ES2322202T3 - Formulacion de liberacion retardada para pralnacasan. - Google Patents

Formulacion de liberacion retardada para pralnacasan. Download PDF

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Abstract

Un comprimido de liberación retardada consistente en al menos dos capas, caracterizado porque al menos una capa suministra el medicamento (1S,9S)-(RS,3S)-N-(2-etoxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1oil-amino)-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-1-carboxamida y/o sus sales o derivados y/o los ácidos libres de los mismos rápidamente, y al menos una capa suministra el medicamento (1S,9S)-(RS,3S)-N- (2-etoxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oil-amino)-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2a][1,2]-diazepin-1-carboxamida y/o sus sales o derivados y/o los ácidos libres de los mismos de forma retardada.

Description

Formulación de liberación retardada para pralnacasán.
La invención se refiere a una formulación de liberación retardada que contiene pralnacasán.
El pralnacasán (1S,9S)-(RS,3S)-N-(2-etoxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oil-amino)-1,2,3,4, 7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxamida, así como sus sales y derivados son conocidos por el documento WO 97/22619 para el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, osteoartritis, diabetes de tipo I y de tipo II y psoriasis. El compuesto que es eficaz a este respecto es el compuesto de cadena abierta ácido 3S-(1S,9S)-3-[6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oilamino)-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxamido]-4-oxobutanoico, mientras que el pralnacasán es el profármaco o medicamento del mismo. En el documento WO 97/22619 se describe también una tabla estándar para la liberación rápida del profármaco.
Era misión de la invención proporcionar un comprimido de liberación retardada que haga posible con una dosificación de sólo dos veces al día que el suministro de pralnacasán y/o sus sales y/o derivados sea uniforme con, al mismo tiempo, una dosis diaria total reducida comparada con el comprimido estándar.
Se resuelve el problema mediante un comprimido de liberación retardada consistente en al menos dos capas, en el que al menos una capa suministra el pralnacasán y/o sus sales y/o sus derivados rápidamente (dosis inicial) y al menos una segunda capa suministra el pralnacasán y/o sus sales y/o derivados en forma retardada (dosis de mantenimiento). Las capas pueden apilarse en forma de sándwich, pero también pueden disponerse como núcleo y cubierta.
Por suministro "rápido" se entiende que al menos un 60% del pralnacasán o sus sales y/o derivados se libera del comprimido en sólo 30 minutos. Por suministro "retardado" se entiende que al menos un 90% del pralnacasán o sus sales y/o derivados se libera del comprimido en sólo 180 minutos. En este caso, la ventana de absorción se prolonga de 6 h a 8 h. En comprimidos convencionales que suministran el medicamento rápidamente, el pralnacasán tiene una eficacia insuficiente o necesitaría utilizarse en una dosis tan alta que se temerían efectos secundarios indeseados. Sin embargo, la administración tres veces al día, que evitaría una dosificación única elevada, no es deseable en términos de cumplimiento del paciente. Por otro lado, un comprimido de liberación retardada convencional es igualmente insatisfactorio para la administración dos veces al día (liberación del medicamento durante 2 x 6 = 12 h) porque, en primer lugar, la liberación del medicamento tiene lugar demasiado lentamente, de modo que no se alcanzan niveles en sangre suficientemente altos terapéuticamente eficaces inicialmente y, en segundo lugar, la proporción de medicamento que no se libera hasta el tramo inferior del intestino (intestino grueso) no es resorbida allí y por tanto permanece ineficaz. Sin embargo, una combinación de comprimido convencional con comprimido de liberación retardada también parece indeseable, porque las dos partes de dicho comprimido tienen normalmente efectos adversos entre
sí.
Se ha encontrado sorprendentemente que, con el comprimido de liberación extendida que tiene al menos dos capas según la invención, el suministro rápido del medicamento no está afectado adversamente por la parte de liberación retardada, es decir, la o las capas con la porción inicial posibilitaron que el inicio de acción del comprimido de liberación retardada de la invención no fuera sorprendentemente más lento que el del comprimido estándar, y la porción de liberación retardada se absorbe suficientemente larga y completamente, aunque esta porción se absorbe exclusivamente en el tracto gastrointestinal (GI) superior, es decir, la porción de liberación retardada no sólo no se afecta adversamente por la porción inicial sino que, sorprendentemente, se afecta de hecho beneficiosamente. Este modo de acción en particular no era predecible para un comprimido de combinación.
Con el comprimido de liberación retardada de la invención, se evita sorprendentemente la aparición de grandes picos de nivel en sangre que son normalmente responsables de los efectos secundarios tóxicos de un medicamento. Mejora la complacencia del paciente mediante el uso del comprimido de liberación retardada de la invención, porque necesita tomarse menos medicamento al día en dosis mayores. A pesar de una pluralidad de capas del medicamento, el comprimido de liberación retardada necesario no es más voluminoso que un comprimido estándar. Esto es importante y ventajoso, en particular para pacientes ancianos.
El comprimido de liberación retardada de acuerdo con la invención consiste preferiblemente en dos capas que están dispuestas ambas en forma de núcleo y cubierta, preferiblemente concéntricamente en forma de esferoide o elipsoide, y en forma de capas apiladas. El comprimido en capas puede ser un comprimido que tenga una forma circular u oval. En la disposición de núcleo-cubierta, la dosis inicial se localiza preferiblemente en la cubierta externa, y la dosis de liberación extendida se localiza en la región de núcleo.
Las preferiblemente dos capas del comprimido de acuerdo con la invención pueden comprender en cada caso, además del medicamento, en cada caso una o más cargas, preferiblemente dos o tres, y uno o más aglutinantes, se prefiere un aglutinante, y uno o más, preferiblemente un lubricante. Las cargas, aglutinantes y lubricantes pueden ser diferentes en las capas respectivas de cada comprimido. El número de los mismos puede diferir también en cada caso. Se prefiere que estén presentes tres cargas diferentes en la capa de liberación retardada, mientras que hay dos cargas diferentes en la capa de liberación rápida.
Los aglutinantes y lubricantes presentes en las capas son preferiblemente los mismos.
La capa de liberación retardada comprende además adicionalmente uno o más formadores de gel, especialmente cuando la capa de liberación retardada representa la capa externa del comprimido. Se prefiere un formador de
gel.
La capa de liberación rápida comprende adicionalmente uno o más disgregantes, se prefiere un disgregante.
Son ejemplos de cargas almidón de maíz, fosfatos tales como fosfato de calcio, lactosa, por ejemplo lactosa D80, sacarosa tal como manitol o celulosas microcristalinas, por ejemplo, de tipo 102. Se prefieren lactosa, manitol o celulosa microcristalina. Las cargas se presentan en las respectivas capas en el intervalo de 0-400 mg/capa, preferiblemente 10-200, de forma particularmente preferible 20-100. Si van a estar presentes dos o tres cargas por capa, éstas están presentes en relación de aproximadamente 2:1 ó 2:1:1. Si van a estar presentes dos cargas, son preferiblemente lactosa D80 y manitol o celulosa microcristalina.
Si van a estar presentes tres cargas, son preferiblemente lactosa D80, celulosa microcristalina y manitol.
La capa de liberación retardada comprende preferiblemente tres cargas, y la capa de liberación rápida dos car-
gas.
De los aglutinantes entran en consideración, en general, éteres de celulosa o polivinilpirrolidona. Se prefiere hidroxipropilcelulosa en el intervalo de 5-30 mg/capa, preferiblemente 10-20 mg/capa.
Los lubricantes pueden ser los estearatos conocidos por el trabajador experto, tales como estearato de magnesio y fumaratos, por ejemplo estearilfumarato de sodio. Están presentes 5-20 mg de los mismos en cada capa, y están preferiblemente presentes en la capa de liberación rápida 1-5 mg de lubricante.
La capa de liberación retardada comprende adicionalmente uno o más formadores de gel tales como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa o carragenina, preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa en el intervalo de 20-100 mg/capa, de forma particularmente preferible 30-50 mg/capa. En la capa de liberación rápida está contenido, adicionalmente, al menos un disgregante tal como, por ejemplo, croscarmelosa o crospovidona, preferiblemente croscarmelosa, en el intervalo de 5-20 mg/capa, preferiblemente 6-15 mg/capa.
Todos los ingredientes del comprimido que aparecen en las dos capas están en principio presentes en la relación 1,5-1,0 a 3,0-1,0, preferiblemente 2,0-1,0 en la capa de liberación retardada, comparada con la capa de liberación rápida.
Esto se aplica también al medicamento. La capa de liberación retardada comprende 200-600 mg de medicamento/capa, preferiblemente 300-500 mg/capa. La capa de liberación rápida contiene 50-400 mg de medicamento/capa, preferiblemente 100-300 mg/capa.
La relación es preferiblemente de 400:200 mg/capa. Como medicamento entra en consideración el pralnacasán y/o sus derivados y las sales respectivas, así como los compuestos activos respectivos (ácidos libres).
También es posible que estén presentes mezclas de pralnacasán y/o sus sales y/o sus derivados o mezclas de los respectivos ácidos libres. Pueden emplearse también mezclas de pralnacasán o sus derivados con los ácidos libres.
La preparación del comprimido de liberación retardada de acuerdo con la invención se realiza granulando el medicamento. Este granulado se mezcla con excipientes adicionales tales como carga, aglutinante y lubricante. Finalmente, específicamente para la capa de liberación retardada, se añade el formador de gel, y se añade disgregante a la capa de liberación rápida. Se comprimen las dos capas conjuntamente, proporcionando un comprimido.
En la Figura 1 compara la liberación de ingrediente activo de la formulación de liberación retardada de la invención (comprimido bicapa) con un comprimido de liberación rápida y un comprimido de liberación retardada (comprimido monocapa).
Sorprendentemente, se demuestra que el comprimido de acuerdo con la invención libera al menos un 60% del medicamento después de sólo 30 minutos, y al menos un 90% después de 180 minutos. Conforme a la Figura 2, el comprimido de acuerdo con la invención prolonga por tanto la concentración terapéutica en la sangre en 2 horas más allá de la estrecha ventana de absorción de 6 horas, comparado con el comprimido de liberación rápida.
Se prefiere la formulación de liberación retardada de acuerdo con la invención para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, diabetes de tipo I y de tipo II, artritis reumatoide, osteoartritis y psoriasis. En general, todas las enfermedades mencionadas en el documento WO 97/22619 pueden tratarse con los comprimidos de liberación retardada de acuerdo con la invención.
La formulación de liberación retardada de acuerdo con la invención puede administrarse por vía oral en forma de cápsulas y comprimidos. La formulación de liberación retardada se administra preferiblemente una vez al día. La dosis del medicamento es de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de 1 a 50 mg/kg de peso corporal al día. La invención se debe explicar mediante los siguientes ejemplos (comprimido bicapa):
1

Claims (8)

1. Un comprimido de liberación retardada consistente en al menos dos capas, caracterizado porque al menos una capa suministra el medicamento (1S,9S)-(RS,3S)-N-(2-etoxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oil-amino)-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-1-carboxamida y/o sus sales o derivados y/o los ácidos libres de los mismos rápidamente, y al menos una capa suministra el medicamento (1S,9S)-(RS,3S)-N-(2-etoxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oil-amino)-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-1-carboxamida y/o sus sales o derivados y/o los ácidos libres de los mismos de forma retardada.
2. Comprimido de liberación retardada según la reivindicación 1, caracterizado porque el comprimido consiste en dos capas, y éstas se disponen en forma de capa o en forma de núcleo y cubierta.
3. Comprimido de liberación retardada según una o más de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la capa de liberación retardada está presente en forma del núcleo de una disposición núcleo-cubierta.
4. Comprimido de liberación retardada según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque las dos capas contienen al menos una carga, al menos un aglutinante y al menos un lubricante.
5. Comprimido de liberación retardada según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la capa de suministro rápido comprende adicionalmente al menos un disgregante.
6. Comprimido de liberación retardada según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el comprimido de liberación retardada comprende al menos un formador de gel.
7. Comprimido de liberación retardada según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque al menos un 60% del medicamento se libera del comprimido después de no más de 30 minutos, y al menos un 90% después de 180 minutos.
8. Comprimido de liberación retardada según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, diabetes de tipo I y de tipo II, artritis reumatoide, osteoartritis y/o psoriasis.
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