CN108778323A - 腺相关病毒因子viii载体、相关病毒粒子以及包含其的治疗配制品 - Google Patents

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Abstract

本发明提供腺相关病毒(AAV)因子VIII(FVIII)编码/表达载体和病毒，包括具有高表达活性的AAV FVIII载体和表达全长或截短功能FVIII蛋白的AAV FVIII载体。本发明还涉及制造本文描述的AAV FVIII载体的方法、包含或表达所述载体的重组AAV FVIII病毒粒子、包含其的相关医药配制品以及其治疗性用途。

Description

腺相关病毒因子VIII载体、相关病毒粒子以及包含其的治疗 配制品
本申请要求2015年9月24日提交的美国临时专利申请第62/232,242号、2016年4月15日提交的美国临时专利申请第62/323,182号以及2016年7月22日提交的美国临时申请第62/365,544号的优先权，其以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及腺相关病毒(AAV)因子VIII(FVIII)载体，包括具有高表达活性的AAVFVIII载体和表达全长或截短功能FVIII蛋白的AAV FVIII载体。本发明还涉及制造本文描述的AAV FVIII载体的方法、包含或表达所述载体的重组AAV FVIII病毒粒子、包含其的相关医药配制品以及其治疗性用途。
背景技术
腺相关病毒(AAV)为感染人类和一些其它灵长类物种的小型复制缺陷型无包膜动物病毒。AAV的若干特征使得这种病毒为通过基因疗法传递治疗蛋白的有吸引力的媒剂，包括(例如)已知AAV不引起人类疾病和诱导轻度免疫反应，并且AAV载体可以感染分裂和休眠细胞两者而不集成到宿主细胞基因组中。使用AAV的基因疗法载体已成功地用于一些临床试验，例如用于传递人类因子IX(FIX)到肝脏以治疗B型血友病(Nathwani等人,《新英格兰医学杂志(New Engl.J.Med.)》365:2357-2365,2011)。
然而，AAV基因疗法载体具有一些缺点。具体来说，AAV载体的选殖容量由于病毒的DNA包装容量而受限。野生型AAV的单链DNA基因组为约4.7千碱基(kb)。在实践中，达到约5.0kb的AAV基因组似乎完全包装(即呈全长)到AAV病毒粒子中。在AAV载体中的核酸基因组必须具有两个约145碱基的AAV反向末端重复序列(ITR)的要求下，AAV载体的DNA包装容量使得最大约4.4kb的蛋白编码序列可以衣壳化。
由于这一尺寸限制，大型治疗基因(即长度大于约4.4kb的那些)一般不适用于AAV载体。一种所述治疗基因为因子VIII(FVIII)基因，其具有约7.0kb的mRNA，编码从N端到C端包含19氨基酸信号肽和三个大型域(即重链或A域、中心或B域以及轻链或C域)的2332个氨基酸的多肽。已用于克服FVIII的AAV载体尺寸限制的一种策略为使用两个AAV载体，一个编码重链或A域，并且另一个编码轻链或C域(参见例如Coutu等人,美国专利第6,221,349号、第6,200,560号和第7,351,577号)。避开这一尺寸限制的另一策略为产生编码FVIII的AAV载体，其中蛋白的中心部分或B域已缺失并且经称为SQ序列的14氨基酸连接子置换(Ward等人,《血液》117:798-807,2011和McIntosh等人,《血液》121:3335-3344,2013)。
尽管已在文献中报导AAV载体具有>5.0kb的AAV基因组，在许多这些情况下，编码基因的5'或3'端似乎经截短(参见Hirsch等人,《分子治疗(Molec.Ther.)》18:6-8,2010和Ghosh等人,《生物技术与基因工程评论(Biotech.Genet.Engin.Rev.)》24:165-178,2007)。然而，已显示重迭同源重组发生于具有5'端截短与3'端截短的核酸之间的AAV感染细胞中以产生编码大型蛋白的“完整”核酸，进而重构功能全长基因。
需要适用于治疗A型血友病的基因疗法方法的编码功能因子VIII蛋白的新颖AAV载体，和包含其的重组AAV病毒粒子。因此，本发明涉及编码功能活性FVIII的AAV载体，使得重组AAV病毒使编码治疗蛋白的整个核酸衣壳化，即完全包装AAV FVIII载体，进而避免上文所提及的过大基因组问题，或至少产生功能活性因子VIII蛋白，其可以经或可以未经截短。本发明还涉及产生具有高FVIII表达活性的AAV FVIII载体。最后，本发明涉及包含AAV因子VIII载体的医药配制品和/或包含本文中描述的AAV FVIII载体中的任一个的重组因子VIII AAV粒子/病毒、相关医药配制品以及治疗罹患A型血友病的个体中的所述疾病的相关给药方法。
发明内容
本发明提供编码功能活性FVIII的AAV载体(在本文中称为“AAV FVIII载体”)。本发明的重组AAV载体包括已引入编码功能FVIII蛋白的核酸序列的AAV病毒的非天然存在的衍生物。编码功能活性FVIII的基因组的长度优选为至多7.0kb，长度更优选为至多6.5kb，长度更优选为至多6.0kb，长度更优选为至多5.5kb，长度更优选为至多5.0kb，具有增强的启动子功能。
如本文所用，“功能活性FVIII”为当表达于经培养细胞中时在活体外，或当表达于细胞或体组织中时在活体内具有野生型FVIII蛋白的功能性的FVIII蛋白。这就包括例如功能上促进血液凝固级联和/或减少罹患A型血友病的个体的血液凝块所用的时间。野生型FVIII经由凝固级联参与血液凝固，充当活化FIX(FIXa)的辅因子，其在钙离子和磷脂存在下形成将因子X(FX)转化为活化FX(FXa)的复合物。因此，功能活性FVIII可以与FIXa形成复合物，其可以将FX转化为FXa。功能活性FVIII蛋白的一个实例为如以引用的方式并入本文中的WO 2015/038625中所述的FVIII SQ蛋白。
如本文所用，“AAV载体”指的是单链或双链核酸，其具有AAV 5'反向末端重复序列(ITR)和侧接蛋白编码序列(优选功能因子VIII编码序列)的AAV 3'ITR，所述蛋白编码序列可操作地连接于相对于AAV病毒基因组异源的转录调节元件，即一种或多种启动子和/或增强子，和任选地存在的聚腺苷酸化序列和/或一种或多种插入蛋白编码序列的外显子之间的内含子。单链AAV载体指的是存在于AAV病毒粒子的基因组中，并且可以为本文中所公开的核酸序列的有义链或反义链的核酸。所述单链核酸的尺寸以碱基提供。双链AAV载体指的是用于表达或转移AAV载体核酸的存在于质体(例如pUC19)的DNA或双链病毒(例如杆状病毒)的基因组中的核酸。所述双链核酸的尺寸以碱基对(bp)提供。
如本文所用的术语“反向末端重复序列(ITR)”指的是以顺式起DNA复制源和病毒基因组的包装信号作用的AAV基因组的5'和3'端处发现的技术认可的区域。AAV ITR连同AAV rep编码区提供从插入两个侧接ITR之间的核苷酸序列的有效切除和解救，并且将所述核苷酸序列集成到宿主细胞基因组中。某些AAV相关ITR的序列由Yan等人,《病毒学杂志(J.Virol.)》79(1):364-379(2005)所公开，其以全文引用的方式并入本文中。可以用于本文中的ITR序列可以为保留功能性能力的全长、野生型ITR或其片段，或可以为能够以顺式其复制来源作用的全长、野生型AAV ITR的序列变异体。适用于本发明的重组AAV FVIII载体中的AAV ITR可以来源于任何已知AAV血清型，并且在某些优选实施例中，来源于AAV2或AAV5血清型。
“转录调节元件”参与基因转录调节的基因的核苷酸序列，包括启动子加上反应元件、活化子和增强子序列(用于结合转录因子以辅助RNA聚合酶结合和促进表达)和操纵子或静止子序列(抑制因子蛋白结合以阻断RNA聚合酶附接和预防表达)术语“肝脏特异性转录调节元件”指的是特异性调节肝脏组织症状基因表达的调节元件。肝脏特异性调节元件的实例包括(但不限于)小鼠运甲状腺素蛋白启动子(mTTR)、内源性人类因子VIII启动子(F8)、人类α-1-抗胰蛋白酶启动子(hAAT)和其活性片段、人类白蛋白最小启动子以及小鼠白蛋白启动子。还涵盖来源于肝脏特异性转录因子结合位点的增强子，如EBP、DBP、HNF1、HNF3、HNF4、HNF6与Enh1。
在一个实施例中，本发明的AAV载体包含编码具有经14个氨基酸的SQ序列置换的B域的功能活性FVIII蛋白的核酸。SQ序列公开于Ward等人,《血液》,117:798-807,2011；McIntosh等人,《血液》121:3335-3344,2013；WO 2013/186563；以及WO 2015/038625中。FVIII编码区序列可以为密码子优化FVIII编码序列(参见例如2011年1月13日公布的WO2011/005968、2015年3月19日公布的WO 2015/038625以及McIntosh等人,《血液》121:3335-3344,2013，其以全文引用的方式并入本文中)。在一优选实施例中，编码AAV载体或重组AAV病毒粒子的功能活性人类FVIII蛋白的核酸由SEQ ID NO:1的核苷酸403到4776组成。这一序列在本文中称为“FVIII-SQ”。
在第一方面，本发明的重组AAV载体包含Proto 1，其示意性地描绘于图2A中，并且包含SEQ ID NO:1中所阐述的核酸序列。
在第二方面，本发明的重组AAV载体包含Proto 1S，其示意性地描绘于图2B中，并且包含SEQ ID NO:2中所阐述的核酸序列。
在第三方面，本发明的重组AAV载体包含Proto 2S，其示意性地描绘于图2C中，并且包含SEQ ID NO:3中所阐述的核酸序列。
在第四方面，本发明的重组AAV载体包含Proto 3S，其示意性地描绘于图2D中，并且包含SEQ ID NO:4中所阐述的核酸序列。
在另一实施例中，本发明的重组AAV载体包含编码功能性FVIII的核酸，所述FVIII缺乏整个B域，包括SQ序列，和a3域，其刚好位于轻链或C域的N端。FVIII编码区序列可以为密码子优化序列(参见例如2011年1月13日公布的WO 2011/005968、2015年3月19日公布的WO 2015/038625以及McIntosh等人,《血液》121:3335-3344,2013)。
在第一方面，本发明的重组AAV载体包含Proto 4，其示意性地描绘于图3A中，并且包含SEQ ID NO:5中所阐述的核酸序列。
在第二方面，本发明的重组AAV载体包含Proto 5，其示意性地描绘于图3B中，并且包含SEQ ID NO:6中所阐述的核酸序列。
在第三方面，本发明的重组AAV载体包含Proto 6，其示意性地描绘于图3C中，并且包含SEQ ID NO:7中所阐述的核酸序列。
在第四方面，本发明的重组AAV载体包含Proto 7，其示意性地描绘于图3D中，并且包含SEQ ID NO:8中所阐述的核酸序列。
在其它实施例中，本发明的重组AAV载体包含含AAV2 5'反向末端重复序列(ITR)(如所属领域中已知，其可以经或可以未经修饰)、肝脏特异性转录调节区、密码子优化功能活性FVIII编码区、任选地存在的一种或多种内含子、聚腺苷酸化序列以及AAV2 3'ITR(如所属领域中已知，其可以经或可以未经修饰)的核酸。在一优选实施例中，肝脏特异性转录调节区包含缩短ApoE增强子序列、186个碱基的人类α抗胰蛋白酶(hAAT)近端启动子(包括5'非翻译区(UTR)的42个碱基)和选自由以下组成的群的一种或多种增强子：(i)34个碱基的人类ApoE/C1增强子，(ii)32个碱基的人类AAT启动子远端X区以及(iii)人类AAT近端启动子的远端元件的80个额外碱基；和编码FVIII-SQ变异体的密码子优化功能活性FVIII编码区。在另一优选实施例中，肝脏特异性转录调节区包含α1-微球蛋白增强子序列和186个碱基的α抗-胰蛋白酶(AAT)近端启动子。
在第一方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:9中所阐述的核酸序列的构筑体100ATG。
在第二方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:10中所阐述的核酸序列的构筑体100ATG bGH poly A。
在第三方面，本发明的重组AAV载体包含SEQ ID NO:11中所阐述的构筑体100ATG短bGH polyA序列。
在第四方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:12中所阐述的核酸序列的构筑体103ATG。
在第五方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:13中所阐述的核酸序列的构筑体103ATG短bGH poly A。
在第六方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:14中所阐述的核酸序列的构筑体105ATG bGH poly A。
在第七方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:15中所阐述的核酸序列的构筑体DC172ATG FVIII。
在第八方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:16中所阐述的核酸序列的构筑体DC172ATG FVIII hAAT。
在第九方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:17中所阐述的核酸序列的构筑体DC172 2×HCR ATG FVIII。
在第十方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:18中所阐述的核酸序列的构筑体DC172 2×HCR ATG FVIII hAAT。
在第十一方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:19中所阐述的核酸序列的构筑体2×SerpinA hAAT ATG FVIII。
在第十二方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:20中所阐述的核酸序列的构筑体2×SerpinA hAAT ATG FVIII 2×μ-球蛋白增强子。
在第十三方面，本发明的重组AAV载体包含SEQ ID NO:21中所阐述的核酸序列的构筑体100ATG短polyA 2×μ-球蛋白增强子。
在第十四方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:22中所阐述的核酸序列的构筑体因子VIII-BMN001。
在第十五方面，本发明的重组AAV载体包含SEQ ID NO:23中所阐述的构筑体因子VIII-BMN002序列。
在第十六方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:24中所阐述的核酸序列的构筑体99。
在第十七方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:25中所阐述的核酸序列的构筑体100。
在第十八方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:26中所阐述的核酸序列的构筑体100反向。
在第十九方面，本发明的重组AAV载体包含SEQ ID NO:27中所阐述的核酸序列的构筑体100AT。
在第二十方面，本发明的重组AAV载体包含SEQ ID NO:28中所阐述的核酸序列的构筑体100AT 2×MG。
在第二十一方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:29中所阐述的核酸序列的构筑体100AT 2×MG bGH polyA。
在第二十二方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:30中所阐述的核酸序列的构筑体100AT 2×MG(反向)bGH polyA。
在第二十三方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:31中所阐述的核酸序列的构筑体100bGH polyA。
在第二十四方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:32中所阐述的核酸序列的构筑体100-400。
在第二十五方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:33中所阐述的核酸序列的构筑体101。
在第二十六方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:34中所阐述的核酸序列的构筑体102序列。
在第二十七方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:35中所阐述的核酸序列的构筑体103。
在第二十九方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:36中所阐述的核酸序列的构筑体103反向。
在第三十方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:37中所阐述的核酸序列的构筑体103AT。
在第三十一方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:38中所阐述的核酸序列的构筑体103AT 2×MG。
在第三十二方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:39中所阐述的核酸序列的构筑体103AT 2×MG bGH polyA。
在第三十三方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:40中所阐述的核酸序列的构筑体103bGH polyA。
在第三十四方面，本发明的重组AAV载体包含构筑体104，其包含含SEQ ID NO:41中所阐述的核酸序列的核酸。
在第三十五方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:42中所阐述的核酸序列的构筑体105。
在第三十六方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:43中所阐述的核酸序列的构筑体106。
在第三十七方面，本发明的重组AAV载体包含含SEQ ID NO:44中所阐述的核酸序列的构筑体106AT。
在第三十八方面，本发明的重组AAV载体包含p-100ATGB，其包含SEQ ID NO:45中所阐述的核酸序列。
在其它实施例中，本发明涉及编码功能因子VIII多肽的载体构筑体，其中所述构筑体包含呈一个或多个不同定向的上述构筑体的个别元件中的一个或多个和其组合。本发明还涉及呈反定向的上述构筑体。本发明还涉及包含本文中描述的AAV FVIII载体的重组AAV病毒粒子和其用于治疗A型血友病的用途。
呈单链形式的本发明的AAV载体长度小于约7.0kb，或长度小于6.5kb，或长度小于6.4kb，或长度小于6.3kb，或长度小于6.2kb，或长度小于6.0kb，或长度小于5.8kb，或长度小于5.6kb，或长度小于5.5kb，或长度小于5.4kb，或长度小于5.4kb，或长度小于5.2kb，或长度小于5.0kb。呈单链形式的本发明的AAV载体的长度在约5.0kb到约6.5kb范围内，或长度在约4.8kb到约5.2kb范围内，或长度为4.8kb到5.3kb，或长度在约4.9kb到约5.5kb范围内，或长度为约4.8kb到约6.0kb，或长度为约5.0kb到6.2kb，或长度为约5.1kb到约6.3kb，或长度为约5.2kb到约6.4kb，或长度为约5.5kb到约6.5kb。
在另一实施例中，本发明提供产生包含本发明的AAV载体中的任一个的重组腺相关病毒(AAV)粒子的方法。所述方法包含培养已经本发明的AAV载体中的任一个(与各种AAVcap和rep基因结合)转染的细胞和从经转染细胞的上清液回收重组AAV FVIII病毒粒子的步骤。
适用于重组AAV生产的本发明细胞为易遭受杆状病毒感染的任何细胞类型，包括昆虫细胞，如High Five、Sf9、Se301、SeIZD2109、SeUCR1、Sf9、Sf900+、Sf21、BTI-TN-5B1-4、MG-1、Tn368、HzAm1、BM-N、Ha2302、Hz2E5以及Ao38。使用的优选哺乳动物细胞可以为HEK293、HeLa、CHO、NS0、SP2/0、PER.C6、Vero、RD、BHK、HT 1080、A549、Cos-7、ARPE-19以及MRC-5。
本发明还提供包含本发明的AAV载体中的任一个或由本发明之前述方法生产的任何病毒粒子的重组病毒粒子。
“AAV病毒粒子(AAV virion/AAV viral particle)”或“AAV载体粒子”或“AAV病毒”指的是由至少一个AAV衣壳蛋白和如本文所述的衣壳化聚核苷酸AAV载体组成的病毒粒子。如果粒子包含异源聚核苷酸(即除野生型AAV基因组，如待传递到哺乳动物细胞的转殖基因以外的聚核苷酸)，那么其通常称为“AAV载体粒子”或简称为“AAV载体”。因此，AAV载体粒子的生产必定包括AAV载体的生产，因此载体内含于AAV载体粒子。
本发明还提供包含本发明的AAV载体中的任一个的细胞，和由本发明的这些细胞生产的病毒粒子。
在另一实施例中，本发明提供治疗罹患A型血友病的患者的方法，其包含向患者给药治疗有效量的本发明的AAV载体中的任一个，或本发明的病毒粒子或由本发明的方法生产的病毒粒子。
在另一实施例中，本发明提供增加有需要的个体的循环FVIII蛋白含量的方法，其包含向个体给药本发明的AAV载体中的任一个，或本发明的病毒粒子或由本发明的方法生产的病毒粒子。
在另一实施例中，本发明提供诱发有需要的个体的FVIII蛋白表达的方法，其包含向个体给药本发明的AAV载体中的任一个，或本发明的病毒粒子或由本发明的方法生产的病毒粒子。
在另一实施例中，本发明提供增加有需要的个体的FVIII蛋白表达的方法，其包含向个体给药本发明的AAV载体中的任一个，或本发明的病毒粒子或由本发明的方法生产的病毒粒子。
本发明还提供本发明的方法中的任一个，其进一步包含在给药所述治疗有效量的所述重组AAV FVIII病毒之后测定所述个体的血清中不存在或存在抗AAV衣壳抗体的步骤。另外，本发明提供本发明的方法中的任一个，其进一步包含在进行所述个体的血清中存在抗AAV衣壳抗体的测定之后向所述个体给药有效量的皮质类固醇的步骤。
在另一实施例中，本发明提供本发明的AAV载体或本发明的重组AAV病毒粒子中的任一个用于制备供治疗A型血友病用的药物的用途。在一方面，药物包含有效治疗A型血友病的量的一定量表达人类FVIII的AAV载体或重组AAV FVIII病毒粒子。本发明还提供本发明的用途中的任一个，其中在给药药物之后，测定个体的血清中不存在或存在抗AAV衣壳抗体。如果个体测定为在血清中具有抗AAV衣壳抗体，那么使用有效量的皮质类固醇以制备用于向血清中具有抗AAV衣壳抗体的个体给药的药物。
在另一实施例中，本发明提供包含用于治疗A型血友病的本发明的AAV载体或重组AAV病毒粒子中的任一个的组合物。在一方面，组合物包含有效治疗A型血友病的量的一定量表达人类FVIII的AAV载体或重组AAV病毒粒子。另外，本发明的组合物中的任一个与有效量的皮质类固醇一起在个体中给药，所述个体在给药组合物之后测定为在血清中具有抗AAV衣壳抗体。
在另一实施例中，本发明的AAV载体用于生产适用于治疗罹患A型血友病的患者的AAV病毒粒子。
在另一实施例中，本发明提供包含如本文所述的重组FVIII编码AAV病毒粒子的医药配制品。更具体来说，在某些方面，本发明涉及包含重组AAV FVIII编码病毒、缓冲剂、等张剂、膨化剂以及表面活性剂的医药配制品。在尤其优选实施例中，本发明的医药配制品包含AAV5-FVIII-SQ、p-100ATGB或其它本文中描述的载体中的任一个和/或在≤65℃下存储至少2周期间稳定。在本发明的其它实施例中，医药配制品包含浓度为约0.1mg/ml到约3mg/ml的二元磷酸钠、浓度为约0.1mg/ml到约3mg/ml的单水合一元磷酸钠、浓度为约1mg/ml到约20mg/ml的氯化钠、浓度为约5mg/ml到约40mg/ml的甘露糖醇和浓度为约0.1mg/ml到约4mg/ml的泊洛沙姆188。在一个尤其优选实施例中，本发明的医药配制品包含浓度为约1.42mg/ml的二元磷酸钠、浓度为约1.38mg/ml的单水合一元磷酸钠、浓度为约8.18mg/ml的氯化钠、浓度为约20mg/ml的甘露糖醇以及浓度为约2mg/ml的泊洛沙姆188。本发明的医药配制品可以呈液体形式并且可以包含浓度为约1E12vg/ml到约2E14vg/ml，更优选浓度为约2E13vg/ml的AAV FVIII病毒粒子。在一个实施例中，本发明的医药配制品适用于向罹患A型血友病的人类静脉内给药。
本发明还涉及治疗罹患A型血友病的个体的方法，其包含向个体给药治疗有效量的重组AAV FVIII病毒的步骤，所述病毒任选地可以如上文所述配制。在一优选实施例中，罹患A型血友病的个体为人类。在一个实施例中，重组AAV FVIII病毒为AAV5-FVIII-SQ。在一个实施例中，给药步骤通过静脉内(IV)给药实现。在本发明的某些方面，给药步骤导致个体的血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白，优选地，个体的血流中至少约5IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，给药步骤导致在给药之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大于20周，个体的血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，向个体给药的AAV FVIII病毒的治疗有效量至少为每千克体重2E13vg，有时至少为每千克体重6E13vg。在某些实施例中，除给药治疗有效量的AAV FVIII病毒以外，个体通过皮质类固醇预防性、治疗性或两者地治疗以预防和/或治疗与给药AAV FVIII病毒相关的任何肝毒性。在一个实施例中，通过比较基线(即预投配FVIII AAV)丙氨酸转氨酶(ALT)含量与治疗后ALT含量测量相关肝毒性，其中投配后的ALT含量增加为相关肝毒性的证据。预防性皮质类固醇治疗指的是给药皮质类固醇以预防肝毒性和/或预防个体中的测量ALT含量的增加。治疗性皮质类固醇治疗指的是给药皮质类固醇以减少由给药AVV FVIII病毒引起的肝毒性和/或减少由给药AAV FVIII病毒引起的个体血流中的较高ALT浓度。在某些实施例中，预防性或治疗性皮质类固醇治疗可以包含每天向个体给药至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或大于60毫克皮质类固醇。在某些实施例中，个体的预防性或治疗性皮质类固醇治疗可以经至少约3、4、5、6、7、8、9、10周或大于10周的连续时段进行。
本发明还涉及包含治疗有效量的用于治疗罹患A型血友病的个体的重组AAVFVIII病毒的组合物。在一个实施例中，AAV FVIII病毒为AAV5-FVIII-SQ。在另一实施例中，AAV FVIII病毒包含p-100ATGB载体。组合物任选地可以如上文所述配制。在某些实施例中，包含治疗有效量的AAV FVIII病毒的组合物于包含用于预防和/或治疗与给药AAV FVIII病毒相关的任何肝毒性的预防性和/或治疗性皮质类固醇的组合物一起给药。包含预防性或治疗性皮质类固醇治疗剂的组合物可以包含每天至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或大于60毫克的皮质类固醇。在某些实施例中，包含预防性或治疗性皮质类固醇的组合物可以经至少约3、4、5、6、7、8、9、10周或大于10周的连续时段给药。
