CN109715216A - 缓释性药剂的制造方法和缓释性药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供一种能够将药效成分载持于包含生物吸收性高分子的多孔体并控制该药效成分的释放速度的缓释性药剂的制造方法和缓释性药剂。本发明的缓释性药剂的制造方法包括：溶液调制工序，其使用生物吸收性高分子、药效成分、溶剂1、溶剂2和共溶剂3，调制上述药效成分均匀分散且溶解有上述生物吸收性高分子的药效成分－生物吸收性高分子溶液，溶剂1为对上述生物吸收性高分子的溶解度低的劣溶剂，溶剂2为对上述生物吸收性高分子的溶解度高的良溶剂，且与上述溶剂1不相溶，共溶剂3与上述溶剂1和溶剂2相溶；析出工序，其将上述药效成分－生物吸收性高分子溶液冷却而使含有药效成分且包含生物吸收性高分子的多孔体析出；和冻结干燥工序，其将上述含有药效成分且包含生物吸收性高分子的多孔体冻结干燥而得到由载持有药效成分的多孔体构成的缓释性药剂，通过使用1种或2种以上的上述共溶剂3，并调整上述共溶剂3的种类和/或配合比，控制所得到的缓释性药剂的药效成分的释放速度。

Description

缓释性药剂的制造方法和缓释性药剂
技术领域
本发明涉及一种能够将药效成分载持于包含生物吸收性高分子的多孔体并控制该药效成分的释放速度的缓释性药剂的制造方法和缓释性药剂。
背景技术
目前，作为药剂向患者的给药方法，已知有经口给药。作为经口给药，经口服用药剂时，药剂立刻崩解而释放出有效成分，能够尽早地发挥效能。与之相对，为了使药效成分缓慢溶出，提案有实施了特殊的制剂化的缓释性药剂。利用缓释性药剂，由于在长时期内缓慢地释放出药效成分，因此，能够减少服用次数，或者防止严重的副作用。
作为控制药效成分的缓释性的方法，已知有通过将药效成分载持于包含生物吸收性高分子的多孔体而控制其释放速度的方法(例如专利文献1、2)。
使用了包含生物吸收性高分子的多孔体的缓释性药剂在再生医疗中的应用也受到期待。再生医疗是使用包括人细胞在内的多种动物细胞再构建人的组织或器官的尝试。例如在临床中，作为人工血管，最常使用的是Gore-Tex等的利用非吸收性高分子形成的人工血管，但利用非吸收性高分子形成的人工血管在移植后异物长期残留在体内，因此存在必须继续给药抗凝剂等这样的问题；用于儿童时，随着成长还存在需要重新手术这样的问题。对此，通过使用包含生物吸收性高分子的多孔体的再生医疗的血管组织的再生得到尝试。
其中，在利用再生医疗的血管组织的再生中，防止血栓的形成也是重要的。特别是在直径小的血管组织的再生中，经常因血栓的形成而堵塞血管，不仅正常的血管无法再生，还可能引起更严重的症状。与之相对，若能够在包含生物吸收性高分子的多孔体中含有肝素等抗凝剂，随着多孔体的分解而使肝素缓慢释放，则不需要继续给药抗凝剂，也能够长期防止血栓的形成。作为这样的含有肝素且包含生物吸收性高分子的多孔体，例如在非专利文献1中记载了如下的方法：向溶解有生物吸收性高分子的有机溶剂中添加肝素钠水溶液和表面活性剂并使其胶束化，使用所得到的溶液，制造由纳米纤维形成的血管用材料。
然而，所要求的药效成分的释放速度因目标或阶段而不同。例如在利用再生医疗的血管组织的再生中，从包含生物吸收性高分子的多孔体中释放出肝素时，需要在可能形成急性血栓的移植后的24～72小时左右比较大量地释放出肝素，另一方面，在那之后则要求使肝素的缓慢释放比较少且一定。然而，利用现有的缓释性药剂，与目标或阶段一致而控制药效成分的释放速度是困难的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平8－175981号公报
