CN111405901A - 含有miRNA的癌症治疗用医药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于探索一种具有较高的癌症治疗效果的医药品。本发明提供一种包含编码miRNA的基因的转录产物或其加工产物的癌症治疗用医药组合物，上述miRNA为选自miR‑3140、miR‑137、miR‑631和miR‑657中的1个或多个miRNA。

Description

含有miRNA的癌症治疗用医药组合物

技术领域

本发明涉及一种包含编码特定的miRNA的基因的转录产物或其加工产物的癌症治疗用医药组合物。

背景技术

Micro RNA(以下，称为miRNA)是一种在基因组上被编码并经过多个阶段的生成过程而最终变为长度20～25个碱基左右的微小RNA的功能性核酸。miRNA被分类为功能性的ncRNA(非编码RNA，non-coding RNA)，不断阐明其在各种生命现象(例如，基因的表达控制等)中起到重要作用。迄今为止已知的各种miRNA，也包括人的miRNA，登记在miRBase(参照http://www.mirbase.org/)中。

已经指出miRNA与癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、精神疾病、慢性炎症性疾病等的发病和发展有关。特别是，近年来指出miRNA深入参与细胞的癌变、细胞的衰老。

例如，专利文献1中记载了miR-22促进细胞的衰老并抑制癌的浸润和/转移。另外，专利文献2中记载了含有miR-34的组合物可用于癌症的治疗。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2011/078037

专利文献2：WO2008/137867

发明内容

本发明人等从极其多的miRNA中深入探索具有癌症治疗效果的miRNA。

其结果，本发明人等发现了具有与现有技术记载的miRNA相比明显更高的癌症治疗效果的特定的miRNA，从而完成了本发明。

即本发明涉及一种医药组合物，其特征在于，是包含编码miRNA的基因的转录产物或其加工产物的癌症治疗用医药组合物，

上述miRNA为选自miR-3140、miR-137、miR-631和miR-657中的1个或多个miRNA。

本发明的一个实施方式中，其特征在于，上述癌症为实体癌。

本发明的一个实施方式中，其特征在于，上述实体癌为大肠癌、胰腺癌、舌癌、间皮瘤、子宫肉瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌或头颈癌。

本发明的一个实施方式中，其特征在于，编码上述miRNA的基因的转录产物或其加工产物为pri-miRNA、pre-miRNA、双链成熟miRNA、从pre-miRNA的5’末端侧表达的单链成熟miRNA、或者从pre-miRNA的3’末端侧表达的单链成熟miRNA。

本发明的一个实施方式中，其特征在于，上述miRNA为：

(i)由序列号1、序列号2、序列号5、序列号8或序列号11表示的序列构成的成熟miRNA；

(ii)相对于由序列号1、序列号2、序列号5、序列号8或序列号11表示的序列构成的成熟miRNA具有1～5个碱基的替换、添加和/或缺失并具有癌症治疗效果的miRNA；或

(iii)相对于由序列号1、序列号2、序列号5、序列号8或序列号11表示的序列构成的成熟miRNA具有80％以上序列同源性并具有癌症治疗效果的miRNA。

本发明的一个实施方式中，其特征在于，上述miRNA进行了化学修饰。

本发明的一个实施方式中，其特征在于，上述化学修饰为选自LNA化、BNA化、ENA化、2’-OMe修饰、硫代磷酸化、S-TuD化、吗啉代修饰、肽添加、糖链添加、适体添加、疏水性分子添加、高分子添加、和非修饰DNA添加中的1种或多种化学修饰。

本发明的一个实施方式中，其特征在于，上述医药组合物进一步含有核酸转染剂。

本发明的一个实施方式中，其特征在于，上述转染剂为脂质系转染剂、聚合物系转染剂、磁性粒子系转染剂、核酸递送用外泌体或核酸递送用病毒蛋白质。

本发明的一个实施方式中，其特征在于，上述转染剂为含有由GGGGDD(G4D2)、GGGGGGDD(G6D2)、GGGGGGGGDD(G8D2)、GGGGGGGGGGDD(G10D2)、AAAAAAD(A6D)、AAAAAADD(A6D2)、AAAAAAK(A6K)、AAAAAAKK(A6K2)、VVVVVVD(V6D)、VVVVVVDD(V6D2)、VVVVVVK(V6K)、VVVVVVKK(V6K2)、LLLLLLD(L6D)、LLLLLLDD(L6D2)、LLLLLLK(L6K)或LLLLLLKK(L6K2)的氨基酸序列表示的肽的转染剂。

本发明的一个实施方式中，其特征在于，本发明的医药组合物为局部给药用。

本发明的一个实施方式中，其特征在于，本发明的医药组合物与其它抗癌剂并用。

本发明的一个实施方式中，其特征在于，上述其它抗癌剂为选自烷化剂、铂制剂、代谢拮抗剂、拓扑异构酶抑制剂、微管抑制剂、抗癌性抗生素、分子靶向药物、激素制剂、免疫调节剂、干扰素、白介素、植物来源的抗癌剂、BRM制剂中的1种或多种抗癌剂。

本发明的另一实施方式是编码miRNA的基因的转录产物或其加工产物在制造癌症治疗用医药组合物中的使用，其特征在于，

上述miRNA为选自miR-3140、miR-137、miR-631和miR-657中的1个或多个miRNA。

本发明的另一实施方式涉及一种癌症的治疗方法，其特征在于，

上述方法包括对癌症患者应用治疗上有效量的包含编码miRNA的基因的转录产物或其加工产物的抗癌用医药组合物的步骤，

上述miRNA为选自miR-3140、miR-137、miR-631和miR-657中的1个或多个miRNA。

将上述举出的本发明的一个或多个特征任意组合而得的发明也包含于本发明的范围。

附图说明

图1对本实施例中的miRNA的筛选的流程进行说明。

图2对本实施例中的miRNA的筛选的流程进行说明。

图3示出在miRNA的筛选中挑选出的对多种癌细胞显示增殖抑制效果的4个miRNA。

图4示出本发明的miRNA对舌癌细胞株(HSC-4细胞，OSC19细胞)的效果。

图5示出本发明的miRNA对舌癌细胞株(SAS细胞)的效果。

图6示出本发明的miRNA对间皮瘤细胞株(MSTO-211H细胞)的效果。

图7示出本发明的miRNA对间皮瘤细胞株(EHMES-10细胞)的效果。

图8示出本发明的miRNA对子宫肉瘤细胞株(MES-SA细胞)的效果。

图9示出本发明的miRNA对骨肉瘤细胞株(U2-OS细胞)的效果。

图10示出本发明的miRNA对癌干细胞株(MDA-MB231-luc-D3H2LN细胞)的效果。

图11示出本发明的miRNA对肺癌细胞株(A549细胞)的效果。

图12示出本发明的miRNA对大肠癌细胞株(SW620细胞、SW480细胞、HT29细胞)的效果。

图13示出本发明的miRNA在体内的癌症治疗效果。

图14示出肿瘤细胞移植后12、19、26、33天后的肿瘤组织的成像分析结果。

图15示出对图14中的成像分析结果进行定量的图。

图16示出对试验终点的肿瘤的重量进行比较的结果。

图17示出肿瘤细胞移植后的肿瘤组织的成像分析结果。

图18示出对试验终点的肿瘤的重量进行比较的结果。

图19示出实验7的时间表。

图20示出给予1次miR-3140-3p时的成像结果。

图21示出给予1次miR-3140-3p时的成像结果。

图22示出给予1次miR-3140-3p时的小鼠的生存率。

图23示出给予2次miR-3140-3p时的成像结果。

图24示出给予2次miR-3140-3p时的成像结果。

图25示出给予2次miR-3140-3p时的小鼠的生存率。

图26示出给予3次miR-3140-3p时的成像结果。

图27示出给予3次miR-3140-3p时的成像结果。

图28示于给予3次miR-3140-3p时的小鼠的生存率。

图29示出实验8的结果。

图30示出miR-3140-3p与顺铂的肿瘤抑制效果的比较。

图31示出miR-3140-3p与顺铂的肿瘤抑制效果的比较。

图32示出miR-3140-3p与顺铂的肿瘤抑制效果的比较。

图33示出miR-3140-3p给药组与顺铂给药组的生存率的比较。

具体实施方式

本发明涉及一种包含编码miRNA(micro-RNA)的基因的转录产物或其加工产物的癌症治疗用医药组合物。一般的miRNA经过连续过程进行生物合成。编码miRNA的基因的一次转录产物被称为初级miRNA转录产物(pri-miRNA)，一般具有茎环的发夹结构。pri-miRNA被微处理器复合体切割，通过作为RNase III系酶的Drosha的作用而变为发卡形态，产生作为70个碱基左右的中间前体的precursor miRNA(pre-miRNA)。其后，pre-miRNA被从细胞核转移到细胞质中。在细胞质中，被另一种作为RNaseIII酶的Dicer进一步切割，产生双链成熟miRNA。一般，在双链中，对从前体的5’末端侧表达的序列标记“-5p”，对从3’末端侧表达的序列标记“-3p”，记载为“hsa-miR-21-5p”、“hsa-miR-21-3p”。应予说明，公知的miRNA原则上已经在miRBase(http：//www.mirbase.org/)中登记。

应予说明，有时仅成熟miRNA的一条链发挥所期望的效果，也有时各个链发挥所期望的效果，还有时在双链的状态下起到所期望的效果。另外，也可能在pri-miRNA的状态、pre-miRNA的状态下起到所期望的效果。

本发明的组合物中含有的核酸可以为编码选自miR-3140、miR-137、miR-631和miR-657中的1个或多个miRNA的基因的转录产物或其加工产物，另外，还可以为保持该核酸功能的变异体或修饰体。

本发明的一个实施方式中使用的编码miR-3140的基因的转录产物或其加工产物的序列如下所示。

[表1]

应予说明，将编码miR-3140的pri-miRNA的内含子区域的序列示于序列号4。

本发明的一个实施方式中使用的编码miR-137的基因的转录产物或其加工产物的序列如下所述。

[表2]

应予说明，将编码miR-137的pri-miRNA的内含子区域的序列示于序列号7。

本发明的一个实施方式中使用的编码miR-631的基因的转录产物或其加工产物的序列如下所示。

[表3]

应予说明，将编码miR-631的pri-miRNA的内含子区域的序列示于序列号10。

本发明的一个实施方式中使用的编码miR-657的基因的转录产物或其加工产物的序列如下所示。

[表4]

应予说明，将编码miR-657的pri-miRNA的内含子区域的序列示于序列号13。

本发明的组合物中含有的核酸例如可以是相对于由序列号1、序列号2、序列号5、序列号8或序列号11表示的序列构成的成熟miRNA具有1、2、3、4或5个碱基的替换、添加和/或缺失并具有阻碍癌细胞生长的效果的核酸。对成熟miRNA的碱基替换例如可以是本领域已知的RNA的保守性替换。

另外，本发明的组合物中含有的核酸例如可以是相对于由序列号1、序列号2、序列号5、序列号8或序列号11表示的序列构成的成熟miRNA具有80％以上(优选85％以上、90％以上、95％以上)的序列同源性(或序列同一性)并具有阻碍癌细胞的生长的效果的核酸。

由序列号1、序列号2、序列号5、序列号8或序列号11表示的序列构成的成熟miRNA可以通过本领域通常使用的RNA合成设备而容易地制造，也同样容易制造使特定的碱基发生替换、添加和/或缺失后的核酸。另外，许多企业进行了核酸的委托合成，也容易由这样的企业来获得所期望的序列的RNA。因此，只要是本领域技术人员，就能够按照常规方法在不产生过度负担的情况下对由序列号1、序列号2、序列号5、序列号8或序列号11表示的序列构成的成熟miRNA的变异体或修饰体的性质或功能进行调查。

另外，为了使RNA的稳定性、特异性等提高，本发明的组合物中含有的核酸可以实施本领域公知的化学修饰。本发明可使用的化学修饰例如可以为LNA(锁核酸，LockedNucleic Acid)化、BNA(桥联核酸，Bridged Nucleic Acid)化、ENA(2’-O,4’-C-亚乙基桥联核酸，2’-O，4’-C-Ethylene-bridged Nucleic Acids)化、2’-OMe修饰、硫代磷酸化(S化)、S-TuD(合成Tough Decoy)化、吗啉代修饰、肽添加、糖链添加、适体添加、胆固醇等疏水性分子添加、PEG等高分子添加或非修饰DNA添加。这些化学修饰可以通过本领域公知的方法来进行。

本发明可以用于各种癌症的治疗，例如可以优选用于实体癌。更优选本发明的对象可以为大肠癌、胰腺癌、舌癌、间皮瘤、子宫肉瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌或头颈癌。

为了将本发明适当地导入于癌细胞，本发明的组合物可以进一步含有核酸转染剂。作为本发明中可使用的核酸转染剂的例子，可举出脂质系转染剂、聚合物系转染剂、磁性粒子系转染剂、核酸递送用外泌体或核酸递送用病毒蛋白质。

作为脂质系转染剂的例子，可举出阳离子性脂质。阳离子性脂质，通过核酸―阳离子性脂质复合体介由胞吞作用被细胞所摄取，并被释放到细胞质中，从而将核酸导入于细胞(脂质体转染)。具体而言，例如，可以使用市售的各种脂质体转染用试剂。

作为聚合物系转染剂的例子，例如可举出阳离子性聚合物。阳离子性聚合物与核酸接触时形成核酸-聚合物复合体，复合体介由静电相互作用而附着于细胞膜，并介由胞吞作用被细胞所摄取。具体而言，可以使用阳离子性肽和其衍生物(例如，聚赖氨酸、聚鸟氨酸)、直链或支链的合成聚合物(例如，聚凝胺、聚乙烯亚胺)、多糖基质的导入分子(例如，环糊精、壳聚糖)、天然聚合物(例如，组蛋白、胶原蛋白)以及活性型和非活性型树枝状聚合物等。另外，使用了形成胶束化纳米粒子的嵌段共聚物的转染剂、使用了碳纳米角的转染剂等、在所谓的纳米DDS中使用的转染剂也可以用于本发明。

作为磁性粒子系转染剂的例子，可举出使用了由阳离子分子包覆的磁性粒子的转染剂。磁性粒子系转染剂通过使核酸粘接于磁性粒子的表面后，将该磁性粒子在磁性作用下导入到细胞内来进行转染。具体而言，例如，可以使用市售的各种转染用磁性粒子。

另外，使用了一般可利用的外泌体的核酸的转染剂、利用了腺病毒等病毒蛋白质的转染剂也可以用于本发明。

此外，本发明中，可以使用含有由GGGGDD(G4D2)(序列号14)、GGGGGGDD(G6D2)(序列号15)、GGGGGGGGDD(G8D2)(序列号16)、GGGGGGGGGGDD(G10D2)(序列号17)、AAAAAAD(A6D)(序列号18)、AAAAAADD(A6D2)(序列号19)、AAAAAAK(A6K)(序列号20)、AAAAAAKK(A6K2)(序列号21)、VVVVVVD(V6D)(序列号22)、VVVVVVDD(V6D2)(序列号23)、VVVVVVK(V6K)(序列号24)、VVVVVVKK(V6K2)(序列号25)、LLLLLLD(L6D)(序列号26)、LLLLLLDD(L6D2)(序列号27)、LLLLLLK(L6K)(序列号28)或LLLLLLKK(L6K2)(序列号29)的氨基酸序列表示的肽的转染剂，可以特别优选使用AAAAAAD(A6D)或AAAAAAK(A6K)。作为这些肽的转染剂的效果例如公开于WO2010/024262中。

本发明的癌症治疗用医药组合物可以与本领域公知的其它抗癌剂并用。并用的其它抗癌剂没有限定，例如，可以使用选自烷化剂、铂制剂、代谢拮抗剂、拓扑异构酶抑制剂、微管抑制剂、抗癌性抗生素、分子靶向药物、激素制剂、免疫调节剂、干扰素、白介素、植物来源的抗癌剂、BRM制剂中的1种或多种抗癌剂。