本发明还涉及治疗有效量的重组AAV FVIII病毒用于制备供治疗罹患A型血友病的个体用的药物的用途。在某些实施例中，AAVFVIII病毒为AAV5-FVIII-SQ包含p-100ATGB载体的病毒。药物任选地可以如上文所述配制。在一优选实施例中，罹患A型血友病的个体为人类。在一个实施例中，药物是通过静脉内(IV)给药来给药。在本发明的一个方面，给药药物导致个体血流中至少约5IU/dl因子VIII蛋白，优选在给药之后16周或大于16周，个体血流中至少约5IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，药物还包含用于预防和/或治疗与给药AAV FVIII病毒相关的任何肝毒性的预防性和/或治疗性皮质类固醇。包含预防性或治疗性皮质类固醇治疗剂的药物可以包含每天至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或大于60毫克的皮质类固醇。在某些实施例中，包含预防性或治疗性皮质类固醇的药物可以经至少约3、4、5、6、7、8、9、10周或大于10周的连续时段给药。
本发明还涉及在罹患A型血友病的个体中的出血事件期间减少出血时间的方法，其包含向个体给药治疗有效量的如本文所述的重组AAV FVIII病毒的步骤，所述病毒任选地可以如上文所述配制。在一优选实施例中，罹患A型血友病的个体为人类。在一个实施例中，给药步骤通过静脉内(IV)给药实现。在某些实施例中，给药步骤在出血事件之前至少约3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50周或大于50周进行。在本发明的一个方面，给药步骤导致个体血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白，优选个体血流中至少约5IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，给药步骤导致在给药之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大于20周，个体的血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，除给药治疗有效量的AAV FVIII病毒以外，个体通过皮质类固醇预防性、治疗性或两者地治疗以预防和/或治疗与给药如上文所述的AAV FVIII病毒相关的任何肝毒性。
本发明还涉及包含治疗有效量的用于减少罹患A型血友病的个体中的出血事件的出血时间的重组AAV FVIII病毒的组合物。在一个实施例中，AAVFVIII病毒为AAV5-FVIII-SQ。组合物任选地可以如上文所述配制。在一优选实施例中，罹患A型血友病的个体为人类。组合物可以在出血事件之前给药。在一个实施例中，组合物在出血事件之前通过静脉内(IV)给药来给药。在本发明的一个方面，给药步骤导致个体血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白，优选个体血流中至少约5IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，给药步骤导致在给药之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大于20周，个体的血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，包含治疗有效量的用于减少出血时间的AAV FVIII病毒的组合物于包含用于预防和/或治疗与给药如上文所述的AAV FVIII病毒相关的任何肝毒性的预防性和/或治疗性皮质类固醇的组合物一起给药。
本发明还提供减少出血时间的方法中的任一个，其进一步包含在给药所述治疗有效量的所述重组AAV FVIII病毒之后测定所述个体的血清中不存在或存在抗AAV衣壳抗体的步骤。另外，本发明提供减少出血时间的方法中的任一个，其进一步包含在进行所述个体的血清中存在抗AAV衣壳抗体的测定之后向所述个体给药有效量的皮质类固醇的步骤。
本发明还涉及治疗有效量的重组AAV FVIII病毒用于制备供减少罹患A型血友病的个体中的出血事件的出血时间用的药物的用途。在一个实施例中，AAVFVIII病毒为AAV5-FVIII-SQ。药物任选地可以如上文所述配制。在一优选实施例中，罹患A型血友病的个体为人类。药物可以在出血事件之前给药。在一个实施例中，药物在出血事件之前通过静脉内(IV)给药来给药。在本发明的一个方面，给药药物导致个体血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白，优选个体血流中至少约5IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，给药药物导致在给药之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大于20周，个体血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，包含治疗有效量的用于减少出血时间的AAV FVIII病毒的药物还包含用于预防和/或治疗与给药如上文所述的AAV FVIII病毒相关的任何肝毒性的预防性和/或治疗性皮质类固醇。另外，用于减少出血时间的本发明组合物中的任一个与有效量的皮质类固醇一起在给药组合物之后测定为在血清中具有抗AAV衣壳抗体的个体中给药。
本发明还涉及在有需要的个体中诱导功能FVIII蛋白表达的方法，其包含向个体给药如本文所述的重组AAV FVIII病毒的步骤，所述病毒任选地可以如上文所述配制，其中所述给药导致个体血流中功能FVIII蛋白增加的表达或功能FVIII蛋白增加的浓度。在一优选实施例中，有需要的个体为人类。在一个实施例中，给药步骤通过静脉内(IV)给药实现。在本发明的一个方面，给药步骤导致个体血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白，优选个体血流中至少约5IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，给药步骤导致在给药之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大于20周，个体的血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，除给药AAV FVIII病毒以外，个体通过皮质类固醇预防性、治疗性或两者地治疗以预防和/或治疗与给药如上文所述的AAV FVIII病毒相关的任何肝毒性。另外，在给药药物之后减少出血时间的本发明的用途中的任一个中，测定个体血清中不存在或存在抗AAV衣壳抗体。如果个体测定为在血清中具有抗AAV衣壳抗体，那么涵盖有效量的皮质类固醇用于制备用以向血清中具有抗AAV衣壳抗体的个体给药的药物的用途。
本发明还涉及在有需要的个体中增加功能FVIII蛋白表达的方法，其包含向个体给药如本文所述的重组AAV FVIII病毒的步骤，所述病毒任选地可以如上文所述配制，其中所述给药导致个体血流中功能FVIII蛋白增加的表达或功能FVIII蛋白增加的浓度。在一优选实施例中，有需要的个体为人类。在一个实施例中，给药步骤通过静脉内(IV)给药实现。在本发明的一个方面，给药步骤导致个体血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白，优选个体血流中至少约5IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，给药步骤导致在给药之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大于20周，个体的血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，除给药AAV FVIII病毒以外，个体通过皮质类固醇预防性、治疗性或两者地治疗以预防和/或治疗与给药如上文所述的AAV FVIII病毒相关的任何肝毒性。
本发明还涉及包含治疗有效量的用于增加或诱导有需要个体中的FVIII蛋白表达的重组AAV FVIII病毒的组合物。在一个实施例中，AAVFVIII病毒为AAV5-FVIII-SQ。组合物任选地可以如上文所述配制。在一优选实施例中，有需要的个体为罹患A型血友病的人类。组合物可以在出血事件之前给药。在一个实施例中，组合物在出血事件之前通过静脉内(IV)给药来给药。在本发明的一个方面，给药步骤导致个体血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白，优选个体血流中至少约5IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，给药步骤导致在给药之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大于20周，个体的血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，包含治疗有效量的用于增加或诱导FVIII蛋白表达的AAV FVIII病毒的组合物与包含用于预防和/或治疗与给药如上文所述的AAV FVIII病毒相关的任何肝毒性的预防性和/或治疗性皮质类固醇的组合物一起给药。
本发明还涉及治疗有效量的重组AAV FVIII病毒用于制备用以增加或诱导有需要的个体中的FVIII蛋白表达的药物的用途。在一个实施例中，有需要的个体为罹患A型血友病的人类。在一个实施例中，AAVFVIII病毒为AAV5-FVIII-SQ。药物任选地可以如上文所述配制。药物可以在出血事件之前给药。在一个实施例中，药物在出血事件之前通过静脉内(IV)给药来给药。在本发明的一个方面，给药药物导致个体血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白，优选个体血流中至少约5IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，给药药物导致在给药之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大于20周，个体血流中至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl因子VIII蛋白的表达。在某些实施例中，包含治疗有效量的用于增加或诱导FVIII蛋白表达的AAV FVIII病毒的药物还包含用于预防和/或治疗与给药如上文所述的AAV FVIII病毒相关的任何肝毒性的预防性和/或治疗性皮质类固醇。
本发明还涉及治疗罹患A型血友病的个体的方法，其包含以下步骤：(i)测定所述个体的血清中不存在抗AAV衣壳抗体，和(ii)向所述个体给药治疗有效量的重组AAV FVIII病毒。
本发明还涉及治疗有效量的重组AAV FVIII病毒用于制备用以治疗罹患A型血友病的个体的药物的用途，其中个体的血清中不存在抗AAV衣壳抗体。
本发明还涉及包含治疗有效量的用于治疗罹患A型血友病的个体的重组AAVFVIII病毒的组合物，其中个体的血清中不存在抗AAV衣壳抗体。
本发明还涉及治疗罹患A型血友病的个体的方法，其包含以下步骤：(i)向所述个体给药治疗有效量的重组AAV FVIII病毒，和(ii)在给药所述治疗有效量的所述重组AAVFVIII病毒之后，测定所述个体的血清中不存在或存在抗AAV衣壳抗体。在一个实施例中，方法进一步包含在进行个体的血清中存在抗AAV衣壳抗体的测定之后向所述个体给药有效量的皮质类固醇的步骤。
本发明涉及治疗有效量的重组AAV FVIII病毒用于制备用以治疗A型血友病的药物的用途，其中在给药药物之后，测定个体的血清中不存在或存在抗AAV衣壳抗体。如果个体测定为在血清中具有抗AAV衣壳抗体，那么使用有效量的皮质类固醇以制备用于向血清中具有抗AAV衣壳抗体的个体给药的药物。本发明还涉及包含有效量的用于治疗A型血友病的重组AAV FVIII的组合物，其中这种组合物与有效量的皮质类固醇一起在测定为在给药组合物之后的血清中具有抗AAV衣壳抗体的个体中给药。
本发明的其它实施例将在熟习所属领域者阅读本发明专利说明书后显而易见。
附图说明
图1提供示范性编码FVIII的重组AAV载体的示意图。从左向右，载体包含AAV25'ITR序列、野生型AAV2病毒序列、34碱基人类ApoE/C1增强子序列、32碱基人类AAT启动子远端X区序列、186碱基人类AAT启动子序列(包括5'UTR序列的42个碱基)、密码子优化人类FVIII SQ序列、49碱基合成Proudfoot聚腺苷酸化序列、野生型AAV2病毒序列以及AAV2 3'ITR序列(参见以全文引用的方式并入本文中的2011年1月13日公布的WO 2011/005968，和McIntosh等人,《血液(Blood)》121:3335-3344,2013这种载体的长度为5081个碱基。
图2A-图2D提供某些本发明的重组AAV FVIII载体的示意性图示。(A)Proto 1，(B)Proto 1S，(C)Proto 2S以及(D)Proto 3S。
图3A-图3D提供某些本发明的重组AAV FVIII载体的示意性图示。(A)Proto 4，(B)Proto 5，(C)Proto 6以及(D)Proto 7。
图4A-图4JJ提供某些本发明的重组AAV FVIII载体的示意性图示。(A)构筑体100ATG，(B)构筑体100ATG bGH polyA，(C)构筑体100ATG短bGH poly A，(D)构筑体103ATG，(E)构筑体103ATG短bGH poly A，(F)构筑体105ATG bGH polyA，(G)构筑体DC172ATGFVIII，(H)构筑体DC172ATG FVIII hAAT，(I)构筑体DC1722×HCR ATG FVIII，(J)构筑体DC172 2×HCR ATG FVIII hAAT，(K)构筑体2×SerpinA hAAT ATG FVIII，(L)构筑体2×SerpinA hAAT ATG FVIII 2×μ-球蛋白增强子，(M)构筑体100ATG短bGH poly A 2×μ-球蛋白增强子，(N)构筑体因子VIII-BMN001，(O)构筑体因子VIII-BMN002，(P)构筑体99，(Q)构筑体100，(R)构筑体100反向，(S)构筑体100AT，(T)构筑体100AT 2×MG，(U)构筑体100AT2×MG bGH polyA，(V)构筑体100AT 2×MG(反向)bGH poly A，(W)构筑体100bGH poly A，(X)构筑体100-400，(Y)构筑体101，(Z)构筑体102，(AA)构筑体103，(BB)构筑体103反向，(CC)构筑体103AT，(DD)构筑体103AT 2×MG，(EE)构筑体103AT 2×MG bGH poly A，(FF)构筑体103bGH poly A，(GG)构筑体104，(HH)构筑体105，(II)构筑体106以及(JJ)构筑体106AT。
图5提供Rag2小鼠中的重组AAV FVIII Proto构筑体的评估的结果，并且表明Proto病毒构筑体与图1中示出的载体类似地转导FVIII，其中y轴表示通过ELISA分析测定的FVIII蛋白的ng/ml。
图6表明本发明的各种重组AAV FVIII构筑体诱导FVIII蛋白的活体内表达，其如在小鼠尾端静脉流体动力学注射分析中测量。
图7表明本发明的各种重组AAV FVIII构筑体诱导FVIII蛋白的活体内表达，其如在小鼠尾端静脉流体动力学注射分析中测量。
图8表明本发明的各种重组AAV FVIII构筑体诱导FVIII蛋白的活体内表达，其如在小鼠尾端静脉流体动力学注射分析中测量。
具体实施方式
本发明提供编码功能活性FVIII的AAV载体，例如完全包装AAV FVIII载体或具有高表达活性的AAV FVIII载体。本发明的重组AAV FVIII载体具有改进的转殖基因表达，以及改进的AAV病毒产率和简化的纯化。将一个或多个内含子引入FVIII蛋白编码区中增强表达。重新配置增强子的数目和定位也增强表达。
示范性AAV FVIII载体
显示于图1中的示范性重组AAV FVIII载体(其详细描述于以全文引用的方式并入本文中的2011年1月13日公布的WO 2011/005968和McIntosh等人,《血液》121:3335-3344,2013中)为过大，即大于5.0kb的AAV FVIII载体。如图1中所示，这种AAV FVIII载体从左向右包含AAV血清型2(AAV2)5'ITR、野生型AAV2源性病毒序列、34碱基人类载脂蛋白E(ApoE)/C1增强子元件、32碱基人类α抗胰蛋白酶(AAT)启动子远端X区、186碱基人类AAT(hAAT)启动子(包括5'非翻译区(UTR)序列的42个碱基)、密码子优化人类FVIII序列(其中FVIII B域经14氨基酸SQ序列置换)、49碱基合成Proudfoot聚腺苷酸化序列、野生型AAV2源性病毒序列以及AAV23'ITR。这种载体的长度为5081个碱基并且如WO 2011/005968中所示，在活体外和活体内表达功能活性FVIII。
Proto 1、Proto 1S、Proto 2S以及Proto 3S载体
为了避免与过大AAV载体相关的问题和/或为了增加来自AAV载体的FVIII转殖基因的表达，本发明提供编码功能FVIII蛋白的完全包装、较小(即小于5.0kb)AAV载体。重组AAV Proto 1构筑体的4970bp核苷酸序列提供于SEQ ID NO:1中。
为了产生重组AAV FVIII载体Proto 1，使测定为对于生产功能活性FVIII不必要的序列从图1中示出的载体缺失。如实例1中所示，外来DNA的111个碱基经去除，包括AAV25'ITR的野生型AAV2病毒序列3'的53个碱基、AAV2 3'ITR的AAV2病毒序列5'的46个碱基以及邻接于密码子优化FVIII蛋白编码区的12个碱基。图1中示出的载体的密码子优化FVIIISQ序列也经在本文中称为“FVIII-SQ”的新颖、密码子优化FVIII SQ序列置换。FVIII-SQ编码序列(SEQ ID NO:1的碱基403-4776)接着引入到Proto 1载体中。所得Proto 1载体的长度为4970个碱基并且从左向右包含经修饰AAV血清型2(AAV2)5'ITR、34碱基人类载脂蛋白E(ApoE)/C1增强子元件、32碱基人类α抗胰蛋白酶(AAT)启动子远端X区、186碱基hAAT启动子(包括5'非翻译区(UTR)序列的42个碱基)、新颖密码子优化人类FVIII序列(其中FVIII B域经14氨基酸SQ序列置换)、49碱基合成Proudfoot聚腺苷酸化序列以及经修饰AAV2 3'ITR。当设计时，未知Proto 1载体是否将能够在活体外或活体内表达功能FVIII多肽。
为了产生AAV载体Proto 1S，从Proto 1载体去除AAV2 5'ITR的3'端处的10个碱基，和AAV2 3'ITR的5'端处的10个碱基。所得Proto 1S载体的长度为4950个碱基。Proto 1S的序列的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:2中。
为了产生AAV载体Proto 2S，合成100碱基内含子插入Proto 1S载体中的FVIII-SQ序列的外显子1与2之间。34碱基ApoE/C1增强子和32碱基人类AAT启动子远端X区从人类AAT启动子的上游去除并且以反向(相比于这些元件位于人类AAT启动子上游时的定向)插入到合成内含子中。所得Proto 2S载体的长度为4983个碱基。Proto 2S的序列的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:3中。
为了产生AAV载体Proto 3S，人类AAT启动子远端X区从Proto 2S载体去除，并且通过呈反向的34碱基ApoE/C1增强子的第二复本置换。所得Proto 3S载体的长度为4984个碱基。Proto 3S的序列的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:4中。
Proto 4、Proto S、Proto 6以及Proto 7载体
在进一步减小AAV FVIII载体的尺寸和/或增加来自AAV载体的FVIII转殖基因的表达的尝试中，本发明还提供编码B域和a3域缺失的FVIII的完全包装、较小(即小于5.0kb)AAV载体。
为了产生AAV载体Proto 4，14氨基酸SQ序列和邻近C域定位的a3域从Proto 1载体去除。缺失的FVIII序列的总量为55个氨基酸或165个碱基。所得Proto 4载体的长度为4805个碱基。Proto 4的序列的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:5中。
为了产生AAV载体Proto 5，129碱基截短FVIII内含子插入Proto 4载体中的密码子优化FVIII序列的外显子1与2之间。所得Proto 5载体的长度为4934个碱基。Proto 5的序列的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:6中。
为了产生AAV Proto 6载体，FVIII内含子的34个碱基通过Proto 5载体中呈正向的34碱基人类ApoE/C1增强子的第二复本置换。所得Proto 6载体的长度为4934个碱基。Proto 6的序列的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:7中。
为了产生AAV Proto 7载体，FVIII内含子的34个碱基通过Proto 5载体中呈反向的34碱基人类ApoE/C1增强子的第二复本置换。所得Proto 7载体的长度为4934个碱基。Proto 7的序列的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:8中。
具有改进的启动子/增强子序列的其它重组AAV FVIII载体
产生具有强力启动子的过大AAV载体以增加B域和a3域缺失FVIII的表达，并且这些构筑体通过经修饰增强子和/或启动子序列产生。在一些实施例中，AAV FVIII载体表达截短的功能FVIII。这些构筑体包含一种或多种启动子和增强子序列，如ApoE HCR或其片段、μ-球蛋白增强子或其片段、人类α1抗胰蛋白酶启动子(hAAT)或其片段、丝氨酸蛋白酶抑制剂A增强子或其片段、LP1启动子增强子或其片段或巨球蛋白增强子或其片段。这些构筑体包含聚腺苷酸化序列，如bGH poly A序列或合成兔β-血球蛋白poly A序列。在一些实施例中，构筑体包含内含子或内含子片段，如hAAT内含子或人类β-血球蛋白内含子。在一些实施例中，重组AAV FVIII载体包含新颖密码子优化FVIII-SQ编码序列。
构筑体100ATG(图4A)的长度为5511个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQID NO:9中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基160-502为ApoE HCR，碱基509-726为hAAT启动子，碱基727-910为经修饰人类β-血球蛋白第2内含子，碱基923-5296为FVIII-SQ，碱基5305-5352为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5367-5511为3'AAV2 ITR。
构筑体100ATG bGH poly A(图4B)的长度为5688个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:10中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基160-502为ApoE HCR，碱基509-726为hAAT启动子，碱基727-910为经修饰人类β-血球蛋白第2内含子，碱基923-5296为FVIII-SQ，碱基5305-5529为bGH poly A并且碱基5544-5688为3'AAV2 ITR。
构筑体100ATG短bGH poly A(图4C)的长度为5613个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:11中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基160-502为ApoE HCR，碱基509-726为hAAT启动子，碱基727-910为经修饰人类β-血球蛋白第2内含子，碱基923-5296为FVIII-SQ，碱基5305-5454为短bGH poly A并且碱基5469-5613为3'AAV2 ITR。
构筑体103ATG(图4D)的长度为5362个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQID NO:12中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-344为44bp ApoE重复序列的四个复本(4×)，碱基360-577为hAAT启动子，碱基578-761为经修饰人类β-血球蛋白第2内含子，碱基774-5147为FVIII-SQ，碱基5156-5203为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5218-5362为3'AAV2 ITR。
构筑体103ATG短bGH poly A(图4E)的长度为5464个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:13中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-344为44bp ApoE重复序列的四个复本(4×)，碱基360-577为hAAT启动子，碱基578-761为经修饰人类β-血球蛋白第2内含子，碱基774-5147为FVIII-SQ，碱基5156-5305为bGH短poly A并且碱基5320-5464为3'AAV2 ITR。
构筑体105ATG bGH polyA(图4F)的长度为6354个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:14中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基173-512为170bp微球蛋白增强子的两个复本(2×)，碱基519-736为hAAT启动子，碱基737-920为经修饰人类β-血球蛋白第2内含子，碱基933-5306为FVIII-SQ，碱基5315-5539为bGH poly A，碱基5546-6195为325bpApoE HCR的两个复本并且碱基6210-6354为3'AAV2 ITR。
构筑体DC172ATG FVIII(图4G)的长度为6308个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:15中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基160-449为145bp巨球蛋白增强子的两个复本(2×)，碱基450-1347为898bp hAAT启动子，碱基1348-1531为经修饰人类β-血球蛋白第2内含子，碱基1544-5917为FVIII-SQ，碱基5926-6149为bGH poly A并且碱基6164-6308为3'AAV2 ITR。
