KR102183300B1

KR102183300B1 - 광역동 항암 치료의 내성 극복용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR102183300B1
Application number: KR1020190043648A
Authority: KR
Inventors: 강석구; 오승재; 박준성
Original assignee: 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2019-04-15
Filing date: 2019-04-15
Publication date: 2020-11-26
Also published as: KR20200121080A

Abstract

본 발명은 암의 표적 치료를 위한 광역동 치료(Photo Dynamic therapy; PDT)에 대한 내성을 극복하거나 상기 광역동 치료의 감수성을 증진시킬 수 있는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 보체 단백질 C5의 활성 억제제 또는 상기 C5를 코딩하는 유전자의 발현 억제제를 유효 성분으로 포함한다.

Description

광역동 항암 치료의 내성 극복용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for overcoming resistance to photodynamic therapy against cancer}

본 발명은 암의 표적 치료를 위한 광역동 치료(Photo Dynamic therapy; PDT)에 대한 내성을 극복하거나 상기 광역동 치료의 감수성을 증진시킬 수 있는 약학적 조성물에 관한 것이다.

암은 인간 건강에 가장 치명적인 위협 중의 하나이다. 미국에서만 매년 1백 3십만명 정도의 새로운 암 환자가 발생하고, 이는 심혈관계 질환 다음으로 두 번째로 높은 사망 원인이며, 사망자 4명 중의 대략 1명이 암 환자인 것으로 추정된다.

이러한 사망의 대부분은 고형암으로 인한 것이다. 특정 암의 의학적 치료에는 상당한 진보가 있어 왔지만, 모든 암에 대한 전반적인 5년 생존율은 과거 20년간 약 10％ 정도만 개선되었다. 암, 또는 악성 종양은 제어되지 않는 방식으로 신속하게 전이 및 성장하기 때문에, 제시간에 이를 검출하고 치료하는 것이 극도로 어렵다.

현재, 암의 치료를 위해서는 수술 요법, 방사선 치료 요법 및 화학요법 등이 사용되고 있다. 이 중에서, 화학요법은 항암제를 이용하여 암을 치료하는 방법을 말하며 융모막 암(choriocarcinoma)에 메토트레세이트(methotrexate)를 사용하여 완치효과를 얻음으로써 본격적으로 사용되었다. 오늘날에는 약 60여종의 다양한 항암제가 사용되고 있으며, 최근 암 발생 및 암 세포의 특성에 관한 지식이 많이 알려짐에 따라, 새로운 항암제 개발에 관한 연구가 활발하게 진행되고 있다.

그러나 화학 요법은 지속적인 항암제 투여에 의하여 발생한 암 세포의 내성 때문에 치료 효과가 떨어지는 문제점을 가지고 있다. 암 환자에 대한 항암 화학 요법이 성공하기 위해서는 정상 조직이 살아남을 수 있는 혈중 농도에서 환자는 부작용을 감수할 수 있어야 하고 암 세포는 살해되어야 하는데, 항암제에 대한 약제 내성은 암 세포를 죽일 수 있는 농도에 도달할 수 있는 양의 항암제를 투여했음에도 불구하고 암 세포가 죽지 않는 경우를 말한다. 항암제 내성은 환자 개개인에 따라 다를 수 있으며 심지어 같은 조직으로부터 유래된 종양들 사이의 유전적 차이 등을 포함한 다양한 인자들에 의해 유발될 수 있다.

더불어 화학 요법은 암 세포의 사멸과 정상세포의 생존을 위한 적절한 농도를 결정하는 데에도 많은 문제점을 가지고 있다. 암 세포를 더 효과적으로 치료하기 위해 높은 농도의 항암제를 투여하게 되면 정상 세포까지 세포사멸을 유도할 수 있기 때문에 낮은 농도의 항암제를 투여해도 암 세포의 성장을 억제하거나 사멸을 유도할 수 있는 방법의 개발이 필요하다.

한편, 광역동 치료법(Photodynamic therapy, PDT)은 최근 주목받고 있는 암 치료 방법 중 하나이다. 광역동 치료에 사용되는 광감작제(photosensitizer)는 빛에 노출되지 않을 경우 세포독성이 거의 없다가, 특정 파장의 빛을 조사하면 광감작제가 빛을 받아 여기되면서 발생되는 광 에너지가 종양 조직 내의 산소로 전달되고, 기저상태에 있던 산소는 화학 반응성이 뛰어난 반응성 산소종 (단일항산소(singlet oxygen), 산소 라디칼, 초과산화물(superoxide) 및 과산화물(peroxide))을 발생시키게 된다. 이러한 반응성 산소종은 주변 세포성분과 혈관조직을 화학적으로 파괴하기 시작하여 세포자멸괴사(apoptosis)와 세포괴사(necrosis)로 진행시킨다. 또한, 이러한 광감작제는 정맥 내 투여 후 암 조직에 특이적으로 축적되는 성질을 가지고 있어, 일정 시간이 지난 뒤에 특정 파장의 빛을 조사하게 되면 암 조직만 괴사하고 정상조직은 보존될 수 있다. 따라서 광역동 치료는 일반적인 항암제 치료 요법에 비해 부작용 완화에 큰 장점을 가지고 있다. 이처럼, 광역동 치료는 정상 세포를 보존하면서 암 세포만 선택적으로 제거할 수 있는 장점이 있으며, 대부분 전신 마취의 위험성을 배제할 수 있고, 간단한 국소 마취만으로 시술할 수 있는 등 시술이 용이한 장점도 있다.

그러나 현재 사용 중인 광역동 치료는 빛의 투과 제한으로 부피가 큰 종양에는 사용되고 있지 못하며 특히, 종양 내의 광감작제의 농도가 낮아 효율적인 치료 효과를 보이지 못하고 있다.
(특허문헌 1) KR10-2018-0138937 A

본 발명의 일 목적은 광역동 항암 치료의 내성 극복용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명의 다른 목적은 광역동 항암 치료의 감수성 증진용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명의 또 다른 목적은 광역동 항암 치료의 내성 극복 또는 감수성 증진용 약물을 스크리닝하는 방법을 제공하고자 한다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명의 일 구현 예에 따르면, 보체 단백질 C5(Complement component 5; C5)의 활성 억제제 또는 상기 C5를 코딩하는 유전자의 발현 억제제를 유효 성분으로 포함하는, 광역동 항암 치료의 내성 극복용 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 보체 단백질 C5의 활성 억제제 또는 상기 C5를 코딩하는 유전자의 발현 억제제를 유효 성분으로 포함하는, 광역동 항암 치료의 감수성 증진용 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 상기 "보체 단백질 C5(Complement component 5)"는 단백질 분해 효소 C5-전환효소(convertase)에 의해 보체 단백질 C5를 C5a 및 C5b 단편으로 절단하여 방출되는 단백질이다. C5a는 염증성 펩타이드로, 보체 활성화, MAC 형성, 선천 면역 세포의 유도와 알러지 반응에서 히스타민 방출과 관련된다. C5의 기원은 간세포이나, 그 합성은 대식세포에서 발견되기도 하는데, 이때 C5a의 국소적 증가가 발생한다. 본 발명에서 상기 보체 단백질 C5는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지거나, 서열번호 2로 표시되는 염기 서열로 코딩될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 목적상 상기 보체 단백질 C5는 보체 단백질 C5a인 것이 바람직하고, 이때 상기 보체 단백질 C5a는 J Biol Chem. 1978 Oct 10;253(19):6955-64에 따라 서열번호 3으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 보체 단백질 C5의 활성 억제제는 상기 보체 단백질 C5에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 모방체, 기질 유사체, 앱타머 및 항체로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 화합물은 상기 보체 단백질 C5에 특이적으로 결합하여 이의 활성을 억제할 수 있는 임의의 화합물을 모두 포함한다.

본 발명에서 상기 펩티드 모방체(Peptide Minetics)는 상기 보체 단백질 C5의 결합 도메인을 억제하여 상기 보체 단백질 C5의 활성을 억제하는 것이다. 펩티드 모방체는 펩티드 또는 비펩티드일 수 있고, psi 결합(Benkirane, N., et al. J.Biol. Chem., 271:33218-33224, 1996)과 같은, 비펩티드 결합에 의해 결합된 아미노산으로 구성될 수 있다. 또한, "구조적으로 강제된(conformationally constrained)" 펩티드, 고리형 모방체(cyclic mimetics), 적어도 하나의 고리밖 도메인(exocyclic domain), 결합 부분(결합 아미노산) 및 활성 부위를 포함하는 고리형 모방체일 수 있다. 펩티드 모방체는 지에이디디45감마 단백질의 이차구조 특성과 유사하게 구조화되고 항체(Park, B. W. et al. Nat Biotechnol 18, 194-198, 2000) 또는 수용성 수용체(Takasaki, W. et al. Nat Biotechnol 15, 1266-1270, 1997)와 같은 거대한 분자의 억제 특성을 모방할 수 있으며, 천연의 길항제와 동등한 효과로 작용할 수 있는 신규한 소분자일 수 있다(Wrighton, N. C. et al. Nat Biotechnol 15, 1261-1265, 1997).

