FI106021B - Process for preparing a physical form of N-[4-[5- (cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulphonamide - Google Patents
Process for preparing a physical form of N-[4-[5- (cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulphonamide Download PDFInfo
- Publication number
- FI106021B FI106021B FI972528A FI972528A FI106021B FI 106021 B FI106021 B FI 106021B FI 972528 A FI972528 A FI 972528A FI 972528 A FI972528 A FI 972528A FI 106021 B FI106021 B FI 106021B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- methoxybenzoyl
- amino
- compound
- cyclopentyloxycarbonyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 1060211 106021
Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-me-tyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi 5Process for the preparation of the physical form of N- [4- [5- (cyclopentyloxycarbonyl) amino-1-methylindol-3-ylmethyl] -3-methoxybenzoyl] -2-methylbenzenesulfonamide.
Jakamalla erotettu hakemuksesta 915826.Divided by application 915826.
Keksinnön kohteena on menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli) amino-l-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-10 3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysi kaalisen muodon valmistamiseksi.The present invention relates to a process for the preparation of a physical form of N- [4- [5- (cyclopentyloxycarbonyl) amino-1-methylindol-3-ylmethyl] -103-methoxybenzoyl] -2-methylbenzenesulfonamide.
EP-patenttihakemuksessa A2 0 199 543 esitetään eräitä heterosyklisiä amidijohdannaisia, jotka vastustavat yhden tai useamman arakidonihapon metaboliitin, jotka tun-15 netaan leukotrieeneinä, esimerkiksi C4, D4 ja/tai E4, ja joiden tiedetään olevan voimakkaita spasmogeeneja (erityisesti keuhkoissa), farmakologisia vaikutuksia ja ne lisäävät vaskulaarista permeabiliteettia ja ne liittyvät astman ·.·. ja tulehdusten patogeneesiin [katso J. L. Marx, Science 20 215 (1982) 1380-1383] samoin kuin endotoksiseen shokkiin • * t .* [katso J. A. Cook et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 235 • · · *;* ; (1985) 470] sekä traumaattiseen shokkiin [katso C.European Patent Application A2 0 199 543 discloses certain heterocyclic amide derivatives which are opposed to one or more of the arachidonic acid metabolites known as leukotrienes, for example C4, D4 and / or E4, which are known to be potent spasmogens (especially in the lungs), pharmacologically active. they increase vascular permeability and are associated with asthma. and the pathogenesis of inflammation [see J.L. Marx, Science 20: 215, 1380-1383 (1982)] as well as endotoxic shock. * [See J.A. Cook et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 235 • · · *; *; 470 (1985)] and traumatic shock [see C.
• · · '· Denzlinger et ai., Science 230 (1985) 330] . Siten nämä : " yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa tauteja, joihin • · · · 25 leukotrieenit liittyvät ja joissa tarvitaan niiden vaiku tuksen antagonismia. Tällaisia tauteja ovat esimerkiksi ;1; allergiset keuhkohäiriöt, kuten astma, heinänuha ja aller- • · · .1. ginen nuha sekä tietyt tulehdustaudit, kuten keuhkoputken ·»· tulehdus, ektooppinen ja atooppinen ihottuma, psoriasis • · · ***** 30 samoin kuin vasospastinen kardiovaskulaarinen tauti, endo- • * *.·.* toksiset ja traumaattiset shokkitilat.Denzlinger et al., Science 230: 330 (1985)]. Thus, these compounds are useful in the treatment of diseases in which leukotrienes are involved and in which antagonism of their action is required. Such diseases include, for example; 1; allergic lung disorders such as asthma, hay fever and allergic disease. rhinitis as well as certain inflammatory diseases such as bronchitis, inflammation, ectopic and atopic dermatitis, psoriasis as well as vasospastic cardiovascular disease, endo- • * *. ·. * toxic and traumatic shock conditions.
Eräs edellä esitetyssä EP-patenttihakemuksessa • · · · . , A2 0 199 543 kuvattu heterosyklisistä amiini johdannaisista on N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-35 indol-3-yylimetyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibent-seenisulfonamidi. Tämä yhdiste on kuvattu selitysosan esimerkissä 105 ja tämän jälkeen se ilmaistaan yhdisteenä 1.One of the above-mentioned EP patent applications • · · ·. The heterocyclic amine derivative described in A2 0 199 543 is N- [4- [5- (cyclopentyloxycarbonyl) amino-1-methyl-35 indol-3-ylmethyl] -3-methoxybenzoyl] -2-methylbenzenesulfonamide. This compound is described in Example 105 of the specification and is subsequently expressed as Compound 1.
2 1060212 106021
Viimeisissä kliinisissä tutkimuksissa yhdisteen 1 on havaittu olevan tehokas astman hoidossa, kun sitä annetaan oraalisesti astmapotilaille. Se, että tämä yhdiste 1 on tehokas oraalisesti annettuna, on epätavallista ja 5 erittäin toivottavaa.In recent clinical trials, Compound 1 has been found to be effective in the treatment of asthma when administered orally to patients with asthma. The efficacy of this compound 1 when administered orally is unusual and 5 highly desirable.
Farmaseuttinen koostumus, jota käytettiin edellä mainituissa kliinisissä kokeissa, ei ollut täysin tyydyt tävä ja siitä syystä on etsitty parannettua formulaatiota. Kuten jäljempänä kuvataan yksityiskohtaisemmin, täytyy 10 monta teknistä ongelmaa ratkaista, jotta tällainen koostu mus saataisiin.The pharmaceutical composition used in the above clinical trials was not completely satisfactory and therefore an improved formulation has been sought. As will be described in more detail below, 10 many technical problems must be solved in order to obtain such a composition.
Yhdiste 1 liukenee suhteellisen huonosti veteen. Tämän vuoksi on tarve kehittää farmaseuttinen koostumus, joka sopii annettavaksi suun kautta, ja joka sisältää yh-15 distettä 1 kiinteässä muodossa.Compound 1 is relatively poorly soluble in water. Therefore, there is a need to develop a pharmaceutical composition suitable for oral administration that contains Compound 1 in solid form.
On havaittu, että yhdistettä 1 voidaan saada kiinteässä muodossa materiaalina, jolla on useita erilaisia fysikaalisia ominaisuuksia riippuen tavasta, jolla se on ·.*. eristetty ja jolla sitä on käsitelty myöhemmin. Tämän ky- .·, ; 20 vyn on havaittu johtuvan siitä tosiasiasta, että yhdiste 1 ‘ voi esiintyä useammassa kuin yhdessä fysikaalisessa muo- ; dossa, joista ainakin yhdellä on huono fysikaalinen pysy- • ( < ‘ vyys, ja jotka fysikaaliset muodot voidaan saadan seoksis- « < ! " sa. Lisäksi on havaittu, että yhdisteen 1 erilaisilla ki- « · · '·.· * 25 inteämuotoisilla näytteillä on erilaisia biologisia hyö- tyosuuksia.It has been found that Compound 1 can be obtained in solid form as a material having a variety of physical properties, depending on the manner in which it is ·. *. isolated and subsequently treated. With this, ·,; 20 vin has been found to be due to the fact that compound 1 'may exist in more than one physical form; of which at least one has poor physical stability, and which physical forms may be obtained in a mixture. In addition, it has been found that the samples have different bioavailability.
:1: Ei ole houkuttelevaa kehittää formulaatiota, joka • · · ·**'; sisältää yhdisteen fysikaalisten muotojen seoksen, jossa ·· · on erilaisia biologisia hyötyosuuksia, erityisesti, jos » · « *;*;* 30 seos on fysikaalisesti epästabiili, koska yhdisteen teho- • · *···* kasta annosta ei voida kontrolloida kunnolla. Tämän vuoksi on olemassa tarve löytää menetelmiä yhdisteen 1 fysikaa- • · · · ; ; listen muotojen valmistamiseksi siten, että niissä ei oli si muita fysikaalisia muotoja.: 1: It's not tempting to develop a formulation that • · · · ** '; contains a mixture of physical forms of the compound with different bioavailability, particularly if the mixture is physically unstable because the effective dose of the compound cannot be properly controlled. For this reason, there is a need to find methods for the physical • • · ·; ; to form physical shapes without having other physical forms.
35 Menetelmät kolmen yhdisteen 1 fysikaalisen muodon, joissa ei ole olennaisesti muita fyysisiä muotoja, valmistamiseksi on kehitetty ja näiden kolmen muodon fysikaalis- 3 106021 ta pysyvyyttä ja biologista hyötyosuutta on tutkittu. Näistä kahden muodon, joihin tästä eteenpäin viitataan muotoina B ja X, on havaittu olevan fysikaalisesti stabiileja, mutta niiden biologinen hyötyosuus on suhteellisen 5 huono. Kolmannella näistä kolmesta muodosta, muodolla A, on havaittu olevan suhteellisen hyvä biologinen hyötyosuus. On kuitenkin havaittu, että tällä fysikaalisella muodolla on taipumus muuttua muodoksi B veden läsnä ollessa. Tämä ominaisuus on epäedullinen aineelle, joka on tar-10 koitus formuloida kiinteäksi koostumukseksi, koska rakeis-tuksessa täytyy käyttää vettä adjuvanttina sekoitusproses-sissa. Todellakin tabletit, joita käytettiin edellä mainituissa kliinisissä kokeissa, valmistettiin vesirakeistus-menetelmällä muodosta A, ja niiden havaittiin sisältävän 15 muotoa B noin 25 - 30 painö-% yhdisteen 1 painosta.Methods for preparing the physical forms of the three compounds 1, which have substantially no other physical forms, have been developed and the physical stability and bioavailability of these three forms have been investigated. Of these, two forms, hereinafter referred to as forms B and X, have been found to be physically stable but have relatively poor bioavailability. A third of these three forms, Form A, has been found to have relatively good bioavailability. However, it has been found that this physical form tends to convert to Form B in the presence of water. This property is disadvantageous for a substance which is intended to be formulated as a solid composition, since water must be used as an adjuvant in the granulation during the mixing process. Indeed, the tablets used in the above-mentioned clinical trials were prepared by the water granulation method of Form A and were found to contain Form B in an amount of about 25-30% by weight of Compound 1.