本发明的癌症治疗用医药组合物和本领域公知的其它抗癌剂的并用方式没有限定，本领域技术人员(例如，医师)可以根据作为对象的癌症的种类、治疗阶段等以各种方式实施。本发明的癌症治疗用医药组合物和其它抗癌剂可以同时或不同时向对象给药。另外，本发明的癌症治疗用医药组合物和其它抗癌剂也可以准备成分别包含本发明的癌症治疗用医药组合物和其它抗癌剂的配合剂，并向对象给药。另外，本发明的癌症治疗用医药组合物和其它抗癌剂还可以准备成分别具备本发明的癌症治疗用医药组合物和其它抗癌剂的试剂盒。

作为同时给予本发明的癌症治疗用医药组合物和其它抗癌剂的方式，例如，可以为将包含本发明的癌症治疗用医药组合物和其它抗癌剂的配合剂向对象给药的方式。

本发明中，作为在不同时刻给予本发明的癌症治疗用医药组合物和其它抗癌剂的方式，例如，可以为将本发明的癌症治疗用医药组合物和其它抗癌剂错开时间分别给药的方式，另外，例如，也可以为将本发明的癌症治疗用医药组合物和其它抗癌剂由不同给药途径给药的方式。

本发明的癌症治疗用医药组合物的给药途径没有限定，可以为全身给药，也可以为局部给药。作为给药途径，例如，可以举出包含舌下给药的口服给药、吸入给药、利用导管或注射对靶组织的直接给药、包含点滴的静脉给药、利用贴剂等的经皮给药、栓剂或者使用经鼻胃管、经鼻肠管、胃瘘管或肠瘘管等的强制肠内营养法进行的给药等非口服给药。

本发明的癌症治疗用医药组合物的剂型可以根据上述给药途径而适当地决定，没有限定，可以举出注射剂、点滴剂、片剂、胶囊剂、细粒剂、散剂、液剂、溶解于糖浆等的水剂、贴剂、栓剂等。

给予本发明的医药组合物的对象没有限定，例如，可以对哺乳动物(人、猪、牛、猴子、狒狒、狗、猫、大鼠、小鼠等)使用本发明。但是，在优选的情况下，也可以将人从对象中排除。

本发明的医药组合物的对对象的给药方法(给药途径、给药量、1天的给药次数、给药的时机等)没有限定，本领域技术人员(例如，医师)可以根据对象的健康状况、疾病的程度、并用的药剂的种类等而适当地决定。

除非特别另外定义，否则本说明书中使用的术语用于对特定的实施方式进行说明，并不是有意限制发明。

另外，除非上下文另外明确指出，否则本说明书中使用的术语“包含”旨在表示存在所述事项(部件、步骤、要素、数字等)，不排除存在除此以外的事项(部件、步骤、要素、数字等)。

除非另有定义，否则本文中使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。除非另外明确地定义，否则本文中使用的术语应解释为具有与本文中和现有技术中的含义一致的含义，不应理解为理想化或过于形式化的含义。

以下，参照实施例对本发明进行详细说明。然而，本发明可以以各种形式实施，不应被解释为限于在此记载的实施例。

实施例

实验1：细胞的衰老诱导能力高的miRNA的筛选

(1)总miRNA的对TIG-3细胞的转染(图1)

使用自动移液器Bravo(Agilent)将总共2028种miRNA(mirVana；Ambion)转染于TIG-3细胞(人成纤维细胞)。转染按照以下步骤实施。

1：对70μL的无血清培养基(Serum Free Medium(SFM))加入0.35μL的RNAiMAX(Invitrogen)。

2：使用Bravo将1的溶液加入到96孔板(μ-plate；ibidi)中。

3：使用Bravo向2中加入0.7μL的miRNA(母液浓度2μM)，通过吸管吸取进行混和。

4：在室温下孵育20分钟。

5：使用Bravo将稀释为3.5×10⁴cells/mL的细胞悬浮液分别分注70μL。

6：在37℃、5％CO₂条件下进行孵育。

(2-1)转染细胞的染色

将进行转染的当日设为0天，为了在5天后对细胞数和细胞的大小进行评价，进行染色。以下示出其步骤。

1：使用PBS(-)进行2次清洗。

2：加入3.7％福尔马林溶液，室温下孵育10分钟将细胞固定。

3：使用PBS(-)进行2次清洗。

4：加入染色液，在室温下孵育30分钟，进行染色。

5：使用PBS(-)进行3次清洗。

6：染色结束后的板使用自动照片拍摄装置Operetta(Perkin Elmer)进行全视野拍摄。

7：拍摄到的照片使用图像解析软件Columbus(Perkin Elmer)进行定量解析。

[表5]

表1：染色液的组成

(2-2)转染细胞的SA-β-半乳糖苷酶分析

将进行转染的当日设为0天，在第7天进行SA-β-半乳糖苷酶分析。

以下示出操作步骤。

1：使用PBS(-)清洗2次。

2：加入2％福尔马林溶液，在室温孵育5分钟并固定细胞。

3：使用PBS(-)清洗2次。

4：在使用时制备β-Gal染色液，加入到孔中。

5：在37℃下孵育12～16小时。

6：染色结束后的板使用自动照片拍摄装置Opera(Perkin Elmer)进行拍摄。

[表6]

表2：β·Gal染色液的组成

*1：制备成pH为6

*2：X-gal(5-溴-4-氯-3-吲哚-β-D-半乳糖吡喃糖苷：Wako)用N，N-二甲基甲酰胺在用时制备

(3)筛选的结果解析(图2)

将得到的细胞数、细胞大小的数值分别使用作为阴性对照的随机序列miRNA的数值和作为阳性对照的miR-34a-5p的数值进行评分。以下示出评分的方法。

在各板内，

1：由阴性对照的值减去阳性对照的值。

2：由阴性对照的值减去各个miRNA的值。

3：将2的值除以1的值，作为评分值。

4：横轴取细胞数的评分值，纵轴取细胞大小的评分值并绘制散点图。

5：将与miR-22-3p和miR-22-5p的评分值相比显示至少一方为高评分值的miRNA作为衰老诱导miRNA候补，鉴定了579种。

6：579种候补中，将诱导作为细胞衰老标记物的β-半乳糖苷酶的活化的miRNA作为衰老诱导miRNA，鉴定了349种。

实验2：使用癌细胞株的进一步筛选

使用自动移液器Bravo(Agilent)将筛选得到的349种衰老诱导miRNA(mirVana；Ambion)转染于各种癌细胞株(大肠癌细胞株HCT116(p53野生型和p53缺失)、胰腺癌细胞株BxPC-3和CFPAC-1、舌癌细胞株HSC-4)。

转染按照以下步骤实施。

1：对70μL的无血清培养基(Serum Free Medium(SFM))加入0.35μL的RNAiMAX(Invitrogen)。

2：使用Bravo将1的溶液加入到96孔板(μ-plate；ibidi)中。

3：使用Bravo向2中加入0.7μL的miRNA(母液浓度200nM)，通过吸管吸取进行混和。

4：在室温下孵育20分钟。

5：使用Bravo将稀释为3.5×10⁴cells/mL的细胞悬浮液分别分注70μL。

6：在37℃、5％CO₂条件下进行孵育。

将进行转染的当日设为0天，在第5天使用PrestoBlue(Invitrogen)来评价细胞生存率。以下示出操作步骤。

1.更换为含有20倍稀释的PrestoBlue的培养基，在37℃下孵育1小时。

2.使用Enspire(Perkin Elmer)测定荧光值(Ex/Em＝560nm/590nm)。

3.将由仅有试剂的孔得到的荧光值作为背景，求出细胞生存率。

分别对癌细胞株(大肠癌细胞株HCT116(p53野生型和p53缺失)、胰腺癌细胞株BxPC-3和CFPAC-1、舌癌细胞株HSC-4)实施上述步骤，选出与miR-34a-5p相比显著抑制细胞增殖的miRNA。

选出在所有细胞株中与miR-34-5p相比都显著地抑制细胞增殖的miRNA，结果，发现4个miRNA(miR-137-3p、miR-631-5p、miR-657-3p、miR-3140-3p)(图3)。

实验3.使用各种癌细胞株的细胞增殖抑制效果的确认

(1)舌癌细胞株(HSC-4、OSC-19)(图4)

将4个miRNA(miR-137-3p、miR-631-5p、miR-657-3p、miR-3140-3p)转染于舌癌细胞株(HSC-4，OSC-19)，观察细胞的增殖。转染按照以下步骤实施。

1：向35mm培养皿中加入500μL的无血清培养基(Serum Free Medium(SFM))和5μL的RNAiMAX(Invitrogen)。

2：将核酸(对照、miR-137-3p、miR-631-5p、miR-657-3p、miR-3140-3p、4个miRNA的等量混合物)各1μL加入于1的溶液。(终浓度10nM)

3：在室温下孵育20分钟。

4：将稀释为6.7×10⁴cells/mL的细胞悬浮液各1.5mL加入于35mm培养皿。

5：在37℃、5％CO₂条件下进行孵育。

6：转染后5天后进行细胞计数。

如图4所示，4个miRNA在任一舌癌细胞株中都表现出细胞增殖抑制效果。

(2)舌癌细胞株(SAS)(图5)

将4个miRNA(miR-137-3p、miR-631-5p、miR-657-3p、miR-3140-3p)转染于舌癌细胞株(SAS)，观察细胞的增殖。转染按照以下步骤实施。

1：向35mm培养皿中加入500μL的无血清培养基(Serum Free Medium(SFM))和5μL的RNAiMAX(Invitrogen)。

2：向1的溶液中分别加入miRNA溶液各4μL(参照表3)。(终浓度10nM)

3：在室温下孵育20分钟。

4：将稀释为6.7×10⁴cells/mL的细胞悬浮液各1.5mL加入于35mm培养皿中。

5：在37℃、5％CO₂条件下进行孵育。

6：转染后2天后再次进行1～3的操作。

7：将由6制备的溶液分别添加于5的培养中的培养皿。

8：在最初的转染后7天后进行细胞计数。

根据图5可知4个miRNA都对舌癌细胞株SAS表现出细胞增殖抑制效果。

[表7]

表３：miRNA给药量

(3)恶性胸膜间皮瘤细胞株、子宫肉瘤细胞株、骨肉瘤细胞株(图6～9)

将上述的4个miRNA中的细胞增殖抑制效果特别高的miR-3140-3p分别转染于恶性胸膜间皮瘤细胞株(MSTO-211H和EHMES-10)、子宫肉瘤细胞株(MES-SA)、骨肉瘤细胞株(U2-OS)，观察细胞的增殖。作为比较对象，使用现有研究中表现出细胞增殖抑制效果的miR-22-3p和miR-34a-5p。转染按照以下步骤实施。

1：向35mm培养皿中加入500μL的无血清培养基(Serum Free Medium(SFM))和5μL的RNAiMAX(Invitrogen)。

2：向1的溶液中分别加入1μL的miR-对照或miR-3140-3p、miR-22-3p、miR-34a-5p(母液浓度20μM)。(终浓度10nM)

3：在室温下孵育20分钟。

4：将稀释为6.7×10⁴cells/mL的细胞悬浮液各1.5mL加入于35mm培养皿中。

5：在37℃、5％CO₂条件下进行孵育。

6：转染后4天后进行细胞计数。

根据图6～9可知miR-3140-3p在任一细胞株中都与属于现有技术的miR-22-3p和miR-34a-5p相比表现出极高的细胞增殖抑制效果。

(4)乳腺癌干细胞株(MDA-MB231-luc-D3H2LN细胞)(图10)

将miR-3140-3p转染于乳腺癌的高转移癌细胞株(MDA-MB231-luc-D3H2LN细胞)，观察细胞的增殖。作为比较对象，使用现有研究中表现出细胞增殖抑制效果的miR-22-3p和miR-34a-5p。转染按照以下步骤实施。

1：向35mm培养皿中加入500μL的无血清培养基(Serum Free Medium(SFM))和5μL的RNAiMAX(Invitrogen)。

2：向1的溶液中分别加入12.5μL的miR-对照或miR-3140-3p、miR-22-3p、miR-34a-5p(母液浓度2μM)。(终浓度12.5nM)

3：在室温下孵育20分钟。

4：将稀释为6.7×104cells/mL的细胞悬浮液各1.5mL加入于35mm培养皿中。

5：在37℃、5％CO2条件下进行孵育。

6：转染后4天后进行细胞计数。

另外，按照下述步骤，对转染有miR-3140-3p的乳腺癌细胞中的凋亡标志物膜联蛋白V(Annexin V)的表达进行解析。

1：按照与上述同样的步骤，进行miR-3140-3p的转染。

2：转染6天后将细胞与上清一起回收。

3：按照膜联蛋白V检测试剂盒(Annexin V assay kit)的规程，制备FACS用样品。

4：使用对作为癌干细胞标记物的CD44的抗体(eBioScience)对由膜联蛋白V-FITC染色后的细胞进行染色。

5：使用细胞分选仪(SONY)对制备的样品进行解析。

根据图10的上段可知miR-3140-3p对乳腺癌干细胞株(MDA-MB231-luc-D3H2LN细胞)表现出极高的细胞增殖抑制效果。

另外，根据图10的下段可知用miR-3140-3p转染6天后的乳腺癌干细胞中作为凋亡标志物的膜联蛋白V为高度阳性(96.97％)。即，表明miR-3140-3p对癌干细胞显著诱导凋亡。

(5)肺癌细胞株(A549)(图11)

将miR-3140-3p转染于肺癌细胞株(A549)，观察细胞的增殖。作为比较对象，使用现有研究中表现出细胞增殖抑制效果的miR-22-3p和miR-34a-5p。转染按照以下步骤实施。

1：向35mm培养皿中加入500μL的无血清培养基(Serum Free Medium(SFM))和5μL的RNAiMAX(Invitrogen)。

2：向1的溶液中分别加入1μL的miR-对照或miR-3140-3p、miR-22-3p、miR-34a-5p(母液浓度20μM)。(终浓度10.0nM)

3：在室温下孵育20分钟。

4：将稀释为6.7×10⁴cells/mL的细胞悬浮液各1.5mL加入于35mm培养皿。

5：在37℃、5％CO2条件下进行孵育。

6：转染后6天后进行细胞计数。

根据图11可知miR-3140-3p对肺癌细胞株(A549)表现出极高的细胞增殖抑制效果。

(6)大肠癌细胞株(SW620、SW480、HT29)(图12)

将miR-3140-3p转染于大肠癌细胞株(SW620、SW480、HT29)，观察细胞的增殖。转染按照以下步骤实施。

1：向35mm培养皿中加入500μL的无血清培养基(Serum Free Medium(SFM))和5μL的RNAiMAX(Invitrogen)。

2：向1的溶液中分别加入12.5μL的miR-对照或miR-3140-3p、miR-22-3p、miR-34a-5p(母液浓度2μM)。(终浓度10.0nM)

3：在室温下孵育20分钟。

4：将稀释为6.7×104cells/mL的细胞悬浮液各1.5mL加入于35mm培养皿。

5：在37℃、5％CO2条件下进行孵育。

6：转染后7天后进行细胞计数。

将结果示于图12。将对照导入细胞的细胞数设为100％，将导入miR-3140-3p的细胞的生存率用％表示。根据图12可知miR-3140-3p对任一大肠癌细胞株都表现出极高的细胞增殖抑制效果。

实验4.本发明的miRNA在体内的抗肿瘤效果(恶性胸膜间皮瘤细胞)(图13)

为了确认本发明的miRNA的体内的抗肿瘤效果，使用移植了恶性胸膜间皮瘤细胞的实验动物进行实验。

(1)细胞制备

使用恶性胸膜间皮瘤细胞MSTO-211H细胞。

1：将培养皿上的细胞用PBS(-)清洗2次。

2：使用胰蛋白酶来剥离细胞。

3：在培养基中悬浮，进行细胞计数。

4：以1000rpm 3min的条件进行离心、沉淀。

5：将细胞以达到2.0×10⁷cells/mL的方式用PBS(-)进行再悬浮。

(2)对小鼠的细胞移植

小鼠使用6周龄的C-B-17/Icr-scid/scid Jcl(SCID小鼠)。向SCID小鼠的皮下给予制备好的细胞悬浮液100μL，使细胞固定。

(3)miRNA给药

使用作为对照序列的阴性对照、和作为本发明的miRNA的miR-3140-3p。作为核酸递送试剂，使用A6K(3D Matrix公司)。对小鼠的miRNA的给药按照以下步骤实施。