专利文献2：日本特表2007－520614号公报
非专利文献
非专利文献1：Coloids and Surfaces B：Biointerfaces,128(2015),106－114
发明内容
发明所要解决的课题
鉴于上述现状，本发明的目的在于，提供一种能够将药效成分载持于包含生物吸收性高分子的多孔体并控制该药效成分的释放速度的缓释性药剂的制造方法和缓释性药剂。
用于解决课题的技术方案
本发明的缓释性药剂的制造方法包括：溶液调制工序，其使用生物吸收性高分子、药效成分、溶剂1、溶剂2和共溶剂3，调制上述药效成分均匀分散且溶解有上述生物吸收性高分子的药效成分－生物吸收性高分子溶液，溶剂1为对上述生物吸收性高分子的溶解度低的劣溶剂，溶剂2为对上述生物吸收性高分子的溶解度高的良溶剂，且与上述溶剂1不相溶，共溶剂3与上述溶剂1和溶剂2相溶；析出工序，其将上述药效成分－生物吸收性高分子溶液冷却而使含有药效成分且包含生物吸收性高分子的多孔体析出；和冻结干燥工序，其将上述含有药效成分且包含生物吸收性高分子的多孔体冻结干燥而得到由载持有药效成分的多孔体构成的缓释性药剂，通过使用1种或2种以上的上述共溶剂3，并调整上述共溶剂3的种类和/或配合比，控制所得到的缓释性药剂的药效成分的释放速度。
下面，对本发明进行详细叙述。
在包含生物吸收性高分子的多孔体中，从作为组织再生的基质材料的机械强度或生物体吸收行为、细胞的侵入性、向所侵入的细胞供给营养等的观点考虑，其孔径、容积密度等的控制是极其重要的。作为这样的包含生物吸收性高分子的多孔体，已知有相分离法，其在将相对于生物吸收性高分子的良溶剂和劣溶剂混合并形成均相后，通过冷却而得到多孔体。在相分离法中，利用良溶剂与劣溶剂的混合比，能够调整所得到的多孔体的孔径。然而，在相分离法中，若要调整多孔体的孔径，则所得到的多孔体的容积密度会发生大的变化。即，若要得到大孔径的多孔体，则需要使劣溶剂的比例变大，但由于良溶剂的比例相对变小，所得到的多孔体的容积密度会变大。相反地，若要得到小孔径的多孔体，则使良溶剂的比例变大，使劣溶剂的比例变小，因此所得到的多孔体的容积密度会变小。因此，存在利用相分离法，制造相同的容积密度且孔径不同的多孔体极其困难这样的问题。另外，在相分离法中，还要求良溶剂和劣溶剂是相溶的。选择容易处理的水作为劣溶剂时，作为良溶剂，只有1,4－二噁烷、N－甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等有限的选择。然而，由于这些溶剂对生物体的毒性高，在用于临床应用时，也存在需要从多孔体中完全除去溶剂的工序，极其复杂这样的问题。
作为精心研究的结果，本发明的发明人发明了在生物吸收性高分子的良溶剂和劣溶剂中进一步组合了与该良溶剂和劣溶剂都能够相溶的共溶剂的多孔体的制造方法。通过组合共溶剂，由于不要求良溶剂与劣溶剂的相溶性，良溶剂与劣溶剂的组合的选择项大大变多。另外，在该制造方法中，作为良溶剂，除了1,4－二噁烷、N－甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等以外，还可以选择毒性低的有机溶剂。另外，通过组合2种以上的共溶剂，并调整该2种以上的共溶剂的配合比，能够容易地调整多孔体的容积密度和孔径。
