CN1213538A - 液相中制备速释和缓释固体分散体微丸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是将在水中几乎不溶的药物在液相中制备成固体分散体的速释微丸或固体分散体的缓释微丸的新方法。它是将药物及适宜高分子溶解在良溶剂和液体架桥剂的混合溶剂中,再把分散剂混悬在药物－高分子溶液中,把上述混悬液缓慢倒入在搅拌中的不良溶剂中时,以药物－高分子溶液为内相,以不良溶剂为外相形成亚稳态的乳剂,随着乳滴中良溶剂的不断扩散,在乳滴内药物与高分子同时析出并沉积在分散剂内外表面,在液体架桥剂的架桥作用与搅拌作用下形成球形颗粒。
Description
本发明涉及药品制备技术，确切地说它是一种采用液相中乳化溶剂扩散法将几乎不溶于水的药物制成固体分散物的速释微丸或缓释微丸的新方法新工艺。
固体分散体的制备是提高难溶性药物的溶出速度、提高体内生物利用度的有效方法。目前常用的方法是熔融法和溶剂法。这些方法常需要加热，制备的分散物需要进一步粉碎，制粒，然后再制成所需的其它剂型，如速释、缓释片，速释、缓释胶囊等，本发明采用乳化溶剂扩散法，在液相中一步制成固体分散体的速释微丸或缓释微丸，可直接装入胶囊，大大简化生产工序。迄今在国内外还没有见到液相中制备固体分散体的报道，更没有液相中制备固体分散体的速释、缓释微丸的报道
本发明的目的在于提供一种液相中制备难溶性药物固体分散体的速释微丸及缓释微丸的新方法。采用本方法制备固体分散体的速释微丸及缓释微丸的药物有：尼莫地平，尼群地平，尼卡地平，尼索地平，硝苯地平，潘生丁等几乎不溶性的药物。
本发明的目的是通过如下方案实现的，固体分散体的速释微丸的制备：将药物与胃溶性高分子(如，Eu E100)加入于良溶剂和液体架桥剂的混合液中溶解，药物和高分子完全溶解后再加入微粉硅胶均匀混悬将上述混悬微粉硅胶的药物高分子溶液(以下简称“药物溶液”)在搅拌下倾入到水性不良溶剂中时，以“药物溶液”为内相，不良溶剂为外相形成O/W乳剂，随着乳滴中的良溶剂不断扩散到不良溶剂时，乳滴内析出药物与高分子并沉积在微粉硅胶的内外表面，并在液体架桥剂的架桥作用下，使药物、高分子与微粉硅胶聚结在一起，在搅拌的剪切作用下形成球形颗粒。必要时(如高分子的种类与量不同出现粘壁现象等)，在不良溶剂中加入适宜的且适量的表面活性剂，继续搅拌待球形粒子固化完毕(约20-50分钟)，过滤，收集球形颗粒，50℃鼓风干燥12小时，总收率95％以上，残留溶剂符合要求。球形度较好，流动性好(休止角28-35°)，粒度分布较窄(D84/16=1.5-2.5)。在0.1mol盐酸溶液中溶出率在10分钟内高达90％以上(根据载体量可随意控制)经DTA,X衍射分析药物的结晶峰均消失。
固体分散体的缓释微丸的制备：将药物与肠溶性高分子(如，HPMCP或Eu L100或Eu S100)、阻滞剂(EC或EuRSPM或Eu RS100或Eu RL100)加入于良溶剂和液体架桥剂的混合液中溶解，药物和高分子完全溶解后再加入微粉硅胶均匀混悬具体制备方法完全与上述制备速释微丸相同。在制备过程中高分子的固化较快时(如，使用丙烯酸树脂)在“药物溶液”中加入适量增塑剂球形粒子固化完毕(约20-50分钟)，过滤，收集球形颗粒，50℃鼓风干燥12小时。总收率可达95％以上，残留溶剂符合要求。球形度较好，流动性好(休止角28-35°)，拉度分布较好。在PH68磷酸缓冲液(含0.3％吐温80)中溶出率在12小时达80-95％以上(根据阻滞剂量可随意控制)经DTA,X衍射分析药物的结晶峰均消失。
本发明的制备采用带有推进式搅拌的反应器，反应器可以是圆状，也可以是柱状，只要搅拌均匀，搅拌速度稳定，可以调节即可。使用柱状反应器时，在器壁上装有数个档板以增强纵向运动，即边径向运动边纵向旋转，提高颗粒的球形度。搅拌速度在600-800rpm时，多数微丸的粒度范围在20-60目
本发明实施时，温度不宜太高，温度太高时，高分子发粘不易固化，易成大团，温度太低时，高分子固化过快，颗粒开头各异，不成球形。在本发明处方范围内制备微丸时适当选择0-25℃中的温度，即可形成球形颗粒。
本发明的优点是，本发明采用乳化溶剂扩散法，在液相中一步制成固体分散体的速释微丸或缓释微丸，可直接装入胶囊，大大简化生产工序，方法简单可靠，重现性好，收率高。
下面结合附图和实施例对本发明做进一步详细的描述
图1为实施例1的溶出图。
图2为实施例2的溶出图
图3为实施例3的溶出图
图4为实施例4的溶出图
实施例1，尼莫地平速释微丸的制备
将尼莫地平(0.6g)(山东新华药业公司)，Eu E100(分别1.2g,2.4g,3.6g )(德国Rohm公司)置于50m1烧杯中，加入1-5ml二氯甲烷和7-13ml丙酮后用液体快速混合器(KYHⅡ型，江西医疗器械厂)搅拌溶解(可适当加温到40-50℃，以加快溶解速度)，待完全溶解后再加入微粉硅胶(分别1.2g,2.4g,3.6g)(青岛海洋化工厂)均匀混悬，制成“药物溶液”。将120-200ml蒸馏水(含0.05-0.1％泊洛沙姆)置于柱形反应器中(内装有三个档板)，温度控制在25℃，在推进式搅拌桨的搅拌下(500-800rpm)缓缓加入“药物溶液”。药物溶液”在搅拌作用下在蒸馏水中形成乳滴，丙酮不断扩散到水中，乳滴内的药物与高分子析出沉积在微粉硅胶的内外表面上，并在乳滴内残留的液体架桥剂(二氯甲烷)的架桥作用下，使药物，Eu E10O、微粉硅胶聚结在一起形成球形颗粒，固化过程约需要20-40分钟。得到的微丸总收率91-97％(收率的影响主要是将“药物溶液”从制备的烧杯倒入不良溶剂时粘在烧杯壁中所致)。微丸粒度较均匀，20-60目微丸收率达70-85％。将微丸按20mg标示量装入胶囊中，进行溶出实验，在0.1mol盐酸溶液中10分钟内的溶出量：药∶Eu E100∶微粉硅胶比例分别为1∶4∶4时达80％以上。当该比例为1∶4∶6或1∶6∶4时均可达90％以上
实施例2，尼莫地平缓释微丸的制备
将尼莫地平(0.4g)(山东新华药业公司)，HPMCP(0.8g)(日本信越公司)，EC(分别0.2g,0.25g,0.3g)(日本信越公司)置于50ml烧杯中，加入5-9ml二氯甲烷和6-10ml丙酮后用液体快速混合器(KYH-Ⅱ型，江西医疗器械厂)搅拌溶解(可适当加温到40-50℃，以加快溶解速度)，待完全溶解后再加入微粉硅胶(2.0-2.8g)(青岛海洋化工厂)均匀混悬，制成“药物溶液”将150-200ml蒸馏水置于柱形反应器中(内装有三个档板)，温度控制在0-15℃，在推进式搅拌桨的搅拌下(500-800rpm)缓缓加入“药物溶液”。与上述实施例一同样，形成的乳滴经20-40分钟搅拌逐渐固化成球形颗粒。获得微丸总收率91-95％(对收率的主要影响是将“药物溶液”从制备的烧杯倒入不良溶剂时粘到烧壁中所致)。粒度在20-60目间的为70-85％。将微丸按30mg标示量装入硬胶囊中进行溶出实验，在含0.3％吐温80的PH6.8磷酸盐缓冲液中12小时内的溶出度如下：EC量为0.2g时82％；EC量为0.25g时62％；EC量为0.3g时58％。
实施例3，尼群地平的缓释微丸的制备
将尼群地平(0.4g)(南京制药厂)，HPMCP(1.2-2.0g)(日本信越公司)，丙烯酸树脂(分别0.2g,0.3g)(Eu RS PM德国Rohm公司)置于30ml试管中，加入各种溶剂，即，二氯甲烷(3-7ml)，丙酮∶乙醇=6∶4(6-9ml)，柠檬酸三乙酯(70-100mg)后用液体快速混合器(KYH-Ⅱ型，江西医疗器械厂)搅拌溶解(可适当加温到40-50℃，以加快溶解速度)，待完全溶解后再加入微粉硅胶(1.6-2.8g)(青岛海洋化工厂)继续均匀混悬，制成“药物溶液”。将100-150ml蒸馏水置于柱形反应器中(内装有三个档板)，温度控制在10-20℃，在推进式搅拌桨的搅拌下(600-800rpm)缓缓加入“药物溶液”，在搅拌下使其充分乳化，过30分再加入50ml水，固化20-30分钟。过滤、干燥。粒度在20-60目范围的占85-90％。溶出度实验：将微丸按标示量10mg装入胶囊，溶出介质；含10％乙醇、0.3％吐温80的PH6.8磷酸盐缓冲液，12小时溶出量：Eu RSPM量为0.2g时，95.4％；Eu RS PM加入量为0.3g时，72％
实施例4，尼群地平缓释微丸的制备
将0.4g尼群地平(南京制药厂)，1.2-2.0gHPMCP(日本信越公司)，0.08g(或0.1g，或0.2g)丙烯酸树脂(Eu Rs PM，德国Rohm公司)置于30ml试管中，再加入二氯甲烷5-8ml，丙酮∶乙醇=9∶1混合液6-9ml，柠檬酸三乙酯(110-150mg)后用液体快速混合器(KYH-Ⅱ型，江西医疗器械厂)搅拌溶解药物和高分子，并适当加温(40-50℃)以加快溶解速度，待完全溶解后再加入微粉硅胶2.0-2.8g均匀混悬，制成“药物溶液”。将100-150ml蒸馏水置于柱形反应器中(内装有三个档板)，温度控制在10-20℃，在推进式搅拌桨的搅拌下(600-800rpm)缓缓加入“药物溶液”，在搅拌下使其充分乳化，过30分再加入50ml水，固化20-30分钟。过滤，收集微丸干燥。粒度在20-60目范围的占80-90％。溶出度实验：将微丸按标示量20mg装入胶囊，溶出介质：含10％乙醇、0.3％吐温80的PH6.8磷酸盐缓冲液，12小时溶出量：Eu RSPM量为0.08g时，95.6％；Eu RS PM量为0.1g时，65.4％；Eu RS PM量为0.2g时，55.8％
Claims (7)
1、液相中制备速释和缓释固体分散体微丸的方法，其特征是速释部分以胃溶性高分子，即丙烯酸树脂Eudragit E100(Eu E100)或肠溶性高分子，即羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)，丙烯酸树脂Eudragit L100(Eu L100),Eudragit S100(Eu S100)为药物载体，以微粉硅胶为分散载体。以乙基纤维素EC或丙烯酸树脂Eudragit RSPM(Eu RL100)作为缓释用阻滞剂，
液体架桥剂：二氯甲烷，氯仿，醋酸乙酯，醋酸异丙酯
良溶剂为丙酮，乙醇，醋酸乙酯，醋酸异丙酯等单独或混合溶剂
不良溶剂为蒸馏水以及其水性介质
表面活性剂为泊洛沙姆，吐温-80，蔗糖脂肪酸酯等
增塑剂为根据需要加入柠檬酸三乙酯，蓖麻油，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯，葵二酸二乙酯，甘油三丁酯，乙酰单甘油酯等。
2、根据权利要求1所述的液相中制备速释和缓释固体分散体微丸的方法，其特征在于：速释微丸的比例是：药物∶速释高分子∶微粉硅胶=1∶(2-10)∶(2-10)
3、根据权利要求1所述的液相中制备速释和缓释固体分散体微丸的方法，其特征在于：缓释微丸的比例是：药物∶速释高分子∶微粉硅胶∶缓释阻滞剂=1∶(2-6)∶(2-10)∶(0.2-1)，最佳比例是1∶(2-3)∶(5-7)∶(0.3-0.5)。
4、根据权利要求1所述的液相中制备速释和缓释固体分散体微丸的方法，其特征在于：制备速释微丸时各种溶剂的比例是：液体架桥剂：良溶剂∶不良溶剂=(1-9)∶(5-15)∶(100-250)。最佳溶剂比例为(2-5)∶(6-11)∶120-200。
5、根据权利要求1所述的液相中制备速释和缓释固体分散体微丸的方法，其特征在于：制备缓释微丸时各种溶剂比为：液体架桥剂∶良溶剂∶不良溶剂=(3-8)∶(4-11)∶(120-250)
6．根据权利要求1所述的液相中制备速释和缓释固体分散体微丸的方法，其特征在于：表面活性剂的使用范围0.05-0.15％
7．根据权利要求1所述的液相中制备速释和缓释固体分散体微丸的方法，其特征在于：增塑剂的浓度为高分子量的3-20％
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