1：使用10％生理食盐水和无菌水将100μM的核酸(miRNA)稀释为71.4μM。

2：使用前对1％A6K溶液进行5分钟超声波处理。

3：将稀释后的核酸和1％A6K溶液以1:1的比例混合，制成给药核酸。

4：向SCID小鼠皮下(肿瘤部)各给予50μL给药核酸。

(5)评价

按照以下步骤进行实验结果的评价。

1：从移植后4天后每隔1天或2天给予核酸。

2：合计给药13次，将移植后34天后作为试验终点。

3：解剖小鼠，摘除位于皮下的肿瘤，测定其重量。

将实验结果示于图13(n＝3)。根据图13可知在向肿瘤部导入miR-3140-3p的小鼠中与对照组相比肿瘤的重量显著较低。

实验5.本发明的miRNA的体内的抗肿瘤效果(恶性胸膜间皮瘤细胞)(图14～16)

(1)细胞制备

使用恶性胸膜间皮瘤细胞EHMES-10细胞。

1：将培养皿上的细胞用PBS(-)清洗2次。

2：使用胰蛋白酶来剥离细胞。

3：在培养基中悬浮，进行细胞计数。

4：以1000rpm 3min的条件进行离心、沉淀。

5：将细胞以达到2.0×10⁷cells/mL的方式用PBS(-)进行再悬浮。

(2)对小鼠的细胞移植

小鼠使用6周龄的C-B-17/Icr-scid/scid Jcl(SCID小鼠)。向SCID小鼠的皮下给予制备好的细胞悬浮液100μL，使细胞固定。

(3)miRNA给药

使用作为对照序列的阴性对照和作为本发明的miRNA的miR-3140-3p。作为核酸递送试剂，使用A6K(3D Matrix公司)。对小鼠的miRNA的给药按照以下步骤实施。

1：使用10％生理食盐水和无菌水将100μM的核酸(miRNA)以达到71.4μM的方式进行稀释。

2：使用前对1％A6K溶液进行5分钟超声波处理。

3：将稀释后的核酸和1％A6K溶液以1:1的比例混合，制成给药核酸。

4：向SCID小鼠皮下(肿瘤部)给予各50μL的给药核酸。

(5)评价

按照以下步骤进行实验结果的评价。

1：从移植后2天后每隔1天或2天给予核酸。

2：合计给药13次，将移植后33天后作为试验终点。

3：移植后12、19、26、33天后向腹腔内给予荧光素，进行成像，由此来追踪肿瘤的大小。

4：在试验终点解剖小鼠，摘除位于皮下的肿瘤，测定其重量。

将肿瘤细胞移植后12、19、26、33天后的肿瘤组织的成像分析结果示于图14和图15。根据图14和图15可知在向肿瘤部导入miR-3140-3p的小鼠中，与对照组相比肿瘤的增大得到了抑制。另外，在对试验终点的肿瘤的重量进行比较的图16中也示出同样的结果。

实验6.本发明的miRNA的体内的抗肿瘤效果(舌癌细胞)(图17、图18)

(1)细胞制备

使用舌癌细胞株HSC-4细胞。

1：将培养皿上的细胞用PBS(-)清洗2次。

2：使用胰蛋白酶来剥离细胞。

3：在培养基中悬浮，进行细胞计数。

4：以1000rpm 3min的条件进行离心、沉淀。

5：将细胞以达到2.0×10⁷cells/mL的方式用PBS(-)进行再悬浮。

(2)对小鼠的细胞移植

小鼠使用6周龄的C-B-17/Icr-scid/scid Jcl(SCID小鼠)。向SCID小鼠的皮下给予制备好的细胞悬浮液100μL，使细胞固定。

(3)miRNA给药

使用作为对照序列的阴性对照、以及作为本发明的miRNA的miR-3140-3p、miR-137、miR-631和miR-657。作为核酸递送试剂，使用A6K(3D Matrix公司)。对小鼠的miRNA的给药按照以下步骤实施。

1：使用10％生理食盐水和无菌水将100μM的核酸(miRNA)以达到71.4μM的方式进行稀释。

2：使用前对1％A6K溶液进行5分钟超声波处理。

3：将稀释后的核酸和1％A6K溶液以1:1的比例混合，制成给药核酸。

4：向SCID小鼠皮下(肿瘤部)各给予50μL的给药核酸。

(5)评价

按照以下步骤进行实验结果的评价。

1：从移植后3天后每隔1天或2天给予核酸。

2：合计给药11次，将移植后28天后作为试验终点。

3：移植后7、14、21、28天后向腹腔内给予荧光素，进行成像，由此来追踪肿瘤的大小。

4：在试验终点解剖小鼠，摘除位于皮下的肿瘤，测定其重量。

将肿瘤细胞移植后的肿瘤组织的成像分析结果示于图17。根据图17可知在向肿瘤部导入本发明的miRNA的小鼠中，与对照组相比肿瘤的增大得到抑制。另外，在对试验终点的肿瘤的重量进行比较的图18中也示出了同样的结果。

根据以上结果，表明本发明的miRNA在体内也起到极高的抗肿瘤效果。

实验7.本发明的miRNA的体内的抗肿瘤效果(恶性胸膜间皮瘤细胞)(图19～28)

使用胸腔内原位移植模型小鼠对体内的miR-3140-3p的肿瘤抑制效果进行研究。

小鼠使用6周龄的雄性小鼠(C-B-17/Icr-scid/scidJcl)。肿瘤细胞使用表达荧光素酶基因的恶性胸膜间皮瘤细胞株EHMES-10。

以下示出实验步骤。

1：向小鼠腹腔内给予每10g体重0.1mL的盐酸美托咪定、咪达唑仑、酒石酸布托啡诺的混合麻醉药。

2：麻醉后将小鼠胸部剃毛，并用剪刀切开表皮。

3：使用27G的胰岛素用注射器向小鼠胸腔内移植100μL的肿瘤细胞(3×10⁷cells/mL)。

4：移植后3天后，使用活体三维多模式成像系统(IVIS SpectrumCT in vivoImagingSystem)进行肿瘤细胞的成像。

5：成像后，使用移植成功的小鼠，进行分组。

6：向小鼠腹腔内给予每10g体重0.1mL的盐酸美托咪定、咪达唑仑、酒石酸布托啡诺的混合麻醉药，将小鼠麻醉。

7：麻醉后，向小鼠胸腔内给予100μL的miRNA/A6K混合物。

8：从最初的成像开始每隔1周进行成像，观察肿瘤增大。

9：记录小鼠的死亡时间，算出小鼠生存率。

将给药和成像的时间表示于图19。盐酸美托咪定、咪达唑仑、酒石酸布托啡诺的混合麻醉药如下述表4所示地进行制备。miRNA/A6K混合物如表5所示地进行制备。另外，在对照组中，给予表6中示出的RNA来代替本发明的miRNA。

应予说明，为了提高表达效率，miRNA以与包含一部分错配的互补链组合而成的双链的形式进行给药。

[表8]

表4混合麻醉药的制备

[表9]

表5 miRNA/A6K混合物的制备

每1只小鼠给予3.2nmol(45μg)的miRNA。

[表10]

表6对照和miR-3140-3p的序列

将实验结果示于图20～图28。

在给予1次miR-3140-3p的组中，第2次成像(移植后第10天)看到肿瘤缩小，其效果持续到第4次成像(移植后第24天)(图20)。

将成像结果数值化并绘图，结果表明miR-3140-3p显著抑制肿瘤增大(图21)。

对小鼠的生存率进行比较，结果观察到在miR-3140-3p给药组中小鼠的生存率提高(图22)。

在给予2次和3次miR-3140-3p的组中也与给予1次的组同样表明miR-3140-3p显著抑制恶性胸膜间皮瘤(图23～28)。

小鼠的生存率在给予3次miR-3140-3p的组中进一步提高(图28)。

实验8.IC₅₀值的计算(图29)

使用恶性胸膜间皮瘤细胞EHMES-10进行miR-3140-3p的IC50值的计算。

以下示出其步骤。

1：对25μL的无血清培养基(Serum Free Medium(SFM))加入0.25μL的RNAiMAX(Invitrogen)。

2：将miR-对照和miR-3140-3p以终浓度为40nM、20nM、10nM、5nM、1nM、500pM、100pM、50pM、10pM、5pM、1pM的方式进行梯度稀释，与SFM/RNAiMAX复合体混合。

3：在室温下孵育20分钟。

4：将6.7×10⁴cells/mL的细胞向各孔分别加入75μL。

5：在37℃、5％CO₂条件下进行孵育。

6：转染后5天后使用细胞增殖-毒性检测试剂盒8(Cell Counting Kit 8)(DOJINDO)对细胞的生存率进行研究。以下示出其步骤

(i)将细胞增殖-毒性检测试剂盒(Cell Counting Kit)用培养基稀释10倍。

(ii)向各孔分别添加200μL稀释后的细胞增殖-毒性检测试剂盒。

(iii)在37℃、5％CO₂条件下孵育1小时。

(iv)使用读板仪来测定450nm/600nm的值。

应予说明，作为对照，使用与实验7中使用的对照相同的对照RNA。

将结果示于图29。根据图29，表明miR-3140-3p对恶性胸膜间皮瘤细胞株EHMES-10在非常低的浓度下也表现出增殖抑制效果。算出IC₅₀值，结果为终浓度0.57nM。

实验9.与化学疗法剂的抗肿瘤效果的比较(图30～33)

为了对miR-3140-3p的抗肿瘤效果的相对优越性进行研究，将作为恶性胸膜间皮瘤的首选药的顺铂的肿瘤抑制效果与miR-3140-3p的肿瘤抑制效果在体内进行比较。

小鼠使用6周龄的雄性的小鼠(C-B-17/Icr-scid/scidJcl)。肿瘤细胞使用表达荧光素酶基因的恶性胸膜间皮瘤细胞株EHMES-10。

以下示出步骤。

1：向小鼠腹腔内给予每10g体重0.1mL的盐酸美托咪定、咪达唑仑、酒石酸布托啡诺的混合麻醉药。

2：麻醉后将小鼠胸部剃毛，并用剪刀切开表皮。

3：使用27G的胰岛素用注射器向小鼠胸腔内移植100μL的肿瘤细胞(3×10⁷cells/mL)。

4：移植后4天后，使用活体三维多模式成像系统(IVIS SpectrumCT in vivoImaging System)进行肿瘤细胞的成像。

5：成像后，使用移植成功的小鼠，进行分组。

6：向小鼠腹腔内给予每10g体重0.1mL的盐酸美托咪定、咪达唑仑、酒石酸布托啡诺的混合麻醉药，麻醉小鼠。

7：麻醉后，在miRNA给药组中，向胸腔内给予100μL的miRNA/A6K混合物，在顺铂给药组中，向腹腔内给予顺铂(6mg/kg)。

8：从最初的成像开始每隔1周进行成像，观察肿瘤增大。

混合麻醉药如上述的表4所示地进行制备。miRNA/A6K混合物如上述的表5、表6所示地进行制备。顺铂如以下的表7所示地进行制备。

[表11]