본 발명에서 상기 앱타머(aptamer)는 단일 사슬 DNA 또는 RNA 분자로서, SELEX(systematic evolution of ligands by exponential enrichment)라 불리는 올리고 뉴클레오티드 (oligonucleotide) 라이브러리를 이용한 진화적인 방법에 의해 특정 화학 분자나 생물학적 분자에 높은 친화력과 선별력을 갖고 결합하는 올리고머를 분리하여 수득할 수 있다. 앱타머는 표적에 특이적으로 결합하고 표적의 활성을 조정할 수 있는데, 예컨대, 결합을 통하여 표적의 기능을 차단할 수 있다.

본 발명에서 상기 항체는 보체 단백질 C5에 특이적이고 직접적으로 결합하여 보체 단백질 C5의 활성을 효과적으로 억제할 수 있다. 상기 보체 단백질 C5에 특이적으로 결합하는 항체로는 폴리클로날(polyclonal) 항체 또는 모노클로날(monoclonal) 항체를 사용하는 것이 바람직하며, 상기 항체는 당업자에게 알려진 공지의 방법으로 제작할 수도 있으며, 상업적으로 알려진 항체를 구입하여 사용할 수 있다.

본 발명에서 상기 C5를 코딩하는 유전자의 발현 억제제는 상기 C5를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하여 상기 유전자의 발현을 저해하는 siRNA, shRNA, miRNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임(ribozyme), DNAzyme, PNA(peptide nucleic acids) 및 유전자 가위(CRISPR/Cas-9)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 안티센스 뉴클레오티드는 왓슨-크릭(Watson-Crick) 염기쌍에 정의된 바에 따라, DNA, 미성숙-mRNA 또는 성숙된 mRNA의 상보적 염기서열에 결합(혼성화)하여 DNA에서 단백질로서 유전정보의 흐름을 방해하는 것이다.

본 발명에서 상기 siRNA(small interference RNA)는 RNA 방해 또는 유전자 사일런싱을 매개할 수 있는 핵산 분자로서, 21 내지 25 뉴클레오티드 크기의 작은 RNA 조각을 의미한다. 본 발명의 siRNA는 센스 가닥(mRNA 서열에 상응하는(corresponding) 서열)과 안티센스 가닥(mRNA 서열에 상보적인 서열)이 서로 반대쪽에 위치하여 이중쇄를 이루는 구조를 가질 수 있으며, 자기-상보성(self-complementary) 센스 및 안티센스 가닥을 가지는 단일쇄 구조를 가질 수 있다. 본 발명의 siRNA는 RNA끼리 짝을 이루는 이중사슬 RNA 부분이 완전히 쌍을 이루는 것에 한정되지 않고 미스매치(대응하는 염기가 상보적이지 않음), 벌지(일방의 사슬에 대응하는 염기가 없음) 등에 의하여 쌍을 이루지 않는 부분이 포함될 수 있다. 본 발명에서 상기 siRNA는 서열번호 4 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 siRNA의 단독; 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 shRNA(short hairpin RNA)는 siRNA의 고가의 생합성 비용, 낮은 세포 형질감염 효율로 인한 RNA 간섭 효과의 단시간 유지 등의 단점을 극복하기 위한 것으로 RNA 중합효소 Ⅲ의 프로모터로부터 아데노바이러스, 렌티 바이러스 및 플라스미드 발현 벡터 시스템을 이용하여 이를 세포 내로 도입하여 발현시키는 방식을 이용한다. 이러한 shRNA는 세포 내에 존재하는 siRNA 프로세싱 효소(Dicer or Rnase Ⅲ)에 의해 정확한 구조를 갖는 siRNA로 전환되어 목적 유전자의 사일런싱을 유도함이 널리 알려져 있다.

본 발명에서 상기 miRNA(microRNA)는 21-25 뉴클레오타이드의 단일 가닥 RNA 분자로써, 타겟 mRNA의 파쇄 또는 해독단계에서의 억제를 통하여 진핵생물의 유전자 발현을 제어하는 조절물질이다. 이러한 miRNA는 두 단계의 프로세싱으로 이루어진다. 최초의 miRNA 전사체(primary miRNA)가 핵 안에서 Drosha라는 RNaseⅢ 타입효소에 의해 70-90 염기 정도의 스템-루프 구조, 즉 pre-miRNA로 만들어지고, 이후 세포질로 이동하여 다이서(Dicer)라는 효소에 의해 절단되어 21-25 염기의 성숙한 miRNA로 만들어진다. 이렇게 생성된 miRNA는 표적 mRNA에 상보적으로 결합하여 전사 후 유전자 억압자(post-transcriptional gene suppressor)로써 작용하며, 번역 억제와 mRNA 불안정화를 유도한다. miRNAs는 다양한 생리학적 현상 및 질환에 관여한다.

본 발명에 상기 "PNA(Peptide Nucleic Acid)"는 인공적으로 합성된, DNA 또는 RNA와 비슷한 중합체를 가리키며, 1991년 덴마크 코펜하겐 대학교의 Nielsen, Egholm, Berg와 Buchardt 교수에 의해 처음으로 소개되었다. DNA는 인산-리보스당 골격을 갖는데 반해, PNA는 펩타이드 결합에 의해 연결된 반복된 N-(2-아미노에틸)-글리신 골격을 가지며, 이로 인해 DNA 또는 RNA에 대한 결합력과 안정성이 크게 증가되어 분자 생물학, 진단 분석 및 안티센스 치료법에 사용되고 있다. PNA는 문헌[Nielsen PE, Egholm M, Berg RH, Buchardt O (December 1991). "Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide". Science 254 (5037): 1497-1500]에 상세하게 개시되어 있다.

본 발명에서 상기 "CRISPRs(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)"는 유전자 서열이 밝혀진 박테리아의 대략 40% 및 유전자 서열이 밝혀진 고세균의 90%의 유전체에서 발견되는 여러 짧은 직접 반복을 포함하는 좌위일 수 있다. 플라스미드 및 파지 등의 외인성 유전적 요소에 저항성을 부여한다는 점에서, CRISPR는 원핵 면역 시스템으로서 기능할 수 있다. CRISPR 시스템은 획득 면역의 한 형태를 제공한다. 스페이서(spacers)라고 불리는 외인성 DNA의 짧은 부분은 CRISPR 반복 사이의 게놈에 편입되고, 과거 노출을 기억하는 역할을 한다. 그때 CRISPR 스페이서는 진핵 유기체에서 RNAi와 유사한 방식으로 외인성 유전적 요소를 인지하고 묵살(silence)하는데 사용된다.

본 발명에서 "Cas 단백질"은 CRISPR/Cas 시스템에서 필수적인 단백질 요소를 의미하고, RNA 가이드 서열에 의해 결정되는 위치의 특정 부위에 이중 가닥 파괴를 생성한다. 모든 가이드 RNA는 Cas에 결합하는 동일한 스캐폴드 서열뿐만 아니라 구조 G-N20-GG를 가진, Cas-RNA 복합체 절단 특이성을 제공하는 가변 표적화 서열을 포함한다. Cas 단백질 및 가이드 RNA의 공동발현은 인간 게놈 내에서 효율적 절단 및 서열-특이적 위치에서의 교란을 제공하게 되는데, 여기서 서열-특이적 절단은 가이드 RNA 서열에 의해 정해지게 된다. Cas 및 여러 표적들에 특이적인 가이드 RNA의 공동발현은 표적 부위들 사이에 개입하는 영역의 효율적 결실을 유도한다.

본 발명에서 상기 Cas 단백질은 단백질 전달 도메인 (protein transduction domain)과 연결될 수 있다. 상기 단백질 전달 도메인은 폴리-아르기닌(poly-arginine) 도메인 또는 HIV로부터 유래한 TAT 단백질일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 Cas 단백질은 가이드 RNA와 복합체를 형성할 때 엔도뉴클레아제 또는 니카아제 활성을 갖는다면, 어떠한 Cas 단백질일 수 있다. 다만, 바람직하게, 상기 Cas 단백질은 Cas9 단백질 또는 이의 변이체일 수 있다.

여기서, 상기 Cas9 단백질의 변이체는 촉매적 아스파라긴산 잔기 (catalytic aspartate residue)가 임의의 다른 아미노산으로 변경된 Cas9의 돌연변이 형태일 수 있다. 바람직하게, 다른 아미노산은 알라닌(alanine)일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

추가로, Cas9 단백질은 스트렙토코커스 sp. (Streptococcus sp.), 바람직하게는 스트렙토코커스 피요젠스 (Streptococcus pyogens)와 같은 유기체로부터 분리된 것 또는 재조합 단백질일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 본 발명에서 상기 가이드 RNA는 표적 DNA에 특이적인 RNA로, Cas 단백질과 복합체를 형성할 수 있고, Cas 단백질을 표적 DNA에 가져오는 RNA를 의미할 수 있다.

본 발명에서, 상기 가이드 RNA로는 CRISPR RNA (crRNA)일 수 있고, 바람직하게는 상기 crRNA를 포함하는 이중RNA (dual RNA)일 수 있다.

본 발명에서 상기 crRNA는 표적 DNA와 혼성화될 수 있다.