Tämän vuoksi on olemassa tarve saada farmaseuttinen koostumus, joka soveltuu suun kautta antamista varten, ja joka sisältää yhdistettä 1 yhdessä fysikaalisessa muodos-·.·. sa, joka on olennaisesti vapaa muista fysikaalisista muo- : 20 doista, ja jonka koostumus on fysikaalisesti stabiili, ja • « · .* / jota voidaan valmistaa toistettavasti ja jolla on hyvä • * · *** * biologinen hyötyosuus.Therefore, there is a need for a pharmaceutical composition suitable for oral administration that contains Compound 1 in one physical form. which is substantially free of other physical forms and which has a physically stable composition, and which is reproducible and has a good bioavailability.
• · ·• · ·
On havaittu, että edellä mainitut vaatimukset täyt- • « • " tävä farmaseuttisia koostumuksia voidaan saada valitsemal- i · · ·.· · 25 la muoto A aktiiviseksi ainesosaksi ja polyvinyylipyrro- lidoni lisäaineeksi.It has been found that pharmaceutical compositions meeting the above requirements can be obtained with a choice of Form A active ingredient and polyvinylpyrrolidone additive.
:1: Nämä farmaseuttiset koostumukset sisältävät aktii- • · · ·’**: visena ainesosana N- [4- [5- (syklopentyylioksikarbonyyli) - • · · «*. amino-l-metyyli-indoli-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyy- • « · 30 li] -2-metyylibentseenisulfonamidin (muoto A) fysikaalista • « *···* muotoa, joka on olennaisesti vapaa muista fysikaalisista muodoista, ja tällä fysikaalisella muodolla on infrapuna- • · · · - < ; spektri (0,5 % KBr) , jonka huiput ovat kohdissa 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 ja 550 cm'1, ja polyvi-3 5 nyylipyrrolidonia.: 1: These pharmaceutical compositions contain the active ingredient N- [4- [5- (cyclopentyloxycarbonyl) -] · · * as the active ingredient. amino-1-methylindol-3-ylmethyl] -3-methoxybenzoyl-2-methylbenzenesulfonamide (Form A) in physical form, which is substantially free of other physical forms , and this physical form has infrared • · · · - <; spectrum (0.5% KBr) with peaks at 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 and 550 cm -1, and polyvin-3 5-yl pyrrolidone.
4 1060214, 106021
Muodon A röntgensädejauhediffraktiokuviossa ei ole havaittavia huippuja, ja siitä syystä muoto A on amorfinen .The X-ray powder diffraction pattern of Form A has no detectable peaks, and therefore Form A is amorphous.
On havaittu, että näillä koostumuksilla on riittävä 5 fysikaalinen pysyvyys ja ne voidaan valmistaa toistetta-vasti ja niillä on yllättäen korkea biologinen hyötyosuus.It has been found that these compositions have sufficient physical stability and can be repeatedly prepared and have surprisingly high bioavailability.
Kun tässä selitysosassa viitataan muotoon A, joka on olennaisesti vapaa muista fysikaalisista muodoista, tarkoitetaan edullisesti sitä, että vähintään 90 paino-% 10 yhdisteestä 1 on tässä fysikaalisessa muodossa, edullisemmin vähintään 95 %, esimerkiksi vähintään 96 %, 97 %, 98 % tai 99 %.When referring in this specification to Form A, which is substantially free of other physical forms, it is preferably meant that at least 90% by weight of Compound 1 is in this physical form, more preferably at least 95%, for example at least 96%, 97%, 98% or 99%. %.
Koostumus voi olla missä tahansa tavanomaisessa muodossa, joka sopii oraalista antoa varten, esimerkiksi 15 tabletin, kapselin, pillerin tai jauheen muodossa. Edullisesti se on tabletin muodossa.The composition may be in any conventional form suitable for oral administration, for example in the form of tablets, capsules, pills or powders. Preferably it is in tablet form.
Koostumuksessa on aktiivista ainesosaa tavallisesti mukana noin 1-90 paino-% perustuen koostumuksen koko-·.·. naispainoon, esimerkiksi 10 - 50 paino-%.The active ingredient will usually contain from about 1% to about 90% by weight, based on the size of the composition. for example, 10 to 50% by weight.
20 Polyvinyylipyrrolidonia on tavallisesti mukana vä- • · · hintään 1 paino-% perustuen koostumuksen kokonaispainoon.Polyvinylpyrrolidone is usually present in at least 1% by weight based on the total weight of the composition.
• · · *;* \ Se saattaa yhdessä aktiivisen ainesosan kanssa muodostaa • · * *· '· koostumuksen kokonaispainon. Kuitenkin koostumuksessa on • · • i : " yleensä lisäksi vähintään yksi farmaseuttisesti hyväksyt- « · · V ' 25 tävä kantaja. Esimerkiksi koostumuksen kokonaismäärästä polyvinyylipyrrolidonia voi olla 1-20 paino-%, edulli- :***: sesti 2-6 paino-%.It may, together with the active ingredient, make up the total weight of the composition. However, the composition will generally also contain at least one pharmaceutically acceptable carrier. For example, from the total amount of the composition, polyvinylpyrrolidone may be from 1 to 20% by weight, preferably from 2 to 6% by weight. -%.
• · ·• · ·
Esimerkkejä sopivista farmaseuttisesti hyväksyttä- ··· ,·. vistä kantajista ovat sokeri johdannaiset, kuten mannitoli, • · · 30 laktoosi, sorbitoli, glukoosi, sakkaroosi, dekstroosi, • · *·.·* fruktoosi ja ksylitoli, ja selluloosa johdannaiset, kuten ·;· mikrokiteinen selluloosa, jauheselluloosa ja hydroksipro- ···· ,·**. pyylimetyyliselluloosa. Edullisesti koostumus sisältää • « · sokerijohdannaista, erityisesti laktoosia, ja selluloosa-35 johdannaista, erityisesti mikrokiteistä selluloosaa. Soke- 5 106021 rijohdannaisen määrä voi esimerkiksi vaihdella välillä 10 - 30 paino-% koostumuksen kokonaispainosta. Selluloosa-johdannaisen määrä voi esimerkiksi vaihdella välillä 25 -70 paino-% koostumuksen kokonaispainosta.Examples of suitable pharmaceutically acceptable- ···, ·. carriers include sugar derivatives such as mannitol, lactose, sorbitol, glucose, sucrose, dextrose, fructose and xylitol, and cellulose derivatives such as microcrystalline cellulose, powdered cellulose and hydroxypropyl. ···, · **. methylcellulose. Preferably, the composition contains a sugar derivative, especially lactose, and a cellulose-35 derivative, especially microcrystalline cellulose. For example, the amount of Blood 106021 derivative may range from 10 to 30% by weight of the total weight of the composition. For example, the amount of cellulose derivative may range from 25 to 70% by weight of the total weight of the composition.
5 Koostumus voi lisäksi sisältää yhtä tai useampaa käsittelyadjuvanttia, kuten disintegrantteja, esimerkiksi kroskaramelloosinatriumia, natrium tärkkelysglykolaattia ja tärkkelystä, sekä liukastusaineita, esimerkiksi magne-siumstearaattia, steariinihappoa, talkkia ja jauhemaista 10 kasvisteariinia. Disintegrantin määrä voi vaihdella esimerkiksi välillä 1-10 paino-% koostumuksen kokonaispainosta. Liukastusaineen määrä voi vaihdella esimerkiksi välillä 0,25 - 2 paino-% koostumuksen kokonaispainosta.The composition may further contain one or more processing adjuvants, such as disintegrants, for example croscaramellose sodium, starch glycolate sodium and starch, and lubricants, for example magnesium stearate, stearic acid, talc and powdered plant stearin. The amount of disintegrant may vary, for example, from 1 to 10% by weight of the total weight of the composition. The amount of lubricant may vary, for example, from 0.25 to 2% by weight of the total weight of the composition.
Koostumus voidaan valmistaa sekoittamalla ainesosat 15 tavanomaisella menetelmällä, esimerkiksi granuloimalla.The composition may be prepared by mixing the ingredients by a conventional method, for example, by granulation.
Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan siten, että sekoitetaan muotoa A, joka on olennaisesti vapaa muista fysikaalisista muodoista, polyvinyylipyrrolidonin ·.·. ja veden kanssa ja kuivataan näin saatu seos.The pharmaceutical compositions are prepared by mixing Form A, which is substantially free of other physical forms, with polyvinylpyrrolidone. and water and drying the mixture thus obtained.