表7顺铂的制备

应予说明，作为对照，使用与实验7中使用的对照相同的对照RNA。

将实验结果示于图30～33。根据各图可知miR-3140-3p与作为恶性胸膜间皮瘤的首选药的顺铂相比也能够起到同等或其以上的抗肿瘤效果。

序列表

<110> 立美基股份有限公司

国立大学法人广岛大学

<120> 含有miRNA的癌症治疗用医药组合物

<130> TDMP1701F

<150> JP2017-216336

<151> 2017-11-09

<160> 32

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 21

<212> RNA

<213> 智人

<400> 1

accugaauua ccaaaagcuu u 21

<210> 2

<211> 22

<212> RNA

<213> 智人

<400> 2

agcuuuuggg aauucaggua gu 22

<210> 3

<211> 90

<212> RNA

<213> 智人

<400> 3

ccucuugagg uaccugaauu accaaaagcu uuauguauuc ugaaguuauu gaaaauaaga 60

gcuuuuggga auucagguag uucaggagug 90

<210> 4

<211> 123068

<212> DNA

<213> 智人

<400> 4

gtgagtggcc ccgggagagg gaattgaggg ggagaaagtg ggaggatgcc ggcgcttcct 60

cctggagttt tgctgatgtt ctccagtagt gttgggagtc tatcaatgag ggagtctagc 120

tttattcacg gaggggggaa ggtgttaggg aggcctgtat tttgtaactt tttagctctt 180

tgtacgagta atgcaagtat gcaggtttct gtcggaggag tcttttctcc aaagtgaata 240

ctcgcacctt tctggccagc agttggcaaa gggaaattga ggaagccaga gcatatgtgc 300

gcacagaggc catctgtatc tgtaaccttt tcctggtact gtgggtgtgt gcggtgtact 360

ttttgtttcg ggggtactct catataggtt cccgaatgag aactacttaa cctgtggacc 420

cctgaaagta aaattccttt tttaaaaaac aacaacaaac ctgttttgag agaggttcat 480

ttcagtacct attggtacag gagttaacct tctcagttac tgggtccaat ttcatgtgtg 540

tcaggaggac actgtaacag atgtcagtta ctcaggaact tgagttgtta ggaatcacaa 600

cttacttggg gaagagcatt tatcacatta atcattttat aaaagttgtg attttttccc 660

tttcaccccc cccttttttt ttttagagta acaaattaca gcactttttt atttggtttg 720

aggctttgct tttttgaatt atctttattt ctgtatcaat ttaggataca tctttgatat 780

ttaagtcagg aatgattttt tccttccatt attttaaagc tgaagtttat aaaacctttg 840

acttgtattt taggtatctt gtcagagtac caaattaaag gtttatgaaa gtaattaata 900

tttcatatac agaccttaag ggttaaacat agagcagaat tttatgtaag aagacataga 960

cagtagtata ctgagaattg tggtccgtct agacaactgt gggctcgttc tgtctgaagc 1020

cactgctgag agatactttg tgggaatgaa tgtaagcctg gggttatctc tcttttcgaa 1080

gttctccatt caggatcttg attagattaa tttaaaactt tctcaaactt aacaatgttt 1140

ggtccttttt tttaaagtaa tgagttctgc aagtttatta gcctgtgtat tatgtgacag 1200

ttcatttaca tattccatac ctgtgtccct aaactttcag gacacagtca gagtttgtgt 1260

ttcaagaatt atcaggacaa gcctcagttc atcttttctt aattttatgg actttcatta 1320

tttctaccat cagtttctcc aactgttgtc ttagaataat gtctttcatt tgaccacttt 1380

tccctcctct ggaacttctc ccactgaatt gtttttcttt agttgccttg ttatgctttg 1440

gtaaggaact ttaaattctg tcctttaaat gtgtactgac atgaaaatac tgaatagtgg 1500

atgtaatgtt agaatcagag tcacgtattc tgtttttcac taagatattg caaagagaaa 1560

tgtagtcatt ttctaaaata ctgtacccaa aatacagtag aagctgtatt ttgggaagga 1620

ggggaggaca aactaagaaa caaactatag tttgaatgta ggttgcactc tgtcaaagtt 1680

gcttactaac tttaggacct acttttattg cttatggatt ggttaaaaat tacggtattt 1740

tttttttttt tgagacagag tcttgctctg tcacccaggc tggagtgcaa tggagcgatc 1800

ttggctcact gcaacctccg cctcccaggt tcaagcgatt ctcatgcctc agcctcccaa 1860

atagctggga ctacaggcat gtgctaccac gcctggctaa ttttttttgt atttttagta 1920

gagatggggt ttcaccatgt gggtcaggct ggtctagaac tcctgacctc aaatgatctg 1980

cccacctcgg cctcccaaag tgctgggatt acaggcgttg agacaccgcg tcctgccaaa 2040

aaattatggt aatgttttat tgcacgtttg ggtagaaatg acaaagtttt tggggtccct 2100

gcctttgaga tgcttttact tgtaggtggt ggagacaatc aaacacaaat tgcacaaagc 2160

tataggagag gggggataga ccaatattta tctaagaccg cactggatgt tagatattgt 2220

caacttatag atgtgaatat atttttacat ttttcactag ggaaatgttg cttttggacg 2280

tgtacatata gaactaattg aagtattgaa gccaaatctg ggaaggtttc ttttaggaag 2340

aaaagagcaa gtggagacac aatatttaag acttttggaa ttgaaaggca taagggacag 2400

ataaaattac gaagctggtt tgaagggaat acagatagag gttgttgagt agtgttaggg 2460

tcagttgtgt ttgtgtagac acatgattac agttcaaaga agcaactgag aagagtgttc 2520

ctgagagtaa tttcagatga ctggggagaa attacatttt aggtaaaagc tgtatgcctg 2580

gattaggatt ttgtttttct agggaaccaa catttttatt atatcgtggc tatccagggc 2640

tatacagaag gaggagtgaa aaagaagatg cttagtgtgt tgaaagtggc ttcttacaaa 2700

aaagagttta gaaatgggac agtagacttt gctttggatg tgaaatttta gggcaacaat 2760

tggatactgg tgcagtttca aaacagcaaa atagtttagc aggtaatata ctgaaaatgt 2820

aaagttggaa ttattttcaa agtatttagg tttcccagag tactgatgga aagtgaagag 2880

ctgaaaagtg ggtattttta gttaggggga aaatctgaat gaatgagaca ctacctaaaa 2940

tagatgtttt agaagtggat aagagttgaa gttaaaaagg aatgagcagg ctttaaacat 3000

ggccaccagt ttagtcccag ggtatattat tctgtatttt tgaaacaagc taaaattttt 3060

tttttttttt aaatagggta tataggtccc ttgagattaa gttcagaaga gtatacttaa 3120

taataatttc attgttaagg aatttataaa tagaaggaca gatttgtttc ctcaaattca 3180

tgttttaaag ttcactgtgc attattatcc tacgtttggt cttgatatga cgaagtgagg 3240

ccaaaaatag ctgacagaga aggctgcttc ccttgttcac agttggtgtg tgtctttgtg 3300

tcccatacaa tggaggggat atccctgtgt aggcacagta gtgctgaaca tgcttttttt 3360

ttttttttcc ttttaaactt tttattaaaa aaaagcaact tggcatttaa aaaaatgtag 3420

acatttttgc ggcttgcatt tagtattgac tttaacagga ttaaggattg tgaggaagga 3480

aatatatatt cacacttttt tgtgttcctt agttggaatt ctgcaccttc ctagtagctt 3540

ctctgacttc ttaacagtga ttattcaaat ggcagaaact ctggggaaga gatgtttcaa 3600

caaggagata ggtctaaggt gattctaggg tgaaaatata gggattggat tatatgccat 3660

atggaggcct tctcttgtca tcctccactt tccacaacat tttttgtgca gtcgaagcca 3720

tgttcagatg aattttagaa ggcagccact tatagttaat gttatttact agtgaggaca 3780

gtgggaagag tggtaacttc atgtactttg ccttggcaac ttttggattg atagggaatt 3840

agagagcctt gagggtatat gtttgtgtgt gtgtgtgtgt tttagcaccc accagatgac 3900

cccaaaggcc atgcataggc tcatttcatt gtactttgga gatggttctt ggagaagtct 3960

tctggtgctt ctgacatctc attgtgtaga gaaagagttg gcaaactatt tttgtaaagg 4020

gccagttagt aaatatttta ggttttacag gccacatgat ctgtcacaac tttcaattct 4080

gttcttatag tgtgaaagca gctgtagaca acaaggaagt gaatgaatgt tgccgtgctc 4140

caattggccc ataggccgaa gtttttggac tcctggtata gacaactgcc aaatccacca 4200

acaaacagta tgagctttat tacactacaa agccaggact ggctattttt ggtggtcttt 4260

gttttctaga tgagatgttt ttctctgagt tcatttaaaa tgattctgca taaagcacat 4320

actctactgt acaaaatact tttgccttca tggtgatgaa aactatggat tgagggtcgg 4380

ggtgatacca tctttaaagg gatgcagcta aaaagtaggg actacctgca tttcttatct 4440

aaagataacc acagttggca tttagtgata tactggcttt gtatcatggc caaaagtatc 4500

tgtaaagaag cttgtgggca tacttttgaa accttctgaa aataaatgta aagcatttac 4560

ttcgtgtgta aaattagaag tgtctatggt tggtttgaat aatatgagtc aaattataag 4620

agcattaaag tttgatactg ctatctatta aagtcttaat ctcttgcagt ggctaattca 4680

gtgtgtagaa ttacacatcg caatttttgt tttgttaatt tcaagtacta gtgtatatta 4740

acaaatcact taaatcattt aaatgtgtac tttaaaaagc tttgatgtat atacatatat 4800

atacgtatat atatatatgt acacgtatat atatacacgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt 4860

gtgtgtgtgt attttttttt tttttgtgac ggggtctcat tctgtcaccc aggctggagt 4920

gctgtggtgt gatctcagct cactgcaacc tccacctcct gggctcaagt catcctccta 4980

cctcagcctc tcgagtggct gggatcacag gcatgcgcca ccatgcccga ctaatttttt 5040

tgtatttttg atagagatgg gtaacaactt ttggattgat agggaattag agagcctcga 5100

gggtatatgt gtgtgtgttt tagcacccac caggtaaccc caaaggccat gcatcatgtt 5160

gcccaggctg gtctcttaac tcctgagctc aggtaatcca tctacctcga cctccctcag 5220

tgctgggatt gcaggcgtga gccaccacac ctggccagca ttgctatatt tttaagagtg 5280

aatctttctc acatgtgttg ttcagaaagt gtaattcact ttgtgcaatt ttacattaca 5340

gttaatatta aaatatttgt ttcatatgtc agcagatacc aacattggat gatggtatat 5400

ttagtttcat aaatcctatt tattttagga ttcccttgtt tatggcaggg gtggagatta 5460

ctcttgcaat aatgatcact ttttagttag tttgaaacct gcttttagtt tatatgtagt 5520

atttctacat attgttactt aaattgaact aacaatttac tttttaattt ttcttcttcc 5580

ttttaaaaaa agagtatata atctgacaat gttagtacat cttttagaag gtcactataa 5640

agttgctttc cctatttatt tggaaaggat tatttcctta ttattttaaa aaatctttta 5700

atttttgtct tttcaagtaa ttttatcatt gtcccaagcc taaggatgag tggcaattta 5760

aaagacacaa ggtgtgcatc ttctatctgc aaatactcca aacagaaatt attccagttt 5820

gttgatactt tgagtggacc agggaaaaat gtgtatgttt ttagtgtaac tgaattgtca 5880

ttacaaaaag atgagtaaag ttgctgttaa ataatgaatt cttgctgtta atttgtcctg 5940

ttcttagact ttcccccatt aagtataatg ggggaaaatg tacacacaca cacacacaca 6000

caaagtatgt atgtgtagat atacctagcg tattgtgcta gatgttcatt tctgcatgac 6060

tgctctggaa tttaggcaat attaaaagac cttacaaaat atttttaata tcacttaata 6120

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gtacttcctc atgatacctt tcacagtatg tttaaatgga atgtattttc tcaaagtacg 6240

tgacattttc tgaacactat gggatatata tcttctagta attatatttt tacatgcaag 6300

tatctttaaa aatttcttcc tattacaact taagaattgt gaaacatttg agggagcatc 6360

tgcagtttga gcacttgatc tggatattgg aatgacaaac ttaacattta actaaatttt 6420

tctgaggtgt tcttttacaa tttttgagtt aacacttgat ttctgtaaag cagaaggctt 6480

ataagaagaa aatatgagag ccagtgttcg tcttgtatta tcctgccatg cacgtagttg 6540

aaaatcagaa acaaacagaa atgcacaaga gaccttattg cttgagtatc ttctgctctt 6600

cccccatcag acctaaggga cagctagtgg atcagtcaga tactgtgcag tttctgttgc 6660

tatgctgtgt cacctttgcc ctttctttct atctggaaga tagctactgg aaatctggct 6720

gtaagaaaga gatagcatgt ttttttcctc tctctctctg tgtgtttctg tctgtctgtg 6780

tacctgtacc tagtgtattg tgttagatgt tcatttctgc atgactgctc tggaatttag 6840

gaaatattaa aagactacaa aatattttta atattattta gccttttctc tgagaggatc 6900

acatcctctg gctttggcgt tttcatctca cagcatctta aacgaacccg tcaatgttta 6960

ttatcagttc caaatgtgaa gtctcaaggc aaattgttgg tttgtttttg gaagaatgta 7020

tgtgtgtgtg tatatatatg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtatata 7080

atttttaaat ttttaacaaa aattcctgat ctagtcaatg cttatgagag tgtgtgtggt 7140

ttgtataaaa ttattttttt tagagacagg gttgcttgtt gtcaccaggc tggagggcag 7200

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agcctcctga gtagctgagt agctgggact ataggtgtgt actgccacac cctgcaaatt 7320

taaaaaaaaa attctgtaaa gacagggtct cactatattg cccaggctgg ttctcaaact 7380

ccaggactca agcagtcctc ctgaaatggc ctcccaaagt gttgagatta caggctgggg 7440

ccacagtgcc cggtcagagt gtgtgtattt tttaacagcc ttttaggatt gcatgctttt 7500

taggggggtg aatgaggggt aatatacctt tgcatgacat tctctaggtc tgagaaggag 7560

ttgcttcact aaaagtgtaa tttataatta ccaaatggtt gaaaacaggt ctacctggag 7620

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ttcagtaatt cataattcaa taatttcttg gcttcatggc cttggacaag ctatttatta 7740

tccttttaat tttggtggca tcacctgttg atggaggaaa acgtgtcctt tacatggtgg 7800

ttgttaggat taaatgagat aatataaagc atgcaaagct cttaatccag tgcctggcat 7860

atagcatttg acccatcagt gttaatttat taagttaaag ttgttttaaa gtgtgttgta 7920

gatagaagat ttaaatcagg ccttatatta agcccaacat ttaaattcaa cacttgagtt 7980

tgacaaataa tactgaagta attctgtgtt ttcagaaaca tctaaaactt cattaacatt 8040

ttattaaaaa ctgaagaaat gacagaactg ttgggctttt ttttaataga aaagaaagac 8100

tgatttgaac ataactggaa tttgaattta gtttcaaaga tctcagtagt gcatggacca 8160

gaaaagaatc cgtttttgaa tagttagtga ttatgatagt gactgtggtt taaattgccc 8220

atttagaaat agcaggatct aattcagtta tcagcctttt tagttgccca tctctttaac 8280

ccctggaaat aaaaagcttt aaaaaatcat taagaagttg aacggaaatt ttatctgtgt 8340

catttacatc tcaaattaag atcgaaataa ttttgtttac atgattctat tttaactact 8400

taattttagt ttttgttttt tcctgaaatt attagtatgt gggttttaaa aattcctttt 8460

tttgtgtgct taatatttgt taaatacaag attggttttc agaaatacct tttcttcgag 8520

tagggcataa tcagtgtttt attggccaat acaataaata aatgcttctt gattgttttt 8580

gtatttggaa agaaattcta tgttgagaac agttttggta tgctttcctt cattggctgt 8640

ttattgaata gaactgtata tttaaggtat atgaaaaaaa tctaagctag aaaaaaagac 8700

tgagatacat tcttggaaga aaatacttgc aaactatgca tctgacaaag gtctattgtc 8760

caacgtctat aagaacttaa atttacaaga gaaaaacgac cccattaaaa agtggacaaa 8820

ggacgtgaat agacacttct cagaagaaga cttacatgtg gccaacaagc aaagaaagct 8880

caatattact cattagagaa acgcaaatca aaaccacaat gagataccat ctcagactat 8940

tcagagtggc tactataaaa agtcaaaaaa taacagatgc tagtgaagtt gtggagaaaa 9000

gggaacactt atatactgtt ggtgggagtg taaattagtt caaccattgt ggaaatcagt 9060

atcgcgattc cttaaagagc taacagcaga actaccattc cacccagcaa tcccattact 9120

aatgggtata tacccagaag aatataattc attctaccat aaagacacat gcacacgcgt 9180

gttccttaca gcactaatca caatagcaaa gatgtggaat caatctaaat gcccatcagt 9240

gacagattgg ataaagaaaa tgtggtacat acacaccatg ggatactgtg cagccataaa 9300

aaagaaggag atcatgtctt ttgtgggagt atggatgaag ctggaggcta ttatccgtag 9360

cacactaatg caggaacaga aaaccaagta ccgcgtgttc tcacttataa gtgggagcta 9420

aatggtaaga acttatgaac aaaatgaata gacactgggg tctacttgag ggggagggtt 9480

ggaggaggga gaagagcaga aaagataact attgggtact gggtttaata cctggttgtt 9540

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ccccgaaacc taaaataaaa gtttaaaaaa tatattcttt agcactgatt atcttgctag 9660

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atttcagcat tttaaatact tttctttatt ggtaacgatt tggattatgc ttctagggat 9840

ctttacattt catagttttt caaaaaagac tttataatga gttcctggat gggaagaaga 9900

gcatgttctc tctagtttat ttgatttctt cctgattatt atgtatgtaa tactggaagg 9960

ttgtgtaaat aaatatttgg gttgtaagtt ttcttttgca tgattggtgg tctcttaatt 10020

gactgctgtg tgaatttgat agtataaact agaatgctta tacagtgagt ggggaagcct 10080

ttttctactg agtgttatgc aggtggattt ttcccccctg cggataaata ctaaactttt 10140

atattaccag atttagacat ttagacagga aacaaaattt cctttttttt aaaataaatg 10200

agcgggagaa gagagtgggg ttgtacagag gtggggagag aggcagtaaa ggagggagga 10260

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ggtcacaccc tgttatttct ttgggttgtg gacatgaggt gttaccactt gttatctgtc 10380

accctttgaa atgatgatta gattattggt ttttattcat agcttttcaa catttgggtt 10440

ctttaaacca ttgaaggttt agtttgtatg ggataatcag tgttatttta gggtgggaaa 10500

atttccacca tacctgctag gagaagggga tggccaaaga gtttttgact tacagaggag 10560

tttttttgtt ctgttgtttt ttcctcattg actctatttc gctagctttg tctgagaggg 10620

gtgcttataa ttctatatgt gacatagtag ctgagaggca agctttggag ttgatagacc 10680

caggttccag ctctgctgct ttgtgatttc aggcaagtta tttattccat gtgtgtttct 10740

tttaaaactg ggatgataat aatagtacct gtttccctta tagagtaatt aagaggattg 10800

agtgagataa tgcatgtaag cctttagcac agtgtctgcc taagttagca tccagtaaat 10860

gttagctgct gcaataataa gaaatattat agtattaagt tattgttatt tctgtgaggg 10920

tgctggtttt ctgaatgctg agacattggt gatctttgct cctgaacgtg ttactatttg 10980

gaatactgcc tttattcagc agcagattca gttcagattt actgaacacc tactatgcca 11040

ggaattgatc taaataagca aaacaaaaat cctgctctct tgaaacttac tttctggtta 11100

ggagagacaa aatacacaaa acaaaataga tgatgtgtca ctcaggaaat ttggttgttg 11160

gactttgtct aagctttcat taaccaaccc tagcagtctt aacctttaca tactttttga 11220

ttgttcctgt tgctgtgctt gagagtgttt ggaggtaggg gcaccctaaa agcgtatcat 11280

agactagctt tattgtctcc agcttcagct tgatcctaat tttaaggcag ccttaaatga 11340

tagttttcat catttccttg acttactact taaattggct atctcaaaac tttcagtccc 11400

caaaacttgt atttcacatc attcagagag atgttgctcc tccccagctg ctcctctttt 11460

gctcttctat gccattttct taagaggagg ggatactaga agcatctttt tagatttatt 11520

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tattgttaac tgatacattt aatttgctta ttttctttaa aatatgtgtt ttttttggtc 11640

tctccaatta aattgtgaaa gtttttaggt cagggaccac ttttctattt tgaccttgag 11700

cttactctct tgaaaaaaag ataataccac ccagggatgt tgtgagacct caaagagata 11760

atgtgtgaaa ggggtcctgg agccagatcc ttaataaatg ttagtttctt ctttgaacca 11820

ctctagttgc tgaaactgct gtgcatataa tcagtgctta aaaaatgctt gttaatttat 11880

cttgaattga gtttgtgaac tttcaattgt cacttggtgg tagttttagt ttttagtgct 11940

agataagatt caaaatacta cttttcaagt gtcagatgat aaatgctggg tcattagtgg 12000

tagagctcaa cagtgattag gagcaggaac ttgagccatc attgtttggg ttcaagtaca 12060

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ttatctgtaa ggaggggaaa atgatatcta cccacctcat ggttacttct ttgttagtat 12180

taaacgaagt aaatgagaag ctcgaaacag tgcttagtat ataacaatct ataacagggt 12240

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ccaaaattaa tctaaaagtc cttacacttt tttcagaaac tgagaaaagg ttccagatga 12660

attttactaa tttaattttt ttatgacgag ctattcatgt aaaagtgtat tatgaataga 12720

gggcttatga gatatgagtg ccgtagtgtg tattcataaa gtcaaacgta cacttaaaaa 12780

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tacacttttc ctgtttactg tttaaaattg gacccttact aaaaatacag aaaattagct 12960

gggcatggtg gcgtgcacct gtaatttcag ctactgggga ggctgaggta gggagaatcg 13020

cttgaaccag ggagacggag gttgcagtga gctgagatcg cgccattgca ctccagcctg 13080

ggtgacaggg cgagactcag tctcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa attggaccct 13140

taccattcct tgtccatttc aggagcctct taattgcctt gcttctgttc tttctctgta 13200

ttcccacttg aattgactct tctttgctgg gatccctttg ggatcccttc tagtccagat 13260

ccaatctacc cttcagagct ccttccaccg tccccttatt tctgggagag aattcagcct 13320

taatacccta aggatggaat ttgaatgtac tgacttttct gctatttaca gggttgtgta 13380

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cactatacaa ataatatcga tatcggtatt tgagtgttta ttatgtgaca ggcactgttc 17220