并且，本发明的发明人发现，通过选择能够溶解药效成分的溶剂作为生物吸收性高分子的良溶剂或劣溶剂中的任意种，并预先将药效成分溶解在该良溶剂或劣溶剂中，能够制造由载持有药效成分的多孔体构成的缓释性药剂。本发明的发明人还发现，通过使用1种或2种以上的共溶剂，并调整该共溶剂的种类和/或配合比，能够控制所得到的缓释性药剂的药效成分的释放速度，完成了本发明。
在本发明的缓释性药剂的制造方法中，首先进行溶液调制工序，该工序使用生物吸收性高分子、药效成分、作为对该生物吸收性高分子的溶解度相对低的溶剂1、作为对该生物吸收性高分子的溶解度相对高且与该溶剂1不相溶的溶剂2以及与该溶剂1和溶剂2相溶的共溶剂3，调制药效成分均匀分散且溶解有生物吸收性高分子的药效成分－生物吸收性高分子溶液。
作为上述生物吸收性高分子，例如可以列举聚乙交酯、聚丙交酯、聚－ε－己内酯、丙交酯－乙醇酸共聚物、乙交酯－ε－己内酯共聚物、丙交酯－ε－己内酯共聚物、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚－α－氰基丙烯酸酯、聚－β－羟基酸、聚三亚甲基草酸酯、聚四亚甲基草酸酯、聚原酸酯、聚原碳酸酯、聚碳酸亚乙酯、聚－γ－苄基－L－谷氨酸酯、聚－γ－甲基－L－谷氨酸酯、聚－L－丙氨酸、聚乙二醇癸二酸等合成高分子、淀粉、藻酸、透明质酸、甲壳质、果胶酸及其衍生物等多糖类、明胶、胶原蛋白、白蛋白、纤维蛋白等蛋白质等的天然高分子等。这些生物吸收性材料可以单独使用，也可以并用2种以上。
作为上述药效成分，水溶性药剂、水难溶性药剂(疏水性药剂和脂溶性药剂)均可以使用。另外，也可以并用水溶性药剂和水难溶性药剂。
其中，在本说明书中，水溶性药剂是指在水中的溶解度高的药剂，具体而言，例如是指第17次修正《日本药典》的表述所称的在水中的溶解性为“极易溶解(溶解1g或1ml溶质所需的溶剂量小于1ml)”、或“易溶(溶解1g或1ml溶质所需的溶剂量为1ml以上且小于10ml)”、或“稍微溶解(溶解1g或1ml溶质所需的溶剂量为10ml以上且小于30ml)”、或“稍微难溶(溶解1g或1ml溶质所需的溶剂量为30ml以上且小于100ml)”的性状。
另一方面，在本说明书中，水难溶性药剂是指在水中的溶解度低的药剂，具体而言，例如是指第17次修正《日本药典》的表述所称的在水的溶解性为“几乎不溶(溶解1g或1ml溶质所需的溶剂量为10000ml以上)”、或“极难溶解(溶解1g或1ml溶质所需的溶剂量为1000ml以上且小于10000ml)”、或“难溶(溶解1g或1ml溶质所需的溶剂量为100ml以上且小于1000ml)”的性状。
作为上述水溶性药剂，例如可以列举肝素、阿斯匹林、醋硝香豆素、苯茚二酮、EDTA等抗血栓剂、抗坏血酸钠、维生素B族等维生素类、谷氨酸、天冬氨酸、牛磺酸等氨基酸类、寡糖、半乳糖烯、海藻糖等糖类(sugar)、β内酰胺系、氨基糖苷系、DPT、LZD、粘菌素(colistin)等抗生素等。这些水溶性药剂可以单独使用，也可以并用2种以上。
作为上述水难溶性药剂，例如可以列举L－薄荷醇、橄榄油的通用添加物、维生素E、维生素A等脂溶性维生素类、华法林等抗血栓剂、阿佛菌素、伊维菌素、螺旋霉素、头孢噻呋等抗生物质、阿莫西林、红霉素、土霉素、林可霉素等抗菌剂、地塞米松、保泰松等抗炎剂、左旋甲状腺素等激素药、地塞米松棕榈酸酯、曲安奈德、醋酸卤泼尼松等肾上腺皮质类固醇、吲哚美辛、阿斯匹林等非类固醇消炎药、前列腺素El等动脉闭塞治疗剂、放线菌素、柔红霉素等抗癌药、醋磺己脲等糖尿病用药、雌二醇等骨病治疗药等。这些水难溶性药剂可以单独使用，也可以并用2种以上。
