KR20010032555A - 결정형 암루비신 염산염 - Google Patents

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Abstract

하기 표 1에 기재된 회절각(2θ)과 상대 강도의 평균값을 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 β형 결정형 암루비신 염산염은 우수한 열안정성을 가지며, 동결 건조 조성물의 제조에 사용된다.
〈표 1〉
회절각(2θ)(평균값) 상대 강도(%)(평균값) 6.3 100 6.7 56 10.1 44 15.3 36 20.3 56 25.6 37 26.5 61 26.9 52

Description

결정형 암루비신 염산염 {Crystalline Amrubicin Hydrochloride}
하기 화학식으로 나타내어지고 이하 "암루비신 염산염"이라 지칭하는 (7S,9S)-아세틸-9-아미노-7-[(2-디옥시-β-D-에리쓰로-펜타피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,11-디히드록시-5,12-나프타센디온 염산염 및 그의 암의 화학요법제로서의 용도는 일본 특허 공고 공보 제 3-5397호 및 미국 특허 제 4,673,668호에 개시되어 있다.
그러나, 이들 특허는 열에 안정한 결정형 암루비신 염산염을 구체적으로 개시하고 있지는 않다.
일본 특허 제 2,603,480호 및 미국 특허 제 4,952,566호에는 L-시스테인과 같은 물질을 함유하는 암루비신 염산염의 안정한 제제가 개시되어 있다. 이들 특허는 안정화된 주사용 제제를 개시하고 있으나 약물로서 또는 원약으로서의 암루비신 염산염 자체의 안정화를 개시하고 있지는 않다.
〈발명의 개시〉
본 발명자들은 암루비신 염산염의 결정형에 대한 연구를 집중적으로 진행해왔으며, 이하 "β형 결정형 암루비신 염산염"이라고 지칭하는, 우수한 열안정성을 지닌 특정한 결정형의 암루비신 염산염을 드디어 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 기재사항을 제공하는 것이다.
[1] 하기 표 1에 주어진 분말 X선 회절 패턴을 가지는 결정형 암루비신 염산염.
회절각(2θ)(평균값) 상대 강도(%)(평균값)
6.3 100
6.7 56
10.1 44
15.3 36
20.3 56
25.6 37
26.5 61
26.9 52
[2] 암루비신 염산염을 15oC 이상의 온도에서 결정화하는 것을 포함함을 특징으로 하는 제 [1] 항 기재의 결정형 암루비신 염산염의 제조 방법.
[3] 제 [2] 항에 있어서, 15oC 이상의 온도에서 (a) 친수성 유기 용매 및 (b) 물 또는 물과 친수성 유기 용매와의 혼합물 중의 암루비신 염산염의 용액의 혼합물로부터 암루비신 염산염 결정화를 포함함을 특징으로 하는 방법.
[4] 제 [2] 항에 있어서,
(1) 암루비신 염산염을 물 또는 물과 친수성 유기 용매와의 혼합물 중에 용해시키고,
(2) 용액의 pH를 pH 1.5 내지 pH 4의 값으로 조정하고,
(3) 15oC 이상의, 바람직하게는 50oC 이하의 온도에서 용액을 친수성 유기 용매에 첨가하여 암루비신 염산염을 결정화시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
[5] 제 [2], [3], 또는 [4] 항에 있어서, 결정화 온도가 22oC 내지 40oC인 방법.
[6] 제 [3], [4], 또는 [5] 항에 있어서, (a) 친수성 유기 용매가 아세톤, 이소프로판올 또는 아세토니트릴인 방법.
[7] 제 [1]항 기재의 암루비신 염산염을 물에 용해시켜, 용해된 암루비신 염산염을 동결 건조시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 암루비신의 동결 건조 제제의 제조 방법.
[8] 제 [7] 항에 있어서,
(1) 제 [1]항 기재의 결정형 암루비신 염산염 및 L- 시스테인 또는 그의 염을 물에 용해시키고,
(2) 용액의 pH를 pH 2 내지 pH 5의 값으로 조정하고,
(3) 용해된 암루비신 염산염을 동결 건조시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
[9] 제 [1]항 기재의 결정형 암루비신 염산염의 동결 건조 제약 조성물 제조에 있어서의 용도.
[10] 제 [1]항에 있어서, 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 결정형 암루비신 염산염.
[11] 암 치료를 요하는 환자에게 동결 건조형 결정형 암루비신 염산염을 주사하여 암을 치료하는데 사용하기 위한 동결 건조형 결정형 암루비신 염산염을 포함하는 약물의 제조에 있어서의 제 [1]항 기재의 결정형 암루비신 염산염의 용도.
[12] 제 [1]항 기재의 결정형 암루비신 염산염 및 제약상 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물.
[13] 제 [7] 또는 [8]항에 따라 제조된 암루비신 염산염의 동결 건조 제제를 암 치료를 요하는 사람에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 암 치료 방법.
[14] 제 [12]항 기재의 제약 조성물을 암 치료를 요하는 사람에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 암 치료 방법.
본 발명은 약물로서 유용한 결정형의 암루비신 염산염에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 β형 결정형 암루비신 염산염의 분말 X선 회절 스펙트럼도.
도 2는 참고예 1에서 얻어진 α형 결정형 암루비신 염산염의 분말 X선 회절 스펙트럼도.
본 발명의 β형 결정형 암루비신 염산염은 15oC 이상의 온도에서, 암루비신 염산염을 아주 약간 또는 약간 용해시킬 수 있는 물과 친수성 유기 용매와의 혼합물과 같은 용매로부터 암루비신 염산염을 결정화시킴으로써 제조할 수 있다. 특히, β형 결정형 암루비신 염산염은 (a) 친수성 유기 용매 및 (b) 물과 친수성 유기 용매와의 혼합물 중의 암루비신 염산염의 용액을 15oC 이상의 온도에서 혼합하여 암루비신 염산염을 결정화시킴으로써 제조할 수 있다.
친수성 유기 용매를 가하기 전에, 암루비신 염산염은 상기 언급한 (본 명세서에서 이하 "암루비신 염산염을 용해시키는 용매"로 지칭하는) 물 또는 물과 친수성 유기 용매와의 혼합물 중에 용액 상태로 존재한다. 물과 친수성 유기 용매의 혼합물중 물의 양은 예를 들어, 친수성 유기 용매 1부 당 1 중량부 이상, 바람직하게는 1 내지 3 중량부이다.
암루비신 염산염을 용해시키는 용액의 양은 예를 들어, 암루비신 염산염 1부 당 5 내지 50 중량부, 바람직하게는 10 내지 30 중량부이다.
암루비신 염산염 용액의 pH는 바람직하게는 pH 1.5 내지 pH 4, 더욱 바람직하게는 pH 2 내지 pH 3의 값이 되도록 용액에 산을 가해 조정한다. 적합한 산은 염산, 및 포름산, 아세트산 및 프로피온산과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6알칸산이며, 바람직한 예는 아세트산이다.
한 실시양태에서 암루비신 염산염 용액은 암루비신을 묽은 염산 중에 용해시켜 제조한다.
암루비신 염산염 용액은 미리 제조하여 0 내지 20oC, 바람직하게는 0 내지 5oC의 온도에서 보존할 수도 있다.
적합한 친수성 유기 용매는 케톤, 알콜, 니트릴 및 에테르 및 그의 혼합물과 같은 불활성 유기 액체를 포함한다. 케톤 용매는 아세톤, 2-부타논, 3-펜타논 및 4-메틸-2-펜타논과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C6케톤을 포함하며, 바람직한 예는 아세톤이다. 알콜 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6알콜을 포함한다. 바람직한 예는 2-프로판올이다. 니트릴 용매는 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C6니트릴을 포함하며, 바람직한 예는 아세토니트릴이다. 에테르 용매는 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산과 같은 5 또는 6원 고리의 시클릭 에테르과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 C4-C6에테르를 포함한다.
(a) 친수성 유기 용매는 암루비신 염산염을 용해시키는 용매에 사용된 것과 동일할 수도 상이할 수도 있다. 암루비신 염산염 용액과 혼합되는 친수성 유기 용매의 양은 예를 들어 암루비신 염산염 용액 1부 당 1 내지 100 중량부, 바람직하게는 5 내지 50 중량부, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 중량부일 수 있다. 암루비신 염산염 용액과 혼합되는 친수성 유기 용매의 온도는 예를 들어 15 내지 50oC, 더 바람직하게는 22 내지 40oC일 수 있다. 가장 중요한 것은 암루비신 염산염이 결정화되는 용액이 결정화되는 동안 온도가 15oC 이상이어야 한다는 것이다.
암루비신 염산염 용액과 친수성 유기 용매를 혼합하는 시간은 제한이 없으나 바람직하게는 10분 내지 1일의 범위이다.
혼합 후에, 혼합물은 바람직하게는 대략 일정한 온도에서 바람직하게는 30분 내지 1일간, 더욱 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 결정화가 완결되도록 보존한다. 결정화가 촉진되도록 β형 결정형 암루비신 염산염의 시드 결정을 혼합물에 가할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 결정은 통상의 과정으로, 예를 들어 감압하 여과 또는 원심분리 여과를 통해 회수하여, 결정을 건조시켜 본 발명의 β형 결정형 암루비신 염산염을 얻는다.
β형 결정형 암루비신 염산염은 또한 다른 형태의 결정형 암루비신 염산염 또는 몇몇 형태의 결정형 암루비신 염산염의 혼합물을 상기에 기술한 과정을 거쳐 제조할 수도 있다.
때때로, 결정화에 사용된 친수성 유기 용매가 β형 결정형 암루비신 염산염에 남게된다. 이러한 경우, 원한다면, 결정을 습윤화시키고 습윤된 결정을 재건조시킴으로써 결정으로부터 유기 용매를 제거할 수 있다.
습윤 처리는 통상의 방식으로, 예를 들어 0 내지 50oC, 바람직하게는 10 내지 30oC에서 결정을 습윤 대기 하에 두어 수행할 수 있다. 습윤 대기는 상대 습도가 50 내지 95%이며, 더 바람직하게는 80 내지 90%의 상대습도를 지닌다. 습윤 대기의 압력은 제한되지는 않으나 보통 1mmHg 내지 1atm이고, 바람직하게는 10mmHg 내지 200mmHg이다. 습윤 처리는 결정 중의 유기 용매의 양을 측정하여 모니터링할 수 있다. 보통, 습윤과정은 약 1 내지 24시간 내에 완결될 수 있다.
건조 처리도 통상의 방식, 예를 들어 0 내지 50oC, 바람직하게는 10 내지 30oC에서 습윤된 결정을 감압시키는 방식으로 수행할 수 있다. 건조시의 압력은 예를 들어 200mHg 미만, 바람직하게는 1 내지 50mmHg일 수 있다. 건조 처리는 결정 중의 물의 양을 측정하여 모니터링할 수 있다. 보통 건조는 1 내지 24시간 내에 완결될 것이다.
암루비신 염산염의 동결 건조 제제는 물에 β형 결정형 암루비신 염산염을 용해시키고, 용해된 암루비신 염산염을 동결 건조시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는 암루비신 염산염의 동결 건조 제제는
(1) β형 결정형 암루비신 염산염 및 L-시스테인 또는 그의 염을 물에 용해시키고,
(2) 용액의 pH를 pH 2 내지 pH 5의 값으로 조정하고,
(3) 용해된 암루비신 염산염을 동결 건조시켜 제조할 수 있다.
특히, 암루비신 염산염의 동결 건조 제제는 일본 특허 제 2,603,480호 및 미국 특허 4,952,566호에 기술된 방법을 사용하되 β형 결정형 암루비신 염산염을 사용하여 제조될 수 있다.
L-시스테인의 적합한 염은 염산염 및 황산염을 포함한다. L-시스테인 또는 그의 염의 바람직한 양은 예를 들어 β형 결정형 암루비신 염산염 각 20mg 당 0.1 내지 50mg, 더 바람직하게는 0.6 내지 9mg일 수 있다. β형 결정형 암루비신 염산염 및 L- 시스테인 또는 그의 염의 용액의 pH는 바람직하게는 pH 2 내지 pH 5, 더 바람직하게는 pH 2.5 내지 pH 3.5의 값으로 조정한다. 수산화나트륨 및 탄산나트륨과 같은 알칼리 수산화물 또는 탄산염 및 염산 및 황산과 같은 무기산을 pH 조정제로서 가할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 pH가 조정된 용액은 원한다면 멸균 여과와 같은 추가 공정 단계를 거칠 수 있으며, 이후 바이알에 충전되고, 암루비신 염산염의 분말 동결 건조 제제를 제조하기 위해 동결 건조를 거치게 된다.
원한다면 통상의 부형제와 같은 첨가제를 동결 건조 이전, 동안 또는 이후에 가할 수도 있다.
암루비신 염산염의 동결 건조 제제는 주사제 또는 다른 제제로 적용되기 직전 주사용 물과 같은 적합한 용매에 용해시킬 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 본 발명을 제한함이 없이 자세하게 설명할 것이다.
〈실시예 1〉
β형 결정형 암루비신 염산염
1N 염산(2.05g)과 아세트산(0.75g)을 0 내지 5oC에서 물(10g) 및 아세톤(6.7g)중의 암루비신(1.0g)의 용액에 가하고, pH를 2.5로 조정하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 30 내지 34oC에서 아세톤(280g)에 붓고 3시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과를 통해 수집하고 아세톤(9.8g)으로 세척해 암루비신 염산염의 습윤된 결정을 얻었다. 습윤된 결정을 다시 아세톤(280g)과 물(11.8g)의 혼합물에 가하고 30 내지 34oC에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 결정을 수집하고 아세톤(9.8g)으로 세척해 실온에서 감압 하에 건조시켰다.
이후, 결정이 습윤되도록 젖은 여과지 조각과 함께 진공 데시케이터 중에 놓고 실온에서 50mmHg의 압력 하에서 8시간 동안 방치하여 결정 중의 아세톤을 제거하였다. 이후 결정을 실온에서 10mmHg의 압력 하에서 진공 데시케이터에 방치해 β형 결정형 암루비신 염산염(1.02g)을 얻었다.
〈실시예 2〉
β형 결정형 암루비신 염산염
1N 염산(3.65g)과 아세트산(1.31g)을 0 내지 5oC에서 물(15g) 및 아세토니트릴(10.1g) 중의 암루비신(1.5g)의 용액에 가하고, pH를 2.5로 조정하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 30 내지 34oC에서 아세토니트릴(420g)에 붓고 β형 결정형 암루비신 염산염의 시드 결정(3mg)을 용액에 가한 후, 3시간 동안 교반하였다. 형성된 결정을 여과를 통해 수집하고 아세토니트릴로 세척해 얻어진 암루비신 염산염의 습윤된 결정을 실온에서 감압 하에 건조시켰다.
이후, 결정 중의 아세토니트릴을 실시예 1에서와 유사한 방법으로 제거하여 β형 결정형 암루비신 염산염(1.44g)을 얻었다.
〈실시예 3〉
β형 결정형 암루비신 염산염
결정화 단계에서 아세토니트릴 대신에 이소프로판올(420g)을 사용하고, 세척 단계에서 아세토니트릴 대신에 이소프로판올(420g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2의 방법을 그대로 반복하였다.
이후, 결정 중의 이소프로판올을 실시예 1에서와 비슷한 방법으로 제거하여, β형 결정형 암루비신 염산염(1.17g)을 얻었다.
〈참고예 1〉
다른 결정형의 암루비신 염산염.
반응 혼합물을 30 내지 34oC 대신에 10 내지 14oC에서 아세톤에 붓는 것을 제외하고는 실시예 1을 그대로 반복했다.
이후 결정중의 아세톤을 실시예 1에서와 비슷한 방법으로 제거하여 이하 "α형 결정형 암루비신 염산염"이라고 지칭하는 또다른 결정형의 암루비신 염산염(1.07g)을 얻었다.
〈실시예 4〉
결정형 암루비신 염산염의 분말 X선 회절 스펙트럼
분말 X선 회절 스펙트럼은 X선 회절 분광계 RINT 2500V(리까가꾸 일렉트릭사(Rikagaku Electric Co. Ltd.))를 사용하여 1.541Å의 Cu·K α로 측정하였다.
실시예 1에서 얻은 β형 결정형 암루비신 염산염의 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각과 상대 강도의 평균값을 상기 표 1에 나타내었다. 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 1에 나타나있다.
참고예 1에서 얻은 α형 결정형 암루비신 염산염의 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 2에 나타나 있다.
회절각의 평균값은 보통의 정확도, 예를 들어 약 ±0.1을 가진다. 상대 강도 역시 보통의 정확도를 갖는다
〈실시예 5〉
결정형 암루비신 염산염의 보존 안정성
실시예 1에서 얻은 β형 결정형 암루비신 염산염 및 참고예 1에서 얻은 α형 결정형 암루비신 염산염을 각각 80oC의 온도에서 24시간 동안 방치시켰다. 이후 결정의 잔류량을 고성능 액체 크로마토그래피를 사용해 측정하였다. 출발 시점에서의 양을 100%로 정의하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
암루비신 염산염 잔류량(%)
β형 결정형 100.4
α형 결정형 92.2
본 결과는 본 발명의 β형 결정형 암루비신 염산염이 α형 결정형 암루비신 염산염보다 높은 열안정성을 갖는다는 것을 나타낸다.
〈실시예 6〉
암루비신 염산염의 동결 건조 제제
실시예 1에서 얻은 β형 결정형 암루비신 염산염(20mg), L-시스테인 염산염 일수화물(12mg) 및 락토오스(50mg)를 0 내지 5oC의 주사용 증류수(10ml)에 용해시켰다. 여기에 소량의 수산화나트륨 및 염산을 pH가 약 2.5로 조정될 때까지 가했다. 이후 혼합물을 멸균 여과시키고 바이알에 충전한 후(각 18ml), 동결 건조시키고 고무 마개로 밀봉하여 암루비신 염산염의 동결 건조 제제를 얻었다.
〈실시예 7〉
암루비신 염산염의 동결 건조 제제
실시예 1에서 얻은 β형 결정형 암루비신 염산염(20mg), L-시스테인 염산염 일수화물(3.2mg) 및 락토오스(50mg)를 0 내지 5oC의 주사용 증류수(10ml)에 용해시켰다. 여기에 소량의 수산화나트륨을 pH가 약 3.0으로 조정될 때까지 가했다. 이후 혼합물을 멸균 여과시키고 바이알에 충전한 후(각 18ml), 동결 건조시키고 고무 마개로 밀봉하여 암루비신 염산염의 동결 건조 제제를 얻었다.

Claims (14)

  1. 하기 표에 기재된 회절각(2θ)과 상대 강도의 평균값을 가지는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 결정형 암루비신 염산염.
    〈표 1〉
    회절각(2θ)(평균값) 상대 강도(%)(평균값) 6.3 100 6.7 56 10.1 44 15.3 36 20.3 56 25.6 37 26.5 61 26.9 52
  2. 암루비신 염산염을 15oC 이상의 온도에서 결정화하는 것을 포함함을 특징으로 하는 제 1항 기재의 결정형 암루비신 염산염의 제조 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 15oC 이상의 온도에서 (a) 친수성 유기 용매 및 (b) 물 또는 물과 친수성 유기 용매와의 혼합물 중의 암루비신 염산염의 용액의 혼합물로부터 암루비신 염산염을 결정화하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2항에 있어서,
    (1) 암루비신 염산염을 물 또는 물과 친수성 유기 용매와의 혼합물 중에 용해시키고,
    (2) 용액의 pH를 pH 1.5 내지 pH 4의 값으로 조정하고,
    (3) 15oC 내지 50oC의 온도에서 용액을 친수성 유기 용매에 첨가하여 암루비신 염산염을 결정화시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 온도가 22oC 내지 40oC인 방법.
  6. 제 3항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 친수성 유기 용매가 아세톤, 이소프로판올 또는 아세토니트릴인 방법.
  7. 제 1항 기재의 결정형 암루비신 염산염을 물에 용해시켜, 용해된 암루비신 염산염을 동결 건조시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 암루비신 염산염의 동결 건조 제제의 제조 방법.
  8. 제 7항에 있어서,
    (1) 제 1항 기재의 결정형 암루비신 염산염 및 L-시스테인 또는 그의 염을 물에 용해시키고,
    (2) 용액의 pH를 pH 2 내지 pH 5의 값으로 조정하고,
    (3) 용해된 암루비신 염산염을 동결 건조시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 기재의 결정형 암루비신 염산염의 동결 건조 제약 조성물의 제조에 있어서의 용도.
  10. 제 1항에 있어서, 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 결정형 암루비신 염산염.
  11. 암 치료를 요하는 환자에게 동결 건조형 결정형 암루비신 염산염을 주사하여 암을 치료하는데 사용하기 위한 동결 건조형 결정형 암루비신 염산염을 포함하는 약물의 제조에 있어서의 제 1항 기재의 결정형 암루비신 염산염의 용도.
  12. 제 1항 기재의 결정형 암루비신 염산염 및 제약상 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물.
  13. 제 7항 또는 8항에 따라 제조된 암루비신 염산염의 동결 건조 제제를 암 치료를 요하는 사람에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 암 치료 방법.
  14. 제 11항 기재의 제약 조성물을 암 치료를 요하는 사람에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 암 치료 방법.
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