적 증상을 가지지만, 학령 초기에 증가하는 문제를 나타내기 시작한다.
A-T는 ATM 유전자내 결함에 의해 유발되며, 이는 DNA내 이중 가닥 브레이크(break)를 포함하는 다수 형태의 스트레스에 대한 세포 반응을 유지하는데 관여한다. 단순한 용어로, ATM 유전자에 의해 생산된 단백질은 DNA내 브레이크가 존재함을 인식하여, 다른 단백질을 보충함으로써 브레이크를 고정시키고 복구가 완료될 때까지 세포가 새로운 DNA를 만드는 것을 중지시킨다.
영향받은 개인 중에서, 및 상이한 연령에서 A-T의 특징의 중증도에 있어서 실질적인 가변성이 존재한다. 다음의 증상 또는 문제는 A-T의 일반적이거나 중요한 특징이다:
조기에 명백하지만 학령기 내지 10대 초반에 악화되는 운동실조증(운동 제어의 곤란성).
눈돌림실행증(한곳으로부터 다른 곳으로 시선을 이동하는 경우 머리 및 눈 운동의 조화의 곤란성).
불수의 운동.
눈의 흰자(공막) 위의 모세혈관확장증은 이들이 충혈되도록 한다. 이는 영아에서는 명백하지 않으며 5 내지 8세에 먼저 명백해질 수 있다. 모세관확장증은 또한 피부의 태양-노출된 부위에서 나타난다.
특히 귀, 부비동 및 폐의 감염과 관련된 문제.
암의 증가된 발생률(주로, 그러나 전적으로는 아니지만, 림프종 및 백혈병).
지연된 발병 또는 불완전한 사춘기 발달, 및 매우 이른 폐경.
느린 성장율(체중 및/또는 신장).
이들이 피곤하거나 활동에 집중하는 경우 특히 유아기에 침흘림.
눌어증(불분명하거나, 느리거나 또는 왜곡된 발음 소리).
청소년기 또는 이후의 당뇨병.
모발 및 피부에서 조숙 변화.
많은 어린이들은 뇌성마비를 가진 것으로 초기에 잘못진단된다. A-T의 진단은 손상된 걸음걸이, 손 조화, 발음 및 눈 운동의 신경학적 증상이 나타나거나 악화되는 경우, 및 모세혈관확장증이 나타나는 경우 학령전 연령까지 이루어지지 않을 수 있다. A-T는 매우 희귀해서, 의사는 증상, 또는 진단 방법에 친숙하지 않을 수 있다. 모세혈관확장증의 말기 외관은 진단에 대한 장벽일 수 있다. 이는 의사가 A-T를 증상 및 신호의 조기 안전성으로 인한 가능성으로서 고려하기 전에 일정 시간 걸릴 수 있다.
A-T는 ATM(돌연변이된 ATM 세린/트레오닌 키나제 또는 모세혈관확장성 운동실조증) 유전자내 돌연변이에 의해 유발되며, 이러한 유전자는 1995년에 클로닝되었다. ATM은 사람 11번 염색체(11q22.3)에 위치하며 게놈 DNA의 150kb에 걸쳐 확산된 69개의 엑손으로 이루어져 있다.
A-T의 유전 방식은 상염색체 열성이다. 각각의 부모가 매개체인데, 이는 이들은 A-T 유전자(ATM) 중 하나의 정상 카피 및 돌연변이된 하나의 카피를 가짐을 의미한다. 어린이가 돌연변이된 A-T 유전자를 각각의 부모로부터 유전받는 경우 A-T가 발생하므로, 2명의 매개체 부모를 지닌 가족에서, 부모에게 태어난 어린이가 장애를 가질 확률은 4명중 1명이다. 출생전 진단(및 매개체 검출)은 영향받은 어린이의 2개 ATM 유전자내 오류(돌연변이)가 확인된 경우 가족에서 수행될 수 있다. 이를 수행하는 공정은 복잡할 수 있으며, 시간을 요하므로, 수태(conception) 전에 배열되어야 한다.
관련되지 않은 사람(예를 들면, 알려진 A-T 매개체의 배우자)의 ATM 유전자내 돌연변이를 찾는 것은 유의적인 챌린지를 나타낸다. 유전자는 흔히 기능에 영향을 미치지 않는 변이체 스펠링(variant spelling)(다형체)를 가진다. ATM과 같은 큰 유전자에서, 이러한 변이체 스펠링은 발생할 수 있으며 의사는 항상 특정 변이체가 질환을 유발할지 또는 유발하지 않을 지를 예측할 수 없다. 유전 상담은 시험될 수 있거나 시험될 수 없는 것 및 시험 결과가 해석되어야 할 방법을 A-T 환자의 가족 구성원이 이해하는 것을 도울 수 있다.
A-T를 지닌 사람의 부모와 같은 A-T의 매개체는 ATM 유전자의 하나의 돌연변이된 카피 및 하나의 정상 카피를 갖는다. 이들은 일반적으로 건강하지만, 여성에서 유방암의 증가된 위험이 존재한다. 이러한 발견은 다양한 상이한 방식으로 확인되었으며 현재의 연구의 대상이다. 개인이 다른 위험 인자(예컨대, 유방암의 가족력)을 가지므로 추가의 시험이 나타내지 않는 한, 표준 감시(일반적인 연령 스케줄에서 매달 자기 시험 및 유방조영술 포함)가 추천된다.
신경 섬유종증 1 및 2형. 신경섬유종증(NF)은 종양이 신경계에서 성장하는 3개 조건의 그룹이다. 3개의 유형은 신경섬유종증 1형(NF1), 신경섬유종증 2형(NF2), 및 신경초종증이다. NF1에서 증상은 피부 위의 연갈색 점, 겨드랑이 및 서해부내 주근깨, 신경내 작은 범프(bump), 및 척추측만증을 포함한다. NF2에서 청력 손실, 어린 나이의 백내장, 균형 문제, 살색 피부 덮개, 및 근육 소모가 존재할 수 있다. 종양은 일반적으로 비-암성이다.
원인은 특정 유전자내 유전적 돌연변이이다. 사례의 1/2에서 이는 개인의 부모로부터 유전되지만 나머지에서 이들은 조기 발달 동안에 발생한다. 종양은 뉴우런보다는 오히려 신경계내 지지 세포를 포함한다. NF1에서 종양은 신경섬유종(말초 신경의 종양)이지만 NF2 및 신경초존증에서 슈반 세포의 종양은 보다 일반적이다. 진단은 전형적으로 신호 및 증상을 기반으로 하며 때때로 유전자 시험에 의해 뒷받침된다.
알려진 예방 또는 치유법은 존재하지 않는다. 수술은 문제를 유발하거나 암성이 되는 종양을 제거하기 위해 수행될 수 있다. 방사선 및 화학치료요법은 또한 암이 발생하는 경우 사용할 수 있다. 달팽이관 이식 또는 청각 뇌간 이식은 청각 손실된 일부에게 도움을 줄 수 있다.
미국에서 3,500명의 사람 중 약 1명이 NF1을 가지며 25,000명 중 1명이 NF2를 갖는다. 남성 및 여성은 동일한 빈도로 영향을 받는다. NF1에서 증상은 출생시 보다 흔하고 달리는 10세 전에 발달한다. 상태는 시간에 따라 전형적으로 악화되지만 NF1을 지닌 사람은 정상의 기대 수명을 갖는다. NF2에서 증상은 초기 성인까지 명백해지지 않을 수 있다. NF2는 조기 사망 위험을 증가시킨다. 상태에 대한 설명은 1세기 만큼 거술러 올라간다.
젊은 시절의 신경섬유종증(NF1)은 학습 및 행동 문제를 유발할 수 있으며, NF1을 가진 어린이의 약 60%가 학교에서 약한 형태의 곤란성을 갖는다. 개인이 가질 수 있는 신호 측면은 다음과 같다: 6개 이상의 연갈색 피부과학적 점("담갈색 반점("cafe-au-lait spots)"), 적어도 2개의 신경섬유종, 눈 홍채에서 적어도 2개의 성장, 및 척추의 비정상적인 성장(척추측만증).
신경섬유종증은 상염색체 우성 장애이며, 이는 영향받은 유전자의 하나의 카피만이 장애가 발달하는데 필요함을 의미한다. 따라서, 부모 중 1명만이 신경섬유종증을 가진 경우, 그 또는 그녀의 자식은 이러한 상태로 발달할 확률이 또한 50%이다. 영향받은 자식은 심지어 심각한 형태의 장애를 지닌 부모로부터 유전된다해도 약한 NF1을 가질 수 있다. 2개 유형의 신경섬유종증이 존재한다. 신경섬유종증 I형은 양성일 수 있고 신경 및 다른 조직을 압착함으로써 심각한 손상을 유발할 수 있는 종양(신경섬유종)으로의 신경 조직 성장을 특징으로 한다. 신경섬유종증 II형은 쌍방 청신경집종(신경집종으로 또한 알려진 내이신경 또는 뇌 신경 8(CN VIII))을 나타내며, 흔히 청각 손실을 야기한다.
고통스러운 신경집종이 척추 및 말초 신경에서 발달하는 신경초종증.
레베르 선천성 흑암시(Leber congenital amaurosis)에서의 CEP290 돌연변이. 290 kDa의 중심체 단백질은 사람에서 CEP290 유전자에 의해 암호화된 단백질이다. CEP290은 12번 염색체의 Q 아암(arm)에 위치한다. 유전자 CEP290은 중심체 및 섬모 발달에 중요한 역활하는 중심체 단백질이다. 이러한 유전자는 망막의 뒤(광 및 색상을 검출한다)에서 광수용체 및 신장, 뇌 및 신체의 많은 다른 기관에서 중요한 역활을 하는 세포 막의 작은 안테나-유사 돌출부(antenna-like projection)인, 1차 섬모의 형성에서 필수적이다. CEP290 유전자 전사체의 녹 다운 수준(knocking down level)은 배양물 속의 망막 색소 상피 세포내 섬모발생의 현저한 억제를 야기하였으며, 이는 CEP290이 섬모 형성에 얼마나 중요한지를 입증한다.
분자 수준에서, CEP290은 1차 섬모 형성시 중요한 조절 및 구조적 역활을 담당하는 것으로 나타났다. 최근 연구는 CEP290을 섬모의 미소관 코어와 덮고 있는 섬모막 사이의 구조적 연결부로서 작용할 수 있는 미소관 및 막 결합 단백질로서 연루시켰다. CEP290 질환의 rd16 마우스 모델에서 CEP290의 미소관 결합 도메인의 파괴는 신속하고 놀라운 망막 변성을 야기하는 것으로 밝혀졌으며, 질환에서 CEP290 미소관 결합의 중요성을 입증한다. 섬모발생을 촉진하는데 있어서 CEP290의 역활은 CEP290 단백질의 말단에서 발현된 자가-조절 도메인 및 억제 단백질 CP110과 CEP290의 상호작용을 통해 억제된다.
CEP290 유전자의 발견은 연구자가 망막 기능에서 중요한 다른 유전자인, LCA5를 찾도록 하였다. 이러한 2개 유전자의 유전자 대체를 포함하는 임상 시험은 필라델피아에서 시작하였으며, 여기서 연구자들은 레베르 선천성 흑암시(Leber Congenital Amaurosis)가 하루에 치유될 것으로 희망하고 있다.
이러한 유전자는 SMC 염색체 분리 ATP아제에 대해 상동성을 갖는 영역인 13개의 추정된 코일화된-코일 도메인(coiled-coil 도메인), 6개의 KID 모티프, 3개의 트로포마이오신 상동성 도메인 및 ATP/GTP 결합 부위 모티프를 지닌 단백질을 암호화한다. 단백질은 중심체 및 섬모에 국재화되어 있으며, N-글리코실화, 타이로신 설페이트화, 포스포릴화, N-미리스토일화, 및 아미드화에 대한 부위를 갖는다.
이러한 유전자내 돌연변이는 주버트 증후군(Joubert syndrome) 및 신결석증, 및 최근에 LCA10으로 불리는, 흔한 형태의 레베르 선천성 흑암시와 관련되어 왔다. 이러한 단백질에 대한 항체의 존재는 몇가지 형태의 암과 관련되어 있다.
이러한 유전자내 돌연변이는 레베르 선천성 흑암시로 알려진 질환인, 영아 및 어린이 실명을 초래한다. 오늘 현재로, CEP290내에 35개의 상이한 돌연변이가 LCA를 유발하는데 관여하고 있다. CEP290 내 다른 돌연변이는 또한 많은 증후군 중 일부인, 멕켈 증후군(Meckel Syndrome) 및 주버트 증후군(Joubert Syndrome)을 유발하는 것으로 확인되었다. 결함이 있는 CEP290 유전자는 비정상적인 섬모로 인하여 이러한 장애의 원인이다. 유전자내 하나의 돌연변이가 어떻게 특히 이들 중 많은 것이 중추 신경계에 영향을 미치는, 이렇게 많은 상이한 유형의 증후군을 유발할 수 있는지는 알려져 있지 않다.
III. CRISPR 시스템
A. CRISPR
CRISPR(집단화된 주기적으로 간격을 띠고 분포하는 짧은 회문구조 반복 서열)은 염기 서열의 짧은 반복물을 함유하는 DNA 유전자자리(loci)이다. 각각의 반복물은 바이러스에 대한 앞서의 노출로부터 "스페이서 DNA"의 짧은 분절(segment)을 수반한다. CRISPR는 서열분석된 유박테리아(eubacteria) 게놈의 대략 40% 및 서열분석된 고세균의 90%에서 발견된다. CRISPR는 흔히 CRISPR과 관련된 단백질을 암호화하는 Cas 유전자와 관련되어 있다. CRISPR/Cas 시스템은 플라스미드 및 파아지와 같은 외부 유전 성분에 대해 내성을 부여하는 원핵세포 면역 시스템이며 후천성 면역성의 형태를 제공한다. CRISPR 스페이서는 진핵세포 유기체내에서 RNAi와 같은 이러한 외인성 유전 성분을 인식하여 사일런싱시킨다.
CRISPR 반복물은 크기가 24 내지 48개 염기쌍의 범위이다. 이들은 일반적으로 일부 다이애드 대칭(dyad symmetry)을 나타내며, 헤어핀과 같은 2차 구조의 형성을 내포하지만, 실제로는 팔린드롬성(palindromic)이 아니다. 반복물은 유사한 길이의 스페이서에 의해 분리된다. 일부 스페이서가 원핵세포 게놈(자가-표적화 스페이서)와 일치하지만, 일부 CRISPR 스페이서 서열은 플라스미드 및 파아지로부터의 서열과 정확하게 일치한다. 새로운 스페이터는 파아지 감염에 대한 반응시 신속하게 첨가될 수 있다.
B. Cas 뉴클레아제
CRISPR-관련된(cas) 유전자는 CRISPR 반복물-스페이서 배열과 흔히 관련되어 있다. 2013년 현재로, 40개 이상의 상이한 Cas 단백질 계열이 기술되었다. 이들 단백질 계열 중에서, Cas1은 상이한 CRISPR/Cas 시스템 중에서 편재하는 것으로 여겨진다. cas 유전자와 반복물 구조의 특수한 조합을 사용하여 8개의 CRISPR 서브형(Ecoli, Ypest, Nmeni, Dvulg, Tneap, Hmari, Apern, 및 Mtube)을 정의하였으며, 이들 중 일부는 반복물-관련 미스테리 단백질(RAMP)을 암호화하는 추가의 유전자 모듈과 관련되어 있다. 1개 이상의 CRISPR 서브형이 단일 게놈에서 발생할 수 있다. CRISPR/Cas 서브형의 산발적인 분포는 이러한 시스템이 미생물 진화 동안 수평의 유전자 이동에 적용됨을 시사하고 있다.
외인성 DNA는 Cas 유전자에 의해 암호화된 단백질에 의해 작은 성분(~30개의 염기쌍 길이)으로 명백하게 프로세싱되며, 이는 이후에 어느 정도 리더 서열(leader sequence) 근처의 CRISPR 유전자자리로 삽입된다. CRISPR 유전자자리로부터의 RNA는 구성적으로 발현되어 Cas 단백질에 의해 플랭킹 반복 서열을 지닌 개개의 외인성으로 유도된 서열 성분으로 구성된 작은 RNA로 프로세싱된다. RNA는 다른 Cas 단백질을 가이드하여 RNA 또는 DNA 수준에서 외인성 유전 성분을 사일런싱한다. 증거는 CRISPR 서브형 중에서 기능적 다양성을 시사한다. Cse(Cas 서브형 Ecoli) 단백질(이. 콜라이(E. coli) 내에서 CasA-E로 불림)은 CRISPR RNA 전사체를 이러한 캐스케이드(cascade)가 보유한 스페이스-반복물 단위로 프로세싱하는, 기능성 복합체인, 캐스케이드를 형성한다. 다른 원핵세포에서, Cas6는 CRISPR 전사체를 프로세싱한다. 흥미롭게도, 이. 콜라이내에서 CRISPR-기반 파아지 불활성화는 캐스케이드 및 Cas3을 필요로 하지만, Cas1 및 Cas2는 필요로 하지 않는다. 피로코쿠스 푸리오수스(Pyrococcus furiosus) 및 다른 원핵세포에서 발견된 Cmr(Cas RAMP 모듈) 단백질은 상보성 표적 RNA를 인식하여 이를 절단하는 작은 CRISPR RNA와 기능성 복합체를 형성한다. RNA-가이드된 CRISPR 효소는 V형 제한 효소로 분류된다.
Cas9는 DNA를 2개의 활성 절단 부위로 절단하기 위해 구체화된 효소인, 뉴클레아제이며, 하나의 부위는 이중 나선의 각각의 가닥에 대한 것이다. 팀은 이들이 하나 또는 둘 모두의 부위를 상실시킬 수 있지만 이의 표적 DNA에 국재화하는 Cas9의 능력은 보존함을 입증하였다. Jinek et al. (2012)은 tracrRNA 및 스페이서 RNA를 "단일-가이드 RNA" 분자로 조합하였으며, 이는 Cas9와 혼합되어, 정확한 DNA 표적을 발견하여 절단할 수 있고, 이러한 합성 가이드 RNA는 유전자 편집에 사용된다.
Cas9 단백질은 병원성 및 공생 세균에서 매우 풍부하다. CRISPR/Cas-매개된 유전자 조절은 특히 진핵세포 숙주와의 세균 상호작용 동안에 내인성 세균 유전자의 조절에 기여할 수 있다. 예를 들면, 프란시셀라 노비시다(Francisella novicida)의 Cas 단백질 Cas9는 유일하고, 작은, CRISPR/Cas-관련 RNA(scaRNA)를 사용하여 에프. 노비시다(F. novicida)에 중요한 세균 지단백질을 암호화하는 내인성 전사체를 억제함으로써 숙주 반응을 약화시키고 발병력을 촉진시킨다. Wang et al. (2013)은 Cas9 mRNA 및 sgRNA의 돌연변이를 지닌 생식세포(접합체) 내로의 동시주사가 돌연변이를 지닌 마우스를 생성하였음을 입증하였다. Cas9 DNA 서열의 전달이 또한 고려된다.
시스템 CRISPR/Cas는 3개의 부류로 분리된다. 부류 1은 CRISPR RNA(crRNA)와 함께 수개의 Cas 단백질을 사용하여 기능성 엔도뉴클레아제를 구축한다. 부류 2 CRISPR 시스템은 crRNA를 지닌 단일 Cas 단백질을 사용한다. Cpf1은 최근에 부류 II, 1,300개 아미노산 단백질을 함유하는 V형 CRISPR/Cas 시스템으로 확인되었다. 또한, 이의 전문이 참고로 포함된, 미국 특허 공보 제2014/0068797호를 참고한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 조성물은 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(유니프롯(UniProt) 수탁 번호 J7RUA5)로부터의 Cas9의 작은 버젼을 포함한다. Cas9의 작은 버젼은 야생형 또는 완전한 길이의 Cas9에 비해 이점을 제공한다. 일부 구현예에서 Cas9는 spCas9(AddGene)이다.
C. Cpf1 뉴클레아제
프레보텔라(Prevotella) 및 프란시셀라(Francisella) 1 또는 CRISPR/Cpf1은 CRISPR/Cas9 시스템과 일부 유사성을 공유하는 DNA-편집 기술이다. Cpf1은 부류 II CRISPR/Cas 시스템의 RNA-가이드된 엔도뉴클레아제이다. 이러한 후천성 면역 메카니즘은 프레보텔라(Prevotella) 및 프란시셀라(Francisella) 세균에서 발견된다. 이는 바이러스로부터의 유전적 손상을 방지한다. Cpf1 유전자는 가이드 RNA를 사용하여 바이러스 DNA를 발견하고 이를 절단하는 CRISPR 유전자자리와 관련되어 있다. Cpf1은 Cas9보다 더 작고 단순한 엔도뉴클레아제이며, CRISPR/Cas9 시스템 제한 중 일부를 극복한다.
Cpf1은 많은 세균 종에서 나타난다. 게놈 편집에 대한 도구로 개발된 궁극적인 Cpf1 엔도뉴클레아제는 이를 지닌 것으로 알려진 처음 16개 종 중 1개로부터 입수되었다.
구현예에서, Cpf1은 하기 나타낸 서열을 갖는, 악시드아미노코쿠스(Acidaminococcus)(종 BV3L6, 유니프롯 수탁 번호 U2UMQ6; 서열 번호: 870)로부터의 Cpf1 효소이다:


일부 구현예에서, Cpf1은 하기 나타낸 서열을 갖는, 라크노스피라세아에(Lachnospiraceae)(종 ND2006, 유니프롯 수탁 번호 A0A182DWE3; 서열 번호: 871)로부터의 Cpf1 효소이다:



일부 구현예에서, Cpf1은 포유동물 세포내에서 발현을 위해 최적화된 코돈이다. 일부 구현예에서, Cpf1은 사람 세포 또는 마우스 세포내에서 발현을 위해 최적화된 코돈이다.
Cpf1 유전자자리는 혼합된 알파/베타 도메인, RuvC-I에 이은 나선 영역, RuvC-II 및 아연 핑거-유사 도메인을 함유한다. Cpf1 단백질은 Cas9의 RuvC 도메인과 유사한 RuvC-유사 엔도뉴클레아제 도메인을 갖는다. 또한, Cpf1은 HNH 엔도뉴클레아제 도메인을 가지지 않으며, Cpf1의 N-말단은 Cas9의 알파-나선 인식 로브(recognition lobe)를 가지지 않는다.
Cpf1 CRISPR-Cas 도메인 구조는 Cpf1이 기능적으로 유일하며, 부류 2, V형 CRISPR 시스템으로 분류됨을 나타낸다. Cpf1 유전자자리는 II형 시스템으로부터 보다는 I형 및 III형과 보다 유사한 Cas1, Cas2 및 Cas4 단백질을 암호화한다. 데이타베이스 조사는 많은 세균 종에서 Cpf1-계열 단백질의 풍부함을 시사한다.
기능성 Cpf1은 tracrRNA를 필요로 하지 않으므로, crRNA 만이 요구된다. 이는 Cpf1이 Cas9보다 더 작을 뿐 아니라 더 작은 sgRNA 분자(대략 Cas9와 같이 많은 뉴클레오타이드의 대략 1/2)를 가지므로 유전자 편집에 유리하다.
Cpf1-crRNA 복합체는 Cas9에 의해 표적화된 G가 풍부한 PAM과는 대조적으로, 프로토스페이서 인접 모티프 5'-YTN-3'(여기서 "Y"는 피리미딘이고 "N"은 임의의 뉴클레아제이다) 또는 5'-TTN-3'의 확인에 의해 표적 DNA 또는 RNA를 절단한다. PAM의 확인 후, Cpf1은 4 또는 5개의 뉴클레오타이드 오버행(overhang)의 점착성(sticky)-말단-유사 DNA 이중 가닥 브레이크를 도입한다.
CRISPR/Cpf1 시스템은 Cpf1 효소 및 이중 나선 상의 정확한 점에서 복합체를 발견하고 위치시켜 표적 DNA를 절단하는 가이드 RNA로 이루어져 있다. CRISPR/Cpf1 시스템 활성은 3개의 단계를 갖는다:
적응, 이 동안 Cas1 및 Cas2 단백질은 DNA의 작은 단편의 CRISPR 배열로의 적응을 촉진시킨다;
crRNA의 형성: Cas 단백질을 가이드하기 위해 성숙한 crRNA를 생산하는 예비-cr-RNA의 프로세싱; 및
방해, 여기서 Cpf1은 crRNA에 결합하여 표적 DNA 서열을 확인하여 절단하는 이원 복합체(binary complex)를 형성한다.
D. gRNA
RNA 가이드된 단백질로서, Cas9는 DNA 표적의 인식을 지시하기 위해 짧은 RNA를 필요로 한다. Cas9는 PAM 서열 NGG를 함유하는 DNA 서열을 우선적으로 질문하지만, 이는 여기에 프로토스페이서(protospacer) 표적없이 결합할 수 있다. 그러나, Cas9-gRNA 복합체는 gRNA에 밀접하게 일치하여 이중 가닥 브레이크를 생성함을 필요로 한다. 세균내에서 CRISPR 서열은 다중 RNA로 발현된 후 프로세싱되어 RNA에 대한 가이드 가닥을 생성한다. 진핵세포 시스템은 CRISPR RNA를 프로세싱하는데 필요한 단백질 중 일부를 결여하므로 합성 작제물 gRNA는 RNA 폴리머라제 III형 프로모터 U6을 사용하여 발현된 단일 RNA로 표적화하는 Cas9에 대한 RNA의 필수적인 조각을 조합하기 위해 생성되었다. 합성 gRNA는 최대 길이로 100bp를 약간 초과하며 PAM 서열 NGG 바로 앞의 20개의 프로토스페이서 뉴클레오타이드를 표적화하는 부위를 함유한다; gRNA는 PAM 서열을 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, gRNA는 야생형 디스트로핀 유전자내 부위를 표적화한다. 일부 구현예에서, gRNA는 돌연변이체 디스트로핀 유전자내 부위를 표적화한다. 일부 구현예에서, gRNA는 디스트로핀 인트론을 표적화한다. 일부 구현예에서, gRNA는 디스트로핀 엑손을 표적화한다. 일부 구현예에서, 발현된 디스트로핀 엑손내 부위를 표적화하며 표 1에 나타낸 하나 이상의 디스트로핀 동형 내에 존재한다. 구현예에서, gRNA는 디스트로핀 스플라이스 부위를 표적화한다. 일부 구현예에서, gRNA는 디스트로핀 유전자상의 스플라이스 공여체 부위를 표적화한다. 구현예에서, gRNA는 디스트포린 유전자 상의 스플라이스 수용체 부위를 표적화한다.
구현예에서, 가이드 RNA는 돌연변이체 DMD 엑손을 표적화한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 엑손은 엑손 23 또는 51이다. 일부 구현예에서, 가이드 RNA는 디스트로핀 유전자의 엑손 1, 23, 41, 44, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 또는 55 중 적어도 하나를 표적화한다. 구현예에서, 가이드 RNA는 디스트로핀 유전자의 인트론 44, 45, 50, 51, 52, 53, 54, 또는 55 중 적어도 하나를 표적화한다. 바람직한 구현예에서, 가이드 RNA는 엑손 51 또는 엑손 23의 스키핑(skipping)을 유도하도록 설계되어 있다. 구현예에서, gRNA는 엑손 51 또는 엑손 23의 스플라이스 수용체 부위에 대해 표적화된다.
본원에 개시된 다양한 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 gRNA는 서열 번호: 383 내지 705, 709 내지 711, 715 내지 717, 790 내지 862, 864로 제공된다.(표 7, 9, 11, 13, 및 15). 바람직한 구현예에서, gRNA는 서열 번호: 790 내지 서열 번호: 862 중 어느 하나로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 gRNA는 DMD 유전자에 상응하는 암호화 서열 또는 비-암호화 서열내 표적 서열에 대해 상보성인 서열을 포함하므로, 표적 서열에 대해 하이브리드화된다. 일부 구현예에서, Cpf1에 대한 gRNA는 직접적인 반복물 스캐폴드(scaffold) 서열에 이은 가이드 서열의 24개 뉴클레오타이드를 함유하는 단일의 crRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, crRNA의 "가이드" 서열은 표적 서열에 대해 상보성인 gRNA의 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 crRNA는 표적 서열에 대해 상보성이 아닌 gRNA의 서열을 포함한다. 본 개시내용의 "스캐폴드" 서열은 gRNA를 Cpf1 폴리펩타이드에 연결시킨다. 본 개시내용의 "스캐폴드" 서열은 gRNA-Cas9 작제물의 tracrRNA 서열과 동등하지 않다.
일부 구현예에서, 핵산은 gRNA를 암호화하는 하나 이상의 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산은 gRNA를 암호화하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개의 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 서열 모두는 동일한 gRNA를 암호화한다. 일부 구현예에서, 서열 모두는 상이한 gRNA를 암호화한다. 일부 구현예에서, 서열 중 적어도 2개는 동일한 gRNA을 암호화하는데, 예를 들면, 서열의 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개는 동일한 gRNA를 암호화한다.
E. Cas9 대 Cpf1
Cas9는 DNA를 절단하기 위해 2개의 RNA 분자를 필요로 하지만 Cpf1은 하나의 DNA 분자를 필요로 한다. 단백질은 또한 상이한 위치에서 DNA를 절단하여, 편집 부위를 선택하는 경우 연구자에게 추가의 선택사항을 제공한다. Cas9는 동일한 위치에서 DNA 분자내 가닥 둘 다를 절단하여, '평활(blunt)' 말단을 남긴다. Cpf1은 다른 것보다 더 긴 하나의 가닥을 남김으로써, 함께 작업하기 보다 용이한 '점착성' 말단을 생성한다. Cpf1은 Cas9와 비교하여, 절단 부위에서 새로운 서열을 보다 더 삽입할 수 있는 것으로 여겨진다. CRISPR/Cas9 시스템은 유전자를 효율적으로 무능화시키지만, 이는 유전자를 삽입시키거나 녹-인(knock-in)을 생성하기 위한 도전이다. Cpf1은 tracrRNA를 결여하며, T가 풍부한 PAM을 활용하며 엇갈린(staggered) DNA DSB를 통해 DNA를 절단시킨다.
요약하면, Cpf1 시스템과 Cas9 시스템 사이의 중요한 차이는 Cpf1이 상이한 PAM을 인식하여, 새로운 표적화 가능성을 가능하도록 하며, Cas9에 의해 생산된 평활 말단 대신에, 4 내지 5 nt 길이의 점착성 말단을 생성하며, 유전자 삽입의 효능 및 NHEJ 또는 HDR 동안의 특이성을 향상시키고, 표적 DNA를 PAM으로부터 더 멀리, Cas9 절단 부위로부터 더 멀리 절단하여, DNA를 절단하기 위한 새로운 가능성이 가능하도록 한다.
[표 3]

F. CRISPR-매개된 유전자 편집
CRISPR/Cpf1 또는 CRISPR/Cas9를 사용하여 DMD 유전자를 편집하는데 있어서 제1 단계는 게놈 표적 서열을 확인하는 것이다. 본 개시내용의 gRNA에 대한 게놈 표적은 임의의 ~24개 뉴클레오타이드 DNA 서열일 수 있으며, 단 서열은 게놈의 나머지와 비교하여 유일하다. 일부 구현예에서, 게놈 표적 서열은 사람 디스트로핀 유전자의 엑손 51, 엑손 45,　엑손 44, 엑손 53, 엑손 46, 엑손 52, 엑손 50, 엑손 43, 엑손 6, 엑손 7, 엑손 8, 및/또는 엑손 55내 서열에 상응한다. 일부 구현예에서, 게놈 표적 서열은 사람 디스트로핀 유전자의 엑손 51, 엑손 45,　엑손 44, 엑손 53, 엑손 46, 엑손 52, 엑손 50, 엑손 43, 엑손 6, 엑손 7, 엑손 8, 및/또는 엑손 55내의 5' 또는 3' 스플라이스 부위이다. 일부 구현예에서, 게놈 표적 서열은 사람 디스트로핀 유전자의 엑손 51, 엑손 45,　엑손 44, 엑손 53, 엑손 46, 엑손 52, 엑손 50, 엑손 43, 엑손 6, 엑손 7, 엑손 8, 및/또는 엑손 55의 바로 상부 또는 하부의 인트론내 서열에 상응한다. 예시적인 게놈 표적 서열은 표 6, 8, 10, 12, 및 14에서 찾을 수 있다.
DMD 유전자를 편집하는 다음 단계는 표적화될 유전자 영역내 모든 프로토스페이서 인접 모티프(Protospacer Adjacent Motif: PAM) 서열을 확인하는 것이다. 표적 서열은 PAM의 바로 상부에 위치하여야 한다. 일단 모든 가능한 PAM 서열 및 추정된 표적 부위가 확인되면, 다음 단계는 가장 효율적인 표적 위의 절개(on-target cleavage)를 생성하는 경향이 있다.　 gRNA 표적화 서열은 표적 서열과 일치할 필요가 있고, gRNA 표적화 서열은 게놈내 추가의 부위와 일치하지 않아야 한다. 바람직한 구현예에서, gRNA 표적화 서열은 게놈내 어느 곳에서도 상동성이 없는 표적에 대해 완전한 상동성을 갖는다. 일부 구현예에서, 제공된 gRNA 표적화 서열은 부분 상동성이 존재하는 게놈 전체에서 추가의 부위를 가질 것이다. 이러한 부위는 "오프-표적(off-target)"으로 불리며 gRNA를 설계하는 경우 고려되어야 한다. 일반적으로, 오프-표적 부위는 PAM 서열 근처에서 불일치가 발생하는 경우 효율적으로 절단되지 않으므로, 상동성을 지니지 않는 gRNA 또는 PAM 서열에 근접하여 불일치를 지닌 것은 최대 특이성을 가질 것이다. "오프-표적 활성" 외에도, 목적한 표적 서열의 절단을 최대화하는 인자("온-표적 활성(on-target activity)")이 고려되어야만 한다. 각각 표적 DNA에 대해 100% 상동성을 갖는, 2개의 gRNA 표적화 서열이 동등한 절개 효능을 생성하지 않을 수 있음은 당해 분야의 기술자에게 알려져 있다. 실제로, 절개 효율은 선택된 표적 서열내에 특이적인 뉴클레오타이드에 의존하여 증가하거나 감소할 수 있다. 각각의 잠재적인 gRNA 표적화 서열의 온-표적 및 오프-표적 활성의 엄밀한 검사는 최고의 gRNA를 설계하는데 필요하다. 잠재적인 PAM 및 표적 서열을 위치시키고 관련된 gRNA를 이들의 예측된 온-표적 및 오프-표적 활성(예컨대, CRISPRdirect, www.crispr.dbcls.jp에서 이용가능함)을 기반으로 하여 관련된 gRNA를 순위매길 수 있는 수 개의 gRNA 설계 프로그램이 개발되었다.
다음 단계는 목적한 gRNA를 합성하고 클로닝하는 것이다. 표적화 올리고는 합성하고, 어닐링(annealing)하여, 표준 제한-연결 클로닝을 사용함으로써 gRNA 스캐폴드를 함유하는 플라스미드내로 삽입할 수 있다. 그러나, 정확한 클로닝 전략은 선택되는 gRNA 벡터에 의존할 것이다. Cpf1에 대한 gRNA는 Cas9에 대한 gRNA보다 특히 더 단순하며, 직접적인 반복물 스캐폴드 서열에 이은 가이드 서열의 ~24개 뉴클레오타이드를 함유하는 단일 crRNA로 단지 이루어진다.
각각의 gRNA는 이후에 하나 이상의 표적 세포 주내에서 입증되어야 한다. 예를 들면, Cas9 또는 Cpf1 및 gRNA가 세포내로 전달된 후, 게놈 표적 영역은 PCR을 사용하여 증폭될 수 있고 당해 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 서열분석될 수 있다.
일부 구현예에서, 유전자 편집은 시험관내 또는 생체외에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 시험관내 또는 생체외에서 Cas9 또는 Cpf1 및 디스트로핀 스플라이스 부위를 표적화하는 gRNA와 접촉된다. 일부 구현예에서, 세포는 Cas9 또는 Cpf1 및 가이드 RNA를 암호화하는 하나 이상의 핵산과 접촉된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 핵산은 예를 들면, 지질감염 또는 전기천공을 사용하여 세포내로 도입된다. 유전자 편집은 또한 접합체내에서 수행될 수 있다. 구현예에서, 접합체는 Cas9 또는 Cpf1을 암호화하는 하나 이상의 핵산 및 디스트로핀 스플라이스 부위를 표적화하는 gRNA와 함께 주사될 수 있다. 접합체는 후속적으로 숙주내로 주사될 수 있다.
구현예에서, Cas9 또는 Cpf1은 벡터 상에 제공된다. 구현예에서, 벡터는 에스. 피오게네스(S. pyogenes)로부터 유래된 Cas9(SpCas9, 서열 번호: 872)를 함유한다. 구현예에서, 벡터는 에스. 아우레우스(S. aureus)로부터 유래된 Cas9(SaCas9, 서열 번호: 873)를 함유한다. 구현예에서, 벡터는 라크노스피라세아에(Lachnospiraceae) 세균으로부터 유래된 Cpf1 서열을 함유한다. 예를 들면, 유니프롯 수탁 번호 A0A182DWE3; 서열 번호: 871을 참고한다. 구현예에서, 벡터는 악시드아미노코쿠스 세균으로부터 유래된 Cpf1 서열을 함유한다. 예를 들면, 유니프롯 수탁 번호 U2UMQ6; 서열 번호: 870을 참고한다. 일부 구현예에서, Cas9 또는 Cpf1 서열은 사람 세포 또는 마우스 세포에서 발현을 위해 최적화된 코돈이다. 일부 구현예에서, 벡터는 또한 GFP와 같은 형광성 단백질을 암호화하는 서열을 함유하며, 이는 Cas 9 또는 Cpf1-발현 세포가 형광성 활성화된 세포 분류(fluorescence activated cell sorting: FACS)를 사용하여 분류되도록 한다. 일부 구현예에서, 벡터는 아데노-관련 바이러스 벡터와 같은 바이러스 벡터이다.
구현예에서, gRNA는 벡터 상에 제공된다. 일부 구현예에서, 벡터는 아데노-관련 바이러스 벡터와 같은 바이러스 벡터이다. 구현예에서, Cas9 또는 Cpf1 및 가이드 RNA는 동일한 벡터 상에 제공된다. 구현예에서, Cas9 또는 Cpf1 및 가이드 RNA는 상이한 벡터 상에 제공된다.
일부 구현예에서, 세포는 단일-가닥 DNA 올리고뉴클레오타이드와 추가로 접촉함으로써 상동성 지시된 복구를 수행한다. 일부 구현예에서, 작은 INDEL은 디스트로핀의 단백질 판독 프레임을 회복한다("재프레임화(reframing)" 전략). 재프레임화 전략이 사용된 경우, 세포는 단일 gRNA와 접촉할 수 있다. 구현예에서, 스플라이스 공여체 또는 스플라이스 수용체 부위는 파괴되며, 이는 단백질 판독 프레임의 엑손 스키핑 및 복원을 야기한다("엑손 스키핑" 전략). 엑손 스키핑 전략이 사용되는 경우, 세포는 2개 이상의 gRNA와 접촉할 수 있다.
시험관내 또는 생체외 Cas9 또는 Cpf1-매개된 DNA 절단의 효능은 당해 분야에 공지된 기술, 예컨대, T7 E1 검정을 사용하여 평가할 수 있다. DMD 발현의 회복은 당해 분야의 기술자에게 공지된 기술, 예컨대, RT-PCR, 웨스턴 블롯팅, 및 면역세포화학을 사용하여 확인할 수 있다.
일부 구현예에서, 시험관내 또는 생체외 유전자 편집은 근육 및 위성(satellite) 세포에서 수행한다. 일부 구현예에서, 유전자 편집은 iPSC 또는 iCM 세포에서 수행한다. 구현예에서, iPSC 세포는 유전자 편집 후 분화된다. 예를 들면, iPSC 세포는 편집 후 근육 세포 또는 위성 세포로 분화될 수 있다. 구현예에서, iPSC 세포는 심장 근육 세포, 골격 근육 세포, 또는 평활근 세포로 분화된다. 구현예에서, iPSC 세포는 심근세포로 분화된다. iPSC 세포는 당해 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 분화하도록 유도될 수 있다.
일부 구현예에서, 세포와 Cas9 또는 Cpf1 및 gRNA의 접촉은 디스트로핀 발현을 회복한다. 구현예에서, 시험관내 또는 생체외에서 편집된 세포, 또는 이로부터 유래된 세포는 야생형 세포와 비교가능한 디스트로핀 단백질의 수준을 나타낸다. 구현예에서, 편집된 세포 또는 이로부터 유래된 세포는 디스트로핀을 야생형 디스트로핀 발현 수준의 사이에서 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 임의의 퍼센트의 수준으로 발현한다. 구현예에서, 시험관내 또는 생체외 편집된 세포, 또는 이로부터 유래된 세포는 야생형 세포의 것과 비교가능한 미토콘드리아 수를 갖는다. 구현예에서, 편집된 세포, 또는 이로부터 유래된 세포는 야생형 세포와 같은 많은 미토콘드리아 사이에서 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 임의의 퍼센트를 갖는다. 구현예에서, 편집된 세포, 또는 이로부터 유래된 세포는 편집되지 않는 세포와 비교하여 기본선에서 산소 소비율(OCR)의 증가를 나타낸다.
G. RNA Pol III 및 Pol III 프로모터
진핵세포에서, RNA 폴리머라제 III(또한 Pol III으로 지칭됨)은 DNA를 전사하여 리보솜 5S rRNA, tRNA 및 다른 작은 RNA를 합성한다. RNA Pol III에 의해 전사된 유전자는 이의 발현이 모든 세포형 및 대부분의 환경 조건에서 요구되는 "하우스키핑(housekeeping)" 유전자의 범주에 속한다. 따라서, Pol III 전사의 조절은 세포 성장 및 세포 주기의 조절에 주로 묶여있으므로, RNA 폴리머라제 II보다 더 적은 조절 단백질을 필요로 한다. 그러나, 스트레스 조건 하에서, 단백질 Maf1은 Pol III 활성을 억제한다.
전사 공정(임의의 폴리머라제에 의한)에서, 3개의 주요 단계가 존재한다: (i) 유전자의 프로모터에서 RNA 폴리머라제 복합체의 작제를 필요로 하는 개시; (ii) 연장, RNA 전사체의 합성; 및 (iii) 종결, RNA 전사 및 RNA 폴리머라제 복합체의 분해의 마무리.
RNA Pol III의 제어하에서의 프로모터는 리보솜 5S rRNA, tRNA에 대한 것 및 약간의 다른 작은 RNA, 예컨대 U6 스플라이시오솜(spliceosomal) RNA, RNase P 및 RNase MRP RNA, 7SL RNA(시그날 인식 입자의 RNA 성분), Vault RNA, Y RNA, SINE(짧은 산재된 반복적 성분(short interspersed repetitive element)), 7SK RNA, 2개의 마이크로RNA, 수개의 작은 핵 RNA 및 수개의 적은 조절 안티센스 RNA를 포함한다.
IV. 핵산 전달
위에 논의된 바와 같이, 특정의 구현예에서, 발현 카세트를 사용하여 후속적인 정제 및 세포/대상체로의 전달을 위해, 또는 유전-기반 전달 시도에서 직접 사용하기 위한, 전사 인자 생성물을 발현한다. Cas9 또는 Cpf1을 암호화하는 하나 이상의 핵산 및 디스트로핀 스플라이스 부위를 표적화하는 적어도 하나의 DMD 가이드 RNA를 함유하는 발현 벡터가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, Cas9 또는 Cpf1을 암호화하는 핵산 및 적어도 하나의 가이드 RNA를 암호화하는 핵산은 동일한 벡터 상에 제공된다. 추가의 구현예에서, Cas9 또는 Cpf1을 암호화하는 핵산 및 적어도 하나의 가이드 RNA를 암호화하는 핵산은 별도의 벡터에 제공된다.
발현은 적절한 신호가 벡터 내에 제공됨을 필요로 하며, 세포내에서 목적한 유전자의 발현을 구동시키는 바이러스 및 포유동물 공급원 둘 다로부터의 인핸서/프로모터와 같은 다양한 조절 성분을 포함한다. 전령 RNA 안전성 및 숙주 세포내에서의 해독성(translatability)을 최적화하도록 설계된 성분이 또한 정의된다. 생성물을 발현하는 영구적이고, 안정한 세포 클론을 확립하기 위한 다수의 우성 약물 선택 마커를 사용하기 위한 조건은, 약물 선택 마커의 발현을 폴리펩타이드의 발현에 연결시키는 성분이므로, 또한 제공된다.
A. 조절 성분
본 출원 전반에 걸쳐서, 용어 "발현 카세트"는 서열을 암호화하는 핵산 중 일부 또는 모두가 전사되고 해독될 수 있는, 즉, 프로모터의 제어하에 있는 유전자 생성물을 암호화하는 핵산을 함유하는 임의의 유형의 유전 작제물을 포함함을 의미한다. "프로모터"는 세포의 합성기에 의해 인식되거나, 유전자의 특이적인 전사를 개시하는데 필요한 DNA 서열을 지칭한다. 어구 "전사 제어 하에"는 프로모터가 핵산과 관련한 정확한 위치 및 배향으로 있어서 RNA 폴리머라제 개시 및 유전자의 발현을 제어함을 의미한다. "발현 벡터"는 복제될 수 있는 유전 작제물 내에 포함됨으로써 하나 이상의 복제 오리진(origin of replication), 전사 종결 신호, 폴리-A 영역, 선택가능한 마커, 및 다목적 클로닝 부위를 포함하는 발현 카세트를 포함함을 의미한다.
용어 프로모터는 RNA 폴리머라제 II에 대한 개시 부위 주변에 군집되는 전사 제어 모듈의 그룹을 지칭하기 위해 본원에서 사용될 것이다. 프로모터가 구조화되는 방법에 대한 사고의 대부분은 HSV 티미딘 키나제(tk) 및 SV40 조기 전사 단위에 대한 것을 포함하는 수개의 프로모터의 분석으로부터 유래한다. 보다 최근의 연구에 의해 강화된 이러한 연구는 프로모터가 별개의 기능적 모듈로 구성되며, 각각은 대략 7 내지 20 bp의 DNA로 이루어지고, 전사 활성인자 또는 리프레서(repressor) 단백질에 대한 하나 이상의 인식 부위를 함유함을 입증하였다.
각각의 프로모터내 적어도 하나의 모듈은 RNA 합성을 위한 출발 부위를 위치시키도록 기능한다. 이의 가장 잘 알려진 예는 TATA 박스이지만, TATA 박스를 결여하고 있는 일부 프로모터, 예컨대, 포유동물 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제 유전자에 대한 프로모터 및 SV40 레이트 유전자(late gene)에 대한 프로모터에서, 출발 부위 자체에 놓여있는 별개의 성분은 개시의 위치를 고정시키는 것을 돕는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 Cas9 또는 Cpf1 작제물은 근육-세포 특이적인 프로모터에 의해 발현된다. 이러한 근육-세포 특이적인 프로모터는 구성적으로 활성일 수 있거나 유도성 프로모터일 수 있다.
추가의 프로모터 성분은 전사 개시의 빈도를 조절한다. 전형적으로, 다수의 프로모터가 최근에 출발 부위의 하부의 기능성 성분을 또한 함유하는 것으로 밝혀졌지만, 이는 출발 부위의 상부의 30 내지 110 bp 영역에 위치한다, 프로모터 성분 사이의 간격(spacing)은 성분이 역위되거나 서로에 대해 이동하는 경우 보존된다. tk 프로모터에서, 프로모터 성분 사이의 간격은 활성이 감소되기 시작하기 전에 50 bp 떨어져서 증가될 수 있다. 프로모터에 따라서, 이는 개개 성분이 동시-협동적으로 또는 별도로 전사를 활성화시키기 위해 기능할 수 있는 것으로 나타난다.
특정의 구현예에서, 사람 사이토메갈로바이러스(CMV) 이미디어트 얼리(immediate early) 유전자 프로모터, SV40 얼리 프로모터, 로우스 육종 바이러스 롱 말단 반복물(Rous sarcoma virus long terminal repeat), 랫트 인슐린 프로모터 및 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제와 같은 바이러스 프로모터를 사용하여 목적한 암호화 서열의 고-수준 발현을 수득할 수 있다. 목적한 암호화 서열의 발현을 달성하기 위해 당해 분야에 잘 알려진 다른 바이러스 또는 포유동물 세포 또는 세균 파아지 프로모터의 사용이 또한 고려되며, 단, 발현 수준은 제공된 목적에 충분하다. 잘 알려진 특성의 프로모터를 사용함으로써, 형질감염 및 형질전환 후 목적한 단백질의 발현 수준 및 패턴을 최적화시킬 수 있다. 또한, 특이적인 생리학적 신호에 대한 반응시 조절되는 프로모터의 선택은 유전자 생성물의 유도성 발현을 허용할 수 있다.
인핸서는 DNA의 동일한 분자에서 먼 위치에 위치하는 프로모터로부터 전사를 증가시키는 유전 성분이다. 인핸서는 프로모터와 매우 유사하게 구조화된다. 즉, 이들은 많은 개개 성분으로 구성되며, 이들 각각은 하나 이상의 전사 단백질에 결합한다. 인핸서와 프로모터 사이의 기본적인 차이는 작동성(operational)이다. 전체적으로 인핸서 영역은 먼 거리에서 전사를 자극할 수 있어야만 하며; 이는 프로모터 영역 또는 이의 구성성분 인자일 필요가 없다. 다른 한편, 프로모터는 특수한 부위 및 특히 배향에서 RNA 합성의 개시를 지시하는 하나 이상의 인자를 가져야만 하는 반면, 인핸서는 이러한 특이성을 결여하고 있다. 프로모터 및 인핸서는 흔히 매우 유사한 모듈러 조직화(modular organization)를 갖는 것으로 여겨지는, 오버랩핑(overlapping) 및 연속적이다.
하기는 발현 작제물내 관심있는 유전자를 암호화하는 핵산과 함께 사용될 수 있는 프로모터/인핸서 및 유도성 프로모터/인핸서의 목록이다. 또한, 임의의 프로모터/인핸서 조합(진핵세포 프로모터 데이타 베이스 EPDB에 따라)을 또한 사용하여 유전자의 발현을 구동시킬 수 있다. 진핵 세포는 적절한 세균 폴리머라제가 전달 복합체의 일부로서 또는 추가의 유전 발현 작제물로서 제공되는 경우 특정의 세균 프로모터로부터 세포질성 전사를 뒷받침할 수 있다.
프로모터 및/또는 인핸서는 예를 들면, 면역글로불린 경쇄, 면역글로불린 중쇄, T-세포 수용체, HLA DQ a 및/또는 DQ β, β-인터페론, 인터루킨-2, 인터루킨-2 수용체, MHC 부류 II 5, MHC 부류 II HLA-Dra, β-액틴, 근육 크레아틴 키나제(MCK), 프레알부민(트랜스티레틴), 엘라스타제 I, 메탈로티오네인(MTII), 콜라게나제, 알부민, α-페토단백질, t-글로빈, β-글로빈, c-fos, c-HA-ras, 인슐린, 신경 세포 부착 분자(NCAM), α1-안티트리파인, H2B(TH2B) 히스톤, 마우스 및/또는 제I형 콜라겐, 글루코즈-관련 단백질(GRP94 및 GRP78), 랫트 성장 호르몬, 사람 혈청 아밀로이드 A(SAA), 트로포닌 I(TN I), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 듀켄씨 근 이영양증, SV40, 폴리오마, 레트로바이러스, 파필로마 바이러스, B형 간염 바이러스, 사람 면역결핍증 바이러스, 사이토메갈로바이러스(CMV), 및 긴팔 원숭이 백혈병 바이러스(gibbon ape leukemia virus)일 수 있다.
일부 구현예에서, 유도성 인자가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유도성 인자는 예를 들면, MTII, MMTV(마우스 유방 종양 바이러스), β-인터페론, 아데노바이러스 5 E2, 콜라게나제, 스트로멜라이신, SV40, 쥐 MX 유전자, GRP78 유전자, α-2-마크로글로불린, 비멘틴, MHC 부류 I 유전자 H-2kb, HSP70, 프롤리페린, 종양 괴사 인자, 및/또는 갑상선 자극 호르몬 유전자이다. 일부 구현예에서, 유도인자는 포르볼 에스테르(TFA), 중금속, 글루코코르티코이드, 폴리(rI)x, 폴리(rc), ElA, 포르볼 에스테르(TPA), 인터페론, 뉴캐슬 질환 바이러스(Newcastle Disease Virus), A23187, IL-6, 혈청, 인터페론, SV40 거대 T 항원, PMA, 및/또는 갑상선 호르몬이다. 본원에 기술된 유도성 인자 중 어느 것도 본원에 기술된 유도인자 중 어느 것과 함께 사용될 수 있다.
특히 관심있는 것은 근육 특이적인 프로모터이다. 이는 미오신 경쇄-2 프로모터, α-액틴 프로모터, 트로포닌 1 프로모터; Na+/Ca2+ 교환체(exchanger) 프로모터, 디스트로핀 프로모터, α7 인테그린 프로모터, 뇌 나트륨뇨설의 펩타이드 프로모터 및 αB-크리스탈린/소 열 쇼크 단백질(small heat shock) 단백질 프로모터, α-마이오신 중쇄 프로모터 및 ANF 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 근육 특이적인 프로모터는 CK8 프로모터이다. CK8 프로모터는 다음의 서열(서열 번호: 874)을 갖는다:

일부 구현예에서, 근육-세포 세포 특이적인 프로모터는 CK8e로 불리는 CK8 프로모터의 변이체이다. CK8e 프로모터는 다음의 서열(서열 번호: 875)을 갖는다:

cDNA 삽입체를 사용하는 경우, 유전자 전사체의 적절한 폴리아데닐화를 달성하기 위한 폴리아데닐화 신호를 포함하는 것이 전형적으로 바람직할 것이다. 사람 성장 호르몬 및 SV40 폴리아데닐화 신호와 같은 임의의 폴리아데닐화 서열을 사용할 수 있다. 또한 발현 카세트의 인자로서 터미네이터가 고려된다. 이러한 인자는 전령 수준을 향상시키고 카세트로부터 다른 서열내로를 통해 판독물을 최소화시키는 작용을 할 수 있다.
B. 2A 펩타이드
일부 구현예에서, 곤충 바이러스 토세아 아시그나(Thosea asigna)로부터의 2A-유사 자가-절단하는 도메인(TaV 2A 펩타이드)(서열 번호: 876, EGRGSLLTCGDVEENPGP)을 사용한다. 이러한 2A-유사 도메인은 진핵세포에 걸쳐서 기능하여 아미노산의 절단이 2A-유사 펩타이드 도메인내에 공-해독적으로 발생하도록 유발하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, TaV 2A 펩타이드의 포함은 단일 mRNA 전사체로부터 다중 단백질의 발현을 허용한다. 중요하게는, TaV의 도메인은 진핵세포 시스템에서 시험하는 경우 99% 이상의 절단 활성을 나타낸다. 다른 허용되는 2A-유사 펩타이드는 말 비염 A 바이러스(ERAV) 2A 펩타이드(서열 번호: 877; QCTNYALLKLAGDVESNPGP), 돼지 테스초바이러스(porcine teschovirus)-1(PTV1) 2A 펩타이드(서열 번호: 878; ATNFSLLKQAGDVEENPGP) 및 수족구 질환 바이러스(FMDV) 2A 펩타이드(서열 번호: 879; PVKQLLNFDLLKLAGDVESNPGP) 또는 이의 변형된 버젼을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 2A 펩타이드는 리포터 및 Cas9 또는 Cpf1을 동시에 발현시키기 위해 사용된다. 리포터는 예를 들면, GFP일 수 있다.
사용될 수 있는 다른 자가-절단 펩타이드는 핵 포함 단백질 (Nia) 프로테아제, P1 프로테아제, 3C 프로테아제, L 프로테아제, 3C-유사 프로테아제, 또는 이의 변형된 버젼을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
C. 발현 벡터의 전달
발현 벡터가 세포내로 도입될 수 있는 다수의 방법이 존재한다. 특정의 구현예에서, 발현 작제물은 바이러스 게놈으로부터 기원한 바이러스 또는 가공된 작제물(engineered construct)을 포함한다. 수용체-매개된 세포내이입을 통해 세포내로 도입하고, 숙주 세포 게놈내로 통합되며 바이러스 유전자를 안정하고 효율적으로 발현시키는 특정의 바이러스의 능력은 이들을 포유동물 세포내로의 외부 유전자의 전달을 위한 매력적인 후보물이 되도록 한다. 이들은 외부 DNA 서열에 대해 비교적 낮은 능력을 가지며 제한된 숙주 스펙트럼을 갖는다. 또한, 허용되는 세포에서 이들의 종양원성의 잠재적인 및 세포병리학적 효과는 안전성 관심을 상승시킨다. 이들은 단지 8 kB 이하의 외부 유전 물질을 수용하지만 다양한 세포주 및 실험실 동물내에 용이하게 도입될 수 있다.
생체내(in vivo) 전달을 위한 바람직한 방법들 중 하나는 아데노바이러스 발현 벡터의 사용을 포함한다. "아데노바이러스 발현 벡터"는 작제물의 패키징을 뒷받침하고 (b) 여기에 클로닝된 안티센스 폴리뉴클레오타이드를 발현하기에 충분한 아데노바이러스 서열을 함유하는 작제물을 포함함을 의미한다. 이러한 맥락에서, 발현은 유전자 생성물이 합성되는 것을 필요로 하지 않는다.
발현 벡터는 아데노바이러스의 유전적으로 가공된 형태를 포함한다. 아데노바이러스의 유전 기구화의 지식, 36 kB의, 선형의 이중-가닥 DNA 바이러스는 아데노바이러스 DNA의 큰 조각을 7 kB 이하의 외부 서열로 치환하도록 한다. 레트로바이러스와는 대조적으로, 숙주 세포의 아데노바이러스 감염은 아데노바이러스 DNA가 잠재적인 유전독성없이 에피솜 방식으로 복제할 수 있기 때문에 염색체 통합을 생성하지 않는다. 또한, 아데노바이러스는 구조적으로 안정하며, 집중적인 증폭 후 게놈 재배열이 검출되지 않는다. 아데노바이러스는 이들의 세포 주기 단계와는 상관없이 모든 내피 세포를 실질적으로 감염시킬 수 있다. 지금까지, 아데노바이러스 감염은 사람에서 급성 호흡성 질환과 같은 가벼운 질환에만 연결된 것으로 나타난다.
아데노바이러스는 이의 중간-크기의 게놈, 조작의 용이성, 높은 역가(titer), 광범위한 표적 세포 범위 및 고 감염성으로 인하여 유전자 전달 벡터로서 사용하기에 특히 적합하다. 바이러스 게놈의 말단 둘 다는 100 내지 200개의 염기쌍의 역위된 반복물(ITR)을 포함하며, 이는 바이러스 DNA 복제 및 패키지에 필수적인 시스(cis) 인자이다. 게놈의 얼리(E) 및 레이트(L) 영역은 바이러스 DNA 복제의 발생에 의해 분할된 상이한 전사 단위를 함유한다. E1 영역(E1A 및 E1B)은 바이러스 게놈 및 소수의 세포 유전자의 전사의 조절에 관여하는 단백질을 암호화한다. E2 영역(E2A 및 E2B)의 발현은 바이러스 DNA 복제를 위한 단백질의 합성을 야기한다. 이러한 단백질은 DNA 복제, 레이트 유전자 발현 및 숙주 세포 셧-오프(shut-off)에 관여한다. 대부분의 바이러스 캡시드 단백질을 포함하는 레이트 유전자의 생성물은 주요 레이트 프로모터(MLP)에 의해 비롯된 단일 주요 전사체의 유의적인 프로세싱 후에만 발현된다. MLP, (16.8 m.u.에 위치)는 특히 말기 감염 상 동안에 효율적이며, 이러한 프로모터로부터 비롯된 mRNA 모두는 이들을 해독용의 바람직한 mRNA로 만드는 5□-트리파타이트 리더(tripartite leader: TPL) 서열을 지닌다. 하나의 시스템에서, 재조합 아데노바이러스는 셔틀 벡터와 프로바이러스 벡터 사이의 동종 재조합으로부터 생성된다. 2개의 프로바이러스 벡터 사이의 가능한 재조합으로 인하여, 야생형 아데노바이러스는 이러한 공정으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 개개 플라크(plaque)로부터 바이러스의 단일 클론을 단리하고 이의 게놈 구조를 시험하는 것이 중요하다.
복제 결핍성인, 현재의 아데노바이러스 벡터의 생성 및 증식은 293으로 지정된 유일한 헬퍼 세포주에 의존하며, 이는 사람 배아 신장 세포로부터 Ad5 DNA 단편에 의해 형질전환되어 E1 단백질을 구성적으로 발현한다. E3 영역이 아데노바이러스 게놈으로부터 불필요하므로, 현재의 아데노바이러스 벡터는, 293 세포의 도움으로, E1, D3 또는 둘 다의 영역에서 외부 DNA를 운반한다. 특성상, 아데노바이러스는 야생형 게놈의 대략 105%를 패키지할 수 있으며, 약 2의 추가 kb의 DNA에 대한 능력을 제공한다. E1 및 E3 영역에서 교체가능한 DNA의 대략 5.5 kb와 조합함으로써, 현재의 아데노바이러스 벡터의 최대 능력은 7.5 kb 미만, 벡터의 총 길이의 약 15%이다. 80% 이상의 아데노바이러스 게놈은 벡터 골격내에 남아있으며 벡터-유래된 세포독성의 공급원이다. 또한, E1-결실된 바이러스의 복제 결핍성은 불완전하다.
헬퍼 세포주는 사람 배아 신장 세포, 근육 세포, 조혈 세포 또는 다른 사람 배아 간엽성 또는 내피 세포와 같은 사람 세포로부터 유래될 수 있다. 대안적으로, 헬퍼 세포는 사람 아데노바이러스에 대해 허용성인 다른 포유동물 종의 세포로부터 유래될 수 있다. 이러한 세포는 예컨대, 베로 세포(Vero cell) 또는 다른 원숭이 배아 간엽 또는 내피 세포를 포함한다. 상기 기술한 바와 같이, 바람직한 헬퍼 세포주는 293이다.
293개의 세포를 배양하고 아데노바이러스를 증식하는 개선된 방법은 당해 분야에 알려져 있다. 하나의 양식에서, 천연 세포 집합체는 개개 세포를 100 내지 200 ml의 배지를 함유하는 1 리터들이의 실리콘화된 스피너 플라스크(siliconized spinner flask)(Techne, 영국 캠프릿지 소재)내로 접종함으로써 성장시킨다. 40 rpm에서 교반한 후, 세포 생존능을 트립판 블루로 평가한다. 다른 양식으로, 피브라-셀 미세담체(Fibra-Cel microcarrier)(Bibby Sterlin, 영국 스톤 소재)(5 g/l)를 다음과 같이 사용한다. 5 ml의 배지 속에 재현탁된 세포 접종물을 250 ml의 에를렌마이어 플라스크(Erlenmeyer flask) 속의 담체(50 ml)에 가하고 1 내지 4시간 동안 이따금씩 교반하면서 정지 상으로 둔다. 이후에, 배지를 50 ml의 신선한 배지로 교체하고 진탕을 개시한다. 바이러스 생산을 위해, 세포를 약 80% 합치성(confluence)으로 성장하도록 한 후, 배지를 교체(최종 용적의 25%까지)하고 아데노바이러스를 0.05의 MOI에서 가한다. 배양물을 밤새 정지상으로 둔 후, 용적을 100%로 증가시키고 진탕을 다른 72시간 동안 개시하였다.
본 개시내용의 아데노바이러스는 복제 결함성이거나, 적어도 조건적으로 복제 결함성이다. 아데노바이러스는 42개의 상이한 공지된 혈청형 또는 서브 그룹 A 내지 F 중의 어느 것일 수 있다. 서브그룹 C의 아데노바이러스 5형은 본 개시내용에서 사용하기 위한 조건적 복제-결함성 아데노바이러스 벡터를 수득하기 위한 바람직한 출발 물질이다.
상술한 바와 같이, 본 개시내용에 따른 대표적인 벡터는 복제 결함성이고 아데노바이러스 E1 영역을 가지지 않을 것이다. 따라서, 이는 목적한 유전자를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 E1-암호화 서열이 제거된 위치에 도입시키는 것이 가장 편리할 것이다. 그러나, 아데노바이러스 서열내 작제물의 삽입 위치는 중요하지 않다. 목적한 유전자를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 또한 E3 대체 벡터내 결실된 E3 영역 대신에, 또는 헬퍼 세포주 또는 헬퍼 바이러스가 E4 결함을 보충하는 E4 영역에서 삽입될 수 있다.
아데노바이러스는 성장 및 조작하기 용이하고 시험관내 및 생체내에서 광범위한 숙주 범위를 나타낸다. 바이러스의 이러한 그룹은 고 역가, 예컨대, ml당 109 내지 1012개의 플라크-형성 단위로 수득될 수 있으며 고도로 감염성이다. 아데노바이러스의 생애 주기는 숙주 세포 게놈내로의 통합을 필요로 하지 않다. 아데노바이러스 벡터에 의해 전달된 외부 유전자는 에피솜이므로, 숙주 세포에 대해 낮는 유전독성을 갖는다. 야생형 아데노바이러스를 사용한 백신접종의 연구에서 부작용을 보고되어 있지 않으며, 이는 생체내 유전자 전달 벡터에서와 같이 이들의 안전성 및 치료학적 효능을 입증한다.
아데노바이러스 벡터는 진핵세포 유전자 발현 및 백신 발달에 사용되어 왔다. 동물 연구는 재조합 아데노바이러스가 유전자 치료요법에 사용될 수 있음을 시사한다. 재조합 아데노바이러스를 상이한 조직에 투여하는데 있어서의 연구는 기관 점적주입법, 근육 주사, 말초 정맥내 주사 및 뇌내로의 정위 접종(stereotactic inoculation)을 포함한다.
레트로바이러스는 역-전사의 공정에 의해 감염된 세포내에서 이들의 RNA를 이중-가닥 DNA로 전환시키는 능력에 의해 특징화된 단일-가닥 RNA 바이러스의 그룹이다. 수득되는 DNA는 이후에 프로바이러스로서 세포 염색체내로 안정하게 통합되어 바이러스 단백질의 합성을 지시한다. 통합은 수용체 세포 및 이의 자손에서 바이러스 유전자 서열의 보유를 야기한다. 레트로바이러스 게놈은 캡시드 단백질, 폴리머라제 효소, 및 엔벨로프 성분 각각을 암호화하는 3개의 유전자, gag, pol, 및 env를 함유한다. gag 유전자로부터 상부에서 발견된 서열은 비리온(virion)내로 게놈을 패키징하기 위한 신호를 함유한다. 2개의 긴 말단 반복물(LTR) 서열은 바이러스 게놈의 5' 및 3' 말단에 존재한다. 이는 강력한 프로모터 및 인핸서 서열을 함유하며 또한 숙주 세포 게놈내 통합을 위해 요구된다.
레트로바이러스 벡터를 작제하기 위해, 목적한 유전자를 암호화하는 핵산은 특정의 바이러스 서열 대신에 바이러스 게놈내로 삽입되어 복제-결함성인 바이러스를 생산한다. 비리온을 생산하기 위해, gag, pol, 및 env 유전자를 함유하지만 LTR 및 패키징 성분이 없는 패키징 세포주가 작제된다. 레트로바이러스 LTR 및 패키징 서열과 함께, cDNA를 함유하는 재조합 플라스미드가 이러한 세포주내로 도입된 경우(예를 들면, 인산칼슘 침전에 의해), 패키징 서열은 재조합체 플라스미드의 RNA 전사체가 바이러스 입자내로 패키지되도록 하며, 이는 이후 배양 배지내로 분비된다. 이후 재조합 레트로바이러스를 함유하는 배지를 수집하고, 임의로 농축시키며 유전자 전달을 위해 사용한다. 레트로바이러스 벡터는 광범위하게 다양한 세포형을 감염시킬 수 있다. 그러나, 통합 및 안정한 발현은 숙주 세포의 분열을 요구한다.
레트로바이러스 벡터를 특이적으로 표적화하도록 설계된 새로운 시도가 락토즈 잔기를 바이러스 엔벨로프에 화학적 첨가함으로써 레트로바이러스의 화학적 변형을 기반으로 최근에 개발되었다. 이러한 변형은 시알로글리코단백질 수용체를 통해 간세포의 특이적인 감염을 허용할 수 있었다.
재조합 레트로바이러스를 표적화하기 위한 상이한 시도를 사용할 수 있으며, 여기서 레트로바이러스 엔벨로프 단백질에 대한 및 특이적인 세포 수용체에 대한 바이오티닐화된 항체가 사용된다. 항체는 스트렙타비딘을 사용함으로써 바이오틴 성분을 통해 커플링된다. 주요 조직적합성 복합체 제I 부류 및 제II 부류 항원에 대한 항체를 사용하여, 시험관내 동종지향성 바이러스로 이러한 표면 항원을 생성하는 다양한 사람 세포의 감염이 입증되어 왔다(Roux et al., 1989).
본 개시내용의 모든 양태에서 레트로바이러스 벡터의 사용에 대한 특정의 제한이 있다. 예를 들면, 레트로바이러스 벡터는 일반적으로 세포 게놈내에 무작위 부위로 통합된다. 이는 숙주 유전자의 중단을 통해 또는 플랭킹(flanking) 유전자의 기능을 방해할 수 있는 바이러스 조절 서열의 삽입을 통해 삽입 돌연변이유발을 초래할 수 있다. 결함이 있는 레트로바이러스 벡터를 사용한 다른 관심은 패키징 세포내에서 야생형 복제-적격성(replication-competent) 바이러스의 잠재적인 출현이다. 이는 재조합 사건으로부터 생성될 수 있으며, 여기서 재조합 바이러스로부터의 온전한- 서열은 숙주 세포 게놈내 통합된 gag, pol, env 서열로부터 상부에 삽입된다. 그러나, 재조합 경향성을 크게 감소시켜야 하는 새로운 패키징 세포주가 현재 이용가능하다(참고: 예를 들면, Markowitz et　al., 1988; Hersdorffer et al., 1990).
다른 바이러스 벡터는 본 개시내용에서 발현 작제물로서 사용될 수 있다. 박시니아 바이러스 아데노-관련 바이러스(AAV) 및 헤르페스바이러스와 같은 바이러스로부터 유래된 벡터를 사용할 수 있다. 이들은 다양한 포유동물 세포에 대한 수개의 매력적인 특징을 제공한다.
구현예에서, AAV 벡터는 복제-결합성이거나 조건적으로 복제 결함성이다. 구현예에서, AAV 벡터는 재조합 AAV 벡터이다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 혈청형 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11 또는 이의 임의의 조합의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단일의 바이러스 벡터를 사용하여 Cas9 또는 Cpf1을 암호화하는 핵산 및 적어도 하나의 gRNA를 세포로 전달하는데 사용된다. 일부 구현예에서, Cas9 또는 Cpf1은 제1 바이러스 벡터를 사용하여 세포로 제공되며 적어도 하나의 gRNA는 제2 바이러스 벡터를 사용하여 세포로 제공된다.
일부 구현예에서, 단일 바이러스 벡터를 사용하여 Cas9 또는 Cpf1를 암호화하는 핵산 및 적어도 하나의 gRNA를 세포로 전달한다. 일부 구현예에서, Cas9 또는 Cpf1는 제1 바이러스 벡터를 사용하여 세포로 제공되며 적어도 하나의 gRNA는 제2 바이러스 벡터를 사용하여 세포로 제공된다. 센스 또는 안티센스 유전자 작제물의 발현을 시행하기 위하여, 발현 작제물을 세포내로 전달하여야만 한다. 세포는 근육 세포, 성상 세포, 메산기오블라스트(mesangioblast), 골수 유래된 세포, 기질 세포 또는 간엽 줄기 세포일 수 있다. 구현예에서, 세포는 심근 세포, 골격근 세포, 또는 평활근 세포이다. 구현예에서, 세포는 전경골근, 사두근, 비장근, 횡격막 또는 심장내 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 유도된 다능성 줄기 세포(iPSC) 또는 내부 세포 괴세포(inner cell mass cell: iCM)이다. 추가의 구현예에서, 세포는 사람 iPSC 또는 사람 iCM이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 사람 iPSC 또는 사람 iCM은 배양된 줄기 세포주, 성체 줄기 세포, 태반 줄기 세포, 또는 사람 배아의 파괴를 필요로 하지 않는 성체 또는 배아 줄기 세포의 다른 공급원으로부터 유래될 수 있다. 세포로의 전달은 세포주를 형질전환하기 위한 실험실 과정에서와 같이 시험관내, 또는 생체내 또는 생체외(ex vivo), 특정의 질환 상태의 치료에서와 같이 달성될 수 있다. 하나의 전달 메카니즘은 바이러스 감염을 통하며 여기서 발현 작제물은 감염성 바이러스 입자내에서 캡시드화(encapsidating)된다.
배양된 포유동물 세포내로 발현 작제물을 전달하기 위한 수개의 비-바이러스 방법은 또한 본 개시내용에 의해 고려된다. 이는 인산칼슘 침전, DEAE-덱스트란, 전기천공, 직접적인 미세주입, DNA-로딩된 리포좀 및 리포펙타민-DNA 복합체, 세포 초음파, 고속 미세투사물(high velocity microprojectile)을 사용한 유전자 충격(gene bombardment), 및 수용체-매개된 형질감염을 포함한다. 이러한 기술 중 일부는 생체내 또는 생체외 사용을 위해 성공적으로 채택될 수 있다.
일단 발현 작제물이 세포내로 전달되면, 목적한 유전자를 암호화하는 핵산을 상이한 부위에 위치시키고 발현시킬 수 있다. 특정의 구현예에서, 유전자를 암호화하는 핵산은 세포의 게놈내로 안정하게 통합될 수 있다. 이러한 통합은 동종 재조합(유전자 대체)을 통해 동종 위치 및 배향으로 존재할 수 있거나 무작위의, 비-특이적인 위치(유전자 증강)내에 통합될 수 있다. 여전히 추가의 구현예에서, 핵산은 DNA의 별도의, 에피솜 분절로서 세포내에서 안정하게 유지될 수 있다. 이러한 핵산 분절 또는 "에피솜"은 숙주 세포 주기와는 별도로 또는 숙주 세포 주기와 동기화된 유지 및 복제를 허용하기에 충분한 서열을 암호화한다. 발현 작제물이 세포로 전달되는 방법 및 세포내에서 핵산이 유지되는 위치는 사용된 발현 작제물의 유형에 의존적이다.
여전히 다른 구현예에서, 발현 작제물은 네이키드(naked) 재조합 DNA 또는 플라스미드로 단순이 이루어질 수 있다. 작제물의 전달은 세포막을 물리적으로 또는 화학적으로 투과하는 상기 언급된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다. 이는 특히 시험관내 전달에 적용가능하지만 생체내 용도에도 또한 적용될 수 있다. Dubensky et al. (1984)은 인산칼슘 침전물 형태의 폴리오마바이러스 DNA를 성체 및 새로이 태어난 마우스의 간 및 비장내로 성공적으로 주사하여 활성 바이러스 복제 및 급성 감염을 입증하였다. 벤베니스티(Benvenisty) 및 네쉬프(Neshif) (1986)는 또한 인산칼슘-침전된 플라스미드의 직접적인 복강내 주사가 형질감염된 유전자의 발현을 야기함을 입증하였다. 목적한 유전자를 암호화하는 DNA는 또한 생체내에서 유사한 방식으로 형질전달되어 유전자 생성물을 발현할 수 있다.
네이키드 DNA 발현 작제물을 세포내로 형질감염시키는 여전히 다른 구현예에는 입자 충격이 포함될 수 있다. 이러한 방법은 DNA-코팅된 미세투사물을 고속으로 가속화하여 이들이 세포막을 뚫고 세포를 사멸시키지 않으면서 세포내로 도입하도록 하는 능력에 의존한다. 작은 입자를 가속화하는 수개의 장치가 개발되어 왔다. 하나의 이러한 장치는 전류를 생성하기 위한 고압 방전에 의존하며, 이는 궁극적으로 원동력을 제공한다. 사용된 미세투사물은 텅스텐 또는 금 비드(bead)와 같은 생물학적으로 불활성인 물질로 이루어졌다.
일부 구현예에서, 발현 작제물은 대상체의 간, 피부, 및/또는 근육 조직으로 직접 전달된다. 이는 총(gun)과 표적 기관 사이의 개입 조직(intervening tissue)을 제거하기 위해, 즉, 생체외 치료를 위해 조직 또는 세포의 외과적 노출을 필요로 할 수 있다. 다시, 특수한 유전자를 암호화하는 DNA는 본 방법을 통해 전달될 수 있고 본 개시내용에 여전히 혼입될 수 있다.
추가의 구현예에서, 발현 작제물은 리포좀 내에 인트랩(entrap)될 수 있다. 리포좀은 인지질 이층막 및 내부 수성 매질에 의해 특징화된 소낭 구조이다. 다중라멜라 리포좀(Multilamellar liposome)은 수성 매질에 의해 분리된 다수의 지질 층을 갖는다. 이들은 인지질이 과도한 수용액 속에 현탁되는 경우 자발적으로 형성한다. 지질 성분은 밀폐된 구조를 형성하기 전에 자가-재배열을 겪고 지질 이층 사이에 물과 용해된 용질을 인트랩한다. 또한 리포펙타민-DNA 복합체가 고려된다.
시험관내 외부 DNA의 리포좀-매개된 핵산 전달 및 발현은 매우 성공적이었다. 리포펙타민 2000TM으로 공지된 시약은 광범위하게 사용되며 상업적으로 이용가능하다.
특정의 구현예에서, 리포좀은 세포 막과의 융합을 촉진시키고 리포좀-캡슐화된 DNA의 세포 도입을 촉진하기 위해 헤마글루틴화 바이러스(hemagglutinating virus: HVJ)와 복합체화될 수 있다. 다른 구현예에서, 리포좀은 핵형의 비-히스톤 염색체 단백질(HMG-1)과 함께 복합체화되거나 사용될 수 있다. 여전히 추가의 구현예에서, 리포좀은 HVJ 및 HMG-1 둘 다와 함께 복합체화되거나 사용될 수 있다. 이러한 발현 작제물이 시험관내 및 생체내에서 핵산의 전달 및 발현에 성공적으로 사용되어 왔다는 점에서, 이들은 본 개시내용에 적용가능하다. 세균 프로모터가 DNA 작제물에 사용되는 경우, 이는 또한 적절한 세균 폴리머라제를 리포좀내에 포함시키는 것이 바람직할 것이다.
특수한 유전자를 암호화하는 핵산을 세포내로 전달하는데 사용될 수 있는 다른 발현 작제물은 수용체-매개된 전달 비히클이다. 이는 대부분의 모든 진핵 세포내에서 수용체-매개된 세포내이입에 의해 거대분자의 선택적인 흡수를 이용한다. 다양한 수용체의 세포형-특이적인 분포로 인하여, 전달은 매우 특이적일 수 있다.
수용체-매개된 유전자 표적화 비히클은 일반적으로 2개의 구성성분으로 이루어진다: 세포 수용체-특이적인 리간드 및 DNA-결합제. 수개의 리간드는 수용체-매개된 유전자 전달을 위해 사용되어 왔다. 대부분의 집중적으로 특징화된 리간드는 아시알로오로소무코이드(asialoorosomucoid: ASOR) 및 트랜스페린이다. ASOR과 동일한 수용체를 인식하는, 합성 네오글리코단백질을 유전자 전달 비히클로서 사용하여 왔으며 상피 성장 인자(EGF) 또한 편평 암종 세포로 유전자를 전달하기 위해 사용되어 왔다.
D. AAV-Cas9 벡터
일부 구현예에서, Cas9는 AAV 벡터내로 패키지될 수 있다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 야생형 AAV 벡터이다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 혈청형 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11 또는 이의 임의의 조합의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된다.
예시적인 AAV-Cas9 벡터는 Cas9 서열을 포함하는 중심 서열 영역을 플랭킹하는 2개의 ITR(역위된 말단 반복물)를 함유한다. 일부 구현예에서, ITR은 혈청형 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11 또는 이의 임의의 조합의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된다. 일부 구현예에서, ITR은 AAV 혈청형에 대한 완전한 길이 및/또는 야생형 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, ITR은 AAV 혈청형에 대한 절두된 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, ITR은 AAV 혈청형에 대한 연장된 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, ITR은 동일한 AAV 혈청형에 대한 야생형 서열과 비교하여 서열 변이를 포함하는 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 서열 변이는 하나 이상의 치환, 결실, 삽입, 역위, 또는 전좌를 포함한다. 일부 구현예에서, ITR은 적어도 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149 또는 150개의 염기쌍을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, ITR은 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149 또는 150개의 염기쌍을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, ITR은 길이가 110 ± 10개의 염기쌍이다. 일부 구현예에서, ITR은 길이가 120 ± 10개의 염기쌍이다. 일부 구현예에서, ITR은 길이가 130 ± 10개의 염기쌍이다. 일부 구현예에서, ITR은 길이가 140 ± 10개의 염기쌍이다. 일부 구현예에서, ITR은 길이가 150 ± 10개의 염기쌍이다. 일부 구현예에서, ITR은 길이가 115, 145, 또는 141개의 염기쌍이다. 일부 구현예에서, ITR은 서열 번호: 880, 서열 번호: 881, 서열 번호: 882, 서열 번호: 883 및 서열 번호: 946으로부터 선택된 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, AAV-Cas9 벡터는 하나 이상의 핵 국재화 신호(NLS)를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, AAV-Cas9 벡터는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 핵 국재화 신호를 함유한다. 예시적인 NLS는 c-myc NLS(서열 번호: 884), SV40 NLS(서열 번호: 885), hnRNPAI M9 NLS(서열 번호: 886), 뉴클레오플라스민 NLS(서열 번호: 887), 임포르틴-알파로부터의 IBB 도메인의 서열 RMRKFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRRNV (서열 번호: 888), 근종 T 단백질의 서열 VSRKRPRP(서열 번호: 889) 및 PPKKARED(서열 번호: 890), 사람 p53의 서열 PQPKKKPL(서열 번호: 891), 마우스 c-abl IV의 서열 SALIKKKKKMAP(서열 번호: 892), 인플루엔자 바이러스 NS1의 서열 DRLRR(서열 번호: 893) 및 PKQKKRK(서열 번호: 894), 간염 바이러스 델타 항원의 서열 RKLKKKIKKL(서열 번호: 895) 및 마우스 Mx1 단백질의 서열 REKKKFLKRR(서열 번호: 896)을 함유한다. 추가의 허용되는 핵 국재화 신호는 2부 핵 국재화　서열, 예컨대, 사람 폴리(ADP-리보스)폴리머라제의 서열 KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK (서열 번호: 897) 또는 스테로이드 호르몬 수용체(사람) 글루코코르티코이드의 서열 RKCLQAGMNLEARKTKK (서열 번호: 898)을 포함한다.
일부 구현예에서, AAV-Cas9 벡터는 벡터의 패키징 및 Cas9의 발현을 촉진하는 추가의 인자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, AAV-Cas9 벡터는 폴리A 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리A 서열은 미니-폴리A 서열일 수 있다. 일부 구현예에서, AAV-CAs9 벡터는 전이 인자(transposable element)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, AAV-Cas9 벡터는 조절인자 인자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조절인자 인자는 활성인자 또는 억제인자이다.
일부 구현예에서, AAV-Cas9는 하나 이상의 프로모터를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 프로모터는 Cas9의 발현을 구동한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 프로모터는 근육-특이적인 프로모터이다. 예시적인 근육-특이적인 프로모터는 미오신 경쇄-2 프로모터, α-액틴 프로모터, 트로포닌 1 프로모터, Na+/Ca2+ 교환인자 프로모터, 디스트로핀 프로모터, α7 인테그린 프로모터, 뇌 나트륨뇨설의 펩타이드 프로모터, αB-결정성/소 열 쇼크 단백질 프로모터, α-미오신 중쇄 프로모터, ANF 프로모터, CK8 프로모터 및 CK8e 프로모터를 포함한다.
일부 구현예에서, AAV-Cas9 벡터는 효모, 세균, 곤충 세포, 또는 포유동물 세포내에서 생산을 위해 최적화될 수 있다. 일부 구현예에서, AAV-Cas9 벡터는 사람 세포내에서의 발현을 위해 최적화될 수 있다. 일부 구현예에서, AAV-Cas9 벡터는 바쿨로바이러스 발현 시스템내에서의 발현을 위해 최적화될 수 있다.
일부 구현예에서, AAV-Cas9 벡터는 표 4에 나타낸 바와 같이, 서열 번호: 899, 서열 번호: 900, 서열 번호: 901, 또는 서열 번호: 902로부터 선택된 서열을 포함한다.
[표 4]











서열 번호: 899 내지 902를 포함하는 구현예를 포함하는, 본 개시내용의 유전자 편집 작제물의 일부 구현예에서, 작제물은 프로모터 및 뉴클레아제를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 CK8e 프로모터 및 Cas9 뉴클레아제를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 CK8e 프로모터 및 스타필로코쿠스 피오게네스(Staphylococcus pyogenes)로부터의 Cas9 뉴클레아제("SpCas9")를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, CK8e 프로모터는
(서열 번호: 875)의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, SpCas9 뉴클레아제는



(서열 번호: 872)의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 프로모터 및 뉴클레아제를 포함하는 작제물은 적어도 2개의 역위된 말단 반복물(ITR) 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 프로모터 및 뉴클레아제를 포함하는 작제물은 혈청형2(AAV2)의 AAV로부터 단리되거나 유래된 적어도 2개의 ITR 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 프로모터 및 뉴클레아제를 포함하는 작제물은 (서열 번호:880)의 뉴클레오타이드를 포함하거나 이로 이루어진 적어도 2개의 ITR 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 프로모터 및 뉴클레아제를 포함하는 작제물은 적어도 2개의 ITR 서열을 추가로 포함하고, 여기서 제1 ITR 서열은
(서열 번호: 881)의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 제2 ITR 서열은
(서열 번호: 882)의 뉴클레오타이드의 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, 프로모터를 암호화하는 서열, 뉴클레아제 및 제2 ITR을 암호화하는 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 AAV2 ITR, CK8e 프로모터를 암호화하는 서열, SpCas9 뉴클레아제 및 제2 AAV2 ITR을 암호화하는 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 5'로부터 3'로 제1 ITR, 프로모터를 암호화하는 서열, 뉴클레아제 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진 작제물은 폴리 A 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리A 서열은 미니폴리A 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 본 개시내용의 예시적인 미니폴리A 서열은
(서열 번호: 903)의 뉴크렐오타이드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, 프로모터를 암호화하는 서열, 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 폴리 A 서열 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, 프로모터를 암호화하는 서열, 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 미니폴리 A 서열 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 AAV2 ITR, CK8e 프로모터를 암호화하는 서열, SpCas9 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 미니폴리 A 서열 및 제2 AAV2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, 프로모터를 암호화하는 서열, 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 폴리 A 서열 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어지고, 적어도 하나의 핵 국재화 신호를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 5'로부터 3'로 제1 ITR, 프로모터를 암호화하는 서열, 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 폴리 A 서열 및 제2 ITR을 포함하는 작제물은, 적어도 2개의 핵 국재화 신호를 추가로 포함한다. 본 개시내용의 예시적인 핵 국재화 신호는 (서열 번호: 887)의 뉴클레오타이드 서열, 또는 (서열 번호: 885)의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, 프로모터를 암호화하는 서열, 제1 핵 국재화 신호를 암호화하는 서열, 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 폴리 A 서열 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, 프로모터를 암호화하는 서열, 제1 핵 국제화 신호를 암호화하는 서열, 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 제2 핵 국제화 신호를 암호화하는 서열, 폴리 A 서열 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 AAV2 ITR, CK8e 프로모터를 암호화하는 서열, 서열 번호: 885의 서열을 갖는 핵 국재화 신호, SpCas9 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 미니폴리 A 서열 및 제2 AAV2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 AAV2 ITR, CK8e 프로모터를 암호화하는 서열, SpCas9 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 서열 번호: 887의 서열을 갖는 핵 국재화 신호, 미니폴리 A 서열 및 제2 AAV2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 AAV2 ITR, CK8e 프로모터를 암호화하는 서열, 서열 번호: 885의 서열을 갖는 핵 국재화 신호, SpCas9 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 서열 번호: 887의 서열을 갖는 핵 국재화 서열, 미니폴리 A 서열 및 제2 AAV2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 5'로부터 3'로 제1 ITR, 프로모터를 암호화하는 서열, 제1 핵 국제화 신호를 암호화하는 서열, 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 제2 핵 국제화 신호를 암호화하는 서열, 폴리 A 서열 및 제2 ITR을 포함하는 작제물은 정지 코돈을 추가로 포함한다. 정지 코돈은 TAG(서열 번호: 904), TAA(서열 번호: 905), 또는 TGA(서열 번호: 906)의 서열을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, 프로모터를 암호화하는 서열, 제1 핵 국제화 신호를 암호화하는 서열, 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 제2 핵 국제화 신호를 암호화하는 서열, 정지 코돈, 폴리 A 서열 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 AAV2 ITR, CK8e 프로모터를 암호화하는 서열, 서열 번호: 885의 서열을 갖는 핵 국재화 신호, SpCas9 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 정지 코돈, 미니폴리 A 서열 및 제2 AAV2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 AAV2 ITR, CK8e 프로모터를 암호화하는 서열, SpCas9 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 서열 번호: 887의 서열을 갖는 핵 국재화 신호, 정지 코돈, 미니폴리 A 서열 및 제2 AAV2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 AAV2 ITR, CK8e 프로모터를 암호화하는 서열, 서열 번호: 885의 서열을 갖는 핵 국재화 신호, SpCas9 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 서열 번호: 887의 서열을 갖는 핵 국재화 신호, 정지 코돈, 미니폴리 A 서열 및 제2 AAV2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 5'로부터 3'로 제1 ITR, 프로모터를 암호화하는 서열, 제1 핵 국제화 신호를 암호화하는 서열, 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 제2 핵 국제화 신호를 암호화하는 서열, 정지 코돈, 폴리 A 서열 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어지는 작제물은 전이 인자 역위된 반복물을 추가로 포함한다. 본 개시내용의 예시적인 전이 인자 역위된 반복물은
(서열 번호: 907)의 뉴클레오타이드 서열 및/또는
(서열 번호: 908)의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 프로모터를 암호화하는 서열, 제1 핵 국제화 신호를 암호화하는 서열, 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 제2 핵 국제화 신호를 암호화하는 서열, 정지 코돈, 폴리 A 서열, 제2 ITR, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 서열 번호: 907의 서열을 갖는 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 AAV2 ITR, CK8e 프로모터를 암호화하는 서열, 서열 번호 885의 서열을 갖는 핵 국재화 신호, SpCas9 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 서열 번호: 887의 서열을 갖는 핵 국재화 신호, 정지 코돈, 미니폴리 A 서열, 제2 AAV2 ITR, 및 서열 번호: 908의 서열을 갖는 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 5' 내지 3', 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 프로모터를 암호화하는 서열, 제1 핵 국제화 신호를 암호화하는 서열, 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 제2 핵 국제화 신호를 암호화하는 서열, 정지 코돈, 폴리 A 서열, 제2 ITR, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진 작제물은 조절 서열을 추가로 포함한다. 본 개시내용의 예시적인 조절 서열은

(서열 번호: 909)의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 프로모터를 암호화하는 서열, 제1 핵 국제화 신호를 암호화하는 서열, 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 제2 핵 국제화 신호를 암호화하는 서열, 정지 코돈, 폴리 A 서열, 제2 ITR, 조절 서열 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 서열 번호: 907의 서열을 갖는 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 AAV2 ITR, CK8e 프로모터를 암호화하는 서열, 서열 번호: 885의 서열을 갖는 핵 국재화 신호, SpCas9 뉴클레아제를 암호화하는 서열, 서열 번호: 887의 서열을 갖는 핵 국재화 신호, 정지 코돈, 미니폴리 A 서열, 제2 AAV2 ITR, 서열 번호: 909의 서열을 갖는 조절 서열, 및 서열 번호: 908의 서열을 갖는 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 하나 이상의 스페이서 서열을 추가로 포함할 수 있다. 본 개시내용의 예시적인 스페이서 서열은 이들 사이의 모든 범위를 포함하는, 1 내지 1500개 뉴클레오타이드의 길이를 갖는다. 일부 구현예에서, 스페이서 서열은 5'로부터 3'로 ITR, 프로모터, 핵 국재화 서열, 뉴클레아제, 정지 코돈, 폴리A 서열, 전이 인자 역위된 반복물, 및/또는 조절 인자에 위치할 수 있다. 일부 구현예에서, 작제물은 서열 번호: 899, 서열 번호: 900, 서열 번호: 901, 또는 서열 번호: 902를 포함하거나 이로 이루어진 서열을 가질 수 있다.
E. AAV-sgRNA 벡터
일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 적어도 제1 서열 및 gRNA를 암호화하는 제2 서열는 AAV 벡터내로 패키지될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 gRNA를 암호화하는 제1 서열, gRNA를 암호화하는 제2 서열, 및 gRNA를 암호화하는 제3 서열은 AAV 벡터내로 패키지될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 gRNA를 암호화하는 제1 서열, gRNA를 암호화하는 제2 서열, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 및 gRNA를 암호화하는 제4 서열은 AAV 벡터내로 패키지될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 gRNA를 암호화하는 제1 서열, gRNA를 암호화하는 제2 서열, gRNA를 암호화하는 제3 서열, gRNA를 암호화하는 제4 서열, 및 gRNA를 암호화하는 제5 서열은 AAV 벡터내로 패키지될 수 있다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 다수의 서열은 AAV 벡터내로 패키지된다. 예를 들면, gRNA를 암호화하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 서열이 AAV 벡터내로 패키지될 수 있다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 각각의 서열은 상이하다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 서열은 동일하다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 서열 모두는 동일하다.
일부 구현예에서, AAV 벡터는 야생형 AAV 벡터이다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 하나 이상의 돌연변이를 함유한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 혈청형 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11 또는 이의 임의의 조합의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된다.
예시적인 AAV-sgRNA 벡터는 sgRNA 서열을 포함하는 중심 서열 영역을 플랭킹하는 2개의 ITR(역위된 말단 반복물) 서열을 함유한다. 일부 구현예에서, ITR는 혈청형 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11 또는 이의 임의의 조합의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된다. 일부 구현예에서, ITR은 제1 혈청형의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래되고 AAV-sgRNA 벡터의 캡시드 단백질을 암호화하는 서열은 제2 혈청형의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된다. 일부 구현예에서, 제1 혈청형 및 제2 혈청형은 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 혈청형 및 제2 혈청형은 동일하지 않다. 일부 구현예에서, 제1 혈청형은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, 또는 AAV11이다. 일부 구현예에서, 제2 혈청형은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, 또는 AAV11이다. 일부 구현예에서, 제1 혈청형은 AAV2이고 제2 혈청형은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, 또는 AAV11이다. 일부 구현예에서, 제1 혈청형은 AAV2이고 제2 혈청형은 AAV9이다.
예시적인 AAV-sgRNA 벡터는 gRNA 서열을 포함하는 중심 서열 영역을 플랭킹하는 2개의 ITR(역위된 말단 반복물) 서열을 함유한다. 일부 구현예에서, ITR은 혈청형 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11 또는 이의 임의의 조합의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된다. 일부 구현예에서, 제1 ITR은 제1 혈청형의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래되고, 제2 ITR은 제2 혈청형의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래되고 AAV-sgRNA 벡터의 캡시드 단백질을 암호화하는 서열은 제3 혈청형의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된다. 일부 구현예에서, 제1 혈청형 및 제2 혈청형은 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 혈청형 및 제2 혈청형은 동일하지 않다. 일부 구현예에서, 제1 혈청형, 제2 혈청형, 및 제3 혈청형은 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 혈청형, 제2 혈청형, 및 제3 혈청형은 동일하지 않다. 일부 구현예에서, 제1 혈청형은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, 또는 AAV11이다. 일부 구현예에서, 제2 혈청형은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, 또는 AAV11이다. 일부 구현예에서, 제3 혈청형은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, 또는 AAV11이다. 일부 구현예에서, 제1 혈청형은 AAV2이고, 제2 혈청형은 AAV4이며 제3 혈청형은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, 또는 AAV11이다. 일부 구현예에서, 제1 혈청형은 AAV2이고, 제2 혈청형은 AAV4이며 제3 혈청형은 AAV9이다. 예시적인 AAV-sgRNA 벡터는 sgRNA 서열을 포함하는 중심 서열 영역을 플랭킹하는 2개의 ITR(역위된 말단 반복물) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, ITR은 혈청형 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11 또는 이의 임의의 조합의 AAV 벡터로부터 단리되거나 유래된다. 일부 구현예에서, ITR은 AAV 혈청형에 대한 전체 길이 및/또는 야생형 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, ITR은 AAV 혈청형에 대한 절두된 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, ITR은 AAV 혈청형에 대한 신장된 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, ITR은 동일한 AAV 혈청형에 대한 야생형 서열과 비교하여 서열 변이를 포함하는 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 서열 변이는 하나 이상의 치환, 결실, 삽입, 역위, 또는 전좌를 포함한다. 일부 구현예에서, ITR은 적어도 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149 또는 150개의 염기쌍을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, ITR은 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149 또는 150개의 염기쌍을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, ITR은 길이가 110 ± 10개의 염기쌍이다. 일부 구현예에서, ITR은 길이가 120 ± 10개의 염기쌍이다. 일부 구현예에서, ITR은 길이가 130 ± 10개의 염기쌍이다. 일부 구현예에서, ITR은 길이가 140 ± 10개 염기쌍이다. 일부 구현예에서, ITR은 길이가 150 ± 10개의 염기쌍이다. 일부 구현예에서, ITR은 길이가 115, 145, 또는 141개의 염기쌍이다. 일부 구현예에서, ITR은 서열 번호: 880, 서열 번호: 881, 서열 번호: 882, 또는 서열 번호: 883으로부터 선택된 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, AAV-sgRNA 벡터는 벡터의 패키징 및 sgRNA의 발현을 촉진시키는 추가의 인자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, AAV-sgRNA 벡터는 전이 인자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, AAV-sgRNA 벡터는 조절 인자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조절 인자는 활성인자 또는 억제인자를 포함한다. 일부 구현예에서, AAV-sgRNA 서열은 비-기능성이거나 "스터퍼(stuffer)" 서열을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 예시적인 스터퍼 서열은 포유동물(사람 포함)의 게놈 서열에 대해 일부(비-제로 퍼센트의) 동일성(identity) 또는 상동성(homology)을 가질 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 예시적인 스터퍼 서열은 포유동물(사람 포함)의 게놈 서열에 대한 동일성 또는 상동성을 가지지 않을 수 있다. 본 개시내용의 예시적인 스터퍼 서열은 대상체에게 AAV 벡터의 투여 후 전사되지 않거나 해독되지 않은 천연적으로 발생하는 비-암호화 서열 또는 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
일부 구현예에서, AAV-sgRNA 벡터는 효모, 세균, 곤충 세포, 또는 포유동물 세포내에서 생산하기 위해 최적화될 수 있다. 일부 구현예에서, AAV-sgRNA 벡터는 사람 세포내에서 발현을 위해 최적화될 수 있다. 일부 구현예에서, AAV-Cas9 벡터는 바큘로바이러스 발현 시스템내에서 발현하기 위해 최적화될 수 있다.
일부 구현예에서, AAV-sgRNA 벡터는 적어도 하나의 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, AAV-sgRNA 벡터는 적어도 2개의 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, AAV-sgRNA 벡터는 적어도 3개의 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, AAV-sgRNA 벡터는 적어도 4개의 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, AAV-sgRNA 벡터는 적어도 5개의 프로모터를 포함한다. 예시적인 프로모터는 예를 들면, 면역글로불린 경쇄, 면역글로불린 중쇄, T-세포 수용체, HLA DQ a 및/또는 DQ β, β-인터페론, 인터루킨-2, 인터루킨-2 수용체, MHC 제II 부류 5, MHC 제II 부류 HLA-Dra, β-액틴, 근육 크레아틴 키나제(MCK), 프레알부민(트랜스티레틴), 엘라스타제 I, 메탈로티오네인(MTII), 콜라게나제, 알부민, α-페토단백질, t-글로빈, β-글로빈, c-fos, c-HA-ras, 인슐린, 신경 세포 부착 분자(NCAM), α1-안티트리파인, H2B(TH2B) 히스톤, 마우스 및/또는 제I형 콜라겐, 글루코즈-조절된 단백질(GRP94 및 GRP78), 랫트 성장 호르몬, 사람 혈청 아밀로이드 A(SAA), 트로포닌 I(TN I), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 듀켄씨 근 이영양증, SV40, 폴리오마, 레트로바이러스, 파필로마 바이러스, B형 간염 바이러스, 사람 면역결핍증 바이러스, 사이토메갈로바이러스(CMV), 및 긴팔 원숭이 백혈병 바이러스를 포함한다. 추가의 예시적인 프로모터는 U6 프로모터, H1 프로모터, 및 7SK 프로모터를 포함한다.
일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 서열은 서열 번호: 383-705, 709-711, 715-717, 790-862, 및 864로부터 선택된 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, AAV 벡터는 gRNA를 암호화하는 제1 서열 및 gRNA를 암호화하는 제2 서열을 포함하고, 제1 프로모터는 gRNA를 암호화하는 제1 서열의 발현을 구동시키며 제2 프로모터는 gRNA를 암호화하는 제2 서열의 발현을 구동시킨다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 프로모터는 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 프로모터는 상이하다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 프로모터는 H1 프로모터, U6 프로모터, 및 7SK 프로모터로부터 선택된다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 제1 서열 및 gRNA를 암호화하는 제2 서열은 동일하다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 제1 서열 및 gRNA를 암호화하는 제2 서열은 동일하지 않다.
일부 구현예에서, AAV 벡터는 gRNA를 암호화하는 제1 서열, gRNA를 암호화하는 제2 서열, 및 gRNA를 암호화하는 제3 서열을 포함하고, 제1 프로모터는 gRNA를 암호화하는 제1 서열의 발현을 구동시키고, 제2 프로모터는 gRNA를 암호화하는 제2 서열의 발현을 구동시키며, 제3 프로모터는 gRNA를 암호화하는 제3 서열의 발현을 구동시킨다. 일부 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 프로모터 중 적어도 2개는 동일하다. 일부 구현예에서, 각각의 제1, 제2, 및 제3 프로모터는 상이하다. 일부 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 프로모터는 H1 프로모터, U6 프로모터, 및 7SK 프로모터로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터는 U6 프로모터이다. 일부 구현예에서, 제2 프로모터는 H1 프로모터이다. 일부 구현예에서, 제3 프로모터는 7SK 프로모터이다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터는 U6 프로모터이고, 제2 프로모터는 H1 프로모터이며, 제3 프로모터는 7SK 프로모터이다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 제1 서열, gRNA를 암호화하는 제2 서열, 및 gRNA를 암호화하는 제3 서열은 동일하다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 제1 서열, gRNA를 암호화하는 제2 서열, 및 gRNA를 암호화하는 제3 서열은 동일하지 않다.
일부 구현예에서, AAV 벡터는 gRNA를 암호화하는 제1 서열, gRNA를 암호화하는 제2 서열, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 및 gRNA를 암호화하는 제4 서열을 포함하고, 제1 프로모터는 gRNA를 암호화하는 제1 서열의 발현을 구동시키고, 제2 프로모터는 gRNA를 암호화하는 제2 서열의 발현을 구동시키며, 제3 프로모터는 gRNA를 암호화하는 제3 서열의 발현을 구동시키고, 제4 프로모터는 gRNA를 암호화하는 제4 서열을 발현을 구동시킨다. 일부 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 프로모터 중 적어도 2개는 동일하다. 일부 구현예에서, 각각의 제1, 제2, 제3, 및 제4 프로모터는 상이하다. 일부 구현예에서, 각각의 제1, 제2, 제3 및 제4 프로모터는 H1 프로모터, U6 프로모터, 및 7SK 프로모터로부터 선택된다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 제1 서열, gRNA를 암호화하는 제2 서열, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 및 gRNA를 암호화하는 제4 서열은 동일하다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 제1 서열, gRNA를 암호화하는 제2 서열, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 및 gRNA를 암호화하는 제4 서열은 동일하지 않다.
일부 구현예에서, AAV 벡터는 gRNA를 암호화하는 제1 서열, gRNA를 암호화하는 제2 서열, gRNA를 암호화하는 제3 서열, gRNA를 암호화하는 제4 서열, 및 gRNA를 암호화하는 제5 서열을 포함하고, 제1 프로모터는 gRNA를 암호화하는 제1 서열의 발현을 구동시키고, 제2 프로모터는 gRNA를 암호화하는 제2 서열의 발현을 구동시키며, 제3 프로모터는 gRNA를 암호화하는 제3 서열의 발현을 구동시키고, 제4 프로모터는 gRNA를 암호화하는 제4 서열의 발현을 구동시키며, 제5 프로모터는 gRNA를 암호화하는 제5 서열의 발현을 구동시킨다. 일부 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 프로모터 중 적어도 2개는 동일하다. 일부 구현예에서, 각각의 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 프로모터는 상이하다. 일부 구현예에서, 각각의 제1, 제2, 제3, 및 제4 프로모터는 상이하다. 일부 구현예에서, 각각의 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 프로모터는 H1 프로모터, U6 프로모터, 및 7SK 프로모터로부터 선택된다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 제1 서열, gRNA를 암호화하는 제2 서열, gRNA를 암호화하는 제3 서열, gRNA를 암호화하는 제4 서열, 및 gRNA를 암호화하는 제5 서열은 동일하다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 제1 서열, gRNA를 암호화하는 제2 서열, gRNA를 암호화하는 제3 서열, gRNA를 암호화하는 제4 서열, 및 gRNA를 암호화하는 제5 서열은 동일하지 않다.
일부 구현예에서, AAV-sgRNA 벡터는 서열 번호: 910, 서열 번호: 911, 서열 번호: 912, 또는 서열 번호: 913로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV-sgRNA 벡터는 서열 번호: 914, 서열 번호: 915, 서열 번호: 916, 또는 서열 번호: 917으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV-sgRNA 벡터는 서열 번호: 918, 서열 번호: 919, 서열 번호: 920, 또는 서열 번호: 921로부터 선택된 서열을 포함한다. 예시적인 AAV-sgRNA 벡터는 표 5에 제공된다.
[표 5]


















서열 번호: 910 내지 921을 포함하는 구현예를 포함하는, 본 개시내용의 유전자 편집 작제물의 일부 구현예에서, 작제물은 제1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, 제2 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제3 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 본 개시내용의 gRNA를 포함하는 예시적인 서열은 서열 번호: 383-705, 709-711, 715-717, 790-862, 864이다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 서열은 CACTAGAGTAACAGTCTGAC(서열 번호: 708)이다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 서열은 CACCAGAGTAACAGTCTGAG(서열 번호: 714)이다. 일부 구현예에서, gRNA를 암호화하는 서열은 CACCAGAGTAACAGTCTGAC(서열 번호: 863)이다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, 및 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 제3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, 및 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 제3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, 및 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 제3 서열을 포함한다. 본 개시내용의 예시적인 프로모터는 (서열 번호: 922)의 서열을 갖는 U6 프로모터, (서열 번호: 923)의 서열을 갖는 H1 프로모터, 및 (서열 번호: 924)의 서열을 갖는 7SK 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 프로모터는 U6 프로모터(서열 번호: 922), H1 프로모터(서열 번호: 923), 및 7SK 프로모터(서열 번호: 924)로부터 각각 개별적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 프로모터는 U6 프로모터(서열 번호: 922), 및 H1 프로모터(서열 번호: 923)로부터 각각 개별적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, U6 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, H1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제2 서열, 7SK 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, U6 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 7SK 프로모터, 및 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 제3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, U6 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 7SK 프로모터, 및 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 제3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 작제물은, 5'로부터 3'로, U6 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 7SK 프로모터, 및 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 제3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, 제2 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제3 서열을 포함하는 작제물은 또한 적어도 2개의 역위된 말단 반복물(ITR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, 제2 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제3 서열을 포함하는 작제물은 또한 혈청형 2의 AAV(AAV2)를 포함하는 적어도 2개의 ITR 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, 제2 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제3 서열을 포함하는 작제물은 적어도 2개의 ITR 서열을 추가로 포함하며, 여기서 제1 ITR 서열은 혈청형 4의 AAV(AAV4)로부터 단리되거나 유래되고 제2 ITR 서열은 혈청형 2의 AAV(AAV2)로부터 단리되거나 유래된다. 예시적인 ITR 서열은 (서열 번호: 881), (서열 번호: 883), (서열 번호: 946), 및 (서열 번호: 882)이다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 ITR, 제1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, 제2 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 ITR, U6 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, H1 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 7SK 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 및 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 및 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 및 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호:: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 ITR, U6, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 및 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 7SK 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 ITR, U6, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 및 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 7SK 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 5'로부터 3'로 제1 ITR, 제1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, 제2 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 및 제2 ITR을 포함하는 작제물은 폴리 A 서열을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리A 서열은 미니폴리A 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 본 개시내용의 예시적인 미니폴리A 서열은 TAGCAATAAAGGATCGTTTATTTTCATTGGAAGCGTGTGTTGGTTTTTTGATCAGGCGCG(서열 번호: 903)의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 ITR, 제1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, 제2 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, U6 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, H1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제2 서열, 7SK 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, U6 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 7SK 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, U6 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 7SK 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 5'로부터 3'로 제1 ITR, 제1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, 제2 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하는 작제물은 전이 인자 역위된 반복물을 추가로 포함한다. 본 개시내용의 예시적인 전이 인자 역위된 반복물은 (서열 번호: 907)의 뉴클레오타이드 서열 및/또는
(서열 번호: 908)의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 제1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, 제2 프로모터, gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, U6 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, H1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제2 서열, 7SK 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열 , 제2 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, U6 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 7SK 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로, 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, U6 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 7SK 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 제1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, 제2 프로모터, gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하는 작제물은 조절 서열을 추가로 포함한다. 본 개시내용의 예시적인 조절 서열은 (서열 번호: 909)
의 뉴클레오타이드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 제1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, 제2 프로모터, gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 조절 서열, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, U6 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, H1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제2 서열, 7SK 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 조절 서열, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 조절 서열, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 조절 서열, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 조절 서열, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, U6 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 7SK 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 조절 서열, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, U6 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 7SK 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 조절 서열, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 제1 ITR, 제1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, 제2 프로모터, 및 gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하는 작제물은 스터퍼 서열(stuffer sequence)을 포함한다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, U6 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, H1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제2 서열, 7SK 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 스터퍼 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 스터퍼 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 스터퍼 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 스터퍼 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, U6 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 7SK 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 스터퍼 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 ITR, U6 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 7SK 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 스터퍼 서열, 미니폴리A 서열, 및 제2 ITR을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 제1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, 제2 프로모터, gRNA를 암호화하는 제2 서열, 제3 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 스터퍼 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 조절 서열, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, U6 프로모터, gRNA를 암호화하는 제1 서열, H1 프로모터, gRNA를 암호화하는 제2 서열, 7SK 프로모터, gRNA를 암호화하는 제3 서열, 스터퍼 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 조절 서열, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 스터퍼 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 조절 서열, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 스터퍼 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 조절 서열, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, 제1 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 제2 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 제3 프로모터, 서열 번호: 863의 gRNA를 암호화하는 서열, 스터퍼 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 조절 서열, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, U6 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 7SK 프로모터, 서열 번호: 708의 gRNA를 암호화하는 서열, 스터퍼 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 조절 서열, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 5'로부터 3'로 제1 전이 인자 역위된 반복물, 제1 ITR, U6 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, H1 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 7SK 프로모터, 서열 번호: 714의 gRNA를 암호화하는 서열, 스터퍼 서열, 미니폴리A 서열, 제2 ITR, 조절 서열, 및 제2 전이 인자 역위된 반복물을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 작제물은 하나 이상의 스페이서 서열을 추가로 포함할 수 있다. 본 개시내용의 예시적인 스페이서 서열은 이들 사이의 모든 범위를 포함하는 1 내지 1500개의 뉴클레오타이드의 길이를 갖는다. 일부 구현예에서, 스페이서 서열은 ITR, 프로모터, gRNA을 암호화하는 서열, 폴리A 서열, 전이 인자 역위된 반복물, 스터퍼 서열, 및/또는 조절 인자에 대해 5'로부터 3'로의 위치에서 위치할 수 있다.
V. 약제학적 조성물 및 전달 방법
임상 적용을 위해, 약제학적 조성물은 의도된 적용을 위해 적절한 형태로 제조한다. 일반적으로, 이는 발열 물질 뿐만 아니라 사람 또는 동물에 유해할 수 있는 다른 불순물도 필수적으로 포함하지 않는 조성물을 제조함을 포함한다.
적절한 염 및 완충제는 약물, 단백질 또는 전달 벡터가 안정하도록 하고 표적 세포에 의해 흡수되도록 하기 위해 사용된다. 본 개시내용의 수성 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 수성 매질 속에 용해되거나 분산된, 유효량의 약물, 벡터 또는 단백질을 포함한다. 어구 "약제학적으로 또는 약리학적으로 허용되는"은 동물 또는 사람에게 투여되는 경우 부작용, 알레르기, 또는 다른 부적당한 반응을 생성하지 않는 분자 실체 및 조성물을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"는 사람에게 투여하기에 적합한 약제와 같은 약제를 제형화하는데 사용하기 위해 허용가능한 용매, 완충제, 용액, 분산 매질, 코팅, 항세균제 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제를 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 용도는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 본 개시내용의 활성 성분과 비혼화성이 아닌 임의의 통상적인 매질 또는 제제, 치료학적 조성물에서 이의 용도를 사용할 수 있다. 보충적인 활성 성분은 또한 조성물내로 혼입될 수 있으며, 단 이들은 조성물의 벡터 또는 세포를 불활성화시키지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 활성 조성물은 전통적인 약제학적 제제를 포함할 수 있다. 본 개시내용에 따른 이러한 조성물의 투여는 표적 조직이 이러한 경로를 통해 이용가능한 한, 그러나 일반적으로는 전신 투여를 포함하는 임의의 일반적인 경로를 통할 수 있다. 이는 경구, 비강, 또는 볼내를 포함한다. 대안적으로, 투여는 피내, 피하, 근육내, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해, 또는 근육 조직내로의 직접 주사에 의해 이루어질 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 상술한 바와 같은, 약제학적으로 허용되는 조성물로서 투여될 수 있다.
활성 화합물은 또한 비경구적으로 또는 복강내 투여될 수 있다. 설명의 방식으로, 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염의 용액은 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 표면활성제와 적합하게 혼합된 물 속에서 제조할 수 있다. 분산제는 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물 및 오일 속에서 제조할 수 있다. 저장 및 사용의 통상의 조건 하에서, 이러한 제제는 일반적으로 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유한다.
주사가능한 용도에 적합한 약제학적 형태는 예를 들면, 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 일시적인 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 일반적으로, 이러한 제제는 용이한 주사가능성이 존재하는 정도로 멸균성이고 유체이다. 제제는 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야 하고 세균 및 진균과 같은, 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 적절한 용매 또는 분산 매질은 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유할 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 표면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 유발할 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들면, 슈가 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에서 사용함으로써 유발할 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 경우에 따라 임의의 다른 성분(예를 들면, 상기 열거된 바와 같음)과 함께 적절한 양의 활성 성분을 용매 내에 혼입시킨 후, 여과된 멸균에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 멸균된 다양한 활성 성분을 기본 분산 매질 및 예컨대, 상기 나열된 바와 같은, 목절한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조한다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분(들)의 분말 및 이의 앞서 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가의 목적한 성분의 분말을 수득하는 진공-건조 및 동결-건조 기술을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 조성물은 중성 또는 염 형태로 제형화된다. 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 무기 산(예컨대, 염화수소산 또는 인산), 또는 유기산(예컨대, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등) 등으로부터 유래된 산 부가염(단백질의 유리 아미노 그룹으로 형성됨)을 포함한다. 단백질의 유리 카복실 그룹과 함께 형성된 염은 또한 무기 염기(예컨대, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 수산화 제2철) 또는 유기 염기(예컨대, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인) 등으로부터 유래될 수 있다.
제형화시, 용액은 바람직하게는 투여 제형과 혼용성인 방식으로 및 치료학적으로 효과적인 양으로 투여된다. 제형은 주사가능한 용액, 약물 방출 캅셀 등과 같은 다양한 투여형으로 용이하게 투여될 수 있다. 수용액으로의 비경구 투여를 위해, 예를 들면, 용액은 일반적으로 적합하게 완충되고 액체 희석제는 우선 예를 들면 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장성이 되도록 한다. 이러한 수용액은 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여를 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 멸균 수성 매질은 당해 분야의 기술자에게 공지된 바와 같이, 특히 본 개시내용의 측면에서 사용된다. 설명하기 위하여, 단일 용량은 1 ml의 등장성 NaCl 용액 속에 용해시키고 1000 ml의 대량피하주사 유액에 첨가되거나 적절한 주입 부위에 주입된다(참고: 예를 들면, "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, pages 1035-1038 및 1570-1580). 투여량의 일부 변화는 치료되는 대상체의 상태에 따라 필수적으로 일어날 것이다. 투여에 관여하는 개인은 어떠한 상황에서도 개인 대상체에 대해 적절한 용량을 결정할 것이다. 또한, 사람 투여를 위해, 제제는 생물학 표준(Biologics standards)의 FDA 사무국에 의해 요구된 바와 같은 멸균성, 발열원성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 Cas9 또는 Cpf1 및 gRNA는 입양 세포 전달(ACT)를 사용하여 환자에게 전달될 수 있다. 입양 세포 전달시, 하나 이상의 발현 작제물은 환자(자가조직의)로부터 또는 환자 이외의 1명 이상의 개인(들)(동종이계)로부터 유래되는 세포에 대해 생체외 제공된다. 세포는 후속적으로 환자에게 도입되거나 재도입된다. 따라서, 일부 구현예에서, Cas9 또는 Cpf1을 암호화하는 하나 이상의 핵산 및 디스트로핀 스플라이스 부위를 표적화하는 가이드 RNA는 세포가 환자에게 도입되거나 재도입되기 전에 생체외로 세포에 제공된다.
다음의 표는 본원에 개시된 조성물 및 방법과 함께 사용하기 위한 예시적인 프라이머 및 게놈성 표적화 서열을 제공한다.
[표 6]
















* 이러한 표에서, 대문자는 유전자의 엑손 서열에 대해 정렬하는 뉴클레오타이드를 나타낸다. 소문자는 유전자의 인트론 서열에 대해 정렬하는 뉴클레오타이드를 나타낸다.
[표 7]
















* 당해 표에서, 대문자는 유전자의 엑손 서열에 대해 정렬하는 sgRNA 뉴클레오타이드를 나타낸다. 소문자는 유전자의 인트론 서열에 대해 정렬하는 sgRNA 뉴클레오타이드를 나타낸다.
VI. 서열 표
[표 8]

[표 9]

[표 10]

[표 11]

[표 12]




[표 13]




[표 14]

[표 15]
VII. 실시예
다음의 실시예는 본 개시내용의 바람직한 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 다음의 실시예에 개시된 기술은 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내며, 따라서 이의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있음이 당해 분야의 기술자에게 인식되어야 한다. 그러나, 당해 분야의 기술자는 본 개시내용의 측면에서 많은 변화가 개시된 구체적인 구현예에서 이루어질 수 있고 본 개시내용의 취지 및 영역으로부터 벗어남이 없이 동일하거나 유사한 결과를 여전히 수득할 수 있음을 인식하여야 한다.
실시예 1 - 물질 및 방법
연구 승인. 본 연구에서 동물을 포함하는 모든 실험 과정은 텍사스 대학 사우쓰웨스턴 의학 센터 기관의 동물 보호 및 사용 위원회(University of Texas Southwestern Medical Center's Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 검토되고 승인되었다.
마우스에서 CRISPR/Cas9-매개된 엑손 50 결실. 마우스 Dmd 유전자자리의 엑손 50 서열 주변의 2개의 단일-가이드 RNA(sgRNA) 특이적인 인트론 영역을 다음의 프라이머를 사용하여 벡터 px330 내로 클로닝하였다: Dmd 엑손 50_F1: 5'-CACCGAAATGATGAGTGAAGTTATAT-3'(서열 번호: 926); Dmd 엑손 50_R1: 5'- AAACATATAACTTCACTCATCATTTC-3'(서열 번호: 927); Dmd 엑손 50_F2: 5' CACCGGTTTGTTCAAAAGCGTGGCT-3'(서열 번호: 928); Dmd 엑손 50_R2: 5'- AAACAGCCACGCTTTTGAACAAAC-3'(서열 번호: 929).
sgRNA의 시험관내 전사를 위해, T7 프로모터 서열을 다음의 프라이머를 사용하여 PCR에 의해 sgRNA 주형(template)에 가하였다: Dmd 엑손 50_T7-F1: GAATTGTAATACGACTCACTATAGGAATGATGAGTGAAGTTATAT(서열 번호: 930); Dmd 엑손 50_T7-F2: GAATTGTAATACGACTCACTATAGGGTTTGTTCAAAAGCGTGGCT(서열 번호: 931); Dmd 엑손 50_T7-Rv: AAAAGCACCGACTCGGTGCCAC(서열 번호: 932).
겔 정제된 PCR 생성물을 MEGAshortscript T7 키트(Life Technologies)를 사용하여 시험관내 전사를 위한 주형으로서 사용하였다. sgRNA를 MEGAclear 키트(Life Technologies)로 정제하고 뉴클레아제가 들어있지 않는 물(Ambion)로 용출시켰다. 가이드 RNA의 농도를 NanoDrop 장치(Thermo Scientific)로 측정하였다.
△Ex50 마우스의 유전형 분석. △Ex50 마우스를 표적화된 영역: Geno50-F: 5'-GGATTGACTGAAATGATGGCCAAGG-3'(서열 번호: 937); Geno50-R: 5'-CTGCCACGATTACTCTGCTTCCAG-3'(서열 번호: 938)을 포함하는 프라이머를 사용하여 유전형분석하였다. 꼬리 생검물(tail biopsies)을 100 μL의 25-mM NaOH, 0.2-mM EDTA(pH 12)에서 20분 동안 95℃에서 소화시켰다. 꼬리를 약하게 원심분리한 후 100 μL의 40-mM 트리스·HCl(pH 5)을 가하고 혼합하여 균질화하였다. 2 마이크로리터의 당해 반응물을 하기 프라이머를 사용한 후속적인 PCR 반응에 사용한 후, 겔 전기영동하였다.
플라스미드. 2A-EGFP 및 sgRNA의 골격와 함께 사람 코돈 최적화된 SpCas9 유전자를 함유하는 pSpCas9(BB)-2A-GFP(PX458) 플라스미드는 Addgene(플라스미드 #48138)으로부터 구입하였다. AAV TRIPSR 플라스미드는 더크 그림(Dirk Grimm) 박사(하이델베르크 대학 병원)로부터 입수하였다. sgRNA의 클로닝을 BbsI 부위를 사용하여 수행하였다. pGL3-CK8e 플라스미드는 스티브 하우스카(Stephen Hauschka) 박사(워싱턴 대학 생화학부, 미국 시애틀 소재)로부터 입수하였다. AAV-miniCMV-Cas9-shortPolyA 플라스미드는 딕 그림 박사(하이델베르크 대학 병원)로부터 입수하였다. 본 원고에 사용된 최종 AAV9-CK8-CRISPR/Cas9 벡터를 생성하기 위해, AAV-miniCMV-Cas9-short-PolyA를 PacI 및 NheI 효소로 분해하여 miniCMV 프로모터를 제거하였다. CK8 프로모터를 PacI 및 NheI 부위 서열을 함유하는 프라이머를 사용하여 pGL3-CK8e 플라스미드로부터 증폭시키고 소화된 벡터내로 클로닝하여 AAV-CK8-Cas9-shortPolyA 플라스미드를 생성하였다.
엑손 51을 스키핑하기 위한 sgRNA 확인 및 클로닝. Dmd 엑손 51 가이드 RNA를 crispr.mit.edu를 사용하여 정의하였다. 가이드 서열을 다음의 프라이머를 사용하여, 펭 창(Feng Zhang)로부터의 선물인 Addgene 플라스미드 #42230(6)내로 클로닝하였다: Dmd 엑손 51_F1: 5'-CACCGAGAGTAACAGTCTGACTGG -3'(서열 번호: 942); Dmd 엑손 51_R1: 5'-AAACGTCAGACTGTTACTCTAGTGC-3'(서열 번호: 943); Dmd 엑손 51_F2: 5'-CACCGCACTAGAGTAACAGTCTGAC-3'(서열 번호: 944); Dmd 엑손 51_R2: 5'- AAACCCAGTCAGACTGTTACTCTC-3'(서열 번호: 945). 가이드 서열을 AAV 골격내로 클로닝하기 전에 10T1/2 세포를 사용하여 배양물 속에서 시험하였다.
골든 게이트 시스템(Golden Gate system)을 사용한 AAV 골격내에서 트리플리케이트 sgRNA 조립. AAV TRISPR 골격 클로닝 시스템의 조립은 골든 게이트 조립의 2개의 연속 단계에 의존한다. gRNA의 공여체 플라스미드내로의 제1 단계 조립. 올리고뉴클레오타이드의 어닐링은 2.5 μl의 각각의 올리고(0.5 μM), 5 μl의 NE완충제 2(NEB) 및 40 μL의 ddH2O를 함유하는 반응물을 95℃로 5분 동안 가열 블록(heating block)을 사용하여 가열함으로써 수행한다. 공여체 플라스미드 혼합물 40 fmol(~100 ng) 목적 골격(destination backbone)내로의 조립 반응을 위해, 1 μL의 어닐링(annealing)되고, 희석된 올리고, 0.75 μL의 Esp3I, 1 μL의 완충제 탕고(tango)(둘 다 Thermo Scientific), 1 μL의 T4 DNA 리가제(400 U/μL)(NEB) 뿐만 아니라 ATP 및 DTT를 1 mM의 최종 농도에서 총 10 μL의 용적으로. 써모사이클러(thermocycler)를 사용하여, 25 내지 50회 주기의 37℃/3분에 이은 20℃/5분을 수행한다. 제한 효소 및 리가제를 80℃에서 20분 동안 가열하여 변성시킨다. 화학-적격성(chemo-competent) 세균의 형질전환을 위해 3 μL의 당해 반응물을 SOC(37℃, 800 rpm, 40분)에 회수하고 클로람페니콜(25 μg/mL)을 함유하는 LB-한천 플레이트에 스프레딩(spreading)한다. sgRNA를 암호화하는 어닐링된 올리고뉴클레오타이드를 음성 선택 마커 ccdB(클로닝 동안 배경을 감소시키기 위함) 뿐만 아니라 클로람페니콜 내성 유전자도 수반하는 공여체 플라스미드 내로 클로닝한다. 정확한 조립을 시험하기 위해 플라스미드를 프라이머 Dono-R-5'-GTATGTTGTGTGGAATTGTGAG-3'(서열 번호: 948)를 사용하여 서열분석하였다. 제2 단계는 U6, H1 또는 7SK 프로모터의 전사 제어 하에서 하나의 sgRNA의 발현을 구동시키는 3개의 이러한 공여체 플라스미드를 AAV ITR을 수반하는 수용체 플라스미드와 함께 제2 골든 게이트 조립 속에 혼주하는 것이다. 조립 반응은 모든 4개의 플라스미드를 함유할 것이다: 공여체 플라스미드-#1-U6-sgRNA, 공여체 플라스미드-#2-H1-sgRNA, 공여체 플라스미드-#3-7SK-sgRNA 및 ITR을 함유하는 수용체 플라스미드. BbsI를 사용한 소화는 각각의 단편(U6, H1, 7SK, 수용체 골격)에 대해 독특한 오버행(overhang)을 생성할 것이다. 연결 과정 동안, 이러한 오버행은 어닐링되어 3개의 카세트가 서로 일치하는 경우, 환형 플라스미드 만이 수득된다.
혈청 크레아티닌 키나제(CK) 측정. 마우스 혈청 CK를 UT 사우쓰웨스턴 의학 센터(UT Southwestern Medical Center)에서 대사 표현형 코어에 의해 측정하였다. 혈액은 턱밑 정맥으로부터 수집하고 혈청 CK 수준은 VITROS 화학 7 제품 CK 슬라이드에 의해 측정하여 VITROS 250 화학 시스템을 사용하여 CK 활성을 정량적으로 측정하였다.
생체내 개 연구 . 근육내(IM) 주사를 환기된 일반적인 마취 하에서 1개월령의 △E50 MD 개에서 수행하였다. 1회 단일 주사를 좌측 두개골 근육의 4개의 상이한 부위에서 수행하였다. 모든 개에게 아편제(부프레노르핀)의 예비 투약, 수술전후 항생작용 및 수술후 4일의 진통제(카르프로펜)을 제공하였다. 2마리의 영향받은 개에게 근편집 성분(myoediting component)인, AAV-Cas9 및 AAV-sgRNA-ex51와 혼합된 rAAV를 제공하였으며, 이는 주사된 근육당 1E13vg의 최종 농도로 수유된 링거액 속에서 제조하였다.
실시예 2 - 결과
DMD의 사람화된 모델. DMD 환자에서 가장 일반적인 핫 스팟 돌연변이(hot spot mutation) 영역은 엑손 45 내지 51 사이의 영역이며, 엑손 51의 스키핑은 환자의 최대 그룹(13 내지 14%)을 치료하는데 사용될 수 있었다. 생체내에서 CRISPR/Cas9-매개된 엑손 51 스키핑을 시험하기 위하여, 본 발명자들은 2개의 sgRNA에 의해 지시된 CRISPR/Cas9 시스템을 사용하여 엑손 50을 결실시킴으로써 사람 "핫 스폿" 영역을 모사하는 마우스 모델을 생성하였다(도 1의 A). 엑손 50의 결실은 DNA 서열분석으로 확인하였다(도 1의 B). 엑손 50의 결실은 골격근 및 심장내 디스트로핀 단백질의 부재를 초래하는 프레임 밖의 디스트로핀 유전자에 놓여있다(도 1의 C 내지 E). 엑손 50을 결여하는 마우스는 2개월령까지 현저한 이영양성 근육 변화를 나타내었다(도 1의 E). 델타-엑손 50 마우스의 혈청 분석은 근육 손상의 지표인 크레아티닌 키나제(CK) 수준에서 유의적인 증가를 나타내었다(도 1의 F). 이와 함께, 디스트로핀 단백질 발현, 근육 조직학 및 혈청 CK 수준은 △Ex50 마우스 모델의 이영양성 표현형을 입증하였다.
엑손 51을 스킵하기 위한 단일 절단 전략을 사용한 디스트로핀 발현의 회복. 에스. 피오게네스(S. pyogenes) Cas9는 이중 가닥 DNA 브레이크를 생성하기 위해 PAM 서열로서 NAG/NGG를 필요로 한다. 흥미롭게도, 엑손의 공통의 스플라이스 수용체 및 공여체 부위는 NAG 또는 NGG를 함유한다(도 3의 B). 따라서, △Ex50 마우스 모델에서 판독 프레임 및 디스트로핀 발현을 수정하기 위하여, 발명자는 엑손 51의 스플라이스 수용체 및 공여체 부위를 표적화하여, 이를 결실시킴으로써, 프레임내 디스트로핀 단백질을 재생성하는 sgRNA를 생성하였다. sgRNA 가이드가 효율적으로 절단되는지를 시험하기 위하여, 본 발명자들은 우선 마우스 및 사람 세포주에서 이들의 효능을 평가하였다(도 5). DMD 판독 프레임을 수정하는 가장 효율적인 방법을 측정하기 위하여, 본 발명자들은 2개의 상이한 전략을 비교하였다: (1) 스플라이스 수용체 부위를 표적화하는 제1 sgRNA(sgRNA-SA)의 하나의 카피 및 공여체 수용체 부위를 표적화하는 제2 sgRNA(sgRNA-SD)의 하나의 카피를 rAAV9-sgRNA 벡터내로 클로닝하는 이중-가이드 전략; (2) 본 발명자가 동일한 sgRNA(sgRNA-SA)의 3개 카피를 rAAV9-sgRNA 벡터로 클로닝한 트리플리케이트 전략(도 3의 C). sgRNA-SA의 각각의 카피의 발현을 상이한 RNA 프로모터(U6, H1 및 7SK)로 구동시켰다. 본 발명자는 AAV-Cas9 벡터(CK8-Cas9-shortPolyA)를 사용하여 AAV-Cas9를 생성하였으며, 이는 CK8 프로모터를 사용하여 골격근 및 심장 조직내에서 사람화된 SpCas9의 발현을 특이적으로 구동시켰다. AAV를 사용한 P12 마우스의 근육내(IM) 주사 후, 근육 조직을 분석하였다. AAV-Tri-SA 및 AAV-SA+SD를 주입한 △Ex50 마우스로부터의 RNA의 RT-PCR은 엑손 51의 결실(△Ex50-51)이 엑손 49 내지 52로부터의 스플라이싱을 허용하였음을 나타내었다(도 2의 A, 하부 밴드). △Ex50-51 밴드의 RT-PCR 생성물의 서열분석은 엑손 49가 엑손 52로 스플라이싱됨을 확인하였다(도 2의 B). 예측하지 못하게도, RT-PCR 분석은 sgRNA-SA(AAV-Tri-SA)의 트리플리케이트 버젼이 2개의 sgRNAs - sgRNA-SA 및 sgRNA-SD(AAV-SA+SD)을 사용하는 바와 같이 효율적임을 나타내었다.
AAV-Tri-SA 편집 전략의 효율을 추가로 평가하기 위하여, 본 발명자는 전체 근육 단면 전반에 걸쳐서 디스트로핀을 발현하는 섬유의 수를 평가하기 위해 주사된 근육의 조직학적 분석을 수행하였다. 흥미롭게도, AAV-Tri-SA를 주사한 △Ex50 마우스로부터의 근육 동결단면의 디스트로핀 면역염색은 AAV-SA+SD를 주사한 △Ex50 마우스로부터의 근육(평균 31 ± 0.1%)과 비교하여 유의적으로 보다 큰 수의 디스트로핀-양성 섬유를 나타내었다(평균 43 ± 0.9%)(도 3의 D 내지 E, 도 6). 웨스턴 블롯 분석은 골격근내 디스트로핀 발현의 회복을 입증하였다(도 3의 F 내지 G). 근육의 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색은 괴사성 근섬유와 같은 근 이영양증의 조직병리학적 특징이 AAV 전달 후 3주째에 TA 근육에 있어서 감소되었음을 나타내었다(도 4의 A). 근섬유 부위의 분포의 정량적 분석은 △Ex50 근육과 비교하여 AAV-Tri-SA 및 AAV-SA-SD 치료된 근육 둘 다에 대한 섬유 크기에 있어서 명확한 증가를 나타내었다(도 4의 B). 그러나, AAV-Tri-SA 치료된 근육은 AAV-SA+SD 치료된 근육과 비교하여 작은 섬유(<500 μm)의 빈도에 있어서 보다 높은 감소를 나타내었다. 이와 함께, 이러한 결과는 엑손 51의 스플라이스 수용체 부위를 AAV-Tri-SA를 사용한 하나의 단일 절단으로 표적화하는 것이 DMD에서 디스트로핀 발현을 회복하는데 매우 효율적임을 입증한다. 이러한 시도는 엑손 스키핑에 의해 수정될 수 있는 많은 장애에 대해 유용성을 갖는다.
단일 DNA 절단 게놈 편집 전략의 조절. sgRNA에 의해 가이드된 에스. 피오게네스(S. pyogenes) Cas9는 PAM 다음의 표적화된 게놈 유전자자리에 결합하여 PAM 서열에 앞서 이중 가닥 DNA 브레이크(DSB)의 3개의 뉴클레오타이드를 생성한다. 스플라이스 수용체 부위를 표적화함에 의한 방법의 효능을 추가로 평가하기 위하여, 본 발명자들은 엑손 51 스플라이스 수용체 부위에 인접한 영역을 표적화하는, 제2 sgRNA 트리플 가이드 작제물(sgRNA-ex51-SA2)을 설계하였다. 이러한 gRNA는 엑손내로 추가의 PAM 서열 3개 뉴클레오타이드를 사용하여 엑손 51에 대한 스플라이스 수용체 부위에 근접한 DSB를 생성하였다(도 7의 A 및 도 7의 B). 스플라이스 수용체 영역의 인근에서의 및 엑손 서열내에서의 절단은 재프레임화(reframing) 사건 및 엑손 스키핑 사건을 생성하였다. 더욱이, 종에 걸쳐서 인트로 서열보다 다 높은 전환을 나타내는 엑손 서열내 sgRNA를 설계하는 것은 다른 종에 대한 sgRNA의 해독을 촉진시킨다.
sgRNA-ex51-SA2와 커플링된 Cas9의 DNA 절단 활성을 미스매치-특이적인 T7 엔도뉴클레아제 I(T7E1) 검정을 사용하여 10T1/2 마우스 섬유아세포에서 평가하였다(도 8의 A). sgRNA-51-SA2와 커플링된 Cas9에 의해 생성된 돌연변이 유형을 시험하기 위해, 게놈 ‹K-서열분석 분석(genomic deep-sequencing analysis)을 수행하였다. 서열분석 분석은 돌연변이의 9.3%가 PAM 서열의 3개 뉴클레오타이드 3'에 위치한 단일 아데노신(A) 삽입을 함유하였음을 나타내었다. 또한, 돌연변이의 7.3%는 엑손 51에 대한 스플라이스 수용체 부위 및 고도로-예측된 엑손 스플라이싱 인핸서 부위를 덮는 결실을 함유하였다(도 8의 B). sgRNA-ex51-SA2는 Dmd 유전자의 고도로 보존된 영역에 상응하며(도 8의 C 내지 D), 본 발명자는 293T 세포내에서 사람 Dmd 유전자자리를 절단하는 Cas9 및 사람 sgRNA-51의 능력을 시험하였다. T7E1 검정은 예측된 부위에서 명확한 절개를 나타내었다(도 8의 E). 유사하게, 서열 분석은 사람 sgRNA-ex51-SA2와 커플링된 Cas9가 절단 부위 주변에 동일한 아데노신(A) 삽입 및 상이한 범위의 결실을 생성하였음을 나타내었다(도 8의 F).
골격근 및 심장 조직에 대한 Cas9 및 sgRNA-ex51-SA2의 생체내 전달을 위하여, 아데노-관련 바이러스 9(AAV9)를 사용하였으며, 이는 이러한 조직에 대해 우선적인 향성(preferential tropism)을 나타낸다. 근육-특이적인 발현을 추가로 향상시키기 위하여, AAV9-Cas9 벡터(CK8e-Cas9-shortPolyA)를 사용하였으며, 이는 CK8e 프로모터로 지칭된 근육-특이적인 CK 조절 카세트를 함유하고, 이는 근육 및 심장에서의 발현에 대해 고도로 특이적이다(도 9의 A). 이와 함께, 이러한 436 bp 근육-특이적인 카세트 및 4101 bp Cas9 cDNA는 AAV9의 패키징 제한내에 있다. 각각의 sgRNA의 발현은 3개의 RNA 폴리머라제 III 프로모터(U6, H1 및 7SK) 중 하나에 의해 구동되었다(도 9의 B).
단일 DNA 절단에 의한 △Ex50 마우스내 디스트로핀 판독 프레임의 수정. sgRNA-ex51-SA2를 트리플 카피(AAV-Tri-SA2)로, Cas9(AAV-Cas9)와 함께, 근육내(IM) 주사에 의해 마우스에 전달하였다. 주사 후, 근육 조직을 분석하였다. 생체내 표적화 효능은 엑손 48 및 53내 서열에 대한 프라이머를 사용한 RT-PCR 및 표적화된 게놈 영역에 대한 T7E1 검정에 의해 평가하였다. 효율적인 표적 절개가 달성되었는지의 여부를 시험하기 위하여, 본 발명자는 표적 부위에 걸친 771 bp 영역을 증폭시키고 이를 T7EI 검정을 사용하여 분석하였다(도 10의 A). 상응하는 sgRNA를 사용한 SpCas9의 활성은 표적 부위에서 분석하였다. T7EI 검정은 AAV-Cas9 및 AAV9-sgRNA-51-SA2의 전달 후 Dmd 유전자자리의 돌연변이유발을 나타내었다(도 10의 A). Cas9 및 sgRNA-발현 AAV9를 주사한 △Ex50 마우스에서 생성된 돌연변이의 유형을 시험하기 위하여, 표적 부위에 걸친 게놈 PCR 증폭 생성물을 앰플리콘 ‹K-서열분석 분석으로 분석하였다. 표적화된 영역의 ‹K 서열분석은 총 판독물의 27.9%가 표적화된 게놈 부위에서의 변화를 함유하였음을 나타내었다(도 10의 B). 평균적으로, 확인된 돌연변이의 15%는 시험관내에서 마우스 10T1/2 및 사람 293 세포에서 관찰된 동일한 A 삽입을 함유하였다. 이러한 방법을 사용하여 확인한 결실은 엑손 51에 대한 고도로-예측된 엑손 스플라이싱 인핸서 부위를 포함하였다(도 10의 B).
AAV9-Cas9 및 AAV9-sgRNA-51을 근육내 주사한 △Ex50 마우스의 근육으로부터의 RNA의 RT-PCR 생성물은 엑손 51의 결실(△Ex50-51)이 엑손 49 내지 52로부터의 스플라이싱을 허용하였음을 나타내었다(도 11의 A, 하부 밴드). △Ex50-51 밴드의 RT-PCR 생성물을 서열분석함으로써, 엑손 49가 엑손 52로 스플라잉되었음을 확인하였다. 본 발명자의 유전자 편집 전략에 의해 도입된 돌연변이를 추가로 정의하기 위하여, 4개 샘플로부터의 RT-PCR 증폭 생성물을 겔 정제없이 토포이소머라제-기반 티미딘 대 아데노신(TOPO-TA) 클로닝에 적용시킨 후 서열분석하였다. 놀랍게도, 각각의 샘플로부터의 40개 클론의 서열 분석은 서열분석된 클론의 15%에서 확인된 엑손 51-스키핑된 cDNA 생성물(△Ex50-51) 외에도, AAV9-Cas9 및 AAV9-sgRNA-51를 주사한 △Ex50 마우스는 높은 빈도의 재프레임화 사건을 나타내었다. 서열분석된 클론 중, 63%는 엑손 51의 서열내 단일 뉴클레오타이드 삽입을 함유하였다(도 11의 B 내지 C). 관찰된 가장 우성인 삽입 돌연변이는 A 삽입이다.
겔에서, A 삽입은 편집되지 않은 cDNA 생성물로부터 크기가 구별되지 않았으므로, ‹K-서열분석 분석을 수행하여 다른 작은 삽입과 비교한 당해 삽입의 풍부함을 측정하였다. 편집되지 않은 cDNA 생성물 및 재프레임된 cDNA 생성물을 함유하는 상부 밴드의 ‹K-서열분석은 총 판독물의 69.22%가 A 삽입을 지닌 재프레임된 cDNA 생성물을 함유하였고, 17.71%가 편집되지 않은 cDNA 생성물을 함유하였으며, 나머지가 작은 결실 및 삽입을 함유하였음을 나타내었다(도 11의 D). 주사하지 않은 △Ex50 마우스의 ‹K-서열분석 분석은 A 삽입이 Cas9-생성된 편집의 결과임을 확인하였다. 이러한 앰플리콘 ‹K-서열분석 결과는 TOPO-TA 클로닝 및 서열분석으로부터의 결과를 확인하였다. 이와 함께, RT-PCR 분석은 AAV9-Cas9 및 AAV9-sgRNA-51-SA2를 주사한 △Ex50 마우스가 고도로 보존된 엑손 스플라이싱 인핸서 영역내 결실로부터 생성되는 엑손 51 스키핑 사건 외에 엑손 51의 서열내 A 삽입을 함유하는 cDNA 생성물을 사용한 고 빈도의 재프레임화 사건을 나타내었다.
Cas9 및 sgRNA-51-SA2의 근육내 AAV9 전달 후 디스트로핀 발현의 회복.
놀랍게도, AAV-Tri-SA2를 주사한 △Ex50 마우스로부터의 근육 동결단면의 디스트로핀 면역염색은 평균적으로 정상 섬유의 99% 회복을 지닌 유의적으로 보다 높은 수의 디스트로핀-양성 섬유를 나타내었다(도 12의 A, 도 13). 웨스턴 블롯 분석은 골격근내 디스트로핀 발현의 회복을 확인하였다.(도 12의 C, 도 12의 D). 근육의 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색은 근 이영양증의 조직병리학적 특징, 예컨대, 괴사성 근섬유가 AAV 전달후 3주째에 TA 근육내에서 수정되었음을 확인하였다(도 12의 B 및 도 14). 명백한 sgRNA 설계를 사용한 이러한 방법은 가장 일반적인 디스트로핀 돌연변이를 지닌 환자에 대한 직접 적용능을 지닌 DMD 수정의 효능에 있어서 주요 진전을 나타낸다.
sgRNA의 단일 카피 또는 트리플 카피를 발현하는 상이한 AAV9와 조합된 AAV9-Cas9의 근육내 주사 후 디스트로핀 발현의 구제.
생체내에서 sgRNA-ex51-SA2의 트리플 프로모터 발현의 이점을 평가하기 위하여, 상이한 작제물을 시험하였으며, 여기서 sgRNA 발현은 단일 RNA 폴리머라제 III 프로모터(U6 또는 H1 또는 7SK) 및, 별도로 3개의 RNA 폴리머라제 III 프로모터(U6, H1 및 7SK)에 의해 구동시켰다(도 15의 A). 본 발명자들은 sgRNA-ex51-SA2를 U6 프로모터(AAV9-U6-sgRNA-51-SA2), H1 프로모터(AAV9-H1-sgRNA-51-SA2), 7SK 프로모터(AAV9-7SK-sgRNA-51-SA2) 및 트리플 카피(AAV9-트리플-sgRNA-51-SA2)에 의해 별도로 구동된 단일 카피 속에 전달하였다. AAV9를 사용한 P12 마우스의 근육내(IM) 주사 후, 근육 조직을 분석하였다. 예측치못하게도, AAV9-트리플-sgRNA-51-SA2를 주사한 △Ex50 마우스로부터의 근육 동결단면의 디스트로핀 면역염색은 각각 평균 70%; 40% 및 50%의 정상 섬유의 회복을 지닌 AAV9-U6-sgRNA-51-SA2, AAV-H1-sgRNA-51-SA2 및 AAV-7SK-sgRNA-51-SA2를 주사한 △Ex50 마우스와 비교하여 정상 섬유의 평균 95% 회복을 지닌 유의적으로 높은 수의 디스트로핀-양성 섬유를 나타내었다(도 15의 B).
AAV9-Cas9 및 AAV9-sgRNA-51-SA2의 전신계 전달 후 근육 구조 및 기능의 구제. P4 △Ex50 마우스에게로 AAV9-Cas9 및 AAV9-sgRNA-51-SA2의 전달은 4 및 8주 주사 후 유전자-편집된 △Ex50 마우스에서 심장, 삼두박근, 전경골근(TA) 근육, 및 횡격막내에서 광범위한 디스트로핀 발현을 수득하였다(도 16의 A 및 도 17의 A). 웨스턴 블롯 분석은 골격 및 심장근내 디스트로핀 발현의 회복을 확인하였다(도 16의 B 및 도 17의 B). 악력 시험은 또한 △Ex50 대조군 마우스(야생형 대조군 92.6±1.63; △Ex50 대조군 50.5±1.85; △Ex50-AAV9-sgRNA-51 79.7±2.63)와 비교하여 복강내 AAV9 주사 후 4주째에 △Ex50 마우스의 근육 강도에 있어서 유의적인 증가를 나타내었다(도 18의 A). 일관되게, AAV9-sgRNA-51-SA2 유전자-편집된 △Ex50 마우스는 또한 △Ex50 대조군 마우스와 비교하여 혈청 CK 농도에 있어서 유의적인 감소를 나타내었다(도 18의 B).
듀켄씨 근 이영양증의 개 모델에 있어서 디스트로핀 발현의 수정. 이러한 새로운 시도의 효능 및 치료학적 잠재능을 추가로 평가하기 위하여, 본 발명자는 DMD의 개 모델인, △E50-MD 개에서 질환-유발 돌연변이의 수정을 시험하였으며, 이러한 모델은 엑손 50의 결실을 생성하는 엑손 50의 5' 공여체 스플라이스 부위내 미스센스(missense) 돌연변이를 지닌다(Walmsley et al., 2010). △E50-MD 개는 사람에서 가장 일반적인 DMD 돌연변이를 영구적으로 수정하려는 시도로서의 유전자-편집의 시험을 위한 이상적인 개 모델이다.
본 발명자는 스플라이스 수용체 영역의 동일한 게놈 유전자자리를 표적화하는 sgRNA(sgRNA-ex51-SA2)를 사용하였다. sgRNA-ex51-SA2 서열은 고도로 보존되어 있다. 마우스 sgRNA-ex51-SA2 및 개 sgRNA-ex51-SA2(sgRNA-D-ex51-SA2)의 표적 서열은 하나의 단일 뉴클레오타이드에 의해서만 상이하다(표 4). 본 발명자는 트리플 카피(AAV-D-Tri-SA2) 내에 sgRNA-D-ex51-SA2를 전달하였다. AAV를 1개월령 개에게 근육내(IM) 주사한 후, 근육 조직을 분석하였다. 놀랍게도, AAV-Tri-SA2를 주사한 △Ex50 마우스로부터의 근육 동결단면의 디스트로핀 면역염색은 유의적으로 보다 큰 수의 디스트로핀-양성 섬유를 나타내었다(도 19). 웨스턴 블롯 분석은 골격근내 디스트로핀 발현의 회복을 확인하였다(도 20). 근육의 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색은 괴사성 근섬유와 같은 근 이영양증(muscular dystrophy)의 조직병리학적 특징이 AAV 전달 후 6주째에 두개 경골 근육에서 감소되었음을 나타내었다(도 21). 명백한 sgRNA 설계를 사용한 이러한 방법은 가장 일반적인 디스트로핀 돌연변이를 지닌 환자에 대한 직접적으로 적용할 수 있는 DMD 수정의 효능에 있어서 주요 진전을 나타낸다.
본원에 개시되고 청구된 조성물 및/또는 방법 모두는 본 개시내용의 측면에서 과도한 실험없이 이루어지고 실행될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법이 바람직한 구현예의 측면에서 기술되었지만, 변형이 본 개시내용의 개념, 취지 및 영역으로부터 벗어남이 없이, 본원에 기술된 조성물 및/또는 방법 및 방법의 단계 또는 단계의 순서에 적용될 수 있음이 당해 분야의 기술자에게 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적으로 및 생리학적으로 둘 다 관련된 특정 제제가 본원에 기술된 제제를 대체할 수 있지만 동일하거나 유사한 결과가 달성될 수 있음이 명백할 것이다. 당해 분야의 기술자에게 명백한 모든 이러한 유사한 대체 및 변형은 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같이 개시내용의 취지, 영역 및 개념내에 있는 것으로 고려되어야 한다.
VII. 참고문헌
다음의 참고문헌은 본원에 나타낸 것들을 보충하는 예시적인 과정 또는 다른 세부사항을 제공하는 정도로, 본원에 참고로 구체적으로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> The Board of Regents of The University of Texas System <120> OPTIMIZED STRATEGY FOR EXON SKIPPING MODIFICATIONS USING CRISPR/CAS9 WITH TRIPLE GUIDE SEQUENCES <130> IPA190825-US <150> 62/596,298 <151> 2017-12-08 <150> 62/544,449 <151> 2017-08-11 <150> 62/442,606 <151> 2017-01-05 <160> 1026 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1 tataaggaaa aaccaagcac tcagccagtg aagctgccag tcagactgtt actctagtga 60 cac 63 <210> 2 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Tyr Lys Glu Lys Pro Ser Thr Gln Pro Val Lys Leu Pro Val Arg Leu 1 5 10 15 Leu Leu <210> 3 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 3 ccagtgaagg caacactg 18 <210> 4 <211> 6 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tcactcatgt ctcacaagcc ctattagaag 6360 tggaacaact tctcaatgct cctgacctct gtgctaagga ctttgaagat ctctttaagc 6420 aagaggagtc tctgaagaat ataaaagata gtctacaaca aagctcaggt cggattgaca 6480 ttattcatag caagaagaca gcagcattgc aaagtgcaac gcctgtggaa agggtgaagc 6540 tacaggaagc tctctcccag cttgatttcc aatgggaaaa agttaacaaa atgtacaagg 6600 accgacaagg gcgatttgac agatctgttg agaaatggcg gcgttttcat tatgatataa 6660 agatatttaa tcagtggcta acagaagctg aacagtttct cagaaagaca caaattcctg 6720 agaattggga acatgctaaa tacaaatggt atcttaagga actccaggat ggcattgggc 6780 agcggcaaac tgttgtcaga acattgaatg caactgggga agaaataatt cagcaatcct 6840 caaaaacaga tgccagtatt ctacaggaaa aattgggaag cctgaatctg cggtggcagg 6900 aggtctgcaa acagctgtca gacagaaaaa agaggctaga agaacaaaag aatatcttgt 6960 cagaatttca aagagattta aatgaatttg ttttatggtt ggaggaagca gataacattg 7020 ctagtatccc acttgaacct ggaaaagagc agcaactaaa agaaaagctt gagcaagtca 7080 agttactggt ggaagagttg cccctgcgcc agggaattct caaacaatta aatgaaactg 7140 gaggacccgt gcttgtaagt gctcccataa 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aaggatgaag 2880 tcaaccggct atcaggtctt caacctcaaa ttgaacgatt aaaaattcaa agcatagccc 2940 tgaaagagaa aggacaagga cccatgttcc tggatgcaga ctttgtggcc tttacaaatc 3000 attttaagca agtcttttct gatgtgcagg ccagagagaa agagctacag acaatttttg 3060 acactttgcc accaatgcgc tatcaggaga ccatgagtgc catcaggaca tgggtccagc 3120 agtcagaaac caaactctcc atacctcaac ttagtgtcac cgactatgaa atcatggagc 3180 agagactcgg ggaattgcag gctttacaaa gttctctgca agagcaacaa agtggcctat 3240 actatctcag caccactgtg aaagagatgt cgaagaaagc gccctctgaa attagccgga 3300 aatatcaatc agaatttgaa gaaattgagg gacgctggaa gaagctctcc tcccagctgg 3360 ttgagcattg tcaaaagcta gaggagcaaa tgaataaact ccgaaaaatt cagaatcaca 3420 tacaaaccct gaagaaatgg atggctgaag ttgatgtttt tctgaaggag gaatggcctg 3480 cccttgggga ttcagaaatt ctaaaaaagc agctgaaaca gtgcagactt ttagtcagtg 3540 atattcagac aattcagccc agtctaaaca gtgtcaatga aggtgggcag aagataaaga 3600 atgaagcaga gccagagttt gcttcgagac ttgagacaga actcaaagaa cttaacactc 3660 agtgggatca catgtgccaa caggtctatg ccagaaagga ggccttgaag 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taaaggcaga actgaatgac 1200 atacgcccaa aggtggactc tacacgtgac caagcagcaa acttgatggc aaaccgcggt 1260 gaccactgca ggaaattagt agagccccaa atctcagagc tcaaccatcg atttgcagcc 1320 atttcacaca gaattaagac tggaaaggcc tccattcctt tgaaggaatt ggagcagttt 1380 aactcagata tacaaaaatt gcttgaacca ctggaggctg aaattcagca gggggtgaat 1440 ctgaaagagg aagacttcaa taaagatatg aatgaagaca atgagggtac tgtaaaagaa 1500 ttgttgcaaa gaggagacaa cttacaacaa agaatcacag atgagagaaa gcgagaggaa 1560 ataaagataa aacagcagct gttacagaca aaacataatg ctctcaagga tttgaggtct 1620 caaagaagaa aaaaggctct agaaatttct catcagtggt atcagtacaa gaggcaggct 1680 gatgatctcc tgaaatgctt ggatgacatt gaaaaaaaat tagccagcct acctgagccc 1740 agagatgaaa ggaaaataaa ggaaattgat cgggaattgc agaagaagaa agaggagctg 1800 aatgcagtgc gtaggcaagc tgagggcttg tctgaggatg gggccgcaat ggcagtggag 1860 ccaactcaga tccagctcag caagcgctgg cgggaaattg agagcaaatt tgctcagttt 1920 cgaagactca actttgcaca aattcacact gtccgtgaag aaacgatgat ggtgatgact 1980 gaagacatgc ctttggaaat ttcttatgtg ccttctactt atttgactga aatcactcat 2040 gtctcacaag ccctattaga agtggaacaa cttctcaatg ctcctgacct ctgtgctaag 2100 gactttgaag atctctttaa gcaagaggag tctctgaaga atataaaaga tagtctacaa 2160 caaagctcag gtcggattga cattattcat agcaagaaga cagcagcatt gcaaagtgca 2220 acgcctgtgg aaagggtgaa gctacaggaa gctctctccc agcttgattt ccaatgggaa 2280 aaagttaaca aaatgtacaa ggaccgacaa gggcgatttg acagatctgt tgagaaatgg 2340 cggcgttttc attatgatat aaagatattt aatcagtggc taacagaagc tgaacagttt 2400 ctcagaaaga cacaaattcc tgagaattgg gaacatgcta aatacaaatg gtatcttaag 2460 gaactccagg atggcattgg gcagcggcaa actgttgtca gaacattgaa tgcaactggg 2520 gaagaaataa ttcagcaatc ctcaaaaaca gatgccagta ttctacagga aaaattggga 2580 agcctgaatc tgcggtggca ggaggtctgc aaacagctgt cagacagaaa aaagaggcta 2640 gaagaacaaa agaatatctt gtcagaattt caaagagatt taaatgaatt tgttttatgg 2700 ttggaggaag cagataacat tgctagtatc ccacttgaac ctggaaaaga gcagcaacta 2760 aaagaaaagc ttgagcaagt caagttactg gtggaagagt tgcccctgcg ccagggaatt 2820 ctcaaacaat taaatgaaac tggaggaccc gtgcttgtaa gtgctcccat aagcccagaa 2880 gagcaagata aacttgaaaa taagctcaag cagacaaatc tccagtggat aaaggtttcc 2940 agagctttac ctgagaaaca aggagaaatt gaagctcaaa taaaagacct tgggcagctt 3000 gaaaaaaagc ttgaagacct tgaagagcag ttaaatcatc tgctgctgtg gttatctcct 3060 attaggaatc agttggaaat ttataaccaa ccaaaccaag aaggaccatt tgacgttcag 3120 gaaactgaaa tagcagttca agctaaacaa ccggatgtgg aagagatttt gtctaaaggg 3180 cagcatttgt acaaggaaaa accagccact cagccagtga agaggaagtt agaagatctg 3240 agctctgagt ggaaggcggt aaaccgttta cttcaagagc tgagggcaaa gcagcctgac 3300 ctagctcctg gactgaccac tattggagcc tctcctactc agactgttac tctggtgaca 3360 caacctgtgg ttactaagga aactgccatc tccaaactag aaatgccatc ttccttgatg 3420 ttggaggtac ctgctctggc agatttcaac cgggcttgga cagaacttac cgactggctt 3480 tctctgcttg atcaagttat aaaatcacag agggtgatgg tgggtgacct tgaggatatc 3540 aacgagatga tcatcaagca gaaggcaaca atgcaggatt tggaacagag gcgtccccag 3600 ttggaagaac tcattaccgc tgcccaaaat ttgaaaaaca agaccagcaa tcaagaggct 3660 agaacaatca ttacggatcg aattgaaaga attcagaatc agtgggatga agtacaagaa 3720 caccttcaga accggaggca acagttgaat gaaatgttaa aggattcaac acaatggctg 3780 gaagctaagg aagaagctga gcaggtctta ggacaggcca gagccaagct tgagtcatgg 3840 aaggagggtc cctatacagt agatgcaatc caaaagaaaa tcacagaaac caagcagttg 3900 gccaaagacc tccgccagtg gcagacaaat gtagatgtgg caaatgactt ggccctgaaa 3960 cttctccggg attattctgc agatgatacc agaaaagtcc acatgataac agagaatatc 4020 aatgcctctt ggagaagcat tcataaaagg gtgagtgagc gagaggctgc tttggaagaa 4080 actcatagat tactgcaaca gttccccctg gacctggaaa agtttcttgc ctggcttaca 4140 gaagctgaaa caactgccaa tgtcctacag gatgctaccc gtaaggaaag gctcctagaa 4200 gactccaagg gagtaaaaga gctgatgaaa caatggcaag acctccaagg tgaaattgaa 4260 gctcacacag atgtttatca caacctggat gaaaacagcc aaaaaatcct gagatccctg 4320 gaaggttccg atgatgcagt cctgttacaa agacgtttgg ataacatgaa cttcaagtgg 4380 agtgaacttc ggaaaaagtc tctcaacatt aggtcccatt tggaagccag ttctgaccag 4440 tggaagcgtc tgcacctttc tctgcaggaa cttctggtgt ggctacagct gaaagatgat 4500 gaattaagcc ggcaggcacc tattggaggc gactttccag 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ggcattcagc tctcaccgta taacctcagc actctggaag 5220 acctgaacac cagatggaag cttctgcagg tggccgtcga ggaccgagtc aggcagctgc 5280 atgaagccca cagggacttt ggtccagcat ctcagcactt tctttccacg tctgtccagg 5340 gtccctggga gagagccatc tcgccaaaca aagtgcccta ctatatcaac cacgagactc 5400 aaacaacttg ctgggaccat cccaaaatga cagagctcta ccagtcttta gctgacctga 5460 ataatgtcag attctcagct tataggactg ccatgaaact ccgaagactg cagaaggccc 5520 tttgcttgga tctcttgagc ctgtcagctg catgtgatgc cttggaccag cacaacctca 5580 agcaaaatga ccagcccatg gatatcctgc agattattaa ttgtttgacc actatttatg 5640 accgcctgga gcaagagcac aacaatttgg tcaacgtccc tctctgcgtg gatatgtgtc 5700 tgaactggct gctgaatgtt tatgatacgg gacgaacagg gaggatccgt gtcctgtctt 5760 ttaaaactgg catcatttcc ctgtgtaaag cacatttgga agacaagtac agataccttt 5820 tcaagcaagt ggcaagttca acaggatttt gtgaccagcg caggctgggc ctccttctgc 5880 atgattctat ccaaattcca agacagttgg gtgaagttgc atcctttggg ggcagtaaca 5940 ttgagccaag tgtccggagc tgcttccaat ttgctaataa taagccagag atcgaagcgg 6000 ccctcttcct agactggatg 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gattgattga 5400 ttgattgata cattcagctt cctgctgcta gcaatgccac gatttagatt taatgatgct 5460 tcagtggaaa tcaatcagaa ggtattctga ccttgtgaac atcagaaggt attttttaac 5520 tcccaagcag tagcaggacg atgatagggc tggagggcta tggattccca gcccatccct 5580 gtgaaggagt aggccactct ttaagtgaag gattggatga ttgttcataa tacataaagt 5640 tctctgtaat tacaactaaa ttattatgcc ctcttctcac agtcaaaagg aactgggtgg 5700 tttggttttt gttgcttttt tagatttatt gtcccatgtg ggatgagttt ttaaatgcca 5760 caagacataa tttaaaataa ataaactttg ggaaaaggtg taaaacagta gccccatcac 5820 atttgtgata ctgacaggta tcaacccaga agcccatgaa ctgtgtttcc atcctttgca 5880 tttctctgcg agtagttcca cacaggtttg taagtaagta agaaagaagg caaattgatt 5940 caaatgttac aaaaaaaccc ttcttggtgg attagacagg ttaaatatat aaacaaacaa 6000 acaaaaattg ctcaaaaaag aggagaaaag ctcaagagga aaagctaagg actggtagga 6060 aaaagcttta ctctttcatg ccattttatt tctttttgat ttttaaatca ttcattcaat 6120 agataccacc gtgtgaccta taattttgca aatctgttac ctctgacatc aagtgtaatt 6180 agcttttgga gagtgggctg acatcaagtg taattagctt ttggagagtg ggttttgtcc 6240 attattaata attaattaat taacatcaaa cacggcttct catgctattt ctacctcact 6300 ttggttttgg ggtgttcctg ataattgtgc acacctgagt tcacagcttc accacttgtc 6360 cattgcgtta ttttcttttt cctttataat tctttctttt tccttcataa ttttcaaaag 6420 aaaacccaaa gctctaaggt aacaaattac caaattacat gaagatttgg tttttgtctt 6480 gcattttttt cctttatgtg acgctggacc ttttctttac ccaaggattt ttaaaactca 6540 gatttaaaac aaggggttac tttacatcct actaagaagt ttaagtaagt aagtttcatt 6600 ctaaaatcag aggtaaatag agtgcataaa taattttgtt ttaatctttt tgtttttctt 6660 ttagacacat tagctctgga gtgagtctgt cataatattt gaacaaaaat tgagagcttt 6720 attgctgcat tttaagcata attaatttgg acattatttc gtgttgtgtt ctttataacc 6780 accaagtatt aaactgtaaa tcataatgta actgaagcat aaacatcaca tggcatgttt 6840 tgtcattgtt ttcaggtact gagttcttac ttgagtatca taatatattg tgttttaaca 6900 ccaacactgt aacatttacg aattattttt ttaaacttca gttttactgc attttcacaa 6960 catatcagac ttcaccaaat atatgcctta ctattgtatt atagtactgc tttactgtgt 7020 atctcaataa agcacgcagt tatgttac 7048 <210> 37 <211> 1133 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 37 Met Pro Ser Ser Leu Met Leu Glu Val Pro Ala Leu Ala Asp Phe Asn 1 5 10 15 Arg Ala Trp Thr Glu Leu Thr Asp Trp Leu Ser Leu Leu Asp Gln Val 20 25 30 Ile Lys Ser Gln Arg Val Met Val Gly Asp Leu Glu Asp Ile Asn Glu 35 40 45 Met Ile Ile Lys Gln Lys Ala Thr Met Gln Asp Leu Glu Gln Arg Arg 50 55 60 Pro Gln Leu Glu Glu Leu Ile Thr Ala Ala Gln Asn Leu Lys Asn Lys 65 70 75 80 Thr Ser Asn Gln Glu Ala Arg Thr Ile Ile Thr Asp Arg Ile Glu Arg 85 90 95 Ile Gln Asn Gln Trp Asp Glu Val Gln Glu His Leu Gln Asn Arg Arg 100 105 110 Gln Gln Leu Asn Glu Met Leu Lys Asp Ser Thr Gln Trp Leu Glu Ala 115 120 125 Lys Glu Glu Ala Glu Gln Val Leu Gly Gln Ala Arg Ala Lys Leu Glu 130 135 140 Ser Trp Lys Glu Gly Pro Tyr Thr Val Asp Ala Ile Gln Lys Lys Ile 145 150 155 160 Thr Glu Thr Lys Gln Leu Ala Lys Asp Leu Arg Gln Trp Gln Thr Asn 165 170 175 Val Asp Val Ala Asn Asp Leu Ala Leu Lys Leu Leu Arg Asp Tyr Ser 180 185 190 Ala Asp Asp Thr Arg Lys Val His Met Ile Thr Glu Asn Ile Asn Ala 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caaatcattt taagcaagtc ttttctgatg tgcaggccag agagaaagag ctacagacaa 3000 tttttgacac tttgccacca atgcgctatc aggagaccat gagtgccatc aggacatggg 3060 tccagcagtc agaaaccaaa ctctccatac ctcaacttag tgtcaccgac tatgaaatca 3120 tggagcagag actcggggaa ttgcaggctt tacaaagttc tctgcaagag caacaaagtg 3180 gcctatacta tctcagcacc actgtgaaag agatgtcgaa gaaagcgccc tctgaaatta 3240 gccggaaata tcaatcagaa tttgaagaaa ttgagggacg ctggaagaag ctctcctccc 3300 agctggttga gcattgtcaa aagctagagg agcaaatgaa taaactccga aaaattcaga 3360 atcacataca aaccctgaag aaatggatgg ctgaagttga tgtttttctg aaggaggaat 3420 ggcctgccct tggggattca gaaattctaa aaaagcagct gaaacagtgc agacttttag 3480 tcagtgatat tcagacaatt cagcccagtc taaacagtgt caatgaaggt gggcagaaga 3540 taaagaatga agcagagcca gagtttgctt cgagacttga gacagaactc aaagaactta 3600 acactcagtg ggatcacatg tgccaacagg tctatgccag aaaggaggcc ttgaagggag 3660 gtttggagaa aactgtaagc ctccagaaag atctatcaga gatgcacgaa tggatgacac 3720 aagctgaaga agagtatctt gagagagatt ttgaatataa aactccagat gaattacaga 3780 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agatgatttt agatgaagtg aagatgcact tgcctgcatt ggaaacaaag agtgtggaac 4680 aggaagtagt acagtcacag ctaaatcatt gtgtgaactt gtataaaagt ctgagtgaag 4740 tgaagtctga agtggaaatg gtgataaaga ctggacgtca gattgtacag aaaaagcaga 4800 cggaaaatcc caaagaactt gatgaaagag taacagcttt gaaattgcat tataatgagc 4860 tgggagcaaa ggtaacagaa agaaagcaac agttggagaa atgcttgaaa ttgtcccgta 4920 agatgcgaaa ggaaatgaat gtcttgacag aatggctggc agctacagat atggaattga 4980 caaagagatc agcagttgaa ggaatgccta gtaatttgga ttctgaagtt gcctggggaa 5040 aggctactca aaaagagatt gagaaacaga aggtgcacct gaagagtatc acagaggtag 5100 gagaggcctt gaaaacagtt ttgggcaaga aggagacgtt ggtggaagat aaactcagtc 5160 ttctgaatag taactggata gctgtcacct cccgagcaga agagtggtta aatcttttgt 5220 tggaatacca gaaacacatg gaaacttttg accagaatgt ggaccacatc acaaagtgga 5280 tcattcaggc tgacacactt ttggatgaat cagagaaaaa gaaaccccag caaaaagaag 5340 acgtgcttaa gcgtttaaag gcagaactga atgacatacg cccaaaggtg gactctacac 5400 gtgaccaagc agcaaacttg atggcaaacc gcggtgacca ctgcaggaaa ttagtagagc 5460 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10500 gccaaagttt gaaccaggac tcccccctga gccagcctcg tagtcctgcc cagatcttga 10560 tttccttaga gagtgaggaa agaggggagc tagagagaat cctagcagat cttgaggaag 10620 aaaacaggaa tctgcaagca gaatatgacc gtctaaagca gcagcacgaa cataaaggcc 10680 tgtccccact gccgtcccct cctgaaatga tgcccacctc tccccagagt ccccgggatg 10740 ctgagctcat tgctgaggcc aagctactgc gtcaacacaa aggccgcctg gaagccagga 10800 tgcaaatcct ggaagaccac aataaacagc tggagtcaca gttacacagg ctaaggcagc 10860 tgctggagca accccaggca gaggccaaag tgaatggcac aacggtgtcc tctccttcta 10920 cctctctaca gaggtccgac agcagtcagc ctatgctgct ccgagtggtt ggcagtcaaa 10980 cttcggactc catgggtgag gaagatcttc tcagtcctcc ccaggacaca agcacagggt 11040 tagaggaggt gatggagcaa ctcaacaact ccttccctag ttcaagagga cacaatgtag 11100 gaagtctttt ccacatggca gatgatttgg gcagagcgat ggagtcctta gtatcagtca 11160 tgacagatga agaaggagca gaataaatgt tttacaactc ctgattcccg catggttttt 11220 ataatattca tacaacaaag aggattagac agtaagagtt tacaagaaat aaatctatat 11280 ttttgtgaag ggtagtggta ttatactgta gatttcagta gtttctaagt 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ctccagaatc 1560 agaaactgaa agagttgaat gactggctaa caaaaacaga agaaagaaca aggaaaatgg 1620 aggaagagcc tcttggacct gatcttgaag acctaaaacg ccaagtacaa caacataagg 1680 tgcttcaaga agatctagaa caagaacaag tcagggtcaa ttctctcact cacatggtgg 1740 tggtagttga tgaatctagt ggagatcacg caactgctgc tttggaagaa caacttaagg 1800 tattgggaga tcgatgggca aacatctgta gatggacaga agaccgctgg gttcttttac 1860 aagacatcct tctcaaatgg caacgtctta ctgaagaaca gtgccttttt agtgcatggc 1920 tttcagaaaa agaagatgca gtgaacaaga ttcacacaac tggctttaaa gatcaaaatg 1980 aaatgttatc aagtcttcaa aaactggccg ttttaaaagc ggatctagaa aagaaaaagc 2040 aatccatggg caaactgtat tcactcaaac aagatcttct ttcaacactg aagaataagt 2100 cagtgaccca gaagacggaa gcatggctgg ataactttgc ccggtgttgg gataatttag 2160 tccaaaaact tgaaaagagt acagcacaga tttcacaggc tgtcaccacc actcagccat 2220 cactaacaca gacaactgta atggaaacag taactacggt gaccacaagg gaacagatcc 2280 tggtaaagca tgctcaagag gaacttccac caccacctcc ccaaaagaag aggcagatta 2340 ctgtggattc tgaaattagg aaaaggttgg atgttgatat aactgaactt cacagctgga 2400 ttactcgctc agaagctgtg ttgcagagtc ctgaatttgc aatctttcgg aaggaaggca 2460 acttctcaga cttaaaagaa aaagtcaatg ccatagagcg agaaaaagct gagaagttca 2520 gaaaactgca agatgccagc agatcagctc aggccctggt ggaacagatg gtgaatgagg 2580 gtgttaatgc agatagcatc aaacaagcct cagaacaact gaacagccgg tggatcgaat 2640 tctgccagtt gctaagtgag agacttaact ggctggagta tcagaacaac atcatcgctt 2700 tctataatca gctacaacaa ttggagcaga tgacaactac tgctgaaaac tggttgaaaa 2760 tccaacccac caccccatca gagccaacag caattaaaag tcagttaaaa atttgtaagg 2820 atgaagtcaa ccggctatca gatcttcaac ctcaaattga acgattaaaa attcaaagca 2880 tagccctgaa agagaaagga caaggaccca tgttcctgga tgcagacttt gtggccttta 2940 caaatcattt taagcaagtc ttttctgatg tgcaggccag agagaaagag ctacagacaa 3000 tttttgacac tttgccacca atgcgctatc aggagaccat gagtgccatc aggacatggg 3060 tccagcagtc agaaaccaaa ctctccatac ctcaacttag tgtcaccgac tatgaaatca 3120 tggagcagag actcggggaa ttgcaggctt tacaaagttc tctgcaagag caacaaagtg 3180 gcctatacta tctcagcacc actgtgaaag agatgtcgaa gaaagcgccc 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tcagacaatt cagcccagtc taaacagtgt caatgaaggt gggcagaaga 3540 taaagaatga agcagagcca gagtttgctt cgagacttga gacagaactc aaagaactta 3600 acactcagtg ggatcacatg tgccaacagg tctatgccag aaaggaggcc ttgaagggag 3660 gtttggagaa aactgtaagc ctccagaaag atctatcaga gatgcacgaa tggatgacac 3720 aagctgaaga agagtatctt gagagagatt ttgaatataa aactccagat gaattacaga 3780 aagcagttga agagatgaag agagctaaag aagaggccca acaaaaagaa gcgaaagtga 3840 aactccttac tgagtctgta aatagtgtca tagctcaagc tccacctgta gcacaagagg 3900 ccttaaaaaa ggaacttgaa actctaacca ccaactacca gtggctctgc actaggctga 3960 atgggaaatg caagactttg gaagaagttt gggcatgttg gcatgagtta ttgtcatact 4020 tggagaaagc aaacaagtgg ctaaatgaag tagaatttaa acttaaaacc actgaaaaca 4080 ttcctggcgg agctgaggaa atctctgagg tgctagattc acttgaaaat ttgatgcgac 4140 attcagagga taacccaaat cagattcgca tattggcaca gaccctaaca gatggcggag 4200 tcatggatga gctaatcaat gaggaacttg agacatttaa ttctcgttgg agggaactac 4260 atgaagaggc tgtaaggagg caaaagttgc ttgaacagag catccagtct gcccaggaga 4320 ctgaaaaatc cttacactta atccaggagt ccctcacatt cattgacaag cagttggcag 4380 cttatattgc agacaaggtg gacgcagctc aaatgcctca ggaagcccag aaaatccaat 4440 ctgatttgac aagtcatgag atcagtttag aagaaatgaa gaaacataat caggggaagg 4500 aggctgccca aagagtcctg tctcagattg atgttgcaca gaaaaaatta caagatgtct 4560 ccatgaagtt tcgattattc cagaaaccag ccaattttga gcagcgtcta caagaaagta 4620 agatgatttt agatgaagtg aagatgcact tgcctgcatt ggaaacaaag agtgtggaac 4680 aggaagtagt acagtcacag ctaaatcatt gtgtgaactt gtataaaagt ctgagtgaag 4740 tgaagtctga agtggaaatg gtgataaaga ctggacgtca gattgtacag aaaaagcaga 4800 cggaaaatcc caaagaactt gatgaaagag taacagcttt gaaattgcat tataatgagc 4860 tgggagcaaa ggtaacagaa agaaagcaac agttggagaa atgcttgaaa ttgtcccgta 4920 agatgcgaaa ggaaatgaat gtcttgacag aatggctggc agctacagat atggaattga 4980 caaagagatc agcagttgaa ggaatgccta gtaatttgga ttctgaagtt gcctggggaa 5040 aggctactca aaaagagatt gagaaacaga aggtgcacct gaagagtatc acagaggtag 5100 gagaggcctt gaaaacagtt ttgggcaaga aggagacgtt ggtggaagat aaactcagtc 5160 ttctgaatag 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cagatgatac cagaaaagtc cacatgataa 2760 cagagaatat caatgcctct tggagaagca ttcataaaag ggtgagtgag cgagaggctg 2820 ctttggaaga aactcataga ttactgcaac agttccccct ggacctggaa aagtttcttg 2880 cctggcttac agaagctgaa acaactgcca atgtcctaca ggatgctacc cgtaaggaaa 2940 ggctcctaga agactccaag ggagtaaaag agctgatgaa acaatggcaa gacctccaag 3000 gtgaaattga agctcacaca gatgtttatc acaacctgga tgaaaacagc caaaaaatcc 3060 tgagatccct ggaaggttcc gatgatgcag tcctgttaca aagacgtttg gataacatga 3120 acttcaagtg gagtgaactt cggaaaaagt ctctcaacat taggtcccat ttggaagcca 3180 gttctgacca gtggaagcgt ctgcaccttt ctctgcagga acttctggtg tggctacagc 3240 tgaaagatga tgaattaagc cggcaggcac ctattggagg cgactttcca gcagttcaga 3300 agcagaacga tgtacatagg gccttcaaga gggaattgaa aactaaagaa cctgtaatca 3360 tgagtactct tgagactgta cgaatatttc tgacagagca gcctttggaa ggactagaga 3420 aactctacca ggagcccaga gagctgcctc ctgaggagag agcccagaat gtcactcggc 3480 ttctacgaaa gcaggctgag gaggtcaata ctgagtggga aaaattgaac ctgcactccg 3540 ctgactggca gagaaaaata gatgagaccc 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agatgaagtg aagatgcact tgcctgcatt ggaaacaaag agtgtggaac 4680 aggaagtagt acagtcacag ctaaatcatt gtgtgaactt gtataaaagt ctgagtgaag 4740 tgaagtctga agtggaaatg gtgataaaga ctggacgtca gattgtacag aaaaagcaga 4800 cggaaaatcc caaagaactt gatgaaagag taacagcttt gaaattgcat tataatgagc 4860 tgggagcaaa ggtaacagaa agaaagcaac agttggagaa atgcttgaaa ttgtcccgta 4920 agatgcgaaa ggaaatgaat gtcttgacag aatggctggc agctacagat atggaattga 4980 caaagagatc agcagttgaa ggaatgccta gtaatttgga ttctgaagtt gcctggggaa 5040 aggctactca aaaagagatt gagaaacaga aggtgcacct gaagagtatc acagaggtag 5100 gagaggcctt gaaaacagtt ttgggcaaga aggagacgtt ggtggaagat aaactcagtc 5160 ttctgaatag taactggata gctgtcacct cccgagcaga agagtggtta aatcttttgt 5220 tggaatacca gaaacacatg gaaacttttg accagaatgt ggaccacatc acaaagtgga 5280 tcattcaggc tgacacactt ttggatgaat cagagaaaaa gaaaccccag caaaaagaag 5340 acgtgcttaa gcgtttaaag gcagaactga atgacatacg cccaaaggtg gactctacac 5400 gtgaccaagc agcaaacttg atggcaaacc gcggtgacca ctgcaggaaa ttagtagagc 5460 cccaaatctc 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tatcttacag gaac 24 <210> 101 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 101 cctttttggt atcttacagg aact 24 <210> 102 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 102 tggtatctta caggaactcc agga 24 <210> 103 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 103 ggtatcttac aggaactcca ggat 24 <210> 104 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 104 aggattgctg aattatttct tccc 24 <210> 105 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 105 gaggattgct gaattatttc ttcc 24 <210> 106 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 106 tgaggattgc tgaattattt cttc 24 <210> 107 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 107 ctgtagaata ctggcatctg tttt 24 <210> 108 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 108 cctgtagaat actggcatct gttt 24 <210> 109 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 109 tcctgtagaa tactggcatc tgtt 24 <210> 110 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 110 cagacctcct gccaccgcag attc 24 <210> 111 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 111 tgtctgacag ctgtttgcag acct 24 <210> 112 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ggtggaagat aaactcagtc 5160 ttctgaatag taactggata gctgtcacct cccgagcaga agagtggtta aatcttttgt 5220 tggaatacca gaaacacatg gaaacttttg accagaatgt ggaccacatc acaaagtgga 5280 tcattcaggc tgacacactt ttggatgaat cagagaaaaa gaaaccccag caaaaagaag 5340 acgtgcttaa gcgtttaaag gcagaactga atgacatacg cccaaaggtg gactctacac 5400 gtgaccaagc agcaaacttg atggcaaacc gcggtgacca ctgcaggaaa ttagtagagc 5460 cccaaatctc agagctcaac catcgatttg cagccatttc acacagaatt aagactggaa 5520 aggcctccat tcctttgaag gaattggagc agtttaactc agatatacaa aaattgcttg 5580 aaccactgga ggctgaaatt cagcaggggg tgaatctgaa agaggaagac ttcaataaag 5640 atatgaatga agacaatgag ggtactgtaa aagaattgtt gcaaagagga gacaacttac 5700 aacaaagaat cacagatgag agaaagcgag aggaaataaa gataaaacag cagctgttac 5760 agacaaaaca taatgctctc aaggatttga ggtctcaaag aagaaaaaag gctctagaaa 5820 tttctcatca gtggtatcag tacaagaggc aggctgatga tctcctgaaa tgcttggatg 5880 acattgaaaa aaaattagcc agcctacctg agcccagaga tgaaaggaaa ataaaggaaa 5940 ttgatcggga attgcagaag aagaaagagg agctgaatgc 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actgccatct 60 ccaaactaga aatgccatct tccttgatgt tggaggtacc tgctctggca gatttcaacc 120 gggcttggac agaacttacc gactggcttt ctctgcttga tcaagttata aaatcacaga 180 gggtgatggt gggtgacctt gaggatatca acgagatgat catcaagcag aag 233 <210> 969 <211> 44 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 969 ttttagctcc tactcagact gttactctgg tgacacaacc tgtg 44 <210> 970 <211> 45 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 970 ttttagctcc tactcaagac tgttactctg gtgacacaac ctgtg 45 <210> 971 <211> 45 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 971 ttttagctcc tactccagac tgttactctg gtgacacaac ctgtg 45 <210> 972 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 972 ttttagctcc tacagactgt tactctggtg acacaacctg tg 42 <210> 973 <211> 43 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 973 ttttagctcc tactagactg ttactctggt gacacaacct gtg 43 <210> 974 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 974 ttttagctcc tactgactgt tactctggtg acacaacctg tg 42 <210> 975 <211> 41 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 975 ttttagctcc taagactgtt actctggtga cacaacctgt g 41 <210> 976 <211> 40 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 976 ttttagctcc cagactgtta ctctggtgac acaacctgtg 40 <210> 977 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 977 ttttagctcc tacagactgt tactctggtg acacaacctg tg 42 <210> 978 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 978 ctcagactgt tactctggtg acacaacctg tg 32 <210> 979 <211> 36 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 979 acactagctg ccagtcagac tgttactcta gtgaca 36 <210> 980 <211> 37 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 980 acactagctg ccagtcaaga ctgttactct agtgaca 37 <210> 981 <211> 36 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 981 acactagctg ccagtcatac tgttactcta gtgaca 36 <210> 982 <211> 38 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 982 acactagctg ccagtcatag actgttactc tagtgaca 38 <210> 983 <211> 36 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 983 acactagctg ccagtcagac ttttactcta gtgaca 36 <210> 984 <211> 38 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 984 acactagctg ccagtcaaag actgttactc tagtgaca 38 <210> 985 <211> 34 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 985 acactagctg ccagtcactg ttactctagt gaca 34 <210> 986 <211> 38 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 986 acactagctg ccagtcacag actgttactc tagtgaca 38 <210> 987 <211> 35 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 987 acactagctg ccagtcgact gttactctag tgaca 35 <210> 988 <211> 32 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 988 acactagctg ccagtctgtt actctagtga ca 32 <210> 989 <211> 30 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 989 acactagctg agactgttac tctagtgaca 30 <210> 990 <211> 32 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 990 acactagctg ccagtcagtt actctagtga ca 32 <210> 991 <211> 36 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 991 acactagctg ccagtcagac tgttactcta gtgaca 36 <210> 992 <211> 37 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 992 acactagctg ccagtcaaga ctgttactct agtgaca 37 <210> 993 <211> 36 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 993 acactagctg ccagtcatac tgttactcta gtgaca 36 <210> 994 <211> 34 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 994 acactagctg ccagtcactg ttactctagt gaca 34 <210> 995 <211> 38 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 995 acactagctg ccagtcacag actgttactc tagtgaca 38 <210> 996 <211> 38 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 996 acactagctg ccagtcatag actgttactc tagtgaca 38 <210> 997 <211> 38 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 997 acactagctg ccagtcaaag actgttactc tagtgaca 38 <210> 998 <211> 37 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 998 acactagctg ccagtcaaga cttttactct agtgaca 37 <210> 999 <211> 36 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 999 acactagctg ccagtcagcc tgttactcta gtgaca 36 <210> 1000 <211> 35 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1000 acactagctg ccagtcgact gttactctag tgaca 35 <210> 1001 <211> 35 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1001 acactagctg ccagtcatgt cactagagta acagt 35 <210> 1002 <211> 33 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1002 acactagctg ccagtcatgt tactctagtg aca 33 <210> 1003 <211> 36 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1003 acactagctg ccagtcagac tgttactcta gtgaca 36 <210> 1004 <211> 37 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1004 acactagctg ccagtcaaga ctgttactct agtgaca 37 <210> 1005 <211> 36 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1005 acactagctg ccagtcatac tgttactcta gtgaca 36 <210> 1006 <211> 38 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1006 acactagctg ccagtcaaag actgttactc tagtgaca 38 <210> 1007 <211> 37 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1007 acactagctg ccagtcaaga cttttactct agtgaca 37 <210> 1008 <211> 35 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1008 acactagctg ccagtcatgt cactagagta acagt 35 <210> 1009 <211> 37 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1009 acactaggct gccagtcaaa ctgttactct agtgaca 37 <210> 1010 <211> 34 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1010 acactagctg ccagtctgtc actagagtaa cagt 34 <210> 1011 <211> 36 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1011 acactagctg ccagtccgac tgttactcta gtgaca 36 <210> 1012 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1012 acactagctg ccagttagac tgttactcta gtgaca 36 <210> 1013 <211> 32 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1013 acactagctg ccagttgtca ctagagtaac ag 32 <210> 1014 <211> 30 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1014 acactagctg ccagtcatgt cactagagta 30 <210> 1015 <211> 51 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1015 ctgagcacta ctggagcctc tgccagtcag actgttactc tagtgacaca a 51 <210> 1016 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 1016 Leu Ser Thr Thr Gly Ala Ser Ala Ser Gln Thr Val Thr Leu Val Thr 1 5 10 15 Gln <210> 1017 <211> 50 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1017 agcactcagc cagtgaagct gccagtcaga ctgttactct agtgacacaa 50 <210> 1018 <211> 13 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 1018 Ser Thr Gln Pro Val Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Leu 1 5 10 <210> 1019 <211> 51 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1019 agcactcagc cagtgaagct gccagtcaag actgttactc tagtgacaca a 51 <210> 1020 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 1020 Ser Thr Gln Pro Val Lys Leu Pro Val Lys Thr Val Thr Leu Val Thr 1 5 10 15 Gln <210> 1021 <211> 51 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1021 agcactcagc cagtgaaggc aacactgcaa gatttggaac agagacgccc c 51 <210> 1022 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 1022 Ser Thr Gln Pro Val Lys Ala Thr Leu Gln Asp Leu Glu Gln Arg Arg 1 5 10 15 Pro <210> 1023 <211> 46 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1023 aagctgccag tcaagactgt tactctagtg acacaatctg tggtta 46 <210> 1024 <211> 45 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1024 aagctgccag tcagactgtt actctagtga cacaatctgt ggtta 45 <210> 1025 <211> 46 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1025 aagctgccag tcaagactgt tactctagtg acacaatctg tggtta 46 <210> 1026 <211> 45 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1026 aagctgccag tcagactgtt actctagtga cacaatctgt ggtta 45

Claims (186)

  1. 제1 게놈 표적 서열(genomic target sequence)을 표적화하는 제1 DMD(Duchenne muscular dystrophy) 가이드 RNA를 암호화하는 서열,
    제2 게놈 표적 서열을 표적화하는 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열,
    제3 게놈 표적 서열을 표적화하는 제3 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열,
    제1 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열의 발현을 구동시키는 제1 프로모터,
    제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열의 발현을 구동시키는 제2 프로모터, 및
    제3 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열의 발현을 구동하는 제3 프로모터
    를 포함하는 핵산으로서,
    제1 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 및 제3 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열이 동일하며, 디스트로핀 유전자 내의 서열을 표적화하고,
    제1 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 및 제3 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열이 각각 서열번호 714의 서열을 포함하는, 핵산.
  2. 제1항에 있어서, 제1 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 제2 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열, 및 제3 DMD 가이드 RNA를 암호화하는 서열이 디스트로핀 스플라이스 수용체 부위를 표적화하는, 핵산.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 프로모터, 제2 프로모터, 및 제3 프로모터 중 적어도 2개가 동일한, 핵산.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 프로모터, 제2 프로모터, 및 제3 프로모터 중 적어도 2개가 동일하지 않은, 핵산.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 디스트로핀 내 표적 서열이 스플라이스 수용체 부위를 포함하되, 상기 스플라이스 수용체 부위가 엑손 51의 5' 스플라이스 수용체 부위인, 핵산.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 프로모터, 제2 프로모터, 또는 제3 프로모터 중 적어도 하나가 구성적 프로모터를 포함하는, 핵산.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 프로모터, 제2 프로모터, 또는 제3 프로모터 중 적어도 하나가 유도성 프로모터를 포함하는, 핵산.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 프로모터, 제2 프로모터, 또는 제3 프로모터 중 적어도 하나가 세포형(cell-type) 특이적인 프로모터를 포함하는, 핵산.
  9. 제8항에 있어서, 세포형 특이적인 프로모터가 근육-특이적인 프로모터인, 핵산.
  10. 제1항에 있어서, 제1 프로모터, 제2 프로모터, 및 제3 프로모터 중 적어도 하나가 U6 프로모터, H1 프로모터, 또는 7SK 프로모터로부터 선택되는, 핵산.
  11. 제1항에 있어서, 제1 프로모터가 U6 프로모터이고, 제2 프로모터가 H1 프로모터이며, 제3 프로모터가 7SK 프로모터인, 핵산.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a) 제1 프로모터가 U6 프로모터이고, 제2 프로모터가 H1 프로모터이고, 제3 프로모터가 7SK 프로모터이거나;
    b) 제1 프로모터가 U6 프로모터이고, 제2 프로모터가 7SK 프로모터이고, 제3 프로모터가 H1 프로모터이거나; 또는
    c) 제1 프로모터가 H1 프로모터이고, 제2 프로모터가 7SK 프로모터이고, 제3 프로모터가 U6 프로모터인, 핵산.
  13. DMD 가이드 RNA(gRNA)를 암호화하는 서열의 3개 카피를 포함하는 핵산으로서, 상기 gRNA가 DMD 가이드 RNA 및 spCas9 스캐폴드를 포함하고, 상기 DMD 가이드 RNA의 서열이 서열번호 714의 서열을 포함하고, 상기 gRNA의 각 카피가 자신의 프로모터에 의해 발현되는, 핵산.
  14. 제13항에 있어서, gRNA가 단일-가이드 RNA(sgRNA)인, 핵산.
  15. 제1항, 제2항, 또는 제14항에 있어서, 핵산이 DNA 서열을 포함하는, 핵산.
  16. 제1항, 제2항, 또는 제14항에 있어서, 핵산이 RNA 서열을 포함하는, 핵산.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 핵산이 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 및 3' ITR을 암호화하는 서열을 추가로 포함하는, 핵산.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5' 역위된 말단 반복물(ITR)을 암호화하는 서열 또는 3' ITR을 암호화하는 서열이 아데노-관련 바이러스(AAV)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함하고, 선택적으로 상기 AAV가 AAV2 및 AAV4, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 핵산.
  19. 제1항 또는 제2항의 핵산을 포함하는, 근 이영양증(muscular dystrophy)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 근 이영양증을 치료하기 위한 약제.
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