• · · I \ 20 Käytetyn veden määrä riippuu vaaditun farmaseutti- • · » sen koostumuksen tyypistä (esimerkiksi tabletti, kapseli, • · · •y '· jauhe tai pilleri) ja jokaisen koostumuksessa käytettävän I I »The amount of water used will depend on the type of pharmaceutical composition required (e.g., tablet, capsule, powder or pill), and the amount of water used in each formulation.
’· '·’ ainesosan luonteesta. Tavanomaisesti veden ja muodon AThe nature of the ingredient. Conventionally water and form A
• · i *·* painosuhde on välillä 0,1 - 100:1.• · i * · * weight ratio is between 0.1 and 100: 1.
• · · * 25 Kun koostumus on tabletin muodossa, on tabletin paino tavallisesti välillä 25 - 500 mg, kuten 50 - 250 mg, ;***: esimerkiksi 100 - 200 mg. Tabletti voi olla päällystetty • · · .***. tai päällystämätön. Päällystys voi olla tavanomainen pääl- ·· · lystys ja tabletti voidaan päällystää tavanomaisella ta- ***** 30 valla.When the composition is in the form of a tablet, the tablet will typically weigh between 25 and 500 mg, such as 50 to 250 mg, ***: for example 100 to 200 mg. The tablet may be coated with · · ·. ***. or uncoated. The coating may be a conventional coating and the tablet may be coated in a conventional manner.
• · · • · . *..·* Keksintö koskee menetelmää valmistaa muotoa A, joka ··♦ on olennaisesti vapaa yhdisteen 1 muista fysikaalisista ···· . .**·. muodoista, kuumentamalla edellä esitettyä muotoa B.• · · • ·. The present invention relates to a process for the preparation of Form A which is essentially free of other physical ····. . ** ·. forms by heating Form B above.
Keksinnön kohteena on menetelmä N-[4-[5-(syklopen-35 tyylioksikarbonyyli)amino-l-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]- 3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin 106021 6 N'S=0 C 3 ru0o 5 <ΓΤ0γΝΤΊΓ^οΓ VJ o nCH3 ch3 fysikaalisen muodon valmistamiseksi, joka muoto on olen- 10 naisesti vapaa muista fysikaalisista muodoista, ja jonka fysikaalisen muodon infrapunaspektrissä (0,5 % KBr) terävät huiput ovat kohdissa 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 ja 550 cm"1. Menetelmälle on tunnusomaista, että kuumennetaan N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1- 15 metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2- metyylibentseenisulfonamidin toista fysikaalista muotoa, joka on olennaisesti vapaa muista kiteisistä muodoista, ja joka fysikaalinen muoto on N-[4-[5-(syklopentyylioksi- ·.·. karbonyyli) amino-l-metyyli-indol-3-yyli-metyyli] -3-metok- • « « ; 20 sibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin kiteinen .* monohydraatti, jonka infrapunaspektrissä (0,5 % KBr) « · « *;· ’ terävät huiput ovat kohdissa 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, • · · ’· ’· 1165, 880 ja 858 cm"1, ja jonka röntgenjauhediffraktiomal- : '* lissa huiput ovat kohdissa 2θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 ja ti» V : 25 23,0°, lärapötilavälillä 90 - 125 °C alipaineessa.The present invention relates to a process for the preparation of N- [4- [5- (cyclopen-35yloxycarbonyl) amino-1-methylindol-3-ylmethyl] -3-methoxybenzoyl] -2-methylbenzenesulfonamide. For the preparation of a physical form substantially free of other physical forms with sharp peaks in the infrared (0.5% KBr) spectrum of the physical form at 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 and 550 cm < -1 > The process is characterized by heating N- [4- [5- (cyclopentyloxycarbonyl) amino-1'-methylindol-3-ylmethyl] -3-methoxybenzoyl] -2-methylbenzenesulfonamide. another physical form which is substantially free of other crystalline forms and which physical form is N- [4- [5- (cyclopentyloxy- [.] carbonyl) amino-1-methylindol-3-ylmethyl] -3 -methoxybenzoyl] -2-methylbenzenesulfonamide crystalline. * monohydrate, having an infrared spectrum (0.5% KBr). «·« *; · 'Sharp peaks are at 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, • · ·' · '· 1165, 880 and 858 cm "1, and whose X-ray powder diffraction peaks:' * lissa have peaks at 2θ = 10.0, 11.2, 14.6, 19.8, and T: 25 23.0 °, at a blast temperature range of 90-125 ° C under reduced pressure.
Muodon B dehydraatio suoritetaan edullisesti lämpö-tilavälillä 115 - 122 °C.The dehydration of Form B is preferably carried out at a temperature in the range of 115 ° C to 122 ° C.
·»·· »·
Paine muodon B hydraation aikana ei edullisesti ole • · · .·. korkeampi kuin 100 mbaaria, edullisemmin pienempi kuin • · · *·*·* 30 50 mbaaria. Esimerkiksi paine saattaa olla välillä 5 - « · *♦··’ 50 mbaaria.The pressure during form B hydration is preferably not · · ·. ·. higher than 100 mbar, more preferably smaller than 30 · 50 mbar. For example, the pressure may range from 5 - «· * ♦ ·· '50 mbar.
Muoto B voidaan valmistaa olennaisesti vapaana «Ml .··*. muista kidemuodoista kiteyttämällä se kuumasta vesipitoi- « * ♦ sesta asetonista. Erityisesti se voidaan valmistaa liuot-35 tamalla lähtöaine yhdiste 1 vesipitoiseen asetoniin kohoavassa lämpötilassa lisäten enemmän vettä ja antaen tuloksena saadun seoksen jäähtyä. Edullisesti vettä lisätään 7 106021 nopeasti siten, että yhdiste 1 alussa erottuu öljynä. Tällä tavalla valmistetussa materiaalissa on muotoa A erityisen morfologisesti puhtaassa olomuodossa.Form B can be prepared substantially free of <Ml ·· *. from other crystalline forms by crystallization from hot aqueous «* ♦ acetone. In particular, it can be prepared by dissolving starting compound 1 in aqueous acetone at elevated temperature, adding more water and allowing the resulting mixture to cool. Preferably, water is added rapidly, so that compound 1 initially separates as an oil. The material thus prepared has Form A in a particularly morphologically pure state.
Kiteinen tuote voidaan kuivata kohotetussa lämpöti-5 lassa, esimerkiksi noin 60 °C:ssa tai alemmassa lämpötilassa. Mikäli on haluttua aloittaa yhdisteen 1 epäpuhtaasta lähtöaineesta, on edullista trituroida tätä epäpuhdasta ainetta kuumalla tolueeni/etyyliasetaatilla ennen kiteytystä.The crystalline product may be dried at an elevated temperature, for example at about 60 ° C or lower. If it is desired to start from the crude starting material of compound 1, it is preferable to triturate this crude material with hot toluene / ethyl acetate before crystallization.
10 Arvioidaan, että jos muotoa B kuivataan korkeassa lämpötilassa, esimerkiksi yli 60 °C:ssa, silloin konversiota muodoksi A saattaa ilmetä. Materiaalin, joka on valmistettu kuivaamalla muotoa B lämpötilassa noin 60 °C tai sen alle, on havaittu olevan olennaisesti vapaa muista 15 yhdisteen 1 fysikaalisista muodoista.It is estimated that if Form B is dried at a high temperature, for example above 60 ° C, then conversion to Form A may occur. Material prepared by drying Form B at or below about 60 ° C has been found to be substantially free of other physical forms of Compound 1.
Uskotaan, että muoto B on uusi.It is believed that Form B is new.
Muotoa A, joka on olennaisesti vapaa muista yhdisteen 1 fysikaalisista muodoista, voidaan valmistaa myös ·.·. siten, että haihdutetaan liuotin nopeasti yhdisteen 1 • · » 1/. 20 liuoksesta. Esimerkiksi se voidaan valmistaa spray- - · * kuivaamalla yhdisteen 1 liuos.Form A, which is substantially free of other physical forms of Compound 1, may also be prepared. by evaporating the solvent rapidly to 1 · · 1 /. 20 solution. For example, it may be prepared by spray-drying a solution of compound 1.
» m # ; Liuotin voi olla mikä tahansa neste, joka pystyy • * ♦ *· liuottamaan yhdisteen 1 ja haihtumaan lämpötilassa, joka • · 1 **· on muodon A sulamispisteen alapuolella. Esimerkkejä täi- « * · ' 25 laisista liuottimista ovat ketonit, kuten asetoni, ja nit- riilit, kuten asetonitriili, valinnaisesti seoksessa veden i"'j kanssa. Vesipitoinen asetoni on erityisen sopiva liuotin.»M #; The solvent may be any liquid capable of dissolving Compound 1 and evaporating at a temperature below the melting point of Form A. Examples of complete solvents are ketones, such as acetone, and nitriles, such as acetonitrile, optionally in admixture with water. Aqueous acetone is a particularly suitable solvent.
·φ· .*·*. Lämpötilan, jossa liuotin haihtuu, tulee olla muo-· Φ ·. * · *. The temperature at which the solvent evaporates should be
• M• M
don A sulamispisteen alapuolella. Tavallisesti se on alle • · · ***** 3 0 125 °C, edullisesti alle 120 °C. Kun liuottimena käytetään ··· ·...* asetonia, havaitaan, että saadaan merkittävä määrä kiteis- ··· tä materiaalia, jos lämpötila on alle 100°C. Siten, esi- *«·» .···. merkiksi, lämpötila, jossa liuotin haihdutetaan, voi vaih della välillä 100 - 125 °C.don A below the melting point. Usually it is less than • · · ***** 3 0 125 ° C, preferably below 120 ° C. When ··· · ... * acetone is used as solvent, it is observed that a significant amount of crystalline material is obtained at temperatures below 100 ° C. Thus, pre- * «·». ···. for example, the temperature at which the solvent is evaporated may range from 100 to 125 ° C.