또한, 본 발명에서 상기 가이드 RNA는 단일-사슬 가이드 RNA 또는 이중RNA의 crRNA의 5' 말단에서 하나 또는 그 이상의 추가적인 뉴클레오타이드를 더 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 가이드 RNA는 단일-사슬 가이드 RNA 또는 이중RNA의 crRNA의 5' 말단에 2개의 추가적인 구아닌(guanine) 뉴클레오타이드를 더 포함할 수 있다.

본 발명에서 상기 가이드 RNA는 RNA의 형태 또는 가이드 RNA를 암호화하는 DNA의 형태로 세포 또는 유기체에 전달될 수 있다. 가이드 RNA는 분리된 RNA의 형태, 바이러스 벡터에 포함되어 있는 RNA, 또는 벡터에 암호화되어있는 형태일 수도 있다. 바람직하게, 상기 벡터는 바이러스 벡터, 플라스미드 벡터, 또는 아그로박테리움 (agrobacterium) 벡터일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명에서 상기 가이드 RNA를 암호화하는 DNA는 가이드 RNA를 암호화하는 서열을 포함하는 벡터일 수 있다. 예를 들어, 분리된 가이드 RNA 또는 가이드 RNA를 암호화하는 서열 및 프로모터를 포함하는 플라스미드 DNA를 세포 또는 유기체에 형질주입하여, 세포 또는 유기체에 가이드 RNA를 전달할 수 있다. 다른 방법으로, 바이러스-매개 유전자 전달을 이용하여 가이드 RNA를 세포 또는 유기체에 전달할 수 있다. 가이드 RNA가 분리된 RNA의 형태로 세포 또는 유기체에 형질주입될 때, 당업계에 알려진 임의의 인 비트로 전사 시스템을 사용하여 인 비트로 전사함으로써 가이드 RNA를 제조할 수 있다. 가이드 RNA는, 바람직하게, 가이드 RNA를 암호화하는 서열을 포함하는 플라스미드의 형태보다 분리된 RNA의 형태로 세포에 전달된다. 본 발명에서 상기 "분리된 RNA"는 "네이키드 RNA (naked RNA)"와 교체하여 사용할 수 있다. 이는 클로닝 단계를 필요로 하지 않기 때문에 비용 및 시간을 절약할 수 있다. 하지만, 가이드 RNA의 형질주입을 위한 플라스미드 DNA 또는 바이러스-매개 유전자 전달의 사용이 배제되는 것은 아니다.

본 발명에서 Cas 단백질 및 가이드 RNA를 포함하는 CRISPR-Cas 시스템 조성물은, 표적에 대한 가이드 RNA의 특이성 및 Cas 단백질의 엔도뉴클레아제 또는 니카아제 활성 때문에 표적 DNA를 특이적으로 절단할 수 있다.

또한, 본 발명에서 상기 "절단"은 뉴클레오타이드 분자의 공유 결합 백본 (covalent backbone)의 파손 (breakage)을 의미할 수 있다.

본 발명에서, 가이드 RNA는 절단하고자 하는 표적으로, 보체 단백질 C5를 코딩하는 유전자의 적어도 일부에 특이적이 되도록 제조될 수 있다. 또한, 보체 단백질 C5를 코딩하는 유전자로, 서열번호 2로 표시되는 유전자를 이용하여 설계할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 "광역동 치료(photodynamic therapy, PDT)"란, 빛과 광감각제(photosensitizer)의 조합을 이용한 의학적 치료로서, 작용기전은 크게 광감각제의 종양 선택적 축적에 대한 분자적 기전과 광감각제와 빛의 상호작용에 따른 종양 파괴 기전을 포함하는 암의 치료 방법을 의미한다. 상기 광역학적 치료는 광감각제가 흥분 상태에 있을 때, 분자 삼중 산소와 상호작용을 통해 라디칼 및 활성 산소종을 생성하여 표적 세포에 충분한 산화적 손상을 가하는 과정을 통하여 세포 사멸을 유도할 수 있다(Metal-Based Drugs Volume 2008 (2008), Article ID 276109, 23 pages).

본 발명에서 상기 광역동 치료에 사용되는 광감작제(photosensitizer)로는 인도시아닌 그린(ICG), 메틸렌 블루, 톨루이딘 블루, 5-아미노레불린산(5-ALA), 프탈로시아닌, 포르피린, 텍사피린, 박테리오클로린, 메로시아닌, 소랄렌, 벤조포르피린 유도체(BPD) 및 포르피머 나트륨으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 "내성암"이란, 광역학적 치료와 같은 방사선 치료법 등의 암 치료요법에 대하여 극히 낮은 감수성을 나타내어, 상기 치료법에 의해 증세가 호전, 완화, 경감 또는 치료 증상을 나타내지 않는 암을 의미한다. 상기 내성암은 특정한 치료법에 대하여 처음부터 내성을 가질 수도 있고, 최초에는 내성을 나타내지 않았으나, 긴 시간의 치료로 인하여 암 세포 내의 유전자 변이 등에 의하여 동일한 치료에 대해 더 이상 감수성을 나타내지 않게 되어 발생할 수도 있다.

본 발명에서, 상기 암은 뇌암, 폐암, 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종 또는 척수 종양일 수 있고, 바람직하게는 뇌암일 수 있으며, 보다 바람직하게는 교모세포종일 수 있다.

본 발명에서 상기 암은 종양 유래 중간엽 줄기 유사세포(tumor mesenchymal stem-like cell, tMSLC)를 포함하는 것일 수 있다. 본 발명에서 암(바람직하게는 뇌암, 보다 바람직하게는 교모세포종) 유래 중간엽 줄기 유사세포는 중간엽 줄기세포와 유사하게 CD105+, CD90+, CD73+, CD45-, CD31- 및 NG2-의 표면인자 발현 특성을 갖는다.

본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 보체 단백질 C5 또는 상기 C5를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계;

상기 생물학적 시료에 피검 물질을 접촉시키는 단계; 및

상기 피검 물질의 접촉 후 상기 생물학적 시료에서 상기 단백질 또는 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 광역동 항암 치료의 내성 극복 또는 감수성 증진용 약물을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에서 상기 "목적하는 개체"란 암 질환이 발병하였거나 발병 가능성이 높은 개체로, 광역동 항암 치료에 대하여 내성을 갖거나 가질 가능성이 높거나, 혹은 갖지 않는 개체를 의미한다.

본 발명에서 상기 생물학적 시료는 개체로부터 얻어지거나 개체로부터 유래된 임의의 물질, 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 바람직하게는 암 조직 또는 암 세포일 수 있다.

본 발명에서는 상기와 같이 분리된 생물학적 시료에서 상기 보체 단백질 C5 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명에서 상기 보체 단백질 C5는 보체 단백질 C5a인 것이 바람직하다.

본 발명에서 상기 보체 단백질 C5의 발현 수준을 측정하는 제제는 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 상기 보체 단백질 C5에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

본 발명에 상기 보체 단백질 C5의 발현 수준을 측정 또는 비교 분석 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역 분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏팅 또는 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 보체 단백질 C5를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

본 발명에서 상기 "프라이머"는 표적 유전자 서열을 인지하는 단편으로서, 정방향 및 역방향의 프라이머 쌍을 포함하나, 바람직하게는, 특이성 및 민감성을 가지는 분석 결과를 제공하는 프라이머 쌍이다. 프라이머의 핵산 서열이 시료 내 존재하는 비-표적 서열과 불일치하는 서열이어서, 상보적인 프라이머 결합 부위를 함유하는 표적 유전자 서열만 증폭하고 비특이적 증폭을 유발하지 않는 프라이머일 때, 높은 특이성이 부여될 수 있다.

본 발명에서 상기 "프로브"란 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다. 프로브의 종류는 당업계에서 통상적으로 사용되는 물질로서 제한은 없으나, 바람직하게는 PNA(peptide nucleic acid), LNA(locked nucleic acid), 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, RNA 또는 DNA일 수 있으며, 가장 바람직하게는 PNA이다. 보다 구체적으로, 상기 프로브는 바이오 물질로서 생물에서 유래되거나 이와 유사한 것 또는 생체 외에서 제조된 것을 포함하는 것으로, 예를 들어, 효소, 단백질, 항체, 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경세포, DNA, 및 RNA일 수 있으며, DNA는 cDNA, 게놈 DNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, RNA는 게놈 RNA, mRNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, 단백질의 예로는 항체, 항원, 효소, 펩타이드 등을 포함할 수 있다.

본 발명에서 상기 "LNA(Locked nucleic acids)"란, 2'-O, 4'-C 메틸렌 브릿지를 포함하는 핵산 아날로그를 의미한다 [J Weiler, J Hunziker and J Hall Gene Therapy (2006) 13, 496.502]. LNA 뉴클레오사이드는 DNA와 RNA의 일반적 핵산 염기를 포함하며, Watson-Crick 염기 쌍 규칙에 따라 염기 쌍을 형성할 수 있다. 하지만, 메틸렌 브릿지로 인한 분자의 'locking'으로 인해, LNA는 Watson-Crick 결합에서 이상적 형상을 형성하지 못하게 된다. LNA가 DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오티드에 포함되면, LNA는 보다 빠르게 상보적 뉴클레오티드 사슬과 쌍을 이루어 이중 나선의 안정성을 높일 수 있다.

