CH374644A - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem a-Äthyl-phenylacetylharnstoff - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von optisch   alçhvem      a-Athyl-phenylacetylharnstoff   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem   a-Athyl-phenylacetyl-    harnstoff, eines neuen chemischen Stoffes, der besonders für die Behandlung von Epilepsie   uns nicher    Krankheiten verwendet werden kann.



   Zur Behandlung ng von Epilepsie und Ïhnlichen Krankheiten ist schon eine grosse Anzahl von Verbindungen   vorgaschlagen worden, aber    die meisten dieser Verbindungen weisen neben ihrer an epileptischen   Wirbung auch eine einschläfernde Wirkung    auf. Mit solchen Mitteln behandelte Patienten werden infolgedessen schlÏfrig, was im tÏglichen Leben unerw nscht ist. Es wird   auch racemischer a-Athyl-      phenyilacetylhamstoff,    der unter der Bezeichnung Pheneturide bekannt ist, als Anti-epilepticum verwendet, welches   Produit    aber auch Nachteile aufweist.



   Versuche haben nun   gezeigt,dassdieoptisch    aktiven   d-und      l-Isomere    des   α-¯thyl-phenylacetyl-       bamstOEfs, welche neue Stoffe sind, unerwartete thera-    peutische Eigenschaften besitzen, die ihre Verordnung in der Behandlung von Epilepsie und Ïhnlichen Zuständen praktisch ohne einschlÏfernde oder aufregende Nebenwirkung auf den Patienten   ermög-    lichen.



   Es hat sich   unerwanteterweise gezeigt, dass    zwar beide optisch aktiven   Isomere eine anti-epiileptische    Wirkung   haben, das d-Isomer    aber eine   aufregende    und das l-Isomer eine sedative Wirkung aufweist.



   Die excitive Wirkung des d-Isomers erm¯glicht, eine anti-epileptische Zusammensetzung zu bilden, welche praktisch weder sedative noch excitive Eigenschaften aufweist ; wenn man   nämlich dem d-Isomer      genau soviel Schlafanituel    (z.   .    ein n Barbiturat) zumischt, um die excitive Wirkung des d-Isomers zu kompensieren, erhÏlt man eine Zusammensetzung, welche bei Einnahme   anti-epileptische    Eigenschaften hat, ohne nennenswente sedative oder einschlÏfernde Wirkungen zu zeigen.

   Man kann insbesondere die   excitiven    Eigenschaften des   d-Isomers-dadurch kom-    pensieren, dass man diesem   genügend anti-epilep-    tisches, aber sedatives l-Isomer zumischt, um eine antiepileptische   Zusammensetzungohneumeriwünschte       sedative,einschläferndeoderanregendeWirikungen    zu erhalten.



   Die   beiden neuen Verbindungen, und zwar d-a-      Athyl-phenylacetyll1arnstoff    und   1-a-Athyl-phenyl-    acetylharnstoff, haben die   untenstehenden      physika-    lischen Eigenschaften, die an den   reinsten erhaltenen    Präparaten ermittelt worden sind.

   Zu Vergleichs  zweoken    werden auch die   entsprechenden Eigen-    schaften des   racemischen      a-Athyl-phenylacetylharn-      staffs    angeführt :
Smp.   o      [ (AtOH)       d-α-¯thyl-phenylacetylharnstoff 168-169 + 54¯ 1-α-¯thyl-phenylacetylharnstoff 162-163 -51,6¯      Racem.      a-Sithyl-phenylacetylharn6toff    147-148 0¯
Zwecks Behandlung von Epilepsie und Ïhnlichen Zuständen setzt man dem   d-a-Athyl-phenylacetyl-    hamstoff zweckmässig so viel eines oder mehrerer Schlafmittel oder Beruhigungsmittel zu,   dal3    die Zusammensetzung weder excitive noch sedative Wirkun, hervorruft.

   Solche Mittel umfassen z. B. die   Barbiturate und insbesondere den l-α-¯thyl-phenyl-      acetybarnstodf,    der eine sedative Wirkmng hat. Die Schlafmittel, die verwendet werden können, umfassen auch   Diphenyl-hydantoin    und Phenyllacetylharnstoff oder ein anderes anti-epileptisches Mittel mit sedativer Wirkung.   



   Besonders vorteilhafte Wirkung zeigen Zusam-    mensetzungen aus beiden optisch aktiven Isomeren des   a-Athyl-phenylacetylharnstoffs, in welchem das Ge- wicbtsverhailtnis des d-Isomers zum 1-Isomer zwi-    schen   1    :   3      : und 1 :    1, 25 beträgt, insbesondere etwa 30-40   Gew.-Teile    d-Isomer und 60-70   Gew.-Teile    des   Msomers.    Am   wirksamsten hat sich eine Zusam-    mensetzung aus 65   Gew.-Teilen      des 1-Isomers    und 35   Gew.-Teilen    des d-Isomers erwiesen.