35 Yhdisteen 1 liuos valmistetaan tavallisesti liuot tamalla yhdisteen 1 kiteinen muoto, kuten muoto B, liuot- s 106021 timeen. Tällä tavalla valmistettu liuos sisältää minimimäärän haihtumattomia epäpuhtauksia.A solution of Compound 1 is usually prepared by dissolving a crystalline form of Compound 1, such as Form B, in solution 106021. The solution prepared in this manner contains a minimum amount of non-volatile impurities.
Edellä esitetyn perusteella uskotaan, että asetonin vesiliuos on erityisen edullinen liuotin valmistettaessa 5 muotoa A, joka on olennaisesti vapaa muista fysikaalisista muodoista. On havaittu, että muodon B kautta valmistetun muodon A orgaanisen liuottimen pitoisuus on hyvin pieni. Siitä syystä toisen näkökohdan mukaisesti käsillä oleva keksintö antaa käyttöön yhdisteen 1 liuoksen asetonin 10 vesiliuoksessa. Liuos voi sisältää esimerkiksi 5 -15 paino-%, edullisesti 6-13 paino-%, yhdistettä 1. Liuotin voi sisältää esimerkiksi 3-9 paino-%, edullisesti 4 - 8 paino-%, vettä.Based on the foregoing, it is believed that aqueous acetone is a particularly preferred solvent for the preparation of Form A, which is substantially free of other physical forms. It has been found that the organic solvent content of Form A prepared via Form B is very low. Therefore, in another aspect, the present invention provides a solution of Compound 1 in aqueous acetone 10. For example, the solution may contain 5 to 15% by weight, preferably 6 to 13% by weight, of Compound 1. The solvent may contain, for example, 3 to 9% by weight, preferably 4 to 8% by weight, of water.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä valmistettujen 15 koostumusten edullista luonnetta voidaan kuvata vertaamalla niiden ominaisuuksia vastaaviin koostumuksiin, joissa muoto A on korvattu muodolla B tai muodolla X, ja koostumukseen, joka sisältää muotoa A, joka sisältää polyvinyy- ·,·, lipyrrolidonia.The advantageous nature of the compositions made from the compounds of the invention can be described by comparing their properties with the corresponding compositions in which Form A has been replaced by Form B or Form X and a composition containing Form A containing polyvinyl, lipyrrolidone.
« · · 20 Muoto X on yhdisteen 1 fysikaalinen muoto, joka on ' « i kiteinen, ja jonka röntgensädediffraktiokuviolla on spesi- « ♦ i :;· | fiset huiput kohdissa 20 = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 ja 23,7° • · · '· ’! ja infrapunaspektri (0,5 % KBr) , jonka terävät huiput ovat t · • *'· kohdissa 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 ja 0 : 25 550 crn'1.Form X is the physical form of Compound 1 which is crystalline and has an X-ray diffraction pattern with a specific form. physical peaks at 20 = 8.1, 13.7, 16.4, 20.5 and 23.7 ° · · · '·'! and an infrared spectrum (0.5% KBr) with sharp peaks at t · • * '· at 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 and 0: 25 550 cm -1.
Muoto X voidaan valmistaa olennaisesti vapaana :***; muista fysikaalisista muodoista menetelmällä, jossa liuo- • · · .·**. tetaan lähtöaine yhdiste 1 kuumaan vesipitoiseen aseto- • · * /' niin, pienennetään tuloksena saadun liuoksen tilavuutta • · · *·*·* 3 0 haihduttamalla, lisätään tolueenia ja pienennetään vieläForm X can be prepared substantially free of: ***; from other physical forms by the method of solution · · ·. · **. the starting compound 1 is hot-acetylated, the volume of the resulting solution is reduced by evaporation, the toluene is added and the volume is further reduced
Ml *...* tilavuutta haihduttamalla. Jos halutaan käyttää materiaa- ··· lia, joka on suhteellisen epäpuhdasta lähtöainetta 1, voi- ·»·· .··*. daan tällaista materiaalia edullisesti trituroida kuumalla • « « · « tolueeni/etyyliasetaatilla ennen kiteytysvaihetta.Ml * ... * by evaporation. If you want to use a material that is relatively impure starting material 1, you may · · · · · *. such material is preferably triturated with hot toluene / ethyl acetate before the crystallization step.
9 1060219 106021
Jokaista muotoa A, B ja X voidaan luonnehtia tavanomaisesti esimerkiksi pelkästään niiden röntgensädejauhe-diffraktiokuviolla tai pelkästään niiden infrapunakuviol-la.Each of the forms A, B, and X may be conventionally characterized, for example, solely by their X-ray powder diffraction pattern or solely by their infrared pattern.
5 Tässä selitysosassa infrapunaspektrit määritettiin käyttäen näytemateriaalin 0,5 % dispersiota kaliumbromidi-levyllä aaltoluvulla välillä 400 - 400 cm-1. Esimerkit kunkin muodon X, A ja B infrapunaspektreistä on annettu jäljempänä olevissa kuvioissa 1, 2 ja 3.In this specification, infrared spectra were determined using a 0.5% dispersion of sample material on a potassium bromide plate at a wavelength range of 400 to 400 cm -1. Examples of infrared spectra of each of the forms X, A and B are given in Figures 1, 2 and 3 below.
10 Röntgensädejauhediffraktiospektrit määritettiin käyttämällä 2 g näytemateriaalia laitettuna Philipsin standardisyvään pakkausastiaan pyyhkäisyalueella 4 - 40° 2Θ laskien 4 sekuntia per piste 0,02° väleillä, jolloin saatiin etäisyyksien jälki intensiteettiä vastaan tälle 15 alueelle. Esimerkit kunkin muodon X, A ja B röntgensäde jauhediffraktiospektreistä on esitetty jäljempänä olevissa kuvioissa 4, 5 ja 6.10 X-ray powder diffraction spectra were determined using 2 g of sample material placed in a Philips standard deep container in a scanning range of 4 to 40 ° 2Θ, counting for 4 seconds at 0.02 ° intervals to obtain a distance trace against the intensity in these 15 areas. Examples of X-ray powder diffraction spectra of each of Form X, A and B are shown in Figures 4, 5 and 6 below.
Kunkin muodon A, B ja X sulamispisteet riippuvat V. yleensä niiden puhtaustasosta. Tyypillisesti muodon X su-The melting points of each of the forms A, B, and X depend generally on their purity level. Typically, the form X
t I It I I
20 lamispiste on yli 190 °C, esimerkiksi 200 °C, muodon A su- « « * .* .* lamispiste on välillä 115 - 140 °C, esimerkiksi noin 124 - • « · *·* \ 132 °C, ja muodon B sulamispiste on noin 140 - 160 °C, • · · ’· esimerkiksi 145 - 155 °C. On havaittu, että muoto B menet- : ** tää vettä yli noin 60 °C:seen lämpötilassa ja siksi sen « t « :.· · 25 sulamispiste ei saata olla terävä.The melting point of the form A is greater than 190 ° C, for example 200 ° C, the melting point of the form A is between 115 ° C and 140 ° C, for example about 124 ° C to 132 ° C, and B has a melting point of about 140-160 ° C, for example 145-155 ° C. Form B has been found to lose water at temperatures above about 60 ° C and therefore has a "t": · · 25 melting point may not be sharp.
Kuten edellä on esitetty, muoto A on hyväksyttävän ;***: stabiili käsillä olevan keksinnön mukaisissa koostumuksis- *·· ·***· sa. Kuitenkin erittäin kosteissa ja lämpimissä olosuhteis- »·· .·. sa on havaittu tapahtuvan muodon A konversiota muodoksi B.As stated above, Form A is acceptable; ***: Stable in the compositions of the present invention. However, in very humid and warm conditions »··. ·. a conversion of Form A to Form B has been observed.
• · · ***** 30 Vastaavasti voi tietyissä olosuhteissa olla haluttua si- • · *··»* säilyttää muotoa A sisältäviin farmaseuttisiin formulaa- •ϊ* tioihin sopivaa kuivausainetta, kuten silikageeliä. Voi « · · · «/"· olla myös haluttua pitää niitä ilmatiiviissä säilytysas- 1(1 tiässä, kuten läpipainopakkauksessa.Similarly, under certain circumstances, it may be desirable to retain a desiccant, such as silica gel, for pharmaceutical formulations containing Form A. It may also be desirable to keep them in an airtight container (1 pack, such as in a blister.
10 10602 Ί10 10602 Ί
Yhdisteen 1 annos käsillä olevan keksinnön mukaisessa koostumuksessa, jota annetaan potilaalle, riippuu hoidettavan potilaan tilan vakavuudesta, iästä ja koosta. Yleensä yhdistettä annetaan 0,1 - 10 mg/kg, esimerkiksi 5 0,2-5 mg/kg.The dose of Compound 1 in the composition of the present invention to be administered to a patient will depend on the severity, age and size of the condition being treated. In general, the compound is administered in an amount of 0.1 to 10 mg / kg, for example 0.2 to 5 mg / kg.
