KR20210053902A

KR20210053902A - 글리코겐 저장 질환 iii 의 치료를 위한 미니-gde

Info

Publication number: KR20210053902A
Application number: KR1020217006722A
Authority: KR
Inventors: 주세페 론치티; 파뜨리스 비달; 페데리코 민고치
Original assignee: 제네똥; 아쏘씨아씨옹 엥스띠뛰 드 미올로지; 위니베르씨떼 데브리 발 데쏜느; 인스티튜트 내셔널 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 (인 썸); 쏘흐본느 유니베흐시테
Priority date: 2018-08-08
Filing date: 2019-08-06
Publication date: 2021-05-12
Also published as: EP3833746A1; PL3833746T3; MA53268A; IL280570A; EA202190475A1; WO2020030661A1; EP4230733A1; US20210292724A1; PT3833746T; DK3833746T3; FI3833746T3; BR112021002202A2; JP2021532810A; CA3107572A1; JP2024054398A; MA53268B1; CN112654698A; EP3833746B1; ES2946415T3; AU2019317754A1

Abstract

본 발명은 글리코겐 저장 질환 III 의 치료를 위한 미니-GDE 에 관한 것이다.

Description

글리코겐 저장 질환 III 의 치료를 위한 미니-GDE

본 발명은 글리코겐 저장 질환 III (Glycogen storage disease III, GSDIII) 의 치료에 관한 것이다.

AGL 유전자의 돌연변이는 글리코겐 탈분지 효소 (glycogen debranching enzyme, GDE), 또는 글리코겐 분해에 관여하는 효소인 "아밀로-알파-1,6-글루코시다제, 4-알파-글루카노트랜스페라아제" 의 유전적 결핍을 유발한다. GDE 는 단백질 상의 상이한 자리에서 일어나는 2개의 독립적인 촉매 활성을 갖는다: 4-알파-글루코트랜스페라아제 활성 및 아밀로-1,6-글루코시다제 활성. GDE 의 유전적 결핍은 글리코겐 저장 질환 III (GSD III) 에서 불완전한 글리코겐분해를 유발하고, 이는 다양한 기관, 주로 간과 근육에서 짧은 외쇄를 갖는 비정상적인 글리코겐의 축적을 초래한다. 상기 질환은 간비대, 저혈당증, 단신, 가변 근육병증 및 심근병증을 특징으로 한다. 대부분의 환자는 간과 근육 모두를 포함하는 질환 (IIIa 형) 을 갖는 반면, 일부 환자 (~15 %) 는 단지 간 관여를 갖는다 (IIIb 형). 간 증상은 대개 소아기에 나타난다. 간경변 및 간세포 암종은 일부 경우에 보고되어 왔다 (Chen et al., 2009, Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of inherited Disease, New York: McGraw-Hill; Kishnani et al., 2010, Genet Med 12, 446-463). 근육 약화가 소아기 동안 존재했을 수 있다. 그것은 성인에서 더욱 우세하게 되며 삼십대 또는 사십대에 발병한다. 진행성 근육 약화로부터 유의한 이환율이 존재하고, 후기 단계의 환자는 휠체어 신세를 지게 될 수 있다. 환자는 또한 심근병증을 발달시킬 수 있다. 이들 환자가 발병하는 증상의 중증도에는 상당한 임상적 가변성이 있다. 진행성 근육병증 및/또는 심근병증 및/또는 말초신경병증은 성인에서 주된 이환의 원인이다 (Kishnani et al., 2010, Genet Med 12, 446-463; Cornelio et al., 1984, Arch Neurol 41, 1027-1032; Coleman et al., 1992, Ann Intern Med 116, 896-900). 질환과 관련된 가능한 신경학적 증상의 보고는 주의 변동, 실행 기능의 결핍 및 손상된 감정 기술을 보고한 GSDIII 환자와 함께 일하는 임상의로부터 유래한다 (Michon et al., 2015, J Inherit Metab Dis, 38(3): 573-580). 따라서, 상기 질환의 GDE-/- 마우스 모델에서, 신경계 전반에 걸쳐 글리코겐의 광범위한 축적이 기록되었지만 (Pagliarani et al., 2014, Biochim Biophys Acta, 1842(11): 2318-2328; Liu et al., 2014, Mol Genet Metab, 111(4): 467-476), 글리코겐의 축적과 연관된 표현형의 신중한 특성분석이 여전히 누락되어 있다. 현재 치료법은 증상을 보이며, 질환에 대한 효과적인 치료법은 없다. 저혈당증은 옥수수전분 보충물을 포함하는 고탄수화물 빈번한 식사 또는 야간 위 적하 급식 (nocturnal gastric drip feedings) 에 의해 조절될 수 있다. 근육병증 환자는 낮시간 및 밤새 장내 주입 동안 고단백질 식이로 치료되어 왔다. 일부 환자에서 일시적인 증상의 개선이 기록되었지만, 고단백질 식이가 진행성 근육병증을 예방 또는 치료한다는 것을 입증하는 조직 연구 또는 장기간 데이터는 존재하지 않는다 (Kishnani et al., 2010, Genet Med 12, 446-463). 이러한 접근법은 이러한 질환의 장기간 경과 및 이환율을 변경하는데 거의 도움이 안된다.

그러므로, GSD III 의 장기간 치료에 대한 필요가 여전히 존재한다. 병든 조직에서 GDE 단백질을 안정적으로 대체하는 것을 목표로 하는 유전자 요법은 잠재적인 치료 접근법으로서 보인다. 그러나, 큰 크기의 GDE 이식유전자는 대부분의 유전자 요법 벡터의 크기 한계를 맞출 수 없으므로 큰 장애가 된다. 실제로, 인간 AGL 유전자는 85 kb 길이이고, 175 kDa GDE 단백질을 발현하는 4596-bp 코딩 영역 및 2371-bp 3' 비번역 서열을 포함하는 7.4-kb mRNA 를 코딩하는 35 개의 엑손으로 구성된다 (Bao Y et al., 1996, Genomics., 38(2):155-65). 이는 이것은 실제 문제가 되며, 그 이유는 GDE 발현 카세트 (예를 들어 AAV 벡터의 경우 적어도 프로모터, GDE 코딩 서열, polyA 신호 및 두 개의 ITR 을 포함함) 의 최소 크기는 생체내 (in vivo) 유전자 전달을 위한 AAV 유전자 요법 벡터 내로 패키징될 수 있는 게놈 크기 한계인, 5 kb 보다 클 것이기 때문이다. 본 발명자들은 이전에 듀얼 AAV 벡터의 사용으로 이러한 크기 한계를 극복할 것을 제안했다. 이러한 접근법에 뒤이어, 큰 이식유전자 코딩 서열의 일부를 각각 함유하는, 두 개의 벡터를 사용하여 동일한 세포를 형질도입한다. 듀얼 AAV 벡터의 사용은 유망하므로, 경제적 이유 및 현실적 이유 모두를 위해 오직 하나의 바이러스 벡터를 실행하는 유전자 요법 전략을 제공하는 것이 바람직할 것이다.

그러므로 GSD III 의 치료에서 유전자 요법을 개선하는 신규한 전략에 대한 필요가 존재한다.

본 발명의 제 1 양태는 기준 전장 인간 GDE 서열에 대해 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 125, 150, 175, 190, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 개 또는 적어도 약 525 개 아미노산이 결실된 기능성 절두된 (functional truncated) 인간 GDE 폴리펩티드에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:40 또는 SEQ ID NO:41 에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.

특정 구현예에서:

(i) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:1 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:1 에 대해 적어도 위치 429-666, 770-892, 1088-1194, 및 1235-1532 에서의 아미노산 잔기를 포함하거나;

(ii) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:40 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:40 에 대해 적어도 위치 412-649, 753-875, 1071-1177, 1218-1515 에서의 아미노산 잔기를 포함하거나; 또는

(iii) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:41 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:41 에 대해 적어도 위치 413-650, 754-876, 1072-1178, 1219-1516 에서의 아미노산 잔기를 포함한다.

다른 구현예에서:

(i) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:1 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 결실된 아미노산은 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1-428, 668-769, 895-1087 및/또는 1195-1232 에서의 적어도 하나의 아미노산이거나;

(ii) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:40 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 결실된 아미노산은 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1-411, 651-752, 878-1070 및/또는 1178-1215 에서의 적어도 하나의 아미노산이거나; 또는

(iii) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:41 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 결실된 아미노산은 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1-412, 652-753, 879-1071 및/또는 1179-1216 에서의 적어도 하나의 아미노산이다.

또 다른 구현예에서:

(i) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:1 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 하기가 결실되거나:

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 428 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 428 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 350 개 또는 적어도 400 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 668 내지 769 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 668 내지 769 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20, 30, 40, 50, 80 개 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 895 내지 1087 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 895 내지 1087 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20, 30, 40, 50, 80, 100, 125, 150, 175, 또는 적어도 200 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1195 내지 1232 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1195 내지 1232 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20 개 또는 적어도 30 개 연속적 아미노산; 또는

(ii) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:40 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 하기가 결실되거나:

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 411 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 411 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 350 개 또는 적어도 400 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 651-752 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 651-752 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20, 30, 40, 50, 80 개 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 878-1070 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 878-1070 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20, 30, 40, 50, 80, 100, 125, 150, 175, 또는 적어도 200 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1178-1215 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1178-1215 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20 개 또는 적어도 30 개 연속적 아미노산; 또는

(iii) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:41 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 하기가 결실된다:

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 412 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 412 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 350 개 또는 적어도 400 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 652-753 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 652-753 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20, 30, 40, 50, 80 개 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 879-1071 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 879-1071 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20, 30, 40, 50, 80, 100, 125, 150, 175, 또는 적어도 200 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1179-1216 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1179-1216 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20 개 또는 적어도 30 개 연속적 아미노산.

추가 구현예에서:

(i) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:1 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:1 에 대해 적어도 하나의 결실을 포함하며, 결실은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되거나:

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 156 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 361 내지 428 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 668 내지 769 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 895 내지 1087 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1195 내지 1232 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 223 내지 320 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 360 내지 428 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 669 내지 720 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 280 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 425 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 230 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 15 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 30 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 81 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 103 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 129 의 아미노산의 결실; 또는

(ii) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:40 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:40 에 대해 적어도 하나의 결실을 포함하며, 결실은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되거나:

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 139 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 344 내지 411 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 651 내지 752 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 878 내지 1070 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1178 내지 1215 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 206 내지 303 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 343 내지 411 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 652 내지 703 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 263 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 408 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 213 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 13 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 64 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 86 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 112 의 아미노산의 결실; 또는

(iii) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:41 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:41 에 대해 적어도 하나의 결실을 포함하며, 결실은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 140 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 345 내지 412 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 652 내지 753 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 879 내지 1071 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1179 내지 1216 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 207 내지 304 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 344 내지 412 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 653 내지 704 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 264 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 409 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 214 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 14 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 65 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 87 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 113 의 아미노산의 결실.

추가의 특정 구현예에서:

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 156 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 361 내지 428 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 668 내지 769 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 895 내지 1087 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1195 내지 1232 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 223 내지 320 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 360 내지 428 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 669 내지 720 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 280 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 425 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 230 의 아미노산의 결실; 또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 139 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 344 내지 411 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 651 내지 752 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 878 내지 1070 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1178 내지 1215 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 206 내지 303 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 343 내지 411 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 652 내지 703 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 263 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 408 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 213 의 아미노산의 결실; 또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 140 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 345 내지 412 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 652 내지 753 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 879 내지 1071 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1179 내지 1216 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 207 내지 304 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 344 내지 412 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 653 내지 704 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 264 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 409 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 214 의 아미노산의 결실.

또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 하기 표 2 에 제시된 바와 같은 결실 또는 결실의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 하기를 포함한다:

(i) 하기 표 2 에 제시된 바와 같은, 결실 또는 결실의 조합, 및

(ii) 하기 표 3 에 제시된 바와 같은, 결실 또는 결실의 조합.

그러한 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:2-10 및 SEQ ID NO:48-52 로부터, 특히 SEQ ID NO:2-6 로부터 선택되는 서열을 갖는 것을, 제한 없이, 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:2, 5 또는 6 으로부터 선택되는 서열을 포함하거나 그것으로 이루어지는 서열을 갖는다. 추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:5 에 제시된 서열을 포함하거나 그것으로 이루어지는 서열을 갖는다.

또다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자에 관한 것이다.

추가의 양태에서, 본 발명은 하기를, 바람직하게는 이 순서대로, 포함하는 핵산 구축물에 관한 것이다:

- 프로모터;

- 임의로, 인트론;

- 본 발명의 기능성 절두된 인간 폴리펩티드를 코딩하는, 본원에 개시된 핵산 분자; 및

- 폴리아데닐화 신호.

또다른 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 벡터에 관한 것이다:

- 본 발명의 핵산 분자; 또는

- 본 발명의 핵산 구축물.

특정 구현예에서, 벡터는 바이러스 벡터일 수 있다.

추가의 양태에 따르면, 본 발명은 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 구축물을 포함하는 바이러스 벡터로서, 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드는 약 1500 개 미만의 아미노산을 포함하는, 바이러스 벡터에 관한 것이다. 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드는 하기로 이루어지는 군에서, 제한 없이, 선택될 수 있다: SEQ ID NO:11 의 말 GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:12 의 고릴라 GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:13 의 오랑우탄 GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:14 의 검은날여우박쥐 (Pteropus alecto) GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:15 의 수티 망가베이 GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:16 의 오리너구리 GDE 폴리펩티드, 및 SEQ ID NO:17 의 오리 GDE 폴리펩티드. 특정 구현예에서, 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:12 의 고릴라 GDE 폴리펩티드이다.

본 발명의 벡터의 특정 구현예에서, 상기 벡터는 AAV 벡터 또는 레트로바이러스 벡터, 예컨대 렌티바이러스 벡터일 수 있다. 특정 구현예에서, 벡터는 AAV 벡터, 예컨대 단일 가닥 또는 이중 가닥 자기 상보적 AAV 벡터, 바람직하게는 AAV-유래 캡시드, 예컨대 AAV1, AAV2, 변이체 AAV2, AAV3, 변이체 AAV3, AAV3B, 변이체 AAV3B, AAV4, AAV5, AAV6, 변이체 AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV9P1, AAV10 예컨대 AAVcy10 및 AAVrh10, AAVrh74, AAVdj, AAV-Anc80, AAV-LK03, AAV2i8, 및 돼지 AAV, 예컨대 AAVpo4 및 AAVpo6 캡시드를 갖는 또는 키메라 캡시드를 갖는 AAV 벡터이다. 특정 구현예에서, AAV 벡터는 AAV9, AAV9P1 또는 AAV6 캡시드를 갖는다.

추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물 또는 벡터로 형질전환된 단리된 세포에 관한 것이다. 세포는, 예를 들어, 간 세포, 근육 세포, 심장 세포 또는 CNS 세포일 수 있다.

또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드, 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 또는 세포를, 약학적으로 허용가능한 담체에, 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 특정 양태에서, 약제로서 사용하기 위한, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드, 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드, 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 또는 세포에 관한 것이다.

추가의 양태에서, 본 발명은 GSDIII (코리병 (Cori disease)) 의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드, 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드, 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 또는 세포에 관한 것이다.

본 발명은 또한 GSDIII (코리병) 의 치료 방법에서 사용하기 위한, SEQ ID NO:12 의 고릴라 GDE 폴리펩티드에 관한 것이다.