본 발명에 상기 보체 단백질 C5를 코딩하는 유전자의 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로, 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 분석 방법으로는 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting) 또는 DNA 칩 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명에서 상기 피검 물질은 임의의 물질(substance), 분자(molecule), 원소(element), 화합물(compound), 실재물(entity) 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 이들로 한정되지는 않으나, 단백질, 폴리펩티드, 소 유기분자(small organic molecule), 다당류(polysaccharide), 폴리뉴클레오티드 등을 포함한다. 또한, 천연 산물(natural product), 합성 화합물 또는 2개 이상의 물질의 조합일 수도 있다.

본 발명에서 상기 피검 물질의 접촉 후 상기 생물학적 시료에서 상기 보체 단백질 C5 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이, 상기 피검 물질의 접촉 전에 비하여 감소된 경우, 상기 피검 물질을 광역동 항암 치료의 내성 극복 또는 감수성 증진용 약물로 판별하는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명에서, 상기 암은 뇌암, 폐암, 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종 또는 척수 종양일 수 있고, 바람직하게는 뇌암일 수 있으며, 보다 바람직하게는 교모세포종일 수 있다.

본 발명의 조성물을 이용하는 경우 암의 표적 치료를 위한 광역동 치료(PDT)에 대한 내성을 극복하거나 상기 광역동 치료의 감수성을 효과적으로 증진시킬 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에서 수술 중 교모세포종에 있어서 5-ALA-유도 PpIX 형광의 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 교모세포종 종양구에 대한 5-ALA-유도 PpIX 형광의 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 정상 인간 성상세포(NHA), 골수 유래 중간엽 줄기 세포(BM-MSC) 및 종양 유래 중간엽 줄기 유사 세포(tMSLC)에 대한 5-ALA-유도 PpIX 형광의 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에서 5-ALA의 존재 또는 비존재 하에서, 교모세포종 종양구로부터 형광 신호를 405 nm 여기 파장에서 정량화한 것을 그래프로 나타낸 것이다(n = 3, 평균 ± 표준편차).
도 5는 본 발명의 일 실시예에서 마이크로어레이 분석을 통하여 교모세포종 시료에서 GAPDH에 대한 FECH 발현 수준을 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에서 마이크로어레이 분석을 통하여 TS-tMSLC 시료에서 GAPDH에 대한 FECH 발현 수준을 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에서 교모세포종 관련 시료에서 웨스턴 블럿 분석에 의해 측정된 FECH 단백질의 발현 수준을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에서 5-ALA-처리된 교모세포종 종양구에 PDT를 처리하는 사진을 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에서 분리된 교모세포종 종양구에 PDT (~ 5 J/cm²) 처리 후 72 시간이 경과하였을 때 PDT 처리 세기에 따른 세포 생존율의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에서 기 형성된 교모세포종 종양구에 PDT (~ 50 J/cm²) 처리 후 72 시간이 경과하였을 때 종양구의 현미경 관찰 사진을 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에서 기 형성된 교모세포종 종양구에 PDT (~ 50 J/cm²) 처리 후 72 시간이 경과하였을 때 종양구의 세포 생존율의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에서 tMSLC에 PDT (5 J/cm²) 처리 후 72 시간이 경과하였을 때 세포 생존율의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 9 내지 12는 평균 ± 표준편차로 나타내었고, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001를 의미한다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에서 마이크로어레이 분석에 의해 tMSLC 시료에서 사이토카인의 발현 수준을 분석한 결과를 나타낸 것으로, 각 값은 평균 ± 표준오차로 나타내었다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에서 교모세포종 종양구에 rC5α 또는 tMSLC CM을 처리한 뒤 72 시간이 경과하였을 때 세포 생존율의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에서 PDT 처리 전에 rC5α 또는 tMSLC CM (정상 또는 siC5 tMSLC으로부터)에서 5-ALA를 동시에 전처리한 뒤(PDT 처리 5시간 전) 교모세포종 종양구에 PDT 처리 후 72 시간이 경과하였을 때 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 도 15의 각 값은 평균 ± 표준편차로 나타낸 것이고, *P < 0.05, ***P < 0.001를 의미한다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에서 마이크로어레이 데이터 세트를 통해 얻어진 C5의 발현 수준과 SOX2 또는 CDH2의 발현 수준의 상관 관계를 보이는 산점도를 나타낸 것이다. 도 16에서 선형 회귀는 실선으로 나타내었다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에서 웨스턴 블럿을 통해 교모세포종 종양구에 rC5α 또는 tMSLC CM (정상 또는 siC5 tMSLC으로부터)의 처리 후 72 시간이 경과하였을 때, 줄기세포능 또는 중간엽 전이 관련 유전자의 발현을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에서 마이크로어레이 데이터 세트를 통해 얻어진 C5의 발현 수준과 FECH의 발현 수준의 상관 관계를 보이는 산점도를 나타낸 것이다. 도 18에서 선형 회귀는 실선으로 나타내었다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에서 PDT 처리 후 72 시간이 경과하였을 때 3D 침윤성 분석을 통하여 교모세포종 종양구의 침윤성을 분석한 현미경 촬영 사진을 나타낸 것이다.
도 20은 본 발명의 일 실시예에서 PDT 처리 후 72 시간이 경과하였을 때 3D 침윤성 분석을 통하여 교모세포종 종양구의 침윤 면적의 변화를 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 도 20의 각 값은 평균 ± 표준편차로 나타낸 것이고, ***P < 0.001를 의미한다.
도 21은 본 발명의 일 실시예에서 교모세포종 종양구가 이종이식된 마우스 모델에 PDT를 처리하는 사진을 나타낸 것이다.
도 22는 본 발명의 일 실시예에서 U87-luc 세포를 이용하여 마우스 이소 이종이식된 모델 (n = 5 / 그룹)에 PDT를 250 J/cm²의 세기로 처리한 후 생물 발광 이미지로 종양의 부피 변화를 측정한 사진을 나타낸 것이다.
도 23은 본 발명의 일 실시예에서 U87-luc 세포를 이용하여 마우스 이소 이종이식된 모델 (n = 5 / 그룹)에 PDT를 250 J/cm²의 세기로 처리한 후 생물 발광의 세기 변화를 그래프로 나타낸 것이다. 여기서 상기 신호 세기는 조직으로부터 관찰된 광자 계수의 총 합(총 흐름)에 대하여 정량화 하였고, 광자/s로 나타내었으며, **P < 0.01을 의미한다.
도 24는 본 발명의 일 실시예에서 U87-luc 세포를 이용하여 마우스 동소 이종이식된 모델 (n = 4 / 그룹)에 PDT를 250 J/cm²의 세기로 처리한 후 생물 발광 이미지로 종양의 부피 변화를 측정한 사진을 나타낸 것이다.
도 25는 본 발명의 일 실시예에서 U87-luc 세포를 이용하여 마우스 동소 이종이식된 모델 (n = 4 / 그룹)에 PDT를 250 J/cm²의 세기로 처리한 후 생물 발광의 세기 변화를 그래프로 나타낸 것이다. 여기서 상기 신호 세기는 조직으로부터 관찰된 광자 계수의 총 합(총 흐름)에 대하여 정량화 하였고, 광자/s로 나타내었으며, *P < 0.05를 의미한다.
도 26은 본 발명의 일 실시예에서 교모세포종 종양구에서 5-ALA-중재 PDT의 메커니즘과 tMSLC-분비된 C5α에 의해 내성이 획득되는 메커니즘을 요약하여 나타낸 것이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예

환자의 정보

외과적 절제 수술, 화학 치료 요법 또는 방사선 치료를 받은 기록이 없는 6명의 IDH1-야생형 교모세포종(GBM) 환자 유래의 시료를 본 실험에 사용하였다. 광역동 치료를 위하여 5-아미노레불린산(5-ALA) (Gliolan; Photonamic GmbH & Co. KG)을 마취 3시간 전에 20 mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 5-ALA의 복용 후 피부 광독성을 방지하기 위하여 24시간 동안 환자를 광원으로부터 보호하였다. Achieva 3.0T 시스템 (Philips Medical Systems)을 이용하여 각 환자에 대해, 수술 전, 조영-증강의 T1 강조 MR 영상(T1-weighted axial MR images)을 촬영하였다.