Akuutit toksisuustutkimukset on suoritettu yhdisteelle 1 LD[j0 arvojen saamiseksi. Esimerkiksi hiirillä ja rotilla yhdisteen 1 LD50 arvo on > 500 mg/kg.Acute toxicity studies have been performed on Compound 1 to obtain LD50 values. For example, in mice and rats, the LD50 value of compound 1 is> 500 mg / kg.
Seuraavat keksintöä rajoittamattomat esimerkit kulo vaavat keksintöä.The following non-limiting examples illustrate the invention.
Esimerkki 1Example 1
Muodon A valmistus a) Yhdisteen 1 epäpuhtaan lähtöaineen valmistusPreparation of Form A a) Preparation of the crude starting material of Compound 1
Metyyli-3-metoksi- 4- (l-metyyli-5-nitroindol-3-yyli-15 metyyli)bentsoaatti (valmistettu kuten EP-patenttihake- muksen A2 0 199 543 esimerkissä 4 on kuvattu) konvertoitiin vapaaksi hapoksi käsittelemällä vesipitoisella nat-riumhydroksidillä. Sitten vapaa happo konvertoitiin happo-kloridiksi käsittelemällä tionyylikloridilla dikloorime- i · : 2 0 taanissa. Sitten happokloridin annettiin reagoida o-tolu-Methyl 3-methoxy-4- (1-methyl-5-nitroindol-3-yl-15-methyl) benzoate (prepared as described in Example 4 of European Patent Application A2 0 199 543) was converted to the free acid by treatment with aqueous sodium hydroxide . The free acid was then converted to the acid chloride by treatment with thionyl chloride in dichloromethane: 2 O. The acid chloride was then reacted with o-toluene.
« I I«I I
eenisulfonamidin kanssa dikloorimetaanissa, kun läsnä oli • < · ! 2,2 ekvivalenttia 4-dimetyyliaminopyridiiniä, 4-(1-metyy- * li-5-nitroindol-3-yylimetyyli) -3-metoksibentsoyyli-2 -me- • · : " tyylibentseenisulfonamidin dimetyyliaminopyridiinisuolan « · « v * 25 saamiseksi.with eenenesulfonamide in dichloromethane in the presence of • <·! 2.2 equivalents of 4-dimethylaminopyridine, to give 4- (1-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl) -3-methoxybenzoyl-2-methyl-benzylsulfonamide dimethylaminopyridine salt.
Liuoksella, jossa oli 4-(l-metyyli-5-nitroindol-3- * ♦ ♦ ·...· yylimetyyli) -3-metoksibentsoyyli-2-metyylibentseenisul- ·***: fonamidin dimetyyliaminopyridiinisuolaa (30 g) 2-metoksi- 4.*·. etanolissa (130 ml) ja konsentroidussa natriumhydroksidi- • · ♦ !.! 30 liuokssessa (3,2 ml), täytettiin typpipuhdistettu pullo, • · **f joka sisälsi 105 palladioitua hiiltä (3,3 g 60,9 % vedellä ..*·* kostutettua massaa) . Sitten seosta sekoitettiin vedyn il- : ; makehässä 3 baarin paineessa 2,5 tuntia. Sitten seos suo datettiin piimään läpi ja se pestiin hyvin 2-metoksietano-35 lilla (37,5 ml). Yhdistettyihin liuoksiin lisättiin syklo- 106021 11 pentyyliklooriformaattia (9,2 ml) ja seoksen annettiin sekoittua typen ilmakehässä yön yli. Sitten lämpötila säädettiin 30 - 33 °C:seen ja 0,8 M suolahappoa (68 ml) lisättiin 20 minuutin aikana sekoittaen samalla voimakkaas-5 ti. Sitten seoksen annettiin jäähtyä 15 - 20 °C:seen ja sitä sekoitettiin tunnin ajan. Sitten raaka kiteinen tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin 50 °C:ssa. Sitten sitä käytettiin seuraavassa vaiheessa, b) Epäpuhtaan yhdisteen 1 triturointi 10 Seosta, jossa oli 60 g (0,101 gmol) vaiheesta a) saatua tuotetta, 240 ml tolueenia (4 tilavuutta) ja 150 ml etyyliasetaattia (2,5 tilavuutta), lämmitettiin hitaasti refluksilämpötilaan ja 30 ml (0,5 tilavuutta) tislettä otettiin talteen vapautuneen veden suurimman osan poista-15 miseksi. Seosta kuumennettiin refluksilämpötilassa tunnin ajan (88 - 90 °C) ja sitten se jäähdytettiin 10 - 15 °C:seen. Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu 3 tuntia 10 - 15 °C:ssa, suodatettiin kiinteä aines lasisintte- ·.·. rin läpi ja sitä pestiin tolueenin (80 ml) ja etyyliase- · · !20 taatin (40 ml) 2:1 seoksella. Sitten tuote kuivattiin va-kiopainoon sintterissä, jolloin saatiin 53,2 g kuivaa yh-; distettä 1 (saanto 91,5 %) .With a solution of 4- (1-methyl-5-nitroindole-3-dimethyl) -3-methoxybenzoyl-2-methylbenzene sulphonate: dimethylaminopyridine salt of phonamide (30 g) in 2-methoxy - 4. * ·. in ethanol (130 ml) and concentrated sodium hydroxide. In 30 solutions (3.2 ml), a nitrogen purged flask containing 105 palladium on carbon (3.3 g of 60.9% water .. * · * wetted pulp) was charged. The mixture was then stirred under hydrogen sweet at 3 bar for 2.5 hours. The mixture was then filtered through diatomaceous earth and washed well with 2-methoxyethane-35 (37.5 mL). Cyclo-106021 µl pentyl chloroformate (9.2 mL) was added to the combined solutions and the mixture was allowed to stir under nitrogen overnight. The temperature was then adjusted to 30-33 ° C and 0.8 M hydrochloric acid (68 ml) was added over 20 minutes with vigorous stirring. The mixture was then allowed to cool to 15-20 ° C and stirred for 1 hour. The crude crystalline product was then filtered, washed with water and dried at 50 ° C. It was then used in the next step, b) Trituration of crude compound 1 A mixture of 60 g (0.101 gmol) of the product of step a), 240 ml of toluene (4 volumes) and 150 ml of ethyl acetate (2.5 volumes) was slowly warmed to reflux. and 30 ml (0.5 volumes) of distillate was collected to remove most of the water released. The mixture was heated at reflux for one hour (88-90 ° C) and then cooled to 10-15 ° C. After stirring the mixture for 3 hours at 10-15 ° C, the solid was filtered through a sintered glass. and washed with a 2: 1 mixture of toluene (80 mL) and ethyl acetate (40 mL). The product was then dried to constant weight in a sinter to give 53.2 g of dry product; Concentrate 1 (91.5% yield).
a · · '· " c) Muodon B valmistus c « « · : ** Seosta, jossa oli 30,0 g vaiheesta b) saatua tuo- • « « ·.· 1 25 tetta, 210 ml asetonia ja 12 ml vettä, laitettiin 500 ml:n reaktiopulloon. Sitten seosta kuumennettiin refluksissa 15 :***: minuuttia, jonka jälkeen se suodatettiin 45 - 50 °C:ssa ·***: piimaavanun läpi lasisintterissä suoraan 500 ml:n reaktio- « · · pulloon. Pullo ja sintteri pestiin asetonin (60 ml) ja • » » *·]· 30 veden (3 ml) seoksella. Sitten yhdistettyjä liuoksia se- ♦ · *···1 koitettiin vesihauteessa noin 40 °C:ssa ja vettä lisättiin ·;1 (120 ml) viiden minuutin ajan. Seos öljyyntyi aluksi, mut- • · · · «/“«, ta sitten se kiteytyi nopeasti. Sitten seos jäähdytettiin « » · 20 °C:seen tunnin aikana, sitä sekoitettiin kaksi tuntia 35 15 - 20 °C:ssa ja sitten se suodatettiin. Tuote pestiin vedellä (60 ml) , kuivattiin niin pitkälle kuin mahdollista 12 106021 sintterissä ja sitten se kuivattiin kuivausuunissa 60 °C:ssa (maksimi). Muodon B saanto oli 30,0 g (97 %) .c) Preparation of Form B c) A mixture of 30.0 g of the product of step b), 25 ml, 210 ml of acetone and 12 ml of water. was placed in a 500 mL reaction flask, then heated at reflux for 15: ***: minutes, then filtered at 45-50 ° C · ***: through a diatomaceous earth glass flask directly into a 500 mL reaction flask. The flask and sinter were washed with a mixture of acetone (60 mL) and 30 mL water (3 mL), then the combined solutions were stirred in a water bath at about 40 ° C and water was added; 1 (120 ml) for 5 minutes, the mixture initially oiled, but then crystallized rapidly, then cooled to »20 ° C for 1 hour, stirred for 2 hours. At -20 ° C and then filtered The product was washed with water (60ml), dried as much as possible in a 12 106021 sinter and then dried in a 60 ° C oven The yield of Form B was 30.0 g (97%).
d) Muodon A valmistusd) Preparation of Form A
Vaiheesta c) saatua tuotetta (15,0 g) laitettiin 5 500 ml:n pyöröpohjaiseen pulloon, jota sitten evakuoitiin pyöröhaihduttimessa paineessa 20 mbaaria. Sitten pullo ja sen sisältö upotettiin öljyhauteeseen, joka oli esilämmi-tetty 118 °C:seen, ja sitä pyöritettiin hitaasti tässä lämpötilassa 6 tuntia. Massa hajotettiin jäähdyttämällä, 10 jolloin saatiin muotoa A valkoisena jauheena.The product (15.0 g) from step c) was placed in a 5,500 mL rotary flask which was then evacuated in a rotary evaporator at 20 mbar. The flask and its contents were then immersed in an oil bath preheated to 118 ° C and rotated slowly at this temperature for 6 hours. The mass was decomposed by cooling to give Form A as a white powder.