   Wird ein Barbiturat in Verbindung mit dem   d-Isomer    verwendet, so wird dessen Menge von Verbindung zu Verbindun g verschieden sein. Die Barbiturate, die mit gutem Erfolg verwendet werden k¯n  nem, umfassen die folgenden Verbrndungan    :   Dial   (5,   5-Diallyl-barbitursäure, Markenprodukt),   Promi-    nal (N-Methyl-5-phenyl-5-Ïthyl-barbitursÏure, Markenprodukt), Secobarbital (5-Allyl-5-[1'-methyl-butyl]   banbitursäure), Butafbarbital (5-Athyl-5-sek. butyl-    barbitursÏure), ¸Veronal¯ (5, 5-DiÏthyl-barbitursÏure, Markenprodukt), und Phenobanbital (5-Phenyl-5 Ïthyl-barbitursÏure).

   Die Wirkung des d-Isomers in bezug auf die Reduktion der   einschliafernden    Wirkung van   einigen Barbituraten wird    in folgender   Ta ; belle    gezeigt : Wirkung von   d-α-¯thyl-phenylacetylharnstoff    auf den durch Barbiturate verursachten Schlaf von Meersohweinchen :

  
Dosis Mittlere Verkürzung   
Barbiturat Dosis an d-Isomer Zahl Schlafdauer der Schlafdauer mg/kg per os mg/kg per os der Tiere in Minuten in %    ¸Dial¯ (Markenprodukt) 30 50 5 146
30 - 5 202 ¸Prominal¯ (Markenprodukt) 60 50 5 57
60 - 5 88    Secobarbital 15 505108
15-5 168    Butabarbital 40 100 5 113
40 - 5 136 ¸Veronal¯ (Markenprodukt) 50 50 5 54
50 - 5 90   Phendbarbital    30   50542   
30-5 51
Es soll bemerkt werden, da¯ das l-Isomer von    α

  -¯thyl-phenylacetylharnstoff auch allein verwendet    werden kann, wenn man   Epilepsie mit einem Mittel    sedativer Nebenwirkung   bebandeln will.    Auch das   d-Isomer    ist an sich brauchbar, wenn eine   Behand-    lung der Epilepsie mit einem Mittel auNregender Wirkung erwünscht ist.



   Die neuen optisch aktiven Isomere k¯nnen an sich in verschiedener Weise hergestellt werden. Man kann das. entsprechende optisch aktive   Saurehalo-      genid,    z. B. das Säurechlorid, mit Harnstoff   um-    setzen, wobei sich   ct-Äthyl-phenylacetylharnstoN      bil-      det.    Die   Umsetzung kanm verschieden geleitet    werden, wie z. B. schon zur Herstellung des racemischen    α-¯thyl-phenylacetylharnstoffs vorgeschlagen wurde;    alle diese Methoden bestehen darin, dass man die Ausgangsstoffe in einem gemeinsamen L¯sungsmittel unter Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt.

   Die Reinheit des Produkts und die Ausbaute sind aber bei Verwendung dieser   Verfahrennicht    sehr hoch.



   Versuche haben jedoch gezeigt, dass, wenn man die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführt,. die Produkte in grösserer Reinheit und höherer Ausbeute erhalten werden als in Lösung.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, da¯ man ein optisch aktives   a-Athyl-    phenylacetylhalogenid mit Harnstoff in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und in Abwesenheit eines L¯sungsmittels umsetzt.



   Das erfindungsgemϯe Verfahren wird   zweck-    mässig bei erhöhter Temperatur durchgeführt, z. B. zwischen 75 und   150 C.   



     Als säurebindendes Mittel    kann z. B.   Phenyl-    dimethylpyrazolon oder ein   Alkalibicarbonat      verwen-    det werden.



   Als Säurehalogenide verwendet man zweckmässig Säurechloride, die man aus der betretenden Säure durch Behandlung mit Thionyl- oder Sulfurylchlorid   erhaltenkann.Die    optisch aktiven Säuren, aus denen die Säurechloride erhalten werden können, stellt man    zweckmässig durch Auftrennung der racemischen a-Athy1-phenylessigsäre in an und für sich bekam-    ter Weise her. Es wurde gefunden, dass ein sehr brauchbarer Weg zur Auftrennung dieser   racemischen    Säure darin besteht, dass man sie mit einer optisch aktiven Base behandelt, dann die erhaltenen Salze fraktioniert kristallisiert und dann die optisch aktiven Säuren zurückgewinnt.