세포 배양 및 시약

종래의 방법(Kim YG et al., Childs Nerv Syst. 2013; 29(4):549-563; Kong BH et al., Childs Nerv Syst. 2013; 29(2):217-229)에 따라 교모세포종 환자의 조직으로부터 종양구 형성 교모세포종 세포와 중간엽 줄기 유사 세포(tMSLCs)를 획득하였다. 종양구 배양을 위하여 DMEM/F-12 (Mediatech, Manassas, VA, USA), 1x B27 (Invitrogen, San Diego, CA, USA), bFGF 20 ng/mL, 및 EGF (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 20 ng/mL으로 이루어지는 종양구 완전 배지를 사용하였다. U87MG 세포주를 이용하여 종양구 배양 조건 하에서 U87 종양구를 형성하였다. 중간엽 줄기 유사 세포의 배양을 위하여 10% FBS (Lonza)를 포함하는 MEMα (Mediatech), 2mM L-글루타민 (Mediatech) 및 항생-항진균 용액(Gibco)으로 이루어지는 tMSLC 완전 배지를 사용하였다. 정상적인 인간 별아교세포(Normal human astrocytes; NHAs)는 Lonza로부터 구입하였고, 골수 중간엽 줄기 세포(bone marrow-mesenchymal stem cells; BM-MSCs)는 세브란스 병원의 세포 치료 센터로부터 공급받았다. 생체 외 PDD를 위하여, 이미지 촬영 3시간 전에 세포에 5-ALA (1 mM)를 처리하였다. 형광 세기는 공초점 현미경을 이용하여 405 nm 여기 파장과 635 nm의 방출 파장 하에서 측정하였다. 생체 외 PDT를 위하여 PDT 5시간 전에 세포에 5-ALA (1 mM)를 처리하였고, 마우스의 경우 PDT 수행 5시간 전에 5-ALA (100 μL, 250 mg/kg)을 복강 내 주입하였다. C5의 넉다운을 위하여, 리포펙타민 3000 (Invitrogen)을 이용해 인간 C5를 타겟으로 하는 하기 표 1의 3가지 siRNA의 배합으로 얻어진 siRNA 듀플렉스(Genolution)를 tMSLC에 48시간 동안 형질 전환시켰다. 재조합 인간 C5α(rC5α)는 R&D Systems으로부터 구입하였다(서열번호 3). tMSLC 조건 배지를 얻기 위하여 tMSLC를 디쉬에 부착시킨 뒤 배양 배지를 TS 완전 배지로 교체하였다. 2일 간 배양 후 이러한 배지를 회수한 뒤 원심분리하여 세포 잔해물을 제거하였다.

siRNA	서열
si C5	5'-GGAAGACAGUACUUAAUUAUGGGUA-3'(서열번호 4)
si C5(1)	5'-GGAGCAAACAUAUGUCAUUUCAGCA-3'(서열번호 5)
si C5(2)	5'-GGACGAUCAAGGCUAAAUAUAAAGA-3'(서열번호 6)

PDD 및 PDT를 위한 광원 및 장치

시너지 H4 하이브리드 멀티-모드 마이크로플레이트 리더(BioTek)를 이용하여 5-ALA가 처리된 교모세포종 종양구의 방출 스펙트럼을 측정하였다. 파장 스펙트럼이 620 내지 640 nm이고, 피크 파장이 632 nm인 빛-방출 다이오드(LED; Thorlabs)를 이용하여 PDT를 위한 장치를 제조하였다. LED 빛은, 가시적인 반사 방지 코팅에 의해 효율적 초점 거리가 8.0 mm인 비구면 렌즈 (C240TME-A; Thorlabs)를 이용하여 물체에 초점을 맞출 수 있다. 렌즈로부터 1 cm가 이격된 거리에서 빔의 직경은 5 X 5 mm²이고, 강도는 1 W/cm²로 유지되었다.

세포 생존율 및 3D 침윤성 분석

WST 분석을 이용하여 세포 생존율을 측정하였다. 교모세포종 종양구를 96-웰 플레이트에 10⁴ 세포/웰의 양으로 접종한 뒤, 각각의 웰에 EZ-Cytox 시약 (DoGenBio)을 배지 부피의 5% 양으로 첨가하였다. 1 시간 배양 후 VersaMax 조정 가능한 마이크로플레이트 리더 (Molecular Devices)를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. ToupView 소프트웨어 (ToupTek Photonics)를 이용하여 종양구의 반경을 측정하였다. 3D 침윤 분석을 위해, 96-웰 플레이트의 각 웰을 마트리겔, 콜라겐 I형 (Corning Incorporated) 및 종양구 완전 배지로 이루어지는 혼합 매트릭스로 채웠다. 매트릭스에 겔화가 이루어지기 전에 단일 스페로이드를 접종하고, 겔화된 매트릭스가 건조되는 것을 방지하기 위하여 종양구 완전 배지를 첨가하였다. 위상차 현미경을 이용하여 이미지를 촬영하고, 침윤 면적은 하기 식 1에서 각 시간별 차지한 면적으로 나타내었다.

[식 1]

(72 h - 0 h)/0 h

웨스턴 블럿 분석

10% 트리스-글리신 겔(Tris-glycine)에서 SDS-PAGE를 이용하여 세포 용해물을 분리하였다. 단백질을 니트로셀룰로오스 막에 이동시킨 후 Sox2 (Merck Millipore, Billerica, MA, USA); Nestin (Novus Biologicals, Littleton, CO, USA); PDPN 및 β-catenin (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA); N-cadherin (R&D Systems); Zeb1 (Sigma-Aldrich); 및 GAPDH (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA)에 대한 항체를 이용하여 상기 단백질을 분석하였다. 단백질은 겨자무과산화효소(horseradish peroxidase)-컨쥬게이트된 IgG (Santa Cruz Biotechnology)를 Western Lightning Plus-enhanced chemiluminescence reagent (PerkinElmer, Waltham, MA, USA)와 함께 이용하여 탐지하였다. ImageQuant LAS 4000 mini (GE Healthcare Life Sciences, Little Chalfont, UK)를 이용하여 이미지를 촬영하였다.

유전자 발현 마이크로어레이 데이터세트 및 분석

Qiagen RNeasy 플러스 미니 키트 (n = 6, NHA; n = 5, BM-MSC; n = 34, TS; n = 20, tMSLC; n = 8, normal tissue; n = 52, GBM tissue)를 이용하여 총 RNA를 추출한 뒤 Illumina HumanHT-12 v4 Expression BeadChip (Illumina)에 로딩하였다. 데이터는 분산 안정화 변화(variance stabilizing transformed)를 수행하였고, R/Bioconductor lumi package를 이용하여 퀀타일 정규화하였다.

마우스 모델

4~8 주된 수컷 무흉선의 누드 마우스 (Central Lab. Animal Inc.)를 본 실험에 사용하였다. 이소성 모델을 위하여, 분리된 87-luc 세포 (2 X 10⁶)를 마트리겔과 2:1의 비율로 혼합한 뒤 오른쪽 허벅지의 피하에 주입하였다. 동소 이식 모델을 위하여, 가이드-스크류 시스템과 해밀턴 시린지 (Dongwoo Science)를 이용하여 누드 마우스의 우측 전두엽의 4.5 mm의 깊이에 분리된 U87-luc 세포 (2 X 10⁵)를 이식하였다. IVIS 스펙트럼 생체 외 이미지 시스템 및 Living Image v4.2 소프트웨어 (Caliper Life Sciences)를 이용하여 생물 발광 정도를 측정하였다. 신호를 얻기 15분 전에, 2.5% 이소플루란(isoflurane)으로 마취시킨 뒤 D-루시페린(D-luciferin) (30 mg/mL; Promega)을 마우스의 복강 내 주입하였다. 마우스의 체중을 매일 측정하고, 마우스의 몸무게가 최초 몸무게에 비하여 15% 감소하면 승인된 프로토콜에 따라 마우스를 안락사 시킨 뒤 뇌를 제거하였다.

교모세포종에서 5-ALA-중재 PDD

교모세포종에서 5-ALA-유도된 PpIX 형광을 확인하였다. 수술 중 UV를 조사하자 교모세포종 조직은 붉은 형광색을 나타내었다(도 1). 하지만 5-ALA 양성의 교모세포종 조직에서 분리된 교모세포종을 구성하는 세포가 5-ALA-양성인지 아닌지는 알 수 없었다. 교모세포종 조직과 유사하게, 교모세포종 종양구도 5-ALA-중재 형광을 보였다(도 2). 하지만, NHAs, BM-MSCs 및 tMSLCs는 형광-음성을 나타내었다(도 3). 이렇게 5-ALA에 대한 구별되는 반응성으로부터 종양 세포-특이성과, PDD를 가능케 하는 것을 알 수 있었다. 또한, 여기 파장 405 nm에서 3개의 교모세포종 종양구에서 구분되는 5-ALA-중재 방출 스펙트럼을 측정하였다. 모든 경우에서 방출 피크는 630~640 nm 파장에서 관찰되었다(도 4). 다음으로, 교모세포종 관련 시료에서 FECH 발현을 측정하였다. 마이크로어레이 데이터에서, 종양구와 교모세포종은, 대응되는 정상 시료로 NHA 또는 정상 조직에 비하여 FECH 발현 수준이 현저히 낮은 것을 확인할 수 있었다(도 5). 게다가, 모든 교모세포종 종양구-tMSLC 시료에서, 종양구의 경우 tMSLC에 비하여 발현 수준이 매우 낮은 것을 확인할 수 있었다(도 6). 이러한 결과는 웨스턴 블럿 분석을 이용하여 다시금 확인한 결과, 종양 특이적 PpIX 형광과 동일한 결과를 보였다(도 7). 따라서, 교모세포종의 PDT는 5-ALA 양성의 종양구를 타겟함으로써 작용할 수 있는 것임을 알 수 있었다.