上述溶剂1为相对于上述生物吸收性高分子的溶解度低的劣溶剂。其中，劣溶剂是指具有比上述溶剂2更难溶解上述生物吸收性高分子的性质，更具体而言，是指在25℃的室温下100g上述溶剂1所溶解的上述生物吸收性高分子的质量为0.01g以下。
作为上述溶剂1，上述生物吸收性高分子为合成高分子时，例如可以使用水、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等。其中，由于处理性优异，优选水。
上述溶剂2为对上述生物吸收性高分子的溶解度高的良溶剂。其中，良溶剂是指具有比上述溶剂1更易溶解上述生物吸收性高分子的性质，更具体而言，是指在25℃的室温下100g上述溶剂2所溶解的上述生物吸收性高分子的质量为0.1g以上。
上述溶剂2与上述溶剂1不相溶。其中，不相溶是指在25℃的室温下即使进行混合、搅拌也发生相分离。
作为上述溶剂2，上述生物吸收性高分子为合成高分子且选择水作为上述溶剂1时，例如可以使用甲乙酮、二乙基酮、甲基丙基酮、甲基异丁基酮、甲基氨基酮、环己酮、氯仿、乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂。其中，由于毒性比较低，优选甲乙酮、氯仿等。
上述共溶剂3与上述溶剂1和溶剂2都相溶。通过组合这样的共溶剂3，即使上述溶剂1和溶剂2不相溶，也能够利用相分离法制造多孔体，溶剂1与溶剂2的组合的选择项飞跃性地变多。其中，相溶是指在25℃的室温下即使进行混合、搅拌也不发生相分离。
通过调整上述溶剂1与溶剂2的配合比，能够控制所得到的多孔体的孔径。具体而言，使上述溶剂1的比率变高时，所得到的多孔体的孔径变大；使上述溶剂2的比率变高时，所得到的多孔体的孔径变小。
上述溶剂1与溶剂2的配合比没有特别限定，优选溶剂1与溶剂2以重量比计处于1:1～1:100的范围内。处于该范围内时，能够制造均匀的多孔体。更优选处于1:10～1:50的范围内。
上述溶剂1和溶剂2的合计与上述共溶剂3的配合比没有特别限定，优选溶剂1和溶剂2的合计与共溶剂3以重量比计处于1:0.01～1:0.5的范围内。处于该范围内，能够制造均匀的多孔体。更优选处于1:0.02～1:0.3的范围内。
作为上述共溶剂3，上述生物吸收性高分子为合成高分子且选择水作为上述溶剂1、选择有机溶剂作为上述溶剂2时，例如可以使用丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、2－丁醇、异丁醇、四氢呋喃等。
在本发明的缓释性药剂的制造方法中，通过使用1种或2种以上的上述共溶剂3，并调整上述共溶剂3的种类和/或配合比，控制所得到的缓释性药剂的药效成分的释放速度(下面，也将共溶剂3所含的2种以上的溶剂称为“共溶剂3－1”、“共溶剂3－2”、···。)。关于该机理尚不明确，例如可以考虑是由于，通过调整共溶剂3－1与共溶剂3－2的配合比，分散的药效成分的胶束直径改变，从所得到的多孔体壁露出的药效成分的直径不同。