Suuren mittakaavan valmistuksessa voidaan muoto A valmistaa seuraavasti: 30 kg vaiheesta c) saatua tuotetta levitetään tasaisesti metallitarjottimille ja kuumennetaan 120 °C:ssa 2 15 tyhjössä 7 m :n vakuumiuunissa 24 tuntiin asti. Paine on tyypillisesti noin 20 mbaaria. Jäähdytettäessä (40 °C:seen tai sen alle) materiaali otetaan pois uunista ja jauhetaan, jolloin saadaan haluttua muotoa A.For large-scale production, Form A can be prepared as follows: 30 kg of the product of step c) are uniformly spread on metal trays and heated at 120 ° C in a vacuum oven of 7 m for up to 24 hours. The pressure is typically about 20 mbar. Upon cooling (to 40 ° C or below), the material is removed from the furnace and milled to give the desired shape A.
\\ Jos halutaan, voidaan muoto A mikronisoida ennen «Il : 2 0 käyttöä.\\ If desired, Form A may be micronized prior to the use of «Il: 2 0.
• i · .' · Muodon X valmistus « « «• i ·. ' · Production of Form X «« «
Vaiheesta b) saatua tuotetta (30,0 g, 0,0521 g mol) * liuotettiin asetoniin 8 150 ml) ja veteen (4,7 ml) lämmit- « · • *' täen varovasti refluksilämpötilaan, ja liuos suodatettiin • « * V ' 25 lasisintterisuppilon läpi. Suodosta kuumennettiin kiehu mispisteeseen ja 90 ml tislettä otettiin talteen. Toluee- • · · ί...: nia (120 ml) lisättiin ja vielä 75 ml tislettä otettiin **’ : talteen. Lisättiin vielä tolueenia (120 ml) ja vielä 75 ml ·*· tislettä otettiin talteen. Sen jälkeen, kun sitä oli kuu- * · · 30 mennettu vielä tunnin ajan refluksilämpötilassa, seos • · •f jäähdytettiin 15 - 20 °C:seen ja tuote otettiin talteen ja ..*·* se pestiin tolueenilla (2 x 30 ml) . Saanto sintterisuppi- : lon läpi kuivaamisen jälkeen oli 29,5 g (98,3 %).The product of step b) (30.0 g, 0.0521 g mol) * was dissolved in acetone (150 ml) and water (4.7 ml) while warming carefully to reflux, and the solution was filtered. 25 through a glass sinter funnel. The filtrate was heated to reflux and 90 ml of distillate was collected. Toluene (120 ml) was added and a further 75 ml distillate was recovered **. More toluene (120 mL) was added and another 75 mL · * · distillate was collected. After being heated for a further hour at reflux temperature, the mixture was cooled to 15-20 ° C and the product was recovered and washed with toluene (2 x 30 ml). . The yield after drying through a sinter funnel was 29.5 g (98.3%).
13 10602113 106021
Esimerkki 2Example 2
Muodon A vaihtoehtoinen valmistusAlternative Preparation of Form A
Yhdistettä muoto B (joka voidaan saada, kuten esimerkissä 1 on kuvattu) liuotettiin vesipitoiseen aseto-5 niin, jolloin saatiin yhdisteen 1 8 % w/w liuos 6 % w/w vesipitoisessa asetonissa. Sitten tämä liuos spraykuivat-tiin käyttäen Niro Laboratory Minor spraykuivaajaa (saatavissa yhtiöstä A/S Niro Atomizer, Gladsaxevej 305, DK -2860 Soeborg, Tanska). Liuos hajotettiin virtausnopeudella 10 2 kg/h typellä virtausnopeudella 6,6 kg/h käyttäen kaksi- neste suutinhajotinta. Käytetty kuivauskaasu oli typpi virtausnopeudella 70 kg/h ja sisääntulo/ulostulo lämpötiloilla vastaavasti 215/120 °C. Tuotettu yhdiste muoto A otettiin talteen pussiletkusuodattimella.Form B (which can be obtained as described in Example 1) was dissolved in aqueous aceto-5 to give a solution of compound 18 in 8% w / w in 6% w / w aqueous acetone. This solution was then spray dried using a Niro Laboratory Minor spray dryer (available from A / S Niro Atomizer, Gladsaxevej 305, DK-2860 Soeborg, Denmark). The solution was sparged at a flow rate of 10 2 kg / h with nitrogen at a flow rate of 6.6 kg / h using a dual-fluid nozzle spreader. The drying gas used was nitrogen at a flow rate of 70 kg / h and inlet / outlet at temperatures of 215/120 ° C, respectively. The compound of Form A produced was recovered on a bag tube filter.
15 Esimerkki 315 Example 3
Muodon A tablettiformulaatioForm A tablet formulation
Rakeistusmateriaali mg/tabl. mg/tabl. mg/tabl.Mg / tabl of granulating material. mg / tabl. mg / tabl.
< < « « « < < . . 20 Aktiivinen ainesosa 2 20 50 4 t t i I l<<«« «<<. . 20 Active ingredient 2 20 50 4 t i l l
Kroskarmelloosinatrium NF 6 5 5 l I ( '['[ Polyvinyylipyrrolidoni USP 7 4 8 < ( < '· * Mikrokit. selluloosa NF 54 74 40 4 « ' " Laktoosi NF 54 50 40 < ( < V ‘ 25 Puhdistettu vesi USP 80 98 62 : : Lopullinen sekoitusmateriaali • · • ♦ ·Croscarmellose Sodium NF 6 5 5 l I '' ['[Polyvinylpyrrolidone USP 7 4 8 <(<' · * Microcrystalline Cellulose NF 54 74 40 4 «'" Lactose NF 54 50 40 <(<V' 25 Purified Water USP 80 98 62:: Final mixing material • · • ♦ ·
Kuivattu jauhettu rakeistus 123 153 143 • · « *,* 30 Laktoosi NF - 20 • ♦ • ♦ ·«· *:* Kroskarmelloosinatrium NF 6 5 7Dried Powdered Granulation 123 153 143 • · «*, * 30 Lactose NF - 20 • ♦ • ♦ ·« · *: * Croscarmellose Sodium NF 6 5 7
Mikrokit. selluloosa NF 69 20 48Microcrystalline. cellulose NF 69 20 48
Magnesiumstearaatti NF 2 2 2 14 106021Magnesium Stearate NF 2 2 2 14 106021
Rakeistusmateriaalin ainesosat rakeistettiin märki-nä. Sitten rakeet kuivattiin ja jauhettiin. Tämän jälkeen näin saatu materiaali sekoitettiin muiden lopullisen se-koitusseoksen ainesosien kanssa ja puristettiin tableteik-5 si.The ingredients of the granulating material were wet granulated. The granules were then dried and ground. The material thus obtained was then mixed with the other ingredients of the final blend and compressed into tablets.
Painoprosenttimäärä, joka muotoa B oli mukana yhdisteen 1 painoon perustuen, määritettiin röntgensädeana-lyysillä. 20 mg:n tabletissa tämä painoprosentti oli < 8 %. 50 mg:n tablettimäärityksessä käytettiin herkempiä 10 röntgensädemenetelmiä. Muodon B painoprosentti ennen for mulointia oli 3 % ja formuloinnin jälkeen < 3,2 %.The percentage by weight of Form B present based on the weight of Compound 1 was determined by X-ray analysis. In the 20 mg tablet, this was <8% by weight. The more sensitive 10 X-ray methods were used for the 50 mg tablet assay. The weight percentage of Form B before formulation was 3% and after formulation <3.2%.
Huomaa: Kaikissa esitetyissä esimerkeissä käytetyn polyvinyylipyrrolidonin K arvo oli 29 - 32. Uskotaan, että mikä tahansa farmaseuttisen laadun omaava polyvinyylipyr-15 rolidoni, esimerkiksi sellainen, jonka K arvo on välillä 10 - 100, on sopiva.Note: The polyvinylpyrrolidone used in each of the examples presented has a K value of 29 to 32. It is believed that any pharmaceutical grade polyvinylpyrrolidone, for example having a K value between 10 and 100, is suitable.
Esimerkki 4Example 4
Lyhyen ajan stabiilisuuskoe V. Tabletteja, jotka oli valmistettu esimerkissä 3 : 20 esitetyllä menetelmällä ja jotka sisälsivät 20 mg muotoa « < e A, säilytettiin useissa olosuhteissa 1, 2 ja 3 kuukautta.Short-term Stability Test V. Tablets prepared by the method described in Example 3:20 containing 20 mg of the form < e > were stored under several conditions for 1, 2 and 3 months.
( i > '1' I Sitten tabletteja tutkittiin röntgensädediffraktiolla, I I · ' jotta pystyttiin määrittämään, kuinka paljon aktiivista « * ainesosaa oli konvertoitunut muodoksi B. Tulokset on esi- · 25 tetty alla olevassa taulukossa 1.(i> '1' I The tablets were then examined by X-ray diffraction, I I 'to determine how much of the active ingredient was converted to B. The results are shown in Table 1 below.