교모세포종에서 생체 외 PDT의 영향

5-ALA-처리된 교모세포종 종양구에 대한 PDT의 영향을 확인하기 위하여, 635 nm 파장에서 0.96 W/cm² LED를 이용하였다(도 8). 분산된 교모세포종 종양구는 PDT에 민감하게 반응하였고, 조사 시간에 따라 세포 생존율이 현저히 감소하는 것을 볼 수 있었다(도 9). 이러한 결과는 종양구의 스피어 형성에서도 확인할 수 있었다. PDT는 이미 형성된 종양구를 파괴하여, 비록 구 형태의 종양구가 해리된 형태에 비하여 세포 사멸과 유사한 수준을 달성하기 위해 더 많은 에너지(~50 J/cm²)를 요구할지라도, 상기 종양구의 생존율과 구의 반경을 현저히 감소시키는 것을 확인할 수 있었다(도 10 및 11). 이러한 데이터로부터 PDT가 교모세포종 종양구의 줄기세포능을 감소시키는 것을 알 수 있었다. 한편, 종양구와 달리 tMSLC는 PDT에 의해 감소되지 않았고, 이러한 결과는 PDD 처리와 동일한 양상을 보였다(도 12).

다음으로, PDT의 tMSLC에 대한 영향을 확인하였다. tMSLC로부터 다양한 사이토카인이 발현되는 것을 확인할 수 있었는데(도 13), 그 중에서 특히 C5가 PDT 민감도에 미치는 영향을 확인하였다. rC5α 또는 tMSLC CM를 72 시간 동안 처리하여도 교모세포종 종양구의 세포 생존율에는 영향을 미치지 않았지만(도 14), PDT에 대한 감수성은 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다(도 15). 게다가 siC5-tMSLCs (siC5-tMSLC CM)로부터 얻어진 CM은 PDT 감수성에 대한 tMSLC의 영향을 억제하는 것으로부터(도 15), C5가 tMSLC에 의해 PDT 내성이 유도되는 것에 관여함을 알 수 있었다.

tMSLC에 의해 획득된 PDT 내성 메카니즘

마이크로어레이 데이터 분석 결과, 교모세포종 종양구 및 조직 시료에서 C5가 SOX2 및 CDH2와 함께 발현되는 것을 확인할 수 있었다. 또한, TS-tMSLC 시료를 이용한 실험에서, tMSLC에서 C5의 발현은 교모세포종 종양구에서 SOX2 또는 CDH2의 발현과 양성 상관 관계를 가지는 것을 확인할 수 있었다(도 16). 웨스턴 블럿 결과 동일한 결과를 얻을 수 있었다. rC5α 또는 tMSLC CM를 72 시간 동안 처리하자, Sox2, Oct3/4, N-cadherin, 및 β-catenin의 발현 수준이 증가하였으나, siC5-tMSLC CM을 처리하면 이러한 단백질의 발현 수준이 증가하지 않았다. 이로부터 tMSLC로부터 분비된 C5는 줄기세포능 또는 중간엽 전이 관련 유전자의 발현을 촉진하는 것을 알 수 있었다(도 17). 한편, FECH 발현은 C5 발현과는 큰 상관 관계가 없는 것을 볼 때, tMSLC는 5-ALA-중재 형광에는 영향을 미치지 않는 것을 알 수 있었다(도 18). 이러한 데이터로부터, 교모세포종 종양구의 침윤성을 평가하여 줄기세포능 및 중간엽 전이와 관련된 대표적인 생물학적 형상을 확인하였다. 세포 생존율의 결과(도 15)와 유사하게, PDT 처리 후 72시간 경과하였을 때에 대조군에 비하여 침윤성이 현저하게 감소하였다. 하지만, rC5α 또는 tMSLC CM를 처리하는 경우 이러한 PDT의 효과가 발휘되지 않는 것을 확인할 수 있었다. 그런데 siC5-tMSLC CM를 처리하는 경우 상기 rC5α 또는 tMSLC CM의 처리로 유도된 PDT의 내성이 다시 사라지는 것을 확인할 수 있었다(도 19 및 20). 이를 통하여 tMSLC로부터 분비되는 사이토카인 중 특히 C5α가 교모세포종의 PDT 내성을 유도하는 것을 알 수 있었다.

교모세포종에서 생체 내 PDT의 영향

교모세포종에 있어서, PDT의 생체 내 치료 반응성을 알아보기 위하여, 동일한 광원을 이용해 이종이식 마우스 모델을 사용하였다(도 21). 생물 발광 이미지를 촬영한 결과, 4~5마리의 마우스에서 피하 주입된 종양이 완전히 사라진 것을 확인할 수 있었다(도 22 및 23). PDT 치료 후 3주가 경과(종양의 주입 후 5주)할 때까지 종양의 재발은 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 마우스의 동소 이종이식 모델에서도 확인할 수 있었다. 생물 발광 이미지를 촬영한 결과, 이소 이종이식 모델에서와 마찬가지로, PDT를 처리하자 미처리군에 비하여 종양의 성장이 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다(도 24 및 25). 이로부터, PDT의 교모세포종에 대한 생체 외 및 생체 내 효과를 확인할 수 있었고, 이는 tMSLC 유래 C5α에 의해 내성이 유도되는 것 또한 알 수 있었다(도 26).

SEQUENCE LISTING <110> Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University <120> Pharmaceutical composition for overcoming resistance to photodynamic therapy against cancer <130> PDPB192071 <160> 6 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 1676 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gly Leu Leu Gly Ile Leu Cys Phe Leu Ile Phe Leu Gly Lys Thr 1 5 10 15 Trp Gly Gln Glu Gln Thr Tyr Val Ile Ser Ala Pro Lys Ile Phe Arg 20 25 30 Val Gly Ala Ser Glu Asn Ile Val Ile Gln Val Tyr Gly Tyr Thr Glu 35 40 45 Ala Phe Asp Ala Thr Ile Ser Ile Lys Ser Tyr Pro Asp Lys Lys Phe 50 55 60 Ser Tyr Ser Ser Gly His Val His Leu Ser Ser Glu Asn Lys Phe Gln 65 70 75 80 Asn Ser Ala Ile Leu Thr Ile Gln Pro Lys Gln Leu Pro Gly Gly Gln 85 90 95 Asn Pro Val Ser Tyr Val Tyr Leu Glu Val Val Ser Lys His Phe Ser 100 105 110 Lys Ser Lys Arg Met Pro Ile Thr Tyr Asp Asn Gly Phe Leu Phe Ile 115 120 125 His Thr Asp Lys Pro Val Tyr Thr Pro Asp Gln Ser Val Lys Val Arg 130 135 140 Val Tyr Ser Leu Asn Asp Asp Leu Lys Pro 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tcctgcctca gcctcccgag 86880 tagctgggat tacaggcatg caccaccaca cctggctaat ttttttgtat gtttagtaga 86940 gacgaggttt ctccatgtca gtcaggctgg tctcgaactc ctgacatcag ggtgatccac 87000 tggctttggc ctcccaaact gctgggatta caggcgtgag ccaccaggcc tggccagaat 87060 attcttttca aaacataatt aacctaagtt ttgatttatc aaagtgaagc agaagcatac 87120 actagcatgc tctgtaaaat atgagtttat atgctaatgt gttcagactt tttcaagaag 87180 aggaactgct cttcaatttc tttgaattac agatcacatc cctgcattgt gctatctcat 87240 caacaggtga atgcatttaa acaaaaagat aatgaaatga aattcaagct tctctctttt 87300 cccccttagc ttgtggaagg ggtggatcaa ctattcactg attaccaaat caaagatgga 87360 catgttattc tgcaactgaa ttcggtaagc tccacctgca accatttttc ctttactatt 87420 actattcaaa atatacaggc taaaagatta taaatatcat ctctccataa tttccttaaa 87480 tccttgaatt tgttaaacag attccctcca gtgatttcct ttgtgtacga ttccggatat 87540 ttgaactctt tgaagttggg tttctcagtc ctgccacttt cacagtgtac gaataccaca 87600 gaccaggtaa tcaactccat gctaacattt cttcagaaga atactttgta ttctttccag 87660 aacatttaga aatccactag agtcctgtaa attttatgta ttgcctctct tagggaccac 87720 tcttcatgaa agtcccaatt tgaacattca aaactactgc atacaaaata ttgtacataa 87780 actacttctt gacattgagc agaccgtttc acctcagtcc tcagtttctt catatttaaa 87840 ataactggat tatagtgcct ccaacttcaa tattctttgc ctcaggttta tctatggtgt 87900 tcacagataa atcatatctc tccttttgag agaaatcaac tcaatccccc cagaacaact 87960 tctagcccat ctatattctt gttacacttt gcagatagct ctattatagc agctgtcaca 88020 ttgcattcaa ttatttgtat gtctttttca tcaaccccag ggtgttttca ttcttgtgtc 88080 cctagtatct aacgcagcgt cgggtataga atgtgaactc aataaatatt tatgaatggg 88140 tgatcccaca tttgactatt cagccatttt tgagaatgtt atgtggttgg agagcttatt 88200 ggatcacaag acagatgact ccaccttggg cagttctact tgttagaaaa ttcttgaagt 88260 gaaccaaaac tctgacaccc attcattcta gttttatatt ctgaaatcac atagaacata 88320 catagtccct cttccccttg agatagatat atagagatac atagatatat gcttttcttc 88380 ccttgtccac cctaaacaat tccaactctt tcaaaagatc ctcatgcaac ataatttatt 88440 ttcctcttac ttagagaagc atcaaatgtt ttatttctga gaaacgagtg tttcaagcac 88500 agaactaagt gaaaaagggg agatctttct gagggtagcg gaacccttcc caggacagcc 88560 aattcataat tttacctccc tgggccttag ctataaaaag aagggtttaa aataagcaat 88620 ctctgaggct ccatgtaaga cacttgccaa ttagtaaatg tgttgttctt caatcaaacc 88680 acttctctta accacacttt tgttgccaca gataaacagt gtaccatgtt ttatagcact 88740 tccaatatca aaattcagaa agtctgtgaa ggagccgcgt gcaagtgtgt agaaggtaaa 88800 ctttatttaa catatttagg ctgcatgctt atttaaagca gtcgttcata acctgaggtt 88860 aatctggggg acactgtttg gtaaactgtt ctttctcaga agtagaaatg ctatctcagc 88920 taattgaaag ctaatgattc cttgagcatt gtaaaactac attttcacag ttcctgaaca 88980 acctgatagt tcatgctgta cagaggcagg gaaacaccat cgagagggtt gttgaatatt 89040 ataggggcaa catgatgtga gattttactt tcacctagtc tttttatcat ataagacaag 89100 aggctcagca ctgaaccact agcttctgtt ccttttctct tatacttccc agttaatgga 89160 attcggttta ttgtccagtt ccatttagtc tttcctaaat tgaagaaagc cttcttggcc 89220 aaggaaaaga tccagaactc accaataatc aacagctggc tccatgaggg tctcagttag 89280 ttttggtttt ttcaaaatcc tcaatatcta cacattttct aggtacttat tgtgccattt 89340 tatagctata aatcagtcac attatcattt tgggtccttc aaaggacttc tgattatact 89400 caaaatggaa aatttccccc tttcatcaag ggaaccacat acatttctaa agacctgaat 89460 gtggagtagc cacccagtct aacaataagt cttatgccag gggtgtccaa tcttttggct 89520 tcagtgggcc acattggaag aagaattgtc ttgggccata cataaaatac gctaacacta 89580 acaatagcta atgagctaaa acaaaaatca caagaaaaat ttcataatat tttaagaaag 89640 tttacgaatt tgtgttgtgc cgcattcgaa gctgccctgg gctgtgtgct gcccacgggc 89700 catgggttag acaagcttgt gacatgctca agattttgtt ttttgttttt gtttgttttg 89760 ttttctttat gtaatatttc actttatgaa agaaaagaaa atgggcaggt cttagaaatc 89820 tgacatttgt aaggttatat tgggttgtct ctgggctcat gagaaaccgt gtttactcct 89880 ggaaagagtg tctacttctt tccattaacc ttatttttac caattttcac aaaatccagc 89940 tgattgtggg caaatgcagg aagaattgga tctgacaatc tctgcagaga caagaaaaca 90000 aacagcatgt aaaccagaga ttgcatatgg tgagttcaaa agttcaatat agctccttta 90060 aacatgaaat tttatgaata tgtgttcagt tagaaagatc aaaaacttta tatagtgatt 90120 atatgaatac aacattccat gtgatcccct gaaggaaaat gccatcgatt tttagcatta 90180 acatgcaaag tttttattcc tcagcaaaga aatgtgattt tcattataaa taatagaagt 90240 gacatgtata cccagccagg atactttccc acaatagagc tttttcaatt acaggcacta 90300 aaacatagtc aaagggaact tttgagaagc cacagaggta taagatttca gttctgtact 90360 cttccaattg atagaccaga ggcagaggca aaggtgattt agggggcttg gtttttaaaa 90420 aaatatcttc agggtaaaaa tataaatacc aaataatttt taatatattc aagattgcaa 90480 tccatgtttg agacactctc catttgaaaa agcaaatctc agtgcttcta gttgtccagc 90540 gcttagagct aaattagtgt tcaagtacag ttgtagcctt gtctcagttc ctgataaaat 90600 tagctccttt gttatctatt cagtttttga tgtttattgc tggcattttt tgagagagag 90660 agagcatatt gtacactatc tcaaatcatt ttttcatttt gaaattggaa gggtggagcc 90720 gggcgcagtg gctcatgcct gtaataccag cactttggga ggccgaggtg ggtggatcac 90780 ctgaggtcag gagtttgaga ccagcctggg gcaaacatgg caaaaccctg tctctactaa 90840 aaatacaaaa attagccaag catagtggtg cgtgcctgta attccagcta ctcagcaggg 90900 tgaggcggga gaatcacttg aacccaggag gaggaggttg cagtgagcca agatcgtgct 90960 actgcgctcc agtctgggca acaccagcaa gactctgtct caaaaaaaaa aagaaagaaa 91020 gaaagaaaga aagaaagaaa gaaatttgaa gggtgttatt tataaattaa aaaaataaac 91080 acagccaatt tggtactttg tgtttagcaa cagcttccat aaacagtttc tcattgcaat 91140 ggaaagggtt ctcattctta cggaaagggt ctcgtaagaa cttcatgagg gctgggtgcg 91200 gtggctcatg cctgtagtcc cagcactttg ggaggctgag gcaggtggat cactttgagc 91260 tcaggggttc tagaccagcc tgggcaacat ggcaaaacct tgtctctaca aaaaatacaa 91320 aaattagctg tgcgttgatg gctcatgtct gtagtcctag ctacttggga agctgaggta 91380 ggaggatcgc ttgagcctgg gaggtggaga ttgcagtaag ccattgcact ccagcctgag 91440 tgacagagtg agaccctgtc aaaaaaaaaa tgtaacagag tattatcact atttaccagt 91500 gaagaaactg aggctcaggg agattaaata atttgctcaa ggtcatgcag aaagcaagta 91560 atagaattaa gatgcatcct gatctccagt attttttcca tcgaagtcta ctgaattctc 91620 ttaatagtaa ttcaggcaac agaataagtt ttatatggtt aataactttt ctttctttga 91680 atttatattg attttggaaa aaaaaaaaag ctaaaaagct gcctgactca gcctaggccc 91740 actgcagttt gttaaataca tgaagacttg agaatactat attgttttaa caaacaaaag 91800 ttccactaaa ttatttcttc cctccatttt agaactattt taaatctaaa atatcagaaa 91860 tctattttaa cacagagaat aaatgcaatt tgggtttatt gtgttgtttc aagaaaagac 91920 ttcgctggct ttttctggac tacaagccag aataacagaa tagaaacaaa attaagtagt 91980 tctctctctg tacccaggcc cacatagtaa gtacattgcc catgtccatt ataaagactt 92040 atgaatctga aagtcagaac acttttcatg cattttaagc cactaattta catagcccct 92100 ggttctgcca tgatgagttc acctagctac ctctcaatca gtcaatctat atctgggata 92160 gacttaaaga cttgagggat atctagaatg aacaaatctt ttaggtcact aatttcaaaa 92220 caaaaaatag atcaaaagca aaaataaaat aaatctctcc tgaggccaca tagaaagaat 92280 gggtcccttc aagctggtct ttccagacct gaggtcaagc acattatgca tcaaacattg 92340 atatctgaat gaagggaaaa caggattgta ggcagctctt gttaggtagt tgccaagcaa 92400 gggtgagtga gaaaacagaa tcatcctaaa aaccaaggat taaagccagt ggaactatat 92460 gaggaagcaa agcaaggaac caagaaagct cacatggtag acctgaatga gagataaggc 92520 ctcctctgtg gccatggaga agagaatgaa ggggctcttc aaaagatgcc catgggcatg 92580 actccactca tcttaaagga tcagcctctg aacttaacat ctaacaaagg tttatcttgt 92640 ttgtttgttt tatgtgcttc tgttatttta ttaaatatgt ctcttattct aatcagcctg 92700 ttctataaca ttggccaggg ctaatgattc taatagattg agagattgaa tcagactgag 92760 gggattgggg aaggcttctt ggaggaaata agaactataa tagtttgcca tgcttcattt 92820 ctcgtgtttg acaaattctg gcttctactg gacatagcat taatagtatt aagactgaat 92880 tgtttcattg ttgtttgtct tttgccagct tataaagtta gcatcacatc catcactgta 92940 gaaaatgttt ttgtcaagta caaggcaacc cttctggata tctacaaaac tggtgagaat 93000 tcattcgttc attcgttcct tcattcagca actatttagt actgactatg tgccaggcat 93060 tatattaaac acagaagata caactcaaat aagacagagc tcttgccttt ttaaagctta 93120 tattctactt ggggagaaac attttttaaa gatgttcgta taaatatttc tcattgaatt 93180 catttttcta aaacttcagc aaaatgtttt tttcaattgc gtaattgtcc aatttctttt 93240 tctttacaac ttttatttta ggttcagggg atacgtgtgc aaatttgcta catgggtaaa 93300 ttgcatgttt tgggggtttg gtatatagat cattttgtca cccaggtaat aagcatagta 93360 cccaataggt aatttttcaa tcctcaccct ctaccctcaa gtaggctctg ctgtctagtg 93420 ttcccttctt tgtgtccatg tgtactcact gtttagttcc cacttataag tgaaaatatg 93480 tgatatttgg ttttctgtta ctgtgttaat tcacttagga tagtggcttt atttctgggt 93540 gctgtaacct gttccattgg tctacgtgtc tttttttgta tcagtaacat gttgctttgg 93600 ttactgtagc cttgtaatat agtttgaaat caggtagtag gaggcatcta gctttgttct 93660 ttttgcttag aattcctttg gctattcaag ttctttcttt gttccatatg aatattaaaa 93720 tgtttttttc taattttatg aaaaatgata ggaatagcat taaatctgta aattgctttg 93780 gacagtatgg ccattttaac aatattaatt cttcctatcc atgagcgtgg aatgtttttc 93840 catttgtttg tgtcatctct gatttctttg agcagtgttt tgtaattctc attgtagaga 93900 tcattcacct ccctagttag ctgtattcct aggcattttt gtgtgtgtgt ggctattgtg 93960 aatgggatta catttttttt tttgaaatga cgtttcactc tgtcacccag gctggagcgc 94020 agtggcacga tcttggctca ctgcaaactc tgtttcccag gttcaagtga ttctcctgcc 94080 tcagcctcct gagtagctgg gattacagac atgcaccacc acgcctgact tatttttgta 94140 tcttagcgga gatggggtct tacatgttgg ccaggctggt cctgaactcc taggctcaag 94200 tgatccactc gcctcagcct cctgaaatgc tgggattacg tgtgtgagcc accgtgcctg 94260 gcctcatttc gattgatata aattttgcaa taagtaggac cataaagcta aattgcaata 94320 atatgtttat actaaatttt tttctctttt gaaattctat caaatatttc aagtcctaaa 94380 atgcttgatt ttttttcttt tgagacgggg tctcactatg ttgttcaggc tggtctcaaa 94440 ctcctaggct caagggatcc tctctcctca gcctcccagc ttgattatta ctaaccatac 94500 cctagagttt aaaattctag taatattttt caattttgta tttgctttat caacactttg 94560 ataatttttt ttaaattttt gttattttga aagtttcatt gtatgaaact tatttgtgaa 94620 gttattttat ttttttcttc attgatggtc acaatttttt aatttgcagg ctagttgcca 94680 ttctaatgaa ataagtgttt agaactttga tgttgccaca gtccaacttt tgagcaacat 94740 tttcatccaa tgttcatatt acaagcagta ataagccatt ctctttttac tgaaataaca 94800 aagtgctttt cattccagaa atacaaatta tttgttttat ttgatactga ttcttgcata 94860 gtatcaaaag acattttaga ctgttctgaa tttttcatag catcggatgg ttcccaagct 94920 acaatttttt tattagtatc atttcttctt tgttctcctg tagatccaaa gatgcatttt 94980 atgatattta aaaggaaatg ttaagaaaca ttggcatact tcatctcctc attctgggcc 95040 catttttaac acataaattt tgaattttta taaatataaa aataccacac actacttaca 95100 gaagaattgt ggcacagtga ccataagcca tttagaatca agggcaaact gtagtttgag 95160 gataaggata aattggtatt tctccaaagc acagagtgct tagaataggt aaggatatag 95220 aagaataaaa gtttagttat tgttgaagcc cagggtagtt gcctgttctc tcttctgaat 95280 atactttaaa ttttccatga tgagaagctt aaaaaataat aaggccccac acagctacac 95340 tgcttactat gacaggggct gaaatggcag atagtactgg taatgttgct cagatattga 95400 cgtaatagga atctacacca tcagggcagc ctaagaaatc agcttgaact aatgggtgta 95460 cactgaaatt tatatcacta atgaaagttt accatttaca cagtttctat tatacactat 95520 ttgccaattg gttcagaagt ttttcaggac ttaacaatta agatgactct gccagaactt 95580 aatagttaaa tatcagccct gtatatatag cgataaatca gacacagtcc atgccttaag 95640 aagtttctag tctagctaga aggacagatg tgggacaaaa aattgtgaca gaaattcaag 95700 tgtaaaagag gtaaagagga gacagaaaga tatttaaaac aaagagcatc caggaatatt 95760 ttactggata ctgtgagaat tgaaggagac tttcaagata aatgaaattc aagaggccaa 95820 catggggagg aatgcattcc aggtagggga actggctact tgtgagttct ttgagaatcc 95880 caaaattact atctttgaag ttttccaagt ctttcacatt ttgtactttt ccacaaagtt 95940 aacagttgcc aaataccaaa taattttata ttttactata taatgtggag 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tctcagactg tttgtaaaga 96840 ggaaaatgtg taaatatgta ttgtattatc tgcttttaga aactagtcat tgaaatagat 96900 gtactttctg cctttaatat gggagcccca ggcagcttta caattcctta agggtttgtg 96960 aaccctcccc aggagaggcc ggtacagaag agtttggcgg acagcctgac ccctggggac 97020 ctgaccacag ctgggctctt ataaaataaa tcaggctggg cacggtggct cacacctgta 97080 atcccagcac tatgggaggc caagacgggc agatcacaag gtcaggagat cgagaccatc 97140 gtggctaaca cggtgaaacc ccgtctctac taaaaataca aaaaaaatag ccgggcgtgg 97200 tggcaggcac ctgtagtccc agctactcgg gaggctgagg caggagaatg gcgtgaaccc 97260 gagaggcaga gcttgcagtg agctgagatc acgccactgc actccagcat gggcgactga 97320 gcaagactcc gtctcaaaaa aaaataaaga aatcaaattc agcttttctg ttttgtggcc 97380 acctcacaaa cactttgttt cttggtaggt acatctaccc tttagattcc ttgacctgga 97440 ttgaatactg gcctagagac acaacatgtt catcgtgtca agcattttta gctaatttag 97500 atgaatttgc cgaagatatc tttttaaatg gatgctaaaa ttcctgaagt tcagctgcat 97560 acagtttgca cttatggact cctgttgttg aagttcgttt ttttgttttc ttcttttttt 97620 aaacattcat agctggtctt atttgtaaag 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<220> <223> si C5(2) <400> 6 ggacgaucaa ggcuaaauau aaaga 25

Claims

보체 단백질 C5(Complement component 5; C5)를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하는 siRNA를 유효 성분으로 포함하는, 광역동 항암 치료의 내성 극복용 약학적 조성물로,
상기 광역동 항암 치료는 5-아미노레불린산(5-ALA)의 광감각제를 사용하여 수행되며,
상기 암은 뇌암인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 보체 단백질 C5는 보체 단백질 C5a인, 광역동 항암 치료의 내성 극복용 약학적 조성물.
삭제
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삭제
삭제
제1항에 있어서,
상기 암은 종양 유래 중간엽 줄기 유사세포(tumor mesenchymal stem-like cell, tMSLC)를 포함하는 것인, 광역동 항암 치료의 내성 극복용 약학적 조성물.
제7항에 있어서,
상기 광역동 항암 치료의 내성은 상기 종양 유래 중간엽 줄기 유사세포에 의해 유도된 것인, 광역동 항암 치료의 내성 극복용 약학적 조성물.
보체 단백질 C5를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하는 siRNA를 유효 성분으로 포함하는, 광역동 항암 치료의 감수성 증진용 약학적 조성물로,
상기 광역동 항암 치료는 5-아미노레불린산(5-ALA)의 광감각제를 사용하여 수행되며,
상기 암은 뇌암인, 약학적 조성물.
제9항에 있어서,
상기 보체 단백질 C5는 보체 단백질 C5a인, 광역동 항암 치료의 감수성 증진용 약학적 조성물.
삭제
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삭제
삭제
목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 보체 단백질 C5 또는 상기 보체 단백질 C5를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계;
상기 생물학적 시료에 피검 물질을 접촉시키는 단계; 및
상기 피검 물질의 접촉 후 상기 생물학적 시료에서 상기 단백질 또는 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 광역동 항암 치료의 내성 극복 또는 감수성 증진용 약물을 스크리닝하는 방법으로,
상기 광역동 항암 치료는 5-아미노레불린산(5-ALA)의 광감각제를 사용하여 수행되며,
상기 암은 뇌암인, 스크리닝하는 방법.
제15항에 있어서,
상기 보체 단백질 C5는 보체 단백질 C5a인, 광역동 항암 치료의 내성 극복 또는 감수성 증진용 약물을 스크리닝하는 방법.
제15항에 있어서,
상기 피검 물질의 접촉 후 상기 생물학적 시료에서 상기 보체 단백질 C5 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이, 상기 피검 물질의 접촉 전에 비하여 감소된 경우, 상기 피검 물질을 광역동 항암 치료의 내성 극복 또는 감수성 증진용 약물로 판별하는 단계를 더 포함하는, 광역동 항암 치료의 내성 극복 또는 감수성 증진용 약물을 스크리닝하는 방법.
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