NO830629L - Nye krystallmodifikasjoner av (+)-katekinmonohydrater og (+)-katekinanhydrater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytisk preparater inneholdende dem - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye krystallmodifikasjoner av monohydratet og den vannfrie formen av (+)-katekin, fremgangsmåter for fremstilling derav og farmasøy-tiske preparater som omfatter de nevnte forbindelser.

(+)-katekin er en forbindelse med formel

og kunne benevnes (2R, 3S)-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3,5,7-triol, (2R,3S)-5,7,3',4<1->tetrahydrok-sy-flavanol-3 eller (2R,3S)-3,3<1>,4',5,7-pentahydrosyflavan.

Den kalles også d-katekin og (+)-cyanidanol-3, eller ukorrekt d-catekol, d-katekinsyre, d-catekuinsyre eller d-cyanidol,

idet "d-" som angir (+)-formen, ikke alltid brukes.

Forbindelsen finnes først og fremst i høyere tre-planter sammen med (-)-epikatekin og erholdes for industri-elle formål hovedsakelig ved å ekstrahere blader og grener av Uncaria gambir eller tredeler av Acacia catechu med varmt vann, inndampe ekstraktet og rense den resulterende rest,

hhv. det såkalte rene gambir og akasiakatekuen, videre ved rekrystallisering fra vann og tørke krystallene (The Merck Index, 9. utgave, 1976, side 1901).

(+)-katekin er et sammentrekningsmiddel og brukes terapeutisk til å behandle leversykdommer (se Lancet ii,

1153<*>"- 1155, (1977) og Fortschritte der Medizin, 92, 75 - 79

(1978)).

Det er fra tidligere kjent at (+)-katekin er til-gjengelig i krystallinsk form som et tetrahydrat, et monohydrat eller i vannfri form (se R. Clauser, Chemische Berichte, 36, 101 - 107, 1903). Det er generelt akseptert at rekrystallisasjon av rått katekin fra vann etterfulgt av luft-tørking ved væreIsestemperatur gir (+)-katekintetrahydrat

(smeltepunkt 96°C, forkortet betegnelse i den foreliggende beskrivelse: "tetrahydrat") som omdannes til det kjente (+)-katekinmonohydratet (smeltepunkt 176°C, forkortet betegnelse i den foreliggende beskrivelse: "8-monohydrat") ved tørking over svovelsyre ved værelsestemperatur, og tørking av B-monohydratet ved 100°C under atmosfærisk trykk gir den kjente vannfrie formen av (+)-katakin (smeltepunkt 210°C, forkortet betegnelse i den foreliggende beskrivelse: "n-anhydrat").

H.L. Hergert og E.F. Kurth, Journal of Organic Chemistry, 18, 251 (19 53) rapporterte røntgendiffraksjons-spektra for den lavtsmeltende formen (smeltepunkt 176 - 177°C) og den høytsmeltende formen (smeltepunkt 219°C) erholdt fra rått (+)-katekin. Ut fra en sammenligning av røntgendiffrak-sjonsmønstrene for B-monohydratet og n-anhydratet fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i artikkelen fra Berichte, har oppfinnerne funnet at når det gjelder de to formene beskrevet i artikkelen i Journal of Organic Chemistry, er den lavtsmeltende formen en blanding av B_monohydratet og n-anhydratet beskrevet i artikkelen i Berichte, og den høytsmel-tende formen svarer til n-anhydratet beskrevet i artikkelen i Berichte.

De kjente krystallformene av tetrahydrat, B-monohydratet og n-anhydratet av (+)-katekin kan skjelnes fra hverandre ved hjelp av deres forskjellige røntgendiffrak-sjonsmønstre (f.eks. erholdt ved å bruke CU:K al -stråler),

og også ved termogravimetri, hvorved tapet av vann etter oppvarming av en prøve ved en hastighet på 5°C pr. minutt i en normal luftatmosfære ved særskilte temperaturer bestemmes gravimetrisk.

De følgende gitteravstander i Ångstrøm (Å) av røntgendiffraksjonsspektrene til de forskjellige krystallinske pulverne erholdes ved å måle diffraksjonslinjene til Cu:K al -strålene (A. = 1,5405 Å) på en film ved hjelp av et "Guinier IV"-kamera. Som en standard brukes det a-kvarts, hvis d-verdier bereg3 nes fra a o = 4,913 Å og c o = 5,405 Å. De relative strålingsstyrkene til linjene anslås ved øyeinspek-

s jon.

Røntgendiffraksjonsspekteret til tetrahydratet erkarakterisert vedde følgende elleve hoveddiffraksjonslinjer:

Røntgendiffraksjonsspekteret til tetrahydratet er viderekarakterisert vedå ha de følgende seks diffraksjonslinjene i tillegg til de nevnte elleve diffraksjonslinjene:

Røntgendiffraksjonsspekteret av B-monohydratet erkarakterisert vedå ha de følgende tolv hoveddiffraksjons-lin jene : forts, tabell

Røntgendiffraksjonsspekteret til 3-monohydratet er viderekarakterisert vedå ha de følgende fem diffraksjonslinjene i tillegg til de nevnte tolv diffraksjonslinjene:

3-monohydratet karakteriseres videre ved hjelp av den ovenfor nevnte termogravimetriske metoden på følgende måte: forts, tabell

Den maksimale fordampningshastigheten for 3-monohydratet finnes under de gitte betingelser ved en temperatur på 93°C.

Røntgendiffraksjonsspekteret til n-anhydratet karakteriseres i overensstemmelse med litteraturverdier (H.L. Hergert et al referert ovenfor) ved å ha de følgende ni diffraksjonslinjer: n-anhydratet karakteriseres videre ved hjelp av den ovenfor nevnte termogravimetriske metoden på følgende måte:

Den maksimale fordampningshastigheten for n-anhydratet finnes under de gitte betingelser ved en temperatur på 50°C.

Vanninnholdet i n-anhydratet skyldes den sterke hygroskopisiteten. Denne observasjonen er i overensstemmelse med litteraturen (H.L. Hergert et al. referert ovenfor).

Undersøkelser av oppfinnerne har vist at tetrahydratet som fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i artikkelen i Berichte referert ovenfor, omdannes til B-monohydratet ved værelsestemperatur ved fravær av et dehydrati-seringsmiddel, slik som svovelsyre, dersom det plasseres i en atmosfære med et lavt fuktighetsinnhold (vanninnhold),

og at tetrahydratet, B-monohydratet og n-anhydratet omdannes til hverandre ved værelsestemperatur avhengig av fuktighetsinnholdet i den omgivende atmosfære.

Som fig. 4 i tegningene viser, omdannes f.eks. ved en temperatur på 20°C n-anhydratet til B-monohydratet ved en relativ fuktighet på mer enn ca. 10%, B-monohydratet til tetrahydratet ved en relativ fuktighet på mer enn ca. 40% og tetrahydratet til B-monohydratet ved en relativ fuktighet på mindre enn ca. 70% (se referanseeksempel 1 og fig. 4).

De kjente (+)-katekinkrystallformene har således alvorlige ulemper, særlig ved fremstillingen av de farmasøy-tiske preparatene som inneholder dem, fordi hydratiserings graden endrer seg ved vanlige temperaturer med variasjonene i fuktighetsinnholdet i den omgivende atmosfære. De resulterende endringer i hydratiseringsgraden under fremstillings-prosessen for de farmasøytiske preparatene kan forårsake variasjoner i (+)-katekininnholdet i de farmasøytiske preparatene, et innhold som må være nøyaktig. Virkningene av endringene i hydratiseringsgraden er alvorlige, slik det f.eks. fremgår av det faktum at 1 g av 3-monohydratet svarer til 1,17 g av tetrahydratet.

Variasjonene i hydratiseringstilstanden til (+)-katekin krever videre en streng kontroll av omgivelsesfuktig-heten under lagring av stoffet, eller under fremstilling og lagring av de forskjellige typene farmasøytiske preparater (f.eks. pulvere, tabletter etc). F.eks. har tabletter som inneholder 3-monohydrat en tendens til å svelle med økende fuktighet under lagring og deformeres følgelig eller oppviser en nedsatt hardhet (se eksempel 1 og tabell 3 nedenunder). Det bør legges merke til at de kjente krystallformene har en ubehagelig bitter smak som gjør dem mindre akseptable til oral administrering. For å skjule smaken må tabletter som består av disse kjente krystaller, overtrekkes med et belegg. Det forelå åpenbart et sterkt behov for å forbedre kvalitet-en av det aktive stoffet og for å overvinne vanskelighetene forårsaket av de kjente krystallformene.

Det er nå funnet at de nye krystallformene av (+)-katakinmonohydrat (forkortet betegnelse i denne beskrivelse: "a-monohydrat") og de to nye krystallformene av vannfri (+)-katekin (forkortet betegnelse i denne beskrivelse: "y-anhydrat" og "6-anhydrat"), hvilke nye krystallformer er forskjellige fra de til det vanlige 3-monohydratet og n-anhydratet og er fri for eller i det vesentlige fri for kjente krystallinske former av (+)-katekin, uten tvil tilfredsstiller disse behovene. Det nye a-monohydratet oppviser således sterkt forbedret stabilitet mot temperatur, fuktighet og lys, og det nye y- og særlig det nye 6-anhydratet er mye mer stabilt, særlig mot fuktighet, sammenlignet med det kjente n-anhydratet.

Det er et formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe en ny krystallmodifikasjon av (+)-katekinmonohydrat (betegnet cc-monohydrat) som er stabil overfor temperatur, fuktighet og lys og har mindre bitter smak. Et annet formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for å fremstille dette a-monohydratet. Nok et annet formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe et fast farmasøytisk preparat omfattende dette a-monohydratet.

<y>tterligere formål ved den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe to nye krystallmodifikasjoner av vannfri ( + )-katekin (betegnet y-anhydrat og 6-anhydra-t) , som er mer stabile enn det hittil kjente n-anhydrat, å tilveiebringe fremgangsmåter for fremstillingen av disse nye krystallmodifikasjonene og å tilveiebringe farmasøytiske preparater som omfatter disse nye vannfrie krystallmodifikasjonene.