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ggaccttaat ctttattcta tactgtctgt gtcatctgta aatttatttc ttatatatta 17460

tttatagaac agtgcctggc acacaataag agccatagaa gtactggcta ttttcattgg 17520

catttaatta tatatgaggt tggcagagca tgcattatta ttccatttgt ttatttatac 17580

tattaattag atagtagact ttattcagat ttctgtgttt ccttttttta aatagtcgag 17640

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aaaattaact tttttaaaaa aaccacccct ccaactttat ttacacttcc ttagaaatgg 17760

ataaagacca agattgggct tctgttttga tatgtcattg gtttagaaag gcagaaacag 17820

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gcttgagctc aggagttcga gaccagctgg acaacatggc gaaaccatct ctactgaaca 17940

tacaaaaatt agctgggtgt agtggcactt gcctgtagtc ccagctactt gggaggctga 18000

ggcaggagga ttgcttgaac ccaggaggtc gaggctgcag tgagccaaga tggtgctact 18060

gcagtccagc ctgggtgaca aaataagacc ctgtctcaaa aacaaacaaa aaaagcggaa 18120

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tttagaaatt gttttgatga taaagagtag cagcctttaa gagaaataat ataaaccatg 18360

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gtccccagcc tttttggcac cagggaccat ttttgtggaa gacagttttt ccgtggatgc 18480

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gcagctcacc tcctgctgtg cggccgggtt tctaacaggc cacggaccag taccagttgt 18720

ggacccctgc tctacagcaa attaacacaa atttagcagc ttatcttaca gtttctattg 18780

gtcaggaatt tgggtatggt ttagctgggt ctttcctcag gttctcacta ggctgaaatt 18840

aaggaatcag ccggggctcc tatctcttct gaggctctgg gttctcctcc aggctcaccg 18900

gttgtgggaa gagttcaatt ccttgttctt gtagatctga tgtccctgtt tgcttgctgg 18960

ctgtcagcca gggaccactt tgagctcctt agaggcccac ccccgccacc atgttcttgc 19020

catgtggcca agttattatg ttgtgtatga ctaaggaaga aaaatgctgg attaaaatat 19080

aagacaaatt cttactttat gtatgactaa ggaagaaaaa atgttgaatt aaaacatgat 19140

acaacacatt attgcttgga cagtgccttg caaaaaaaaa aaaaaaagag agttgtggtt 19200

attcttccag ccacaatatc tgcttcagaa atgtcaaatt tattttctac tgttgtgttt 19260

gtgttctttt ttgtaaacaa cttttttgtt tcaatgctga atcatagtat tttacaggac 19320

atttaaaatt aagaagtaag cgtgacttct tattgtacta ctaaatgtac agaatttagt 19380

aataattatg gtgatataaa ctgccattac ccaatttgca agtgtacagg gaatgacagc 19440

tatgttgtga ctgccatggg caaatggtga tttgtaaagc attgttgctt ttttcccccc 19500

attttaagtt gattttattg agatataatt tatatacagt aaactacaag acatttctgt 19560

caccctcaaa agattcctca tgccccttca cagttaaatc cttccctgca ccctcgcttc 19620

aggcaatcaa tgatctgctt ttttattact acaaattagt ttgcattttt tagtatttta 19680

aacagtgagg aaaaaagagg agatggagac aggctatttt taatttttat attttcttct 19740

ttgttcttag agaaatccta gtttctttat taggcattag gtttattcct tcagtgtggg 19800

ggtaaagtga ttcttcttga agctttctaa gtatgtttcc tagatgttct tgacctctgt 19860

tttgcctaag ataacttttc tccagcatac ccagagttgg ctctcttaaa ccatacgtgc 19920

ttgtgtagct ccctcatcca tatttctact tattgtcttt tcaggaccgt aaacagaggt 19980

atttttgact tgacattctc agctcctaaa taatcttata gtgttactga ggcttttcac 20040

ctgtcacata cccccgtcct agtctctttt tgtgttgctg taaatacccg aggctgggta 20100

atttatgaag agaagaggtt tatttggttc atggttcctg caggttgtat aagaagcatg 20160

atgtcagaac atctgctttc tggtgagggc ttcaggaagc ttccactcat ggcagagagt 20220

gaaggggagc aggtatcaca tggtgaggca ggaaaggaga gaaagaggag agggggtgcc 20280

aagctctttt tatcagttct catgagaact tacagagggg aaactcattc attaccttga 20340

ggatagcaca agctgtttat gtggaatctg ctcctatgac ccaggcacct cccactgtgc 20400

cccaccctca acattgggga tcagatttca acctgagatt tggaggtgtc aaatattcaa 20460

attatatcat cccctagaga acatacctcc ccacccctga gaatctcaga atttcttgtt 20520

gagaattcat attacagtat gagttgtagg aaacatgaag gaaagatttc ccttctagtc 20580

agttcttata tttatcactt gtttcatgct ccttggtgtg tatagtgttt tcaggtgcag 20640

gaaatgctct gggaagaatg ttgcttctta gaacgtaaga gaaagggaac cccaagggaa 20700

gactcaaatg aagtccttaa aaagcccact tagcttcttc tgagacagca ttgtccaatg 20760

gaatgcaagc gagatagtta aatttaaatt ttctggtagc tatgttaata aagcaaaaaa 20820

agaaccagcc aacattaatt ttaataatat attttattta acacaatata tcccaaatgt 20880

tattttaaca tgtaatcaat atgaaaacca tgaagacttt gatatttaaa attcttattt 20940

taatactaaa tctttgaaat cagtgtatat tttatactta caagacatct gaatttggac 21000

ttagtcacat ttcaagtaag tgctcattag ttagtgacta ccttagtgga cagtgtagat 21060

gtagattatg aactttttag gaaaagacaa tagcatgtgg actccacaag aaattgtctt 21120

taacaactgt ttgactctca taggttaggg ctttagtgtt tcagaatggt ttctatggtt 21180

gagatgtaaa gttttttatt tttataaagg taagtacatt tttatacatt ttcattatac 21240

aagtaatgtc attgttgaag agttggaaaa gtctgggtaa aagacaacaa attgtcctca 21300

cttcctcagt ccagagataa ccaatggtaa actttattga atttcctctt tgggaatgtt 21360

gctttttaaa atcaaagaga aaatagattt cttttttgtc ataattcctt cctgttcaca 21420

ttcagacata cattattatt gacaattctt ttacctcttt gtttaaattt atgtattctt 21480

tttctcgggc tgtatcctcc aatagggtct ctgtgagtgg agtactctgg agcacagtaa 21540

cctgaatggt gcttccctgg attagggtta acaatagaaa cttcaatggc ttttatgtac 21600

tcattgctaa accagtgtag ttgctttcta ttttaactat ctgcgatctc tttgcatatc 21660

ctgcagcttt tttagttatt gaggtataat ttgcatacca gaaaattcac tctattaaat 21720

actcaattca ggccggcata atttgcatac cagaaaattc acgctattaa atactcagtt 21780

caggccaggc gcaatggctc atgcctgtaa tcccagtttg ggaggctgag gtgagcggat 21840

cacctgaggt caagggttcg agaccagcct ggccaatatg gtgaaacccc gtctctacta 21900

aaaatacaaa aattagccga gcatggtggt gtgcgcctgt agtcccagct atttgggagg 21960

ccgaggcagg agaatcgctg gaacctggga ggtggaggtt gcggtgagcc gagatggtgc 22020

catttgcact ccagcctggg caacaggagc aaaactccgt ctcaaataaa taaataaata 22080

aatattcggt cgttttcatt gtattcacac agttgtgcag taattatcac tattaatcca 22140

gaacattttc attacctcaa aagaaccctg atgctcatta aggagtcact tcccatttcc 22200

tctttgcgca gtctcctggc aaccactaat ctacttccta tctctatgga tttgcctatt 22260

ttagacattt cttataaatg gagtcataca gtacatggcc ttttgtgttt ggcttctttc 22320

acgtaacacg atgttttcag tgttcttctg tgttgtagca tgcatgagaa cttcattctt 22380

tttaggactg aatagtattc agttgtatgg agggtaccac attttattca tcagttgatg 22440

gactttgggg ttgtttctgc tttttgagat cacattcatt cttcaagaac attaatttct 22500

taatatcgtc ctccattctt atcaaagctt tcagtggttt cctgttgtct ataaacataa 22560

tagaaaaata tttagtttgc attcagtctt acaaagtgta acttcaagtt actttctttt 22620

ccactcttat tttccatctt gttgttgttt actgtgtcta aaatatgtgc tatatatgaa 22680

ttataaaatt atgtagacaa tatagataac cttgtcatct gatctaattt ttaaaaagtg 22740

aatttgaata ctgccaaact aaggagtatg tgtagtatgg agaatttgag aaagacaagt 22800

atcagtaaag aagaaacagt atagtaaaac aaaatttttt tctgccttgg tccattgaaa 22860

gaaatattta gtttcatata atgtgaacaa aaaccttaat tttgaatgaa catttgatac 22920

ataggaactc attcaaatca ttgattttct ggttaacttt gttagtagtt tgtttttttc 22980

tgagtctttt gttttaatcc agatagtcag tctttttctc ctttttacat gcttgaaatg 23040

gtaaaaatga aatattttta cttattctta aaaatatttc cagaatgtct tacacacaca 23100

tacacttaga aacaaataca aatatatagt gatattctct cacattttac agagaaaagc 23160

gtagtataca tactttgttt tttaatttca cagtagatct tagaggtctt ttaatattag 23220

catactgaga actttctcat ttttttcata atagtattgt ttattccatt gtgatgaata 23280

tgctattgtt tttgaaacta gtcccatatt ggtggacatt taggttgttt ccaggtccac 23340

tattacagat aatactacag tgaataagtt tgtacatgta tcatttcata tgtatgccaa 23400

tatttctgca ggataatttc ccaaaagtga aattgctgaa tcaaaagata tatccacctg 23460

aaatttgatt acccatattt ttaagcataa aggaagagat aaagggaaat aaatagaaaa 23520

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ttttaagtaa ttgtccatgg tcatgcactc cacagaggac tgggcatggt gggattcggt 23640

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gctatccttc ctgttatatt catactgcat gttatgagca aaaggggaga gaagtcgcca 23760