构筑体DC172ATG FVIII hAAT(图4H)的长度为5635个碱基，这一构筑体阐述为SEQID NO:16，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基160-449为145bp巨球蛋白增强子的两个复本(2×)，碱基457-674为hAAT启动子，碱基675-858为经修饰人类β-血球蛋白第2内含子，碱基871-5244为FVIII-SQ，碱基5253-5476为bGH poly A并且碱基5490-5635为3'AAV2 ITR。
构筑体DC172 2×HCR ATG FVIII(图4I)的长度为6962个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:17中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基160-807为321bp ApoEHCR的两个复本(2×)，碱基814-1103为145bp巨球蛋白增强子的两个复本(2×)，碱基1104-2001为898bp hAAT启动子，碱基2002-2185为经修饰人类β-血球蛋白第2内含子，碱基2198-6571为FVIII-SQ，碱基6580-6803为bGH poly A并且碱基6818-6962为3'AAV2 ITR。
构筑体DC172 2×HCR ATG FVIII hAAT(图4J)的长度为6289个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:18中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基160-807为321bpApoE HCR的两个复本(2×)，碱基814-1103为145bp巨球蛋白增强子的两个复本(2×)，碱基1111-1328为hAAT启动子，碱基1329-1512为经修饰人类β-血球蛋白第2内含子，碱基1525-5898为FVIII-SQ，碱基5907-6130为bGH poly A并且碱基6245-6289为3'AAV2 ITR。
构筑体2×SerpinAhAAT ATG FVIII(图4K)的长度为5430个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:19中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基168-309为71bpSerpinA增强子的两个复本(2×)，碱基326-543为hAAT启动子，碱基544-727为经修饰人类β-血球蛋白第2内含子，碱基740-5113为FVIII-SQ，碱基5122-5271为短bGH poly A，并且碱基5286-5430为3'AAV2 ITR。
构筑体2×SerpinA hAAT ATG FVIII 2×μ-球蛋白增强子(图4L)的长度为5779个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:20中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基168-309为71bp SerpinA增强子的两个复本(2×)，碱基326-543为hAAT启动子，碱基544-727为经修饰人类β-血球蛋白第2内含子，碱基740-5113为FVIII-SQ，碱基5122-5271为短bGH poly A，碱基5279-5618为170bpμ-球蛋白增强子的两个复本(2×)并且碱基5635-5779为3'AAV2 ITR。
构筑体100ATG短bGH poly A 2×μ-球蛋白增强子(图4M)的长度为5962个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:21中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基160-502为ApoE HCR，碱基509-726为hAAT启动子，碱基727-910为经修饰人类β-血球蛋白第2内含子，碱基923-5296为FVIII-SQ，碱基5305-5454为短bGH poly A，碱基5462-5801为170bp微球蛋白增强子的两个复本(2×)并且碱基5818-5962为3'AAV2ITR。
构筑体因子VIII-BMN001(图4N)的长度为5919个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:22中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基160-480为ApoE HCR，碱基487-884为398bp hAAT启动子，碱基885-1145为截短hAAT内含子，碱基1155-5528为FVIII-SQ，碱基5537-5760为bGH poly A并且碱基5775-5919为3'AAV2 ITR。
构筑体因子VIII-BMN002(图4O)的长度为5306个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:23中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基175-705为LP1启动子/增强子，碱基718-5091为FVIII-SQ，碱基5100-5147为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5162-5306为3'AAV2 ITR。
构筑体99(图4P)的长度为5461个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ IDNO:24中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-627为ApoE HCR/MAR，碱基634-866为hAAT启动子，碱基873-5246为FVIII-SQ，碱基5255-5302为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5317-5461为3'AAV2 ITR。
构筑体100(图4Q)的长度为5327个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ IDNO:25中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-493为ApoE HCR，碱基509-726为hAAT启动子，碱基739-5112为FVIII-SQ，碱基5121-5168为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5183-5327为3'AAV2 ITR。
构筑体100反向(图4R)的长度为5309个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQID NO:26中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基160-484为呈反向的ApoE HCR，碱基491-708为hAAT启动子，碱基721-5094为FVIII-SQ，碱基5103-5150为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5165-5309为3'AAV2 ITR。
构筑体100AT(图4S)的长度为5532个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQID NO:27中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-493为ApoE HCR，碱基509-726为hAAT启动子，碱基727-931为hAAT内含子，碱基944-5317为FVIII-SQ，碱基5326-5373为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5388-5532为3'AAV2 ITR。
构筑体100AT 2×MG(图4T)的长度为5877个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:28中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-493为ApoE HCR，碱基508-847为170bpμ-球蛋白增强子的两个复本(2×)，碱基854-1071为hAAT启动子，碱基1072-1276为hAAT内含子，碱基1289-5662为FVIII-SQ，碱基5671-5718为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5733-5877为3'AAV2 ITR。
构筑体100AT 2×MG bGH poly A(图4U)的长度为6054个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:29中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-493为ApoE HCR，碱基508-847为170bpμ-球蛋白增强子的两个复本(2×)，碱基854-1071为hAAT启动子，碱基1072-1276为hAAT内含子，碱基1289-5662为FVIII-SQ，碱基5671-5895为bGH poly A并且碱基5910-6054为3'AAV2 ITR。
构筑体100AT 2×MG(反向)bGH poly A(图4V)的长度为6054个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:30中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-493为ApoEHCR，碱基508-847为呈反向的170bpμ-球蛋白增强子的两个复本(2×)，碱基854-1071为hAAT启动子，碱基1072-1276为hAAT内含子，碱基1289-5662为FVIII-SQ，碱基5671-5895为bGH poly A并且碱基5910-6054为3'AAV2 ITR。
构筑体100bGH poly A(图4W)的长度为5504个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:31中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-493为ApoE HCR，碱基509-726为hAAT启动子，碱基739-5112为FVIII-SQ，碱基对5121-5345为bGH poly A并且碱基5360-5504为3'AAV2 ITR。
构筑体100-400(图4X)的长度为5507个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQID NO:32中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-493为ApoE HCR，碱基512-906为398bphAAT启动子，碱基919-5292为FVIII-SQ，碱基5301-5348为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5363-5507为3'AAV2 ITR。
构筑体101(图4Y)的长度为5311个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ IDNO:33中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基170-477为154bp ApoE HCR的两个复本(2×)，碱基493-710为hAAT启动子，碱基723-5096为FVIII-SQ，碱基5105-5152为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5167-5311为3'AAV2 ITR。
构筑体102(图4Z)的长度为5156个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ IDNO:34中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-322为154bp ApoE HCR，碱基338-555为hAAT启动子，碱基568-4941为FVIII-SQ，碱基4950-4997为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5012-5156为3'AAV2 ITR。
构筑体103(图4AA)的长度为5178个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ IDNO:35中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-344为44bp ApoE HCR的四个复本(4×)，碱基360-577为hAAT启动子，碱基590-4963为FVIII-SQ，碱基4972-5019为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5034-5178为3'AAV2 ITR。
构筑体103反向(图4BB)的长度为5160个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:36中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基160-335为呈反向的44bp ApoE HCR的四个复本(4×)，碱基342-559为hAAT启动子，碱基572-4945为FVIII-SQ，碱基4954-5001为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5016-5160为3'AAV2 ITR。
构筑体103AT(图4CC)的长度为5383个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQID NO:37中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-344为44bp ApoE HCR的四个复本(4×)，碱基360-577为hAAT启动子，碱基578-782为hAAT内含子，碱基795-4374为FVIII-SQ，碱基5177-5224为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5239-5383为3'AAV2 ITR。
构筑体103AT 2×MG(图4DD)的长度为5728个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:38中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-344为44bp ApoE HCR的四个复本(4×)，碱基359-698为170bpμ-球蛋白增强子的两个复本(2×)，碱基705-922为hAAT启动子，碱基923-1127为hAAT内含子，碱基1140-5513为FVIII-SQ，碱基5522-5569为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5584-5728为3'AAV2 ITR。
构筑体103AT 2×MG bGH聚A(图4EE)的长度为5905个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:39中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-344为44bp ApoE HCR的四个复本(4×)，碱基359-698为170bpμ-球蛋白增强子的两个复本(2×)，碱基705-922为hAAT启动子，碱基923-1127为hAAT内含子，碱基1140-5513为FVIII-SQ，碱基5522-5746为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5761-5905为5'AAV2ITR。
构筑体103bGH poly A(图4FF)的长度为5355个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:40中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-344为44bp ApoE HCR的四个复本(4×)，碱基360-577为hAAT启动子，碱基590-4963为FVIII-SQ，碱基4972-5196为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5211-5355为3'AAV2 ITR。
构筑体104(图4GG)的长度为5618个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ IDNO:41中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基169-784为154bp ApoE HCR的四个复本(4×)，碱基800-1017为hAAT启动子，碱基1030-5403为FVIII-SQ，碱基5412-5459为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5474-5618为3'AAV2 ITR。
构筑体105(图4HH)的长度为5993个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ IDNO:42中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基173-512为170bpμ-球蛋白增强子的两个复本(2×)，碱基519-736为hAAT启动子，碱基749-5122为FVIII-SQ，碱基5131-5178为合成兔β-血球蛋白poly A，碱基5185-5834为ApoE HCR的两个复本(2×)并且碱基5849-5993为3'AAV2 ITR。
构筑体106(图4II)的长度为5337个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ IDNO:43中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基173-512为170bpμ-球蛋白增强子的两个复本(2×)，碱基519-736为hAAT启动子，碱基749-5122为FVIII-SQ，碱基5131-5178为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5193-5337为3'AAV2 ITR。
构筑体106AT(图4JJ)的长度为5542个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQID NO:44中，其中碱基1-145为5'AAV2 ITR，碱基173-512为170bpμ-球蛋白增强子的两个复本(2×)，碱基519-736为hAAT启动子，碱基737-941为hAAT内含子，碱基954-5327为FVIII-SQ，碱基5336-5383为合成兔β-血球蛋白poly A并且碱基5398-5542为3'AAV2 ITR。
构筑体p-100ATGB的长度为5640个碱基。这一构筑体的核苷酸序列阐述于SEQ IDNO:45中并且包含5'AAV2 ITR、ApoE HCR、hAAT启动子、经修饰人类β-血球蛋白第2内含子、FVIII-SQ编码序列、bGH poly A序列以及3'AAV2 ITR。
AAV载体
如本文所用，术语“AAV”为腺相关病毒的标准缩写。腺相关病毒为仅在某些功能由共感染辅助病毒提供的细胞中生长的单链DNA小病毒。当前存在十三种已表征的AAV血清型，如下文表1中所示。AAV的一般信息和综述可以见于例如Carter,1989,《小病毒手册(Handbook of Parvoviruses)》,第1卷,第169-228页，和Berns,1990,《病毒学(Virology)》,第1743-1764页,Raven Press,(New York)中。然而，完全预期这些相同原理将适用于其它AAV血清型，因为熟知的是各种血清型在结构上和功能上相当紧密相关，甚至在基因层面上也如此。(参见例如Blacklowe,1988,《小病毒和人类疾病(Parvoviruses andHuman Disease)》的第165-174页,J.R.Pattison编；和Rose,《综合病毒学(ComprehensiveVirology)》3:1-61(1974))。举例来说，所有AAV血清型明显展现通过同源rep基因介导的极类似复制特性；并且全部携有三种相关衣壳蛋白。相关性程度通过沿基因组长度在血清型之间展现广泛交叉杂交的异双螺旋分析；和对应于“反向末端重复序列(ITR)”的末端处的类似从结合片段的存在进一步表明。类似感染性模式还表明各血清型中的复制功能受到类似调节控制。
如本文所用的“AAV载体”指的是包含一种或多种通过AAV末端重复序列(ITR)侧接并且可操作地连接于一种或多种表达控制元件的所关注的聚核苷酸(或转殖基因)的载体。所述AAV载体可以复制和包装到已经编码并表达rep和cap基因产物的载体转染的宿主细胞中的感染性病毒粒子(如果存在)中。
“AAV病毒粒子(AAV virion/AAV viral particle)”或“AAV载体粒子”指的是由至少一个AAV衣壳蛋白和衣壳化聚核苷酸AAV载体组成的病毒粒子。如果粒子包含异源聚核苷酸(即除野生型AAV基因组，如待传递到哺乳动物细胞的转殖基因以外的聚核苷酸)，那么其通常称为“AAV载体粒子”或简称为“AAV载体”。因此，AAV载体粒子的生产必定包括AAV载体的生产，因此载体内含于AAV载体粒子。
AAV“rep”和“cap”基因分别为编码复制和衣壳化蛋白的基因。AAV rep和cap基因已发现于到目前为止检查的所有AAV血清型中，并且描述于本文和所引用的参考文献中。在野生型AAV中，一般发现rep和cap基因彼此邻接于病毒基因组中(即其“偶合”在一起作为邻接或重迭转录单元)，并且其一般在AAV血清型中保守。AAV rep和cap基因还独立地并且统称为“AAV包装基因”。根据本发明的AAV cap基因编码能够在rep和腺辅助功能存在下包装AAV载体并且能够结合目标细胞受体的Cap蛋白。在一些实施例中，AAV cap基因编码具有来源于特定AAV血清型，例如表1中示出的血清型的氨基酸序列的衣壳蛋白。
表1.AAV血清型
AAV血清型 Genbank寄存编号
AAV-1 NC_002077.1
AAV-2 NC_001401.2
AAV-3 NC_001729.1
AAV-3B AF028705.1
AAV-4 NC_001829.1
AAV-5 NC_006152.1
AAV-6 AF028704.1
AAV-7 NC_006260.1
AAV-8 NC_006261.1
AAV-9 AX753250.1
AAV-10 AY631965.1
AAV-11 AY631966.1
AAV-12 DQ813647.1
AAV-13 EU285562.1
用于产生AAV的AAV序列可以来源于任何AAV血清型的基因组。一般来说，AAV血清型具有在氨基酸和核酸层面具有显著同源性的基因组序列，提供类似基因功能组，产生在物理上和功能上基本上等效的病毒粒子，并且通过实际上一致的机制复制和装配。对于AAV血清型的基因组序列和基因组类似性的论述，参见例如GenBank寄存编号U89790；GenBank寄存编号J01901；GenBank寄存编号AF043303；GenBank寄存编号AF085716；Chiorini等人,《病毒学杂志(J.Vir.)》71:6823-33(1997)；Srivastava等人,《病毒学杂志》45:555-64(1983)；Chiorini等人,《病毒学杂志》73:1309-1319(1999)；Rutledge等人,《病毒学杂志》72:309-319(1998)；以及Wu等人,《病毒学杂志》74:8635-47(2000)。
所有已知AAV血清型的基因组组织极类似。AAV的基因组为长度小于约5,000个核苷酸(nt)的线性、单链DNA分子。反向末端重复序列(ITR)侧接用于非结构复制(Rep)蛋白和结构(VP)蛋白的独特编码核苷酸序列。VP蛋白形成衣壳。末端145nt为从互补的并且经组织以使得可以形成T形发夹的能量稳定分子内双螺旋。这些发夹结构充当病毒DNA复制来源，充当细胞DNA聚合酶复合的引物。Rep基因编码Rep蛋白Rep78、Rep68、Rep52以及Rep40。Rep78和Rep68转录从p5启动子，并且Rep 52和Rep40转录从p19启动子。cap基因编码VP蛋白VP1、VP2以及VP3。cap基因转录从p40启动子。本发明的载体中采用的ITR可以对应于与相关cap基因相同的血清型，或可以不同。在一个尤其优选实施例中，本发明的载体中采用的ITR对应于AAV2血清型并且cap基因对应于AAV5血清型。
在一些实施例中，编码AAV衣壳蛋白的核酸序列可操作地连接于表达控制序列以表达于特定细胞类型，如Sf9或HEK细胞中。熟习所属领域者已知用于表达昆虫宿主细胞或哺乳动物宿主细胞中的外源基因的技术可以用于实践本发明。昆虫细胞中的多肽的分子工程改造和表达方法描述于例如Summers和Smith.1986.《《杆状病毒载体和昆虫培养程序方法手册》(A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect CultureProcedures)》,Texas Agricultural Experimental Station Bull.No.7555,CollegeStation,Tex.；Luckow.1991.Prokop等人,《通过杆状病毒载体的重组DNA技术的昆虫细胞中的异源基因的选殖和表达与应用(Cloning and Expression of Heterologous Genesin Insect Cells with Baculovirus Vectors'Recombinant DNA Technology andApplications)》,97-152；King,L.A.和R.D.Possee,1992,《杆状病毒表达系统(Thebaculovirus expression system)》,Chapman and Hall,United Kingdom；O'Reilly,D.R.,L.K.Miller,V.A.Luckow,1992,《杆状病毒表达载体，实验室手册(BaculovirusExpression Vectors:A Laboratory Manual)》,New York；W.H.Freeman和Richardson,C.D.,1995,《杆状病毒表达方案，分子生物学方法(Baculovirus Expression Protocols,Methods in Molecular Biology)》,第39卷；美国专利第4,745,051号；US2003148506；以及WO 03/074714中。用于编码AAV衣壳蛋白的核苷酸序列的转录的尤其适合启动子为例如多面体启动子。然而，所属领域中已知在昆虫细胞中具活性的其它启动子，例如p10、p35或IE-1启动子并且还涵盖以上参考文献中所述的其它启动子。