Følgelig vedrører oppfinnelsen en ny krystallmodifikasjon av (+)-katekinmonohydrat (betegnet a-monohydrat) som er kjennetegnet ved å ha minst de følgende ni gitteravstander og relative strålingsstyrker for linjene i sitt røntgendiffraksjonsspektrum erholdt ved å bruke Cu:K stråler:al

Feilene ved de eneste målingene for gitteravstandene i det ovenfor nevnte røntgendiffraksjonsspektrum, og også i alle de andre røntgendiffraksjonsspektra i denne beskrivel-

sen, angis i form av sannsynlighetsintervaller på et 68% nivå.

Fortrinnsvis har (+)-katekinmonohydratet i den ovenfor nevnte nye a-formen i tillegg til de tidligere nevnte ni diffraksjonslinjene ytterligere de følgende åtte diffraksjonslinjene og relative strålingsstyrker:

Den nye krystallformen til monohydratet (a-monohydrat) adskiller seg fra den hittil kjente monohydratkry-stallformen (6-monohydrat) som det fremgår av en sammenligning mellom de to røntgendiffraksjonsspektra.

Det nye a-monohydratet er videre kjennetegnet ved, og kan adskilles fra (3-monohydratet, den ovenfor nevnte termogravimetriske metode. Tapet av vann i normal atmosfære målt ved en scanninghatighet på 5°C pr. minutt er gjengitt for forskjellige utgangstemperaturer i den følgende tabell: forts, tabell

Feilen i middelverdiene for tapet av vann under de gitte betingelsene i tilfellet med a- og 3-monohydrat er angitt ved hjelp av sannsynlighetsintervaller på et 68% nivå.

Den maksimale vannfordampningshastigheten for a-monohydratet under de gitte betingelser finnes ved en temperatur på 130°C.

Både a- og 3-monohydratet har identiske elementæranalyseverdier (C^H-^Og .H^O) , vanninnhold, UV-spektrum, tynnsjiktskromatografi, gasskromatogram og spesifikk rotasjon.

Uventet er det nye a-monohydratet mer stabilt overfor temperatur, fuktighet (vann) og lys enn det kjente 3_ monohydrat som det vil fremgå nedenunder.

Disse uventede fordelene ved a-monohydratet i forhold til 3-monohydratet og andre kjente former, og deres be-tydninger for fremstillingen av farmasøytiske preparater er diskutert nærmere nedenunder.

Fremgangsmåten for fremstilling av det (+)-katekin-a-monohydratet med røntgendiffraksjonsspekteret angitt ovenfor omfatter a) tilsette til en vandig oppløsning som er overmettet alene med hensyn til (+)-katekin-a-monohydrat, krystaller av (+)-katekin-a-monohydrat som krystallisasjonskim, la (+)-katakin-a-monohydratet utkrystallisere og samle opp (+)-katekin-a-monohydratet, eller b) holde en fast (+)-katekin som adskiller seg fra a-monohydratformen, eller en blanding derav, med en annen fast form

av (+)-katekin ved en temperatur mellom ca. 50°C og ca. 140°C

i nærvær av vann og samle opp (+)-katekin-a-monohydratet.

Fremgangsmåte a) : Den vandige oppløsningen som erholdes alene med hensyn til (+)-katekin-a-monohydrat, er en vandig oppløsning hvor konsentrasjonen av (+)-katekin ved en hvilken som helst krystallisasjonstemperatur er over opp-løselighetskurven for (+)-katekin-a-monohydrat, men under oppløselighetskurven for en hvilken som helst annen (+)-katekinkrystallform, særlig under oppløselighetskurven for (+)-katekintetrahydrat eller (+)-katekin-6-monohydrat, i det anvendte oppløsningsmidlet.

Denne vandige overmettede oppløsning kan fremstilles ved å oppløse hvilken som helst kjent form av denne forbindelse, f.eks. tetrahydrat, 3-monohydratet eller n-anhydratet, eller hvilken som helst passende ny form ifølge den foreliggende søknad, dvs. y- eller 6-anhydratet, eller blandinger eller forskjellige krystallinske former av (+)-katekin eller dets hydrater, omfattende blandinger med a-monohydratet i vann, eller i en blanding av vann og et organisk oppløsningsmiddel ved værelsestemperatur eller ved forhøyet temperatur, f.eks. opp til kokepunktet for oppløsningsmidlet som anvendes, idet man unngår eller eliminerer alle kimkrystaller eller andre kry-stallisas jonskimer , og bringer den erholdte rene oppløsningen i en tilstand av overmetning som beskrevet nedenunder. Dersom det ønskes en blanding av vann og et organisk oppløsnings-middel, oppløses forbindelsen fortrinnsvis i det organiske oppløsningsmidlet og vann tilsettes så. Oppløsningsmidler som kan brukes er de hvor (+)-katekinutgangsmaterialet er opp-løselig. Slike oppløsningsmidler er særlig polare oppløsnings-midler, slik som alkoholer, særlig lavere alkanoler, f.eks. metanol, etanol eller propanol, væskeformede syrer, slik som tilsvarende lavere alkansyrer, f.eks. maursyre eller særlig eddiksyre, ketoner, særlig lavere alkanoner, f.eks. aceton eller metyletylketon, estere, slik som lavere alkylalkanoater, f.eks. etylacetat, etere, slik som di-lavere alkyletere eller dioksacykloalkanforbindelser, f.eks. dietyleter eller dioksan, amider, slik som N-lavere alkylsubstituerte alkansyreamider, særlig formamider, f.eks. dimetylformamid, nitriler, særlig særlig av lavere alkansyrer, f.eks. acetonitril, og lignende. Under krystallisasjonen eller før den kan oppløsningsmidlet destilleres av for å øke overmetningstilstanden av den vandige oppløsning. Konsentrasjonen av den overmettede utgangs-oppløsningen kan variere innenfor et vidt område. For prak-tiske formål inneholder den overmettede utgangsoppløsningen f.eks. fra ca. 1% til ca. 50%, fortrinnsvis fra ca. 10 - ca. 20% vannfri (+)-katekin.

Det skal forstås at i fremgangsmåte a) er tilstanden av overmetning som skal opprettholdes, den med hensyn til a-monohydratet. Den overmettede oppløsning kan- erholdes ved å avkjøle en eventuelt varm mettet oppløsning av forbindelsen fri for alle partikler som kan forårsake krystallisasjon, eller ved å tilsette et oppløsningsmiddel hvor det ønskede krystallinske a-monohydratet er mindre oppløselig, til en opp-løsning av (+)-katekinet i et oppløsningmiddel hvor det er godt oppløselig, eller ved å destillere av oppløsningsmidlet eller oppløsningsmiddelblandingen, eller ved å mette oppløs-ningsmidlet eller oppløsningsmiddelblandingen med en krystallform som er mer oppløselig enn denønskede krystallformen. Hvilke som helst av disse fremgangsmåtene kan også kombineres.

Fortrinnsvis oppløses en form av (+)-katekinet som er mer oppløselig enn a-monohydratet, særlig tetrahydrat, i vann ved en temperatur mellom ca. 50°C og ca. 90°C, fortrinnsvis ved ca. 80°C, i en slik mengde at en mettet oppløsning erholdes, og denne mettede oppløsningen avkjøles til værelsestemperatur etter utkrystallisering av den med krystaller av a-monohydratet. Nedkjølingen bør utføres tilstrekkelig sakte til å sikre krystallisasjon av a-monohydratet alene. Dersom krystallisasjonsblandingen avkjøles for fort, foreligger faren for at noen av de andre formene, særlig B-monohydratet og/eller tetrahydratet, krystalliserer ut samtidig.

Rimkrystallene av a-monohydratet kan erholdes i henhold til fremgangsmåte b), eller på annen måte fremstilles in situ i krystallisasjonsblandingen ifølge modifikasjonen av fremgangsmåte b), hvor hvilken som helst fast ikke-a-mono-hydratform av (+)-katekin holdes ved en temperatur mellom ca.

50°C og ca. 140°C i vann. F.eks. kan en vandig oppløsning av (+)-katekin som er overmettet med hensyn til a-monohydratet, nedkjøles hurtig inntil noe av tetrahydratet eller 3-monohydratet eller en blanding derav utkrystalliserer, hvoretter krystallisasjonsblandingen holdes ved den ovenfor nevnte temperaturen, om nødvendig etter oppvarming fortrinnsvis til mellom ca. 50 og 90°C, eller nærmere bestemt til mellom ca. 60 og ca. 80°C. I løpet av den forlengede oppbevaring ved denne temperaturen, vil de intermediære krystallformene om-ordne seg til det ønskede a-monohydratet og så snart et tilstrekkelig antall kimkrystaller av a-monohydratet er tilstede, fortsettes nedkjøling. Rimkrystallene tilføres fordelaktig i fint pulverisert form, fortrinnsvis med en partik-kelstørrelse under 10 ym, og i en tilstrekkelig stor mengde til at bare a-monohydratet utkrystalliserer. Mengden kimkrystaller kan variere innen vide grenser. Vanligvis er det tilfredsstillende med en mengde på ca. 0,1 - ca. 10%, fortrinnsvis ca. 1 - ca. 3%, av kimkrystaller.

Fremgangsmåten kan utføres i en beholder under atmosfærisk trykk, eller dersom mer enn 100°C kreves, i en lukket beholder under trykk.

Det resulterende (+)-katekin-a-monohydratet samles opp fra krystallisasjonsblandingen ved hjelp av kjente metoder, slik som filtrering, sentrifugering o.l., vaskes om ønsket f.eks. med vann, og tørkes ved en temperatur på ca. 50 - ca. 100°C, om ønsket under redusert trykk, og i en tidsperiode som sikrer at det 1 mol krystallvann som er tilstede i a-monohydratet, ikke fjernes.

Fremgangsmåte b) : Det faste (+)-katekinet som adskiller seg fra a-monohydratet, som kan anvendes ved denne fremgangsmåten, er det kjente tetrahydratet, B-monohydratet eller n-anhydratet, eller det nye y~eller 6-anhydratet beskrevet ytterligere nedenunder; blandinger av faste former av (+)-katekin som brukes som utgangsmaterialer, omfatter blandinger av de ovenfor nevnte formene med a-monohydratet. Utgangsmaterialene holdes under de gitte betingelser i fast form, f.eks. i form av suspensjoner i et hvilket som helst vannholdig oppløsningsmiddel, f.eks. hvilket som helst av de vandige oppløsningsmiddelblandinger nevnt under fremgangsmåte

a), eller fortrinnsvis i vann, i form av et tørt pulver, eller i smeltet form. Vannet som er tilstede, kan være i form av

eller en del av den vandige fasen i suspensjonen, eller i form av en vann-inneholdende gassfase med en relativ fuktighet fortrinnsvis på minst 50%. Gassfasen består fortrinnsvis av den omgivende atmosfære, dvs. luft, men også av en inert-gass, f.eks. nitrogen, eller blandinger av forskjellige gasser eller gasser med luft.

En suspensjon, f.eks. de vandige suspensjonene av utgangsmaterialet, kan stå i ro eller omrøres under oppvarm-ingsperioden. For å holde temperaturer over 100°C, kan det være nødvendig å bruke en lukket trykkbeholder.

Suspensjonen, f.eks. den vandige suspensjonen, eller gassfasen, hvor utgangsmaterialet holdes, holdes fortrinnsvis ved en temperatur på ca. 50 - ca. 90°C, særlig ved en temperatur på ca. 60 - 80°C. Gassfasen har fortrinnsvis en relativ fuktighet på ca. 70 - ca. 90%.

For å beholde utgangsmaterialet som et pulver i den ovenfor nevnte atmosfære, kan materialet hensettesi atmosfæren i en lukket beholder, eller en strøm av gassfasen kan sendes gjennom utgangsmaterialet som holdes i et åpent sys-tem. Den enkleste fremgangsmåten er å danne den tidligere nevnte gassfasen ved hjelp av en innretning for konstant temperatur-fuktighet og å la utgangsmaterialet forbli i den.

Den smeltede formen fremstilles fortrinnsvis fra tetrahydratet ved å oppvarme det sistnevnte til over dets smeltepunkt, dvs. over 96°C, særlig opp til 140 - ca. 160°C, spesielt opp til ca. 150°C, hvor tetrahydratet taper deler av sitt vann.

Omdannelsen av utgangsmaterialet til a-monohydratet kan fremmmes og gjøres enhetlig ved å pulverisere utgangsmaterialet, blande til noen kimkrystaller av (+)-katekin-a-monohydratet og suspendere pulveret i den vandige suspensjons-fasen eller fordele pulveret i form av et lag med en tykkelse på opptil 15 cm, fortrinnsvis fra ca. 2 -ca. 10 cm, og av og til ryste suspensjonen eller pulverlaget. Til den smeltede formen er det fordelaktig at kimkrystaller tilsettes etter at ca. 3 mol av vanninnholdet i tetrahydratet har fordampet.

Tiden som trengs for å varme opp utgangsmaterialet varierer avhengig av typen utgangsmateriale som brukes, temperaturen i suspensjonen eller temperaturen og den relative fuktighet i gassfasen. Den varierer fra noen få minutter opp til ca. 300 timer og er vanligvis fra ca. 12 - ca. 35 timer for suspensjoner og det tørre pulveret, og fra noen få minutter opp til noen få timer for den smeltede formen.

n-, Y- og 6-anhydratene kan trenge -noe mere tid fordi disse anhydratene først må omdannes til monohydratet eller eventuelt til tetrahydratformen. Når det brukes an-hydrater som utgangsmaterialer, er den relative fuktighet til en gassfase fortrinnsvis minst 80% og temperaturen ca. 50 - ca. 70°C.

For å utvinne a-monohydratet fra suspensjonen, kan det anvendes de samme fremgangsmåtene som nevnt under fremgangsmåte a) .

Enten a-monohydratet er erholdt ifølge den foretrukne fremgangsmåte a) eller ved den foretrukne suspensjons-fremgangsmåten ifølge fremgangsmåte b), har det en svært mild og mye mindre bitter smak enn det kjente B-monohydratet.

Fremstillingen av de kjente utgangsmaterialene, tetrahydratet, B-monohydratet og n-anhydratet utføres på vanlig kjente måter. F.eks. erholdes tetrahydratet ved å ekstrahere blader og grener av Ungaria gambir eller tredeler av Acacia catechu med vann, inndampe vannekstraktet til et vanninnhold på maksimalt 15% og rekrystallisere det erholdte såkalte blokkgambir som hovedsakelig inneholder tetrahydratet av (+)-katekin, fra forskjellige oppløsningsmidler og/eller fra vann. B-monohydratet kan erholdes-ved å tørke tetrahydratet over svovelsyre eller andre tørkemidler hvorved 3 mol av vannet tapes, eller tørke ved forhøyede temperaturer opp til 120°C og/eller med tørr luft, tørr nitrogen eller andre tørkemid-ler. n.-anhydratet erholdes enten fra tetrahydratet eller B~monohydratet etter ytterligere tørking eller ved å rekrystal lisere en vandig oppløsning av (+)-katekin ved 38 - 40°C (Beilstein 17, side 211 og 17/3+4, side 3842).

Det nye y- og 6-anhydratet av (+)-katekin, som er frie eller i det vesentlige frie for krystallvann, fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene er ytterligere formål ved den foreliggende oppfinnelse.

Det nye yanhydratet av ( + )-katekin, som er fri eller vesentlige fri for vann, erkarakterisert vedå ha minst de følgende ni gitteravstander og relative strålingsstyrker i røntgendiffraksjonsspekteret erholdt ved å bruke Cu:K -stråler:

al

Røntgendiffraksjonsspekteret til y-anhydratet er videre kjennetegnet ved i tillegg til de ovenfor angitte elleve gitteravstander og relative strålingsstyrker å ha de følgende seks gitteravstander og relative strålingsstyrker: y-anhydratet er viderekarakterisert vedhjelp av den ovenfor nevnte termogravimetriske metoden på følgende måte:

Røntgendiffraksjonsmønsteret til y-anhydratet adskiller seg fra det til n-anhydratet og følgelig adskiller de to seg fra hverandre med hensyn til krystallform.

y-anhydratet stemmer overens med n-anhydratet av (+)-katekin (C^^H^^O^) med hensyn til elementæranalyseverdier og vanninnhold, og stemmer også fullstendig overens med hensyn til tynnsjiktkromatogram og spesifikk rotasjon.

Fremgangsmåten for fremstilling av det nye ( + )-katekin-y-anhydrat omfatter

c) å holde B-monohydratet ved en temperatur på ca. 100 - ca. 130°C og en relativ fuktighet på opptil ca. 20%, og å samle

opp (+)-katekin-y-anhydratet, eller

d) varme opp (+)-katekintetrahydratet til en temperatur over dets smeltepunkt opp til ca. 180°C, utkrystallisere, eller

ikke utkrystallisere den smeltede formen med kimkrystaller av (+)-katekin-y-anhydratet og samle opp (+)-katekin-y-anhydratet, eller e) varme opp (+)-katekin-n-anhydrat mellom ca. 130 og ca.

180°C i minst 15 minutter ved en relativ fuktighet på ca. 0 og samle opp ( + )-katekin- y -anhydratet.

Ifølge fremgangsmåte c) er oppvarmingstiden fra ca. 50 - ca. 150 timer avhengig av temperaturen. Fortrinnsvis varmes utgangsmaterialet opp i ca. 50 - 80 timer, særlig ca. 70 timer ved en temperatur på ca. 110 - 130°C, særlig 112°C, idet den relative fuktigheten ved avslutningen av eksperimentet er fra ca. 0 - ca. 20%.

Ifølge fremgangsmåte d) varmes utgangsmaterialet opp til over ca. 96°C (smeltepunktet for tetrahydratet), og fortrinnsvis høyere, opp til ca. 140 - 150°C, idet vannet får fordampe, og den smeltede fase utkrystalliseres før n-anhydratet begynner å krystallisere ut ved hjelp av kimkrystallene av (+)-katekin-y-anhydratet. Omrøring kan være en fordel. Tiden som kreves avhenger av mengden utgangsmateriale som brukes. Fortrinnsvis brukes det et fuktig tetrahydrat som utgangsmateriale.

Ifølge fremgangsmåte e) varmes utgangsmaterialet opp fortrinnsvis ved en temperatur på ca. 150 - ca. 170°C. Oppvarmingstiden varierer fra ca. 15 minutter til ca. 3

timer eller lengre og avhenger av temperaturen. Ved den foretrukne temperatur er en oppvarmingstid på ca. 30 minutter tilstrekkelig. Oppvarmingen utføres fortrinnsvis under uteluk-kelse av fuktighet, dvs. ved en relativ fuktighet på 0 eller tilnærmet 0. En tørkeovn kan med fordel brukes.

Det nye 6-anhydratet av (+)-katekin, som er fritt for eller i det vesentlige fritt for vann, er kjennetegnet ved å ha minst de følgende elleve gitteravstander og relative strålingsstyrker i røntgendiffraksjonsspekteret erholdt ved å bruke Cu:K -stråler:

al

forts, tabell

Røntgendiffraksjonsspekteret av disse 6-anhydratene karakteriseres videre ved å ha i tillegg til de ovenfor angitte elleve gitteravstander og relative strålingsstyrker, de følgende seks gitteravstander og relative strålingsstyrker:

6-anhydratet karakteriseres videre ved den ovenfor nevnte termogravimetriske metode på følgende måte: forts, tabell

Røntgendiffraksjonsspekteret til 6-anhydratet adskiller seg fra det til n-anhydratet og y-anhydratet, og har således en ny krystallform.

Det nye 6-anhydratet stemmer overens med n-anhydratet og y-anhydratet til (+)-katekin (ci5Hi406) med hensyn til elementæranalyseverdier, og også med hensyn til UV-spektrum, tynnsjiktkromatogram, gasskromatogram og spesifikk rotasjon (se eksempel 5 og tabell 2 nedenunder).

Den nye fremgangsmåten for fremstillingen av (+)-katekin-6-anhydratet omfatter

f) å holde n-anhydratet ved en temperatur på ca. 100°C - ca. 130°C og en relativ fuktighet på opptil 20%, og samle opp

(+)-katekin-6-anhydratet, eller

g) varme opp (+)-katekintetrahydratet til en temperatur på fra over dets smeltepunkt til ca. 180°C, utkrystallisere

eller ikke utkrystallisere den smeltede formen ved hjelp av kimkrystaller av (+)-katekin-6-anhydratet og samle opp (+)-katekin-6-anhydratet, eller

h) varme opp (+)-katekin-3-monohydratet til en temperatur mellom ca. 50°C og ca. 90°C ved en relativ fuktighet opptil

20% og samle opp (+)-katekin-6-anhydratet.

Ifølge fremgangsmåte f) er oppvarmingstiden fra ca. 10 - ca. 100 timer avhengig av temperaturen. Fortrinnsvis varmes utgangsmaterialet opp i ca. 10 - 30 timer, særlig ca. 23 timer, ved en temperatur på ca. 100 - 120°C, særlig ca. 112°C, idet den relative fuktigheten ved avslutningen av eksperimentet er fra 1 - ca. 10%.

Ifølge fremgangsmåte g) varmes utgangsmaterialet opp til over ca. 96°C (smeltepunktet for tetrahydratet) og fortrinnsvis høyere, opp til ca. 140 - ca. 150°C, idet vannet får fordampe, og den smeltede fase utkrystalliseres før il-anhydratet begynner å krystallisere ut ved hjelp av kimkrystallene av 6-anhydratet. Omrøring kan være en fordel. Tiden som kreves avhenger av mengden utgangsmateriale som brukes. Fortrinnsvis brukes fuktig tetrahydrat som utgangsmateri-

ale .

Ifølge fremgangsmåte h) er oppvarmingstiden

fra ca. 30 - ca. 100 timer avhengig av temperaturen og av mengden utgangsmateriale som brukes, og tykkelsen av krystallpulverlaget. Fortrinnsvis varmes utgangsmaterialet opp i ca. 4 5 - 50 timer ved en relativ fuktighet på ca. 15%

i en innretning for konstant temperatur og fuktighet og en tykkelse av krystallpulverlaget på ca. 3 - 4 cm.

Oppsamling av de ønskede krystallformene ifølge fremgangsmåte b) - h) omfatter den mekaniske avskrapning fra reaksjonsbeholderen og den manuelle adskillelse og utpluk-king av de ønskede krystallene.

De farmasøytiske preparatene som omfatter de

nye krystallmodifikasjonene ifølge oppfinnelsen, er faste preparater slik som pulvere, granulater, tabletter, tabletter med belegg, suspensjoner og lignende. For å fremstille disse farmasøytiske preparatene kan vanlig brukte farmasøy-tisk akseptable tilsetningsstoffer, slik som bæremidler, bindemidler, smøremidler, midler for belegging, fargemidler og luktstoffer, brukes. Vanlig brukte fremstillingsteknikker anvendes til preparatene.

F.eks. ved fremstillingen av granulater som skal inntas i tørr form eller i vandig suspensjon, ekstruderes de nye krystallmodifikasjonene og tørkes, om ønsket i form av nudler, males ved hjelp av en passende apparatur til fine partikler som måler fra 20 - 200 m, fortrinnsvis fra 50 - 100 m.

Det således erholdte aktive stoffet blandes med et viskositetsøkende middel, f.eks. gummi acacia, agar, polyvinylpyrrolidon, silisiumdioksyd, natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylstivelse, gummi tragakant, gummi xanten, gummi guar, gummi arabicum, polyakrylsyre ("Carbopol") etc.

og med et søtningsmiddel, slik som mannitol, sorbitol, xylitol,

sakkarose, natriumsakkarin, natriumcyklamat, aspartam, fruk-tose, hydrogenert glukosesirup ("Lycasin"), glukose, ammoni-umglycyrrizinat, neohesperidin, dihydrochalkoner eller laktu-lose.

Den således erholdte blanding granuleres i en luft-seng-tørker eller i en planetblander og ekstruderes. For å gjøre dette kan man utnytte bindemiddeloppløsninger, f.eks.

en oppløsning av polyvinylpyrrolidon, gelatin, stivelsespasta, hydroksypropylmetylcellulose og metylcellulose med lav viskositet, natriumkarboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetyl-cellulose, polyvinylalkoholer, kopolymerer av- polyvinylpyrrolidon, vinylacetat, etc. I tilfellet med granulering i en luftseng-tørker, dannes granulater under forstøvningen av bin-demidlet.

I tilfellet med en klassisk granulering ved hjelp av en blandetrommel, kalibreres den dannede deigaktige fuk-tige massen gjennom en oscillerende granulator med en passende sikt eller ekstruderes gjennom en perforert plate med en passende apparatur. De erholdte granulatene tørkes i en opp-varmet tørkeovn eller i en luftseng-tørker og kalibreres til granulater med en partikkeldiameter på 100 - 1000 ym, fortrinnsvis fra 200 - 700 ym. Disse granulatene blandes med antistatiske flytemidler, f.eks. talkum, silisiumdioksyd, kaolin og andre, og eventuelt med et aromastoff for å gi dem en behagelig smak, f.eks. en bananaroma, en kirsebæraroma,

en bringebæraroma, etc. Den således erholdte blandingen fylles i enhetsdosebeholdere, som inneholder en enkelt dose av aktiv bestanddel. Den kan også fylles i flerdosepakninger, fra hvilke de enkelte dosene adskilles ved hjelp av en måle-innretning.

Det er foretrukket å bruke mannitol i kombinasjon med natriumsakkarin eller natriumcyklamat som søtningsmiddel i et forhold på 1 del aktivt stoff til 2 deler mannitol. Dette forholdet kan imidlertid variere fra 1:1 til 1:10 deler mannitol. Som suspensjonsmiddel bruker man karboksymetylstivelse i en konsentrasjon som kan variere fra hhv. 10 deler til 1 del av det aktive stoffet, til 1 del til 10 deler av karbok symetylstivelse, og fortrinnsvis i en konsentrasjon på 2 deler aktivt stoff til 1 del karboksymetylstivelse.

For fremstilling av tabletter ved direkte sammenpressing, ekstruderes de nye krystallmodifikasjonen og tør-kes, om ønsket i form av nudler kalibreres gjennom en sikt på 1 mm og blandes med bindemidler anvendbare til direkte tablettering, f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, forstøvet laktose, dikalsiumf osf at ( "Emcompress"), sprøytekrystallisert maltose eller dekstrose ("Emdex"), maisstivelsespolymer ("STA-RX") eller andre. Disse bestanddelene kan variere prosentvis fra 5-50% med hensyn til det aktive stoffet og kan være blandet også med et fyllstoff i størrelsesorden 1 - 20%, f.eks. karboksymetylstivelse, polyvinylpyrrolidon ("Poly-plasdon XL"), gummi guar, natriumkarboksymetylcellulose med lav viskositet, hydroksypropylcellulose med lav viskositet, kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose, alginater, etc.

I tillegg kan man iblande et smøremiddel i en mengde på 0,1 - 5% for å unngå klebring av tablettene til tablett-stemplene og forbedre den fri strømning derav, f.eks. talkum, magnetsiumstearat, blanding av mono-, di- og triestere av pal-mitin- og stearinsyre med glycerol ("Precirol"), polyetylenglykol, stearinsyre, hydrogenert lakserolje, natriumklorid, DL-leucin, natriumoleat, natriumlaurylsulfat, silisiumdiok-sydgel ("Cab-O-Soil" eller "Aerosil"), etc.

For tablettering ved granulering sentrifugeres de nye krystallformene og tørkes i pulverformen, blandes med fortynningsmiddel, f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose etc. og med et fyllstoff, f.eks. karboksymetylstivelse, stivelse, karboksymetylcellulose med lav viskositet og andre; og den således erholdte blandingen knas med en oppløsning av et bindemiddel i vann, f.eks. en oppløsning av gelatin, av polyvinylalkohol etc, og granuleres gjennom en oscillerende granulator eller gjennom en ekstruder og tørkes i en luftseng-tørker .

De erholdte granulatene kalibreres gjennom en sikt og blandes med et smøremiddel, f.eks. magnesiumstearat, talkum, natriumlaurylsulfat, etc Ved hjelp av en eksentrisk eller roterende tabletteringsmaskin, brukes denne blandingen for fremstillingen av tablettene.

De erholdte tablettene kan belegges med en filmdannende oppløsning egnet for den farmasøytiske teknologien (filmbelegging), enten dette er med organiske oppløsnings-midler eller uten organiske oppløsningsmidler. For film-beleggingen av disse tablettene på basis av organiske opp-løsningsmidler, kan det brukes slike filmdannende midler som gummilakk og hydroksypropylmetylcellulose med lav viskositet. For belegging uten organiske oppløsningsmidler, brukes det på den annen side filmdannende stoffer på basis av hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol eller en la-teks som kopolymerene av akryl- og metakrylsyre ("Eudragit" E-30-D) eller av etylcellulose ("Aquacoat-EDC-30") medet visst antall mykningsmidler slik som triacetin, polyetylenglykol, hydroksypropylmetylcellulose, pigmenter, f.eks. titan-dioksyd, talkum, fargestoffer på basis av jernoksyder og vitamin A ("Ariavit"). Det er også vanlig å bruke antiskum-mingsmidler og fuktingsmidler.

For fremstilling av kapsler er de to fremgangsmåtene beskrevet tidligere vanlige, enten det er ved direkte sammenpressing, eller det er ved fuktig granulering som beskrevet. De samme granulatene kan brukes med små mengder smøremidler for fylling av de harde gelatinkapslene ved hjelp av en apparatur som vanligvis brukes ved fremstillingen av denne galeniske formen. Fig. 1, 2 og 3 i de medfølgende tegninger viser at a-monohydratet ifølge oppfinnelsen har en høy stabilitet overfor fuktighet og også er mer stabile mot lys enn kjente krystallformer av (+)-katekin. Dette betyr at a-monohydratet har karakteristika som er svært fordelaktige for fremstilling av farmasøytiske preparater eller for lagring, f.eks. i form av farmasøytiske preparater (se tabell 3 og fig. 3). Fig. 1 i den medfølgende tegning viser adferden til vanninnholdet i a-mdnohydratet ifølge oppfinnelsen som ikke er avhengig av fuktighetsinnholdet i atmosfæren. Det ses av fig. 1 at 6-anhydratet lett endrer seg til a-monohydratet, men at a-monohydratet vanskelig viser noen endring i vanninnhold eller ikke oppviser noen vesentlig endring i vanninnhold ved en lav (relativ fuktighet 0 - 20%) eller en høy fuktighet (relativ fuktighet mer enn 60%).

På samme måte viser fig. 4 i de medfølgende tegninger adferden til vanninnholdet i det kjente tetrahydratet, 3-monohydratet og n-anhydratet som endrer seg med fuktighetsinnholdet i atmosfæren. Det ses av fig. 4 at disse kjente hydrat- og anhydratformene lett endrer vanninnholdet etter fuktighetsinnholdet i atmosfæren.

Fig. 2 i de medfølgende tegninger viser stabiliteten til 3-monohydratet og a-monohydratet ved eksponering mot ultrafiolett lys. Det ses at 3-monohydratet farges (skifter fra hvitt til brunt) ved ultrafiolett bestråling, mens a-monohydratet ikke så lett farges ved ultrafiolett bestråling (se eksempel 4 gjengitt nedenunder og fig. 2).

Ved fremstillingen av farmasøytiske preparater oppviser de nye (+)-katekinkrystallformene, særlig a-monohydratet, ifølge oppfinnelsen store og avgjørende fordeler overfor de kjente formene. For det første kreves det ikke noen besværlig kontroll av omgivelsesfuktighet (vanninnhold) under fremstillingen av de farmasøytiske preparatene og under lagring, særlig ved det sistnevnte, ettersom a-monohydratet er stabilt overfor fuktighet (vann). Videre kan

det fremstilles farmasøytiske preparater med et konstant innhold av den aktive bestanddel ((+)-katekin). I motsetning til farmasøytiske preparater som omfatter det kjente 3-monohydratet, gjennomgår dertil de faste farmasøytiske preparatene som omfatter de nye krystallmodifikasjonene ifølge oppfinnelsen, små variasjoner i vekt, tykkelse og hardhet, og er svært stabile (se eksempel I og tabell 3). Adferden ved oppløsning av den aktive bestanddel fra de farmasøytiske preparatene på-virkes ikke (se eksempel 7, tabell 4) og de sistnevnte er stabile overfor ultrafiolett lys (se eksempel H og fig. 3). F.eks. den biologiske tilgjengeligheten av det nye a-monohydratet ifølge oppfinnelsen er den samme som for det kjente 3-monohydratet (se referanseeksempel 2 og fig. 5).

Dersom det nye a-monohydratet er krystallisert ifølge fremgangsmåte a) fra varmt vann, eller er fremstilt fra en vandig suspensjon ifølge fremgangsmåte b), har det en mye mindre bitter smak enn de hittil kjente former. Dette indikerer at de bitre stoffene som vanligvis følger (+)-kata-kin, fjernes ved denne fremgangsmåten.

a-monohydratet såvel som y- og 6-anhydratet og far-masøytiske preparater som inneholder disse, ifølge oppfinnelsen kan anvendes til de samme terapeutiske formål og og i henhold til de samme administrasjonsmetodene og i de samme doseringene (beregnet som (+)-katekin) som de som omfatter det kjente tetrahydratet eller B-monohydratet.

F.eks. administreres ved behandlingen av akutt hepatitis de nye krystallmodifikasjonene oralt i doser på

ca. 1,5' - ca. 3,0 g (beregnet som vannfritt ( + )-katekin) pr. dag til en pasient én gang eller i to eller porsjoner.

De følgende eksempler og referanseeksempler illu-strerer den foreliggende oppfinnelse og dens fordeler mer detaljert.

Det brukes følgende forkortelser: HPLC: høytrykks-væskekromatografi; kolonne RP-typer, oppløsningsmiddel metanol/eddiksyre/vann 250:10:1000; TLC: Tynnsjiktskromatografi; på cellulose med oppløsningsmiddelsystem vann/dioksan 100:10. Eksempel 1 a) En omrørt oppløsning av på forhånd renset (+)-katekintetrahydrat i vann (4000 1, inneholdende 10,5% vannfritt (+)-katekin) avkjøles i løpet av 3 - 4 timer fra 75°C til 50°C. Ved 65°C tilsettes 1 kg a-monohydratkimkrystaller. Reaksjonsbeholderen gjennomgasses med nitrogen (1,2 - 1,3 bar) og avkjøles under kontinuerlig omrøring til 20°C. Når krystallisasjonen har opphørt, sentrifugeres suspensjonen i ca. 30 minutter hvoretter vanninnholdet i de erholdte a-monohydratkrystallene er 21,6%. Tørkingen fortsettes i en luft-seng-tørker i ca. 1 time ved 50°C, hvoretter temperaturen økes i noen få minutter opp til 100°C. Sluttpunktet for tørkingen nås når krystallene inneholder bare 1 mol vann (kontroll ved Karl Fischer-metoden). Det erholdte (+)-katekin-a-monohydratet

har de følgende egenskaper:

[a]^ = +15° (vann-aceton 1:1 volum/volum)

Vanninnhold: beregnet 5,85%

funnet 6,23% (Karl Fischer)

HPLC: 101,3% (+)-katekin (beregnet for vannfrie former) og mindre enn o,l% epikatekin; ingen andre urenheter ifølge HPLC eller TLC; røntgendiagrammet for pulveret indikerer tilstedeværelsen av a-monohydratet.

Gitteravstandene i Ångstrøm (Å) i røntgendiffrak-sjonsspekteret til det erholdte (+)-katekin-a-monohydratet (som pulver) beregnes fra diffraksjonslinjene til Cu:Kal strålene (A = 1,5405 Å), målt på en film ved hjelp av et Guinier IV-kamera. Som en standard brukes det a-kvarts, hvis d-verdier bereg3 nes fra a o = 4,913 Å og c o = 5,405 Å. De relative strålingsstyrkene til linjene beregnes ved vi-suell inspeksjon. Det fås de følgende gitteravstander og relative strålingsstyrker: a-monohydratet erkarakterisertpå følgende måte ved hjelp av termogravimetri, idet tapet av vann etter oppvarming av en prøve ved en hastighet på 5°C pr. minutt i en normal luftatmosfære ved bestemte temperaturer bestemmes gravimetrisk:

Dersom i stedet for a-monchydratet, tetrahydratet eller g-monohydratet eller blandinger derav skal oppnås, må utgangsmaterialet renses ytterligere, finere og/eller flere kimkrystaller (flere tilsatte kimer) må tilsettes og/eller av-kjølingstiden etter tilsetting av kimer må forlenges for å sikre krystallisasjonen av a-monohydratet.

b) En omrørt oppløsning av rent (+)-katekintetrahydrat i vann (54 3 g oppløsning, inneholdende 18,4% vannfri

(+)-katekin) holdes i 5 minutter ved 87,5°C som en klar opp-løsning og avkjøles til 69°C i løpet av 25 minutter. 2,17 g a-monohydrat i form av et fint krystallpulver (partikkelstør-relse til krystallene mindre enn 10 ym) tilsettes som kimkrystaller.

Temperaturen holdes ved 6 9°C i 18 minutter. Det

fås en markert krystallisasjon.

Temperaturen senkes trinnvis i henhold til det følgende program:

i

Suspensjonen filtreres og de erholdte krystallene spres utoverog lufttørkes ved værelsestemperatur. Røntgen-dif f raks jonsspekteret og termogravimetrien er i overensstemmelse med a-monohydratet.

Krystallform: små, svakt gule nåler.

Vanninnhold ifølge termogravimetri: 5,9%.

Smaken av det erholdte a-monohydratet som pulver og i vandig oppløsning er svært mild sammenlignet med smaken av representative prøver på (3-monohydratet.

Eksempel 2

En suspensjon av 2 7,5 g (+)-katekintetrahydrat (tetrahydrat sentrifugert i våt tilstand med et vanninnhold på 37%) i 100 ml vann oppvarmes til 59,5°C i 22 timer. Krystallene filtreres fra og lufttørkes hvorved man får 12,6 g (+)-katekin-a-monohydrat. Røntgendriffraksjonsspekteret og i

termogravimetrien er i overensstemmelse med a-monohydratet:

forts, tabell

Termogravimetri:

TLC: Ingen påvisbare dekomponeringsprodukter.

Den optiske rotasjonen er identisk med den som er gjengitt i eksempel 1.

Eksempel 3

I en trykkapsel som motstår damptrykk opptil 30

bar, oppvarmes en prøve på 53 mg av (+)-katekin-3-monohydrat i en DSC-2C (Scanning differensialkalorimeter fra Perkin-Elmer Corp.) med en hastighet på 10°C pr. minutt opp til en temperatur på 126°C. Etter den øyeblikkelige avkjøling (avkjølingshastighet 320°C/min.) oppviser prøver røntgen-dif f raks jonsspekteret til a-monohydratet. TLC: Ingen påvisbare dekomponeringsprodukter; térmogravimetri indikerer til-stedeværelse av a-monohydrat.

Eksempel 4

(+)-katekintetrahydrat, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i Chemische Berichte 36, 101 - 107 (1903) pulveriseres til en størrelse på ym og 400 g av pulveret spres utover i et apparat med konstant temperatur og fuktighet (Modell PR-3A fremstilt av Tabai Seisakusho K.K.) slik at pulverlaget har en tykkelse på 3-4 cm. Pulveret henset-tes over natten ved en temperatur på 70°C og en relativ luftfuktighet på 80% hvorved man får a-monohydratet med de føl-gende karakteristika:

Form: Hvite nåler.

Elementæranalyse for C,CH- .C".H„0: Beregnet: C 58,44% H 5,23% 15 14 bZ

Funnet: C 58,35% H 5,09% Vanninnhold: Beregnet: 5,84%

Funnet: 5,72%

Røntgendiffraksjonsspektrum som angitt tidligere.

a-monohydrat med de samme tallverdier for karakter istikaene som angitt ovenfor, erholdes også når B-monohydratet eller n-anhydratet fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i Chemische Berichte 36, 101 - 107 (1903), brukes som utgangsmateriale.

Med hensyn til fremstillingsfremgangsmåtene og tall-verdiene for de fysikalske karakteristikaene til tetrahydratet, B-monohydratet og n-anhydratet som brukes ovenfor, vises det til referanseeksempel 1 gjengitt nedenunder.

Fig. 1 i de vedlagte tegningene viser endringene

i vanninnholdet (vist på ordinaten) til a-monohydratet ifølge oppfinnelsen (linjen som fås ved å knytte sammen punktene i fig. 1) avhengig av fuktighetsinnholdet i den omgivende atmosfære (20°C) (angitt som den relative luftfuktighet på abscissen i fig. 1). Eksperimentet ble utført på følgende måte:

1 g av prøven ble overført til en veieflaske og hensatt i 2 uker ved 20°C i en desikkator hvis fuktighetsinnhold var justert ved å bruke en mettet vandig oppløsning av hvert av saltene med de relative fuktigheter gjengitt nedenunder. Deretter ble vanninnholdet i prøven målt ved hjelp av Karl Fischer-metoden.

Det ses av fig. 1 at vanninnholdet i monohydratet i den nye krystallformen ifølge oppfinnelsen nesten ikke endrer seg med endringer i atmosfærefuktigheten.

Fig. 2 i tegningene viser stabiliteten av a-monohydratet ifølge oppfinnelsen (linjen som fås ved å knytte sammen punktene i fig. 2) mot ultrafiolett lys sammen med stabiliteten til det kjente B-monohydratet (linjen som fås ved å knytte sammen de små sirklene). Eksperimentet ble utført på følgende måte: 6 g av prøven ble fylt i en celle for pulvermåling med et måleapparat for fargeforskjell (et digitalt farge- og fargeforskjellsmeter, modell ND-101D, fremstilt av Nippon Denshoku Kogyo K.K.) og plassert ca. 10 cm under en høytrykks-kvikksølvlampe (30 0 W høytrykks-kvikk-sølvlampe fremstilt av Eikosha K.K.) og eksponert mot lysbestråling. Cellen ble tatt ut med regelmessige mellomrom og Hunter's L-, a- og b-verdier ble målt ved hjelp av måle-apparatet for fargeforskjell. Hunter's fargeforskjell (AE) ble beregnet i overensstemmelse med den følgende ligning:

Som vist i fig. 2, er graden av farging (hvit til brun) ved lysbestråling av a-monohydratet mindre enn ved 3-monohydratet, og derfor har det førstnevnte bedre stabilitet mot lys.

a-monohydratet er kjemisk det samme stoffet som det kjente 3-monohydratet som det klart vil ses av tabell 1 nedenunder.

forts. tab. 1

(<*>1): Målt ved hjelp av Karl Fischers måleapparat for fuktighetsinnhold.

(<*>2): UV-spektrum ble målt med hensyn til en etanoloppløs-ning (1-» 20.000) av prøven ved å bruke etanol som

en kontroll.

(<*>3): Tynnsjiktskromatogram:

Tynnsjiktsplate: fremstilt ved å bruke cellulose til tynnsjiktskromatograf i ("DC Fertig Platten Cellulose", fremstilt av Merck&Co.).

Fremkallingsoppløsning: Dioksan/eddiksyre/vann (1:1:10). Fremgangsmåte for påvisning: En 10% vandig oppløsning av natriumkarbonat og en 0,5% vandig oppløsning av "Fast Blue B Salt" ble

påsprøytet.

(<*>4): Gasskromatogram

Separeringskolonne: 2% silikon UC, 2 m Kolonnetemperatur: 250°C

Bærergass: nitrogen 50 ml/min.

Prøven ble kromatografert etter at den var trimetyl-silylert.

(<*>5): Målt ved å bruke en 50% vandig oppløsning av aceton.

Eksempel 5

(1) 8-monohydratet pulveriseres til en størrelse på 10 ym og 400 g av pulveret spres utover i et apparat med konstant temperatur og luftfuktighet i et lag med en tykkelse på 3 - 4 cm, og holdes så ved en temperatur på 70°C og en relativ fuktighet på 15% i 48 timer for å danne 6-anhydratet

med de følgende karakteristika:

Form: hvite nåler

Smeltepunkt: 20 3 - 20 7°C (dekomponering)

Elementæranalyse for C15H14°6: Beregnet: C 62,07%, H 4,86%

Funnet: C 62,35%, H 4,73% Røntgendiffraksjonsspektrum som vist tidligere.

Fig. 1 viser endringene i vanninnholdet hos 6-anhydratet (linjen fås ved å knytte sammen de små sirklene i fig. 1) avhengig av fuktighetsinnholdet i atmosfæren (20°C).

Tabell 2 nedenunder viser at 6-anhydratet er kjemisk sett det samme som det kjente n-anhydratet. (2) 50 g av 6-anhydratet plasseres i et apparat for konstant temperatur og fuktighet, og holdes ved en temperatur på 60°C og en relativ luftfuktighet på 90% i 48 timer for å danne a-monohydratet.

Eksempel 6

En prøve på 3 g (+)-katekin-B-monohydrat oppvarmes i en tørkeovn ved 112°C i 70 timer hvorved 6,7% av vannet tapes. De erholdte krystallene av (+)-katekin-y-anhydratet avkjøles og gir røntgenpulverdiagrammet vist tidligere, som antyder i tillegg tilstedeværelsen av et spor av (+)-katekin-6-anhydrat.

Dannelsen av y-anhydratet kan fremmes ved forsiktig å blande til kimkrystaller av y-anhydratet til utgangsmaterialet. TLC: Ingen dekomponering påvisbar. Krystallmodifikasjonen bg den kjemiske sammensetningen er stabile i minst 10 måneder dersom det lagres i en lukket pulverflaske ved værelsestemperatur og 58% relativ luftfuktighet.

Eksempel 7

En prøve på 3,08 g av et fint krystallpulver av (+)-katekintetrahydrat (sentrifugert i fuktig tilstand med et vanninnhold på 37%) i et glassbeger med ca. 4 cm diameter oppvarmes i et oljebad ved 14 7°C. Krystallene smelter innen ca. 5 minutter. Etter omrøring i ytterligere 5 minutter, dannes det en fast fase som avkjøles til værelsestemperatur, pulveriseres og analyseres. Røntgenpulverdiagrammet indikerer krystallformen av det rene y-anhydratet. Totalt vanninnhold (målt ved en termobalanse): 1,9%; HPLC: lo2,l% av vannfri (+)-katekin og mindre enn 0,1% epikatekin; TLC (silikagel/CHCl-j-etylacetat-vann-maursyre 5:5:0,3:1): Ingen andre påvisbare urenheter.

Hvis tykkelsen på krystallsmelten økes, må oppvarmingstiden ved 147°C forlenges inntil vanninnholdet i krystallene er tilnærmet lik null.

Eksempel 8

En prøve på 1 g (+)-katekin-n-anhydrat oppvarmes

i en tørkeovn i 23 timer ved 112°C, hvorved 4,4% av ikke-krystallinsk (overflatebundet) vann tapes. Etter avkjøling

indikerer røntgenpulverdiagrammet tilstedeværelsen av ( + )-katekin-6-anhydrat med et spor av 1-anhydratet. Ingen dekomponeringsprodukter er påvisbare ved hjelp av TLC (silikagel/- CHCl-j-etylacetat-vann-maursyre 5:5:0,3:1). Totalt vanninnhold (målt ved termobalanse): 0,5%.

Eksempel 9

Et fint krystallpulver a<y>3,03 g (+)-katekintetrahydrat (tetrahydrat sentrifugert i fuktig tilstand med et vanninnhold på 45%) i et glassbeger (4 cm i diameter) oppvarmes i et oljebad ved 149°C. Krystallene smelter innen ca. 1 minutt hvorved man får en svakt gul væske. - Det frie og det bundne vannet fordampes i løpet av smelteprosessen. Kimkrystaller av 6-anhydratet (50 mg) i form av et fint pulver tilsettes til væsken hvoretter smeiten utkrystalliserer øye-blikkelig. Den erholdte faste fasen avkjøles til værelsestemperatur, pulveriseres og analyseres. Røntgendigrammet for pulveret indikerer som hovedbestanddel krystallformen av 6-anhydratet og som ytterligere bestanddeler a-monohydratet og y-anhydratet.

Dersom tykkelsen av krystallsmelten økes, kan oppvarmingstiden ved 14 9°C måtte forlenges inntil vanninnholdet i krystallene er tilnærmet null.

Eksempel 10

En prøve av (+)-katekin-n-anhydrat oppvarmes i en tørkeovn ved 150 - 170°C i 30 minutter. (+)-katekin-y-anhydratet erholdes med de følgende karakteristika: Røntgendiagram for pulver (gitteravstander i Å): 5,60 - 0,06; 4,63 - 0,05; 4,00 - 0,03; 3,81 - 0,03.

Form: nåler.

Smeltepunkt: 200 - 206 C (dekomponering).

Elementæranalyse for ci5Hi40g:

Beregnet: C 62,07%, H 4,86%

Funnet: C 62,52%, H 4,92%.

Eksempel A ( pakninger): Bestanddeler til 1250 pakninger:

I eksemplene A - B er rekkefølgen av fremgangsmåte-trinnene som følger: (1), (2) og (3) blandes i en roterende blandemaskin i løpet av 20 minutter og oppløsningen av (4)

i (6) helles over i den fremstilte blandingen og det eltes i 20 minutter. Den erholdte deigaktige blandingen kalibreres gjennom en sikt på 2,5 mm og tørkes i en lufttørker i 20 minutter ved 60°C.

De tørkede granulatene kalibreres gjennom en sikt på 1 mm og blandes deretter med bananaroma i en roterende blandemaskin.

Pakningene fylles ved hjelp av en passende apparatur og varmesveises. Pakningene inneholder hver 1000 mg ( + )-katekin-a-monohydrat pr. dose på 3,64 g granulert pulver.

Eksempel B ( pakninger)

På samme måte som i eksempel A blandes de følgende bestanddelene sammen i et granulert pulver og fylles i 1250 pakninger:

Eksempel C ( pakninger)

På samme måte som i eksempel A blandes de følgende bestanddelene sammen i et granulert pulver og fylles i 1250 pakninger:

Eksempel D ( tabletter): Bestanddeler til 100.000 tabletter:

Nudlene av (+)-katekin-a-monohydrat kalibreres gjennom en sikt på 1 mm montert på en oscillerende kalibra-tor. I en trommelblandemaskin blandes det aktive stoffet i 20 minutter med karboksymetylstivelse (2), silisiumdioksyd (3) og den mikrokrystallinske cellulosen (5): deretter tilsettes magnesiumstearatet (4) og blandingsprosessen fortsettes i ytterligere 5 minutter. Blandingen brukes til fremstillingen av runde bikonvekse tabletter med en vekt på 577,5 mg hver tablett og en diameter på 10,5 mm. Hardheten til disse tablettene er mellom 130 og 180 N (Heberlein) og nedbrytningen i den kunstige magesaften (pH 1,2; Pharmacopée Heiv. VI) er under 15 minutter. Det brukes en roterende tablettmaskin for å fremstille disse tablettene.

Eksempel E ( tabletter): Bestanddeler til 100.000 tabletter:

i form av et pulver, blandes med karboksymetylstivelse (2) i en roterende blandemaskin i 20 minutter, fuktes med destil-lert vann og eltes i 20 minutter.

Den erholdte deigaktige massen granuleres gjennom en sikt på 3,0 mm som er montert på en oscillerende granulator, og tørkes i en luftseng-tørker ved 70°C. De erholdte granulatene kalibreres gjennom en sikt på 1,5 mm og blandes med silisiumdioksyd (4) og magnesiumstearat (5) i en fritt-fall-blandemaskin. Den således erholdte blandingen presses ved hjelp av en roterende tablettmaskin til runde tabletter 515 mg pr. tablett med en hardhet på 120 - 150 N (Heberlein) og en nedbrytningshastighet i den kunstige magesaften (Pharm. Hel. VI) under 15 minutter.

Fremstilling av suspensjonen

"Pharmacoat" dispergeres i vann ved 80°C, titandi-oksyd tilsettes og begge homogeniseres i en "Momorex"-blandemaskin med skruelinjeformede omrørere. Den således erholdte suspensjonen sendes videre til en "Dino-Mill" (med resirkuler-ing) .

Fremstilling av belegginssuspensjonen

"Pharmacoat" dispergeres i vann ved 80°C og farge-stoff suspens jonen tilsettes til den avkjølte dispersjonen ved svak omrøring.

Påføring

Fargestoffsuspensjonen påføres tablettene ved hjelp av kontinuerlig forstøvning. Mengden av luft som blåses inn, må holde tablettene mellom 30 og 3 5°C under påføringen. Tablettene tørkes deretter i en turbin i 10 minutter og ved

50°C under svak omdreining.

Nedbrytingen av disse tablettene med belegg i den kunstige magesaften (Pharm. Hel. VI) er under 60 minutter.

Eksempel G ( kapsler): Bestanddeler til 10.000 kapsler:

Nudlene av (+)-katekin-a-monohydrat kalibreres gjennom en sikt på 1 mm og blandes med stearinsyren og magnesiumstearatet i 20 minutter.

Denne blandingen brukes til fremstillingen av kapslene med størrelse 0 med 500 mg aktiv bestanddel ved hjelp av en passende innkapslingsapparatur.

Nedbrytningen av disse kapslene i kunstig magesaft (Pharm. Heiv. VI) er under 15 minutter.

Eksempel H ( pulver)

20 g (+)-katekin-a-monohydrat erholdt i eksempel 4 ble blandet med 20 g laktose hvorved man fikk et pulver (det farmasøytiske preparat A).

Til sammenligning ble 20 g av (+)-katekin-8-mono hydratet blandet med 20 g laktose hvorved man fikk et pulver (sammenlignende farmasøytisk preparat A).

Det farmasøytiske preparatet A ifølge oppfinnelsen og det sammenlignende farmasøytiske preparatet A ble begge lagret 1 uke ved en temperatur på 20°C og en relativ luftfuktighet på 84%, og endringer av vektene av disse preparatene ble undersøkt. Det ble funnet at det farmasøytiske preparatet A ifølge oppfinnelsen ikke oppviste noen endringer i vekt, mens det sammenlignende farmasøytiske preparat A oppviste en vektøkning på 8,8%. Følgelig har preparatet A ifølge oppfinnelsen større lagringsstabilitet enn det sammenlignende farmasøytiske preparat A.

Fig. 3 i tegningene viser stabiliteten til det far-masøytiske preparat A ifølge oppfinnelsen (linjen fås ved å knytte sammen punktene i fig. 3) mot ultrafiolett lys sammen med stabiliteten av det sammenlignende farmasøytiske preparat A (linjen fås ved å knytte sammen de små sirklene). Eksperimentet ble utført på samme måte som i eksempel 4. Det ses av fig. 3 at det farmasøytiske preparat A ifølge oppfinnelsen har større stabilitet mot ultrafiolett lys enn det sammenlignende farmasøytiske preparat A.

Eksempel I ( tabletter)

(+)-katekin-a-monohydratkrystallene erholdt i eksempel 4 ble pulverisert til en størrelse på 10 ym og 26 5 g av det resulterende pulver ble blandet med 8 g karboksymetyl-cellulosekalsium og 2 g magnesiumstearat. Blandingen ble

tablettert ved hjelp av en roterende tablettmaskin (med et stempel på 9 mm i diameter og 11R, tablettvekt 275 mg) hvorved man fikk tabletter av et a-monohydrat (det farmasøytiske preparat B ifølge oppfinnelsen).

Til sammenligning ble ( + ) -katekin-|3-monohydratkry-staller tablettert på samme måte som ovenfor hvorved man fikk

tabletter av g-monohydratet (sammenlignende farmasøytisk preparat B) .

Det farmasøytiske preparat B ifølge oppfinnelsen og det sammenlignende farmasøytiske preparat B ble begge lagret ved en temperatur på 20°C og en relativ luftfuktighet på 84% og endringer i vekten, tykkelsen og hardheten hos hvert av preparatene ble undersøkt. Hardheten ble målt ved hjelp av en Erweka hardhetstester (modell TB 24, fremstilt av Erweka-Apparatebau). Resultatene er vist i tabell 3.

Som vist i tabell 3 har det farmasøytiske preparatet B ifølge oppfinnelsen større lagringsstabilitet enn det sammenlignende farmasøytiske preparat B.

Eksempel J ( tabletter med belegg)

Tablettene av (+)-katekinmonohydratet i a-formen (det farmasøytiske preparat B ifølge oppfinnelsen) erholdt i eksempel I ble belagt med en beleggsoppløsning bestående av 9 deler hydroksypropylmetylcellulose, 1 del titanoksyd og 90 deler vann ved en hastighet på 11 mg pr. tablett. Det det så erholdte belagte tabletter av a-monohydratet (det farmasøy-tiske preparat C ifølge oppfinnelsen).

Det farmasøytiske preparat C ifølge oppfinnelsen ble lagret ved en temperatur på 40°C og en relativ luftfuktighet på 80% og oppløsningshastigheten av (+)-katekin fra tablettene ble undersøkt.

Prøven på (+)-katekinoppløsning ble utført på følgende måte. En prøveoppløsning (JPX, første oppløsning,

1 liter) og en prøvetablett ble plassert i en innretning for oppløsningsprøve ("rotary basket method") beskrevet i Japanese Pharmacopoeia. Innretningen ble rotert ved 100 omdr./min. og det ble med regelmessige mellomrom tatt ut prøver av innhol-dene. Mengden (+)-katekin ble bestemt ved spektrofotometri. Resultatene av oppløsningsprøven er vist i tabell 4.

(<*>1): Tiden som forløp før (+)-katekinet oppløstes i en mengde på 50% fra prøvetabletten i prøveoppløsningen.

Eksempel K

Pakninger, tabletter, tabletter med belegg, kapsler og pulvere kan fremstilles på en lignende måte som beskrevet i eksemplene A - J, dersom man i stedet for (+)-katekin-a-monohydrat, bruker (+)-katekin-y-anhydrat eller (+)-katekin-6-anhydrat.

Referanseeksempel 1 (Fremstilling av (+)-katekintetrahydrat, B-monohydrat og n-anhydrat)

(1) Fremstilling av (+)- katekintetrahydrat

Rått katekin (500 g) ble oppløst i 5000 ml vann under oppvarming. Oppløsningen ble hensatt for avkjøling og de utfelte krystallene ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble tørket ved å blåse med luft ved værelsestemperatur i 4 timer hvorved man fikk tetrahydratkrystallene.

Form: hvite nåler.

Smeltepunkt: 95 - 96°C.

Elementæranalyse for C15H14°5•4H2°: Beregnet: C 49,72%, H 6,12%

Funnet: C 49,52%, H 6,07% Vanninnhold: Beregnet: 19,89%

Funnet: 20,05%

Røntgendiffraksjonsspektrum som vist tidligere.

(2) Fremstilling av (+)- katekin- 8- monohydrat

(+)-katekintetrahydratkrystaller (400 g) ble tørket

i en svovelsyredesikkator ved værelsestemperatur og atmosfærisk trykk i 2 dager hvorved man fikk 8-monohydratkrystallene .

Form: hvite nåler.

Smeltepunkt: 170 - 177°C.

Elementæranalyse for c15H14°<g*H>2°<:>Beregnet: C 58,44%, H 5,23%

Funnet: C 58,20%, H 5,10% Vanninnhold: Beregnet: 5,84%

Funnet: 5,80%.

Røntgendiffraksjonsspektrum som vist tidligere.

(3) Fremstilling av (+)- katekin- p- anhydrat

Tetrahydratkrystallene ble tørket ved å blåse med luft ved 100°C i 2 timer.

Form: hvite nåler.

Smeltepunkt: 205 - 210°C (dekomponering).

Elementæranalyse for ci5H]_40g: Beregnet: C 62,07%, H 4,86%

Funnet: C 62,37%, H 4,71% Vanninnhold: Beregnet: 0%

Funnet: 0,2%

Røntgendiffraksjonsspektrum som vist tidligere.

Fig. 4 viser endringer i vanninnholdende (ordinaten

i fig. 4) hos tetrahydratet (linjen fås ved å knytte sammen punktene i fig. 4), B-monohydratet (linjen fås ved å knytte sammen de små sirklene i fig. 4) og n-anhydratet (linjen fås ved å knytte sammen de små trianglene i fig. 4) avhengig av fuktighetsinnholdet (angitt som den relative luftfuktighet på "abscissen i fig. 4) i atmosfæren (20°C) . Eksperimentet ble utført under de samme betingelser som vist i eksempel 4.

Det ses av fig. 4 at vanninnholdet i tetrahydratet gradvis avtar med avtagende fuktighet i atmosfæren, og at vanninnholdende i 3-monohydratet og n-anhydratet gradvis øker med økende fuktighet i atmosfæren inntil de skifter over til tetrahydratet.

Referanseeksempel 2 (Absorbsjons-utskillingsprøve)

Beagle-hunder av hannkjønn med en kroppsvekt på

10 - 11 kg, 4 pr. gruppe, ble fastet i 1 dag og 500 mg, beregnet som anhydrat, av hhv. a-monohydratet, tetrahydratet og 8-monohydratet ble administrert oralt til hundene ved en krysningsmetode. Hhv. 0,5, 1, 2, 3, 4 og 6 timer etter administreringen ble ca. 3 ml blodprøver tatt fra dyrene og sentrifugert. 1 ml av plasmaet ble tatt ut og 2 ml av en acetatbuffer (pH 5,0) og 5 ml etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble rystet. Deretter ble 4 ml av etylacetatlaget i form av et øvre lag tatt ut og inndampet. Til det erholdte faste stoffet ble 30 yl pyridin og 50 yl bis-TMS-trifluor-acetamid tilsatt. Blandingen ble injisert i en gasskromatograf (Gasskromatograf modell 163, et produkt fra Hitachi Limited, kolonne 2% OV-1, 2 m, kolonnetemperatur 280°C, bærergass nitrogen 30 ml/min,). Katekinkonsentrasjonen i plasmaet ble beregnet ut fra størrelsen på toppen i det erholdte gasskromatogrammet (Rt = 4,5 minutter).

Resultatene er vist i fig. 5. I fig. 5 angir abscissen tiden (timer) for blodprøvetaking etter administreringen, og ordinaten angir katekinkonsentrasjonen (yg/ml) i plasmaet. I fig. 5 viser punktene de erholdte resultatene for a-monohydratet og de små sirklene og trianglene viser de erholdte resultatene for hhv. 8-monohydratet og tetrahydratet. Fig. 5 viser at a-monohydratet, tetrahydratet og 8-monohydratet har det samme plasmakonsentrasjonsmønster og at det ikke foreligger noen merkbar forskjell mellom dem. Følgelig har de likeverdig biologisk tilgjengelighet.

(4) Kort beskrivelse av tegningene

Fig. 1 er en grafisk fremstilling som viser forholdet mellom endringer i vanninnholdet hos a-monohydratet og 6-anhydratet ifølge oppfinnelsen, og fuktigheten i atmosfæren

der de oppbevares.

Fig. 2 er en grafisk fremstilling som viser endringer i farge hos a-monohydratet ifølge oppfinnelsen og det kjente 3-monohydratet etter ultrafiolett lysbestråling. Fig. 3 er en grafisk fremstilling som viser endringer i farge hos et farmasøytisk preparat som inneholder a-monohydratet ifølge oppfinnelsen og et farmasøytisk preparat som inneholder det kjente 8-monohydratet. Fig. 4 er en grafisk fremstilling som viser forholdet mellom endringer i vanninnholdene hos det kjente tetrahydratet, 8-monohydratet og n-anhydratet, og fuktigheten i atmosfæren der de oppbevares. Fig. 5 er en grafisk fremstilling som viser endringer i plasmakonsentrasjonene av a-monohydratet ifølge oppfinnelsen og det kjente tetrahydratet og 8-monohydratet etter oral administrering.

Claims (15)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av'a-monohydratet av (+)-katekin som har de følgende ni gitteravstander og relative strålingsstyrker i sitt røntgendiffraksjonsspektrum av pulver erholdt ved å bruke Cu:K -stråler:al

karakterisert ved å a) tilsette krystaller av a-monohydrat av (+)-katekin til en vandig oppløsning som er overmettet alene med hensyn til a-monohydratet av (+)-katekin, la a-monohydratet av (+)-katekin krystallisere ut og samle opp a-monohydratet av (+)-katekin, eller b) holde et fast (+)-katekin som adskiller seg fra a-monohydratformen, eller en blanding derav med en annen fast form av (+)-katekin ved en temperatur mellom ca.

50 og ca. 140°C i nærvær av vann og samle opp a-monohydratet av (+)-katekinet, eller en fremgangsmåte for fremstilling av y-anhydrat av (+)-ka tekin som har de følgende åtte gitteravstander og relative strålingsstyrker i sitt røntgendiffrak-sjonsspektrum erholdt ved å bruke Cu:K -stråler: al

karakterisert ved c) å holde B-monohydratet ved en temperatur på ca. 100 - ca. 130°C og en relativ luftfuktighet på opptil 20% og samle opp y-anhydratet av (+)-katekinet, eller d) varme opp tetrahydratet av (+)-katekinet til en temperatur over dets smeltepunkt og opp til ca. 180°C, tilsette eller ikke tilsette kimkrystaller til den smeltede formen av y-anhydratet av (+)-kate kinet og samle opp y-anhydratet av (+)-katekinet, e) varme opp ri-anhydrat av ( + )-katekin til mellom ca. 130 og ca. 180°C i minst 30 minutter ved en relativ luftfuktighet på ca. 0 og samle opp y-anhydratet av (+)-katekinet, eller fremgangsmåte for fremstilling av 6-anhydrat av (+)-katekin som har de følgende elleve gitteravstander og relative strålingsstyrker i sitt røntgendiffraksjonsspektrum erholdt ved å bruke Cu:K -stråler:al

karakterisert ved å f) holde n.-anhydratet ved en temperatur på ca.

100 - ca. 130°C og en relativ luftfuktighet på opptil 20%, og samle opp 6-anhydratet av (+)-katekinet, eller g) varme opp tetrahydratet av (+)-katekinet til en temperatur på over dets smeltepunkt og opp til 180°C, tilsette eller ikke tilsette kimkrystaller av 6-anhydratet av (+)-katekinet til den smeltede formen, og samle opp 6-anhydratet av (+)-katekinet, eller h) varme opp 8-monohydratet av (+)-katekinet til en temperatur mellom ca. 50 og ca. 9 0°C ved en relativ luftfuktighet opptil 20%, og samle opp 6-anhydratet av (+)-katekinet .

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av a-monohydrat av (+)-katekin i en krystallform som er fri eller i det vesentlige fri for andre kjente krystallformer av (+)-katekin, karakterisert ved i tillegg til de nevnte ni gitteravstander og relative strålingsstyrker ifølge krav 1 å ha de følgende åtte gitteravstander og relative strålingsstyrker:

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av y-anhydrat av (+)-katekin i en krystallform som er fri eller i det vesentlige fri for andre kjente krystallformer av (+)-katekin, karakterisert ved i tillegg til de nevnte åtte gitteravstander og relative strålingsstyrker ifølge krav 1 å ha de følgende seks gitteravstander og relative strålingsstyrker:

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-anhydrat av (+)-katekin i en krystallform som er fri eller i det vesentlige fri for andre kjente krystallformer av (+)-katekin, karakterisert ved i tillegg til de nevnte elleve gitteravstander og strålingsstyrker ifølge krav 1 å ha de følgende seks gitteravstander og relative strålingsstyrker :

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at a-monohydratet av (+)-katekinet fremstilles ved etter tilsetting av krystaller av a-monohydratet av (+)-katekinet å avkjøle en overmettet vandig oppløsning som inneholder ca. 10 - ca. 20% (+)-katekin erholdt ved å opp-løse tetrahydrat av (+)-katekin ved en temperatur på ca. 80°C i vann.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av a-monohydrat av (+)-katekin, karakterisert ved at tetrahydratet, B-monohydratet eller n-anhydratet av (+)-katekin suspenderes i vann og varmes opp til ca. 60 - 80°C.

7. Fremgangsmpte ifølge krav 1 for fremstilling av a-monohydrat av (+)-katekin, karakterisert ved at tetrahydratet, B-monohydratet eller n-anhydratet av (+)-katekin i form av et tørt pulver oppvarmes til ca.

60 - 80°C i en atmosfære med en relativ luftfuktighet på ca.

70 - ca. 90%.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at a-monohydratet av (+)-katekin fremstilles ved å varme opp tetrahydratet av (+)-katekinet til ca. 140 - 150°C inntil ca. 3 mol av vannet som er tilstede i tetrahydratet, er fordampet, og la den smeltede formen avkjøles.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av y-anhydrat av (+)-katekin, karakterisert ved at B-monohydratet av (+)-katekinet holdes i ca. 50 - 80 timer ved en temperatur på ca. 110 - 130°C og en relativ luftfuktighet på ca. 0 - 20%.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av y-anhydrat av (+)-katekin, karakterisert ved at tetrahydratet av (+)-katekinet varmes opp til ca. 140 - 150°C hvorved vannet fordamper, og at den smeltede fasen tilsettes kimkrystaller av y-anhydratet av (+)-katekinet.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av y-anhydrat av (+)-katekin, karakterisert ved at n-anhydratet av (+)-katekinet varmes opp til en temperatur på ca. 150 - ca. 170°C i ca. 30 minutter.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-anhydrat av (+)-katekin, karakterisert ved at n_rn°nohydratet av ( + )-katekinet holdes i ca. 10 - 30 timer ved en temperatur på ca. 100 - 120°C og en relativ luftfuktig het på ca. 1 - ca. 10%.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-anhydrat av (+)-kat ekin, karakterisert ved at tetrahydratet av (+)-katekinet varmes opp til ca. 140 - 150°C hvorved vannet fordamper, og den smeltede fasen tilsettes kimkrystaller av 6-anhydratet av (+)-katekinet.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-anhydrat av (+)-katekin, karakterisert ved at B-monohydratet av (+)-katekinet varmes opp til en temperatur mellom ca. 50 og ca. 90°C i ca. 45 - ca. 50 timer ved en relative luftfuktighet på ca. 15%.

15. Fremgangsmåte a) ifølge krav 5, karakterisert ved at kimkrystallene fremstilles in situ ifølge fremgangsmåtevariant b).