actttttgga gaaaaagaat aaaatcccag actttatttt tgggatcatc tgaggtggga 23820

agatggcttg ggcccaggag tttgagacca gcctgggcaa catgaagaga ccccctgtct 23880

ctacaaaaaa aaaaaaaaaa aattaaccgt ggtgtttgag gcttcagtga gctgtgatca 23940

ctgcactcta gcctgggtga cagaatgaga tcctagtata tgtaggtatt taatgtatat 24000

cgaaggcagc atttcagatt ggtgggggag aagatggatt atttggtaat ttatattgca 24060

gcaactttct attcatttgg ggaaaaagcc ctgtcccttg ctcttactct ttacataaaa 24120

aataatttaa aaatgaaagc aaaaggtaat atcgaaggat gtcgtgaggt tagccttatt 24180

caatagactg acctcagtga gtactgaact catgaaagtt tcattttttt cccagtcact 24240

gtcttttgca ttttccttaa ttgattttta acatcacctt ggattaatct catagctttc 24300

ccaatatgtt tttagttatg aaaagtctat ttctcctctt gccccgtatt aggcttgacc 24360

tgtggctgga gagatctgtg gtactgtttc atatgtaccg ccctcctctt tctctcctcc 24420

cttttttact tgttctgaaa acaatgagta aggttaaaaa attatttttc acaaacatga 24480

aaaaggttga taatacgtaa gttttgaata tgggggaaag ttactctcat actgttgttg 24540

ggagtataca tttttgtggc ctttttggag agcagtttga cagtatttat caaaataaag 24600

tacacaggca tcttgaatca gcagttgttc ttccaaaatt tagtagtaca gatatactga 24660

cataacttta cttgaaagaa gaatcctttt tataacttag tgtttattga caagagaatt 24720

agcatttaga gtcatttatt attctaactc ttctaccaaa atggtgagat gtgttgtaat 24780

ttactggacg tttaggttgt tcccaatttt tttgtaagta tgaaaaatgc tgcagtgaac 24840

atctttgtct gtgtgctacc cagtcatcac tgttgagaat gtttcttaat ggctatattt 24900

aggtaagtgt tatttccctt tatttcccct cttatacttt aaggagcaca ggagatctca 24960

gttttaatcg cagctcaatt gcctaaatgg atgtgtgact taaaacaagc tctttaacct 25020

tactgagcag gaggttctgc agatatgggc ctctcagact attttatagc agtaataaat 25080

ggactaccta ttgtcacatt cttcatgatc ctgtagggag tatgtgtcag taggacaacc 25140

cattgagtga cagtcctaac tttcttggtt cctctccctc attgtgaggt cattgtttca 25200

caattgtata tacttactga ttcaaaaaac aactccaaca cttattgagg ggtagtactg 25260

ttcccagttg agaattactg ttgtaaaaat tttggcagga attatataag attattcatg 25320

attgttatcg acttatcttt attccttcat ttttttttaa agcaggaagc aataatagtt 25380

tacgttcgtt aacctcaata tctactctaa aacatgttgt ttttcttgtt attaccatga 25440

aagtctgggt taacaggaga cgagactagc ttcttcacag atacatacat taatttgaca 25500

ttatagaaaa atgagactgt atcctgactt gccagtttgg ttttgattgg tggtttcacc 25560

ttttttttta gactcaggaa aacggtggca aaaatagtat aaagggtaaa ttctcatatg 25620

cccttcattc aagttcccaa aatttaacat cttatgcagt gacagaaaaa ttatcaaaat 25680

caggagatta acattcatgt aatactgata gtctacagac tttattcaga tttcacccat 25740

tttctcacca atggcctttc tctggtccag gatcacaata tgaaattatt cacgtgttgt 25800

attttagtta tcatgttttc ttagttttct ttaacctgaa acaattccag tctttctttg 25860

ccttttgtga ctgttatact ttggaagagt actggtcagt aattttgtgg aatattgcac 25920

aatttgtgtt tgtatgtttt cctatgattc aattaatttt aagcattttt gattaagaat 25980

actgcaaaaa tgattttatg aatcttattt agaggcacat gatgctgatt tgtccagtta 26040

tcagtgatac taattttcag ttcctttcgt taaggtggta tcaggtttgt ccactctagt 26100

tgcttttttt cctttgtgat tcataagtag tgttgattca gattctaggt taagaaaagg 26160

aaaaaaaaaa gtatcctatg ggaaggtact taaaaataag tactttggga ccaggtaatt 26220

aacatttctc accatactct accaattttt aacttccttg ctgttttttt tttctttttt 26280

ttttttgcag tggcacgatc atgagtcact gcaagcctca atctcctggg ctcaggtgat 26340

cctcctacct cagcctgtta agtagctggg actgcaggtg cacaccacca tgcctggcta 26400

atttttcata ttgtttgtag aggcgaggtt tcatcatgtt gtccaggcta gtctcgaact 26460

cctggactca agccatcctg tgttggcctc ccaaggtgtt gggattacaa gcgtgagcca 26520

ctgcctggcc ccagacttta acttttattg atgattttgt catggtgatt ttctgtttcc 26580

atcatttctt ctgtatttac attagtggtt tttggtaagg aagaactttc ccttgttatg 26640

tatttattta atgttttatg tatatcagaa tggactcgcg gatttttttt cccctcttat 26700

atcagatgga cttacagatt cttctatgga tttcatctat tatcatcatt atttattttg 26760

gtgctctaat tatcccaggt ttggccccat gaagcctctt caaggaggtt cctggtcctt 26820

ttgacatgtc tccatcattt tgtgagggct taactttttt tttttctttt tgagtcaggg 26880

tcctgctgtg tcactcaggc tggagtgcgc agtggtatga tcatagctca ctgcaacctg 26940

gatttcctgg gctcaagtga tccccctgcc ttagcctccg gagtagctag gactacaggc 27000

caggtatgtg ccaccacacc cagctagttt tcgccttttt tttttttctc caatagagac 27060

agagtcttgc tgtgttgccc aagctagtct taaactcctg gcctcaagca gtcctcccac 27120

cttggtctcc caaagtgctg ggattatagg catggaccac cacacctggt cagaaggctt 27180

aactttctag tagcgcaaaa tgttctagtc tcttcttgtg cttttctctg ccccagccat 27240

gaaatcagcc atttcaccaa ggaatattga ttccttttac tggaaatcgg aattcttcca 27300

ttccccctgc ccccagtact tgtatcttac catcttttta aaagtctttg tgtcttagaa 27360

ccgtgttaga tgatctggac acattaccct gatgtacaga aattagttta tacacggtaa 27420

ttctttttgt agcagactgt ttaatttgta gcagattcat tttgcactga ttaatcctgg 27480

aggatttctt cacaagttac attgtgtcaa atatgttatt tcatgggaac acaattgaat 27540

tttttcctta attttgttcg gtatttgata ataacaattt aaaaaacttt tctaagagct 27600

tccttctaat attatatgat ataggaatgt ttacatttct catttattta tttggtgtag 27660

tgatctcaga agttttttta aaagaaaaat cttgactttg tctcaggtac tctcagttca 27720

cttccatgtg ggagggtcat ttgccatcca tccagattac ctttttgatt aggcttttca 27780

gtgtctataa atatttcggt cttttctgat catttaattt ctaatacatg catatgctcc 27840

tatgtataat aaatagacaa cttcaaattt gcagtttcta gatggttgga aaagggaaac 27900

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cttctcagga tccacctaat tgcagtagtt aattttaaca agcccttcgg tgatcctgaa 28200

acatgttaca gtttgagaaa cactgctata atacgtttca tttaaattgt ttcaggttgt 28260

gggggtaggg aataagacta ccaatttatt catcttctgt gcaatattac ctgtttacct 28320

aactcttaga gatattaaga tattttgaag aatgtgtccc atgagattat aatggaactg 28380

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tcatgtgttt gtggtggtga tggtgtacac aaatcttctg cactgccagt cgtctgaaag 28500

tatagcacat ggccgggcgc ggtggctcac gcctataatc ccaacacttt gggaggctga 28560

ggcgggcaga tcacaaggtc aggagattga gaccatcctg gctaacacgg tgaaaccccg 28620

tctctactaa aaatacaaaa aattagctgg gtgtggtggc gggcacctgt agtcccagct 28680

actcaggagg ctgaggcagg agaatgacgg gaacctggga ggcagagctt gcagtgagct 28740

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gtatagcaca tacaattatg tacagtacct aatacttgat aataaaggac tgtgttactg 28860

gttgatatat ttacaatact gcactttctg ttgttacttt agaatgcact gtttgaactt 28920

taaaaaaata aattcacttt gggaggccga ggcggacgaa ttgcttgagg ccaggaattc 28980

gagactagcc tggccaacat cgcaaaaccc tgtctctact aaaaatacaa aaattagctg 29040

ggtgtggtgg tgcacgtctg taatcctggc tacttggagg ctgaggcacg agaattgctt 29100

gaacctggga ggcagaggta gcagtgagcc agtatagcgc caccacactc cagtcttggt 29160

gacagagtga gactctacct caaaaaaaaa aaaaaaattg caaaacagcc tcaagaaggc 29220

ccttcaggag gtgttccaga aggcagcact gttgttgtag gagattacag ttccatgtgt 29280

gtgattgcct ctgaagacct tccagtggga cattatgtgg agatggaaga cagtgatatt 29340

gatgatccta atcctgtgta ggcttgggtt attgtgtata tttgtgtctt aaaacagttt 29400

tgaaagttaa aaaaattttt tttaaaacag gaaaaaggct tataaaataa ggatataagg 29460

aaagaaaata tttttatata gctttactat gtgttttaag ctaagtgtta ttacaaaaca 29520

ggcaaaaaat taaaacgttc ataaagtaaa aacgttatag taagctgagg ttattacgga 29580

agaaagaaaa aattttaaaa taaacttagt acagcctaag tgcacactgt ttataaagtg 29640

tatggtagta tacaataatg tcctaggcct tcatatgcat ccaccccaac tgactcatct 29700

agagcacctt ccagtcctgc tagcttaatt tatgatacag atgcaccgtt ttacatttta 29760

tataccttat ttttaatata ccttttatat atttagatgt gttaatatca ttgtgctaca 29820

gttgcataca gtattcagta cagtaacatg ctgtacaggt ttgtaacctg ggagcaatag 29880

tttataccat ggagatttgt gtaaaagcac tgtgtaatat tcacacaaag aagaaattgc 29940

ctgacacatt tctctgaatg tatctttgtc atgaggcgat gcgtgactgt ataatttgag 30000

ccacacatgt tattttaaaa attgcaatac ccttattaat gtaaaaagca gttgaattaa 30060

ttttaagata tttagcctga tggagccatg atattaccat ttcaacataa tttataaaaa 30120

aaattgttat tttagattct ctttgtacca agtttttgaa atctggtaga tattttatat 30180

ctcaatttca acactaactt tttaccggaa gtaattgatc ttcctttaga tttcataaag 30240

tttatggttg gaaaagtaga ttcacatatc taaatcgttt cagacacact taagtatttc 30300

gctacctgaa ttaagtacca aaaaataatt tttctgtaat atttgcatct aaattggtaa 30360

aactggttca tgttttttag tagaatgtag tagactttga agcaaaactg tatccatttc 30420

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acattatatt caaaaggaga ttggatgtta ggcaaatcta tattaaataa agtgtttttc 30540

aatgattttt ttgtaatttt tgcagccact ttgcaaaaca ctgtcaatta aaatttatat 30600

atgttgattt atgttagaac aaagtgtaaa atctttttta ttggtttgtg ttatgaaaac 30660

tttaaatttc aatgtaaatt tataagaaag ttcttataaa atttctggca taccttcttc 30720

cagtttcttt ttattttact ttttcttgtg ttagcctggt cataaataaa ctctaccttt 30780

ctttggtgct tcaagttaag cttgttcata ggcattgaga tgtaagtgag gaaacaaaag 30840

aatactgcca tttttgtctt ttattactta atagtgaaaa gcatctcttt ctaaaatcag 30900

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tagaaactaa ttgtttaata cctagctgaa attctttgac agaggtaaag gattaaaaaa 31260

tatctatgcc actcttgatt tttttttttt ttttacagct acatagtgac aactttttct 31320

taagtttaga agttctttca aataaatttc acctaaaaga tttaattggg gccgggcacg 31380

gtggctcatg cctgtaattc cagcactttg ggaggccaag gcaagtggat ctcttgaggc 31440

caggagatcg agaccagcct ggccaacatg acaaaacccc atctctacta aaaaatgcaa 31500

aaaattagcc gggcgtggtg gtgtgcatct gtaatgccag ctacttggag gctgaggcag 31560

gagaatcact tgaacctggg aggtggaggt tgcagtgagc cgagattgcg ccactgcact 31620

ccagccaggg caacagagcg agactgtctc aaaaaaaaaa atttaataag gtagtgtctc 31680

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tcttccacgt gttgtaaagt atctatttta gtattcctca taattttcta acaaaatttc 31860

tataattgaa ataatttctt taccatctct ttatgtaaat gtgattttct ttcttttggc 31920

gcaagaattt aagccagttt atagctgacc agagttacaa gcccagattt gttaaaaagc 31980

ttttaaacac gtttgttgta catttacttc tgacattgtt tggctaattt tgttgctttt 32040

cttctgattg tagagcagaa agttcttata aaattcactg tgtatttgtt gaaaatgtct 32100

cctaatattg tctactttac ttgtaaaact ttaaaaccca agaaatagct tttaattttg 32160

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tttaaagtaa gaaaattaat tatattcaaa atattaaaat taaaaaaaat aaaaagtatt 32400

gcgattgagt taccagttgt gatttacata ggcatcactg caacttgtgt tatttgtgaa 32460

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tgactcactg tatcctgaga tgtggagtat aatatgcagt acagtggtca cagtgaaatg 32640

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tttaaattta aattaagtac aactaaataa agctaaaaac tcaattccct ggtaacacta 32760

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ttggaagtgc caatttgctt ctgttaattt acattaaaga ttaaaatagg aaccactggt 47040

gaccttctaa atcaaagttc ttcaaaacgg ttgttttaaa cagcaagaat tacagaacta 47100

agtattgtat agctattaaa actgaaaatt atgtagcagc agtccatttt aaatttaaca 47160

attttaaatg atacttcaaa atataaaaaa tacaaggaag aatataagat gcttatgtat 47220

ctgtactgcc aaaatttaac aaatgttaac tttttgctat cactgtttca gaacttttta 47280

aaataaatta aaaatataat tgaagattac taatctcatt cttttgcctc tcttctcaga 47340

ggtaattact tttctaaagg tatcctgtaa gttttcaata ctttttacca catatttgta 47400

taaaaagata aacagtactg atttcctttt aaaatgtgaa taataatata ctgttggcat 47460

aactttttaa cttgcttttt tcactcagtg tttatttaca tcaagattta ttcatgttga 47520

tatttgtatg tacttaaagt ttgtttattt tatcctctga attattagtt tggtccatta 47580

tttatgatgt ttagtttgat tacttggtta aggtggtgtg acctgatttc tctattgtaa 47640

aagtatcctt ttccccttga taattaatca ttaatctgtg gggtaatgcc ttgagactga 47700

gtaaacattg tttctcaaca gcctttcacc cagtgttttt aacatccatt attgatttat 47760

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cacatttatt agctggcatt cttctttctg taaaggagtt tctgtccttt cactaagggc 47880

tcatggtttc ttcattaatt cggtgaacta aaatccatta ttgttatgta gtcatgcact 47940

gcatatacga cattgatccc atgagattat aatggagctg aaaaatttct atcgcatagt 48000

gacgttgtag ctgttataac atgttaggac taacgtcaca accaacatat tacatgtttg 48060

tagtgatgtt agtgtaagtc aaatctactg tgctgccagt ctaaaagtat agcacatata 48120

attgtgtaca gtacataata cttgataata ataataaaca gctatgttaa cggtttatgt 48180

atttactatg ctatactttt tgttgttatt ttgaatgtac ttctacttat taaaaaaaaa 48240

agttaactgc aaaacagcct caggcagttc cttcaggacg tactccagag acattgttat 48300

tataggagat gacagctctg tgcatgttat tgtccctgaa gaccttccag tgagacagta 48360

tgtggaggtg gaagacagtg atactgatga tcctgaccct gtgtagggct agtctaatgt 48420

gtttgtttgt gtcttaggtt ttagcaaaac agttttaaaa gtaaaacagg aattttttaa 48480

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aatatgttag ttttacgcta aatgttatta caaaagtcag aaaagtttaa aaactaaaaa 48600

gtttatatga gctaaggttt attattgaag aaagaaaatg tttaaaaata gatgtagtgt 48660

ggtttgagtg tatatttaca aagcctacag ccgtgtgcag taacgaccta ggccttcaca 48720

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catagtaagt gccctatata ggcatatgat tttaaaaaat cttttatact gtatttttac 48840

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tcagtacagt aatatggtat acaggtttgt agcctaggag caatgggcta taccgtgtag 48960

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tggggaatgg tatttggaag ccaacatcat ggatgcatta ctgggtgtca ttgcttctat 49320

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aacattggaa ttactatagc aataccacta ctaataataa tctcaataaa gtttaagatt 49560

tctatgcagt tttttattta tagcgtatag cccagtgaag gtatatagtc agatcgctat 49620

gcttatagtt attttaatta tatttttcac ataggcaatt tgaaactttt tctaatagga 49680

aggttaagcc tatttactta tcttgacata actagtatgt ttaatctaac tgatatgttg 49740

tatttactgt tgttttatgt tatatatgtt tttcttttac tcttttttaa aaagttattt 49800

ttactaatac aaaaatcttc ctttctctag atatttagaa tgttggtctt agctcttata 49860

gtttcccagt ctttttggta tttttgttgt cattactatg tttaattttg ttaactagaa 49920

ttcatgtttt cttttcttca tccatttaat tgggctttat actttttttt tttttttttg 49980

agacagagtc tcgctctgtc acccacacta gagtgcagtg gcgcgatctc agctcactgc 50040

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caaagtgctg ggattacagg catgagctac cgtacccatt ctatatattc ctttgcataa 50280

atgttgtgtt ctgaggaaaa tttgtgtctg agcatttaat aatttaaaaa attaccatgt 50340

gagtggattt attttatatg aataatgtgc cacatgtaag ttgttctgca gttgattttc 50400

cctttttgtg gagcttttac aatattgtta gtatgtttac ttgtcccttt ttccccttgt 50460

atgtgtagcc aagtaattat aaaaaatggt gcactttgcc atatctgagc ttctcttttt 50520

cccctcaagt agatactgtg catttgaact gcaaaaaggg tcatattctt gctttatcta 50580

taatctcttt taaaggcaaa ggctgatggt tactttttct ttaataagaa tcttgatttt 50640

tcattttgta tatttgatat ttatcatttt aagaaaaaaa aatcctctat acatagttgt 50700

tagaaattta tgtagaatgg atgttggaac ccaatcataa ggctgtaaaa ccataaaata 50760

agtagtaata aattttaaaa aatgaatagg atttgtatga agaaaataac aacacttcat 50820

tctaggatca aacaaatgaa gagagagcta tttttcagaa tgaaaaacca aatagtgttg 50880

catgtagact ctattcaaag ttctagtctg taaaattaat agcaattcta gtcaaaatag 50940

ctgttttatc ttttgagaag ttcgggaagt ttgacaatct gattgtcaaa tatatgttgt 51000

agagtatgtt aatgaaacta tccagtgtaa aatttaaaaa taaagaccag tattgttata 51060

ttgtactgta ttgcttgcta tactgtagtg gtgtagtaat taaaacacca ttctagtgat 51120

acaggaatag ggtccaaata aataaaaact gagaaggaaa ttgtatacac atgcaagtgt 51180

gtgtgtgcac acacacacac aacacagaaa gggttttttt ttgttttttg tttttgtttt 51240

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gactatgtgt gccactgttt ccaactaatt tttgtacttt ttgtagagac tgggtttttc 51420

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tccctataaa gagccatata tctaaaaagg gaaacagatt tgactctatt acaatggaat 51600