• · · • · • · • · · ··· • ·• · · · · · · · · · · · · · ·
• •I• • I
• · • · · • * I • · • · · • · • · • · · ··« • · · · c < c 15 106021• • • • • * I • • • • • • • • · · · ··························································· c.
Taulukko 1.Table 1.
Stabiillsuustestlt muotoa A sisältävällä formulaa-tiolla.Stability test with Form A containing formulation.
5 Säilytysolosuhteet % konversio muodoksi B5 Storage conditions% conversion to Form B
alkuperäinen ei havaittavissa 1 kuukausi, huoneenlämpö ei havaittavissa 2 kuukautta, huoneenlämpö ei havaittavissa 10 3 kuukautta, huoneenlämpö ei havaittavissa 3 kuukautta, 50 °C ei havaittavissa 1 kuukausi, 40 °C, 80 % SK 87 2 kuukautta, 40 °C, 80 % SK 91 3 kuukautta, 40 °C, 80 % SK 82 15 _ SK = suhteellinen kosteusoriginal not detectable for 1 month, room temperature not detectable for 2 months, room temperature not detectable for 10 months, room temperature not detectable for 3 months, 50 ° C not detectable for 1 month, 40 ° C, 80% SK 87 2 months, 40 ° C, 80% SK 91 3 months, 40 ° C, 80% SK 82 15 _ SK = relative humidity
Huoneenlämmössä ja 50 °C:ssa säilytetyt tabletit V. olivat valkoisissa tiiviissä polyetyleenipulloissa, joissa < · · ! 20 oli metallikorkit.Tablets V. stored at room temperature and 50 ° C were in white, tight polyethylene bottles with <· ·! 20 were metal caps.
4 1 1 4 4 4 80 % suhteellisessa kosteudessa säilytetyt tabletit4 1 1 4 4 4 80% relative humidity tablets
I I II I I
‘ olivat alttiita ilmalle.'Were exposed to the air.
e « 4 I «e «4 I«
4 · I4 · I
4 « t « • € « ( « « 4 4 4 4 4 4 • · · • · • · • · · ♦ · · • 1 « • · · • ♦ • · ♦ ♦ « · • · • · 1 • · • · • · · · · • · « · 16 1060214 «t« • € «(« «4 4 4 4 4 4 • · • • • • • • ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• • · • · · · · · «· 16 106021
Vertailuesimerkki 1Comparative Example 1
Muodon A tablettiformulaatio, joka ei sisällä poly-vinyylipyrrolidonia 5 Rakeistusmateriaali mg/tablettiForm A Tablet Formulation Not Containing Polyvinyl Pyrrolidone 5 Granulation Material mg / tablet
Aktiivinen ainesosa 50,0Active ingredient 50.0
Esigelatinoitu tärkkelys NF 20,0Pregelatinised starch NF 20.0
Laktoosi NF 34,55 10 Natriumtärkkelysglykolaatti NF 2,0Lactose NF 34.55 Sodium starch glycolate NF 2.0
Mikrokiteinen selluloosa NF 34,95Microcrystalline cellulose NF 34.95
Natriumlauryylisulfaatti NF 0,5Sodium lauryl sulfate NF 0.5
Puhdistettu vesi USP 100,0 15 Lopullinen sekoitusmateriaaliPurified Water USP 100.0 15 Final Mixing Material
Kuivattu jauhettu rakeistus 142,0Dried powdered granulation 142.0
Natriumtärkkelysglykolaatti NF 6,0 V, Mikrokiteinen selluloosa NF 50,0 « i < 2 0 Magnesiumstearaatti NF 2,0 I sSodium starch glycolate NF 6.0 V, Microcrystalline cellulose NF 50.0 «<2 0 Magnesium stearate NF 2.0 I s
> I I> I I
; Rakeistusmateriaalin ainesosat rakeistettiin märki- I I « ‘* nä. Sitten rakeet kuivattiin ja jauhettiin. Tämän jälkeen ( 4 ! " näin saatu materiaali sekoitettiin muiden lopullisen se- 4 * 4 V ' 25 koitusseoksen ainesosien kanssa ja puristettiin tableteik si .; Ingredients of the granulating material were granulated as a trace amount. The granules were then dried and ground. Thereafter (4!), The material thus obtained was mixed with the other ingredients of the final 4 * 4 V? 25 blend and compressed into tablets.
:***: Yhdisteen 1 prosenttimäärä muotona B määritettiin • · · ·*’*; röntgensädeanalyysillä ennen rakeistusta ja sen jälkeen.: ***: The percentage of compound 1 as Form B was determined · · · · * '*; X-ray analysis before and after granulation.
• » Φ .*. Ennen rakeistusta yhdisteestä 1 oli < 1,5 % muotona B.• »Φ. *. Prior to granulation, Compound 1 was <1.5% Form B.
• · · *·]·* 30 Kuitenkin rakeistuksen jälkeen yhdistettä 1 oli 28 % muo- • · '···* tona B.However, after granulation, Compound 1 was present in 28% form B.
·;· Tulokset osoittavat selvästi muodon A paremman sta- ···· ' biilisuuden käsillä olevan keksinnön mukaisissa koostumuk sissa .The results clearly show an improved stability of Form A in the compositions of the present invention.
lv 106021com 106021
Esimerkki 5Example 5
Kapseliformulaatio mq/kapseli 5 Aktiivinen ainesosa 20Capsule formulation mq / capsule 5 Active ingredient 20
Polyvinyylipyrrolidoni 20Polyvinylpyrrolidone 20
Laktoosi 177,25Lactose 177.25
Mikrokiteinen selluloosa 177,25Microcrystalline cellulose 177.25
Kolloidinen silikonidioksidi 0,5 10 Magnesiumstearaatti 5Colloidal silicon dioxide 0,5 Magnesium stearate 5
Koon 0 gelatiinikapseliSize 0 gelatin capsule
Sekoita aktiivinen ainesosa, polyvinyylipyrrolidoni, laktoosi ja mikrokiteinen selluloosa sopivassa sekoit-15 timessa, sekoita puhdistetun veden kanssa sopivaan konsis-tenssiin, kuivaa, seulo sopivan jauhatusvaiheen läpi. Sekoita kolloidisen silikonidioksidin ja magnesiumstearaatin kanssa. Kapseloi koon 0 kaksiosaisiin gelatiinikapselei- • > hin.Mix the active ingredient, polyvinylpyrrolidone, lactose and microcrystalline cellulose in a suitable blender, mix with purified water to a suitable consistency, dry, screen through a suitable milling step. Mix with colloidal silicon dioxide and magnesium stearate. Encapsulate into size 0 two-piece gelatin capsules.
f < i I _ _ , . 20f <i I _ _ ,. 20
« I I«I I
/ Helmet mq/kapseli t i < 1 < 4 lii * I (/ Helmet mq / capsule t <1 <4 lii * I (
I I II I I
'! Aktiivinen ainesosa 10 4 4 ; '· Sokeripallot 200 t I 4 V ' 25 Polyvinyylipyrrolidoni 10'! Active ingredient 10 4 4; '· Sugar spheres 200 t I 4 V' 25 Polyvinylpyrrolidone 10
Valmista 105 polyvinyylipyrrolidonin dispersio puh- ·«· .*·*« distetussa vedessä. Lisää aktiivinen ainesosa ja sekoita, kunnes se on dispergoitunut tasaisesti; ruiskuta sokeri- • · · ***** 3 0 pallojen päälle käyttäen sopivia laitteita. Helmet voi- • ♦ .*···* daan laittaa koon 1 kaksiosaisiin kapseleihin tai ne voi- m ··· daan jakaa sopivaan pussiin.Prepare a dispersion of 105 polyvinylpyrrolidone in purified water. Add the active ingredient and mix until evenly dispersed; • Sprinkle sugar on the balls, using appropriate equipment. The beads may be • ♦. * ··· * placed in size 1 two-piece capsules or may be ··· * divided into a suitable bag.
• · * · f t 106021 18• · * · f t 106021 18
Jauheformulaatio mg/jauhePowder formulation mg / powder
Aktiivinen ainesosa 20Active ingredient
Polyvinyylipyrrolidini 15 5 Mannitoli 364,6Polyvinylpyrrolidine 15 5 Mannitol 364.6
Aromiaine 0,4Flavoring substance 0.4
Sekoita aktiivinen ainesosa, polyvinyylipyrrolidoni ja mannitoli sopivassa sekoittimessa. Sekoita sopivaan 10 konsistenssiin puhdistetun veden kanssa, kuivaa ja päästä sopivan jauhatusvaiheen läpi.Mix the active ingredient, polyvinylpyrrolidone and mannitol in a suitable blender. Mix to a suitable consistency with purified water, dry and pass through a suitable grinding step.