   Zur Durchführung dieser Trennung eignet sich Cinchonidin als Base, nachdem das   d-a-athyl-phenylessagsaure Salz dieser    Base   wen, i-    ger löslich ist als das 1-Isomer. Vorzugsweise soll die    Trennung in wässrigem Athanol einer Konzentration    von etwa   50 /o durchgeführt    werden, weil man so o die zwei Säuren in   reinet    Form   erhält. Nach Frei-    setzen aus dem   Cinchonidinsalz    wird das 1-Isomer der SÏure zweckmässig durch Trennung als ein Codeinsalz weiter gereinigt, woraus man die SÏure wiedergewinnen kann.



   Beispiel l    d-a-Athyl-phenylacetylharnstoff   
Man mischt 2 Mol trockenen Harnstoff mit 1 Mol Phanyldimethyl-pyrazolon und bringt die Mischung in einen Rundkolben mit R hrer. Man giesst dann bei Zimmertemperatur 1 Mol   d-α-¯thyl-phenyl-    acetylchlorid in dieses Gemisch und rührt 15 Minuten lang um, bis sich eine dicke weisse Paste bildet.



  Der Inhalt des   Kolbons    wird   nun unter fortdauern-    dem Rühren langsam erhitzt ; die Masse schmilzt bei etwa   75     C und bildet eine einzige farblose Phase. Diese wird dann 1 Stunde auf   100 C erh^tzt    und dann das Rühren eingestellt, weil das   Dick-    werden der Reaktionsmischung ein weiteres R hren unm¯glich macht. Man erhitzt weiter in einem Ílbad auf 125-130¯C, wobei das Reaktionsgemisch wieder schmilzt, so   daf3    man wieder rühren kann. Nach   emstündifgem Erhitzen    ist die Reaktion beendet.



  Man gewinnt ein praktisch reines Produkt in einer Ausbeute von   75"/o der Theorie.   



   Beispiel 2    1-a-Athyl-phenylacetylharnstoff   
Wird wie in Beispiel   I    hergestellt, mdem man statt   d-α-¯thyl-phenylacetylchlorid 1-α-¯thyl-phenyl-    acetylchlorid verwendet.



   Beispiel 3
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von d-und   1-a-Athyl-phenylacetylharnstoff    aus racemischer   α-¯thyl-phenylessigsÏure.    a) Herstellung von   d-α-¯thyl-phenylessigsÏure   
Man l¯st 200 g raoemische   a-Athyl-phenylessig-    sÏure und 300 g   Cinchonidin    (freie Base) in 2 Liter   50 feigem Äthanol.    Es kristallisieren 360 g eines Salzes aus, dessen freie SÏure eine optische Drehung   von [α]20 D =    + 58, 2  (c = 0, 026 in Benzol) ausweist und 80% des   d-Isomers    enthält. Der Schmelzpunkt des rohen Salzes ist 100  C.



  Die 360 g des rohen Salzes engeben nach Umkristallisation aus 1500 ml 50 %igem Alkohol 300 g eines Salzes, dessen freie SÏure eine optische Drehung von   [a]    D8 = + 68,   5 -      (c-0,    0533 in Benzol) aufweist. Man wiederholt diese Operation dreimal, und es ergibt sich ein optisch reines Salz mit einem Schmelzpunkt von 127¯C., Die freie Säure hat [a] 16 D = + 96,   6     (c = 0, 015 in Benzol). Ausbeute   60%@ b) Herstellung von l-α-¯thyl-phenylessigsÏure   
Man setzt den   Muttedaugen    der obigen zwei ersten   Umknistallisationen    55 g   Cinohonidin (freie    Base) zu, wobei das   Cinchomdmsalz des Msomers    auskristallisiert.

   Die freie SÏure hat [a] 16 =-65  (c = 0, 014   m Benzol). und enthält 84"/o des 1-Iso-    mers. Dieses Cinchonidinsalz unterscheidet sich im Aussehen von   dem d-Isomer, indem es flockig und    leicht ist und   sehr@   langsam kristallisiert. Nach   wieder-    holtem Umkristallisieren aus 50%igem ¯thylalkohol erhÏlt man ein Salz, welches eine optisch reine Säure   von [α]19 D    =   9. 6, 00    (c = 0, 0136 in Benzol)   liefert.   



   Nachdem man das rechtsdrehende Cinchonidinsalz. aus den Mutterlaugen entfernt hat, lässt sich aus der   Mutterlauige    die rohe linksdrehende Säure   mitteitskonzentrierterSalzsäure,Extraktion    mit Benzol   BntEcTnumgdesLösungsmittelsleichtfreisetzen.      



   Die Reinigung dieses Rohproduktes erfolgt fol-    genderma¯en: 6, 3 g   Tohe    linksdrehende SÏure werden in 120 ml   siedendemÄthanolgelöstund    11, 6 g Codein (freie Base) zugesetzt. Es erfolgt eine langsame Kristallisation, die das Codeinsalz engibt, dessen freie Säure eine Drehung von [a] 18 D =-75  (c = 0, 948 in Benzol) aufweist. Nach zwei   Umkni-      stalilisationen    aus Wasser erhält man das Codeinsalz optisch rein (Smp. 159¯ C). Die freie SÏure zeigt eine Drehung von [a] 19 D =-96, 0  (c = 0, 0245 in Benzol).



  Ausbeute 20%. c) Herstellung von   d-α-¯thyl-phenylacetylchlorid   
Durch Behandlung von d-a-Athyl-phenylessigsäure mit überschüssigem Thionylchlorid erhält man das SÏurechlorid mit einem Kp. von 106-107¯C (20   Torr),      [α]18 D = + 108¯(c = 0,   02 in Benzol).    d)    Herstellung von   l-a-Athyl-phenylacetylchlorid   
Im Wege der gleichen Reaktion wie unter c)    erhält man das Säurechlorid der 1-a-Athyl-phenyl-    essigsäure vom Kp.   109-110 C    (20 Torr),    [a]    19 D =-107¯ (c = 0, 02 in Benzol).

      e)    Herstellung von d-a-Athyl-phenylacetylhamstoff
Man mischt in der KÏlte 12, 8   g      d-a-Athyl-phenyl-    acetylchlorid durch Sch tteln in einem Kolben von 150 ml Inhalt mit 9, 6 g reinem Harnstoff und 16   g    Phenyl-dimethyl-pyrazolon. Man sch ttelt das Gemisch 15   Minute, n in,    der Kalte, dann wird es in einem Wasserbad langsam auf   100     C erwÏrmt und 30 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Die farblose Masse   schmlzt    indessen etwas. Nach Be  endigung    der Reaktion hält man noch für weitere 20 Minuten eine Temperatur von   125-130  C auf-    recht.

   Unter ständigem Rühnen setzt man nach der Reaktion 50 ml 96%igen ¯thylalkohol und 5 ml einer 10%igen Na2CO3-L¯sung zu. Die klare Lö  sung wird nun    in 65 ml Wasser gegossen, wobei der   d-α-¯thyl-phenylacetylharnstoff in wei¯en Nadeln      auskr. istaBsiert Ausbaute    13, 02 g   (75 /o).   



   Eine Umkristallisation aus 80   ml    96%igem Alkohol liefert das reine   d-Isomer,      Smp.      168-169  C.   



   C11H14O2N2 berechnet : C 64, 00% H 6, 70% N 13,59%    gefunden : C    64, 03% H 6,75% N 13,60%    [α]    17 D = + 54,0¯ (c = 0, 01 in Athanol)    [α] 22 D = + 53,8¯    (c = 0, 01 in Aceton)     [α] 22 D = + 48,2¯ (c = 0,01 in Dioxan)
Har5te!lunigvon1-a-Äthyl-phenylacetylbamis.toff   
3, 6 g   l-&alpha;-¯thyl-phenylacetylchlorid, 2,5 g Harn-      staff    und 4, 25 g Phenyl-dimethyl-pyrazolon werden wie unter e) umgesetzt. Man erhÏlt   nach UmkristaNi-    sieren aus   50 < '/oigem Alkohol    3, 223 g   1-&alpha;-¯thyl-    phenylacetylharnstoff (70% Ausbeute), Smp. 162   Us    163¯C.



   C11H14O2N2    berechnet : C 64, 00 /o    H 6, 70% N 13,59 % gefunden: C 64,10% H 6,68% N 13,68%    [a]      D =-51, 6     (c   =    0, 01 in Athanol).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem α-¯thyl-phenylacetylharnstoff, dadurch gekennzeich- net, dass man ein optisch aktives α-¯thyl-phenyl- acetylhalogenid mit Harnstoff in Gegenwart eines sÏurebindenden Mittels und in Abwesenheit eines s L¯sungsmittels umsetzt.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein d-a-Athyl-phenylacetyl- halolgen, verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-a-Athyl-phenylacetyl- halogenid verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei erhohter Temperatur durchführt.

   4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, da¯ man die Umsetzung bei einer Temperatur von 75-150 C durchführt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet,dass als säurebindendes Mittel Phenyl dimethyl-pyrazoilon verwendet wird.