另外，通过组合2种以上的上述共溶剂3，例如通过调整共溶剂3－1与共溶剂3－2的配合比，能够控制所得到的多孔体的孔径。即，使上述溶剂1、溶剂2和共溶剂3的配合比一定，通过调整共溶剂3所含的共溶剂3－1与共溶剂3－2的配合比，也能够控制所得到的多孔体的孔径。这意味着能够使多孔体的容积密度基本一定，只调整孔径。利用这样的本发明的缓释性药剂的制造方法，制造由具有任意的孔径和容积密度的多孔体形成的缓释性药剂变得容易。
作为上述生物吸收性高分子与各溶剂的组合，没有特别限定，例如可以列举：在上述生物吸收性高分子为丙交酯－ε－己内酯共聚物时，上述溶剂1为水、溶剂2为甲乙酮的组合；在上述生物吸收性高分子为聚丙交酯时，上述溶剂1为水、溶剂2为氯仿的组合；在上述生物吸收性高分子为聚丙交酯时，上述溶剂1为水、溶剂2为氯仿的组合等。对于这样的各组合，还可以列举组合作为共溶剂3的乙醇，或者共溶剂3－1为乙醇、共溶剂3－2为丙醇并以各种配合比进行组合。
在上述溶液调制工序中，使用生物吸收性高分子、药效成分、溶剂1、溶剂2和共溶剂3，调制药效成分均匀分散且溶解有生物吸收性高分子的药效成分－生物吸收性高分子溶液。
更具体而言，作为调制上述药效成分－生物吸收性高分子溶液的方法，例如可以列举如下的方法：预先将药效成分溶解在上述溶剂1或上述溶剂2中，将生物吸收性高分子与含有溶剂1、溶剂2和共溶剂3的混合溶剂(下面，也简称为“混合溶剂”。)混合后，进行加热。另外，作为更容易地调制药效成分－生物吸收性高分子溶液的方法，例如也可以列举：对上述混合溶剂进行预加热、向该加热后的混合溶剂中添加生物吸收性高分子的方法；或者将生物吸收性高分子先溶解于溶剂2后、一边加热一边添加溶剂1和共溶剂3的方法等。进一步而言，作为更容易地调制药效成分－生物吸收性高分子溶液的方法，例如还可以列举如下的方法：使用上述溶剂1、上述溶剂2、上述共溶剂3或上述混合溶剂预先使药效成分胶体(胶束)化，将上述生物吸收性高分子溶解在溶剂2中，一边加热一边向所得到的溶液中添加该胶体(胶束)化后的药效成分等。
上述混合方法没有特别限定，例如可以使用利用搅拌片、搅拌棒等的公知的混合方法。
另外，在上述工序中，关于药效成分，可以溶解在上述溶剂1、上述溶剂2或上述共溶剂3的能够溶解的任意溶剂中，也可以利用上述溶剂1、上述溶剂2、上述共溶剂3或上述混合溶剂使其胶体(胶束)化。例如，药效成分为肝素时，可以选择水作为溶剂1，并将肝素溶解于其中。另外，也可以在选择水作为溶剂1并将肝素溶解于其中后，选择乙醇作为共溶剂3并将其加入该溶液中，由此使肝素胶体(胶束)化。
在所得到的药效成分－生物吸收性高分子溶液中，上述生物吸收性高分子均匀溶解，药效成分均匀分散。考虑是由于在上述药效成分－生物吸收性高分子溶液中，药效成分自胶束化而形成了稳定的胶束。
作为上述溶液调制工序的加热温度，只要是上述生物吸收性高分子均匀溶解的温度，就没有特别限定，优选为比上述溶剂1、溶剂2和共溶剂3的沸点都低的温度。加热至沸点以上的温度时，各溶剂的配合比会改变，有时无法控制所得到的多孔体的孔径、容积密度。
在本发明的缓释性药剂的制造方法中，接着进行析出工序，该工序将所得到的药效成分－生物吸收性高分子溶液冷却而使含有药效成分且包含生物吸收性高分子的多孔体析出。通过冷却，不溶的包含上述生物吸收性高分子的多孔体析出。考虑这是由于，在上述生物吸收性高分子被结晶化而析出之前，在上述生物吸收性高分子结晶化的温度以上，液体状态的生物吸收性高分子和各溶剂首先因热力学不稳定性而发生相分离(液－液相分离)。此时，分散于药效成分－生物吸收性高分子溶液中的药效成分由于范德瓦尔斯力等均匀附着于所析出的包含生物吸收性高分子的多孔体的表面。
作为上述析出工序的冷却温度，只要是能够析出包含生物吸收性高分子的多孔体的温度，就没有特别限定，优选为4℃以下，更优选为－24℃以下。
另外，所得到的多孔体的孔径也受冷却速度影响。具体而言，存在冷却速度快时孔径变小、冷却速度慢时孔径变大的倾向。因此，特别是在得到孔径小的多孔体时，可以想到设定低的冷却温度而急速地进行冷却。
在本发明的缓释性药剂的制造方法中，接着进行冻结干燥工序，该工序将所得到的含有药效成分且包含生物吸收性高分子的多孔体冻结干燥而得到由载持有药效成分的多孔体构成的缓释性药剂。
作为上述冻结干燥的条件，没有特别限定，可以在目前公知的条件下进行。
上述冻结干燥工序可以在上述冷却工序后直接进行，但出于除去作为溶剂使用的各种有机溶剂为目的，也可以预先将多孔体浸渍在乙醇等中进行置换，再进行冻结干燥。此时，使用不溶解药效成分的溶剂，使得药效成分不从多孔体中溶出。
利用本发明的缓释性药剂的制造方法，能够极其简便地制造由载持有药效成分的多孔体构成的缓释性药剂，特别是通过使用1种或2种以上的共溶剂3，并调整该共溶剂3的种类和/或配合比，能够控制所得到的缓释性药剂的药效成分的释放速度。另外，还能够不使用毒性高的溶剂而容易地调整构成缓释性药剂的多孔体的容积密度和孔径。
利用本发明的缓释性药剂的制造方法制造的缓释性药剂具有在包含生物吸收性高分子的多孔体的壁上载持、固着或含有药效成分的形态。
其中可以确认，通过调整共溶剂3的种类和/或配合比，可以使从多孔体的壁露出的药效成分的粒径不同。这样的从多孔体的壁露出的药效成分的粒径与缓释速度相关联，因此可以想到，通过调整共溶剂3的种类和/或配合比，能够控制缓释速度。
在上述缓释性药剂中，从多孔体壁露出的药效成分的平均粒径的优选的下限为10nm，优选的上限为1000μm。从多孔体壁露出的药效成分的平均粒径处于该范围内时，能够成为适度的缓释速度。从多孔体壁露出的药效成分的平均粒径的更优选的下限为30nm，更优选的上限为900μm，进一步优选的下限为50nm，进一步优选的上限为800μm。
另外，在包含生物吸收性高分子的多孔体的壁上载持、固着或含有药效成分的缓释性药剂且露出于上述多孔体的壁表面的药效成分的平均粒径为10nm以上1000μm以下的缓释性药剂也是本发明之一。发明效果
利用本发明，能够提供一种能够将药效成分载持于包含生物吸收性高分子的多孔体并控制该药效成分的释放速度的缓释性药剂的制造方法和缓释性药剂。
附图说明
图1是利用扫描型电子显微镜拍摄实施例1中得到的缓释性药剂的截面而得到的电子显微镜照片。
图2是利用扫描型电子显微镜拍摄实施例2中得到的缓释性药剂的截面而得到的电子显微镜照片。
图3是利用扫描型电子显微镜拍摄实施例3中得到的缓释性药剂的截面而得到的电子显微镜照片。
图4是来自实施例1～3中得到的缓释性药剂的药效成分(肝素)的累积释放量曲线。
图5是利用扫描型电子显微镜拍摄实施例4中得到的缓释性药剂的截面而得到的电子显微镜照片。
图6是将实施例4中得到的缓释性药剂升温时的重量减少率曲线。
具体实施方式
下面，列举实施例对本发明的方式进行更详细地说明，但本发明并不只限定于实施例。
(实施例1)
在25℃的室温下，将L－丙交酯－ε－己内酯共聚物(摩尔比50﹕50、重均分子量150000)0.25g和含有作为溶剂1的以7200units/mL的浓度溶解有药效成分肝素(和光纯药工业公司制造、试剂特级肝素钠)的水0.3mL、作为溶剂2的甲乙酮2.0mL、作为共溶剂3的丙酮(共溶剂3－1)与醇(共溶剂3－2)(其中，醇为乙醇100％)的1﹕1(体积比)混合物1.0mL的混合溶液混合。得到L－丙交酯－ε－己内酯共聚物没有溶解的不均匀溶液。在不均匀溶液中，肝素不沉淀而形成稳定的胶束。
接着，将所得到的不均匀溶液加入直径3.3mm的玻璃管内，加热至55℃，得到肝素均匀分散且L－丙交酯－ε－己内酯共聚物溶解了的溶液。
接着，将所得到的溶液放入冷柜内，冷却至4℃或－24℃，含有肝素且包含L－丙交酯－ε－己内酯共聚物的多孔体析出。
将所得到的多孔体在50mL的乙醇槽中以4℃或－24℃浸渍12小时，接着在50mL的叔丁醇中以25℃浸渍12小时，进行清洗。
之后，在－40℃的条件下进行冻结干燥，得到直径3.0mm、高度15mm的圆柱状的缓释性药剂。
利用扫描型电子显微镜(日立高新技术公司制造、TM－1000)，以10000倍的倍率拍摄所得到的缓释性药剂的截面，将所得到的电子显微镜照片示于图1。
由图1可知，所得到的缓释性药剂具有在包含生物吸收性高分子的多孔体的壁上载持、固着或含有药效成分(肝素)的形态。其中，对从多孔体壁露出的药效成分(肝素)的粒径进行测定，平均粒径约为430nm。
(实施例2)
除了使用丙酮(共溶剂3－1)与醇(共溶剂3－2)(其中，醇为乙醇与丙醇的90﹕10(体积比)混合溶液)的1﹕1(体积比)混合物1.0mL作为共溶剂3以外，与实施例1同样操作，得到缓释性药剂。
另外，在所得到的不均匀溶液中，肝素不沉淀而形成稳定的胶束。
利用扫描型电子显微镜(日立高新技术公司制造、TM－1000)，以10000倍的倍率拍摄所得到的缓释性药剂的截面，将所得到的电子显微镜照片示于图2。
由图2可知，所得到的缓释性药剂具有在包含生物吸收性高分子的多孔体的壁上载持、固着或含有药效成分(肝素)的形态。其中，对从多孔体壁露出的药效成分(肝素)的粒径进行测定，平均粒径约为780nm。
(实施例3)
除了使用丙酮(共溶剂3－1)与醇(共溶剂3－2)(其中，醇为乙醇与丙醇的60﹕40(体积比)混合溶液)的1﹕1(体积比)混合物1.0mL作为共溶剂3以外，与实施例1同样操作，得到缓释性药剂。
另外，在所得到的不均匀溶液中，肝素不沉淀而形成稳定的胶束。
利用扫描型电子显微镜(日立高新技术公司制造、TM－1000)，以10000倍的倍率拍摄所得到的缓释性药剂的截面，将所得到的电子显微镜照片示于图3。
由图3可知，所得到的缓释性药剂具有在包含生物吸收性高分子的多孔体的壁上载持、固着或含有药效成分(肝素)的形态。其中，对从多孔体壁露出的药效成分(肝素)的粒径进行测定，平均粒径约为1300nm。
(评价)
对于实施例1～3中得到的缓释性药剂，利用以下的方法对肝素的释放速度进行评价。
即，在37℃进行培养，并且利用使用甲苯胺蓝的吸光度法(参照Wollin.A,et al.,Throm.Res.,vol.2,377(1973))测定所溶出的肝素的量。
将来自所得到的缓释性药剂的药效成分(肝素)的累积释放量曲线示于图4。
根据图4能够确认，通过改变共溶剂3的组成比(共溶剂3－2的醇的组成比)，能够控制所得到的缓释性药剂的药效成分的缓释速度。
其中，在图4中，乙醇标记为E，丙醇标记为P。
(实施例4)
在25℃的室温下，将L－丙交酯－ε－己内酯共聚物(摩尔比50﹕50)0.25g和药效成分L－薄荷醇(和光纯药工业公司制造、试剂特级)0.22g溶解在作为溶剂2的甲乙酮1.75mL中。接着，将含有作为共溶剂3的丙酮(共溶剂3－1)与乙醇(共溶剂3－2)的1﹕1(体积比)混合物1.2mL和作为溶剂1的水0.25mL的混合溶液加热至60℃，并与所得到的溶液混合，得到L－丙交酯－ε－己内酯共聚物溶解了的均匀溶液。
接着，将所得到的溶液放入冷柜内，冷却至4℃或－24℃，含有L－薄荷醇且包含L－丙交酯－ε－己内酯共聚物的多孔体析出。
将所得到的多孔体在50mL的水槽中以4℃进行12小时浸渍2次，进行清洗。
之后，经过24小时的自然干燥，得到直径3.0mm、高度15mm的圆柱状的缓释性药剂。
利用扫描型电子显微镜(日立高新技术公司制造、TM－1000)，以10000倍的倍率拍摄缓释性药剂的截面，将所得到的电子显微镜照片示于图5。
由图5可知，所得到的缓释性药剂具有在包含生物吸收性高分子的多孔体的壁上载持、固着或含有药效成分(L－薄荷醇)的形态。其中，对从多孔体壁露出的药效成分(肝素)的粒径进行测定，平均粒径约为640μm。
(评价)
对于实施例4中得到的缓释性药剂，利用以下的方法对缓释性进行评价。
即，使用热重量/差示热(TG/DTA)分析装置(Perkinelmer公司制造、STA6000)，利用条件a)以5℃/min从30℃升温至40℃并等温保持30分钟和条件b)以5℃/min从30℃升温至50℃并等温保持30分钟的TG曲线，绘制重量减少率曲线。
将所得到的重量减少率曲线示于图6(a)(条件a)、图6(b)(条件b)。另外，作为比较对象，对于L－薄荷醇单体，利用条件a)以5℃/min从30℃升温至40℃并等温保持30分钟的TG曲线，绘制重量减少率曲线，将所得到的重量减少率曲线示于图6(c)。
根据图6能够确认，L－薄荷醇单体在条件a)下显示了急剧的挥发性，与之相对，实施例4中得到的缓释性药剂在条件a)下基本不释放，在条件b)下缓慢地释放。
产业上的可利用性
利用本发明，能够提供一种能够将药效成分载持于包含生物吸收性高分子的多孔体并控制该药效成分的释放速度的缓释性药剂的制造方法和缓释性药剂。

Claims (2)

1.一种缓释性药剂的制造方法，其特征在于，包括：
溶液调制工序，其使用生物吸收性高分子、药效成分、溶剂1、溶剂2和共溶剂3，调制所述药效成分均匀分散且溶解有所述生物吸收性高分子的药效成分－生物吸收性高分子溶液，
其中，所述溶剂1为对所述生物吸收性高分子的溶解度低的劣溶剂，
所述溶剂2为对所述生物吸收性高分子的溶解度高的良溶剂，且与所述溶剂1不相溶，
所述共溶剂3与所述溶剂1和所述溶剂2相溶；
析出工序，其将所述药效成分－生物吸收性高分子溶液冷却而使含有药效成分且包含生物吸收性高分子的多孔体析出；和
冻结干燥工序，其将所述含有药效成分且包含生物吸收性高分子的多孔体冻结干燥而得到由载持有药效成分的多孔体构成的缓释性药剂，
通过使用1种或2种以上的所述共溶剂3，并调整所述共溶剂3的种类和/或配合比，控制所得到的缓释性药剂的药效成分的释放速度。
2.一种缓释性药剂，其特征在于：
在包含生物吸收性高分子的多孔体的壁上载持、固着或含有药效成分，从所述多孔体的壁露出的药效成分的平均粒径为10nm以上1000μm以下。
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