Vertaileva esimerkki 2Comparative Example 2
Yhdisteen 1 biologisen hyväksikäytettävyyden vertailu koostumuksissa, jotka on valmistettu muodosta a po-15 lyvinyylipyrrolidonin kanssa ja ilman sitä 24 tervettä vapaaehtoista miestä randomoitiin hoitoryhmiin. Yksi hoito oli yksittäinen 50 mg:n tabletti, joka oli valmistettu kuten esimerkissä 3 on kuvattu, ja toinen yksittäinen 50 mg:n tabletti oli valmistettu, kuten 20 vertailuesimerkissä 1 on kuvattu. Tutkimuksen aikana jokainen vapaaehtoinen sai molempia valmisteita. Kunkin hoitojakson aikana otettiin verinäytteitä määräajoin ja yh-;t« ; disteen 1 pitoisuus määritettiin.Comparison of the bioavailability of Compound 1 in formulations prepared with Form A pol-15 with and without lyvinylpyrrolidone was performed in 24 healthy volunteers randomized to treatment groups. One treatment was a single 50 mg tablet prepared as described in Example 3 and another single 50 mg tablet prepared as described in Comparative Example 1. During the study, each volunteer received both preparations. Blood samples were taken at regular intervals during each treatment period and; the concentration of compound 1 was determined.
I t ( < c I ( « ♦ · · • · · ♦ · · • « · • « • · ♦ · · ♦ · · • · • · » Φ · • « · « · « • # ··· ♦ ♦ ♦ ♦ «·» c « · • · · 19 106021I t {<c I {«♦ · · · ♦ ♦« # # # # # # # # # # # # # # # ♦ ♦ «·» c «· • · · 19 106021
Esimerkin 3 Vertailevan esi- tuote merkin 1 tuote pää- stand. pää- stand, kuva enor.(I) kuva enor.(I) 5The comparative precursor of Example 3 is the product of brand 1. main, image enor (I) image enor (I) 5
Yhdisteen 1 maksi- 588 54 223 28 mipitoisuus (ng/ml)The maximum concentration (ng / ml) of compound 1 was 588 54 223 28.
Aika maksimipitoi- 2,6 0,3 3,7 0,3 10 suuteen (tunteja)Time to maximum concentration - 2.6 0.3 3.7 0.3 to 10 mouths (hours)
Puoliintumisaika 9,0 0,5 8,2 0,7Half life 9.0 0.5 8.2 0.7
Alue käyrän ala- 2268 220 970 126 15 puolella (ng h/ml) Nämä tulokset osoittavat selvästi yhdisteen 1 parantuneen biologisen hyväksikäytettävyyden käsillä olevan keksinnön mukaisissa koostumuksissa.Area Below the Curve 2268 220 970 126 15 (ng h / ml) These results clearly demonstrate the improved bioavailability of Compound 1 in the compositions of the present invention.
20 Vertailuesimerkki 320 Comparative Example 3
Yhdisteen 1 biologisen hyväksikäytettävyyden vertailu koostumuksissa, jotka sisältävät polyvinyylipyrrolidonia ja muotoja A, B ja XComparison of Bioavailability of Compound 1 in Compositions Containing Polyvinyl Pyrrolidone and Forms A, B and X
Tabletit, jotka sisältävät 20 mg muotoa A, muotoa B 25 tai muotoa C, valmistettiin seuraavan ohjeen mukaisesti.Tablets containing 20 mg of Form A, Form B, or Form C were prepared according to the following protocol.
• · · • · · • · · • · « • o • e • * · • · · • · e • · » « ♦ « · · « · » ♦ · • · · • · • · • · · < « « 4 * 4 « 4 4* 20 106021• · • o o o o o e e «« «« «« <<<<<<<« «4 * 4« 4 4 * 20 106021
Rakeistusmateriaali mq/tablettiGranulating material mq / tablet
Aktiivinen ainesosa 20Active ingredient
Kroskarraelloosinatrium NF 6 5 Polyvinyylipyrrolidoni USP 7Croscarellellose Sodium NF 6 5 Polyvinylpyrrolidone USP 7
Mikrokiteinen selluloosa NF 45Microcrystalline cellulose NF 45
Laktoosi NF 45Lactose NF 45
Lopullinen sekoitusmateriaali 10Final mixing material
Kroskarmelloosinatrium NF 6Croscarmellose sodium NF 6
Mikrokiteinen selluloosa NF 69Microcrystalline cellulose NF 69
Magnesiumstearaatti NF 2 15 Käyttäen tasapainotettua crossover-mallia, annet tiin 8 koiralle kutakin kolmea tablettimuotoa. Kunkin tutkimusjakson aikana otettiin verinäytteitä määräajoin kustakin eläimestä ja yhdisteen 1 pitoisuus määritettiin. Tulosten yhteenveto on esitetty alla.Magnesium Stearate NF 2 Using a balanced crossover model, 8 dogs were given each of three tablet forms. Blood samples were periodically taken from each animal during each study period and the concentration of Compound 1 was determined. The results are summarized below.
2020
Aktiivinen ainesosa Maksimi- Puoliin- Alue käyrän pitoisuus tumisaika alla (μ$/τη1) (tunteja) (μg h/ml) 25 Muoto A 1,004 5,398 4,028Active ingredient Maximum- Half-Range curve concentration time below (μ $ / τη1) (hours) (μg h / ml) 25 Form A 1,004 5,398 4,028
Muoto B 0,105 3,524 0,773Form B 0.105 3.524 0.773
Muoto X 0,314 3,590 1,307 • •t « O 1 —1 1 " • 0 • · · • · · • * ··/* 3 0 Nämä tulokset osoittavat selvästi käsillä olevan • » keksinnön mukaisten koostumusten ylivoimaisesti paremman biologisen hyväksikäytettävyyden verrattuna muotoa B tai muotoa X sisältäviin koostumuksiin.Form X 0.314 3,590 1,307 These results clearly demonstrate the superior bioavailability of the present compositions compared to Form B or Form X containing compositions.
c r tc r t
Claims (6)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909027014A GB9027014D0 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Pharmaceutical agents |
GB9027014 | 1990-12-12 | ||
GB919115107A GB9115107D0 (en) | 1991-07-12 | 1991-07-12 | Pharmaceutical agents |
GB9115107 | 1991-07-12 | ||
FI915826 | 1991-12-11 | ||
FI915826A FI101193B1 (en) | 1990-12-12 | 1991-12-11 | A process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a physical form of N- [4- [5- (cyclopentyloxycarbonyl) amino-1-methylindol-3-ylmethyl] -3-methoxybenzoyl] -2-methylbenzenesulfonamide |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI972528A FI972528A (en) | 1997-06-13 |
FI972528A0 FI972528A0 (en) | 1997-06-13 |
FI106021B true FI106021B (en) | 2000-11-15 |
Family
ID=27241488
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI972528A FI106021B (en) | 1990-12-12 | 1997-06-13 | Process for preparing a physical form of N-[4-[5- (cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulphonamide |
FI980376A FI980376A0 (en) | 1990-12-12 | 1998-02-18 | Pharmaceutical composition containing a physical form of N- / 4- / 5- (cyclopentyloxycarbonyl) amino-1-methylindol-3-ylmethyl / -3-methoxybenzoyl / -2-methylbenzenesulfonamide |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI980376A FI980376A0 (en) | 1990-12-12 | 1998-02-18 | Pharmaceutical composition containing a physical form of N- / 4- / 5- (cyclopentyloxycarbonyl) amino-1-methylindol-3-ylmethyl / -3-methoxybenzoyl / -2-methylbenzenesulfonamide |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (2) | FI106021B (en) |
-
1997
- 1997-06-13 FI FI972528A patent/FI106021B/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-18 FI FI980376A patent/FI980376A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI972528A (en) | 1997-06-13 |
FI980376A (en) | 1998-02-18 |
FI980376A0 (en) | 1998-02-18 |
FI972528A0 (en) | 1997-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100207802B1 (en) | N- [4(5-cyclopentyloxycarbonyl) amino-1-methylindol-3-yl-methyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfoneamide and the process for the preparation thereof | |
CA2854549C (en) | Ivabradine hydrochloride form iv | |
CA2056067C (en) | A physical form of n-¬4-¬5-(cyclopentyloxcarbony)-amino-1-methylindol-3-yl-methyi|-3-methoxybenzoy1|-2-methyibezenesulphonanide, processes for its preparation and compositions containing it | |
KR900006557B1 (en) | Process for preparing novelcrystal modifications of (+)-catechin | |
JP6957807B2 (en) | Type 2 crystals of right-handed oxyracetam, preparation method and application | |
WO2009084023A2 (en) | Amorphous ramelteon and process for the preparation thereof | |
EP1542965A1 (en) | Bicalutamide forms | |
FI106021B (en) | Process for preparing a physical form of N-[4-[5- (cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulphonamide | |
AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
JP2016533361A (en) | Solid form of pyrazolopyridine compounds | |
JPH06192228A (en) | Crystalline (r)-(-)-2-cycloheptyl-n-methylsulfonyl- (4-(2-quinolynylmethoxy)phenyl)-acetamide | |
EP3004104A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
WO2006054456A1 (en) | Crystal of two-ring heterocyclic sulfonamide compound | |
WO2021097650A1 (en) | Cocrystal of orlistat and amino acid, and pharmaceutical composition comprising same | |
NO179575B (en) | Pharmaceutical preparation containing a physical form of the compound N- [4- [5- (cyclopentyloxycarbonyl) amino-1-methylindol-3-ylmethyl-3-methoxybenzoyl] -2-methylbenzenesulfonamide | |
PT100508B (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
HU220769B1 (en) | New physical modification of n-[4-(5-/cyclopentyl-oxy-carbonyl-amino/-1-methyl-indol-3-yl-methyl)-3-methoxy-benzoyl]-2-methyl-benzene-sulfonamide and process for producing it |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |