CN100522259C - 含药物的聚氨酯泡沫体 - Google Patents

Abstract

适合用来作为创伤接触层的聚氨酯泡沫体的形成方法，所述方法包含在0.05～0.4重量份C1～C3一元醇的存在下使1重量份有0.5～1.2meq NCO基团/g的异氰酸酯封端预聚物与0.4～1.0重量份水混合，形成一种发泡产物；随后用一种治疗剂分散液处理该发泡产物，和使处理的发泡产物干燥。也提供的是可用本发明方法得到的含药物聚氨酯泡沫体，和包含这样的泡沫体的伤口敷料。

Description

含药物的聚氨酯泡沫体

技术领域

本发明涉及含药物的聚氨酯泡沫体，且更具体地涉及含药物聚氨酯泡沫体的制造方法。本发明也涉及一种有一个从这样一种泡沫体形成的创伤接触层的伤口敷料。

背景技术

已经有人提出用于许多医学用途的聚氨酯泡沫体。该泡沫体是通过使特定二异氰酸酯或异氰酸酯封端预聚物与具有胺和/或醇多官能度的适用增链化合物反应制备的。在反应混合物中可以包括链终止化合物例如一胺或一元醇。该反应混合物中可以包括水，因为它与异氰酸酯反应，释放出用于使该混合物发泡的二氧化碳。

US-A-4339550公开了一种亲水泡沫体组合物，该组合物是通过一种有约2～约8的官能度的异氰酸酯封端聚醚预聚物、水、和一种化学上兼容、基本上非极性、挥发性的有机化合物的“原位”反应制备的。该泡沫体据说能达到该发泡结构中挥发性材料的持久受控释放。适用的“控释”成分包括多醇、例如丙二醇和甘油。

EP-A-054 1391描述了一种适合用来作为创伤接触层的聚氨酯泡沫体的形成方法，该方法包含在0.05～0.4重量份一种C1～C3一元醇的存在下使1重量份有0.5～1.2meq NCO基团/g的相对低异氰酸酯含量的异氰酸酯封端预聚物与0.4～1.0重量份水混合，然后使该产物干燥。相对少量水的使用产生初始粘度高得多的初始反应混合物。因而，异氰酸酯端基水解生成的二氧化碳被夹气，产生一种发泡水凝胶。为了用来作为创伤接触层，可以将局部药剂和防腐剂例如磺胺嘧啶银、吡咯烷酮碘、双氯苯双胍己烷乙酸盐和双氯苯双胍葡糖酸盐、以及其它治疗上有用的添加剂例如多肽生长因子和酶掺入用来制造该发泡混合物的一种或多种成分中。

US-A-5833665描述了含药物多糖材料，其中该多糖是通过用一种异氰酸酯预聚物处理交联的，且其中该交联多糖用一种治疗剂溶液处理，然后干燥。该多糖为该治疗剂提供一种可生物降解的缓释基体。US-5002769描述了一种使用交联蛋白质基体载带活性剂的类似材料。然而，这些基于交联生物聚合物的材料是相对昂贵的，而且会困扰于其它缺点。

发明内容

本发明提供一种适合用来作为创伤接触层的聚氨酯泡沫体的形成方法，所述方法包含：在0.05～0.4重量份一种C1～C3一元醇的存在下使1重量份一种有0.5～1.2meq NCO基团/g的异氰酸酯封端预聚物与0.4～1.0重量份水混合，生成一种发泡产物；随后用一种治疗剂分散液处理该发泡产物，和使该处理的发泡产物干燥。

已经令人惊讶的发现，这种特定类型的、已通过用该药剂的分散液的后处理而含药物的聚氨酯泡沫体，与通过将药剂掺入该发泡聚氨酯反应混合物中而含药物的聚氨酯泡沫体相比，显示出优异的缓释行为。按照本发明制造的产品显示出与含有多糖或蛋白质基体的先有技术组合物所达到的可比的缓释行为，但成本较低。

该聚氨酯泡沫体是在该泡沫体形成步骤之后用治疗剂处理的。这就是说，该治疗剂并没有掺入构成该聚氨酯反应混合物的一种或多种成分中。相反，该泡沫体是在该泡沫体形成且聚氨酯固化反应实质上完成之后、较好在实质上所有异氰酸酯基团都已经反应之后用该治疗剂的分散液(就是说，在一种适用溶剂中的悬浮液或溶液)处理的。在某些实施方案中，该泡沫体在用该治疗剂处理的步骤之前可以进行干燥，以脱除残留的水和醇。

按照本发明方法生产的泡沫体典型地具有至少0.28g/cm、较好至少0.30g/cm的密度。特别好的泡沫体有在0.32～0.48g/cm范围内、例如约0.35g/cm的密度。

按照本发明方法生产的泡沫体也较好有至少150％、更好至少300％的断裂伸长率。按照本发明特别好的泡沫体有在500～2000％范围内的断裂伸长率。

可用本发明得到的泡沫体较好没有生物聚合物例如多糖或多肽。在某些实施方案中，可用本发明得到的泡沫体基本上由聚氨酯、治疗剂、和任选的增塑剂组成。

因其它添加剂的比例而异，按照本发明方法生产的泡沫体的吸收量为至少3g食盐水/g、较好至少5g/g、更好8～20g/g。因此，该泡沫体是高吸收剂，而且还是服贴的。

按照本发明方法生产的泡沫体当吸水时也有溶胀和膨胀的性质。这在创伤接触层中是特别有利的，因为该泡沫体的溶胀引起它朝创伤面推进，从而充满创伤腔。这有利于创伤从基底朝上、朝外愈合，而且有利于在创伤面充满肉芽组织之前在创伤表面上形成表皮。

按照本发明方法生产的泡沫体当以水性介质完全饱和时的溶胀程度典型地是至少100％(以体积增加量表达)、较好至少200％。较好的泡沫体溶胀400～800％。然而，尽管这种高度溶胀，但本发明的泡沫体即使在吸收大量水之后也保留其完整性。典型地说，本发明的泡沫体的泡孔有0.1～0.6mm范围内的平均直径。

本发明方法中使用的预聚物较好是一种异氰酸酯封端的聚醚，例如乙烯氧基/丙烯氧基共聚物。特别适用的预聚物是以HYPOLHydrogel商标销售的那种。

虽然本发明把甲醇、乙醇或丙醇中任何一种的使用综合为C1-C3醇，但甲醇的使用是特别好的。所有三种醇都能降低异氰酸酯封端预聚物与水之间的反应速率，但甲醇的效果更显著。为了便利各种成分的混合和反应混合物铺展成一层适合于固化的厚度，反应速率的降低是所希望的。

要知道的是，为了给该产品以所希望的性能，可以将其它成分添加到本发明方法中的反应混合物中。具体地说，较好的是包括小比例(例如，湿组合物的可多达30wt％)的一种橡胶，该橡胶可以是要么天然的要么合成的。这有增加该聚氨酯的固化时间的效果，而且增大延性、强度和粘性。最重要的是，它实质上减少该凝胶干燥时的收缩，而且它也改善泡孔形成，产生更规则、更小的泡孔。

较好，该橡胶是以胶乳形式即该橡胶在一种水性介质中的悬浮液或乳状液添加的。该胶乳一般会包含40～70wt％固体、例如50～60wt％。当要使用该泡沫体作为创伤接触层时，该橡胶当然必须是医药上可接受的。丙烯酸系橡胶是特别好的。这些是以胶乳形式销售的，例如，Rohm&Haas公司制造的PRIMAL N-582和RHOPLEX N-560。

除甲醇或乙醇外，其它醇类、尤其多醇类也可以包括在反应混合物中，以产生一种更柔软、更服贴的泡沫体。例如，可以使用拜耳公司以Levagel商标销售的多醇。然而，在发泡反应之后，痕量的这样的醇可能仍以游离形式存在，而且这些痕量可能难以只通过加热而从该泡沫体中脱除。因此，当要使用该泡沫体作为创伤接触层时较好避免较高沸点醇类的使用，这是由于这样的醇类会在该敷料使用期间从该泡沫体中溶出的可能的缘故。当用来作为或用于创伤敷料时，本发明的泡沫体较好含有低于1wt％水溶性醇类、更好低于0.1wt％。特别好的是，本发明的泡沫体基本上没有水溶性醇类(例如，低于0.01wt％)。

尤其适用于按照本发明用一种药剂分散液处理的是Johnson&Johnson Medical公司以注册商标TIELLE销售的聚氨酯泡沫体。

治疗剂(药剂)可以是抗微生物药剂或大分子例如生长因子，抗菌剂，镇痉剂，或任何其它活性生物学生物活性剂，例如类肾上腺素能药如麻黄碱、脱氧麻黄碱、苯肾上腺素、肾上腺素等，胆碱能药如毒扁豆碱、新斯的明等，镇痉剂如阿托品、乙胺太林、罂粟碱等，安字药和肌肉松弛剂如氟非那嗪、氯丙嗪、三氟丙嗪、麦酚生、安宁等，抗抑郁剂如阿密替林、去甲替林等，抗组胺药如苯海拉明、晕海宁、去敏灵、奋乃静、氯丙非那嗪(chlorprophenazine)、非尼腊明等，hyptotensive剂如萝芙木、利血平等，作用于心脏的药剂如苄氟噻嗪、三氟甲噻、氯噻、三硝酸三乙醇胺、心得安、nadolol、普鲁卡因酰胺等，血管紧张肽转化酶抑制剂如卡托普利和依那普利，支气管扩张药如茶碱，类固醇如睾酮、泼尼松龙等，抗菌剂如磺胺诸如磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲基异噁唑等，抗疟药如氯喹等，抗生素如四环素、制真菌素、链霉素、环己烯胺头孢菌素及其它青霉素、青霉素、半合成青霉素、灰黄霉素等，镇静剂如水合氯醛、苯巴比妥及其它巴比土酸盐，苯乙哌啶酮，抗结核剂如异烟肼等，止痛剂如阿司匹林、扑热息痛、保泰松、丙氧吩、美沙酮、麦啶等。这些物质经常要么作为游离化合物要么呈盐形式例如酸加成盐、碱盐如碱金属盐等采用。简单的抗微生物化合物是较好的，尤其银盐、吡咯烷酮碘、卡地姆碘、三氯生、聚六亚甲基双胍(PHMB)、和洗必太盐如洗必太葡糖酸盐(CHG)。

典型地说，以典型地约0.01％～约20％(w/v)，例如约0.1wt％～约10wt％的浓度溶解或悬浮于一种适用溶剂例如水中的治疗剂将通过浸渍而与该聚氨酯泡沫体接触。该浸渍的适用温度是约0℃～约80℃、例如5℃～约50℃。然后将该泡沫体从该溶剂中取出。它可以在空气或其它气氛中、例如在约20℃～约80℃的温度干燥，也可以冷冻干燥。较好，所得到的材料是，例如，用γ射线照射灭菌的。

该泡沫体的治疗剂吸收量可以根据该泡沫体吸收的溶液重量确定。抗微生物药例如洗必太盐、吡咯烷酮碘或三氯生的适用吸收量，以该泡沫体的干重为基准，是约0.1wt％～约10wt％、例如约0.5wt％～约5wt％。

含药剂聚氨酯泡沫体的一种较好形成方法中，该治疗剂是以适当浓度、典型地约1～10wt％溶于水中的，且该海绵在常温(约20～25℃)下在其中浸渍为期约10～约300分钟。

第二方面，本发明提供一种可按照本发明方法得到的含药物聚氨酯泡沫体。

一个进一步方面，本发明也提供一种创伤敷料，包含一种可按照本发明方法得到的含药物聚氨酯泡沫体。

适当地说，该敷料中的含药物聚氨酯泡沫体呈一种例如面积约1cm²～约200cm²、且适当地未压缩厚度约1mm～约5mm的片材的形式。该含药物聚氨酯泡沫体较好可以形成该创伤敷料的创伤接触层，但它可以是任何一个能与创伤表面流体交换的层。

较好，本发明的创伤敷料进一步包含一个吸收剂层和/或一个背衬层。如同从以上所述显而易见的，该吸收剂层可以诸如配置在该含药物聚氨酯泡沫体创伤接触层与该背衬层之间。该任选吸收剂层的面积典型地在1cm²～约200cm²、更好4cm²～约100cm²的范围内。

该任选吸收剂层可以包含创伤愈合行业中惯常用于吸收创伤体液、血清或血液的任何一种材料，包括纱布、非织造织物、超级吸收剂、水凝胶及其混合物。例如，该吸收剂层可以是一种非织造纤维网，例如一种粘胶短纤维粗梳纤维网。该吸收剂层的单位面积重量可以在50～500g/m²、例如100～400g/m²范围内。该吸收剂层的未压缩厚度可以在0.Smm～10mm、例如1mm～4mm的范围内。对生理食盐水测定的自由(未压缩)液体吸收率可以在25℃ 5～30g/g。该粘胶纤维网可以掺入超级吸收剂纤维，例如已知为OASIS(注册商标)的产品。

较好，该创伤敷料进一步包含一个在该敷料面对创伤侧的相反侧的、覆盖含药物聚氨酯泡沫体和任选吸收剂的背衬层。该背衬层较好提供一种对微生物通过该敷料的阻挡，且较好进一步阻挡该敷料中创伤体液的逸出。该背衬层可以延伸到该含药物聚氨酯泡沫体和任选吸收剂层的至少一边以外，以提供一个毗邻所述边的涂粘合剂边缘从而使该敷料粘附到一个表面上，例如粘附到毗邻所治疗的创伤的患者皮肤上。涂粘合剂的边缘可以围绕该含药物聚氨酯泡沫体和任选吸收剂层的所有边延伸，因此，该敷料是一种所谓岛屿敷料。然而，任何涂粘合剂边缘不一定都如此。

较好，该背衬层是实质上液体不可渗透的。该背衬片材较好是半渗透的。这就是说，该背衬片材较好是水蒸气可渗透但液体水或创伤渗出液不可渗透的。较好，该背衬片材也是微生物不可渗透的。适用的连续贴身背衬片材，在37.5℃、100％～10％相对湿度差时，其背衬片材单独的水蒸气(湿汽)透过速率(MVTR)较好为300～5000g/m²/24hrs、更好500～2000g/m²/24hrs。该背衬片材厚度较好在10～1000μm、更好100～500μm的范围内。

适用于形成该背衬片材的聚合物包括聚氨酯和聚丙烯酸与甲基丙烯酸烷氧烷酯，例如，GB-A-1280631中公开的那些。较好，该背衬片材包含一个以闭孔为主的高密度封端聚氨酯泡沫体连续层。一种适用的背衬片材材料是以注册商标ESTANE 5714F销售的聚氨酯薄膜。

粘合剂层(当存在时)应当是湿汽透过性的和/或图案化的，以使水蒸气得以通过。该粘合剂层较好是一种惯常用于岛屿型创伤敷料的类型的连续湿汽透过性压敏粘合剂层，例如，诸如GB-A-1280631中所述的、基于丙烯酸酯共聚物、聚乙烯基·乙基醚和聚氨酯的压敏粘合剂。该粘合剂层的单位面积重量是较好20～250g/m²、更好50～150g/m²。聚氨酯系压敏粘合剂是较好的。

较好，该粘合剂层从该吸收剂层和该含药物聚氨酯泡沫体延伸出去，像在惯常岛屿型敷料中那样，在该吸收剂层周围的背衬片材上形成一个涂粘合剂边缘。

较好，按照本发明的创伤敷料是无菌的，并包装在一种微生物不可渗透的容器中。

附图说明

图1显示按照本发明制造的两种发泡材料(圆圈和三角形)和一种通过将洗必太葡糖酸盐掺入酸氨酯反应混合物中制造的比较发泡材料(正方形)的实测洗必及葡糖酸盐释放随时间变化图。

具体实施方式

现在，以实施例方式，参照附图，进一步按照本发明的实施方案。

实施例1 聚氨酯泡沫体制备

在一个一次性杯子中，将甲醇(6g)添加到HYPOL水凝胶预聚物(50g；NCO含量0.5～1.2meq/g)中，充分混合少数几秒钟。然后，将水(44g)添加到该HYPOL混合物中，剧烈搅拌。将正在发泡的混合物倾到脱模纸上，使用一把间隙设定为2.2mm的手持不锈钢展涂器展涂。让该泡沫体固化，将该泡沫体和脱模纸放进一台烘箱(80～100℃)(30min)中，以将水分赶出。所得到的泡沫体有0.38g/cm的密度、930％的断裂伸长率、而且能吸收10.7g/食盐水/g。

冷却后，将泡沫体从脱模纸上揭下来，在室温下用洗必太葡糖酸盐水溶液(10％ w/v)浸渍30分钟，然后提出来。然后，第一个样品在80～100℃烘箱中干燥30min。第二个样品吹风冷冻到-10℃、冻干(冷冻干燥)。

从市售TIELLE(Johnson&Johnson公司的注册商标)聚氨酯泡沫体制备进一步的样品。

实施例2(参考例)

为了研究CHG的不同掺入方法的效果，遵照实施例1的程序，除CHG以2％ w/v掺入该发泡混合物的水性成分中外。该泡沫体产品不用水性CHG进行处理。

程序1

本发明的泡沫体材料中洗必太(CHG)的缓释是通过将一枚泡沫体置于常规(20℃)下的生理食盐水溶液贮池中、且食盐水贮池每日更换一次进行研究的。该溶液中的CHG浓度是用此外线/可见光分光光度计测定的。

结果显示于图1中。可以看到，通过用CHG水溶液后处理、随后冷冻干燥(圆圈)或烘箱干燥(三角形)制造的含药物泡沫体，与通过将CHG掺入反应混合物中(正方形)制造的含药物泡沫体相比，给出CHG的更持久释放。这个结果是令人惊讶的，因为迄今为止惯常的做法一直是将有效成分掺入含药物聚氨酯泡沫体的反应混合物中的。

以上实施方案只是举例说明而已。落入所附权利要求书范围内的很多其它实施方案对业内读者来说是显而易见的。

Claims (10)

1.一种适合用来作为创伤接触层的聚氨酯泡沫体的形成方法，所述方法包含：在0.05～0.4重量份一种C1～C3一元醇的存在下使1重量份一种有0.5～1.2meq NCO基团/g的异氰酸酯封端预聚物与0.4～1.0重量份水混合，生成一种发泡产物；随后用一种治疗剂分散液处理该发泡产物，和使该处理的发泡产物干燥。

2.按照权利要求1的方法，其中该一元醇是甲醇。

3.按照权利要求1或权利要求2的方法，其中该异氰酸酯封端预聚物是一种异氰酸酯封端的聚醚预聚物。

4.按照权利要求3的方法，其中该异氰酸酯封端的聚醚预聚物是一种异氰酸酯封端的乙烯氧基/丙烯氧基共聚物。

5.按照权利要求1的方法，其中将1重量份该异氰酸酯封端预聚物与0.6～0.9重量份水混合.

6.按照权利要求1的方法，其中，在0.05～0.25重量份甲醇或0.1～0.3重量份乙醇的存在下，使1重量份该异氰酸酯封端预聚物与水混合。

7.按照权利要求1的方法，其中该方法进一步包含，在所述用一种治疗剂分散液处理该发泡产物的步骤之前，一个使该聚氨酯发泡产物干燥的步骤。

8.按照权利要求1的方法，其中该泡沫体是用一种浓度为1～20wt％的治疗剂水溶液或悬浮液处理、随后干燥或冷冻干燥的。

9.可用按照上述任何一项权利要求的方法得到的一种含药物聚氨酯泡沫体。

10.一种创伤敷料，包含按照权利要求9的含药物聚氨酯泡沫体。

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