使用昆虫细胞表达异源蛋白为有据可查的，因为其作为将核酸，如载体，例如昆虫-细胞兼容载体引入到所述细胞中的方法和将所述细胞维持于培养物中的方法。参见例如《分子生物学方法(METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY)》,Richard编,Humana Press,NJ(1995)；O'Reilly等人,《杆状病毒表达载体，实验室手册》,Oxford Univ.Press(1994)；Samulski等人,《病毒学杂志》63:3822-8(1989)；Kajigaya等人,《美国国家科学院院刊(Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA)》88:4646-50(1991)；Ruffing等人,《病毒学杂志》66:6922-30(1992)；Kirnbauer等人,《病毒学(Vir.)》219:37-44(1996)；Zhao等人,《病毒学》272:382-93(2000)；以及Samulski等人,美国专利第6,204,059号。在一些实施例中，昆虫细胞中编码AAV的核酸构筑体为昆虫细胞兼容性载体。如本文所用，“昆虫细胞兼容性载体”或“载体”指的是能够产生性转型或转染昆虫或昆虫细胞的核酸分子。示范性生物载体包括质体、线性核酸分子以及重组病毒。可以使用任何载体，只要其为昆虫细胞兼容的即可。载体可以集成到昆虫细胞基因组中，但昆虫细胞中的载体的存在不必永久并且还包括短暂游离型载体。载体可以通过任何已知方法引入，例如通过化学处理细胞、电穿孔或感染。在一些实施例中，载体为杆状病毒、病毒载体或质体。在一更优选实施例中，载体为杆状病毒，即构筑体为杆状病毒载体。杆状病毒载体和其使用方法描述于关于昆虫细胞的分子工程改造在上文所引用的参考文献中。
杆状病毒为节肢动物的包封DNA病毒，其两个成员为用于在细胞培养物中产生重组蛋白的熟知表达载体。杆状病毒具有环状双链基因组(80-200kbp)，其可以经工程改造以允许将大基因组内含物传递到特定细胞。用作载体的病毒一般为苜蓿银纹夜蛾(Autographa californica)多衣壳核型多角体病毒(AcMNPV)家蚕(Bm NPV)(Kato等人,2010)。
杆状病毒通常用于感染昆虫细胞以表达重组蛋白。具体来说，异源基因于昆虫中的表达可以如例如美国专利第4,745,051号；Friesen等人(1986)；EP 127,839；EP 155,476；Vlak等人(1988)；Miller等人(1988)；Carbonell等人(1988)；Maeda等人(1985)；Lebacq-Verheyden等人(1988)；Smith等人(1985)；Miyajima等人(1987)；以及Martin等人(1988)中所述实现。可以用于蛋白生产的许多杆状病毒菌株和变异体以及对应容许的昆虫宿主细胞描述于Luckow等人(1988)、Miller等人(1986)；Maeda等人(1985)以及McKenna(1989)中。
产生重组AAV的方法
本发明提供在昆虫或哺乳动物细胞中产生重组AAV的材料和方法。在一些实施例中，病毒构筑体进一步包含启动子和启动子下游的限制位点以允许插入编码一种或多种所关注的蛋白的聚核苷酸，其中启动子和限制位点位于5'AAV ITR下游和3'AAV ITR上游。在一些实施例中，病毒构筑体进一步包含在限制位点下游和3'AAV ITR上游的转录后调节元件。在一些实施例中，病毒构筑体进一步包含插入限制位点并且与启动子可操作地连接的聚核苷酸，其中聚核苷酸包含所关注的蛋白的编码区。如熟习所属领域者应了解，公开于本申请案中的AAV载体中的任一个可以作为病毒构筑体用于方法中以产生重组AAV。
在一些实施例中，辅助功能由包含腺病毒或杆状病毒辅助基因的一种或多种辅助质体或辅助病毒提供。腺病毒或杆状病毒辅助基因的非限制性实例包括(但不限于)E1A、E1B、E2A、E4以及VA，其可以向AAV包装提供辅助功能。
AAV的辅助病毒为所属领域中已知并且包括例如来自腺病毒科和疱疹病毒科的病毒。AAV的辅助病毒的实例包括(但不限于)美国公开案第20110201088号(其公开内容以引用的方式并入本文中)中所述的SAdV-13辅助病毒和SAdV-13样辅助病毒、辅助载体pHELP(Applied Viromics)。熟习所属领域者应了解，本文中可以使用任何可以向AAV提供足够辅助功能的AAV的辅助病毒或辅助质体。
在一些实施例中，AAV cap基因存在于质体中。质体可以进一步包含AAV rep基因，其可以对应于或可以不对应于与cap基因相同的血清型。本文中可以使用来自任何AAV血清型(包括(但不限于)AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13以及其任何变异体)的cap基因和/或rep基因以产生重组AAV。在一些实施例中，AAVcap基因编码来自血清型1、血清型2、血清型4、血清型5、血清型6、血清型7、血清型8、血清型9、血清型10、血清型11、血清型12、血清型13或其变异体的衣壳。
在一些实施例中，昆虫或哺乳动物细胞可以经辅助质体或辅助病毒转染，所述病毒构筑体和质体编码AAV cap基因；并且重组AAV病毒可以在共转染之后的各种时间点收集。举例来说，重组AAV病毒可以在共转染之后约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约72小时、约96小时、约120小时或这两个时间点中的任一个之间的时间处收集。
重组AAV也可以使用任何所属领域中已知适合于产生感染性重组AAV的常规方法产生。在一些情况下，重组AAV可以使用稳定表达用于AAV粒子产生的所需组分中的一些的昆虫或哺乳动物细胞产生。举例来说，包含AAV rep和cap基因的质体(或多个质体)和可选标记物(如新霉素抗性基因)可以集成于细胞的基因组中。昆虫或哺乳动物细胞可以随后经辅助病毒(例如提供辅助功能的腺病毒或杆状病毒)和包含5'和3'AAV ITR(和及必要时，编码异源蛋白的核苷酸序列)的病毒载体共感染。这一方法的优点为细胞为可选的并且适合于大规模产生重组AAV。作为另一非限制性实例，腺病毒或杆状病毒而非质体可以用于将rep和cap基因引入包装细胞中。作为另一非限制性实例，含有5'和3'AAV LTR的病毒载体和rep-cap基因均可以稳定集成于产生细胞的DNA中，并且辅助功能可以由野生型腺病毒提供以产生重组AAV。
用于AAV产生的细胞类型
可以使用任何允许产生AAV或生物产品并且可以维持于培养物中的无脊椎细胞类型产生包含本发明的AAV载体的病毒粒子。举例来说，使用的昆虫细胞系可能来自草地黏虫(Spodoptera frugiperda)，如SF9、SF21、SF900+；果蝇细胞系；蚊子细胞系，例如白蚊伊蚊(Aedes albopictus)源性细胞系；家蚕细胞系，例如家蚕(Bombyxmori)细胞系；粉纹夜蛾(Trichoplusia ni)细胞系，如High Five细胞；或鳞翅目昆虫细胞系，如小菜蛾(Ascalaphaodorata)细胞系。优选昆虫细胞为来自易罹患杆状病毒感染的昆虫物种的细胞，包括HighFive、Sf9、Se301、SeIZD2109、SeUCR1、Sf9、Sf900+、Sf21、BTI-TN-5B1-4、MG-1、Tn368、HzAm1、BM-N、Ha2302、Hz2E5以及Ao38。
杆状病毒为节肢动物的包封DNA病毒，其两个成员为用于在细胞培养物中产生重组蛋白的熟知表达载体。杆状病毒具有环状双链基因组(80-200kbp)，其可以经工程改造以允许将大基因组内含物传递到特定细胞。用作载体的病毒一般为苜蓿银纹夜蛾(Autographa californica)多衣壳核型多角体病毒(AcMNPV)或家蚕(Bm NPV)(Kato等人,2010)。
杆状病毒通常用于感染昆虫细胞以表达重组蛋白。具体来说，异源基因于昆虫中的表达可以如例如美国专利第4,745,051号；Friesen等人(1986)；EP 127,839；EP 155,476；Vlak等人(1988)；Miller等人(1988)；Carbonell等人(1988)；Maeda等人(1985)；Lebacq-Verheyden等人(1988)；；Smith等人(1985)；Miyajima等人(1987)；以及Martin等人(1988)中所述实现。可以用于蛋白生产的许多杆状病毒菌株和变异体和对应容许的昆虫宿主细胞描述于Luckow等人(1988)、Miller等人(1986)；Maeda等人(1985)以及McKenna(1989)中。
在本发明的另一方面，也通过允许复制AAV或产生生物产品，并且可以维持于培养物中的任何哺乳动物细胞类型进行本发明的方法。使用的优选哺乳动物细胞可以为HEK293、HeLa、CHO、NS0、SP2/0、PER.C6、Vero、RD、BHK、HT 1080、A549、Cos-7、ARPE-19以及MRC-5细胞。
测试AAV FVIII载体
测试本发明的完全包装AAV FVIII载体的分析包括例如(1)在来源于人类肝脏的细胞系HepG2细胞中短暂转染包含AAV载体核酸的双链DNA质体以检查肝脏特异性mRNA表达和剪接，以及活体外FVIII蛋白生产和分泌；(2)包含HEK293细胞和杆状病毒感染的昆虫细胞中的AAV FVIII载体的AAV病毒粒子产生；(3)通过碱性凝胶分析和复制分析评估AAV载体核酸；以及(4)评估Rag2小鼠中的FVIII表达、FVIII活性以及FVIII比活性。这些分析更详细描述于实例中。
本发明的完全包装AAV FVIII载体显示于图1中示出的代表性载体至少相同的表达和/或活性，并且相比于图1中示出的载体优选1.5倍、2倍、3倍、4倍、或5倍或大于5倍的表达和/或活性。
本发明的完全包装AAV FVIII载体具有高载体产率与极少或无碎片状基因组污染物，并且相比于图1中示出的载体优选1.5倍、2倍、3倍、4倍、或5倍或大于5倍的载体产率。
医药配制品
在其它实施例中，本发明涉及适用于向罹患A型血友病的个体给药的FVIII AAV载体/病毒粒子的医药配制品。在某些方面，本发明的医药配制品为包含产生自本文中所公开的载体的重组AAV FVIII病毒粒子的液体配制品，其中配制品中的重组AAV FVIII病毒粒子的浓度可以广泛变化。在某些实施例中，配制品中的重组AAV FVIII病毒粒子的浓度可以在1E12vg/ml到2E14vg/ml范围内。在一个尤其优选实施例中，配制品中的重组AAV FVIII病毒粒子的浓度为约2E13vg/ml。在另一优选实施例中，存在于配制品中的重组AAV FVIII病毒粒子为AAV5-FVIII-SQ，其来源于AAV5衣壳中的示意性地显示于图2A中的Proto 1载体的衣壳化。
在其它方面，本发明的AAV FVIII医药配制品包含一种或多种药学上可接受的赋形剂以提供具有就存储和/或向个体给药以治疗A型血友病来说的有利特性的配制品。在某些实施例中，本发明的医药配制品能够在≤65℃下存储至少2周、优选至少4周、更优选至少6周并且更优选至少约8周的时段而无稳定性的可检测变化。就这方面来说，术语“稳定”意谓存在于配制品中的重组AAV FVIII病毒在存储期间基本上保持其物理稳定性、化学稳定性和/或生物活性。在本发明的某些实施例中，存在于医药配制品中的重组AAV FVIII病毒在-65℃下存储确定时段期间在人类患者中保持其生物活性的至少约80％，更优选在人类患者中保持其生物活性的至少约85％、90％、95％、98％或99％。
在某些方面，包含重组AAV FVIII病毒粒子的配制品进一步包含一种或多种缓冲剂。举例来说，在各种方面，本发明的配制品包含浓度为约0.1mg/ml到约3mg/ml、约0.5mg/ml到约2.5mg/ml、约1mg/ml到约2mg/ml或约1.4mg/ml到约1.6mg/ml的磷酸氢二钠。在一个尤其优选实施例中，本发明的AAV FVIII配制品包含约1.42mg/ml二元磷酸钠(干燥)。可以用于本发明的重组AAV FVIII配制品中的另一缓冲剂为单水合一元磷酸钠，其在一些实施例中以约0.1mg/ml到约3mg/ml、约0.5mg/ml到约2.5mg/ml、约1mg/ml到约2mg/ml、或约1.3mg/ml到约1.5mg/ml的浓度可用。在一个尤其优选实施例中，本发明的AAV FVIII配制品包含约1.38mg/ml单水合一元磷酸钠。在更尤其优选本发明实施例中，本发明的重组AAVFVIII配制品包含约1.42mg/ml二元磷酸钠和约1.38mg/ml单水合一元磷酸钠。
在另一方面，本发明的重组AAV FVIII配制品可以包含一种或多种等张剂，如氯化钠，优选浓度为约1mg/ml到约20mg/ml，例如约1mg/ml到约10mg/ml、约5mg/ml到约15mg/ml或约8mg/ml到约20mg/ml。在一个尤其优选实施例中，本发明的配制品包含约8.18mg/ml氯化钠。所属领域中已知的其它缓冲剂和等张剂为适合的并且可以惯例地采用于本发明的配制品中。
在另一方面，本发明的重组AAV FVIII配制品可以包含一种或多种膨化剂。示范性膨化剂包括(但不限于)甘露糖醇、蔗糖、聚葡萄糖、海藻糖以及聚维酮(PVP K24)。在某些优选实施例中，本发明的配制品包含甘露糖醇，其可以约5mg/ml到约40mg/ml，或约10mg/ml到约30mg/ml，或约15mg/ml到约25mg/ml的量存在。在一个尤其优选实施例中，甘露糖醇以约20mg/ml的浓度存在。
在另一方面，本发明的重组AAV FVIII配制品可以包含一种或多种表面活性剂，其可以为非离子表面活性剂。示范性表面活性剂包括离子表面活性剂、非离子表面活性剂以及其组合。举例来说，表面活性剂可以为(但不限于)TWEEN 80(也称为聚山梨醇酯80，或其化学名称聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、月桂基硫酸铵、TRITON AG 98(Rhone-Poulenc)、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188以及其类似物，以及其组合。在一个尤其优选实施例中，本发明的配制品包含泊洛沙姆188，其可以约0.1mg/ml到约4mg/ml，或约0.5mg/ml到约3mg/ml、约1mg/ml到约3mg/ml、约1.5mg/ml到约2.5mg/ml、或约1.8mg/ml到约2.2mg/ml的浓度存在。在一个尤其优选实施例中，泊洛沙姆188以约2.0mg/ml的浓度存在。
在尤其优选本发明实施例中，本发明的医药配制品包含配制于液体溶液中的AAV5-FVIII-SQ，所述液体溶液包含约1.42mg/ml二元磷酸钠、约1.38mg/ml单水合一元磷酸钠、约8.18mg/ml氯化钠、约20mg/ml甘露糖醇以及约2mg/ml泊洛沙姆188。
本发明的含重组AAV FVIII病毒配制品稳定并且可以在无不可接受的质量、性能或纯度变化的情况下存储延长时段。在一个方面，配制品在约5℃(例如2℃到8℃)的温度下稳定至少1个月，例如至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月或大于24个月。在另一方面，配制品在小于或等于约-20℃的温度下稳定至少6个月，例如至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少36个月或大于36个月。在另一方面，配制品在小于或等于约-40℃的温度下稳定至少6个月，例如至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少36个月或大于36个月。在另一方面，配制品在小于或等于约-60℃的温度下稳定至少6个月，例如至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少36个月或大于36个月。
治疗方法
在某些实施例中，本发明涉及治疗罹患A型血友病的个体的方法，其包含向个体给药治疗有效量的AAV FVIII载体、重组AAV FVIII病毒或包含其的医药组合物。在其它实施例中，本发明涉及在罹患A型血友病的个体中的出血事件期间减少出血时间的方法，并且包含向个体给药治疗有效量的AAV FVIII载体、重组AAV FVIII病毒或包含其的医药组合物。就这方面来说，参考治疗A型血友病或用于在罹患A型血友病的个体中的出血事件期间减少出血时间的方法中的“治疗有效量”指的是能够引起以下效果中的一个或多个的量：(1)在一定程度上减少、抑制或预防包括(例如)瘀伤、关节疼痛或肿胀、长时间头痛、呕吐或疲劳的A型血友病的生理症状中的一个或多个，(2)改进凝血能力，(3)减少出血事件期间的总出血时间，(4)导致个体血浆中的功能FVIII蛋白的浓度或活性的可测量增加的投药，和/或(5)在一定程度上减轻与病症相关的一种或多种症状。如本文所述出于治疗目的的AAVFVIII载体或病毒或包含其的医药组合物的“治疗有效量”可以凭经验并且以惯例方式测定。然而，在某些实施例中，重组AAV FVIII病毒的“治疗有效量”的范围介于约1E12vg/kg体重到约1E14vg/kg体重，优选约6E12vg/kg体重到约6E13vg/kg体重。在一个尤其优选实施例中，重组AAV FVIII病毒的治疗有效量为约2E13vg/kg体重。在另一尤其优选实施例中，重组AAV FVIII病毒的治疗有效量为约6E13vg/kg体重。
本发明的重组AAV FVIII载体/病毒可以经由多种已知给药技术向个体，优选哺乳动物个体，更优选人类个体给药。在一优选实施例中，重组AAV FVIII基因疗法病毒通过静脉内注射以单次团式注射形式或经延长时段给药，所述延长时段可以为至少约1、5、10、15、30、45、60、75、90、120、150、180、210或240分钟，或大于240分钟。在本发明的一尤其优选实施例中，给药的重组AAV FVIII病毒为AAV5-FVIII-SQ。
相比于给药之前存在于个体血浆中的功能FVIII蛋白活性的量，给药本发明的重组AAV FVIII载体/病毒或包含其的医药配制品优选导致至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或大于15IU/dl的个体血浆中的功能FVIII蛋白活性的增加。在某些实施例中，给药本发明的重组AAV FVIII载体/病毒或包含其的医药配制品导致个体血浆中的功能FVIII蛋白活性的至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10IU/dl的表达。就这方面来说，关于FVIII活性的术语“IU”或“国际单位”为充分理解并且可接受的术语，其中1IU FVIII活性等效于1ml正常人类血浆中的FVIII的量。血浆中的FVIII活性可以通过多种熟知并且可接受的分析定量地测定，包括(例如)活化部分凝血活酶时间(APPT)方法(参见例如MiletichJP:Activated partial thromboplastin time.《威廉姆斯血液病(WilliamsHematology)》.第五版.E Beutler,MA Lichtman,BAColler,TJ Kipps编.New York,McGraw-Hill,1995,第L85-86页，Greaves和Preston,Approach to the bleedingpatient.《止血和血栓形成：基本原理和临床实践(Hemostasis and Thrombosis:BasicPrinciples and Clinical Practice)》.第四版.RW Colman,J Hirsh,VJ Marder等人编.Philadelphia,JB Lippincott Co,2001,第1197-1234页以及Olson等人,《病理学和实验室医学文献(Arch.Pathol.Lab.Med.)》122:782-798(1998))或显色FXa分析(Harris等人,《血栓形成研究(Thromb.Res.)》128(6):125-129(2011))。
在本发明的其它实施例中，个体中的出血时间可以通过熟知并且可接受的技术测量，包括(例如)Ivy法(参见例如Ivy等人,《妇科和产科手术(Surg.Gynec.Obstet.)》60:781(1935)和Ivy等人,《实验室与临床医学杂志(J.Lab.Clin.Med.)》26:1812(1941))或Duke法(参见例如Duke等人,《美国医学会杂志(JAMA)》55:1185(1910))。个体中的“出血事件”指的是导致个体中的外部或内部出血的损伤，并且一般包含损伤到形成血凝块的时段。
给药本发明的AAV FVIII病毒可以在一些情况下导致可观测程度的肝毒性。肝毒性可以通过多种熟知并且惯例地使用的技术测量，例如在AAV FVIII给药之前(即基线)和AAV FVIII给药之后测量个体血流中的某些肝脏相关酶(例如丙氨酸转氨酶，ALT)的浓度。ALT浓度在AAV FVIII给药之后的可观测增加(相比于给药之前)指示药物诱导的肝毒性。在本发明的某些实施例中，除给药治疗有效量的AAV FVIII病毒以外，个体可以通过皮质类固醇预防性、治疗性或两者地治疗以预防和/或治疗与给药AAV FVIII病毒相关的任何肝毒性。“预防性”皮质类固醇治疗指的是给药皮质类固醇以预防肝毒性和/或预防个体中的测量ALT含量的增加。“治疗性”皮质类固醇治疗指的是给药皮质类固醇以减少由给药AVVFVIII病毒引起的肝毒性和/或减少由给药AAV FVIII病毒引起的个体血流中的较高ALT浓度。在某些实施例中，预防性或治疗性皮质类固醇治疗可以包含每天向个体给药至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或大于60毫克皮质类固醇。在某些实施例中，个体的预防性或治疗性皮质类固醇治疗可以经至少约3、4、5、6、7、8、9、10周或大于10周的连续时段进行。可以用于本文所描述的方法中的皮质类固醇包括任何已知或惯用皮质类固醇，包括(例如)地塞米松、强的松、氟氢可的松、氢皮质酮以及其类似物。
检测抗AAV抗体
为了使通过全身性AAV介导的因子VIII基因转移的成功肝脏转导的可能性最大化，在针对如上文所述的人类患者的治疗方案中给药AAV载体之前，预期患者可以评估能够阻断细胞转导或以其它方式减少治疗方案的总效率的抗AAV衣壳抗体的存在。所述抗体可能存在于预期患者的血清中并且可以针对任何血清型的AAV衣壳。在一个实施例中，预先存在的抗体针对的血清型为AAV5。
检测预先存在的AAV免疫性的方法已为所熟知并且惯用于所属领域中并且包括基于细胞的活体外转导抑制(TI)分析、活体内(例如小鼠内)TI分析以及基于ELISA检测总抗衣壳抗体(TAb)(参见例如Masat等人,Discov.Med.15:379-389(2013)和Boutin等人,Hum.Gene Ther.21:704-712(2010))。TI分析可以采用已预先引入AAV诱导性报告载体的宿主细胞。报告载体可以包含在通过AAV病毒转导宿主细胞时诱导表达的诱导性报告基因，如GFP等。能够防止/减少宿主细胞转导存在于人类血清中的抗AAV衣壳抗体将进而减少报告基因于系统中的总体表达。因此，所述分析可以用于检测能够通过治疗性FVIII AAV病毒预防/减少细胞转导的人类血清中的抗AAV衣壳抗体的存在。
检测抗AAV衣壳抗体的TAb分析可以采用固相结合AAV衣壳作为人类血清越过的“捕获剂”，进而允许存在于血清中的抗衣壳抗体结合到固相结合衣壳“捕获剂”。一旦洗涤以去除非特异性结合，“检测剂”可以用于检测结合到捕获剂的抗衣壳抗体的存在。检测剂可以为抗体、AAV衣壳或其类似物，并且可以经可检测地标记以帮助检测和定量经结合抗衣壳抗体。在一个实施例中，检测剂通过钌或可以使用电化学发光技术和设备检测的钌-络合物标记。
相同上述方法可以用于评估和检测预先用所关注的治疗性AAV病毒治疗的患者中的抗AAV衣壳免疫反应的产生。因此，这些技术不仅可以用于评估用治疗性FVIII AAV病毒治疗之前的抗AAV衣壳抗体的存在，其也可以用于在给药之后评估和测量针对给药的治疗性FVIII AAV病毒的免疫反应的诱导。因此，本发明涵盖组合检测人类血清中的抗AAV衣壳抗体和给药治疗性FVIII AAV病毒以治疗A型血友病的技术的方法，其中检测人类血清中的抗AAV衣壳抗体的技术可以在给药治疗性FVIII AAV病毒之前或之后进行。
本发明的其它方面和优点将在考虑以下说明性实例后理解。
实例
实例1
产生Proto 1、Proto 1S、Proto 2S以及Proto 3S载体
示意性地显示于图1中的重组AAV FVIII载体(其详细描述于以全文引用的方式并入本文中的2011年1月13日公布的WO 2011/005968和McIntosh等人,《血液》121:3335-3344,2013中)为过大，即大于5.0kb的AAV FVIII载体。如图1中所示，这一载体从左向右包含AAV血清型2(AAV2)5'ITR、野生型AAV2病毒序列、34碱基人类载脂蛋白E(ApoE)/C1增强子、32碱基人类α抗胰蛋白酶(AAT)启动子远端X区、186碱基人类AAT启动子(包括5'非翻译区(UTR)序列的42个碱基)、密码子优化人类FVIII序列(其中B域经14氨基酸SQ序列置换)、49碱基合成聚腺苷酸化序列、野生型AAV2病毒序列以及AAV2 3'ITR。这一载体的长度为5081个碱基。
为了获得小于图1中示出的FVIII载体的载体，从初始载体序列去除本文发明人咸信对于FVIII表达和/或活性或对于AAV病毒粒子产生不必要的DNA序列。去除外来DNA序列，包括AAV2 5'ITR的AAV2病毒序列3'的53个碱基、AAV2 3'ITR的AAV2病毒序列5'的46个碱基以及邻接于密码子优化FVIII SQ编码区的11个碱基。还产生具有SQ连接子的新颖密码子优化、B域缺失FVIII编码序列并且引入到新颖重组AAV FVIII载体中。对AAV2 5'和3'ITR作出某些序列变化。长度为4970个碱基的所得Proto1载体以示意性形式显示于图2A中，并且完整核苷酸序列阐述于SEQ ID NO:1中。本文发明人已展示Proto 1产生感染性重组AAV病毒并且编码功能因子VIII多肽。
邻接于AAV2 ITR中的发夹环的序列也可以在重组AAV载体中非必需(参见Srivastava等人,美国专利第6,521,225号；Wang等人,《病毒学杂志(J.Virol.)》70:1668-1677,1996；以及Wang等人,《病毒学杂志》71:3077-3082,1997)。为了进一步减小Proto 1载体的尺寸，直接去除AAV2 5'ITR中的发夹环的3'的AAV2序列的10个碱基并且直接去除AAV23'ITR中的发夹环的5'的AAV2序列的10个碱基。长度为4950个碱基的所得Proto 1S载体以示意性形式显示于图2B中，并且序列阐述于SEQ ID NO:2中。
致力于增加Proto 1S载体中的FVIII SQ变异体的表达，100碱基合成内含子插入密码子优化FVIII序列中的外显子1与2之间。已知插入内含子可能可导致另外内含子较少的基因，例如干扰素基因中增加的mRNA表达量。
增强子定义为以距离和方向独立性方式起作用。34碱基ApoE/C1增强子就FVIII表达来说以距离和方向独立性方式起作用，如通过美国专利第8,030,065号(FIX表达)和WO2011/005968(FVIII表达)中的其假定增强子活性例示，所述专利均以全文引用的方式并入本文中。Di Simone等人,《欧洲分子生物学学会杂志EMBO J.》6:2759-2766,1987中所述的32碱基人类AAT启动子远端X区位于增强异源启动子的表达的调节域内。
在进一步增加Proto 1S载体中的FVIII SQ变异体的表达的另一尝试中，合成内含子序列并入34碱基人类ApoE/C1增强子和32碱基人类AAT启动子远端X区，其从人类AAT启动子上游的其位置移动。这两种调节元件就其于Proto 1S中的定向来说以反向插入。长度为4983个碱基的所得Proto 2S载体以示意性形式显示于图2C中，并且阐述于SEQ ID NO:3中。
由于人类AAT启动子远端X区先前未显示在内含子中的转录起始位点下游起作用，Proto 2S载体中的这一调节元件通过与内含子中的增强子的第一复本呈相同方向的34碱基人类ApoE/C1增强子的第二复本置换。长度为4985个碱基的所得Proto 3S载体以示意性形式显示于图2D中，并且序列阐述于SEQ ID NO:4中。
Proto 1、Proto 1S、Proto 2S以及Proto 3S载体核酸选殖到pUC19细菌表达质体中，进而产生双链形式的AAV FVIII载体。
实例2
产生Proto 4、Proto 5、Proto 6以及Proto 7载体
为了进一步减小Proto 1载体的尺寸和/或相比于Proto 1载体增加FVIII的表达，使邻近轻链或C域定位的a3域缺失。a3域参与结合到血管假性血友病(von Willenbrand)因子，但对于活体内功能活性FVIII可能非必需。
从Proto 1载体起始，使14氨基酸SQ序列和41氨基酸a3域(对应于野生型FVIII的氨基酸1649-1689)缺失。长度为4805个碱基的所得Proto 4载体以示意性形式显示于图3A中，并且序列阐述于SEQ ID NO:5中。
在增加B域和a3域缺失FVIII的表达的尝试中，129碱基的截短FVIII内含子插入Proto 4载体中的密码子优化FVIII序列的外显子1与2之间。长度为4934个碱基的所得Proto 5载体以示意性形式显示于图3B中，并且序列阐述于SEQ ID NO:6中。
在进一步增加B域和a3域缺失FVIII的表达的尝试中，34碱基人类ApoE/C1增强子的第二复本以正向或反向插入Proto 5载体中。长度为4934个碱基并且具有呈正向的内含子ApoE/C1增强子的所得Proto 6载体以示意性形式显示于图3C中，并且序列阐述于SEQ IDNO:7中。
长度为4934个碱基并且具有呈反向的内含子ApoE/C1增强子的所得Proto 7载体以示意性形式显示于图3D中，并且序列阐述于SEQ ID NO:8中。
Proto 4、Proto 5、Proto 6以及Proto 7载体核酸选殖到pUC19细菌表达质体中，进而产生双链形式的AAV FVIII载体。
实例3
测试AAV FVIII载体的表达和活性的分析
测试本发明的重组AAV FVIII载体的分析包括例如(1)在来源于人类肝脏的细胞系HepG2细胞中短暂转染包含AAV载体核酸的双链DNA质体以检查肝脏特异性mRNA表达和剪接，以及活体外FVIII蛋白生产和分泌；(2)包含293细胞和杆状病毒感染的昆虫细胞中的AAV FVIII载体的AAV病毒粒子产生；(3)通过碱性凝胶分析和复制分析评估AAV载体核酸；以及(4)评估Rag2小鼠中的FVIII表达、FVIII活性以及FVIII比活性。
短暂转染分析
进行初步活体外分析以比较来自本发明的AAV FVIII载体的FVIII表达和活性于图1中示出的FVIII表达载体的FVIII表达和活性。双链形式的本发明的AAV FVIII载体短暂转染到人类肝细胞系HepG2中。在转染之后，例如24或48小时后，测量培养物上清液中的FVIII抗原和活性。
使用这一分析，经Proto 1、Proto 1S以及Proto 2S载体短暂转染的HepG2细胞中的FVIII活性与使用图1的FVIII载体获得的FVIII活性类似，表明Proto 1、Proto 1S以及Proto 2S载体能够表达功能因子VIII蛋白。
在293细胞和杆状病毒感染的昆虫细胞中产生AAV FVIII病毒粒子
为了展示本发明的重组AAV FVIII载体确实包装编码FVIII的核酸，如实例1和2中所述产生的双链形式的AAV FVIII载体引入到能够产生AAV病毒粒子的细胞中。在第一AAV病毒产生系统中，包含呈双链形式的AAV FVIII载体核酸的质体连同表达AAV Cap和Rep蛋白的质体以及表达AAV病毒粒子产生所需的腺病毒辅助功能的质体共转染到293细胞中。在第二AAV病毒产生系统中，产生表达AAV FVIII载体核酸以及AAV Cap和Rep蛋白的杆状病毒构筑体，并且接着共感染到昆虫Sf9细胞中。短暂转染的293细胞或杆状病毒感染的Sf9细胞中产生的所得AAV病毒粒子通过所属领域中已知的标准方法纯化和分析。
通过碱性凝胶和复制分析的评估
碱性凝胶电泳分析用于测定包装核酸的尺寸。复制中心分析用于测定何等AAVFVIII载体通过两种包装方法以完整形式包装。
引物延伸分析用于定量具有完整末端，即在AAV2 5'ITR(有义链)或3'ITR(反义链)中的发夹环的5'末端处终止的AAV FVIII载体核酸的量。
或者，PCR分析用于确定AAV FVIII载体核酸是否具有完整末端，即在AAV2 5'ITR(有义链)或3'ITR(反义链)中的发夹环的5'末端处终止。
Rag2小鼠中的评估
关于以2e11、2e12以及2e13病毒基因组(vg)/kg静脉内给药的Rag2小鼠中的FVIII表达和活性对短暂转染的293细胞或杆状病毒感染的Sf9细胞包装的载体中产生的AAV病毒粒子进行测试。Rag2小鼠用于这一分析中，因为FVIII表达和/或活性不通过对AAV病毒或人类FVIII蛋白的宿主免疫反应的存在复杂化。
使用基于ELISA的分析测定FVIII抗原。使用FXa活化分析和/或凝血分析测定FVIII活性。使用FVIII抗原和活性分析测定FVIII比活性。
预期本发明实践的许多修改和变化在熟习所属领域者考虑其本发明优选实施例之后想到。因此，应对本发明的范围作出的唯一限制为所附权利要求书中呈现的限制。
实例4
产生具有改进的启动子/增强子序列的构筑体
为了产生具有增加功能FVIII表达的强力启动子的其它重组AAV载体，产生具有经修饰增强子和/或启动子序列的构筑体。在一些实施例中，构筑体包含ApoE或μ-球蛋白增强子的缩短型式。这些构筑体使用SEQ ID NO:9-45中示出的标准DNA选殖技术和其序列产生。
实例5
产生AAV病毒粒子
产生重组穿梭载体
DH10Bac感受态细胞在冰上解冻。添加重组穿梭质体(例如pFB-GFP)并且与感受态细胞平缓地混合并且在冰上培育30分钟。感受态细胞接着在大致42℃的温度下进行加热30秒并且接着在冰上冷却2分钟。感受态细胞在42℃下热震30秒并且在冰上冷却2分钟。SOC添加到细胞并且使其在37℃下在搅拌下培育4小时以允许重组发生。在培育期期间，X-gal扩散到两个LB盘(另外含有各种抗生素(例如康霉素、健大霉素以及四环素)上用于转型，接着为IPTG。
获得一定量培育混合物，经稀释并且接着扩散到两个LB盘上并且在37℃下培育大致30-48小时。若干白色菌落选自各盘并且在含有与LB盘中所提供相同的抗生素组合的LB培养基中培养隔夜。随后，制备穿梭载体DNA和甘油储备液并且存储于-80℃下。
纯化重组穿梭载体DNA
去除一定量穿梭载体甘油储备液并且在含有与上文所述的LB盘中所提供相同的抗生素组合的LB培养基中接种。使培养物在37℃下在震荡下生长隔夜。随后，一定量培养物以全速在微量离心机中旋转大致30秒。
离心块使用滴管再悬浮于再悬浮缓冲液中，后跟溶解缓冲液，并且所述管经倒置若干次以混合缓冲液并且接着在室温下培育大致5分钟。示范性再悬浮缓冲液包含50mMTris-CL(pH 8.0)、10mM EDTA以及100μg/mLRNA酶A。示范性溶解缓冲液包含200mM NaOH和1％SDS。缓慢添加一定量沉淀缓冲液(例如包含3.0M乙酸钾，pH 5.5的缓冲液)并且所述管经倒置若干次以混合缓冲液并且接着在冰上培育大致10分钟。所述管以全速离心大致10分钟并且将上清液倒入含有异丙醇的管中。所述管经倒置若干次以混合溶液。
随后，溶液在室温下以全速离心大致15分钟并且紧接着用滴管离心之后去除上清液。
添加一定量70％乙醇以冲洗离心块并且再次以全速旋转1分钟。接着去除乙醇并且再次旋转溶液以去除痕量乙醇。添加一定量TE/EB缓冲液到各管并且离心块通过滴管小心地溶解。如果不立即使用，那么溶液存储于-20℃下。
产生重组杆状病毒的P0储备液
Sf9细胞以每孔大致1×106个细胞接种于6孔盘中(或以6×106个细胞接种于10cm盘中，或以1.7×107个细胞接种于15cm培养皿中)并且使细胞在转染之前附着至少1小时。
如下制备转染溶液A和B：溶液A：一定量穿梭载体在15mL管中稀释到一定量无抗生素的无血清培养基中。溶液B：一定量CellFectin在15mL管中稀释到一定量无抗生素的无血清培养基中。溶液B添加到溶液A并且通过滴管平缓地混合大致3次(通过滴管)，并且在室温下培育30～45分钟。随后，抽吸来自盘的培养基并且添加一定量无抗生素的无血清培养基以洗涤细胞。一定量无抗生素的SF900II添加到含有脂质-DNA混合物的各管。
抽吸来自细胞的培养基，转染溶液添加到细胞并且细胞在28℃下培育大致5小时。去除转染溶液并且添加一定量之无血清培养基+抗生素，并且在28℃下培育大致4天。收集含有重组杆状病毒的培养基并且在1000rpm下旋转大致5分钟以去除细胞碎片。杆状病毒在4℃下存储于暗处。
扩增杆状病毒(P1)
Sf9细胞生长到大致4×106个细胞/毫升并且在震荡烧瓶中通过新鲜培养基稀释到大致2×106个细胞/毫升。一定量Sf9细胞用一定量P0储备液杆状病毒感染。感染倍率(MOI)为大致0.1。
Sf9细胞培育大致3天并且收获杆状病毒。细胞在2,000rpm下旋转5分钟以使细胞成块并且收集上清液并且在4℃下存储于暗处。根据Clontech的快速滴度套组方案测定杆状病毒的滴度。
使用P1重组杆状病毒产生AAV
Sf9细胞生长到约1×107个细胞/毫升并且稀释到约5×106个细胞/毫升。一定量稀释Sf9细胞经Bac-载体(5Moi)和Bac-辅助细胞(15Moi)感染3天。在第三天评估细胞活力(观测到大致50％～70％死细胞)。
通过在3000rpm下离心10分钟收获细胞团块。去除培养基并且细胞经溶解(或如果不立即使用，那么细胞团块存储于-20℃下)。
溶解和聚束/纯化方案
一定量Sf9溶解缓冲液加上核酸酶添加到各细胞团块并且澈底涡旋以使细胞再悬浮。再悬浮的Sf9细胞在冰上培育大致10分钟以冷却溶解物。溶解物经音波处理大致20秒以澈底溶解细胞并且接着在37℃下培育大致30分钟。
添加一定量5M NaCl并且混合物经涡旋并且接着再在37℃下培育30分钟。添加一定量NaCl以使盐浓度达到约500mM，涡旋并且在8,000rpm下在15℃下离心20分钟以产生经清除溶解物。
经清除溶解物继续行进到超速离心步骤。通过经具有长针的注射器首先添加经清除溶解物，接着添加一定量1.32g/cc和一定量1.55g/cc CsCl溶液制备CsCl梯度。标记CsCl溶液之间的界面。添加PBS达到离心管顶部并且所述管经小心地平衡并密封。
所述管在55,000rpm下在15℃下离心大致20小时。在各管顶部上打一个孔并且标记略微位于两种CsCl溶液的界面标记上方的AAV带。
通过将AAV溶液转移到离心管用于70.1Ti转子而进行第二CsCl离心并且添加一定量CsCl溶液到管顶部附近。所述管经平衡并密封。所述管在65,000rpm下离心大致20小时并且收集AAV带(下带，上带为空衣壳)。
实例5
评估Rag2小鼠中的构筑体
使用图1的FVIII载体、Proto 1、Proto 1S、Proto 2S以及Proto 3S构筑体，使用杆状病毒和293细胞产生包含密码子优化SQ FVIII编码基因序列的AAV病毒粒子。包装极限就杆状病毒来说为约4800bp并且就293细胞来说为约4950bp。
如图5中所示，通过截短(T)或非截短(NT)基因组测试的所有构筑体能够诱导FVIII表达。来自Proto 1的FVIII的表达与图1的FVIII构筑体在这些AAV通过杆状病毒系统制得时类似。Proto 2S和Proto 3S中包括内含子不导致相比于Proto 1改进的FVIII表达。含有293细胞中制得的AAV侧接序列的图1的FVIII载体比缺乏杆状病毒中制得的AAV序列的相同载体更强力。因此，在增加性能和相关FVIII表达的尝试中，添加其它增强子到Proto1，例如构筑体101、102、102以及104。
实例6
具有改进的启动子/增强子序列的AAV FVIII载体的表达和活性
使用流体动力学注射方案测试其它重组AAV FVIII载体的表达和活性。流体动力学传递为活体内筛选各种重组AAV FVIII载体的效率的快速方法。具体来说，如上文所述产生AAV FVIII质体DNA并且接着在TransIT-QR流体动力传递溶液中稀释。质体DNA以通过(小鼠重量(g)/10)＝0.1ml传递溶液)测定的体积注射到5-6周龄C57BL/6小鼠(18-25g)的尾端静脉中。注射时间小于5秒。接着在注射之后48小时收集来自各小鼠的血浆并且使用ELISA分析测量表达的FVIII蛋白的量。使用ELISA测试测量经注射小鼠的血浆中的FVIII的量并且重组FVIII(Xyntha SQ等效物)用作比较标准。
为了调查FVIII表达，在流体动力学注射方案中测试某些本发明的重组AAV FVIII构筑体以测量其在活体内导致功能FVIII蛋白表达的能力。如图6中所示，在5μg质体剂量下测试的所有构筑体以改变效率水准产生功能FVIII。
图式7和8提供各种本发明的重组AAV FVIII构筑体的1μg质体的剂量的流体动力学注射数据。如图7和8中所示，注射各种测试构筑体全部导致具有改变效率水准的活体内FVIII蛋白表达。
实例7
包含p-100ATGB载体的AAV病毒的分析
产生包含在本文中显示为SEQ ID NO:45的FVIII-SQ编码载体p-100ATGB的AAV病毒(“AAV5-p100ATGB-FVIII”)并且如上文实例5中所述评估在Rag2小鼠中表达功能FVIII-SQ蛋白的能力。更具体来说，Rag2小鼠以6E12vg/kg、2E13vg.kg或6E13vg/kg的剂量给药单次剂量的AAV5-FVIII-SQ病毒或AAV5-p100ATGB-FVIII病毒并且随后在小鼠的血流中测定FVIII蛋白浓度。这些分析的结果展示给药AAV5-p100ATGB-FVIII病毒产生相比于两个较低测试剂量下的AAV5-FVIII-SQ病毒高大致3倍的循环功能FVIII蛋白含量。观测的表达差异在最高测试剂量下略微减少，尽管即使在最高测试剂量下，AAV5-p100ATGB-FVIII病毒产生相比于AAV5-FVIII-SQ病毒较高的循环功能FVIII蛋白含量。这些结果展示AAV5-p100ATGB-FVIII病毒有效地在活体内转导肝脏细胞并且提供高功能FVIII蛋白含量的表达。
实例8
用于A型血友病的特定重组FVIII AAV载体/病毒的研究
A型血友病(HA)为影响大致5,000个男性中的1个的X连锁隐性出血病症。其由缺乏凝血因子VIII(FVIII)活性引起，FVIII为内在凝血级联中的必需辅因子。这一病症可以为遗传性(由于新颖突变)或获得性免疫过程，导致不充分量的FVIII或功能异常FVIII，但全部通过缺陷性凝血过程表征。HA患者的临床表达型在很大程度上通过残余表达量调节。重度HA分类为小于野生型的1％(<1IU/dL)的FVIII活性，中度疾病包含野生型活性的1-5％(1IU/dl-5IU/dl)并且轻度形式为5-40％活性(5IU/dl-40IU/dl)。重度HA的临床表达仍为主要在关节和软组织肿胀频繁自发出血事件，当涉及大脑时具有大大增加的出血死亡风险。
本发明的重度HA治疗由静脉内注射血浆源性或重组FVIII蛋白(rhFVIII)浓缩物(以每周预防2-3次形式，和在出血时)以分别预防或控制出血事件组成。rhFVIII的半衰期(对于大部分批准产品在24小时以下)使频繁输注成为必要，并且不管HA治疗中的重大进展，对于重度HA患者仍常见的是在治疗时继续具有多个出血事件(在出于按需治疗预防至多30到50次的情况下每年平均1到7次事件)。多个出血事件的结果为产生促进衰弱多关节关节病并且大大增加死亡风险的潜在病理学。FVIII(例如FVIII-Fc融合蛋白)的化学修饰(例如聚乙二醇(PEG)聚合物的直接结合)和生物工程改造提高半衰期大致50％，并且因此在减少的投药和将活性水准维持于高于1％谷值中展现前景。然而，这些较长效FVIII仍依赖于多次输注以维持重度HA患者中的FVIII活性的临界水准。因此存在完全预防性治疗HA以给予患者与正常和不出血生活兼容的FVIII水准的强烈未满足需要。
基因疗法通过在单次静脉内给药具有适当基因序列的载体之后连续内源性产生活性FVIII而提供疾病改善疗法的可能性。A型血友病很适合于基因置换方法，因为临床表达可以归因于血浆中缺乏以分钟量(200ng/ml)循环的单一基因产物(FVIII)。不需要基因表达的严格调控，并且FVIII水准的适度增加(血浆含量的任何2ng/ml增加诱发1％活性增加)可以改善严重形式的疾病。因此，内源性FVIII活性的相对较小变化导致疾病表达型的临床相关改进。最后，可以使用证实的定量终点而非易于使用已确立实验室技术分析的定性终点评估对基因转导的反应。
已评估若干用于FVIII置换的不同基因转移策略，但腺相关病毒(AAV)载体显示最大前景。其具有极佳并且界限分明的安全概况，并且可以在针对如肝脏的特定组织(尤其针对血清型2、5以及8)的向性下导引长期转殖基因表达。实际上，用于相关病症B型血友病的进行中的基因疗法临床试验已确定可以在单次周围静脉给药重组FIX AAV-8载体之后达到足以将其出血表达型从重度转化为中度或轻度的水准下的人类因子IX的稳定(>36个月)表达。这一试验中的若干参与者已能够停止因子预防而不罹患自发出血，即使在其进行先前导致出血的活动时也如此。因此，基因疗法治疗已导致其生活质量的重大改善。
其它临床前研究
重组FVIII-SQ编码载体Proto1(显示于本文图2A和SEQ ID NO:1中)用于使用如上文所述的基于杆状病毒/Sf9的表达系统产生重组AAV5FVIII-SQ编码病毒。产生的病毒(本文中称为“AAV5-FVIII-SQ”)经纯化并且在含有0.001％泊洛沙姆188的杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水(Dulbecco's phosphate buffered saline；DPBS)配制用于临床前动物研究。
AAV5-FVIII-SQ非临床程序经设计以阐明FVIII-SQ蛋白的转导、相对表达和活性以及AAV5-FVIII-SQ的AAV5衣壳和FVIII-SQ转殖基因产物组分的总体安全概况以支持在人类患者中单次静脉内给药重组病毒。跨越正常野生型(WT)小鼠、Rag2-/-(B6.129S6-Rag2tm1Fwa N12)以及因子VIII-/-(B6；129S-F8tm1Kaz/J)(与Rag2-/-小鼠(Rag2-/-xFVIII-/-)杂交)以及食蟹猕猴和恒河猴中的一个活体外研究和十个单次剂量研究评估AAV5-FVIII-SQ的非临床概况。
药效动力学(PD)评估展示AAV5-FVIII-SQ基因疗法导致(i)小鼠中恰当尺寸化FVIII-SQ(轻链和重链)相比于(rhFVIII-SQ；在欧盟销售为并且在美国销售为)的血浆表达，(ii)给药AAV5-FVIII-SQ以剂量依赖性方式校正A型血友病的小鼠模型中的凝血病，与外源地给药的类似，以及(iii)当在小鼠中比较血浆FVIII-SQ蛋白和活性或对应肝脏RNA和DNA含量时，经由静脉内输注的所提出临床给药途径可能相比于团式注射给药类似或更优选。
非人类灵长类动物中的短暂FVIII-SQ表达疑似为物种特异性的并且不预期在临床中出现，其如在已在人类患者中实现稳定转殖基因表达的其它临床研究中可见。将在临床中密切监测免疫原性并且将评估与蛋白表达的关系。
总非临床程序考虑由AAV5-FVIII-SQ和其主要组分AAV5衣壳和转殖基因产物FVIII-SQ所致的毒性的可能性。FVIII-SQ与销售的重组因子置换治疗剂具有相同氨基酸序列。毒理学程序的设计打算表征AAV5-FVIII-SQ的毒理学概况，包括鉴别目标器官、相对血浆FVIII-SQ蛋白以及相对活性、免疫原性和肝脏DNA基因组和RNA。通过AAV5-FVIII-SQ进行正常CD-1小鼠中的一个GLP单次剂量研究，伴以4周和13周随访时段。Rag2-/-x FVIII-/-小鼠和正常猴中的PD研究包括组织学和临床病理学的其它毒性参数。
AAV5-FVIII-SQ的非临床安全概况包括免疫原性的预期观测结果：(i)检测所有AAV5载体处理的免疫活性动物(CD1小鼠和猴)的血浆中的抗AAV5抗体，以及(ii)在一只小鼠和若干只猴中观测免疫活性动物的的抗FVIII-SQ抗体的检测，其不与FVIII表达或活性相关，但可以为给予6E12或6E13vg/kg AAV5-FVIII-SQ的四只猴中的略微APTT延长的贡献者。未在Rag2-/-源性小鼠中测定抗体含量，因为其不具有成熟B和T淋巴球，并且不能产生抗体反应。然而，未评估抗FVIII-SQ抗体与猴FVIII的种间交叉反应性，妨碍关于抗体对凝血的影响的确切结论。在8周之后在Rag2-/-x FVIII-/-小鼠中观测到非剂量依赖性最小到轻度肾发炎而无肾临床化学参数的对应变化，指示肾功能障碍。未在13周之后在CD-1小鼠中观测到肾发现，表明对于异源蛋白的病毒株特异性反应。未在猴中观测到将指示肝功能障碍或细胞毒性的肝脏临床化学的AAV5-FVIII-SQ相关变化。由于持续性体重损失和正在进行的结肠发现，认为给予6E12vg/kg的恒河猴在第14天的一个非预定安乐死(由于在整个环境适应和研究时段中的体重损失)和发病与AAV5-FVIII-SQ无关。未在给予AAV5-FVIII-SQ的猴(食蟹猕猴或恒河猴)中注意到其它AAV5-FVIII-SQ相关发现，包括肝脏临床化学参数的变化。
除预期免疫原性以外，无与FVIII-SQ转殖基因产物相关的特定发现。由于FVIII-SQ转殖基因产物具有与销售的酶治疗剂相同的最终序列，未鉴别独特FVIII特异性目标器官毒性。
除预期免疫原性以外，未在非临床程序中观测到独特AAV5衣壳相关毒性。将在非临床和临床程序中监测AAV衣壳的免疫原性。
正常和疾病模型小鼠和有限数目的猴用于建立概念验证、评估潜在物种比放和剂量反应以选择6E12vg/kg的FIH剂量。起始剂量将来自小鼠(正常和疾病模型，Rag2-/-xFVIII-/-)和猴中进行的临床前研究的总体数据考虑在内。在小鼠和两个猴物种中在6E12vg/kg下观测到基于活性的可检测药理学反应。未在小鼠与食蟹猕猴和恒河猴之间注意到可以确定更精确剂量推荐的一致种间比放。10倍安全容限是基于最高给药剂量下的正常小鼠中的GLP 13周研究中的6E13vg/kg AAV5-FVIII-SQ的NOAEL。未在8周之后在至多6E13vg/kg剂量、10倍安全容限的猴中观测到临床观测或化学的AAV5-FVIII-SQ相关变化。总体来说，除了分别在正常小鼠和猴中的6E13vg/kg的最高给药剂量下观测到所有动物中预期形成抗AAV5抗体和免疫活性动物中有限形成低滴度抗FVIII-SQ抗体，无AAV5-FVIII-SQ相关发现。
进行一个活体外和九个活体内研究以评估AAV5-FVIII-SQ的一级药效动力学(PD)(六个非GLP小鼠研究和三个非GLP猴研究)。所有研究为单次剂量并且使用静脉内(IV)给药途径。提出的临床给药途径为静脉内输注至多60分钟。这一程序中的大多数动物经由静脉内团式注射给药AAV5-FVIII-SQ，因为一个小鼠研究评估给药持续时间(静脉内团式注射相对于输注30分钟)对FVIII-SQ表达的评估。给予2E10到2E14vg/kg AAV5-FVIII-SQ的小鼠中的两个剂量反应研究建立8周之后于肝脏中的FVIII-SQ蛋白和活性血浆浓度，包括DNA和RNA表达的PD关系。一个小鼠研究支持选择杆状病毒感染的细胞系用于制造。一个小鼠研究经4和13周评估血浆FVIII蛋白和活性，连同肝脏DNA和RNA。一个小鼠研究评估出血时间，作为凝血的功能评估。两个猴研究支持选择载体AAV5和杆状病毒感染的细胞系用于制造。第三猴研究比较食蟹猕猴和恒河猴中的AAV5-FVIII-SQ的PD效应。
在小鼠和猴研究中评估PD终点(血浆FVIII-SQ蛋白和活性、肝脏DNA载体基因组以及RNA转录复本)。评估肝脏DNA载体基因组和RNA转录复本以证实通过AAV5-FVIII-SQ的肝脏转导。血浆FVIII-SQ蛋白和活性用作FVIII-SQ转殖基因的肝脏表达的生物标记物。若干毒性终点组合为一个小鼠研究(组织学)和三个猴研究(临床病理学)以跨越两个物种评估剂量关系。
Rag2-/-x FVIII-/-小鼠中的AAV5-FVIII-SQ的药效动力学评估
这一研究的目标为评估在给予6E12或6E13vg/kg AAV5-FVIII-SQ的雄性Rag2-/-xFVIII-/-小鼠中经单次静脉内给药之后4周和13周的AAV5-FVIII-SQ的一级PD。PD终点包括血浆FVIII-SQ蛋白和活性水准和肝脏FVIII-SQ RNA和DNA的存在。六十只雄性Rag2-/-xFVIII-/-小鼠在研究起始时为8周龄。动物随机分配为六组(每组10只)并且经由尾端静脉给予媒剂、6E12或6E13vg/kg AAV5-FVIII-SQ的单次静脉内注射。
适当单株抗体以2μg/ml的最终浓度涂布到盘上隔夜，GMA8023用于FVIII重链，并且GMA8001用于FVIII轻链。第二天，孔用绿色稀释剂封闭，并且来自第4组和第6组的小鼠血浆样品(50μl)或用加标的正常小鼠血浆样品(500ng/ml)用相同体积的绿色稀释剂稀释并且100μl混合物添加到个别孔以富集FVIII重链或轻链。富集的血浆样品通过变性还原聚丙烯酰胺凝胶分解并且转移到硝化纤维素膜用于西方分析。FVIII重链通过与生物素结合抗FVIII多株(SAFC-APBIO，0.5μg/ml)和抗生蛋白链菌素结合碱性磷酸酶(0.25μg/ml)一起连续培育而检测。FVIII-SQ轻链通过与抗FVIII单株(GMA8025，1.0μg/ml)和驴抗小鼠结合碱性磷酸酶(0.25μg/ml)一起连续培育而检测。膜使用比色沉淀碱性磷酸酶受质(WesternBlue)显影并且成像。
通过西方墨点法的来自给予6E13vg/kg AAV5-FVIII-SQ的动物的血清的AAV转殖基因源性FVIII-SQ重链和轻链的分子量的评估确定表达的血浆FVIII-SQ重链和轻链与rhFVIII-SQ蛋白具有类似分子尺寸。这一指示不管潜在截短的基因组，FVIII-SQ的重链和轻链的表达均为适当尺寸。已预先展示来自具有所述截短基因组的载体的dysferlin和A型血友病因子VIII的有效和功能性表达。血浆FVIII-SQ蛋白的两种链的分子量均为适当尺寸并且对应小鼠具有FVIII-SQ活性。
Rag2-/-小鼠中的静脉内快速注射和输注研究
这一研究的目标为比较单次静脉内团式注射或30分钟静脉内输注6.0E12和2.0E13vg/kg对给药后5周的Rag2-/-小鼠中的肝脏组织中的FVIII-SQ DNA和RNA以及血浆FVIII-SQ蛋白和活性水准的影响。六十只雄性Rag2-/-小鼠在研究起始时为大致8周龄。动物随机分为6组(每组10只动物)。第1-3和4-6组分别经由尾端静脉给药单次静脉内团式注射或30分钟静脉内输注(媒剂，6.0E12或2.0E13vg/kg AAV5-FVIII-SQ)。
在给予6.0E12vg/kg AAV5-FVIII-SQ的动物中，静脉内输注和缓慢团式注射组中的hFVIII-SQ载体基因组/肝细胞分别为5.06E-2和3.50E-2。静脉内输注和团式注射组中的肝脏中的每μg RNA的FVIII-SQ表达复本分别为3.76E4和1.87E4。在给予2.0E13vg/kgAAV5-FVIII-SQ的动物中，DNA值就输注组来说为每细胞0.342个载体基因组并且就团式注射组来说为每细胞0.316个载体基因组。肝脏中的每μg RNA的FVIII-SQ表达复本就输注组来说为2.35E5并且就团式注射组来说为1.53E5。
在给予6.0E12vg/kg AAV5-FVIII-SQ(低剂量)的动物中，当通过团式注射或30分钟输注静脉内给药时，肝脏RNA和DNA含量或血浆FVIII-SQ蛋白和活性中存在极小差异。在给予2.0E13vg/kg AAV5-FVIII-SQ的动物中，经30分钟通过静脉内输注给药导致大致两倍血浆中的FVIII-SQ蛋白和活性，而肝脏RNA和DNA含量保持类似。基于这些数据，提出的经由静脉内输注给药AAV5-FVIII-SQ相比于团式注射给药可能类似或更优选。
Rag2-/-x FVIII-/-小鼠中的出血时间评估
这一研究的目标为评估相比于野生型小鼠(C57BL/6J)，在雄性Rag2-/-xFVIII-/-小鼠中单次剂量的AAV5-FVIII-SQ之后8周的出血时间的功能性凝血终点。另外，AAV5-FVIII-SQ治疗之后8周的出血时间变化相比于用治疗的Rag2-/-xFVIII-/-小鼠中获得的结果。一百只雄性Rag2-/-x FVIII-/-小鼠和二十只雄性年龄匹配C57BL/6J小鼠在研究起始时为大致8周龄。动物随机分为四组(每剂量20只动物)并且经由尾端静脉给药AAV5-FVIII-SQ的单次静脉内注射(C57BL/6J：媒剂；Rag2-/-x FVIII-/-：媒剂，2.0E13或1E14vg/kg AAV5-FVIII-SQ)。
给予的Rag2-/-x FVIII-/-动物在出血时间和量中具有剂量相关减少。在给予50U/kg的Rag2-/-x FVIII-/-动物中，观测到0.49±0.30g的平均失血和18.1±9.39min的平均出血时间。给予200U/kg的Rag2-/-x FVIII-/-小鼠具有0.134±0.19g的平均失血和4.29±6.16min的出血时间。
和FVIII-SQ的血浆含量在分别给予50U/kg和2E13vg/kgAAV5-FVIII-SQ的小鼠中类似。
向Rag2-/-x FVIII-/-小鼠给药AAV5-FVIII-SQ导致给药后8周的失血量和出血时间的剂量依赖性减小。在给药后8周观测到失血量和出血时间的剂量依赖性减小。在给予1E14vg/kg AAV5-FVIII-SQ的动物中，失血和出血时间校正到野生型水准，与通过治疗实现的校正相当。给药AAV5-FVIII-SQ可以剂量依赖性方式校正A型血友病的小鼠模型中的凝血病，与外源地给药的类似。
Rag2-/-x FVIII-/-小鼠中的剂量反应
在给予2E11到2E12vg/kg AAV5-FVIII-SQ的Rag2-/-x FVIII-/-小鼠中，未检测到血浆FVIII-SQ蛋白或活性水准。
在本发明研究中，六十只雄性Rag2-/-x FVIII-/-小鼠在研究起始时为大致8周龄。动物随机分为六组(每剂量10只动物)并且经由尾端静脉给药AAV5-FVIII-SQ的单次静脉内注射(媒剂，2E12、6E12、2E13、6E13以及2E14vg/kg AAV5-FVIII-SQ)。
在给予≥1.5E12vg/kg AAV5-FVIII-SQ的动物中，FVIII-SQ血浆蛋白含量一般为剂量相关的。FVIII-SQ蛋白含量低于给予≤1.7E11vg/kg AAV5-FVIII-SQ的动物中的定量含量。PD活性一般随剂量而增加并且与活性相关。在给予≤1.8E13vg/kg AAV5-FVIII-SQ的动物中，观测到动物间变化性并且仅动物子组具有可检测血浆FVIII-SQ和活性水准。
与FVIII-SQ蛋白和活性水准一致，在给予≥1.5E12vg/kg AAV5-FVIII-SQ的动物中观测到载体基因组复本和表达复本(RNA)。每μg RNA的载体基因组DNA复本和表达复本RNA一般随剂量而增加。
在给予≥1.5E12vg/kg AAV5-FVIII-SQ的Rag2-/-x FVIII-/-动物中，FVIII-SQ血浆蛋白含量、活性水准以及载体基因组和RNA含量一般为剂量相关的。在给予1.5E12(两只动物)或1.8E13vg/kg AAV5-FVIII-SQ(十只动物中的八只)(将6.0E12vg/kg AAV5-FVIII-SQ的所提议FIH临床剂量括在一起的剂量)的动物子组中，活性范围为正常活性的2.8％到66.4％。这一指示临床PD活性可以在6.0E12剂量水准下实现，因为所得血浆FVIII-SQ蛋白和活性水准将可能给出动物中的更一致反应。
食蟹猕猴中的衣壳选择
这一研究的目标为在以单次静脉内团式注射形式给予食蟹猕猴时，经8周通过FVIII-SQ转殖基因评估两个衣壳(AAV5.2FVIII-SQ和AAV8.2FVIII-SQ，即分别地AAV5和AAV8衣壳蛋白，以及AAV2 ITR)的相对活性。八只雄性食蟹猕猴在研究起始时为2.8到4.1岁并且称重为2.6与3.6kg之间。所有动物关于相比于免疫耗尽食蟹猕猴血清的抗AAV5或抗AAV8转导抑制活性进行预筛选。动物分为四组并且以单次缓慢团式注射静脉内给药形式给予2.0E12或2.0E13vg/kg AAV5.2-hFVIII-SQ或AAV8.2-hFVIII-SQ(分别为0.5和5.0mL/kg)。
给药AAV5.2hFVIII-SQ和AAV8.2hFVIII-SQ的单次注射导致在给予2.0E13载体/千克的食蟹猕猴中具良好耐受性的可检测水准的血浆FVIII-SQ蛋白含量。未观测到肝脏临床化学的AAV5-FVIII-SQ相关变化，指示未观测到肝功能障碍。选择AAV5衣壳用于继续开发。
食蟹猕猴中的单次剂量静脉内研究
这一研究的目标为在以单次静脉内给药形式给予食蟹猕猴时，经8周评估两个细胞系(杆状病毒感染的sf9昆虫和人类293细胞)中产生的两个制造批次的AAV5-FVIII-SQ的相对活性。八只未处理雄性猴在治疗起始时为3.9到4.3岁并且称重为2.8到4.3kg。所有动物在分配到研究之前关于抗AAV5抗体和AAV5转导抑制活性进行预筛选。各猴(每剂量组2只)接受单次缓慢团式静脉内注射(2E13和6E13vg/kg AAV5-FVIII-SQ)并且观测八周。
经8周评估相对血浆FVIII-SQ蛋白含量。在形成抗FVIII抗体的动物中观测到可能的AAV5-FVIII-SQ相关APTT延长。这为外源因子置换的已知潜在免疫原性结果。未观测到肝脏临床化学的AAV5-FVIII-SQ相关变化，指示未观测到肝功能障碍。血浆FVIII-SQ含量经三到六周提高，但此后下降。
所有给予AAV5-FVIII-SQ的动物在给药后第2周之后在血浆中表达FVIII-SQ含量。一般来说，FVIII-SQ含量随时间推移增加并且接着在第8周减少。血浆FVIII-SQ的峰值含量在4.8ng到67.4ng FVIII-SQ/ml范围内。
食蟹猕猴和恒河猴中的单次剂量静脉内研究
在给予6E12和2E13vg/kg AAV5-FVIII-SQ的食蟹猕猴和恒河猴中，经6周评估FVIII-SQ的相对表达。未观测到肝脏临床化学的AAV5-FVIII-SQ相关变化，指示无肝功能障碍。相比于恒河猴，食蟹猕猴中的血浆FVIII-SQ蛋白含量较大。血浆FVIII-SQ含量经四到五周提高，但此后下降。在所有给予AAV5-FVIII-SQ的动物中检测到肝脏载体基因组DNA，其暗示AAV5-FVIII-SQ转导水准出现于所有动物中。在表达血浆FVIII-SQ蛋白的动物中观测到肝脏FVIII-SQ RNA复本。未在存活猴中观测到肝脏临床化学的AAV5-FVIII-SQ相关变化，指示未观测到肝功能障碍。
结论
总体来说，在多个Rag2-/-x FVIII-/-小鼠研究中，血浆FVIII-SQ蛋白和正常人类活性％一般呈现为与剂量成正比；对于肝脏的DNA和RNA情况类似。FVIII-SQ活性和蛋白含量一般在小鼠中的单次剂量的AAV5-FVIII-SQ之后随时间而增加，而肝脏中的RNA随时间增加。血浆FVIII-SQ蛋白表达和活性倾向于在这些研究中相关。在给予≤6E12vg/kg AAV5-FVIII-SQ的动物中存在高动物间和研究间变化性，其如通过血浆FVIII-SQ含量和活性证明。在给予≥6E12vg/kg AAV5-FVIII-SQ的动物中观测到血浆FVIII-SQ蛋白含量的一致表达。
在有限数目的给予2E12到6E13vg/kg AAV5-FVIII-SQ的猴中，在给予≥6E12vg/mL的动物中检测到血浆FVIII-SQ含量并且未在给予2E12vg/kg的动物中观测到可检测血浆含量。
在食蟹猕猴中进行的研究中，FVIII-SQ的表达在投配后3与5周之间达到峰值，并且朝向研究结束下降到在一些情况下低于检测极限的含量。在一些情况下，在血浆中的峰值FVIII-SQ含量之前或之后于动物中检测到抗FVIII抗体。然而，未在所有具有减少的FVIII-SQ表达的动物中检测到抗体，表明其它潜在机制抑制表达，如细胞毒性T-淋巴细胞(CTL)介导的转导细胞清除，或可能的其它非指定表达抑制因子。非人类灵长类动物中的短暂FVIII-SQ表达疑似为物种特异性的并且不预期在临床中出现。
在猴中单次静脉内团式注射AAV5-FVIII-SQ导致在提出的临床起始剂量6E12vg/kg和至多6E13vg/kg AAV5-FVIII-SQ下，在血浆中的可测量FVIII-SQ蛋白含量；在小鼠中给药AAV5-FVIII-SQ导致相比于类似剂量范围，在研究一致地观测的血浆FVIII-SQ蛋白和活性水准。1/2期人类临床试验的所提出起始剂量6E12vg/kg AAV5-FVIII-SQ是基于也在猴和小鼠中具有可检测血浆FVIII-SQ蛋白和活性水准的10倍安全系数选择，降低治疗不佳结果的可能性。
AAV5-FVIII-SQ于患有严重A型血友病的人类患者中的剂量递增安全性、耐受性以及功效研究
在本发明研究中，包含图2A的Proto1FVIII-SQ载体(SEQ ID NO:1)的重组FVIIIAAV病毒粒子将通过单次静脉内剂量传递到人类患者。研究经设计以在合成从载体转导的肝脏组织的血浆中达成活性hFVIII的稳定、潜在终身表达。这一临床研究为经设计以评估载体剂量与残余FVIII活性的增大的关系，和这些含量是否足以改变临床表达型的首次在人体中进行的研究。剂量与安全性的关系将于患有严重HA的患者中的hFVIII活性相关。
这一研究的主要目标为(i)评估单次静脉内给药编码人类FVIII-SQ的重组AAV的安全性，以及(ii)测定在输注后16周达成5％或更高正常活性(>5IU/dL)下的FVIII表达所需的编码FVIII-SQ的重组AAV的剂量。将测定含有A型血友病的个体中的AAV介导的FVIII活性的动力学、持续时间以及量值并且与适当剂量相关。
这一研究的次要目标为(i)描述全身性给药重组FVIII AAV病毒后，对FVIII转殖基因和/或AAV衣壳蛋白的免疫反应，(ii)评估FVIII AAV投配对研究期间的FVIII置换疗法频率的影响，以及(iii)评估投配对研究期间需要治疗的出血事件数目的影响。
重组FVIII-SQ编码载体Proto1(显示于本文图2A和SEQ ID NO:1中)用于使用基于杆状病毒/Sf9的表达系统产生重组AAV5-FVIII-SQ病毒。AAV5-FVIII-SQ方法由对细胞培养物分批、收获、纯化以及配制组成，产生配制散装原料药(FBDS)。FBDS经由串联0.2μm灭菌过滤器过滤并且收集到无菌生物过程收集袋中，随后填充。AAV5-FVIII-SQ接着通过将1.1ml无菌FBDS填充到2ml冷冻小瓶中无菌地制备并且用无菌盖封闭。填充小瓶接着经视觉检查，随后贴标签、包装并且在≤-65℃下冷冻。
临床AAV5-FVIII-SQ液体配制品
由于上文所述并且用于非临床/临床前研究的AAV5-FVIII-SQ液体配制品展现重组AAV与玻璃和塑料表面的显著吸附，在本文中进行操作以产生具有用于人类临床研究的有利特性的新颖AAV5-FVIII-SQ配制品。纯化AAV5-FVIII-SQ如下配制用于人类临床研究。
纯化重组AAV5-FVIII-SQ病毒在适用于向人类患者静脉内给药的液体配制品中以各种浓度配制，所述液体配制品包含1.38mg/ml单水合一元磷酸钠、1.42mg/ml二元磷酸钠(干燥)、8.18mg/ml氯化钠、20mg/ml甘露糖醇以及2.0mg/ml泊洛沙姆188(Pluronic F-68)，pH 7.4。在一个实施例中，上述配制品中的重组AAV5-FVIII-SQ病毒的浓度为2E13vg/ml。所得液体配制品为无菌透明/无色到淡黄色溶液，其适用于静脉内输注并且相比于上文所述的用于非临床/临床前研究的配制品，将结合到玻璃和塑料的病毒吸附损失减小到可接受水准。证明这一液体配制品在≤-65℃下存储期间稳定延长时段并且用于下文所述的人类临床研究。
人类临床研究设计
这首次在人类中进行的关于严重A型血友病的剂量递增研究中的参与者将根据剂量水准依序登记为至多三个群体中的一个：(i)以单次静脉内剂量(iv)给予的每千克体重6E12载体基因组[vg]，(ii)每千克2E13vg，iv，或(iii)每千克6E13vg，iv，接着为16周输注后随访时段，在此期间将进行安全性和功效评估。在16周的主要终点分析之后，将接着持续大致5年评估安全性和功效。
患者将每隔3周或大于3周在群体之间依序登记。如果第3周的所得FVIII活性<5IU/dL，那么剂量递增可以在单一患者已安全地投药之后出现。三周预期为表达将接近最大的时间。这一递增范式打算使暴露于亚治疗剂量的患者数目最小化。
起始剂量是基于小鼠和猴的非临床研究中观测的FVIII的表达和安全性。从非人类灵长类动物中的无观测到的有害作用水准(NOAEL)，起始剂量具有显著安全容限(10倍)。
在注射之后大致三周，将基于安全性参数和FVIII活性的审核作出递增到下一剂量水准的判断。如果FVIII活性≥5IU/dL，那么将登记剂量组的其它患者而不在患者之间等待3周。
患者1将通过静脉内灌注投配每千克体重6E12载体基因组[vg]。如果活性水准未在21天时达到≥5IU/dL，那么较高剂量(2E13vg/千克)将用于下一患者。
如果活性水准未在患者2之后达到≥5IU/dL，那么最高剂量(6E13vg/千克)将用于下一患者。
对于各剂量，如果活性水准达到5IU/dL并且如果未发现安全性问题，那么至多四个患者将接受这一剂量。如果活性水准在任何时间达到10IU/dL或更高，那么将不进行进一步剂量递增，而是其它患者将接着以这一剂量水准投药，每剂量总共6个患者。
将对试验中的所有患者进行肝酶的频繁监测。将测定基线(即在FVIII载体给药之前)丙氨酸转氨酶(ALT)浓度并且1.5倍或大于1.5倍的给药后ALT升高将触发治疗性皮质类固醇使用。患者也可以用皮质类固醇预防性地(即在FVIII载体给药之前)治疗以保护免受肝毒性。
结果-患者一
患者一通过单次静脉内灌注投配每千克体重6E12载体基因组[vg]如上文所述的AAV5-FVIII-SQ。在投配时，患者一具有≤0.5IU/dl的循环血液因子VIII含量。投配后7天，患者一的循环血液因子VIII含量已增加到5.4IU/dl并且在投配后14天进一步增加到19.2IU/dl。然而，在投配后21天，患者一的循环因子VIII含量减少到≤0.5IU/dl并且此后始终保持于所述水准。
结果-患者二
由于患者一的因子VIII活性水准在投配后第21天不为至少5IU/dl，患者二通过单次静脉内灌注增加到每千克体重2E13载体基因组[vg]如上文所述的AAV5-FVIII-SQ的剂量。在投配时，患者二具有≤0.1IU/dl的循环血液因子VIII含量。在投配之后二十一天，患者二的循环血液因子VIII含量已增加到0.7IU/dl，在投配后10周增加到2.1IU/dl，在投配后12周增加到2.4IU/dl，在投配后16周增加到1.9IU/dl并且在投配后28周增加到2.4IU/dl，最后者表示相比于预投配含量的至少24倍增加。患者二中测量的ALT含量不在28周观察期期间的任何点增加到超过基线1.5倍或更大，并且因此未起始皮质类固醇治疗。
结果-患者三
患者三通过单次静脉内灌注增加到每千克体重6E13载体基因组[vg]如上文所述的AAV5-FVIII-SQ的剂量。在投配时，患者三具有<1.0UL/dl的循环血液因子VIII含量。在投配之后二十一天，患者三的循环血液因子VIII含量已增加到3.1IU/dl，在投配后10周增加到20.8IU/dl，在投配后12周增加到34.7IU/dl，在投配后16周增加到56.6IU/dl，并且在投配后28周增加到89.3IU/dl，远高于人类中令人满意的血凝固和及患者在出血事件期间出血时间减少所需的因子VIII的浓度。
由于观测到患者三中的ALT含量在FVIII载体给药之后增加超过基线1.5倍，个体经继续的观测时段用浓度介于5毫克/天到60毫克/天范围内的皮质类固醇治疗性治疗。治疗性皮质类固醇治疗在无因子VIII含量的伴随减小或任何相关严重不良事件的情况下将肝毒性相关ALT浓度减少到可接受含量。
结果-患者四
患者四如上文所述通过单次静脉内灌注投配每千克体重6E13载体基因组[vg]的AAV5-FVIII-SQ。在投配时，患者四具有<1.0UL/dl的循环血液因子VIII含量。在投配之后二十一天，患者四的循环血液因子VIII含量已增加到5.6IU/dl，在投配后10周增加到67.8IU/dl，在投配后12周增加到89IU/dl，在投配后16周增加到>170IU/dl，并且在投配后20周增加到219.2IU/dl，远高于人类中令人满意的血凝固和患者在出血事件期间出血时间减少所需的因子VIII的浓度。
患者四经继续的观测时段用浓度介于5毫克/天到40毫克/天范围内的皮质类固醇预防性地治疗。预防性皮质类固醇治疗在无因子VIII含量的伴随减小或任何相关严重不良事件的情况下将肝毒性相关ALT浓度维持于可接受含量。
结果-患者五
患者五如上文所述通过单次静脉内灌注投配每千克体重6E13载体基因组[vg]的AAV5-FVIII-SQ。在投配时，患者五具有<1.0UL/dl的循环血液因子VIII含量。在投配之后二十一天，患者五的循环血液因子VIII含量已增加到2.2IU/dl，在投配后10周增加到24.4IU/dl，在投配后12周增加到59.4IU/dl，在投配后16周增加到126.5IU/dl，并且在投配后19周增加到271.2IU/dl，远高于人类中令人满意的血凝固和患者在出血事件期间出血时间减少所需的因子VIII的浓度。
患者五经继续的观测时段用浓度介于5毫克/天到40毫克/天范围内的皮质类固醇预防性和治疗性地治疗。预防性和治疗性皮质类固醇治疗在无因子VIII含量的伴随减小或任何相关严重不良事件的情况下将肝毒性相关ALT浓度维持于可接受含量。
结果-患者六
患者六如上文所述通过单次静脉内灌注投配每千克体重6E13载体基因组[vg]的AAV5-FVIII-SQ。在投配时，患者六具有<1.0UL/dl的循环血液因子VIII含量。在投配之后二十一天，患者六的循环血液因子VIII含量为<1.0IU/dl，在投配后10周为6.2IU/dl，在投配后12周为19.6IU/dl，在投配后16周为13IU/dl，并且在投配后19周为13IU/dl，远高于人类中令人满意的血凝固和患者在出血事件期间出血时间减少所需的因子VIII的浓度。
患者六经继续的观测时段用浓度介于5毫克/天到60毫克/天范围内的皮质类固醇治疗性地治疗。治疗性皮质类固醇治疗在无因子VIII含量的伴随减小或任何相关严重不良事件的情况下将肝毒性相关ALT浓度维持于可接受含量。
结果-患者七
患者七如上文所述通过单次静脉内灌注投配每千克体重6E13载体基因组[vg]的AAV5-FVIII-SQ。在投配时，患者七具有<1.0UL/dl的循环血液因子VIII含量。在投配之后二十一天，患者七的循环血液因子VIII含量已增加到10.4IU/dl，在投配后10周增加到56.4IU/dl，在投配后12周增加到58IU/dl，在投配后16周增加到93.1IU/dl，并且在投配后18周增加到135.8IU/dl，远高于人类中令人满意的血凝固和患者在出血事件期间出血时间减少所需的因子VIII的浓度。
患者七经继续的观测时段用浓度介于5毫克/天到40毫克/天范围内的皮质类固醇预防性地治疗。预防性皮质类固醇治疗在无因子VIII含量的伴随减小或任何相关严重不良事件的情况下将肝毒性相关ALT浓度维持于可接受含量。
结果-患者八
患者八如上文所述通过单次静脉内灌注投配每千克体重6E13载体基因组[vg]的AAV5-FVIII-SQ。在投配时，患者八具有<1.0UL/dl的循环血液因子VIII含量。在投配之后二十一天，患者八的循环血液因子VIII含量已增加到5.1IU/dl，在投配后10周增加到35.2IU/dl，在投配后12周增加到42.7IU/dl，在投配后16周增加到49.7IU/dl，并且在投配后17周增加到68.8IU/dl，远高于人类中令人满意的血凝固和患者在出血事件期间出血时间减少所需的因子VIII的浓度。
患者八经继续的观测时段用浓度介于10毫克/天到40毫克/天范围内的皮质类固醇预防性地治疗。预防性皮质类固醇治疗在无因子VIII含量的伴随减小或任何相关严重不良事件的情况下将肝毒性相关ALT浓度维持于可接受含量。
结果-患者九
患者九如上文所述通过单次静脉内灌注投配每千克体重6E13载体基因组[vg]的AAV5-FVIII-SQ。在投配时，患者九具有<1.0UL/dl的循环血液因子VIII含量。在投配后十二周，患者九的循环血液因子VIII含量增加到78.7IU/dl，远高于人类中令人满意的血凝固和患者在出血事件期间出血时间减少所需的因子VIII的浓度。
患者九经继续的观测时段用浓度介于10毫克/天到40毫克/天范围内的皮质类固醇治疗性地治疗。治疗性皮质类固醇治疗在无因子VIII含量的伴随减小或任何相关严重不良事件的情况下将肝毒性相关ALT浓度维持于可接受含量。
概述
本实例8中呈现的结果展示人类患者中的A型血友病的成功疗法可以使用本发明的组合物和方法实现。更具体来说，本文中展示以每千克体重至少2E13载体基因组[vg]的AAV5-FVIII-SQ治疗罹患A型血友病的人类导致经投配后至少26周≥2IU/dl的稳定FVIII活性并且以每千克体重至少6E13载体基因组[vg]的AAV5-FVIII-SQ治疗罹患A型血友病的人类导致所有治疗患者中>10IU/dl的高、持续FVIII活性。此外，本文提供的数据表明用AAV5-FVIII-SQ治疗耐受良好并且不导致ALT含量或其它肝毒性标记物的临床相关持续上升。患者的预防性和/或治疗性皮质类固醇治疗能够在无因子VIII含量的伴随减小或任何相关严重不良事件的情况下将肝毒性相关ALT浓度维持于可接受含量。最后，初始数据表明用皮质类固醇预防性或治疗性治疗的患者可以成功地逐渐减少类固醇治疗而无对于FVIII表达或ALT浓度含量的不良影响。
序列表
<110> BIOMARIN PHARMACEUTICAL INC.
Bunting, et al.
<120> 腺相关病毒因子VIII载体、相关病毒粒子以及包含其的治疗配制品
<130> 30610/50068P
<160> 44
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 4970
<212> DNA
<213> 腺相关病毒
<400> 1
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60
cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgtttg ctgcttgcaa tgtttgccca ttttagggtg 180
gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta 240
gcccctgttt gctcctccga taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc 300
cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca 360
gcttcaggca ccaccactga cctgggacag tgaatcgcca ccatgcagat tgagctgagc 420
acctgcttct tcctgtgcct gctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg 480
ggggctgtgg agctgagctg ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat 540
gccaggttcc cccccagagt gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag 600
aagaccctgt ttgtggagtt cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc 660
tggatgggcc tgctgggccc caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc 720
ctgaagaaca tggccagcca ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag 780
gcctctgagg gggctgagta tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag 840
gtgttccctg ggggcagcca cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg 900
gcctctgacc ccctgtgcct gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac 960
ctgaactctg gcctgattgg ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag 1020
aagacccaga ccctgcacaa gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc 1080
tggcactctg aaaccaagaa cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc 1140
tggcccaaga tgcacactgt gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc 1200
tgccacagga agtctgtgta ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac 1260
agcatcttcc tggagggcca caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag 1320
atcagcccca tcaccttcct gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg 1380
ctgttctgcc acatcagcag ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac 1440
agctgccctg aggagcccca gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat 1500
gatgacctga ctgactctga gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc 1560
ttcatccaga tcaggtctgt ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct 1620
gctgaggagg aggactggga ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac 1680
aagagccagt acctgaacaa tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg 1740
ttcatggcct acactgatga aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc 1800
atcctgggcc ccctgctgta tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac 1860
caggccagca ggccctacaa catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac 1920
agcaggaggc tgcccaaggg ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag 1980
atcttcaagt acaagtggac tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg 2040
tgcctgacca gatactacag cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg 2100
attggccccc tgctgatctg ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg 2160
tctgacaaga ggaatgtgat cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg 2220
actgagaaca tccagaggtt cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag 2280
ttccaggcca gcaacatcat gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg 2340
tctgtgtgcc tgcatgaggt ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac 2400
ttcctgtctg tgttcttctc tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc 2460
ctgaccctgt tccccttctc tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg 2520
tggattctgg gctgccacaa ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa 2580
gtctccagct gtgacaagaa cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct 2640
gcctacctgc tgagcaagaa caatgccatt gagcccagga gcttcagcca gaacccccca 2700
gtgctgaaga ggcaccagag ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag 2760
attgactatg atgacaccat ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac 2820
gaggacgaga accagagccc caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct 2880
gctgtggaga ggctgtggga ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg 2940
gcccagtctg gctctgtgcc ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc 3000
agcttcaccc agcccctgta cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc 3060
tacatcaggg ctgaggtgga ggacaacatc atggtgacct tcaggaacca ggccagcagg 3120
ccctacagct tctacagcag cctgatcagc tatgaggagg accagaggca gggggctgag 3180
cccaggaaga actttgtgaa gcccaatgaa accaagacct acttctggaa ggtgcagcac 3240
cacatggccc ccaccaagga tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg 3300
gacctggaga aggatgtgca ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac 3360
accctgaacc ctgcccatgg caggcaggtg actgtgcagg agtttgccct gttcttcacc 3420
atctttgatg aaaccaagag ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc 3480
ccctgcaaca tccagatgga ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc 3540
aatggctaca tcatggacac cctgcctggc ctggtgatgg cccaggacca gaggatcagg 3600
tggtacctgc tgagcatggg cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat 3660
gtgttcactg tgaggaagaa ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg 3720
gtgtttgaga ctgtggagat gctgcccagc aaggctggca tctggagggt ggagtgcctg 3780
attggggagc acctgcatgc tggcatgagc accctgttcc tggtgtacag caacaagtgc 3840
cagacccccc tgggcatggc ctctggccac atcagggact tccagatcac tgcctctggc 3900
cagtatggcc agtgggcccc caagctggcc aggctgcact actctggcag catcaatgcc 3960
tggagcacca aggagccctt cagctggatc aaggtggacc tgctggcccc catgatcatc 4020
catggcatca agacccaggg ggccaggcag aagttcagca gcctgtacat cagccagttc 4080
atcatcatgt acagcctgga tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc 4140
accctgatgg tgttctttgg caatgtggac agctctggca tcaagcacaa catcttcaac 4200
ccccccatca ttgccagata catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc 4260
ctgaggatgg agctgatggg ctgtgacctg aacagctgca gcatgcccct gggcatggag 4320
agcaaggcca tctctgatgc ccagatcact gccagcagct acttcaccaa catgtttgcc 4380
acctggagcc ccagcaaggc caggctgcac ctgcagggca ggagcaatgc ctggaggccc 4440
caggtcaaca accccaagga gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact 4500
ggggtgacca cccagggggt gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg 4560
atcagcagca gccaggatgg ccaccagtgg accctgttct tccagaatgg caaggtgaag 4620
gtgttccagg gcaaccagga cagcttcacc cctgtggtga acagcctgga cccccccctg 4680
ctgaccagat acctgaggat tcacccccag agctgggtgc accagattgc cctgaggatg 4740
gaggtgctgg gctgtgaggc ccaggacctg tactgaaata aaagatcttt attttcatta 4800
gatctgtgtg ttggtttttt gtgtgaggaa cccctagtga tggagttggc cactccctct 4860
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccggg cgaccaaagg tcgcccgacg cccgggcttt 4920
gcccgggcgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa 4970
<210> 2
<211> 4950
<212> DNA
<213> 腺相关病毒
<400> 2
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60
cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactgtttg ctgcttgcaa tgtttgccca ttttagggtg gacacaggac 180
gctgtggttt ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt 240
gctcctccga taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc 300
ctctggatcc actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca 360
ccaccactga cctgggacag tgaatcgcca ccatgcagat tgagctgagc acctgcttct 420
tcctgtgcct gctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg ggggctgtgg 480
agctgagctg ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat gccaggttcc 540
cccccagagt gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag aagaccctgt 600
ttgtggagtt cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc tggatgggcc 660
tgctgggccc caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc ctgaagaaca 720
tggccagcca ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag gcctctgagg 780
gggctgagta tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag gtgttccctg 840
ggggcagcca cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc 900
ccctgtgcct gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac ctgaactctg 960
gcctgattgg ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag aagacccaga 1020
ccctgcacaa gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc tggcactctg 1080
aaaccaagaa cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga 1140
tgcacactgt gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc tgccacagga 1200
agtctgtgta ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc 1260
tggagggcca caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag atcagcccca 1320
tcaccttcct gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg ctgttctgcc 1380
acatcagcag ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg 1440
aggagcccca gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat gatgacctga 1500
ctgactctga gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga 1560
tcaggtctgt ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct gctgaggagg 1620
aggactggga ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac aagagccagt 1680
acctgaacaa tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg ttcatggcct 1740
acactgatga aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc atcctgggcc 1800
ccctgctgta tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac caggccagca 1860
ggccctacaa catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac agcaggaggc 1920
tgcccaaggg ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag atcttcaagt 1980
acaagtggac tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg tgcctgacca 2040
gatactacag cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg attggccccc 2100
tgctgatctg ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg tctgacaaga 2160
ggaatgtgat cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg actgagaaca 2220
tccagaggtt cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag ttccaggcca 2280
gcaacatcat gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg tctgtgtgcc 2340
tgcatgaggt ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac ttcctgtctg 2400
tgttcttctc tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc ctgaccctgt 2460
tccccttctc tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg tggattctgg 2520
gctgccacaa ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa gtctccagct 2580
gtgacaagaa cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct gcctacctgc 2640
tgagcaagaa caatgccatt gagcccagga gcttcagcca gaacccccca gtgctgaaga 2700
ggcaccagag ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag attgactatg 2760
atgacaccat ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac gaggacgaga 2820
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ggctgtggga ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg 2940
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<210> 21
<211> 5962
<212> DNA
<213> 腺相关病毒2
<400> 21
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<210> 34
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<212> DNA
<213> 腺相关病毒2
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<212> DNA
<213> 腺相关病毒2
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ctgggactat gcccccctgg tgctggcccc tgatgacagg agctacaaga gccagtacct 2040
gaacaatggc ccccagagga ttggcaggaa gtacaagaag gtcaggttca tggcctacac 2100
tgatgaaacc ttcaagacca gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct 2160
gctgtatggg gaggtggggg acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc 2220
ctacaacatc tacccccatg gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc 2280
caagggggtg aagcacctga aggacttccc catcctgcct ggggagatct tcaagtacaa 2340
gtggactgtg actgtggagg atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata 2400
ctacagcagc tttgtgaaca tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct 2460
gatctgctac aaggagtctg tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa 2520
tgtgatcctg ttctctgtgt ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca 2580
gaggttcctg cccaaccctg ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa 2640
catcatgcac agcatcaatg gctatgtgtt tgacagcctg cagctgtctg tgtgcctgca 2700
tgaggtggcc tactggtaca tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt 2760
cttctctggc tacaccttca agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc 2820
cttctctggg gagactgtgt tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg 2880
ccacaactct gacttcagga acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga 2940
caagaacact ggggactact atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag 3000
caagaacaat gccattgagc ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca 3060
ccagagggag atcaccagga ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga 3120
caccatctct gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca 3180
gagccccagg agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct 3240
gtgggactat ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc 3300
tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc 3360
cctgtacaga ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga 3420
ggtggaggac aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta 3480
cagcagcctg atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt 3540
tgtgaagccc aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac 3600
caaggatgag tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga 3660
tgtgcactct ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc 3720
ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac 3780
caagagctgg tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca 3840
gatggaggac cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat 3900
ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag 3960
catgggcagc aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag 4020
gaagaaggag gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt 4080
ggagatgctg cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct 4140
gcatgctggc atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg 4200
catggcctct ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg 4260
ggcccccaag ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga 4320
gcccttcagc tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac 4380
ccagggggcc aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag 4440
cctggatggc aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt 4500
ctttggcaat gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc 4560
cagatacatc aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct 4620
gatgggctgt gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc 4680
tgatgcccag atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag 4740
caaggccagg ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc 4800
caaggagtgg ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca 4860
gggggtgaag agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca 4920
ggatggccac cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa 4980
ccaggacagc ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct 5040
gaggattcac ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg 5100
tgaggcccag gacctgtact gacctcgagg aataaaggaa atttattttc attgcaatag 5160
tgtgttggtt ttttgtgtca cgtggcggcc gcaggaaccc ctagtgatgg agttggccac 5220
tccctctctg cgcgctcgct cgctcactga ggccgggcga ccaaaggtcg cccgacgccc 5280
gggctttgcc cgggcggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag tggccaa 5337
<210> 44
<211> 5542
<212> DNA
<213> 腺相关病毒2
<400> 44
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60
cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg tttaaacgtc gacaggttaa 180
tttttaaaaa gcagtcaaaa gtccaagtgg cccttggcag catttactct ctctgtttgc 240
tctggttaat aatctcagga gcacaaacat tcctggaggc aggagaagaa atcaacatcc 300
tggacttatc ctctgggcct ctccccaccc ccaggagagg ctcaggttaa tttttaaaaa 360
gcagtcaaaa gtccaagtgg cccttggcag catttactct ctctgtttgc tctggttaat 420
aatctcagga gcacaaacat tcctggaggc aggagaagaa atcaacatcc tggacttatc 480
ctctgggcct ctccccaccc ccaggagagg ctgtcgactg gacacaggac gctgtggttt 540
ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga 600
taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc 660
actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga 720
cctgggacag tgaatcgtaa gtatgccttt cactgcgaga ggttctggag aggcttctga 780
gctccccatg gcccaggcag gcagcaggtc tggggcagga ggggggttgt ggagtgcctt 840
gactcggggc ctggcccccc catctctgtc ttgcaggaca attgccgtct tctgtctcgt 900
ggggcatcct cctgctggca ggcctgtgct gcctggtccc tgcgatcgcc accatgcaga 960
ttgagctgag cacctgcttc ttcctgtgcc tgctgaggtt ctgcttctct gccaccagga 1020
gatactacct gggggctgtg gagctgagct gggactacat gcagtctgac ctgggggagc 1080
tgcctgtgga tgccaggttc ccccccagag tgcccaagag cttccccttc aacacctctg 1140
tggtgtacaa gaagaccctg tttgtggagt tcactgacca cctgttcaac attgccaagc 1200
ccaggccccc ctggatgggc ctgctgggcc ccaccatcca ggctgaggtg tatgacactg 1260
tggtgatcac cctgaagaac atggccagcc accctgtgag cctgcatgct gtgggggtga 1320
gctactggaa ggcctctgag ggggctgagt atgatgacca gaccagccag agggagaagg 1380
aggatgacaa ggtgttccct gggggcagcc acacctatgt gtggcaggtg ctgaaggaga 1440
atggccccat ggcctctgac cccctgtgcc tgacctacag ctacctgagc catgtggacc 1500
tggtgaagga cctgaactct ggcctgattg gggccctgct ggtgtgcagg gagggcagcc 1560
tggccaagga gaagacccag accctgcaca agttcatcct gctgtttgct gtgtttgatg 1620
agggcaagag ctggcactct gaaaccaaga acagcctgat gcaggacagg gatgctgcct 1680
ctgccagggc ctggcccaag atgcacactg tgaatggcta tgtgaacagg agcctgcctg 1740
gcctgattgg ctgccacagg aagtctgtgt actggcatgt gattggcatg ggcaccaccc 1800
ctgaggtgca cagcatcttc ctggagggcc acaccttcct ggtcaggaac cacaggcagg 1860
ccagcctgga gatcagcccc atcaccttcc tgactgccca gaccctgctg atggacctgg 1920
gccagttcct gctgttctgc cacatcagca gccaccagca tgatggcatg gaggcctatg 1980
tgaaggtgga cagctgccct gaggagcccc agctgaggat gaagaacaat gaggaggctg 2040
aggactatga tgatgacctg actgactctg agatggatgt ggtgaggttt gatgatgaca 2100
acagccccag cttcatccag atcaggtctg tggccaagaa gcaccccaag acctgggtgc 2160
actacattgc tgctgaggag gaggactggg actatgcccc cctggtgctg gcccctgatg 2220
acaggagcta caagagccag tacctgaaca atggccccca gaggattggc aggaagtaca 2280
agaaggtcag gttcatggcc tacactgatg aaaccttcaa gaccagggag gccatccagc 2340
atgagtctgg catcctgggc cccctgctgt atggggaggt gggggacacc ctgctgatca 2400
tcttcaagaa ccaggccagc aggccctaca acatctaccc ccatggcatc actgatgtga 2460
ggcccctgta cagcaggagg ctgcccaagg gggtgaagca cctgaaggac ttccccatcc 2520
tgcctgggga gatcttcaag tacaagtgga ctgtgactgt ggaggatggc cccaccaagt 2580
ctgaccccag gtgcctgacc agatactaca gcagctttgt gaacatggag agggacctgg 2640
cctctggcct gattggcccc ctgctgatct gctacaagga gtctgtggac cagaggggca 2700
accagatcat gtctgacaag aggaatgtga tcctgttctc tgtgtttgat gagaacagga 2760
gctggtacct gactgagaac atccagaggt tcctgcccaa ccctgctggg gtgcagctgg 2820
aggaccctga gttccaggcc agcaacatca tgcacagcat caatggctat gtgtttgaca 2880
gcctgcagct gtctgtgtgc ctgcatgagg tggcctactg gtacatcctg agcattgggg 2940
cccagactga cttcctgtct gtgttcttct ctggctacac cttcaagcac aagatggtgt 3000
atgaggacac cctgaccctg ttccccttct ctggggagac tgtgttcatg agcatggaga 3060
accctggcct gtggattctg ggctgccaca actctgactt caggaacagg ggcatgactg 3120
ccctgctgaa agtctccagc tgtgacaaga acactgggga ctactatgag gacagctatg 3180
aggacatctc tgcctacctg ctgagcaaga acaatgccat tgagcccagg agcttcagcc 3240
agaacccccc agtgctgaag aggcaccaga gggagatcac caggaccacc ctgcagtctg 3300
accaggagga gattgactat gatgacacca tctctgtgga gatgaagaag gaggactttg 3360
acatctacga cgaggacgag aaccagagcc ccaggagctt ccagaagaag accaggcact 3420
acttcattgc tgctgtggag aggctgtggg actatggcat gagcagcagc ccccatgtgc 3480
tgaggaacag ggcccagtct ggctctgtgc cccagttcaa gaaggtggtg ttccaggagt 3540
tcactgatgg cagcttcacc cagcccctgt acagagggga gctgaatgag cacctgggcc 3600
tgctgggccc ctacatcagg gctgaggtgg aggacaacat catggtgacc ttcaggaacc 3660
aggccagcag gccctacagc ttctacagca gcctgatcag ctatgaggag gaccagaggc 3720
agggggctga gcccaggaag aactttgtga agcccaatga aaccaagacc tacttctgga 3780
aggtgcagca ccacatggcc cccaccaagg atgagtttga ctgcaaggcc tgggcctact 3840
tctctgatgt ggacctggag aaggatgtgc actctggcct gattggcccc ctgctggtgt 3900
gccacaccaa caccctgaac cctgcccatg gcaggcaggt gactgtgcag gagtttgccc 3960
tgttcttcac catctttgat gaaaccaaga gctggtactt cactgagaac atggagagga 4020
actgcagggc cccctgcaac atccagatgg aggaccccac cttcaaggag aactacaggt 4080
tccatgccat caatggctac atcatggaca ccctgcctgg cctggtgatg gcccaggacc 4140
agaggatcag gtggtacctg ctgagcatgg gcagcaatga gaacatccac agcatccact 4200
tctctggcca tgtgttcact gtgaggaaga aggaggagta caagatggcc ctgtacaacc 4260
tgtaccctgg ggtgtttgag actgtggaga tgctgcccag caaggctggc atctggaggg 4320
tggagtgcct gattggggag cacctgcatg ctggcatgag caccctgttc ctggtgtaca 4380
gcaacaagtg ccagaccccc ctgggcatgg cctctggcca catcagggac ttccagatca 4440
ctgcctctgg ccagtatggc cagtgggccc ccaagctggc caggctgcac tactctggca 4500
gcatcaatgc ctggagcacc aaggagccct tcagctggat caaggtggac ctgctggccc 4560
ccatgatcat ccatggcatc aagacccagg gggccaggca gaagttcagc agcctgtaca 4620
tcagccagtt catcatcatg tacagcctgg atggcaagaa gtggcagacc tacaggggca 4680
acagcactgg caccctgatg gtgttctttg gcaatgtgga cagctctggc atcaagcaca 4740
acatcttcaa cccccccatc attgccagat acatcaggct gcaccccacc cactacagca 4800
tcaggagcac cctgaggatg gagctgatgg gctgtgacct gaacagctgc agcatgcccc 4860
tgggcatgga gagcaaggcc atctctgatg cccagatcac tgccagcagc tacttcacca 4920
acatgtttgc cacctggagc cccagcaagg ccaggctgca cctgcagggc aggagcaatg 4980
cctggaggcc ccaggtcaac aaccccaagg agtggctgca ggtggacttc cagaagacca 5040
tgaaggtgac tggggtgacc acccaggggg tgaagagcct gctgaccagc atgtatgtga 5100
aggagttcct gatcagcagc agccaggatg gccaccagtg gaccctgttc ttccagaatg 5160
gcaaggtgaa ggtgttccag ggcaaccagg acagcttcac ccctgtggtg aacagcctgg 5220
acccccccct gctgaccaga tacctgagga ttcaccccca gagctgggtg caccagattg 5280
ccctgaggat ggaggtgctg ggctgtgagg cccaggacct gtactgacct cgaggaataa 5340
aggaaattta ttttcattgc aatagtgtgt tggttttttg tgtcacgtgg cggccgcagg 5400
aacccctagt gatggagttg gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg 5460
ggcgaccaaa ggtcgcccga cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag 5520
cgcgcagaga gggagtggcc aa 5542

Claims (64)

1.一种医药配制品，包含重组AAV FVIII病毒、缓冲剂、等张剂、膨化剂以及表面活性剂。
2.如权利要求书第1项所述的医药配制品，其中所述重组AAV FVIII病毒为AAV5-FVIII-SQ。
3.如权利要求书第1或2项所述的医药配制品，在≤65℃下存储期间稳定至少2周。
4.如权利要求书第1-3项任一项所述的医药配制品，包含浓度为约0.1mg/ml到约3mg/ml的二元磷酸钠、浓度为约0.1mg/ml到约3mg/ml的单水合一元磷酸钠、浓度为约1mg/ml到约20mg/ml的氯化钠、浓度为约5mg/ml到约40mg/ml的甘露糖醇以及浓度为约0.1mg/ml到约4mg/ml的泊洛沙姆188。
5.如权利要求书第1-4项任一项所述的医药配制品，包含浓度为约1.42mg/ml的二元磷酸钠、浓度为约1.38mg/ml的单水合一元磷酸钠、浓度为约8.18mg/ml的氯化钠、浓度为约20mg/ml的甘露糖醇以及浓度为约2mg/ml的泊洛沙姆188。
6.如权利要求书第1-5项任一项所述的医药配制品，为液体。
7.如权利要求书第1-6项任一项所述的医药配制品，包含浓度为约1E12vg/ml到约2E14vg/ml的所述AAV FVIII病毒。
8.如权利要求书第7项所述的医药配制品，包含浓度为约2E13vg/ml的所述AAV FVIII病毒。
9.如权利要求书第1-8任一项所述的医药配制品，适用于向罹患A型血友病的患者静脉内给药。
10.一种治疗罹患A型血友病的个体的方法，其包含向患者给药治疗有效量的重组AAVFVIII病毒。
11.如权利要求书第10项所述的方法，其中所述重组AAV FVIII病毒为AAV5-FVIII-SQ。
12.如权利要求书第10或11项所述的方法，其中所述给药为静脉内给药。
13.如权利要求书第10-12项任一项所述的方法，其中所述给药步骤包含对个体给予约1E12vg/kg到约1E14vg/kg重组AAV FVIII病毒。
14.如权利要求书第10-12项任一项所述的方法，其中所述给药步骤包含对个体给予约6E12vg/kg到约6E13vg/kg重组AAV FVIII病毒。
15.如权利要求书第10-14项任一项所述的方法，其中给药所述药物导致所述个体中至少约5IU/dl功能因子VIII蛋白的表达。
16.如权利要求书第10-16项任一项所述的方法，其中导致在所述给药之后3周或大于3周，所述个体中至少约5IU/dl功能因子VIII蛋白的表达。
17.如权利要求书第10-16项任一项所述的方法，其中导致所述个体中至少约1IU/dl的功能FVIII活性增加。
18.如权利要求书第10-17项任一项所述的方法，其中所述给药步骤包含给予权利要求1-9任一所述的医药配制品。
19.如权利要求书第18项所述的方法，其中所述医药配制品包含浓度为约0.1mg/ml到约3mg/ml的二元磷酸钠、浓度为约0.1mg/ml到约3mg/ml的单水合一元磷酸钠、浓度为约1mg/ml到约20mg/ml的氯化钠、浓度为约5mg/ml到约40mg/ml的甘露糖醇以及浓度为约0.1mg/ml到约4mg/ml的泊洛沙姆188。
20.如权利要求书第18项所述的方法，其中所述医药配制品包含浓度为约1.42mg/ml的二元磷酸钠、浓度为约1.38mg/ml的单水合一元磷酸钠、浓度为约8.18mg/ml的氯化钠、浓度为约20mg/ml的甘露糖醇以及浓度为约2mg/ml的泊洛沙姆188。
21.如权利要求书第10-20项任一项所述的方法，其中个体用浓度介于5毫克/天到60毫克/天范围内的皮质类固醇一起预防性地治疗。
22.如权利要求书第10-21项任一项所述的方法，其中所述个体用浓度介于5毫克/天到60毫克/天范围内的皮质类固醇一起经至少3、4、5、6、7、8、9或10周或大于10周的连续时段预防性地治疗。
23.如权利要求书第10-22项任一项所述的方法，其中所述个体用浓度介于5毫克/天到60毫克/天范围内的皮质类固醇一起治疗性地治疗。
24.如权利要求书第10-23项任一项所述的方法，其中所述个体用浓度介于5毫克/天到60毫克/天范围内的皮质类固醇一起经至少3、4、5、6、7、8、9或10周或大于10周的连续时段治疗性地给药。
25.如权利要求书第10-24项任一项所述的方法，其中还包括在给予治疗有效量的重组AAV FVIII病毒之后，测定所述个体的血清中不存在或存在抗AAV衣壳抗体的步骤。
26.如权利要求书第25项所述的方法，其中还包括在进行所述个体的血清中存在抗AAV衣壳抗体的测定之后，一起给予有效量的皮质类固醇的步骤。
27.一种减少罹患A型血友病的个体中的出血事件的出血时间的方法，其中包括在所述出血事件之前给予治疗有效量的重组AAV FVIII病毒。
28.如权利要求书第27项所述的方法，其中在所述出血事件之前至少3周向所述个体给药。
29.如权利要求书第27或28项所述的方法，其中所述重组AAV FVIII病毒为AAV5-FVIII-SQ。
30.如权利要求书第27-29项任一项所述的方法，其中所述给药步骤通过静脉内给药。
31.如权利要求书第27-30项任一项所述的方法，其中所述给药步骤包括对个体给予约1E12vg/kg到约1E14vg/kg重组AAV FVIII病毒。
32.如权利要求书第27-30项任一项所述的方法，其中所述给药步骤包括对个体给予约6E12vg/kg到约6E13vg/kg重组AAV FVIII病毒。
33.如权利要求书第27-32项任一项所述的方法，其中给药所述药物导致所述个体中至少约5IU/dl功能因子VIII蛋白的表达。
34.如权利要求书第27-33项任一项所述的方法，其中给药所述药物导致在所述给药之后3周或大于3周，所述个体中至少约5IU/dl功能因子VIII蛋白的表达。
35.如权利要求书第27-34项任一项所述的方法，其中给药所述药物导致所述个体中至少约1IU/dl的功能FVIII活性增加。
36.如权利要求书第27-35项任一项所述的方法，其中所述给药步骤包含给予权利要求1-9任一所述的医药配制品。
37.如权利要求书第36项所述的方法，其中所述医药配制品包含浓度为约0.1mg/ml到约3mg/ml的二元磷酸钠、浓度为约0.1mg/ml到约3mg/ml的单水合一元磷酸钠、浓度为约1mg/ml到约20mg/ml的氯化钠、浓度为约5mg/ml到约40mg/ml的甘露糖醇以及浓度为约0.1mg/ml到约4mg/ml的泊洛沙姆188。
38.如权利要求书第37项所述的方法，其中所述医药配制品包含浓度为约1.42mg/ml的二元磷酸钠、浓度为约1.38mg/ml的单水合一元磷酸钠、浓度为约8.18mg/ml的氯化钠、浓度为约20mg/ml的甘露糖醇以及浓度为约2mg/ml的泊洛沙姆188。
39.如权利要求书第27-38项任一项所述的方法，其中所述个体用浓度介于5毫克/天到60毫克/天范围内的皮质类固醇一起预防性地治疗。
40.如权利要求书第27-39项任一项所述的方法，其中所述个体用浓度介于5毫克/天到60毫克/天范围内的皮质类固醇一起经至少3、4、5、6、7、8、9或10周或大于10周的连续时段预防性地治疗。
41.如权利要求书第27-40项任一项所述的方法，其中所述个体用浓度介于5毫克/天到60毫克/天范围内的皮质类固醇一起治疗性地治疗。
42.如权利要求书第41项所述的方法，其中所述个体用浓度介于5毫克/天到60毫克/天范围内的皮质类固醇一起经至少3、4、5、6、7、8、9或10周或大于10周的连续时段治疗性地治疗。
43.一种增加有需要个体的因子VIII蛋白表达的方法，包含向患者给药治疗有效量的重组AAV FVIII病毒。
44.如权利要求书第43项所述的方法，其中所述重组AAV FVIII病毒为AAV5-FVIII-SQ。
45.如权利要求书第43或44项任一项所述的方法，其中所述给药步骤是通过静脉内给药。
46.如权利要求书第43-45项任一项所述的方法，其中所述给药步骤包括对个体给予约1E12vg/kg到约1E14vg/kg重组AAV FVIII病毒。
47.如权利要求书第43-46项任一项所述的方法，其中所述给药步骤包括对个体给予约6E12vg/kg到约6E13vg/kg重组AAV FVIII病毒。
48.如权利要求书第43-47任一项所述的方法，其中给药所述药物导致所述个体中至少约5IU/dl功能因子VIII蛋白的表达。
49.如权利要求书第43-48项任一项所述的方法，其中所述给药之后3周或大于3周，所述个体中至少约5IU/dl功能因子VIII蛋白的表达。
50.如权利要求书第43-49项任一项所述的方法，其中导致所述个体中至少约1IU/dl功能因子VIII蛋白的表达。
51.如权利要求书第43-50项任一项所述的方法，其中所述给药之后3周或大于3周，所述个体中表达至少约1IU/dl功能因子VIII蛋白。
52.如权利要求书第43-51项任一项所述的方法，其中导致所述个体中至少约1IU/dl的功能FVIII活性增加。
53.如权利要求书第43-52项任一项所述的方法，其中给药步骤包含给予权利要求1-9任一所述的医药配制品。
54.如权利要求书第53项所述的方法，其中所述医药配制品包含浓度为约0.1mg/ml到约3mg/ml的二元磷酸钠、浓度为约0.1mg/ml到约3mg/ml的单水合一元磷酸钠、浓度为约1mg/ml到约20mg/ml的氯化钠、浓度为约5mg/ml到约40mg/ml的甘露糖醇以及浓度为约0.1mg/ml到约4mg/ml的泊洛沙姆188。
55.如权利要求书第54项所述的方法，其中所述医药配制品包含浓度为约1.42mg/ml的二元磷酸钠、浓度为约1.38mg/ml的单水合一元磷酸钠、浓度为约8.18mg/ml的氯化钠、浓度为约20mg/ml的甘露糖醇以及浓度为约2mg/ml的泊洛沙姆188。
56.如权利要求书第43-55项任一项所述的方法，其中所述个体用浓度介于5毫克/天到60毫克/天范围内的皮质类固醇一起治疗。
57.如权利要求书第56项所述的方法，其中所述皮质类固醇治疗是预防性地给药。
58.如权利要求书第56或57项所述的方法，其中所述皮质类固醇治疗是治疗性地给药。
59.如权利要求书第43-58项任一项所述的方法，其中所述个体用浓度介于5毫克/天到60毫克/天范围内的皮质类固醇一起经至少3、4、5、6、7、8、9或10周或大于10周的连续时段治疗。
60.如权利要求书第43-59项任一项所述的方法，其中还包括在给予治疗有效量的重组AAV FVIII病毒之后，测定所述个体的血清中不存在或存在抗AAV衣壳抗体的步骤。
61.如权利要求书第60项所述的方法，其中还包括在进行所述个体的血清中存在抗AAV衣壳抗体的测定之后，一起给予有效量的皮质类固醇的步骤。
62.一种治疗罹患A型血友病的个体的方法，其中包括步骤(i)测定所述个体的血清中不存在抗AAV衣壳抗体，和(ii)给予所述个体治疗有效量的重组AAVFVIII病毒。
63.一种治疗罹患A型血友病的个体的方法，其中包括步骤(i)给予所述个体治疗有效量的重组AAV FVIII病毒，和(ii)在给予所述个体治疗有效量的重组AAV FVIII病毒后，测定所述个体的血清中不存在或存在抗AAV衣壳抗体。
64.如权利要求书第63项所述的方法，其中还包括在进行所述个体的血清中存在抗AAV衣壳抗体的测定之后，对所述个体给予有效量的皮质类固醇。
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