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ctaccagaaa atataagaag catggacaat ctcagtagca atggttacat gcatcttggt 52320

tgctaaatat ggctccccat tgaaagaatt caagatgtct tagaaaaata gatgatccca 52380

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tcacaggcat atcttggaga tgttgtggat tcggttccag accatcacaa taaaacaaat 52560

attacaataa agtgagtcac acacattttt gttttcctag tgcatataag ttatgtttat 52620

acaatattgt agtctgttaa gtgtgtaata acatgtttaa aaaatgtaca tgccttagtt 52680

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tagtgtttta cccacagtag aaattcttca aaattggagg gcagttctct caaaccctgc 52980

tgctgctttg tcaactaagt atgtaatatt gtaaatcctt tgttattatt tcaatgatgt 53040

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tataagaagc aacacctcag ccattaaaat tttattttga gatttcagca attcaatcat 53160

gttatcaggc tctgcttcta gttctcttgc tatttctatc acatctgcag tgatttcctc 53220

cactgaagtc ttgagctcct cacatccatg agggttggga tcaacttctt ccagagttct 53280

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ttgatgaatc cttcccagaa ggctttcaat ttactttgcc cacatctatc agaggaattc 53400

ctatctatga cagctatacc tttatgaaat atatttctta aataataaga tttgaaagtc 53460

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acatgagtct tctggtatat ctccatcaga gctcttgggt gaccaggtgc aatgagcaat 53580

gtcagtgagc aatgagtagt attttgaacg gaatctttta ttctgagcta cagtctcaac 53640

agtggactta aaatattcgg caaaccatgt tgttaaatag atgtgctttc atcaaggctc 53700

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tttttggaat gataagtgat cattgttcca cttggaagtc accagtagca ttggctccta 53820

acatgctgag tcagcctatc ctttgaagtt tggaagccag gtattgactt atcgtttcta 53880

gctaggaaag tactacatgg cttcttcttc cagtagagag ttatttcatc tcaattgaaa 53940

atctgttgtt tagtgtagcc accttcatca gtgatcttag ttagatcttc tagataactt 54000

gctgtaactt ctccatcagc acttgctgct tcatcttgta cttttatgga gacagcttct 54060

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tttggcctat cttggccttc atcattcctt cctcactaag cttaattatt tccaactttt 54420

gatttaaagt gagtaatgtg tgactcttct tttcactcca acacttagag gccattgtgg 54480

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atttaacagg caaatgttat acataaattt tcatttgccc ttggattgct ctctcaaccc 55560

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gaaggatgtg gagaaaattg gaaccatgcc tgcactactg gtgggaacgt aaaatggtac 56280

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gataacttat acagcagtgt tcatagcagc attactcata ctaaataaaa gatgaaaaag 56460

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tattacagct atataaatga aaaagagtat cagtaaagaa ttttagctca atactctcat 57060

atcatgttat ttattgtcct ttctgtttca cattaagata tacagagtca acaatttaaa 57120

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ggtgtcatgt ttcctagatt gtggacacag aaaaagaaga gctcaaaagg acaagtaact 57240

cagcacagta gatggttatt gacctgatca tatttaagaa tatcctaaaa atgcaaaaat 57300

gttaagaagc aaaactggga aatactggga tgatatatga aaaattcaaa tgacaaatat 57360

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tcaatgaggg tggaaggaaa cacacaaaaa tagaagtatg tcactctggt aagagatgat 57600

aggtccgatg actgctaata cttttccaaa tggccttatt tggatccttc ttagaacttt 57660

tatatttttc taatattgac ctaccccttt ggaactagag tcccattgtc aagaactgtg 57720

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attgtcttag gaactttttg cctagttgaa aatcacagag tttttttctt tgttttgtcc 58560

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gttctagcac tatttgttga agagactatc ttttccttcg gtgaactgcc tttttacctt 58740

tgtcaaaaat caattgccct tatttgtaag tatattttgc tggatttatt attctgtttt 58800

gttgatttct gtgtgtgtcc tcttgctaat acatcattgc cttaaatagt aacagtttta 58860

tggtagttat tgaaattagt gttctcaaat tttgttcttt tgctgaattg ttttggatat 58920

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catgtgccat catgcctggc taagtttttt attttttgtg gagatgaggt cttgctgtgt 59700

tcacaggctg gtcttgaact ccagtctcaa gtgatcctcc cacttgtact gggattacag 59760

gcattagcca ccacacttgg cctcttatta tcattattat tattaatata tataaataaa 59820

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ttgactagtt gtctgtgctt tttaaaaacc tttacctggc tggctacaac ttttctaccg 60540

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tctaaacatg ctagatttaa aactaccagt atttacatgg ttagaattca tgagcagtct 60660

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aatttctcat aagggaggga ttttttcctt ttttgttcta gagtgccttt caaattaaca 61080

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tgctctgtgt atgtatacat acaacagtat ggctactgtt gtagctgatt tggctatgat 75540

actgtagtat cttatttgct ccaaagagat ggagtagtga tgaaatctgg tttactaggt 75600

ggaagctagt gtaaaaatgg gtactctgtt ttattgaatt agcttgattg gaaaaagtga 75660

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gtagcacttg tggtagattg aatgctggtg tcggtagtaa agtcatgctg cagttatagt 75780

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tttaaatgtg caaatggatg tatgtgaaat ggtggtttgt ctgatacaat attggctgct 76380

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aaaactttgt ttttgttttt ttaactgggg aatagtattt catttttagt atatagtaca 77940

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tgactattat gaataaagtg gtcacaaatg ttggtgcatg gttttttatg tggacttgtg 78060

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attgtttgtc ttattattga attataagag ttctttctat gtgctaaata ctagtccttt 78780

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acaaggtaag tgacacagtg aagaagcaca gacaatttca gaatatgaga cacctaacat 80640

ggtttctgca aggtattggc gtggaaaaaa aaaaaaaagg gggggggggc ttagagagtt 80700

actctccagt aaaagagata taagaagcag tactatagtt atatacaaag ggtagttctt 80760

tggattctgt ttagatcaaa ttaactagaa aatacatttt taaaataaga tggggaattt 80820

gaatattgac tggtattact taatatcgtg gaaatatact tattttgaat gtgtatagtg 80880

actttgtgag tatgaaaggc agtggccaaa ttatttagtg atacataatg atgtatatgg 80940

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taaaagatag ataaagcaat attgctaata tttcagtacc tgttaaatat aggtgacagt 81060

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gtgattctcc tgcctcagcc tcccgagtag ctgggattac aggcatgtgc caccacgcct 81900

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tctggtattg accatgagag catatctcta aaatatgaga gttattggta actatgctgt 87060

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tattcaacag gtaaaaagtt tatagactct cttgacttcc aagaaaaaaa cccttctgtg 88020

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tattagaata cttgaccttg aagctataga agttagagtt aggaagaagg atgaagtttc 88560

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gctttctcct ttgaaatgta ggtcctcgag aacattcatt tctacttatg atgaaattgt 95640

gaaaactagt aaatctgatc cagggtgtag tttttatcag ttgcctctca ccccttaaaa 95700

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catagcaagt ttgcattata gtactgagct ttaaaatgca aggatatact catgtatata 100680

cacagacaat aaataatagg ttcttttcca cattcaggaa gtgaaactca gctgtccgta 100740

cgacacttac tgtccatata taggcatccc tcagtatctg caggggattg gttccaggac 100800

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cattctacct tgcagaatgg gggctgccct gattcatgaa atgcaaataa atgccagtta 103680

gatctgtaac taaactgttg taattttgtc ttttgacaga atgcagttaa aactcaggta 103740

tatccacact gcttttattt cgtctccttc ccatttcaga aactcctgtc tagatttctt 103800

ttcttgctct ctaaggcaaa caattaccac agttagatga atatgcctgg caatcgctat 103860

tgacagatag actctcagaa acactcgttc cattttcctt ttcaaattct tggcaggaag 103920

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agggtttaga ggtaatttta tctaatcccc ttattttaca ggtttagaaa ctgattctag 107400

acatttaagt tcccagacta atgtcacaga agctaatgaa ttgcagaggt taattggaag 107460

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tgaaattgtc catctattaa tgtaaatgtt ttttctaatt ttacagagct ccccgttgta 108000

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gtacttggcc atatggattt cttttttttt ttttcttcat gtcaacactg tggttatatt 109320

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gggtattgaa gtactatcag aggggacctg gggtggagta tgaaaacaaa acaaaacctt 109560

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agagaggcca catgcaactt ttgagagtct ttgtgtgtca cagtaaggaa gatgaacttg 109740

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cacaaacata accaccatag tgacttttaa caccatagat tagtttttcc ttttttgaac 111180

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caggttaggt tgaggggata tctgagtagg gtaccactgt ggccactgca ccctcctctt 117240

cagcctttga catctttccc tcatgtggac actctttact gtgttacgca cccacaggga 117300

tgttgtcact gtgttctgcc tttgacctac gggggcttct ttactatatg gattattcct 117360

catgcttctt agagtcaagc tttgccacct tgcccccttg ttggtctgcc tctgttcctc 117420

cccgccgcca tccctcacta cagaaaggct cttttcattc tgctttgact cccaaatttt 117480

ggactacctg cctgccacat acatacctaa cttgcttggc tccatctaat agctttttga 117540

ctaaattttt gaggaaaaga aggaagaaga gccatctggg tttcttacat ctgcaactag 117600

ctagaatatg attccattca ctgaaataga gaaaataata ggaggctcta agaacaaatt 117660

tgggccttac gtatgtgtgc atgttgtggg gaaatagaag tttggatgtt aaaataatga 117720

atttggtgtg actttgggac accttcttga aattaatagg ctcagtagag gagtctgact 117780

ggagataata gtatggggag tcattagctt ctgtgtgata gttggaaccc tgactttcaa 117840

cgaaacaaca aaggagggag gagctagcga tggagcacag taacagtgct gcctgaggga 117900

tgcactgagg aatgtaccaa ggaaaattaa gggacaggag agagttgtaa agagagctag 117960

tgaccaacag aatataaaga tacaaaaatg gcaaaagagt ctttgagatt taacaaccag 118020

tttaaaattt agttattatg gagtaagccc atatcacaca ggtggtggcg tatcacacag 118080

ggattaaatt tagccaaaac aaaatatgta ttataattca aataacaaaa aatatatatt 118140

gtcatgtgga ctgaggaata gtcttttgca tcctttccag taaagatata tatgattgac 118200

tagtgaagtc tatttaaatt attcagtgta catccataaa actttatcaa ttactttctg 118260

tgtatatgat gacacttgcc agtattgccc attttgtgct gattttgtta gtgtacatta 118320

ctaaggagct tttcatcaaa ttttgcagtc cctgaaagat tttcatcttt aaagttacaa 118380

atgtgatttc tcagctgcag tatagaatat atggaaccag aaatactcaa aaaataattg 118440

ttttcgaagt attaatcttt ttagtcacag ttgttttttt acatcctgtg ctgaaaataa 118500

caagaaattt gatacagagg gaaaaatgat ttattatgac ttagtagaca atttacaaat 118560

gtgtgttaag atattaggat atatgtccta ccagtttcaa aagtactaca agtgacttgt 118620

tcaatacaga gtacaacttt aaaaaatgta tttaaagtaa ttgacgttgt gtttgtgacc 118680

tggctcgaag ttcttttttg gtgaagagca tgcttagtac atgattgtct ttaaaaagat 118740

ctgataatta tttactcagt aaatgttttg agtgccttat gagtcaggca tttttgtggg 118800

tgctggagat aatagtgatg aaaaacaaaa gtcccttttc cttatagaac ttaaattcta 118860

gtgtgggaag gcagatagta cagaaataaa ttgatggatg gatagatgga taggtaggta 118920

tttgctatat agcaggtact atttttgctt ttatatagtg ctgtggaaat gagtaaagtc 118980

aggacaaagg aaaagagaag gtgatgctgg ggggtattat tttaagttgg atggttaggg 119040

aaagtatcat tgaatagggg acatttgaac agagtcctct atgaaggaag taaaagaaat 119100

aaaaagagga atagctagca caaagactct gaggttgcag cacactttac ccctcaagaa 119160

agaacggtga cagaaagggt ggaacaaagt gagagagtag taaaatatga gttcacagtg 119220

gtggggatgt atgtagatga tagaaggacc caacaggcaa ccataaaaga cattggcttt 119280

tactctgagt gaaatgggaa gctcttagtg ggtgttgagc agtggagtaa taagataaaa 119340

cttatttcat catgcatttc aggtacttac tcctaatcat agtaattaat aaattattaa 119400

tttggggtat agaaagttca tatatgaagt ggagggtgtt ggctctttta agaattcagt 119460

gaaaatccta aacttcttgc agaaagtgat tccaagcttt gagttattct tcctgatgat 119520

cagtacagtt ggtttacttt cttgttatct ttgtcctaaa gcttcttaaa tcactttgta 119580

gctcaagcct aatggattat acctgcccat gtaaattctg aaaatgttaa tgttgcctag 119640

tgattcagag gctttagtaa tttacttaaa ctacttcttg ttttattggt ataaactgta 119700

ttcctcagtg tctactatga tttcaaagtt agtatttgcc ttggaatttt tctttgaagc 119760

tggcaactct agttcaatat aagacaggct ctcagagctc cacttattta acaactgtat 119820

ctatgcccac ttttattcct ctaagcattc ctagaataag catttcaaat ggttttgaat 119880

tatcaaaggt ctttttgaaa aacaaggtta ttgagaaaat gtttaaaaag ttcatgagaa 119940

agttgtctaa aatacacccc cctcccccaa ggtaggcctg aaatgccact aaatcaacaa 120000

aggatagtca ctaaaagtta ccctgtattt tctaggactt ggggaaagtc atggagtagc 120060

tgtgctttct ctaagtaacc tattttaaat ttttttgaag agcaaaatta ttatacctct 120120

ttttcatcca gaatggagct gactgtaggc atctttttaa agtacccata ggtcaggacc 120180

tctctggact ttccactacc ttgaaagaca ctgccagaag aatgttgttc cccacactta 120240

aaaaaggaaa agtaatgttc ttttctccag ccattatttt atgcaaagtc caactttatt 120300

ttatctgagc tatctgaact ttcaatttat ttgaaacatt tattgattaa tatctataat 120360

ggagctttta atttctctga tcatttatcc tttgttaggt tagcagaact gtaacaacac 120420

agtcactttc acagccacga atgatacttt tatagtcatt tgtggacata tactgtgcag 120480

agtatcacaa agtttgagcc acctgacaaa cttatttcca gttgagatct gcagggtgat 120540

gctctgcctt cttgttgcag ctctcatacc atgaacaagt gtcattttca tggtccatga 120600

ggaaaaagca ttttcctcat tttggtgctt tttgttagtg attgtgcagt ttagaatggc 120660

ccccaaacat agcctgaagt tctgtttaat gttccgaagt gcaggaaggc tgtaatttgc 120720

cttaaagata aactaatgtg tgttaaagaa acttaattca ggcattagtt ataatgctgt 120780

tgaccatgag ttcgatgcta atgaatcaat gtatattaaa gatatattta ggcagaaaca 120840

cgcataaaaa aggttatgca ttgatcagtt ggcaacagtg ttgtgaccag aggcttgtga 120900

gaactgtatt tcccctagga gcaatggctc agtatttgtt aattcagtgg ttgcagcaat 120960

tttatagaac acaattactg tgaatgggaa tcaactgtat ttgattaacg gtggtgattt 121020

atagggactt tagataccag aaatgtttca taattccctt tctctgaaat cactgtttta 121080

atatgtttaa atgcatgcat gcagagttgt gatgttaaac ataattttac tgtgggttct 121140

ggtcaaaaaa gatgaaatgt cattggttaa cttgaaagag acattattct aaacattatc 121200

ctccagaaaa ttgacatgta caggaagcat attgaatgct cagcaaataa tttgttttag 121260

agtaataatc tttgagtatt gtagtgattc gagttttgga aaagaaggca gtatcagtgt 121320

tagagaataa tattctttca ggattttatg tagttacttt aaggtgcatg aaaggagact 121380

cagttgggtg ttaaattctt gtccctgctt tacttgaaac tagtaatctt gagaaattta 121440

ctaaatcatt ttgagccttg attaccttgc ctgcaaagtg aggaacattt tcaatttaaa 121500

attctatttc ttttattagt attcttcctg accttgaatc atttctattc ccatcatgtc 121560

cagttgccaa gaaaaccatg caacttaatg ttgtttgtta gccatcagat tttattttac 121620

tgaactcaag ttcagtcaca tcagttaccg ataaaataat aagttctata ttaatatttg 121680

atatatcttg acattttgta ttatggtagg aagaaataaa agaccttcct caaattttag 121740

gatatgggct tctgtttgtt gatgtttgtg ttttatgata cactgttgta aatcatacta 121800

aaggttttct ctgaaaaaga ctagaattga caatacttca tttgttagca gtttcaagtt 121860

ttagatcacg ggtgcataat ttcttgtgtg tgcacaacat gttggcattt tatctgactt 121920

caaagatgtc catatagata ccagcaaagg ataaaatgta agaatgaata tcatgaaaag 121980

atgctgtatc agataaaatt ctagagccta ggttaaaaaa cataaaggca aacatgcttg 122040

atatataaaa attgagaaat atgataaaaa gaagtaagtt taaagcatca gtaataccac 122100

tgcctaagat gcagtttatt ttgaaatgtt gtcttctagt cttcatacag tttaaaaatc 122160

atactataat cacaatttcc agcattttcc ccttagcata atatattata acatccatgt 122220

ttttaaaaat attttatgaa cgtcatgttt agggattaca ccatatatat cccatctcat 122280

agattccttt atattgaaca tttggatttt tatttacatt tttatttaca tttattttta 122340

tctttatttt ttgctttcgt ggataaactg cagtgagcat cctctgtata aatttttttt 122400

ttctgtttta ggattacttc cttaggatag attgccagaa gtggagttac tgggtcagag 122460

ggtatgaact tatgaacttt ttttttaaat aaattttttg ttcattttct gtccagtcat 122520

ttgtaaaaaa attaaaataa taatgattat aattgttacc tgctagaaaa ctgtgtctga 122580

aggcaagatt ctgtgatcag aaaagtttgg gaaataccca gggtaaaaag ccttttaatc 122640

tgatttacct cagcatttcc caaattaact gaacactgaa aatttttttt gatacacttc 122700

ttaaaatttt gtggaagttt tatataggat atagtctatg aactactgat gtaaaattaa 122760

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ttcatgctaa aaattattaa aagggattag tgttgtttac tatggttttt gtgcatgtct 122880

ttataaagtc ttataacttt taaaattgaa atgttctata ttgtttacta aagaacattt 122940

taatgccttg gtggcatcaa tacttttttg caatcattaa tgatatttag aaagtagaca 123000

tataacatga aagtagaaca taatatagat tgtacaaatc ttgtttttta ccctattttc 123060

ccctgcag 123068

<210> 5

<211> 23

<212> RNA

<213> 智人

<400> 5

uuauugcuua agaauacgcg uag 23

<210> 6

<211> 102

<212> RNA

<213> 智人

<400> 6

gguccucuga cucucuucgg ugacggguau ucuugggugg auaauacgga uuacguuguu 60

auugcuuaag aauacgcgua gucgaggaga guaccagcgg ca 102

<210> 7

<211> 2469

<212> DNA

<213> 智人

<400> 7

agatggtgta gatcagatcg atttgattgc attagatgat tttttccctt ccccactcct 60

ttctggaagc tcgcatcagc tgaaggctat cgcctgggac tcctcggaag catgagcaag 120

ccgccaccac gcgaaggcac tggggcacag ccagcgcgag gcgccgaggt cccttcccaa 180

ggcttgttaa cactgtaacc cggcactcgg agagaagaag cagctcacac tgcccagagc 240

ctacctcact gcacatcaga tgactccctg gcttctacac acagttggag ttccgcttga 300

aacctggatt tagaggggtt ctctggccgc catggcactc aatcatacca cctagagtgg 360

actggccgag accagactgg gtaccaagca gagaagtgca gaggaaagca ctgggagagc 420

accagaattg gaaatagagc ggccatttgg atttgggcag gaagcagccg agcacagctt 480

tggatccttc tttagggaaa tcgagttatg gatttatggt cccggtcaag ctcagcccat 540

ccccaggcag gggcgggctc agcgagcagc aagagttctg gtggcggcgg cggcggcagt 600

agcagcggca gcggtagcag cggcagcggt agcagcggca gcggcagctt ggtcctctga 660

ctctcttcgg tgacgggtat tcttgggtgg ataatacgga ttacgttgtt attgcttaag 720

aatacgcgta gtcgaggaga gtaccagcgg caggggggca gcggccgccc tccccagccc 780

accagctggc cactaaacgc ccgtggttgc caaggcatcc aaagcctctg ggatgtgttc 840

tgactgtaaa aactctgatg ttgtgaaaaa agcttacgct ttgcctccac tcaaaccaga 900

tggtgtttcg ctcttattgc ccaggctgga gtgcaatgac gtgatcttga ctcaccacag 960

cctctgcatc caggattcaa gctattcccc tgcctcagcc tcccaaaatg ctgggattat 1020

aggcgtgagc caccacgcct ggccagcatt cccaattttt aaaaatgaat gattggcaca 1080

aatcttagaa agccattttc tgtagatttg aaagcaatgc tatttacatt gttactactt 1140

tcttgttaaa tcttgcatgt ctgcagtatg tgttgtaata gaaacctaag attatgatct 1200

gctgtattca tatttgaaga agaaaatttc agactgtata atcaactagt tgatgattca 1260

tatttgcttg tacaaagtta aaagtgtaac ttgccagaaa agaaggaagc ctgaaaagta 1320

ttctaaatac attaataaga agggttctac atgaattaat ttttgttttg ccatctacag 1380

agttcctgcc acattctagg cacttcatat ttgctgcaac atttattcag acattgacag 1440

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attttatagt atgaattgtt catctgtatt taacaaggta ttcatttatt ttgggcgatt 1560

taaggaaggt cctttctgga aacaggatta caaacatatg gacctattta gtcaatttca 1620

accttgtgat tttgaatctg acaggttctc agctgctttt attaaataac ggattttctt 1680

aataattact gtactcaaac ttagcaaaaa gctctattta tagcccagtt ttttagtcac 1740

acactattgt gtcttgtcaa attgaaacca tatactacat tctttactta ttaagatggt 1800

ctttctttgt aataattttg gagtaaatag tttacttatc taaacctctg atttctgatt 1860

taacagattt ttgaagcatt tattttcctt accatacata aaaattgtca gttgaggaca 1920

aggaaggatt aacctggact acggtgaata attgttcagg ttgcttactg tgtaactcca 1980

gaggagcatt cacatggtac aatttgcaga tttaagtatt tattacaacc attttctggc 2040

agataacagt ggaacaccct gttctgttaa aattagttta ttatgacaaa ttgcctacag 2100

atggacataa actgtcttga ggaagggcac ctgctttgga ctgaatcgtg tccccccaaa 2160

atcaaatgtt gaagcctaat ctctaatatg atggtatttg gagatggggc ctttgggaga 2220

taactaggtt tagatgaggt caagagtgtg gggccttcct gattagtacc ctgaaaagag 2280

aaaacaccag agagcttgcc ctctctccct cttaccccac aggcacacaa agaggtcatg 2340

tgagtacaca gtgagataac aaccacctat gagaaaacag aagaggcttc agagtgaaat 2400

ctactttgct ggtactgtaa tcttggacat tattctctag aactgtgaga taataaattt 2460

atcttattt 2469

<210> 8

<211> 21

<212> RNA

<213> 智人

<400> 8

agaccuggcc cagaccucag c 21

<210> 9

<211> 75

<212> RNA

<213> 智人

<400> 9

guggggagcc ugguuagacc uggcccagac cucagcuaca caagcugaug gacugaguca 60

ggggccacac ucucc 75

<210> 10

<211> 1037

<212> DNA

<213> 智人

<400> 10

ctgtgggaca gaggaacagg cagagatcag agggcaggct caggttggga ggagtgggga 60

gcctggttag acctggccca gacctcagct acacaagctg atggactgag tcaggggcca 120

cactctccct cctctggtga tgtgacctca gctggtttct tcccactcgg ccatgggttt 180

cccatcctgg agtgggatta agaatccttg tcctggccct gtgcagtggc cacacctgta 240

atcccgacac tttgggaagc ttagatggga gaatccctag gggccaggag ttcaatacca 300

gcctgggcaa catagggaga ccctgtctct acaaaaaaaa tttttaacaa ttagcccggt 360

gtggtggtgt gagcctgtag tcctagctac ttagaggcag atgtgggagg atcacttgag 420

cccagtttga ggctagtcca ggcaacatgg caagatccta tctctaccaa aaatatatat 480

aaacgtgcgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtataaat atataaaaga atccttgtcc 540

tgcctgtctc atgggcagct tggaggaaac actgtttttt tgtttttttt ttttttgaga 600

tggagttttg ctcttgttgc ccaggctgga gtgcaatggc acgatctcag ctcaactgca 660

acctccacct cctgggttta agcgattttc ctgcctcatc ctcccgagta gctgagatta 720

caggtgccca ccaccacacc tggctaattt tttgcatttt tagtagagat ggggtttcac 780

catgttggcc aggatggtct cgaactcctg acctcaggtg agccacccca ctcggcctcc 840

cgaagtgctg ggattacagg catgagccac tgcgcccagc ctggaaacac tattgacaag 900

tgaggaggcc tagtccattg agtatcagct agggctacaa acttccaaat cggtgaatca 960

ggtccagaga gggacaagtg ccccagggtt acacaatcat ttgctgaagc agaggttgct 1020

gccatctttg gcctcac 1037

<210> 11

<211> 23

<212> RNA

<213> 智人

<400> 11

ggcagguucu cacccucucu agg 23

<210> 12

<211> 98

<212> RNA

<213> 智人

<400> 12

guguaguaga gcuaggagga gaggguccug gagaagcgug gaccgguccg gguggguucc 60

ggcagguucu cacccucucu aggccccauu cuccucug 98

<210> 13

<211> 1412

<212> DNA

<213> 智人

<400> 13

gtgagggcgg gcgcgggcca gcggccggga agccctaggc caggcccctc ccctgaagga 60

agggcatagg gcgggtcctg cctcaggggg cttgcgagga ccggccaggt tcatctcatg 120

cagcatcaga caaccactat gcagagggat tttatgacgt ttttgaaaaa ttgggaagac 180

aatggtttga cacccacttt gcaggtttag acgaagagat gcgtactgtc aagctggcct 240

gttctctgtc cccgaggcag tcagccagca ccctgcagcc ccgcgccaac cccacactct 300

gctaagccct cgctttgggg cttgagggag acagaccctg cttcgaagga ccctggaggg 360

agggttctgt cctgcttggg ccaggatgcc cagcccctgg ggaccccggg gggacatgct 420

ggaagaagtg gcgaaggaca cgtggccccg tcagccccag acgccgcacg gctgtcctct 480

ccaacaatat cctggtgctg agtgatgact caggcgactc cagcatcagt gattttgttg 540

aagagggcag ctgccagcct cccgacctgc ctgccgggcc ccagctgccc tgcccccaac 600

cccaacccac cccactccac cccctaggcc caggacacat ggccctgtag cgatcccctg 660

gcacgcagac atgggtttta tgtggggagg gacaggctgg gttggcctct gtccccaccc 720

tgagtcctga gcacagaagt aatacggcag ctgtggtaat atctacccag taccctgtgc 780

ctcctcacac ccacgtgacc agccaggcag ggttcaaagc cagcagccaa ggcaggctgg 840

gttggaggta gtgccaggcg taacctgcat tctttccaga ccctacccaa ccctggggcc 900

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cccggcacac cccactgacc ctccccctgc ccccacccgg cacaccctgc tcaccctgct 1380

caccctgccc ctgcccctgc ccctgcctgc ag 1412

<210> 14

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 14

Gly Gly Gly Gly Asp Asp

1 5

<210> 15

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 15

Gly Gly Gly Gly Gly Gly Asp Asp

1 5

<210> 16

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 16

Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Asp Asp

1 5 10

<210> 17

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 17

Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Asp Asp

1 5 10

<210> 18

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 18

Ala Ala Ala Ala Ala Ala Asp

1 5

<210> 19

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 19

Ala Ala Ala Ala Ala Ala Asp Asp

1 5

<210> 20

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 20

Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys

1 5

<210> 21

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 21

Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Lys

1 5

<210> 22

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 22

Val Val Val Val Val Val Asp

1 5

<210> 23

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 23

Val Val Val Val Val Val Asp Asp

1 5

<210> 24

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 24

Val Val Val Val Val Val Lys

1 5

<210> 25

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 25

Val Val Val Val Val Val Lys Lys

1 5

<210> 26

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 26

Leu Leu Leu Leu Leu Leu Asp

1 5

<210> 27

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 27

Leu Leu Leu Leu Leu Leu Asp Asp

1 5

<210> 28

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 28

Leu Leu Leu Leu Leu Leu Lys

1 5

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<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 29

Leu Leu Leu Leu Leu Leu Lys Lys

1 5

<210> 30

<211> 19

<212> RNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成 RNA

<400> 30

uucuccgaac gugucacgu 19

<210> 31

<211> 19

<212> RNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成 RNA

<400> 31

acgucacacg uucggagaa 19

<210> 32

<211> 22

<212> RNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成 RNA

<400> 32

uaccugaauu cccaaaagcu uu 22

Claims (15)

1.一种医药组合物，其特征在于，是包含编码miRNA的基因的转录产物或其加工产物的癌症治疗用医药组合物，所述miRNA为选自miR-3140、miR-137、miR-631和miR-657中的1个或多个miRNA。

2.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述癌症为实体癌。

3.根据权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，所述实体癌为大肠癌、胰腺癌、舌癌、间皮瘤、子宫肉瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌或头颈癌。

4.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，编码所述miRNA的基因的转录产物或其加工产物为pri-miRNA、pre-miRNA、双链成熟miRNA、从pre-miRNA的5’末端侧表达的单链成熟miRNA或者从pre-miRNA的3’末端侧表达的单链成熟miRNA。

5.根据权利要求4所述的医药组合物，其特征在于，所述miRNA为：

(i)由序列号1、序列号2、序列号5、序列号8或序列号11表示的序列构成的成熟miRNA；

(ii)相对于由序列号1、序列号2、序列号5、序列号8或序列号11表示的序列构成的成熟miRNA具有1～5个碱基的替换、添加和/或缺失并具有癌症治疗效果的miRNA；或

(iii)相对于由序列号1、序列号2、序列号5、序列号8、或序列号11表示的序列构成的成熟miRNA具有80％以上序列同源性并具有癌症治疗效果的miRNA。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述miRNA进行了化学修饰。

7.根据权利要求6所述的医药组合物，其特征在于，所述化学修饰为选自LNA化、BNA化、ENA化、2’-OMe修饰、硫代磷酸化、S-TuD化、吗啉代修饰、肽添加、糖链添加、适体添加、疏水性分子添加、高分子添加和非修饰DNA添加中的1种或多种化学修饰。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述医药组合物进一步含有核酸转染剂。

9.根据权利要求8所述的医药组合物，其特征在于，所述转染剂为脂质系转染剂、聚合物系转染剂、磁性粒子系转染剂、核酸递送用外泌体或核酸递送用病毒蛋白质。

10.根据权利要求8所述的医药组合物，其特征在于，所述转染剂为含有由GGGGDD(G4D2)、GGGGGGDD(G6D2)、GGGGGGGGDD(G8D2)、GGGGGGGGGGDD(G10D2)、AAAAAAD(A6D)、AAAAAADD(A6D2)、AAAAAAK(A6K)、AAAAAAKK(A6K2)、VVVVVVD(V6D)、VVVVVVDD(V6D2)、VVVVVVK(V6K)、VVVVVVKK(V6K2)、LLLLLLD(L6D)、LLLLLLDD(L6D2)、LLLLLLK(L6K)或LLLLLLKK(L6K2)的氨基酸序列表示的肽的转染剂。

11.根据权利要求1～10中任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述医药组合物为局部给药用。

12.根据权利要求1～11中任一项所述的医药组合物，其特征在于，与其它抗癌剂并用。

13.根据权利要求12所述的医药组合物，其特征在于，所述其它抗癌剂为选自烷化剂、铂制剂、代谢拮抗剂、拓扑异构酶抑制剂、微管抑制剂、抗癌性抗生素、分子靶向药物、激素制剂、免疫调节剂、干扰素、白介素、植物来源的抗癌剂、BRM制剂中的1个或多个抗癌剂。

14.编码miRNA的基因的转录产物或其加工产物在制造癌症治疗用医药组合物中的使用，其特征在于，所述miRNA为选自miR-3140、miR-137、miR-631和miR-657中的1个或多个miRNA。

15.一种癌症的治疗方法，其特征在于，包括对癌症患者应用治疗上有效量的含有编码miRNA的基因的转录产物或其加工产物的抗癌用医药组合物的步骤，

所述miRNA为选自miR-3140、miR-137、miR-631和miR-657中的1个或多个miRNA。

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