도 1. 감소된 크기의 비-인간 포유류 GDE 서열. 아미노산 수로서 표현되는, 상이한 포유류 GDE 단백질의 크기가 보고된다 (paGDE: 검은날여우박쥐 GDE 서열, oGDE: 오랑우탄 GDE 서열, gGDE: 고릴라 GDE 서열, hoGDE: 말 GDE 서열, hGDE: 인간 아이소폼 (isoform) 1 GDE 서열).
도 2. 인간 GDE 서열 상의 상이한 절두의 도해적 표현. 세 가지 상이한 인간 GDE 절두, Δ1, Δ2-3 및 Δ4 가 보고된다.
도 3. gGDE 단백질 발현. GDE 녹-아웃 (knock-out) (KO) 마우스에게 1x10¹² vg/마우스의 고릴라 GDE (gGDE) 를 발현하는 단일 AAV9 벡터를 주입했다. 벡터 주입후 3 개월째에, 동물을 희생시키고, 웨스턴 블롯에 의해 심장에서 GDE 를 검출했다. 야생형 (Wild-type) (WT) GDE-KO 동물을 양성 및 음성 컨트롤로서 각각 사용했다.
도 4. AAV9-gGDE 벡터는 사두근으로부터 글리코겐을 효율적으로 제거한다. GDE 녹-아웃 (KO) 마우스에게 1x10¹² vg/마우스의 고릴라 GDE 를 발현하는 단일 AAV9 벡터 (AAV9-gGDE) 를 또는 2x10¹² vg/마우스의 인간 GDE 를 발현하는 듀얼 AAV9 벡터 (AAV9-GDEov) 를 주입했다. 벡터 주입후 3 개월째에, 동물을 희생시키고, 사두근에서 글리코겐 축적을 측정했다. 이와 병행하여, 동일 연령 (age-matched) 야생형 (WT) 및 GDE 녹-아웃 (KO) 동물에서 글리코겐을 측정했다. 통계적 분석을 ANOVA 에 의해 수행했다 (*** = p<0.001, **** = p<0.0001, ns = 유의하지 않음).
도 5. AAV9-gGDE 벡터는 GSDIII 마우스에서 근육 기능을 구조한다 (rescue). GDE 녹-아웃 (KO) 마우스에게 1x10¹² vg/마우스의 고릴라 GDE 를 발현하는 단일 AAV9 벡터 (AAV9-gGDE) 를 또는 2x10¹² vg/마우스의 인간 GDE 를 발현하는 듀얼 AAV9 벡터 (AAV9-GDEov) 를 주입했다. 벡터 주입후 3 개월째에, 근육 기능을 와이어 행 테스트 (wire-hang test) 에 의해 점수매겼다. 그래프에서 동일 연령 야생형 (WT) 및 GDE 녹-아웃 (KO) 동물에서 측정된 와이어 행 성능이 보여진다. 통계적 분석을 ANOVA 에 의해 수행했다 (**** = p<0.0001, ns = 유의하지 않음).
도 6. 시험관내 절두된 GDE 활성의 측정. Huh-7 세포를 CMV 프로모터의 제어 하에 전체 크기 인간 GDE (hGDE), 하나의 절두된 인간 GDE (GDE Δ4) 또는 고릴라 GDE (gGDE) 를 발현하는 플라스미드로 트랜스펙션시켰다. 이와 병행하여 세포를 컨트롤로서의 GFP-발현 플라스미드로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 후 48 시간째에, 시토졸 추출물을 준비하고, GDE 활성을 측정했다. 막대그래프에서 한계 덱스트린의 소화로부터 방출된 글루코스로서 표현되는 GDE 활성의 수준이 보여진다. 통계적 분석을 ANOVA 에 의해 수행했다 (* = p<0.05 vs CMV-hGDE).
도 7. 절두된 GDE 가 생체내에서 생산된다. GDE 녹-아웃 마우스의 앞정강근 (TA) 근육에 1x10¹¹ vg/마우스의 절두된 인간 GDE 를 발현하는 AAV9 벡터 (AAV9-Δ1-GDE) 또는 고릴라 GDE 를 발현하는 AAV9 벡터 (AAV9-gGDE) 를 또는 2x10¹¹ vg/마우스의 인간 전체 크기 GDE 를 발현하는 듀얼 AAV9 벡터 (AAV9-GDEov) 를 주입했다. 주입후 15 일째에, TA 를 수득하고 가공하여 GDE 의 발현을 웨스턴 블롯에 의해 분석했다. 액틴을 로딩 컨트롤로서 사용했다.
도 8. 절두된 GDE 는 생체내에서 활성이다. GDE 녹-아웃 마우스의 앞정강근 (TA) 근육에 1x10¹¹ vg/마우스의 야생형 (wt) 또는 코돈 최적화된 (co) 인간 GDE 코딩 서열로부터 유래된 절두된 인간 GDE 를 발현하는 AAV9 벡터 (AAV9-Δ1-GDE, AAV9-Δ4-GDE, AAV9-Δ2/3-GDE) 를 주입했다. 이와 병행하여 마우스에게 1x10¹¹ vg/마우스의 코돈 최적화된 고릴라 GDE 를 발현하는 AAV9 벡터 (AAV9-gGDEco) 를 또는 컨트롤로서의 PBS 를 주입했다. 주입 후 15 일째에, TA 를 수득하고 가공하여 GDE 활성을 분석했다.
도 9. 절두된 GDE 가 시험관내에서 생산된다. HEK293T 세포를 전체 크기 GDE (GDEfs) 또는 5 가지 절두된 인간 GDE (Δ9 + Δ2/3; Δ10 + Δ2/3; Δ11 + Δ2/3; Δ12 + Δ2/3; Δ13 + Δ2/3) 를 발현하는 플라스미드로 트랜스펙션시켰다. GFP 트랜스펙션된 세포를 컨트롤로서 사용했다. 트랜스펙션 후 3 일째에, 세포를 수확하고, 가공하여 GDE 의 발현을 웨스턴 블롯에 의해 분석했다.
도 10. 절두된 GDE 는 생체내에서 생산된다. GDE 녹-아웃 마우스의 앞정강근 (TA) 근육에 2x10¹¹ vg/마우스의 전체 크기 GDE (GDEfs) 또는 7 가지 절두된 인간 GDE (Δ2/3; Δ9 + Δ2/3; Δ10 + Δ2/3; Δ13 + Δ2/3; 및 Δ1) 를 발현하는 AAV9 벡터를 주입했다. 주입 후 15 일째에, TA 를 수득하고 가공하여 GDE 의 발현을 웨스턴 블롯에 의해 분석했다.

발명의 상세한 설명

임의의 개시된 값 또는 범위에 대해 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약" 은 언급된 수치 값이 약간의 부정확성, 예를 들어, 그 값에 상당히 가까운 값 또는 거의, 예컨대 언급된 값 또는 범위의 플러스 또는 마이너스 10 %, 특히 예컨대 플러스 또는 마이너스 5% 를 허용한다는 것을 시사한다.

GDE 단백질의 삼차원 구조에 관한 지식의 결여에도 불구하고, 본 발명자들은 코딩 서열이 유전자 요법 벡터 내로 패키징될 수 있을 정도로 충분히 작으면서도, GDE 기능성을 보존하는 GDE 폴리펩티드를 식별했다, 그 외에는 "미니 (mini)-GDE 폴리펩티드" 로서 언급된다.

"유전자 요법 벡터" 는 유전자 요법에 적합한 임의의 벡터를 의미한다. 특히, 유전자 요법 벡터는 플라스미드 또는 재조합 바이러스 예컨대 레트로바이러스 또는 렌티바이러스에서 유래되는 바이러스 벡터일 수 있다. 바람직하게는, 바이러스 벡터는 AAV 벡터, 예컨대 간 조직 또는 근육 세포를 형질도입시키기에 적합한 AAV 벡터이다. 임상 시험에서 및 전임상 모델의 근육 질환에서의 광범위한 경험은 아데노-연관 바이러스 (adeno-associated virus) (AAV) 를 GSDIII 를 위한 생체내 유전자 요법에서 선택되는 벡터로서 시사한다. 이들 벡터는 간 및 근육을 효율적으로 형질도입시키고, 그들의 생산은 규모 확장할 수 있고, 다른 유전자 요법 벡터와 비교하여 그들은 상대적으로 낮은 면역원성 프로파일을 갖는다. 그러나, 유전자 대체를 위해 AAV 를 사용함에 있어서 가장 큰 제한 중 하나는 그들의 제한된 캡시드화 (encapsidation) 크기 한계 (약 5 kb) 이다. 실제로, 재조합 AAV 생산 동안, 5 kb 보다 큰 게놈은 낮은 효능으로 캡시드화되고, 결과로서 생성되는 AAV 는 단편화된 게놈을 함유할 수 있으며, 이는 유전자 전달의 효능을 감소시킨다.

아래에서 상세히 설명될 바와 같이, 본 발명의 맥락에서, 표현 "미니-GDE 폴리펩티드" 는 (i) 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드 또는 (ii) 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드를 망라한다.

본 발명의 제 1 양태는 따라서 코딩 서열이 단일 AAV 벡터 내로 효율적으로 패키징될 수 있을 정도로 충분히 작은 기능성 미니-GDE 폴리펩티드이다.

"기능성" GDE 폴리펩티드는 GDE 단백질의 효소적 활성 중 적어도 하나, 바람직하게는 GDE 단백질의 효소적 활성의 전부를, 적어도 부분적으로, 유지하는 폴리펩티드를 의미한다. 그 결과, 본 발명에서 실행되는 기능성 GDE 폴리펩티드는 생체내에서 글리코겐 축적 및 근육 강도를 구조할 수 있다. 위에서 정의된 바와 같이, GDE 효소적 활성은 글리코겐 분해에 관여하는, 4-알파-글루코트랜스페라아제 활성 및 아밀로-1,6-글루코시다제 활성이다. GDE 의 트랜스페라아제 활성은 글리코겐의 글루코스 단위체 세 개를 하나의 사슬로부터 또다른 사슬로 재배치한다. 이는 하나의 글루코스 단위체를 분지점에 남기며, 이는 후속적으로 글루코시다제 활성에 의해 글루코스로서 방출된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 미니-GDE 폴리펩티드는 전장 GDE 폴리펩티드와, 특히 전장 인간 GDE 폴리펩티드와 동일한 기능성을 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 기능성 미니-GDE 폴리펩티드는 위에 기재된 하나, 바람직하게는 둘 모두의, 효소적 활성에 관하여 적어도 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 또는 적어도 99 %, 또는 전장 인간 GDE 단백질, 특히 SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:40 또는 SEQ ID NO:41 의 전장 인간 GDE 단백질과 비교하여 적어도 100 % 의 활성을 가질 수 있다. 본 발명의 미니-GDE 단백질의 활성은 전장 인간 GDE 단백질, 특히 SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:40 또는 SEQ ID NO:41 의 전장 인간 GDE 단백질의 활성의 심지어는 100 % 초과, 예컨대 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150%, 200%, 500%, 700% 초과, 또는 심지어는 1000 % 초과일 수 있다.

통상의 기술자는 폴리펩티드가 기능성 GDE 폴리펩티드인지 여부를 용이하게 확인할 수 있다. 적합한 방법은 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 하나의 적합한 시험관내 방법은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 벡터, 예컨대 플라스미드 또는 바이러스 벡터 내로 삽입하는 것, 숙주 세포, 예컨대 293T 또는 HeLa 세포, 또는 다른 세포 예컨대 Huh7 를, 벡터로 트랜스펙션 또는 형질도입시키는 것, 및 GDE 활성에 대해 어세이하는 것을 수반한다. 적합한 방법은 아래 실험 파트에서 더욱 상세히 기재된다. 예를 들어, GDE 활성은 균질화된 마우스 조직을 한계 덱스트린과 함께 인큐베이션한 후에 생산된 글루코스를 측정함으로써 확인될 수 있다. 다른 방법은 GDE KO 동물의 조직에서의 GDE 발현을, 예컨대 웨스턴 블롯에 의해, 확인함으로써, 글리코겐 포스포릴라아제-소화된 글리코겐으로부터 생산되는 글루코스를 따라감으로써, 벡터의 투여 후에, 예컨대 투여 후 1, 2 또는 3 개월째에 처리된 GDE-KO 동물의 근육 강도를 와이어 행에 의해 평가함으로써, 또는 근육 및/또는 심장 조직에서의 글리코겐 축적의 구조를 평가함으로써, GDE 활성을 시험하는 것을 포함한다.

본 발명의 제 1 양태의 제 1 변형예에서, 미니-GDE 폴리펩티드는 기준 전장 인간 GDE 서열에 대해 절두된, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드이다.

용어 "절두된 인간 GDE 폴리펩티드" 는 절두된 인간 GDE 가 유래되는 기준 전장 인간 GDE 서열에 대해, 아미노산 결실에 의해 더 짧게 만들어진 임의의 인간 GDE 폴리펩티드를 망라한다. 특히, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 기준 전장 인간 GDE 서열에 대해 적어도 1 개 아미노산이 결실된다. 바람직하게는, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 기준 전장 인간 GDE 서열에 대해 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 125, 150, 175, 190, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 개 또는 적어도 약 525 개 아미노산이 결실된다. 바람직한 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 기준 전장 인간 GDE 서열에 대해 적어도 약 50, 100 또는 150 개 아미노산이 결실된다.

특정 구현예에서, 기준 전장 인간 GDE 서열에 대해 절두된 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 상기 기준 전장 인간 GDE 서열에 대해 하나 이상의 부가적 아미노산 변형을 포함할 수 있다. 특히, 아래에서 추가로 기재되는 결실(들)에 더하여, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 기준 전장 인간 GDE 서열과 비교하여 하나 이상의 아미노산 변형 예컨대 아미노산 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는, 절두된 인간 GDE 폴리펩티드의 기능성이 보존되는 한, 1 내지 10 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10) 개 부가적 아미노산 변형, 특히 1 내지 5 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5) 개 부가적 아미노산 변형을 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드가 N-말단 결실을 포함할 때, 메티오닌이 N-말단 단부에 부가될 수 있다.

본 발명의 맥락에서, "기준 전장 인간 GDE 서열" 은 인간 GDE 의 모든 천연 아이소폼을 망라한다. Bao 및 동료들 (Genomics, 1997, 38, 155-165) 은 세 가지 GDE 단백질 아이소폼에 대해 코딩하는 여섯 가지 전사물 변이체의 존재를 식별했다. 전사물 변이체 1-4 는 동일한 단백질, 즉 GDE 아이소폼 1 에 대해 코딩한다. 전사물 변이체 5 및 6 은 GDE 아이소폼 2 및 3 각각에 대해 코딩한다.

용어 "기준 전장 인간 GDE 폴리펩티드" 는 따라서 전구체 형태, 뿐만 아니라 삽입(들), 결실 (들) 및/또는 치환(들)에 의해 변형된 또는 돌연변이된 GDE 의 기능성 유도체인 GDE 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 인간 GDE 의 모든 천연 아이소폼을 망라한다. 특히, 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:1 (GDE 아이소폼 1 에 해당함), SEQ ID NO:40 (GDE 아이소폼 2 에 해당함) 및 SEQ ID NO:41 (GDE 아이소폼 3 에 해당함) 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 기준 전장 인간 GDE 서열은 GDE 아이소폼 1 에 해당하는, SEQ ID NO:1 에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.

특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:1 에 대해 적어도 위치 429-666, 770-892, 1088-1194, 1235-1532 에서의 아미노산 잔기를 포함한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:1 에 대해 적어도 위치 429-667, 770-894, 1088-1194, 1233-1532 에서의 아미노산 잔기를 포함한다.

또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:1 에 대해 적어도 하나의 아미노산이 결실되며, 결실된 아미노산(들)은 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1-428, 668-769, 895-1087 및/또는 1195-1232 에서의 적어도 하나의 아미노산이다. 추가의 특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 125, 150, 175, 190, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 개 또는 적어도 약 525 개 아미노산이 결실되며, 결실된 아미노산(들)은 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1-428, 668-769, 895-1087, 및/또는 1195-1232 에서의 임의의 아미노산으로부터 선택된다. 이 구현예에서, 결실된 아미노산은, 그들이 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1-428, 668-769, 895-1087 및/또는 1195-1232 에서의 임의의 아미노산으로부터 선택되는 한, 연속적 아미노산 또는 비-연속적 아미노산일 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 하기가 결실된다:

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 895 내지 1087 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 895 내지 1087 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20, 30, 40, 50, 80, 100, 125, 150, 175 개, 또는 적어도 190 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1195 내지 1232 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1195 내지 1232 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20 개 또는 적어도 30 개 연속적 아미노산.

추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 하기가 결실된다:

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 428 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 428 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 110 개 또는 적어도 120 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 156 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 156 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 361 내지 428 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 361 내지 428 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 668 내지 769 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 668 내지 769 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 895 내지 1087 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 895 내지 1087 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산, 적어도 100 개 연속적 아미노산, 적어도 150 개 연속적 아미노산, 적어도 175 개 연속적 아미노산 또는 적어도 190 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1195 내지 1232 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1195 내지 1232 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 223 내지 320 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 223 내지 320 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 360 내지 428 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 360 내지 428 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 669 내지 720 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 669 내지 720 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 280 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 280 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 425 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 425 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 230 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 230 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 15 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 15 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 30 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 30 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 25 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 81 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 81 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 103 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 103 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 129 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 129 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산.

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 230 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 적어도 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 230 에서의 아미노산으로부터 선택되는 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산.

추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:1 에 대해 적어도 하나의 결실을 포함하며, 결실은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 156 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 361 내지 428 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 668 내지 769 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 895 내지 1087 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1195 내지 1232 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 223 내지 320 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 360 내지 428 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 669 내지 720 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 280 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 425 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 230 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 15 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 30 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 81 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 103 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 129 의 아미노산의 결실.

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 156 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 361 내지 428 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 668 내지 769 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 895 내지 1087 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1195 내지 1232 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 223 내지 320 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 360 내지 428 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 669 내지 720 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 280 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 425 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 230 의 아미노산의 결실.

명확하기 하기 위해, 이 구현예에서, 결실은 언급된 범위의 위치에서 모든 연속적 아미노산의 결실에 관한 것이다. 예를 들어, SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 156 의 아미노산의 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 156 의 모든 연속적 아미노산이 결실된 GDE 폴리펩티드에 해당한다.

또한 명확하기 하기 위해, 예를 들어 하기를 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드:

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 156 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 280 의 아미노산의 결실

는 위치 1 내지 280 의 모든 연속적 아미노산이 결실된 GDE 폴리펩티드에 해당하며, 범위 1-156 는 범위 1-280 에 포함되기 때문이다.

또한, 예를 들어 하기를 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드:

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 280 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:1 에 대해 위치 223 내지 320 의 아미노산의 결실

는 위치 1 내지 320 의 모든 연속적 아미노산이 결실된 GDE 폴리펩티드에 해당하며, 범위 1-280 는 범위 223-320 와 중복되기 때문이다.

또다른 구현예에서, 기준 전장 인간 GDE 서열은 GDE 아이소폼 2 에 해당하는, SEQ ID NO:40 에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.

특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:40 에 대해 적어도 위치 412-649, 753-875, 1071-1177, 1218-1515 에서의 아미노산 잔기를 포함한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:40 에 대해 적어도 위치 412-650, 753-877, 1071-1177, 1216-1515 에서의 아미노산 잔기를 포함한다.

또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:40 에 대해 적어도 하나의 아미노산이 결실되며, 결실된 아미노산(들)은 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1-411, 651-752, 878-1070 및/또는 1178-1215 에서의 적어도 하나의 아미노산이다. 추가의 특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 125, 150, 175, 190, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 개 또는 적어도 약 525 개 아미노산이 결실되며, 결실된 아미노산(들)은 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1-411, 651-752, 878-1070, 및/또는 1178-1215 에서의 임의의 아미노산으로부터 선택된다. 이 구현예에서, 결실된 아미노산은, 그들이 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1-411, 651-752, 878-1070 및/또는 1178-1215 에서의 임의의 아미노산으로부터 선택되는 한, 연속적 아미노산 또는 비-연속적 아미노산일 수 있다.

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 878-1070 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 878-1070 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20, 30, 40, 50, 80, 100, 125, 150, 175 개, 또는 적어도 190 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1178-1215 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1178-1215 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20 개 또는 적어도 30 개 연속적 아미노산.

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 139 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 139 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 344 내지 411 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 344 내지 411 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 651 내지 752 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 651 내지 752 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 878 내지 1070 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 878 내지 1070 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산, 적어도 100 개 연속적 아미노산, 적어도 150 개 연속적 아미노산, 적어도 175 개 연속적 아미노산 또는 적어도 190 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1178 내지 1215 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1178 내지 1215 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 206 내지 303 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 206 내지 303 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 343 내지 411 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 343 내지 411 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 652 내지 703 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 652 내지 703 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 263 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 263 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 408 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 408 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 213 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 213 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 13 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 13 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 25 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 64 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 64 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 86 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 86 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 112 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 112 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산.

또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 하기가 결실된다:

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 213 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 213 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산.

추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드 SEQ ID NO:40 에 대해 적어도 하나의 결실을 포함하며, 결실은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 139 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 344 내지 411 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 651 내지 752 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 878 내지 1070 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1178 내지 1215 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 206 내지 303 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 343 내지 411 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 652 내지 703 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 263 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 408 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 213 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 13 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 64 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 86 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 112 의 아미노산의 결실.

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 139 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 344 내지 411 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 651 내지 752 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 878 내지 1070 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1178 내지 1215 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 206 내지 303 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 343 내지 411 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 652 내지 703 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 263 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 408 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 213 의 아미노산의 결실.

명확하기 하기 위해, 이 구현예에서, 결실은 언급된 범위의 위치에서 모든 연속적 아미노산의 결실에 관한 것이다. 예를 들어, SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 139 의 아미노산의 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 139 의 모든 연속적 아미노산이 결실된 GDE 폴리펩티드에 해당한다.

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 139 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 263 의 아미노산의 결실

는 위치 1 내지 263 의 모든 연속적 아미노산이 결실된 GDE 폴리펩티드에 해당하며, 범위 1-139 는 범위 1-263 에 포함되기 때문이다.

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 263 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:40 에 대해 위치 206 내지 303 의 아미노산의 결실

는 위치 1 내지 303 의 모든 연속적 아미노산이 결실된 GDE 폴리펩티드에 해당하며, 범위 1-263 는 범위 206-303 와 중복되기 때문이다.

또다른 구현예에서, 기준 전장 인간 GDE 서열은 GDE 아이소폼 3 에 해당하는, SEQ ID NO:41 에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.

특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:41 에 대해 적어도 위치 413-650, 754-876, 1072-1178, 1219-1516 에서의 아미노산 잔기를 포함한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:41 에 대해 적어도 위치 413-651, 754-878, 1072-1178, 1217-1516 에서의 아미노산 잔기를 포함한다.

또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:41 에 대해 적어도 하나의 아미노산이 결실되며, 결실된 아미노산(들)은 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1-412, 652-753, 879-1071 및/또는 1179-1216 에서의 적어도 하나의 아미노산이다. 추가의 특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 125, 150, 175, 190, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 개 또는 적어도 약 525 개 아미노산이 결실되며, 결실된 아미노산(들)은 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1-412, 652-753, 879-1071, 및/또는 1179-1216 에서의 임의의 아미노산으로부터 선택된다. 이 구현예에서, 결실된 아미노산은, 그들이 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1-412, 652-753, 879-1071 및/또는 1179-1216 에서의 임의의 아미노산으로부터 선택되는 한, 연속적 아미노산 또는 비-연속적 아미노산일 수 있다.

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 879-1071 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 879-1071 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10, 15, 20, 30, 40, 50, 80, 100, 125, 150, 175 개, 또는 적어도 190 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 140 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 140 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 345 내지 412 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 345 내지 412 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 652 내지 753 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 652 내지 753 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 879 내지 1071 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 879 내지 1071 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산, 적어도 100 개 연속적 아미노산, 적어도 150 개 연속적 아미노산, 적어도 175 개 연속적 아미노산 또는 적어도 190 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1179 내지 1216 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1179 내지 1216 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 207 내지 304 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 207 내지 304 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 344 내지 412 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 344 내지 412 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 653 내지 704 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 653 내지 704 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 264 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 264 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 409 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 409 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 214 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 214 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 14 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 14 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 25 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 65 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 65 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 87 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 87 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산 또는 적어도 50 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 113 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 113 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산.

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 409 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 409 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산; 및/또는

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 214 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 214 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산 또는 적어도 100 개 연속적 아미노산.

추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:41 에 대해 적어도 하나의 결실을 포함하며, 결실은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 140 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 345 내지 412 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 652 내지 753 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 879 내지 1071 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1179 내지 1216 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 207 내지 304 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 344 내지 412 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 653 내지 704 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 264 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 409 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 214 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 14 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 65 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 87 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 113 의 아미노산의 결실.

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 140 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 345 내지 412 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 652 내지 753 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 879 내지 1071 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1179 내지 1216 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 207 내지 304 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 344 내지 412 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 653 내지 704 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 264 의 아미노산의 결실;

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 409 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 214 의 아미노산의 결실.

명확하기 하기 위해, 이 구현예에서, 결실은 언급된 범위의 위치에서 모든 연속적 아미노산의 결실에 관한 것이다. 예를 들어, SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 140 의 아미노산의 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 140 의 모든 연속적 아미노산이 결실된 GDE 폴리펩티드에 해당한다.

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 140 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 264 의 아미노산의 결실

는 위치 1 내지 264 의 모든 연속적 아미노산이 결실된 GDE 폴리펩티드에 해당하며, 범위 1-140 는 범위 1-264 에 포함되기 때문이다.

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 264 의 아미노산의 결실; 및

- SEQ ID NO:41 에 대해 위치 207 내지 304 의 아미노산의 결실

는 위치 1 내지 304 의 모든 연속적 아미노산이 결실된 GDE 폴리펩티드에 해당하며, 범위 1-264 는 범위 207-304 와 중복되기 때문이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:40 또는 SEQ ID NO:41 에 대해 결실 또는 결실의 조합을 포함하며, 결실(들)은 표 1 에서 Δ1, Δ2, Δ3, Δ4, Δ5, Δ6, Δ7 및 Δ8 로서 언급되는 임의의 결실로부터 선택된다:

표 1:

특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개 결실의 조합을 포함할 수 있으며, 결실(들)은 표 1 에서 Δ1, Δ2, Δ3, Δ4, Δ5, Δ6, Δ7 및 Δ8 로서 언급되는 임의의 결실로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 표 2 에 제시된 바와 같은, 결실 또는 결실의 조합을 포함할 수 있으며, 결실(들)은 표 1 에서 언급된 바와 같다.

표 2:

명확하기 하기 위해, 표 2 는 다음과 같이 이해되어야 한다. 예를 들어 하기 결실의 조합을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드: "Δ1+Δ2+Δ3", 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 표 1 에서 언급된 바와 같이, SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:40 또는 SEQ ID NO:41 에 대해 결실 Δ1, Δ2 및 Δ3 을 포함한다. 다시 말하면, 이 예에서, 기준 전장 GDE 서열이 SEQ ID NO:1 일 때, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드 "Δ1+Δ2+Δ3" 는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 156, 위치 361-428 및 위치 668-769 의 모든 연속적 아미노산이 결실된, SEQ ID NO:1 에서 유래하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드에 해당한다. 따라서, 기준 전장 GDE 서열이 SEQ ID NO:40 일 때, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드 "Δ1+Δ2+Δ3" 는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 139, 위치 344-411 및 위치 651-752 의 모든 연속적 아미노산이 결실된, SEQ ID NO:40 에서 유래하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드에 해당한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 표 1 에서 언급된 Δ2 및 Δ3 결실을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 표 1 에서 언급된 Δ2 및 Δ3 결실을 포함하고, SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:40 또는 SEQ ID NO:41 에서, 특히 SEQ ID NO:1 에서 유래된다.

특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:1 에서 유래되고, 하기를 포함한다:

(i) SEQ ID NO:1 에 대해 표 2 에 제시된 바와 같은, 결실 또는 결실의 조합, 및

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 132 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산 및 최대 132 개 아미노산의 N-말단 결실.

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 132 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 132 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 25 개 연속적 아미노산, 적어도 30 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산, 적어도 75 개 연속적 아미노산, 적어도 80 개 연속적 아미노산, 적어도 81 개 연속적 아미노산, 적어도 100 개 연속적 아미노산, 적어도 103 개 연속적 아미노산, 적어도 125 개 연속적 아미노산, 또는 적어도 132 개 연속적 아미노산의 N-말단 결실.

(i) SEQ ID NO:1 에 대해 표 1 에서 언급된 바와 같은 Δ2 및 Δ3 결실, 및

특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:40 에서 유래되고, 하기를 포함한다:

(i) SEQ ID NO:40 에 대해 표 2 에 제시된 바와 같은, 결실 또는 결실의 조합, 및

(ii) SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 115 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산 및 최대 115 개 아미노산의 N-말단 결실.

(ii) SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 115 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 115 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10 개 연속적 아미노산, 적어도 13 개 연속적 아미노산, 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 25 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산, 적어도 60 개 연속적 아미노산, 적어도 64 개 연속적 아미노산, 적어도 75 개 연속적 아미노산, 적어도 80 개 연속적 아미노산, 적어도 85 개 연속적 아미노산, 적어도 86 개 연속적 아미노산, 적어도 100 개 연속적 아미노산, 적어도 110 개 연속적 아미노산, 적어도 112 개 연속적 아미노산, 또는 적어도 115 개 연속적 아미노산의 N-말단 결실.

(i) SEQ ID NO:40 에 대해 표 1 에서 언급된 바와 같은 Δ2 및 Δ3 결실, 및

(ii) SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 Z₂ 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:40 에 대해 위치 1 내지 115 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10 개 연속적 아미노산, 적어도 13 개 연속적 아미노산, 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 25 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산, 적어도 60 개 연속적 아미노산, 적어도 64 개 연속적 아미노산, 적어도 75 개 연속적 아미노산, 적어도 80 개 연속적 아미노산, 적어도 85 개 연속적 아미노산, 적어도 86 개 연속적 아미노산, 적어도 100 개 연속적 아미노산, 적어도 110 개 연속적 아미노산, 적어도 112 개 연속적 아미노산, 또는 적어도 115 개 연속적 아미노산의 N-말단 결실.

특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:41 에서 유래되고, 하기를 포함한다:

(i) SEQ ID NO:41 에 대해 표 1 에서 언급된 바와 같은 Δ2 및 Δ3 결실, 및

(ii) SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 115 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산 및 최대 115 개 아미노산의 N-말단 결실.

(i) SEQ ID NO:41 에 대해 표 2 에 제시된 바와 같은, 결실 또는 결실의 조합, 및

(ii) SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 116 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 바람직하게는 SEQ ID NO:41 에 대해 위치 1 내지 116 에서의 아미노산으로부터 선택되는 적어도 10 개 연속적 아미노산, 적어도 14 개 연속적 아미노산, 적어도 15 개 연속적 아미노산, 적어도 25 개 연속적 아미노산, 적어도 50 개 연속적 아미노산, 적어도 60 개 연속적 아미노산, 적어도 65 개 연속적 아미노산, 적어도 75 개 연속적 아미노산, 적어도 80 개 연속적 아미노산, 적어도 85 개 연속적 아미노산, 적어도 87 개 연속적 아미노산, 적어도 100 개 연속적 아미노산, 적어도 110 개 연속적 아미노산, 적어도 113 개 연속적 아미노산, 또는 적어도 116 개 연속적 아미노산의 N-말단 결실.

특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 하기를 포함한다:

(i) SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:40 또는 SEQ ID NO:41 에 대해 표 2 에 제시된 바와 같은, 결실 또는 결실의 조합, 및

(ii) SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:40 또는 SEQ ID NO:41 에 대해, 표 3 에서 Δ9, Δ10, Δ11, Δ12, 및 Δ13 로서 언급되는 임의의 결실로부터 선택되는 결실 또는 결실의 조합.

표 3:

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은, Δ9 결실;

또는

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은, Δ10 결실;

또는

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은, Δ11 결실;

또는

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은, Δ12 결실;

또는

(i) SEQ ID NO:1 에 대해 표 2 에 제시된 바와 같은, 결실 또는 결실의 조합 및

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은, Δ13 결실.

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ9, Δ10, Δ11, Δ12 및 Δ13 결실로부터 선택되는 결실 또는 결실의 조합.

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ9 결실.

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ10 결실.

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ11 결실.

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ12 결실.

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ13 결실.

추가의 특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:1 에서 유래되고, 하기를 포함한다:

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ9, Δ10, 및 Δ13 결실로부터 선택되는 결실 또는 결실의 조합.

또다른 특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:1 에서 유래되고, 하기를 포함한다:

(ii) SEQ ID NO:1 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ9 및 Δ10 결실로부터 선택되는 결실 또는 결실의 조합.

또다른 특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:40 에서 유래되고, 하기를 포함한다:

(ii) SEQ ID NO:40 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은, Δ10 결실;

또는

(ii) SEQ ID NO:40 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은, Δ11 결실;

또는

(ii) SEQ ID NO:40 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은, Δ12 결실;

또는

(ii) SEQ ID NO:40 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은, Δ13 결실.

(ii) SEQ ID NO:40 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ10, Δ11, Δ12 및 Δ13 결실로부터 선택되는 결실 또는 결실의 조합.

(ii) SEQ ID NO:40 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ10 결실.

(ii) SEQ ID NO:40 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ11 결실.

(ii) SEQ ID NO:40 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ12 결실.

(ii) SEQ ID NO:40 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ13 결실.

추가의 특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:40 에서 유래되고, 하기를 포함한다:

(ii) SEQ ID NO:40 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ10, 및 Δ13 결실로부터 선택되는 결실 또는 결실의 조합.

또다른 특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:41 에서 유래되고, 하기를 포함한다:

(ii) SEQ ID NO:41 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은, Δ10 결실;

또는

(ii) SEQ ID NO:41 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은, Δ11 결실;

또는

(ii) SEQ ID NO:41 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은, Δ12 결실;

또는

(i) SEQ ID NO:41 에 대해 표 2 에 제시된 바와 같은, 결실 또는 결실의 조합 and

(ii) SEQ ID NO:41 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은, Δ13 결실.

(ii) SEQ ID NO:41 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ9, Δ10, Δ11, Δ12, 및 Δ13 결실로부터 선택되는 결실 또는 결실의 조합.

추가의 특정 구현예에서, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:41 에서 유래되고, 하기를 포함한다:

(ii) SEQ ID NO:41 에 대해 표 3 에서 언급된 바와 같은 Δ10, 및 Δ13 결실로부터 선택되는 결실 또는 결실의 조합.

또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

- SEQ ID NO:2: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 156 의 아미노산의 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드;

- SEQ ID NO:3: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 361 내지 428 의 아미노산의 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드;

- SEQ ID NO:4: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 668 내지 769 의 아미노산의 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드;

- SEQ ID NO:5: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 361 내지 428 의 아미노산의 제 1 결실 및 위치 668 내지 769 의 아미노산의 제 2 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드;

- SEQ ID NO:6: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 895 내지 1087 의 아미노산의 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드;

- SEQ ID NO:7: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 223 내지 320 의 아미노산의 제 1 결실, 위치 360 내지 428 의 아미노산의 제 2 결실, 및 위치 669 내지 720 의 아미노산의 제 3 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드;

- SEQ ID NO:8: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 280 의 아미노산의 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드;

- SEQ ID NO:9: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 425 의 아미노산의 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드;

- SEQ ID NO:10: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 230 의 아미노산의 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드;

- SEQ ID NO:48: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1-15 의 아미노산의 제 1 결실, 위치 361 내지 428 의 아미노산의 제 2 결실 및 위치 668 내지 769 의 아미노산의 제 3 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드;

- SEQ ID NO:49: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1-30 의 아미노산의 제 1 결실, 위치 361 내지 428 의 아미노산의 제 2 결실 및 위치 668 내지 769 의 아미노산의 제 3 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드;

- SEQ ID NO:50: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1-81 의 아미노산의 제 1 결실, 위치 361 내지 428 의 아미노산의 제 2 결실 및 위치 668 내지 769 의 아미노산의 제 3 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드;

- SEQ ID NO:51: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1-103 의 아미노산의 제 1 결실, 위치 361 내지 428 의 아미노산의 제 2 결실 및 위치 668 내지 769 의 아미노산의 제 3 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드; 및

- SEQ ID NO:52: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1-129 의 아미노산의 제 1 결실, 위치 361 내지 428 의 아미노산의 제 2 결실 및 위치 668 내지 769 의 아미노산의 제 3 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드.

추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

- SEQ ID NO:9: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 425 의 아미노산의 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드; 및

- SEQ ID NO:10: SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 230 의 아미노산의 결실을 포함하는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드.

결실이 N-말단 결실일 때, 서열의 N-말단 단부에 메티오닌이 부가될 수 있다. 예를 들어, SEQ ID NO:9 는 SEQ ID NO:1 에 대해 위치 1 내지 425 의 아미노산의 결실 및 이러한 결실로부터 초래되는 서열의 N-말단 단부에서의 메티오닌의 부가를 포함한다. 본 출원은 본원에서 구체적으로 개시되는 모든 기능성 GDE 절두된 형태를 개시하며, 상기 기능성 GDE 절두된 형태는 그것의 N-말단 단부에 메티오닌 잔기를 포함한다.

추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:2 내지 10 및 SEQ ID NO:48 내지 52 로부터 선택되는 서열, 특히 SEQ ID NO:2 내지 10 로부터 선택되는 서열, 특히 SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6 로부터 선택되는 서열, 더욱 특히 SEQ ID NO:5 을 포함하거나 또는 그것으로 이루어진다. 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:2 내지 10 및 SEQ ID NO:48 내지 52, 특히 SEQ ID NO:2 내지 10 로부터 선택되는 서열, 특히 SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6 로부터 선택되는 서열, 더욱 특히 SEQ ID NO:5 과 비교할 때, 하나 이상의 아미노산 변형 예컨대 아미노산 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함할 수 있다. 특히, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:2 내지 10 및 SEQ ID NO:48 내지 52, 특히 SEQ ID NO:2 내지 10 로부터 선택되는 서열, 특히 SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6 로부터 선택되는 서열, 더욱 특히 SEQ ID NO:5 와 비교할 때 1, 2, 3, 4 또는 5 개 아미노산 변형을 포함할 수 있다. 특히, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:2 내지 10 및 SEQ ID NO:48 내지 52, 특히 SEQ ID NO:2 내지 10 로부터 선택되는 서열, 특히 SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6 로부터 선택되는 서열, 더욱 특히 SEQ ID NO:5 와 적어도 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 적어도 99 퍼센트 서열 동일성을 가질 수 있다.

본 발명의 제 1 양태의 제 2 변형예에서, 미니-GDE 는 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드이다.

본 발명의 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드는 코딩 서열이 유전자 요법 벡터 내로, 특히 AAV 벡터 내로 패키징될 수 있을 정도로 충분히 작은 임의의 GDE 폴리펩티드일 수 있다. 실제로, 본 발명자들은 코딩 서열이 천연 인간 GDE 코딩 서열보다 더 짧은 비-인간 GDE 폴리펩티드는 유전자 요법 벡터를 사용하여 GSD III 을 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 보였다. 특정 구현예에서, 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드는 약 1500, 1480, 1460, 1440, 1420, 1400, 1380, 1360, 1340, 1320, 1300, 1280, 1260, 1240, 1220, 1200, 1180, 1160, 1140, 1120, 1100, 1080, 1060, 1040 개 미만, 1020, 또는 약 1000 개 미만의 아미노산을 포함한다.

특정 구현예에서, 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드는 약 1000 내지 1500 개 아미노산, 약 1000 내지 1300 개 아미노산, 약 1300 내지 1500 개 아미노산 또는 약 1300 내지 1400 개 아미노산을 포함한다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드는 위에서 정의된 바와 같이 인간 GDE 폴리펩티드의 생물학적 기능을 유지한다. 특히, 비-인간 GDE 폴리펩티드는 생체내에서 글리코겐 축적 및 근육 강도를 구조할 수 있다.

기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드의 아미노산 서열 또는 그것의 코딩 서열은 임의의 비-인간 진핵생물 공급원, 예컨대 효모 또는 비-인간 포유류 또는 조류 종을 포함하는 비-인간 동물로부터 유래할 수 있다. 특정 구현예에서, 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드는 비-인간 포유류 GDE 폴리펩티드이다.

또한, 비-인간 GDE 폴리펩티드는 기준 천연 GDE 폴리펩티드와 비교하여 하나 이상의 아미노산 변형 예컨대 아미노산 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함하는 야생형 비-인간 GDE 폴리펩티드의 기능성 변이체일 수 있다. 예를 들어, 비-인간 GDE 폴리펩티드는 비-인간 GDE 폴리펩티드, 특히 비-인간 동물 GDE 폴리펩티드의 기능성 유도체, 예컨대 이들 동물 GDE 폴리펩티드와 적어도 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 적어도 99 퍼센트 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NO:11 내지 SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드일 수 있다.

특정 구현예에서, 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드 또는 그것의 코딩 서열은 말, 고릴라, 오랑우탄, 검은날여우박쥐, 수티 망가베이, 오리너구리, 오리 또는 태즈메이니아데빌 (Tasmania devil) 으로부터 유래된다.

특정 구현예에서, 비-인간 GDE 폴리펩티드는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: SEQ ID NO:11 의 말 GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:12 의 고릴라 GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:13 의 오랑우탄 GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:14 의 검은날여우박쥐 GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:15 의 수티 망가베이 GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:16 의 오리너구리 GDE 폴리펩티드, 및 SEQ ID NO:17 의 오리 GDE 폴리펩티드.

추가의 특정 구현예에서, 비-인간 GDE 폴리펩티드는 고릴라 GDE 폴리펩티드, 특히 SEQ ID NO:12 의 고릴라 GDE 폴리펩티드이다.

또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 미니-GDE 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자에 관한 것이다.

용어 "핵산 분자" (또는 핵산 서열) 는 단일 또는 이중 가닥 형태의 DNA 또는 RNA 분자, 특히 본 발명에 따른 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드 또는 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 를 언급한다.

본 발명에 따르면, 미니-GDE 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자는 유전자 요법 벡터 내로 패키징될 수 있을 정도로 충분히 작으며, 유전자 요법 벡터는 위에서 정의된 바와 같다. 바람직한 구현예에서, 미니-GDE 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자는 AAV 벡터 내로 패키징될 수 있을 정도로 충분히 작다. 바람직하게는, 미니-GDE 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자의 크기는 약 5, 4.7, 4.5, 4.2, 4.1, 4, 3.7, 3.5, 3.2, 3, 2.7, 2.5, 2.2, 2, 또는 1.5 kb 미만이다. 바람직하게는, 미니-GDE 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자는 약 4.1 kb 미만이다.

미니-GDE 폴리펩티드를 코딩하는 본 발명의 핵산 분자의 서열은 생체내에서의 GDE 폴리펩티드의 발현을 위해 최적화될 수 있다. 서열 최적화는 코돈 최적화, GC 함량의 증가, CpG 아일랜드 (island) 의 수의 감소, 대안적 오픈 리딩 프레임 (ARF) 의 수의 감소 및 스플라이스 도너 및 스플라이스 억셉터 자리의 수의 감소를 포함하는, 핵산 서열의 다수의 변화를 포함할 수 있다. 유전 부호의 축퇴 때문에, 상이한 핵산 분자는 동일한 단백질을 코딩할 수 있다. 상이한 유기체의 유전 부호는 종종 동일한 아미노산을 코딩하는 여러 가지 코돈 중에서 다른 코돈보다 한 가지의 코돈을 사용하는 것을 향하여 편향된다는 것이 또한 잘 알려져 있다. 코돈 최적화를 통해서, 주어진 세포 상황에 존재하는 코돈 편향을 이용하는 변화가 뉴클레오티드 서열에 도입되어, 결과로서 생성되는 코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열은 비-코돈 최적화된 서열과 비교하여 그러한 주어진 세포 상황에서 상대적으로 높은 수준에서 발현될 가능성이 더 높다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 미니-GDE 폴리펩티드를 코딩하는 그러한 서열 최적화된 뉴클레오티드 서열은, 예를 들어 인간 특이적 코돈 사용빈도 편향을 이용함으로써, 코돈-최적화되어, 동일한 미니-GDE 폴리펩티드에 대해 코딩하는 비-코돈 최적화된 뉴클레오티드 서열과 비교하여 인간 세포에서 그것의 발현을 개선하게 된다. 전장 인간 GDE 아이소폼 1 을 코딩하는 핵산 서열은 SEQ ID NO:37 에 제시되어 있다. 해당하는 코돈 최적화된 서열의 예는 SEQ ID NO:38 또는 SEQ ID NO:39 에 제시되어 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 핵산 분자는 하기를 포함하거나 또는 그것으로 이루어진다:

- SEQ ID NO:2 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:18 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:3 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:20 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:4 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:21 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:5 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:22 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:6 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:24 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:7 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:26 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:8 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:27 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:9 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:28 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:10 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:29 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:48 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:53 또는 SEQ ID NO:59 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:49 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:54 또는 SEQ ID NO:60 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:50 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:55 또는 SEQ ID NO:61 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:51 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:56 또는 SEQ ID NO:62 에 제시된 서열; 또는

- SEQ ID NO:52 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:57 또는 SEQ ID NO:63 에 제시된 서열.

추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 핵산 분자는 하기를 포함하거나 또는 그것으로 이루어진다:

- SEQ ID NO:9 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:28 에 제시된 서열; 또는

- SEQ ID NO:10 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:29 에 제시된 서열.

이미 언급된 바와 같이, 상기 서열은 코돈-최적화될 수 있다. SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:23 및 SEQ ID NO:25 에 제시된 서열은 SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:22 및 SEQ ID NO:24 각각에 상응하는 코돈-최적화된 서열의 예이다.

또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 핵산 분자는 하기를 포함하거나 또는 그것으로 이루어진다:

- SEQ ID NO:11 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 비-인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:30 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:12 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 비-인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:31 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:13 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 비-인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:32 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:14 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 비-인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:33 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:15 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 비-인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:34 에 제시된 서열;

- SEQ ID NO:16 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 비-인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:35 에 제시된 서열; 또는

- SEQ ID NO:17 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 비-인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는, SEQ ID NO:36 에 제시된 서열.

위에서 정의된 바와 같은 미니-GDE 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자는 SEQ ID NO:18 내지 26 의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 것과 적어도 90 개 또는 적어도 95 퍼센트 동일성을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 위에서 정의된 바와 같은 미니-GDE 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자는 SEQ ID NO:18 내지 36 및 SEQ ID NO:53 내지 57 의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 것과 적어도 90 개 또는 적어도 95 퍼센트 동일성을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 핵산 분자는 SEQ ID NO:18 내지 36 의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 것과 적어도 95 퍼센트 동일성, 예를 들어 적어도 96, 97, 98, 99 또는 100 퍼센트 동일성을 갖는다. 추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 핵산 분자는 SEQ ID NO:18 내지 36 및 SEQ ID NO:53 내지 57 의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 것과 적어도 95 퍼센트 동일성, 예를 들어 적어도 96, 97, 98, 99 또는 100 퍼센트 동일성을 갖는다.

용어 "동일한" 및 이의 변형은 두 개의 핵산 분자 사이의 또는 두 개의 폴리펩티드 분자 사이의 서열 동일성을 언급한다. 두 개의 비교되는 서열 둘 모두에서의 위치가 동일한 염기 또는 동일한 아미노산에 의해 점유될 때, 분자는 그 위치에서 동일하다. 두 개의 서열 사이의 동일성의 퍼센트는 두 개의 서열에 의해 공유되는 매치하는 위치의 수를 비교되는 위치의 수로 나눈 값 X 100 의 함수이다. 예를 들어, 두 개의 서열에서 위치 10 개 중 6 개가 매치되는 경우에 두 개의 서열은 60% 동일하다. 일반적으로, 두 개의 서열이 정렬될 때 비교가 이루어져서 최대 동일성을 제공한다. 통상의 기술자에게 알려진 다양한 생물정보학 도구 예컨대 BLAST 또는 FASTA 가 사용되어 핵산 서열을 정렬할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 핵산 분자를 포함하는 핵산 구축물에 관한 것이다. 핵산 구축물은 하나 이상의 발현 제어 서열 및/또는 발현을 개선하는 다른 서열에 작동가능하게 연결된, 본 발명의 핵산 서열을 포함하는 발현 카세트에 해당할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "작동가능하게 연결된" 은 기능적 관계에서 폴리뉴클레오티드 요소의 연결성을 언급한다. 핵산은 그것이 또다른 핵산 서열과의 기능적 관계에 배치될 때 "작동가능하게 연결된다". 예를 들어, 프로모터, 또는 또다른 전사 조절 서열은 그것이 코딩 서열의 전사에 영향을 미치는 경우에 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 그러한 발현 제어 서열, 예컨대 프로모터, 인핸서 (예컨대 cis-조절 모듈 (CRM)), 인트론, polyA 신호 등이 당해 기술분야에 알려져 있다.

특정 구현예에서, 발현 카세트는 프로모터를 포함할 수 있다. 프로모터는 유비퀴터스 또는 조직-특이적 프로모터, 특히 GDE 의 발현이 바람직한 세포 또는 조직에서 예컨대 GDE-결핍 환자에서 GDE 발현이 바람직한 세포 또는 조직에서 발현을 촉진할 수 있는 프로모터일 수 있다.

특정 구현예에서, 프로모터는 근육-특이적 프로모터이다. 근육-특이적 프로모터의 비제한적 예는 근육 크레아틴 키나아제 (MCK) 프로모터를 포함한다. 적합한 근육 크레아틴 키나아제 프로모터의 비제한적 예는 인간 근육 크레아틴 키나아제 프로모터 및 절두된 뮤린 근육 크레아틴 키나아제 [(tMCK) 프로모터] 이다 (Wang B et al, Construction and analysis of compact muscle-selective promoters for AAV vectors. Gene Ther. 2008 Nov;15(22):1489-99) (대표적 GenBank Accession No. AF188002). 인간 근육 크레아틴 키나아제는 유전자 ID No. 1158 을 갖는다 (대표적 GenBank Accession No. NC_000019.9, 2012년 12월 26일에 억세스됨). 근육-특이적 프로모터의 다른 예는 합성 프로모터 C5.12 (spC5.12, 대안적으로 본원에서 "C5.12" 로서 언급됨), 예컨대 spC5.12 또는 spC5.12 프로모터 (Wang et al., Gene Therapy volume 15, pages 1489-1499 (2008) 에 개시됨), MHCK7 프로모터 (Salva et al. Mol Ther. 2007 Feb;15(2):320-9), 미오신 경쇄 (MLC) 프로모터, 예를 들어 MLC2 (Gene ID No. 4633; 대표적 GenBank Accession No. NG_007554.1, 2012년 12월 26일에 억세스됨); 미오신 중쇄 (MHC) 프로모터, 예를 들어 알파-MHC (Gene ID No. 4624; 대표적 GenBank Accession No. NG_023444.1, 2012년 12월 26일에 억세스됨); 데스민 프로모터 (Gene ID No. 1674; 대표적 GenBank Accession No. NG_008043.1, 2012년 12월 26일에 억세스됨); 심장 트로포닌 C 프로모터 (Gene ID No. 7134; 대표적 GenBank Accession No. NG_008963.1, 2012년 12월 26일에 억세스됨); 트로포닌 I 프로모터 (Gene ID Nos. 7135, 7136, 및 7137; 대표적 GenBank Accession Nos. NG_016649.1, NG_011621.1, 및 NG_007866.2, 2012년 12월 26일에 억세스됨); myoD 유전자 패밀리 프로모터 (Weintraub et al., Science, 251, 761 (1991); 유전자 ID No. 4654; 대표적 GenBank Accession No. NM_002478, 2012년 12월 26일에 억세스됨); 알파 액틴 프로모터 (Gene ID Nos. 58, 59, 및 70; 대표적 GenBank Accession Nos. NG_006672.1, NG_011541.1, 및 NG_007553.1, 2012년 12월 26일에 억세스됨); 베타 액틴 프로모터 (Gene ID No. 60; 대표적 GenBank Accession No. NG_007992.1, 2012년 12월 26일에 억세스됨); 감마 액틴 프로모터 (Gene ID No. 71 및 72; 대표적 GenBank Accession No. NG_011433.1 및 NM_001199893, 2012년 12월 26일에 억세스됨); Pitx3 의 안구 형태의 인트론 1 내에 존재하는 근육-특이적 프로모터 (Gene ID No. 5309) (Coulon et al; 근육-선택적 프로모터는 대표적 GenBank Accession No. NG_008147 (2012년 12월 26일에 억세스됨) 의 잔기 11219-11527 에 해당한다); 및 US 특허 공보 US 2003/0157064 에 기재된 프로모터, 및 CK6 프로모터 (Wang et al 2008 doi: 10.1038/gt.2008.104) 를 포함한다. 또다른 특정 구현예에서, 근육-특이적 프로모터는 MCK-유래 인핸서 및 spC5.12 프로모터의 조합을 포함하는 Wang et al., Gene Therapy volume 15, pages 1489-1499 (2008) 에 기재된 E-Syn 프로모터이다. 본 발명의 특정 구현예에서, 근육-특이적 프로모터는 spC5.12 프로모터, MHCK7 프로모터, E-syn 프로모터, 근육 크레아틴 키나아제 미오신 경쇄 (MLC) 프로모터, 미오신 중쇄 (MHC) 프로모터, 심장 트로포닌 C 프로모터, 트로포닌 I 프로모터, myoD 유전자 패밀리 프로모터, 알파 액틴 프로모터, 베타 액틴 프로모터, 감마 액틴 프로모터, Pitx3 의 안구 형태의 인트론 1 내에 존재하는 근육-특이적 프로모터, CK6 프로모터, CK8 프로모터 및 Acta1 프로모터로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 근육-특이적 프로모터는 spC5.12, 데스민 및 MCK 프로모터로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 근육-특이적 프로모터는 spC5.12 및 MCK 프로모터로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 근육-특이적 프로모터는 spC5.12 프로모터이다.

특정 구현예에서, 프로모터는 간-특이적 프로모터이다. 간-특이적 프로모터의 비제한적 예는 알파-1 안티트립신 프로모터 (hAAT), 트랜스티레틴 프로모터, 알부민 프로모터, 티록신-결합 글로불린 (TBG) 프로모터, LSP 프로모터 (갑상선 호르몬-결합 글로불린 프로모터 서열, 두 카피의 알파1-마이크로글로불린/비쿠닌 인핸서 서열, 및 리더 서열을 포함함 - Ill, C. R., et al. (1997). Optimization of the human factor VIII complementary DNA expression plasmid for gene therapy of hemophilia A. Blood Coag. Fibrinol. 8: S23-S30.) 등을 포함한다. 다른 유용한 간-특이적 프로모터, 예를 들어 Cold Spring Harbor Laboratory 에 의해 컴파일된 간 특이적 유전자 프로모터 데이타베이스에 열거된 것들 (http://rulai.cshl.edu/LSPD/) 이 당해 기술분야에 알려져 있다. 본 발명의 맥락에서 바람직한 간-특이적 프로모터는 hAAT 프로모터이다.

또다른 특정 구현예에서, 프로모터는 뉴런-특이적 프로모터이다. 뉴런-특이적 프로모터의 비제한적 예는 하기를 포함하나, 그에 한정되지 않는다: 통상의 기술자에게 명백한 것들 중에서 특히, 시냅신-1 (Syn) 프로모터, 뉴런-특이적 에놀라아제 (NSE) 프로모터 (Andersen et al., Cell. Mol. Neurobiol., 13:503-15 (1993)), 신경미세섬유 경쇄 유전자 프로모터 (Piccioli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:5611-5 (1991)), 및 뉴런-특이적 vgf 유전자 프로모터 (Piccioli et al. Neuron, 15:373- 84 (1995)). 특정 구현예에서, 뉴런-특이적 프로모터는 Syn 프로모터이다. 다른 뉴런-특이적 프로모터는 하기를 제한 없이 포함한다: 시냅신-2 프로모터, 티로신 히드록실라아제 프로모터, 도파민 β-히드록실라아제 프로모터, 히포크산틴 포스포리보실트랜스페라아제 프로모터, 낮은 친화도 NGF 수용체 프로모터, 및 콜린 아세틸 트랜스페라아제 프로모터 (Bejanin et al., 1992; Carroll et al., 1995; Chin and Greengard, 1994; Foss-Petter et al., 1990; Harrington et al., 1987; Mercer et al., 1991; Patei et al., 1986). 운동 뉴런에 특이적인 대표적 프로모터는 알려진 운동 뉴런-유래 인자인, 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP) 의 프로모터를, 제한 없이, 포함한다. 운동 뉴런에서 기능성인 다른 프로모터는 콜린 아세틸 트랜스페라아제 (ChAT), 뉴런 특이적 에놀라아제 (NSE), 시냅신 및 Hb9 의 프로모터를 포함한다. 본 발명에서 유용한 다른 뉴런-특이적 프로모터는 하기를, 제한 없이, 포함한다: GFAP (성상세포), 칼빈딘 (Calbindin) 2 (중간뉴런), Mnx1 (운동뉴런), 네스틴 (Nestin) (뉴런), 파르브알부민, 소마토스타틴 (Somatostatin) 및 Plp1 (희돌기교세포 및 슈반 (Schwann) 세포).

또다른 특정 구현예에서, 프로모터는 유비퀴터스 프로모터이다. 대표적 유비퀴터스 프로모터는 사이토메갈로바이러스 인핸서/치킨 베타 액틴 (CAG) 프로모터, 사이토메갈로바이러스 인핸서/프로모터 (CMV) (임의로 CMV 인핸서 포함) [예를 들어, Boshart et al, Cell, 41:521-530 (1985) 참고], PGK 프로모터, SV40 조기 프로모터, 레트로바이러스 라우스 육종 바이러스 (RSV) LTR 프로모터 (임의로 RSV 인핸서 포함), 디히드로폴레이트 리덕타아제 프로모터, β-액틴 프로모터, 포스포글리세롤 키나아제 (PGK) 프로모터, 및 EF1 알파 프로모터를 포함한다.

또한, 프로모터는 또한 내생적 프로모터 예컨대 알부민 프로모터 또는 GDE 프로모터일 수 있다.

특정 구현예에서, 프로모터는 인핸서 서열, 예컨대 cis-조절 모듈 (CRM) 또는 인공 인핸서 서열과 연합된다. 본 발명의 실시에서 유용한 CRM 은 Rincon et al., Mol Ther. 2015 Jan;23(1):43-52, Chuah et al., Mol Ther. 2014 Sep;22(9):1605-13 또는 Nair et al., Blood. 2014 May 15;123(20):3195-9 에 기재된 것들을 포함한다. 특히, 유전자의 근육-특이적 발현, 특히 심장 근육 및/또는 골격 근육에서의 발현을 향상시킬 수 있는 다른 조절 요소는 WO2015110449 에 개시된 것들이다. 인공 서열을 포함하는 핵산 조절 요소의 특정 예는 WO2015110449 에 개시된 서열에 존재하는 전사 인자 결합 자리 (TFBS) 를 재배열함으로써 수득되는 조절 요소를 포함한다. 상기 재배열은 TFBS 의 순서를 변화시키는 것 및/또는 다른 TFBS 에 상대적인 하나 이상의 TFBS 의 위치를 변화시키는 것 및/또는 TFBS 중 하나 이상의 카피 수를 변화시키는 것을 망라할 수 있다. 예를 들어, 근육-특이적 유전자 발현, 특히 심장 및 골격 근육-특이적 유전자 발현을 향상시키기 위한 핵산 조절 요소는 E2A, HNH 1, NF1, C/EBP, LRF, MyoD, 및 SREBP 에 대한; 또는 E2A, NF1, p53, C/EBP, LRF, 및 SREBP 에 대한; 또는 E2A, HNH 1, HNF3a, HNF3b, NF1, C/EBP, LRF, MyoD, 및 SREBP 에 대한; 또는 E2A, HNF3a, NF1, C/EBP, LRF, MyoD, 및 SREBP 에 대한; 또는 E2A, HNF3a, NF1, CEBP, LRF, MyoD, 및 SREBP 에 대한; 또는 HNF4, NF1, RSRFC4, C/EBP, LRF, 및 MyoD 에 대한, 또는 NF1, PPAR, p53, C/EBP, LRF, 및 MyoD 에 대한 결합 자리를 포함할 수 있다. 예를 들어, 근육-특이적 유전자 발현, 특히 골격 근육-특이적 유전자 발현을 향상시키기 위한 핵산 조절 요소는 E2A, NF1, SRFC, p53, C/EBP, LRF, 및 MyoD 에 대한; 또는 E2A, NF1, C/EBP, LRF, MyoD, 및 SREBP 에 대한; 또는 E2A, HNF3a, C/EBP, LRF, MyoD, SEREBP, 및 Tal1_b 에 대한; 또는 E2A, SRF, p53, C/EBP, LRF, MyoD, 및 SREBP 에 대한; 또는 HNF4, NF1, RSRFC4, C/EBP, LRF, 및 SREBP 에 대한; 또는 E2A, HNF3a, HNF3b, NF1, SRF, C/EBP, LRF, MyoD, 및 SREBP 에 대한; 또는 E2A, CEBP, 및 MyoD 에 대한 결합 자리를 또한 포함할 수 있다. 추가의 예에서, 이들 핵산 조절 요소는 적어도 2 개, 예컨대 2, 3, 4 개, 또는 더 많은 카피의 이전에 언급된 TFBS 중 하나 이상을 포함한다. 특히,유전자의 간-특이적 발현을 향상시킬 수 있는 다른 조절 요소는 WO2009130208 에 개시된 것들이다.

또다른 특정 구현예에서, 핵산 구축물은 인트론, 특히 프로모터와 GDE 코딩 서열 사이에 위치하는 인트론을 포함한다. 인트론은 mRNA 안정성 및 단백질의 생산을 증가시키기 위해 도입될 수 있다. 추가의 구현예에서, 인트론은 인간 베타 글로빈 b2 (또는 HBB2) 인트론, 응고 인자 IX (FIX) 인트론, SV40 인트론, hCMV 인트론 A (hCMVI), TPL 인트론 (TPLI), CHEF1 유전자 인트론1 (CHEFI), MVM 인트론 (Wu et al, 2008), FIX 절두된 인트론 1 (Wu et al., 2008, Mol Ther, 16(2):280-289; Kurachi et al., 1995, J Biol Chem., 270(10):5276-5281), β-글로빈/면역글로빈 중쇄 하이브리드 인트론 (인간 β-글로빈 인트론으로부터의 5'-도너 자리 및 면역글로불린 중쇄 가변 영역 인트론으로부터의 3'-억셉터 자리, Wu et al., 2008, Mol Ther, 16(2):280-289; Kurachi et al., 1995, J Biol Chem., 270(10):5276-5281), 아데노바이러스 스플라이스 도너 및 면역글로불린 G 스플라이스로 이루어지는 하이브리드 인트론 (Wong et al., 1985, Chromosoma, 92(2):124-135; Yew et al., 1997, Hum Gene Ther, 8(5):575-584; Choi T. et al., 1991, Mol Cell Biol, 11(6):3070-3074; Huang et al., 1990, Mol Cell Biol.,10(4):1805-1810), 하이브리드 19S/16S SV40 인트론 (19S 인트론으로부터의 5'-도너 자리 및 16S 인트론으로부터의 3'-억셉터 자리, Yew et al., 1997, Hum Gene Ther, 8(5):575-584) 또는 치킨 베타-글로빈 인트론이다. 또다른 추가의 구현예에서, 인트론은 상기 인트론에서 발견되는 대안적 오픈 리딩 프레임 (ARF) 의 수를 감소시키거나, 또는 심지어는 완전히 제거하도록 디자인된 변형된 인트론 (특히 변형된 HBB2 또는 FIX 인트론) 이다. 바람직하게는, 길이가 50 bp 가 넘고 시작 코돈과 같은 프레임에 있는 정지 코돈을 갖는 ARF 가 제거된다. 인트론의 서열을 변형시킴으로써 ARF 가 제거될 수 있다. 예를 들어, 변형은 뉴클레오티드 치환, 삽입 또는 결실에 의해, 바람직하게는 뉴클레오티드 치환에 의해 수행될 수 있다. 예로서, 관심 대상의 인트론의 서열에 존재하는 ATG 또는 GTG 시작 코돈에서 하나 이상의 뉴클레오티드, 특히 하나의 뉴클레오티드가 대체되어 비-시작 코돈을 초래할 수 있다. 예를 들어, 관심 대상의 인트론의 서열 내에서, ATG 또는 GTG 가 시작 코돈이 아닌 CTG 로 대체될 수 있다.

고전적 HBB2 인트론이 SEQ ID NO:42 에 제시되어 있다. 예를 들어, 이러한 HBB2 인트론은 상기 인트론 내의 시작 코돈 (ATG 및 GTG 코돈) 을 제거함으로써 변형될 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 HBB2 인트론은 SEQ ID NO:43 에 제시된 서열을 갖는다. 고전적 FIX 인트론은 인간 FIX 의 제 1 인트론으로부터 유래되고, SEQ ID NO:44 에 제시되어 있다. FIX 인트론은 상기 인트론 내의 시작 코돈 (ATG 및 GTG 코돈) 을 제거함으로써 변형될 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 FIX 인트론은 SEQ ID NO:45 에 제시된 서열을 갖는다. 핵산 구축물에서 사용되는 고전적 치킨-베타 글로빈 인트론은 SEQ ID NO:46 에 제시되어 있다. 치킨-베타 글로빈 인트론은 상기 인트론 내의 시작 코돈 (ATG 및 GTG 코돈) 을 제거함으로써 변형될 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 치킨-베타 글로빈 인트론은 SEQ ID NO:47 에 제시된 서열을 갖는다.

발명자들은 이전에 WO2015/162302 에서 그러한 변형된 인트론, 특히 변형된 HBB2 또는 FIX 인트론이 유리한 특성을 갖고, 이식유전자의 발현을 유의하게 개선할 수 있다는 것을 보였다.

특정 구현예에서, 본 발명의 핵산 구축물은 인핸서가 임의로 선행하는 프로모터, 본 발명의 코딩 서열 (즉 미니-GDE 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자), 및 폴리아데닐화 신호 예컨대 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 (bGH polyA), SV40 폴리아데닐화 신호, 또는 또다른 자연 발생적 또는 인공 폴리아데닐화 신호를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함하는 발현 카세트이다. 특히, 폴리아데닐화 신호는 bGH polyA 이다. 바람직한 구현예에서, 매우 짧은 polyA 신호가 바람직하다. 예를 들어, 20 개 미만의 뉴클레오티드를 포함하는 매우 짧은 polyA 신호가 바람직하다. 특정 구현예에서, 폴리아데닐화 신호는 인간 가용성 뉴로필린-1 (sNRP) 폴리아데닐화 신호 (sNRP polyA; SEQ ID NO:58) 이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 핵산 구축물은 인핸서가 임의로 선행하는 프로모터, 인트론, 본 발명의 코딩 서열, 및 폴리아데닐화 신호를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함하는 발현 카세트이다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 핵산 구축물은 프로모터, 본 발명의 코딩 서열, 및 폴리아데닐화 신호를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함하는 발현 카세트이다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 핵산 구축물은 인핸서, 프로모터, 본 발명의 코딩 서열, 및 폴리아데닐화 신호를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함하는 발현 카세트이다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 핵산 구축물은 SpC5-12 프로모터, 본 발명의 코딩 서열, 및 폴리아데닐화 신호 (예컨대 bGH polyA 또는 sNRP polyA, 특히 bGH polyA) 를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함하는 발현 카세트이다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 핵산 구축물은 인핸서, SpC5-12 프로모터, 본 발명의 코딩 서열, 및 폴리아데닐화 신호 (예컨대 bGH polyA 또는 sNRP polyA, 특히 bGH polyA) 를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함하는 발현 카세트이다. 추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 핵산 구축물은 인핸서, 프로모터, 인트론, 본 발명의 코딩 서열, 및 폴리아데닐화 신호를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함하는 발현 카세트이다. 본 발명의 추가의 특정 구현예에서 본 발명의 핵산 구축물은 프로모터, 임의적 인트론, 본 발명의 코딩 서열 및 polyA 신호를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함하는 발현 카세트이다. 추가의 특정 구현예에서, 발현 카세트는 하기를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함한다: SpC5-12 프로모터; SV40 인트론; SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51 또는 SEQ ID NO:52, 특히 SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 또는 SEQ ID NO:6, 특히 SEQ ID NO:5 의 아미노산 서열을 코딩하는 서열; 및 bGH polyA. 추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 핵산 구축물은 프로모터, 본 발명의 코딩 서열, 및 폴리아데닐화 신호를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함하는 발현 카세트이다. 본 발명의 추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 핵산 구축물은 인핸서, 프로모터, 본 발명의 코딩 서열 및 polyA 신호를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함하는 발현 카세트이다. 추가의 특정 구현예에서, 발현 카세트는 하기를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함한다: SpC5-12 프로모터; SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51 또는 SEQ ID NO:52, 특히 SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 또는 SEQ ID NO:6, 특히 SEQ ID NO:5 의 아미노산 서열을 코딩하는 서열; 및 bGH polyA 또는 sNRP polyA, 특히 bGH polyA. 또다른 구현예에서, 발현 카세트는 하기를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함한다: CMV 프로모터; SV40 인트론; SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51 또는 SEQ ID NO:52, 특히 SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 또는 SEQ ID NO:6, 특히 SEQ ID NO:5 의 아미노산 서열을 코딩하는 서열; 및 bGH polyA. 또다른 구현예에서, 발현 카세트는 하기를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함한다: CMV 프로모터; SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51 또는 SEQ ID NO:52, 특히 SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 또는 SEQ ID NO:6, 특히 SEQ ID NO:5 의 아미노산 서열을 코딩하는 서열; 및 bGH polyA 또는 sNRP polyA, 특히 bGH polyA. 추가의 특정 구현예에서, 발현 카세트는 하기를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함한다: SpC5-12 프로모터; SV40 인트론; SEQ ID NO:12 의 아미노산 서열을 코딩하는 서열; 및 bGH polyA. 추가의 특정 구현예에서, 발현 카세트는 하기를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함한다: SpC5-12 프로모터; SEQ ID NO:12 의 아미노산 서열을 코딩하는 서열; 및 bGH polyA 또는 sNRP polyA, 특히 bGH polyA. 또다른 구현예에서, 발현 카세트는 하기를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함한다: CMV 프로모터; SV40 인트론; SEQ ID NO:12 의 아미노산 서열을 코딩하는 서열; 및 bGH polyA. 또다른 구현예에서, 발현 카세트는 하기를, 5' 내지 3' 방향으로, 포함한다: CMV 프로모터; SEQ ID NO:12 의 아미노산 서열을 코딩하는 서열; 및 bGH polyA 또는 sNRP polyA, 특히 bGH polyA.

본 발명의 핵산 구축물을 디자인함에 있어서, 통상의 기술자는 상기 구축물을 세포 또는 기관에 전달하는데 사용되는 벡터의 크기 한계를 준수하는데 주의할 것이다. 특히, 통상의 기술자는 AAV 벡터의 주요 한계가 그것의 카고 (cargo) 용량이라는 것을 알고 있으며, 카고 용량은 AAV 혈청형 마다 다를 수 있으나 부모 바이러스 게놈의 크기 근처로 제한되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 5 kb 는 AAV8 캡시드 내로 패키징되는 것으로 통상적으로 여겨지는 최대 크기이다 (Wu Z. et al., Mol Ther., 2010, 18(1): 80-86; Lai Y. et al., Mol Ther., 2010, 18(1): 75-79; Wang Y. et al., Hum Gene Ther Methods, 2012, 23(4): 225-33). 또한, 재조합 AAV 생산 동안, 5 kb 초과의 게놈은 낮은 효능으로 캡시드화되고, 결과로서 생성되는 AAV 는 유전자 전달의 효능을 감소시키는 단편화된 게놈을 함유할 수 있다. 따라서, 통상의 기술자는 본 발명을 실시함에 있어서 AAV 5'- 및 3'-ITR 을 코딩하는 서열을 포함하는 결과로서 생성되는 핵산 서열이 바람직하게는 실시되는 AAV 벡터의 카고 용량의 110 % 를 초과하지 않도록, 특히 바람직하게는 5 kb 를 초과하지 않도록 본 발명의 핵산 구축물의 구성요소를 신중하게 선택할 것이다. 더 큰 카고 용량을 갖는 AAV 벡터가 또한 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다. 예를 들어 Vp2 서브유닛을 결여하는 AAV 입자는 더 큰 게놈 (즉 6 kb) 을 성공적으로 패키징하면서도 캡시드화된 게놈의 온전성을 하는 것으로 밝혀졌다 (Grieger et al., 2005, J Virol., 79(15):9933-9944).

본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 핵산 분자 또는 구축물을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 벡터는 위에서 정의된 바와 같은 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자 또는 구축물을 포함한다. 또다른 특정 구현예에서, 벡터는 위에서 정의된 바와 같은 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자 또는 구축물을 포함한다.

특히, 본 발명의 벡터는 단백질 발현에, 바람직하게는 유전자 요법에서 사용하기에 적합한 벡터이다. 하나의 구현예에서, 벡터는 플라스미드 벡터이다. 또다른 구현예에서, 벡터는 본 발명의 핵산 분자, 특히 본 발명의 미니-GDE 폴리펩티드를 코딩하는 메신저 RNA 를 함유하는 나노입자이다. 또다른 구현예에서, 벡터는 표적 세포의 게놈에 본 발명의 핵산 분자 또는 구축물의 통합을 허용하는, 트랜스포존에 기반하는 시스템, 예컨대 과활성 슬리핑 뷰티 (Sleeping Beauty) (SB100X) 트랜스포존 시스템 (Mates et al. 2009) 이다. 또다른 구현예에서, 벡터는 임의의 관심의 세포 예컨대 간 조직 또는 세포, 근육 세포, CNS 세포 (예컨대 뇌 세포), 또는 조혈 줄기 세포 예컨대 적혈구 계통의 세포 (예컨대 적혈구) 를 표적화하는, 유전자 요법에 적합한 바이러스 벡터이다. 이 경우에, 본 발명의 핵산 구축물은 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 효율적 바이러스 벡터를 생산하는데 적합한 서열을 또한 함유한다.

바이러스 벡터, 예컨대 레트로바이러스 벡터, 예를 들어 렌티바이러스 벡터, 또는 비-병원성 파르보바이러스, 더욱 바람직하게는 AAV 벡터는 본 발명의 핵산 분자 또는 구축물을 전달하는데 바람직하다. 인간 파르보바이러스 아데노-연관 바이러스 (AAV) 는 감염된 세포의 게놈 내로 통합되어 잠복 감염을 확립할 수 있는 복제에 관해 자연적으로 결함이 있는 데펜도바이러스이다. 마지막 특성은 포유류 바이러스 중에서 독특해 보이며, 그 이유는 염색체 19 (19q13.3-qter) 상에 위치하는, AAVS1 로 호칭되는, 인간 게놈에서의 특정 자리에서 통합이 일어나기 때문이다.

그러므로, AAV 벡터는 인간 유전자 요법을 위한 잠재적 벡터로서 상당한 관심을 유발했다. 바이러스의 유리한 특성 중에는 임의의 인간 질환과 그것의 관련성의 결여, 분열 및 비-분열 세포 둘 모두를 감염시키는 그것의 능력, 및 감염될 수 있는 상이한 조직으로부터 유래하는 세포주의 넓은 범위가 있다.

인간 또는 비-인간 영장류 (NHP) 로부터 단리된 잘 특성분석된 AAV 의 혈청형 중에서, 인간 혈청형 2 는 유전자 전달 벡터로서 개발된 첫번째 AAV 이다. 다른 현재 사용되는 AAV 혈청형은 AAV-1, AAV-2 변이체 (예컨대 Y44+500+730F+T491V 변화가 있는 조작된 캡시드를 포함하는 사중-돌연변이체 캡시드 최적화된 AAV-2, Ling et al., 2016 Jul 18, Hum Gene Ther Methods. 에 개시됨), -3 및 AAV-3 변이체 (예컨대 두 가지 아미노산 변화, S663V+T492V 가 있는 조작된 AAV3 캡시드를 포함하는 AAV3-ST 변이체, Vercauteren et al., 2016, Mol. Ther. Vol. 24(6), p. 1042 에 개시됨), -3B 및 AAV-3B 변이체, -4, -5, -6 및 AAV-6 변이체 (예컨대 삼중 돌연변이된 AAV6 캡시드 Y731F/Y705F/T492V 형태를 포함하는 AAV6 변이체, Rosario et al., 2016, Mol Ther Methods Clin Dev. 3, p.16026 에 개시됨), -7, -8, -9, -2G9, -10 예컨대 cy10 및 -rh10, -rh74, -dj, Anc80, LK03, AAV2i8, 돼지 AAV 혈청형 예컨대 AAVpo4 및 AAVpo6, 및 AAV 혈청형의 티로신, 라이신 및 세린 캡시드 돌연변이체 등을 포함한다. 또한, 다른 비-자연 조작된 변이체 및 키메라 AAV 가 또한 유용할 수 있다.

AAV 바이러스는 종래의 분자 생물학 기술을 사용하여 조작되어, 핵산 서열의 세포 특이적 전달, 면역원성의 최소화, 안정성 및 입자 수명의 조율, 효율적 분해, 핵으로의 정확한 전달을 위해 이들 입자를 최적화하는 것을 가능하게 만들 수 있다.

벡터 내로 조립하는데 바람직한 AAV 단편은 cap 단백질 (vp1, vp2, vp3 및 과가변 영역을 포함), rep 단백질 (rep 78, rep 68, rep 52, 및 rep 40 을 포함), 및 이들 단백질을 코딩하는 서열을 포함한다. 이들 단편은 여러 가지 벡터 시스템 및 숙주 세포에서 용이하게 이용될 수 있다.

Rep 단백질을 결여하는 AAV-기반 재조합 벡터는 숙주의 게놈 내로 낮은 효능으로 통합되고, 주로 표적 세포에서 수년간 지속될 수 있는 안정한 환형 에피솜으로서 존재한다.

AAV 자연 혈청형을 사용하는 것에 대안적으로, 비-자연 발생적 캡시드 단백질을 포함하는 AAV 를, 제한 없이, 포함하는 인공 AAV 혈청형이 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다. 그러한 인공 캡시드는 선별된 AAV 서열 (예를 들어, vp1 캡시드 단백질의 단편) 을 상이한 선별된 AAV 혈청형으로부터 수득될 수 있는 이종 서열, 비-AAV 바이러스 공급원으로부터의, 또는 비-바이러스 공급원으로부터의, 동일한 AAV 혈청형의 비-연속적 부분과의 조합으로 사용하여 임의의 적합한 기술에 의해 생성될 수 있다. 인공 AAV 혈청형은, 제한 없이, 키메라 AAV 캡시드, 재조합 AAV 캡시드, 또는 "인간화된" AAV 캡시드일 수 있다.

본 발명의 맥락에서, AAV 벡터는 관심의 표적 세포, 즉 관용원성 조직의 세포 (예를 들어 간세포) 및 치료적 관심의 조직(들)의 세포 예컨대 근육 세포, CNS 세포 또는 심장 세포를 형질도입시킬 수 있는 AAV 캡시드를 포함한다.

특정 구현예에 따르면, AAV 벡터는 AAV-1, -2, AAV-2 변이체 (예컨대 Y44+500+730F+T491V 변화가 있는 조작된 캡시드를 포함하는 사중-돌연변이체 캡시드 최적화된 AAV-2, Ling et al., 2016 Jul 18, Hum Gene Ther Methods. [Epub ahead of print] 에 개시됨), -3 및 AAV-3 변이체 (예컨대 두 가지 아미노산 변화, S663V+T492V 가 있는 조작된 AAV3 캡시드를 포함하는 AAV3-ST 변이체, Vercauteren et al., 2016, Mol. Ther. Vol. 24(6), p. 1042 에 개시됨), -3B 및 AAV-3B 변이체, -4, -5, -6 및 AAV-6 변이체 (예컨대 삼중 돌연변이된 AAV6 캡시드 Y731F/Y705F/T492V 형태를 포함하는 AAV6 변이체, Rosario et al., 2016, Mol Ther Methods Clin Dev. 3, p.16026 에 개시됨), -7, -8, -9, -9P1, -2G9, -10 예컨대 -cy10 및 -rh10, -rh39, -rh43, -rh74, -dj, Anc80, LK03, AAV.PHP, AAV2i8, 돼지 AAV 예컨대 AAVpo4 및 AAVpo6, 및 AAV 혈청형의 티로신, 라이신 및 세린 캡시드 돌연변이체의 것이다. 특정 구현예에서, AAV 벡터는 AAV6, AAV8, AAV9, AAV9P1, AAVrh74 또는 AAV2i8 혈청형의 것이다 (즉 AAV 벡터는 AAV6, AAV8, AAV9, AAV9P1, AAVrh74 또는 AAV2i8 혈청형의 캡시드를 갖는다) . 추가의 특정 구현예에서, AAV 벡터는 슈도타입 (pseudotyped) 벡터이며, 즉 그것의 게놈 및 캡시드는 상이한 혈청형의 AAV 로부터 유래한다. 예를 들어, 슈도타입 AAV 벡터는, 게놈은 위에서 언급된 AAV 혈청형 중 하나로부터 유래하고 캡시드는 또다른 혈청형으로부터 유래하는 벡터일 수 있다. 예를 들어, 슈도타입 벡터의 게놈은 AAV6, AAV8, AAV9, AAV9P1, AAVrh74 또는 AAV2i8 혈청형으로부터 유래하는 캡시드를 가질 수 있고, 그것의 게놈은 상이한 혈청형으로부터 유래할 수 있다. 특정 구현예에서, AAV 벡터는 AAV6, AAV8, AAV9 또는 AAVrh74 혈청형, 특히 AAV6, AAV8, AAV9, 또는 AAV9P1 혈청형, 더욱 특히 AAV6, AAV9 또는 AAV9P1 혈청형의 캡시드를 갖는다.

특정 구현예에서, 벡터가 치료적 이식유전자를 근육 세포에 전달하는데 사용되는 경우에, AAV 벡터는, 특히, AAV8, AAV9 및 AAVrh74 로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.

또다른 특정 구현예에서, 벡터가 이식유전자를 간 세포에 전달하는데 사용되는 경우에, AAV 벡터는, 특히, AAV1, AAV5, AAV8, AAV9, AAVrh10, AAVrh39, AAVrh43, AAVrh74, AAV-LK03, AAV2G9, AAV.PHP, AAV-Anc80 및 AAV3B 로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.

추가의 특정 구현예에서, 벡터가 이식유전자를 CNS 에 전달하는데 사용되는 경우에, AAV 벡터는, 특히, AAV9, AAV9P1, AAV10 및 AAV2G9 로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.

또다른 구현예에서, 캡시드는 변형된 캡시드이다. 본 발명의 맥락에서, "변형된 캡시드" 는 키메라 캡시드 또는 하나 이상의 야생형 AAV VP 캡시드 단백질로부터 유래하는 하나 이상의 변이체 VP 캡시드 단백질을 포함하는 캡시드일 수 있다.

특정 구현예에서, AAV 벡터는 키메라 벡터이며, 즉 그것의 캡시드는 적어도 두 가지 상이한 AAV 혈청형으로부터 유래하는 VP 캡시드 단백질을 포함하거나, 또는 적어도 두 가지 AAV 혈청형으로부터 유래하는 VP 단백질 영역 또는 도메인을 조합하는 적어도 하나의 키메라 VP 단백질을 포함한다. 간 세포를 형질도입시키는데 유용한 그러한 키메라 AAV 벡터의 예는 Shen et al., Molecular Therapy, 2007 및 Tenney et al., Virology, 2014 에 기재되어 있다. 예를 들어, 키메라 AAV 벡터는 AAV8 캡시드 서열과 AAV8 혈청형과 상이한 AAV 혈청형의 서열, 예컨대 위에서 구체적으로 언급된 임의의 것들의 조합으로부터 유래할 수 있다. 또다른 구현예에서, AAV 벡터의 캡시드는 하나 이상의 변이체 VP 캡시드 단백질 예컨대 WO2015013313 에 기재된 것들, 특히 높은 간 향성을 제시하는 RHM4-1, RHM15-1, RHM15-2, RHM15-3/RHM15-5, RHM15-4 및 RHM15-6 캡시드 변이체를 포함한다.

또다른 구현예에서, 변형된 캡시드는 또한 에러 프로운 (error prone) PCR 및/또는 펩티드 삽입에 의해 삽입된 캡시드 변형으로부터 유래할 수 있다 (예를 들어 Bartel et al., 2011 에 기재된 바와 같음). 특정 구현예에서, 변형된 캡시드는 PCT/EP2019/058560 에 개시된 바와 같이 P1 변형을 포함한다. 또한, 캡시드 변이체는 단일 아미노산 변화 예컨대 티로신 돌연변이체를 포함할 수 있다 (예를 들어 Zhong et al., 2008 에 기재된 바와 같음).

또한, AAV 벡터의 게놈은 단일 가닥 또는 자기 상보적 이중 가닥 게놈일 수 있다 (McCarty et al., Gene Therapy, 2003). 자기 상보적 이중 가닥 AAV 벡터는 AAV 말단 반복부 중 하나로부터 말단 분해 자리를 결실시킴으로써 생성된다. 복제하는 게놈이 야생형 AAV 게놈 길이의 절반인 이들 변형된 벡터는 DNA 이합체를 패키징하는 경향을 갖는다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 실시에서 구현되는 AAV 벡터는 단일 가닥 게놈을 갖고, 추가로 바람직하게는 AAV8, AAV9, AAVrh74 또는 AAV2i8 캡시드, 특히 AAV8, AAV9 또는 AAVrh74 캡시드, 예컨대 AAV8 또는 AAV9 캡시드, 더욱 특히 AAV9 캡시드를 포함한다.

본 발명의 GDE 서열을 패키징하는데 사용되는 AAV 벡터는 또한 그것의 카고 용량을 증가시키기 위해서 변형될 수 있다. 예를 들어, Vp2 서브유닛을 결여하는 AAV 벡터는 더 큰 게놈 (즉 6 kb) 을 성공적으로 패키징하면서도 캡시드화된 게놈의 온전성을 유지하는 것으로 밝혀졌다 (Grieger et al., 2005).

당해 기술분야에 알려져 있는 바와 같이, 기능성 바이러스 벡터를 얻기 위해서 부가적 적합한 서열이 본 발명의 핵산 구축물에 도입될 수 있다. 적합한 서열은 AAV ITR 을 포함한다.

특정 구현예에서, AAV 벡터는 위에 기재된 바와 같은 근육-특이적 프로모터, 특히 간 세포 내로 발현의 일부 누출을 제시하는 근육-특이적 프로모터를 포함한다.

본 발명의 또다른 특정 구현예에서, AAV 벡터는 위에 기재된 바와 같은 간-특이적 프로모터를 포함한다. 간의 관용원성유도 및 대사 특성은 유리하게는 이 구현예 덕분에 구현되어 간세포에서 GDE 를 발현하고 그 단백질에 대한 면역 관용을 유도하는 고도로 효율적인 최적화된 벡터를 개발한다.

본 발명은 또한 본 발명의 핵산 분자, 구축물 또는 벡터로 형질전환된 또는 형질도입된 세포, 특히 단리된 세포, 예를 들어 간 세포, 심장 세포, CNS 세포 또는 근육 세포에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 세포는 단리된 인간 세포이다. 추가의 특정 구현예에서, 세포는 인간 배아 줄기 세포가 아니다. 본 발명의 세포는 미니-GDE 폴리펩티드를 발현한다. 본 발명의 세포는 이를 필요로 하는 대상체, 예컨대 GDE-결핍 환자에게, 임의의 적당한 투여 경로에 의해 예컨대 상기 대상체의 간 내, CNS 내, 심장 내, 근육(들) 내 또는 혈류 내 주입을 통해 전달될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명은 간 또는 근육 세포, 특히 치료될 대상체의 간 또는 근육 세포를 형질도입시키는 것, 및 핵산이 도입된 상기 형질도입된 간 및/또는 근육 세포를 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. 특정 구현예에서, 간 세포는 치료될 환자로부터의 간 세포이거나, 또는 추가로 형질전환되고, 환자에 대한 후속적 투여를 위해 시험관내에서 간 세포로 분화된 간 줄기 세포이다. 또다른 구현예에서, 세포는 치료될 환자로부터의 근육 세포이거나, 또는 추가로 형질전환되고, 임의로 환자에 대한 후속적 투여를 위해 시험관내에서 근육 세포로 분화된 근육 줄기 세포이다.

본 발명은 또한 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드, 또는 세포를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 치료적 유효량의 치료제 (본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드 또는 세포), 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 용어 "약학적으로 허용가능한" 은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 또는 미국 또는 유럽 약전 또는 동물, 및 인간에서의 사용에 관해 다른 일반적으로 인정되는 약전에서 열거되었다는 것을 의미한다. 용어 "담체" 는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 아쥬반트, 부형제, 또는 비히클을 언급한다. 그러한 약학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예컨대 피넛유, 대두유, 참기름 등을 포함하는 오일일 수 있다. 물은 약학적 조성물이 정맥내 투여될 때 바람직한 담체이다. 염류 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 담체로서, 특히 주사용 용액을 위해 이용될 수 있다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토오스, 수크로스, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로라이드, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다.

조성물은, 바람직한 경우에, 또한 소량의 습윤화제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 환제, 캡슐, 분제, 지속 방출 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 경구 제제는 표준 담체 예컨대 약학적 등급의 민나톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 마그네슘 카르보네이트 등을 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin 에 기재되어 있다. 그러한 조성물은 치료적 유효량의 치료제를, 바람직하게는 정제된 형태로, 적합한 양의 담체와 함께 함유할 것이며, 그에 따라 대상체에게 적절한 투여 형태를 제공할 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 핵산, 벡터 또는 세포는 포스페이트-완충 식염수를 포함하고 0.25% 인간 혈청 알부민이 보충된 조성물로 제제화된다. 또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 핵산, 벡터 또는 세포는 링거 락테이트 및 비-이온성 계면활성제, 예컨대 pluronic F68 을 총 조성물의 중량에 의해 최종 농도 0.01-0.0001%, 예컨대 농도 0.001% 로 포함하는 조성물로 제제화된다. 제제는 혈청 알부민, 특히 인간 혈청 알부민, 예컨대 0.25% 의 인간 혈청 알부민을 추가로 포함할 수 있다. 저장 또는 투여에 적당한 다른 제제는 당해 기술분야에, 특히 WO 2005/118792 또는 Allay et al., 2011 에서 알려져 있다.

바람직한 구현예에서, 조성물은 일상적 절차에 따라 인간에 대한 정맥내 투여에 적합한 약학적 조성물로서 제제화된다. 전형적으로, 정맥내 투여를 위한 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제 중 용액이다. 필요한 경우에, 조성물은 가용화제 및 주입 자리에서 통증을 덜어주는 국부 마취제 예컨대 리그노카인을 또한 포함할 수 있다.

하나의 구현예에서, 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드 또는 세포는 베지클, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드 또는 세포는 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다.

특정 구현예에서, 핵산 분자는 본 발명의 미니-GDE 폴리펩티드를 코딩하는 전사물에 해당하는 mRNA 로서 전달된다. 특히, 본 발명의 mRNA 는 리포솜 예컨대 지질 나노입자 (LNP) 를 사용하여 전달될 수 있다.

본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드 또는 세포의 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하나 그에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 투여는 정맥내 또는 근육내 경로를 통한다. 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드 또는 세포는, 벡터화되든 또는 벡터화되지 않든, 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 인퓨전 (infusion) 또는 볼루스 주입에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽 (예를 들어, 경구 점막, 직장 및 창자 점막 등) 을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물을 치료가 필요한 부위, 예를 들어 간 또는 근육에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 것이다. 이는, 예를 들어, 임플란트에 의해, 달성될 수 있으며, 상기 임플란트는 다공성, 비다공성, 또는 겔라틴성 물질, 예를 들어 멤브레인, 예컨대 실라스틱 멤브레인, 또는 섬유이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 미니-GDE 폴리펩티드는 효소 대체 요법 (Enzyme Replacement Therapy, ERT) 에서, 특히 GSDIII 을 치료하기 위해 사용된다. 용어 "효소 대체 요법" 또는 "ERT" 은 일반적으로 정제된 효소를 그 효소가 결핍된 개체 내로 도입하는 것을 언급한다. 투여되는 본 발명의 폴리펩티드는 자연 공급원으로부터, 재조합 발현에 의해, 수득되거나, 시험관내 생산되거나, 또는 단리된 조직 또는 유체로부터 정제될 수 있다. 특히, ERT 에서 사용될 때, 본 발명의 폴리펩티드는 비경구적으로, 예컨대 복강내, 근육내, 혈관내 (즉 정맥내 또는 동맥내) 투여를 통해 투여될 수 있다. 특히 폴리펩티드는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 상기 투여는 빈번히, 예컨대 매일, 매주, 격주 또는 격월, 특히 매주 또는 격주 반복될 수 있다.

GSDIII 의 치료에서 효과적인 본 발명의 치료제 (즉 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드 또는 세포) 의 양은 표준 임상 기술에 의해 확인될 수 있다. 또한, 생체내 및/또는 시험관내 어세이를 임의로 이용하여 최적 투여량 범위를 예측하는 것을 도울 수 있다. 제제에서 이용되는 정확한 양은 또한 투여 경로, 및 질환의 중증도에 따라 좌우될 것이고, 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정될 것이다. 필요로 하는 대상체에게 투여되는 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드 또는 세포의 투여량은 투여 경로, 치료되는 특정 질환, 대상체의 연령 또는 치료 효과를 달성하는데 필요한 발현 수준을, 제한 없이, 포함하는 여러 인자에 따라 달라질 것이다. 통상의 기술자는 이들 인자 등에 기반하여 요구되는 투여량 범위를, 통상의 지식에 기초하여, 용이하게 결정할 수 있다. 바이러스 벡터, 예컨대 AAV 벡터를, 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 치료의 경우에, 벡터의 전형적인 투여량은 적어도 1x10⁸ 킬로그램 체중 당 벡터 게놈 (vector genomes per kilogram body weight) (vg/kg), 예컨대 적어도 1x10⁹ vg/kg, 적어도 1x10¹⁰ vg/kg, 적어도 1x10¹¹ vg/kg, 적어도 1x10¹² vg/kg 적어도 1x10¹³ vg/kg, 또는 적어도 1x10¹⁴ vg/kg 이다.

본 발명은 또한 GSDIII 의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드, 약학적 조성물 또는 세포를 이를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 단계를 포함한다.

간경변 및 간세포 암종이 또한 GSD III 에 걸린 환자에서 발병할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 GSDIII 환자에서의 간경변 및 간세포 암종의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드, 약학적 조성물 또는 세포를 이를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 GSD III 의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이식유전자에 대한 (즉 핵산 분자에 의해 코딩되는 미니-GDE 폴리펩티드에 대한) 면역 반응을 유도하지 않거나, 또는 이식유전자에 대한 감소된 면역 반응을 유도하며, 치료적 유효량의 본 발명의 핵산, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드, 약학적 조성물 또는 세포 이를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 GSD III 의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 핵산, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드, 약학적 조성물 또는 세포를 이를 필요로 하는 대상체에게 반복 투여하는 것을 포함한다. 이 양태에서, 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물 또는 벡터는 간 세포에서 기능성인 프로모터를 포함하여, 그로부터 생산되는 발현된 미니-GDE 폴리펩티드에 대한 면역 관용을 허용한다. 또한, 이 양태에서, 이 양태에서 사용되는 약학적 조성물은 간 세포에서 기능성인 프로모터를 포함하는 핵산 분자, 핵산 구축물 또는 벡터를 포함한다. 세포, 특히 간, 심장, CNS 또는 근육 세포의 전달의 경우에, 상기 세포는 치료를 필요로 하는 대상체로부터 이전에 수집되고, 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물 또는 벡터를 도입하여 그들이 미니-GDE 폴리펩티드를 생산할 수 있게 만들어서 조작된 세포일 수 있다. 구현예에 따르면, 반복된 투여를 포함하는 양태에서, 상기 투여는 적어도 1 회 또는 그 이상 반복될 수 있고, 주기적 스케줄에 따라, 예컨대 1 주 1 회, 1 개월 1 회 또는 1 년 1 회 실시되는 것으로 여겨질 수 있다. 주기적 스케줄은 또한 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 년, 또는 10 년 초과 마다 1 회 투여를 포함할 수 있다. 또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 바이러스 벡터의 각각의 투여의 투여는 각각의 연속적 투여에 상이한 바이러스를 사용하여 실시되어, 이전에 투여된 바이러스 벡터에 대한 가능한 면역 반응으로 인한 효능의 감소를 회피한다. 예를 들어, AAV8 캡시드를 포함하는 AAV 벡터의 제 1 투여가 실시되고, 그에 뒤이어 AAV9 캡시드를 포함하는 벡터의 투여가 실시될 수 있다.

본 발명에 따르면, 치료는 치유적, 완화 또는 예방적 효과를 포함할 수 있다. 따라서, 치료적 및 예방적 치료는 GSD III 의 증상의 개선 또는 특정 글리코겐 저장 질환의 발병 위험의 방지 또는 그렇지 않으면 감소를 포함한다. 용어 "예방적" 은 특정 병태의 중증도 또는 발병의 감소로 여겨질 수 있다. "예방적" 은 이전에 그 병태를 갖는 것으로 진단된 환자에서 특정 병태의 재발의 방지를 또한 포함한다. "치료적" 은 또한 기존 병태의 중증도를 감소시킬 수 있다. 용어 "치료" 는 본원에서 동물, 특히 포유류, 더욱 특히 인간 대상체에게 유익할 수 있는 임의의 섭생법을 언급하는데 사용된다.

본 발명은 또한 GSD III 의 치료를 위한 생체외 (ex vivo) 유전자 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물 또는 벡터를 이를 필요로 하는 환자의 단리된 세포, 예를 들어 단리된 조혈 줄기 세포 내로 도입하는 것, 및 상기 세포를 이를 필요로 하는 상기 환자 내로 도입하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드, 세포 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 GDE 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기되는 질환의 치료 방법에서, 특히 GSDIII (코리병) 의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드, 세포 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 GSD III (코리병) 을 치료하는데 유용한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 핵산 분자, 핵산 구축물, 벡터, 미니-GDE 폴리펩티드, 세포 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

실시예

본 발명은 하기 실험예 및 첨부된 도면을 참조하여 추가로 상세히 기술된다. 이들 실시예는 오직 설명의 목적을 위해 제공되고, 제한적으로 여겨지면 안된다.

물질 및 방법

웨스턴 블롯 분석

마우스 조직을 DNAse/RNAse 비함유 물에서 균질화시키고, 단백질 농도를 BCA 단백질 어세이 (BCA Protein Assay) 를 사용하여 확인했다. SDS-PAGE 전기영동을 4-15% 구배 폴리아크릴아미드 겔에서 수행했다. 전달 후에, 멤브레인을 차단하고, 항-GDE 항체 및 항-액틴 항체와 함께 인큐베이션했다. 멤브레인을 세정하고, 적당한 이차 항체와 함께 인큐베이션하고, Odyssey 이미지화 시스템에 의해 시각화했다.

효소 활성 측정

위에 기재된 바와 같이 균질화된 조직을 포스페이트 완충제 pH 6.9 에 용해된 한계 덱스트린과 함께 37℃ 에서 3-16 시간 동안 인큐베이션했다. 95℃ 에서 10 min 동안 인큐베이션한 후 11000 x g 에서 10 min 원심분리하여 반응을 중단시켰다. 상청액을 사용하여 생산된 글루코스를 상업적 글루코스 어세이 키트를 이용하여 측정했다. 농축된 H₂SO₄ 로 반응을 중단시키고, 결과적인 흡광도를 EnSpire 알파 플레이트 리더 (Perkin-Elmer, Waltham, MA) 로 540 nm 에서 측정했다.

글리코겐 함량의 측정

글리코겐 함량을 조직 균질액에서 아스페르길루스 니게르 (Aspergillus Niger) 아밀로글루코시다제 (Sigma Aldrich, Saint Louis, MO) 로 총 소화 후에 방출되는 글루코스로서 간접적으로 측정했다. 샘플을 5 min 동안 95℃ 에서 인큐베이션한 후, 4℃ 에서 냉각시켰다; 그 후 0.1M 포타슘 아세테이트 pH5.5 중 1:50 로 희석한 25 μl 의 아밀로글루코시다제를 각각의 샘플에 첨가했다. 아밀로글루코시다제를 사용하지 않는 컨트롤 반응물을 각각의 샘플에 대해 준비했다. 샘플 및 컨트롤 반응물 둘 모두를 37℃ 에서 90 분 동안 인큐베이션했다. 샘플을 5 min 동안 95℃ 에서 인큐베이션하여 반응을 중단시켰다. 방출된 글루코스를 상업적 글루코스 어세이 키트 (Sigma Aldrich, Saint Louis, MO) 로 확인했고, 결과적인 흡광도를 EnSpire 알파 플레이트 리더 (Perkin-Elmer, Waltham, MA) 로 파장 540 nm 에서 획득했다.

근육 기능 시험

평균 행잉 타임 (mean hanging time) 을 측정하기 위해서, 4-mm 와이어 상에서 3 분 지속 행잉 시험 (three-minute lasting hanging test) 을 수행했다. 시험 시작시, "추락 (falling)" 점수 10 을 각각의 동물에게 부여한다. 마우스를 꼬리로 취급하고 와이어 근처로 가져온다. 작업자는 동물을 오직 앞다리로만 매단다. 동물이 제대로 매달리자마자, 180-초 타이머를 시작한다. 동물이 추락하는 경우에, 타이머를 중지하고, 추락 점수를 1 만큼 줄이고, 경과한 시간을 기록한다. 그 후 동물을 앞다리로 매달고, 타이머를 다시 시작한다. 타이머 또는 추락 점수가 0 에 도달할 때 시험을 중단한다. 결과를 분 당 추락의 회수로서 표현한다.

결과

AAV 는 생체내 유전자 요법에 선택되는 벡터이다. 유전자 대체에 AAV 를 사용하는 경우에 가장 큰 한계 중 하나는 5 Kb 로 한정되는 그것의 캡시드화 크기이다. 실제로, 재조합 AAV 생산 동안, 5 Kb 보다 더 큰 게놈은 낮은 효능으로 캡시드화되고, 결과로서 생성되는 AAV 는 단편화된 게놈을 함유할 수 있으며, 이는 유전자 전달의 효능을 감소시킨다. 이러한 한계를 극복하는 상이한 접근법이 개발되었다. 특히 듀얼 AAV 벡터의 사용이 보고되었다. 이 접근법에 따르면, 큰 이식유전자 코딩 서열의 일부를 각각 함유하는, 두 가지 벡터를 사용하여 동일한 세포를 형질도입한다. i) 이식유전자에서 유래하는 중복 서열, ii) 스플라이싱 도너 및 억셉터와 조합된 내부 말단 반복부 (ITR) 또는 iii) 스플라이싱 도너 및 억셉터와 커플링된 이종 고도 재조합유전성 서열을 통해 두 가지 벡터의 재조합이 일어날 수 있다. 그러나, 듀얼 AAV 벡터가 상이한 동물 모델에서 효능을 입증했지만, 그것은 일부 결점을 갖는다. 여기에서 본 발명자들은 단일 AAV 에 맞고, 더 낮은 용량의 듀얼 AAV 벡터와 유사한 효능으로 GSDIII 마우스에서 글리코겐 축적 및 근육 기능을 구조하는 고릴라 GDE 의 사용에 대한 첫번째 데이타를 보고한다.

도 1 은 인간 GDE (hGDE) 보다 작은 4 가지 상이한 포유류 비-인간 GDE 단백질을 나타낸다 (이는 완전하지 않다).

도 2 는 절두된 인간 GDE (hGDE) Δ1, Δ2-3, 및 Δ4 서열을 나타낸다.

첫째로, 본 발명자들은 짧은 비-인간 포유류 GDE 에 의해 GSD III 마우스에서 유도되는 효과를 평가했다. 그 후 근육 특이적 프로모터 (SpC5-12), SV40 인트론, 고릴라 GDE (gGDE) 에 대한 코딩 서열 및 bGH polyA (AAV9-gGDE, 총 크기: 5.1 Kb) 로 구성된 이식유전자 발현 카세트를 사용하여 삼중 트랜스펙션 및 세슘 클로라이드 구배 정제에 의해 AAV9 벡터를 생산했다.

그 후 AAV9-gGDE 벡터를 3 개월령 GSDIII 마우스에게 1x10¹² vg/마우스의 용량으로 주입하였으며, 이와 병행하여 CMV 프로모터의 번역 제어 하에 GDE 를 발현하는 듀얼 AAV 벡터를 2x10¹² vg/마우스의 용량으로 주입했다. 벡터 주입후 3 개월째에, 마우스를 희생시키고, 조직을 분석하여 GSDIII 의 생화학적 수정을 평가했다. GDE 에 특이적인 항체로 위에 기재된 바와 같이 처리된 마우스의 심장에 대해 수행한 웨스턴 블롯은 AAV9-gGDE 의 주입이 GDE 보다 작고 (추정 크기 ~130 KDa) 특이적 항-GDE 항체에 의해 인지되는 단백질의 발현을 유도한다는 것을 시사한다 (도 3). 그 후 본 발명자들은 AAV9-gGDE 를 주입한 GDE-KO 동물의 사두근에서의 글리코겐 축적을 CMV 의 전사 제어 하에 GDE 를 발현하는 듀얼 AAV9 벡터 (듀얼-GDE) 와 비교하여 평가했다. 도 4 의 그래프에서 AAV-처리된 동물에서 및 미처리 야생형 (WT) 및 KO 동물에서 측정된 글리코겐의 수준이 보고된다. gGDE 를 발현하는 단일 벡터를 이용한 치료는 글리코겐 축적을 듀얼 AAV 벡터로 관찰되는 것과 비슷한 수준까지 없앴다. 부가적으로, 와이어 행에 의한 근육 기능의 측정은 두 개의 접근법 모두가 근육 강도의 구조에서 동등하게 효율적이라는 것을 시사한다 (도 5). 종합하면, 이들 데이타는 근육에서의 AAV-매개되는 gGDE 발현은 GSDIII 마우스의 글리코겐 축적 및 근육 강도를 구조한다는 것을 시사한다.

그 후 본 발명자들은 인간 GDE 서열의 절두된 형태의 활성을 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 평가했다. 본 발명자들은 첫째로 간암 세포 (Huh-7) 를 CMV 프로모터의 전사 제어 하의 인간 GDE 에서 유래하는 하나의 절두된 형태를 코딩하는 플라스미드로 트랜스펙션시켰다. 발현 카세트는 또한 SV40 인트론 및 bGH 폴리아데닐화 신호를 함유했다. 트랜스펙션 후 2 일째에, 그 세포로부터 수득한 시토졸 추출물에서 활성을 측정했다. 한계 덱스트린으로부터의 글루코스에 기초하는, 활성 시험은 GDE 의 내생적 발현으로 인한 세포주에서의 기저 활성의 검출을 허용했다. 전체 크기 인간 GDE 과발현은 증가된 GDE 활성을 초래했다. 유사한 결과가 Δ4 절두된 인간 GDE 로 수득되었으나, 고릴라 GDE 로는 그렇지 않았다 (도 6). 그 후 본 발명자들은 GDE 를 발현하는 AAV 벡터의 근육내 주입에 의해 생체내에서 결과를 수득했다. GDE-KO 동물에게 인간 절두된 GDE (Δ1), 고릴라 GDE 를 발현하는 AAV9 벡터, 또는 인간 전체 크기 GDE 를 발현하는 듀얼 벡터를 근육내 주입했다. 주입 후 15 일째에, 앞정강근을 해부하고, GDE 발현 및 활성에 대해 분석했다 (도 7). 항-GDE 항체를 이용한 웨스턴 블롯 분석은 전체 크기 GDE 보다 분자량이 작은 밴드의 존재를 분명히 입증했다 (도 7).

SpC5.12 프로모터의 전사 제어 하의 야생형 (wt) 또는 코돈 최적화된 (co) 세 가지 상이한 절두된 hGDE 를 발현하는 AAV 벡터를 유도했다. 이들 벡터를 1E11 vg/마우스의 용량으로 암컷 GDE-KO 마우스의 오른쪽 앞정강근 (TA) 에 직접 주입했다. 주입 후 15 일째에, 주입된 마우스의 TA 로부터 수득된 추출물에서 GDE 활성을 측정했다. 어떠한 주입도 받지 않은 왼쪽 TA 에서 측정한 GDE 활성을 컨트롤 (Agl-/-, CTRL) 로서 사용했다. GDE 의 상이한 절두된 형태를 발현하는 단일 벡터 AAV 로 처리된 마우스의 TA 로부터 수득된 단백질 추출물은 컨트롤과 비교하여 더 높은 수준의 GDE 활성을 보였다 (도 8).

도 9 는 HEK293 세포에서 트랜스펙션에 의한 부가적 인간 절두된 GDE: Δ9 + Δ2/3; Δ10 + Δ2/3; Δ11 + Δ2/3; Δ12 + Δ2/3; Δ13 + Δ2/3 의 성공적 발현을 입증한다.

도 10 은 상기 인간 절두된 GDE 를 발현하는 AAV9 벡터로 주입 후 15 일째에, GDE-KO 마우스의 앞정강근에서의, 부가적 인간 절두된 GDE: Δ2/3; Δ9 + Δ2/3; Δ10 + Δ2/3; Δ13 + Δ2/3 의 성공적 발현을 추가로 입증한다.

제시된 데이타는 인간 GDE 또는 비-인간 GDE 의 절두된 형태인, GDE 의 더 짧은 형태는 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 활성 형태로 발현될 수 있고, GSDIII 마우스에서 축적된 글리코겐을 분해하는데 사용될 수 있다는 것을 명백히 입증한다.

SEQUENCE LISTING <110> GENETHON ET AL. <120> MINI-GDE FOR THE TREATMENT OF GLYCOGEN STORAGE DISEASE III <130> B2813PC00 <160> 63 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1532 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gly His Ser Lys Gln Ile Arg Ile Leu Leu Leu Asn Glu Met Glu 1 5 10 15 Lys Leu Glu Lys Thr Leu Phe Arg Leu Glu Gln Gly Tyr Glu Leu Gln 20 25 30 Phe Arg Leu Gly Pro Thr Leu Gln Gly Lys Ala Val Thr Val Tyr Thr 35 40 45 Asn Tyr Pro Phe Pro Gly Glu Thr Phe Asn Arg Glu Lys Phe Arg Ser 50 55 60 Leu Asp Trp Glu Asn Pro Thr Glu Arg Glu Asp Asp Ser Asp Lys Tyr 65 70 75 80 Cys Lys Leu Asn Leu Gln Gln Ser Gly Ser Phe Gln Tyr Tyr Phe Leu 85 90 95 Gln Gly Asn Glu Lys Ser Gly Gly Gly Tyr Ile Val Val Asp Pro Ile 100 105 110 Leu Arg Val Gly Ala Asp Asn His Val Leu Pro Leu Asp Cys Val Thr 115 120 125 Leu Gln Thr Phe Leu Ala Lys Cys Leu Gly Pro Phe Asp Glu Trp Glu 130 135 140 Ser Arg Leu Arg Val Ala Lys Glu Ser Gly Tyr Asn Met Ile His Phe 145 150 155 160 Thr Pro Leu Gln Thr Leu Gly Leu Ser 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1195 1200 Ile Gln Glu Ala Met Gln Lys His Met Gln Gly Ile Gln Phe Arg 1205 1210 1215 Glu Arg Asn Ala Gly Pro Gln Ile Asp Arg Asn Met Lys Asp Glu 1220 1225 1230 Gly Phe Asn Ile Thr Ala Gly Val Asp Glu Glu Thr Gly Phe Val 1235 1240 1245 Tyr Gly Gly Asn Arg Phe Asn Cys Gly Thr Trp Met Asp Lys Met 1250 1255 1260 Gly Glu Ser Asp Arg Ala Arg Asn Arg Gly Ile Pro Ala Thr Pro 1265 1270 1275 Arg Asp Gly Ser Ala Val Glu Ile Val Gly Leu Ser Lys Ser Ala 1280 1285 1290 Val Arg Trp Leu Leu Glu Leu Ser Lys Lys Asn Ile Phe Pro Tyr 1295 1300 1305 His Glu Val Thr Val Lys Arg His Gly Lys Ala Ile Lys Val Ser 1310 1315 1320 Tyr Asp Glu Trp Asn Arg Lys Ile Gln Asp Asn Phe Glu Lys Leu 1325 1330 1335 Phe His Val Ser Glu Asp Pro Ser Asp Leu Asn Glu Lys His Pro 1340 1345 1350 Asn Leu Val His Lys Arg Gly Ile Tyr Lys Asp Ser Tyr Gly Ala 1355 1360 1365 Ser Ser Pro Trp Cys Asp Tyr Gln Leu Arg Pro Asn Phe Thr Ile 1370 1375 1380 Ala Met Val Val Ala Pro Glu Leu Phe Thr Thr Glu Lys Ala Trp 1385 1390 1395 Lys Ala Leu Glu Ile Ala Glu Lys Lys Leu Leu Gly Pro Leu Gly 1400 1405 1410 Met Lys Thr Leu Asp Pro Asp Asp Met Val Tyr Cys Gly Ile Tyr 1415 1420 1425 Asp Asn Ala Leu Asp Asn Asp Asn Tyr Asn Leu Ala Lys Gly Phe 1430 1435 1440 Asn Tyr His Gln Gly Pro Glu Trp Leu Trp Pro Ile Gly Tyr Phe 1445 1450 1455 Leu Arg Ala Lys Leu Tyr Phe Ser Arg Leu Met Gly Pro Glu Thr 1460 1465 1470 Thr Ala Lys Thr Ile Val Leu Val Lys Asn Val Leu Ser Arg His 1475 1480 1485 Tyr Val His Leu Glu Arg Ser Pro Trp Lys Gly Leu Pro Glu Leu 1490 1495 1500 Thr Asn Glu Asn Ala Gln Tyr Cys Pro Phe Ser Cys Glu Thr Gln 1505 1510 1515 Ala Trp Ser Ile Ala Thr Ile Leu Glu Thr Leu Tyr Asp Leu 1520 1525 1530 <210> 2 <211> 1376 <212> PRT <213> artificial <220> <223> D1 hGDE <400> 2 Met Ile His Phe Thr Pro Leu Gln Thr Leu Gly Leu Ser Arg Ser Cys 1 5 10 15 Tyr Ser Leu Ala Asn Gln Leu Glu Leu Asn Pro Asp Phe Ser Arg Pro 20 25 30 Asn Arg Lys Tyr Thr Trp Asn Asp Val Gly Gln Leu Val Glu Lys Leu 35 40 45 Lys Lys Glu Trp Asn Val Ile Cys Ile Thr Asp Val Val 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gcgggagtcg ctgcgttgcc ttcgccccgt gccccgctcc gccgccgcct cgcgccgccc 60 gccccggctc tgactgaccg cgttactccc acaggtgagc gggcgggacg gcccttctcc 120 tccgggctgt aattagcgct tggtttaatg acggcttgtt tcttttctgt ggctgcgtga 180 aagccttgag gggctccggg agggcccttt gtgcgggggg agcggctcgg ggggtgcgtg 240 cgtgtgtgtg tgcgtgggga gcgccgcgtg cggctccgcg ctgcccggcg gctgtgagcg 300 ctgcgggcgc ggcgcggggc tttgtgcgct ccgcagtgtg cgcgagggga gcgcggccgg 360 gggcggtgcc ccgcggtgcg gggggggctg cgaggggaac aaaggctgcg tgcggggtgt 420 gtgcgtgggg gggtgagcag ggggtgtggg cgcgtcggtc gggctgcaac cccccctgca 480 cccccctccc cgagttgctg agcacggccc ggcttcgggt gcggggctcc gtacggggcg 540 tggcgcgggg ctcgccgtgc cgggcggggg gtggcggcag gtgggggtgc cgggcggggc 600 ggggccgcct cgggccgggg agggctcggg ggaggggcgc ggcggccccc ggagcgccgg 660 cggctgtcga ggcgcggcga gccgcagcca ttgcctttta tggtaatcgt gcgagagggc 720 gcagggactt cctttgtccc aaatctgtgc ggagccgaaa tctgggaggc gccgccgcac 780 cccctctagc gggcgcgggg cgaagcggtg cggcgccggc aggaaggaaa tgggcgggga 840 gggccttcgt gcgtcgccgc 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catgaaggac gaaggtttta atataactgc aggagttgat 3420 gaagaaacag gatttgttta tggaggaaat cgtttcaatt gtggcacatg gatggataaa 3480 atgggagaaa gtgacagagc tagaaacaga ggaatcccag ccacaccaag agatgggtct 3540 gctgtggaaa ttgtgggcct gagtaaatct gctgttcgct ggttgctgga attatccaaa 3600 aaaaatattt tcccttatca tgaagtcaca gtaaaaagac atggaaaggc tataaaggtc 3660 tcatatgatg agtggaacag aaaaatacaa gacaactttg aaaagctatt tcatgtttcc 3720 gaagaccctt cagatttaaa tgaaaagcat ccaaatctgg ttcacaaacg tggcatatac 3780 aaagatagtt atggagcttc aagtccttgg tgtgactatc agctcaggcc taattttacc 3840 atagcaatgg ttgtggcccc tgagctcttt actacagaaa aagcatggaa agctttggag 3900 attgcagaaa aaaaattgct tggtcccctt ggcatgaaaa ctttagatcc agatgatatg 3960 gtttactgtg gaatttatga caacgcatta gacaatgaca actacaatct tgctaaaggt 4020 ttcaattatc accaaggacc tgagtggctg tggcctattg ggtattttct tcgtgcaaaa 4080 ttatattttt ccagattgat gggcccggag actactgcaa agactatagt tttggttaaa 4140 aatgttcttt cccgacatta tgttcatctt gagagatccc cttggaaagg acttccagaa 4200 ctgaccaatg agaatgccca gtactgtcct ttcagctgtg aaacacaagc ctggtcaatt 4260 gctactattc ttgagacact ttatgattta tag 4293 <210> 63 <211> 4215 <212> DNA <213> artificial <220> <223> delta-13 GDE (isoform 1 (SEQ ID NO:1); wt version) <400> 63 atgcagacat ttttagctaa gtgtttggga ccttttgatg aatgggaaag cagacttagg 60 gttgcaaaag aatcaggcta caacatgatt cattttaccc cattgcagac tcttggacta 120 tctaggtcat gctactccct tgccaatcag ttagaattaa atcctgactt ttcaagacct 180 aatagaaagt atacctggaa tgatgttgga cagctagtgg aaaaattaaa aaaggaatgg 240 aatgttattt gtattactga tgttgtctac aatcatactg ctgctaatag taaatggatc 300 caggaacatc cagaatgtgc ctataatctt gtaaattctc cacacttaaa acctgcctgg 360 gtcttagaca gagcactttg gcgtttctcc tgtgatgttg cagaagggaa atacaaagaa 420 aagggaatac ctgctttgat tgaaaatgat caccatatga actccatccg aaaaataatt 480 tgggaggata tttttccaaa gcttaaactc tgggaatttt tccaagtaga tgtcaacaaa 540 gcggttgagc aatttagaag acttcttaca caagaaaata ggcgagtaac caagtctgat 600 ccaaaccaac accttacgat tattcaagat cctgaataca gacggtttgg ctgtactgta 660 gatatgaaca ttgcactaac gactttcata ccacatgaca aggggccagc agcaattgaa 720 gaatgctgta attggtttca taaaagaatg gaggaattaa attcagagaa gcatcgactc 780 attaactatc atcaggaaca ggcagttaat tgccttttgg gaaatgtgtt ttatgaacga 840 ctggctggcc atggtccaaa actaggacct gtcactagaa agcatccttt agttaccagg 900 tattttactt tcccatttga agagatagac ttctccatgg aagaatctat gattcatctg 960 ccaaataaag cttgttttct gatggcacac aatggatggg taatgggaga tgatcctctt 1020 cgaaactttg ctgaaccggg ttcagaagtt tacctaagga gagaacttat ttgctgggga 1080 gacagtgtta aattacgcta tgggaataaa ccagaggact gtccttatct ctgggcacac 1140 atgaaaaaat acactgaaat aactgcaact tatttccagg gagtacgtct tgataactgc 1200 cactcaacac ctcttcacgt agctgagtac atgttggatg ctgctaggaa tttgcaaccc 1260 aatttatatg tagtagctga actgttcaca ggaagtgagg acctagacaa tgtctttgtt 1320 actagactgg gcattagttc cttaataaga gaggcaatga gtgcatataa tagtcatgaa 1380 gagggcagat tagtttaccg atatggagga gaacctgttg gatcctttgt tcagccctgt 1440 ttgaggcctt taatgccagc tattgcacat gccctgttta tggatattac gcatgataat 1500 gagtgtccta ttgtgcatag atcagcgtat gatgctcttc caagtactac aattgtttct 1560 atggcatgtt gtgctagtgg aagtacaaga ggctatgatg aattagtgcc tcatcagatt 1620 tcagtggttt ctgaagaacg gttttacact aagtggaatc ctgaagcatt gccttcaaac 1680 acaggtgaag ttaatttcca aagcggcatt attgcagcca ggtgtgctat cagtaaactt 1740 catcaggagc ttggagccaa gggttttatt caggtgtatg tggatcaagt tgatgaagac 1800 atagtggcag taacaagaca ctcacctagc atccatcagt ctgttgtggc tgtaactaga 1860 actgctttca ggaatcccaa gacttcattt tacagcaagg aagtgcctca aatgtgcatc 1920 cctggcaaaa ttgaagaagt agttcttgaa gctagaacta ttgagagaaa cacgaaacct 1980 tataggaagg atgaaaattc aatcaatgga acaccagata tcacagtaga aattagagaa 2040 catattcagc ttaatgaaag taaaattgtt aaacaagctg gagttgccac aaaagggccc 2100 aatgaatata ttcaagaaat agaatttgaa aacttgtctc caggaagtgt tattatattc 2160 agagttagtc ttgatccaca tgcacaagtc gctgttggca ttcttcgaaa tcatctgaca 2220 caattcagtc ctcactttaa atctggcagc ctagctgttg acaatgcaga tcctatatta 2280 aaaattcctt ttgcttctct tgcctataga ttaactttgg ctgagctaaa tcagatcctt 2340 taccgatgtg aatcagaaga aaaggaagat ggtggagggt gctatgacat accaaactgg 2400 tcagccctta aatatgcagg tcttcaaggt ttaatgtctg tattggcaga aataagacca 2460 aagaatgact tggggcatcc tttttgtaat aatttgaggt ctggagattg gatgattgac 2520 tatgtcagta accggcttat ttcacgatca ggaactattg ctgaagttgg taaatggttg 2580 caggctatgt tcttctacct gaagcagatc ccacgttacc ttatcccatg ttactttgat 2640 gctatattaa ttggtgcata taccactctt ctggatacag catggaagca gatgtcaagc 2700 tttgttcaga atggttcaac ctttgtgaaa cacctttcat tgggttcagt tcaactgtgt 2760 ggagtaggaa aattcccttc cctgccaatt ctttcacctg ccctaatgga tgtaccttat 2820 aggttaaatg agatcacaaa agaaaaggag caatgttgtg tttctctagc tgcaggctta 2880 cctcattttt cttctggtat tttccgctgc tggggaaggg atacttttat tgcacttaga 2940 ggtatactgc tgattactgg acgctatgta gaagccagga atattatttt agcatttgcg 3000 ggtaccctga ggcatggtct cattcctaat ctactgggtg aaggaattta tgccagatac 3060 aattgtcggg atgctgtgtg gtggtggctg cagtgtatcc aggattactg taaaatggtt 3120 ccaaatggac tagacattct caagtgccca gtttccagaa tgtatcctac agatgattct 3180 gctcctttgc ctgctggcac actggatcag ccattgtttg aagtcataca ggaagcaatg 3240 caaaaacaca tgcagggcat acagttccga gaaaggaatg ctggtcccca gatagatcga 3300 aacatgaagg acgaaggttt taatataact gcaggagttg atgaagaaac aggatttgtt 3360 tatggaggaa atcgtttcaa ttgtggcaca tggatggata aaatgggaga aagtgacaga 3420 gctagaaaca gaggaatccc agccacacca agagatgggt ctgctgtgga aattgtgggc 3480 ctgagtaaat ctgctgttcg ctggttgctg gaattatcca aaaaaaatat tttcccttat 3540 catgaagtca cagtaaaaag acatggaaag gctataaagg tctcatatga tgagtggaac 3600 agaaaaatac aagacaactt tgaaaagcta tttcatgttt ccgaagaccc ttcagattta 3660 aatgaaaagc atccaaatct ggttcacaaa cgtggcatat acaaagatag ttatggagct 3720 tcaagtcctt ggtgtgacta tcagctcagg cctaatttta ccatagcaat ggttgtggcc 3780 cctgagctct ttactacaga aaaagcatgg aaagctttgg agattgcaga aaaaaaattg 3840 cttggtcccc ttggcatgaa aactttagat ccagatgata tggtttactg tggaatttat 3900 gacaacgcat tagacaatga caactacaat cttgctaaag gtttcaatta tcaccaagga 3960 cctgagtggc tgtggcctat tgggtatttt cttcgtgcaa aattatattt ttccagattg 4020 atgggcccgg agactactgc aaagactata gttttggtta aaaatgttct ttcccgacat 4080 tatgttcatc ttgagagatc cccttggaaa ggacttccag aactgaccaa tgagaatgcc 4140 cagtactgtc ctttcagctg tgaaacacaa gcctggtcaa ttgctactat tcttgagaca 4200 ctttatgatt tatag 4215

Claims

기준 전장 인간 GDE 서열, 특히 SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:40 또는 SEQ ID NO:41 에 제시된 아미노산 서열을 갖는 기준 전장 인간 GDE 서열에 대해 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 125, 150, 175, 190, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 개 또는 적어도 약 525 개 아미노산이 결실된, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드.
제 1 항에 있어서, 하기와 같은, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드:
(i) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:1 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:1 에 대해 적어도 위치 429-666, 770-892, 1088-1194, 및 1235-1532 에서의 아미노산 잔기를 포함하거나;
(ii) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:40 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:40 에 대해 적어도 위치 412-649, 753-875, 1071-1177, 1218-1515 에서의 아미노산 잔기를 포함하거나; 또는
(iii) 기준 전장 인간 GDE 서열은 SEQ ID NO:41 에 제시된 아미노산 서열을 갖고, 상기 절두된 인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:41 에 대해 적어도 위치 413-650, 754-876, 1072-1178, 1219-1516 에서의 아미노산 잔기를 포함한다.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 표 2 에 제시된 바와 같은, 결실 또는 결실의 조합을 포함하는, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO:2-6 및 SEQ ID NO:48-52 로부터 선택되는 서열을 갖는, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO:5 로 이루어지는 아미노산 서열을 갖는, 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자.
하기를, 바람직하게는 이 순서대로, 포함하는 핵산 구축물:
- 프로모터;
- 임의로, 인트론;
- 제 6 항의 핵산 분자; 및
- 폴리아데닐화 신호.
하기를 포함하는 벡터, 특히 바이러스 벡터:
- 제 6 항의 핵산 분자; 또는
- 제 7 항의 핵산 구축물.
기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 구축물을 포함하는 바이러스 벡터로서, 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드는 약 1500 개 미만의 아미노산을 포함하는, 바이러스 벡터.
제 9 항에 있어서, 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드는 SEQ ID NO:11 의 말 GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:12 의 고릴라 GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:13 의 오랑우탄 GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:14 의 검은날여우박쥐 (Pteropus alecto) GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:15 의 수티 망가베이 GDE 폴리펩티드, SEQ ID NO:16 의 오리너구리 GDE 폴리펩티드, 및 SEQ ID NO:17 의 오리 GDE 폴리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드는 바람직하게는 SEQ ID NO:12 의 고릴라 GDE 폴리펩티드인, 바이러스 벡터.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, AAV 벡터인, 바이러스 벡터.
제 6 항의 핵산 분자, 제 7 항의 핵산 구축물 또는 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 바이러스 벡터로 형질전환된 단리된 세포로서, 세포는 특히 간 세포, 근육 세포, 심장 세포 또는 CNS 세포인, 단리된 세포.
약제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드, 제 9 항에 정의된 바와 같은 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드, 제 6 항의 핵산 분자, 제 7 항의 핵산 구축물, 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 바이러스 벡터, 또는 제 12 항에 따른 단리된 세포.
GSDIII (코리병) 의 치료 방법에서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 기능성 절두된 인간 GDE 폴리펩티드, 제 9 항에 정의된 바와 같은 기능성 비-인간 GDE 폴리펩티드, 제 6 항의 핵산 분자, 제 7 항의 핵산 구축물, 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 바이러스 벡터, 또는 제 12 항에 따른 단리된 세포.
GSDIII (코리병) 의 치료 방법에서 사용하기 위한, SEQ ID NO:12 의 고릴라 GDE 폴리펩티드.