DE669989C

DE669989C - Verfahren zur Herstellung von im Imidazolkern am Stickstoff basisch substituierten Imidazolverbindungen

Info

Publication number: DE669989C
Application number: DED73500D
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Dobke; Dr-Ing Friedrich Keil
Original assignee: Temmler Werke GmbH
Current assignee: Aenova IP GmbH
Priority date: 1936-09-17
Filing date: 1936-09-17
Publication date: 1939-01-09

Description

Verfahren zur Herstellung von im Imidazolkern am Stickstoff basisch substituierten Imidazolverbindungen Es ist bekannt, daß der Imidwasserstoff des Pyrimidinringes durch Aminoalkvlgruppen substituiert werden kann (Patentschrift 343 3a3). Es ist auch bekannt, Imidazole mit freiem Imidwasserstoff durch Behandeln mitAllcylhalogeniden zu alkylieren. Aus den hierüber im Schrifttum (vgl. Berichte der Deutschen C= em. Ges., Bd. 14, S.423 und 1845; Bd.16, S.489, 539, 534, 645; Bd. to, S. 1368, und Monatshefte für Chemie, Bd. 9, S. 6o6) vorhandenen Angaben geht jedoch einwandfrei hervor, daß es sich bei diesen Alkylierungen stets um eine Bildung und nicht um eine Darstellung von Substitutionsprodukten von Imidazolen handelt, soweit überhaupt Angaben über Ausbeuten gemacht werden. Stets tritt neben der Bildung tertiärer Amine auch die Bildung quaternärer Salze ein, und selbst wenn -man den Überschuß an Alkylierungsmitteln verrneidet, so wird die zu erzielende Ausbeute an tertiären Imidazolen wesentlich dadurch vermindert, daß ein Teil der als Ausgangsstoffe verwendeten Imidazolbasen als halogenwasserstoffsaures Salz gebunden wird.
Ferner ist es. bekannt, daß das Silbersalz des Oxvkaffeins mit jodmethyl methliert werden kann. Dabei entsteht jedoch ein' Gemisch aus U- und O-methvliertem Oxykaffein (Meyer-Jacobson, Lehrbuch der org. Chemie, II. Bd., 3. Teit (192o), S.1319).
Während demnach schon bei den einfaehen Alkylierungen von Imidazolen Schwierigkeiten bezüglich Ausbeuten und Einheitlichkeit der Verfahrenserzeugnisse bestehen, tritt dies bei der Darstellung von aminosubstituierten tertiären Imidazolen noch stärker in Erscheinung, wenn man etwa in entsprechender Weise basische Alkylhalogenide auf freie Imidazolverbindungen einwirken läßt. Auch die einfache Alkylierung in Gegenwart wässeriger Alkalien ist wegen der großen Empfindlichkeit der - aminosubstituierten Alkylhalogenide praktisch nicht ohne weiteres für die Darstellung aminosubstituierter Imidazole g er eeignet. Es wurde nun gefunden, daß die wasserfreien Alkalisalze derjenigen Imidazole, die freien Imidwasserstoff nur im Imidazolring enthalten, die technische Durchführung dieser Aminöalkylierungen in wasserfreien Medien ermöglichen. Dabei gelangt man auch dann zu befriedigenden Ausbeuten an basisch substituierten Imidazolen, wenn man einen wegen der Zersetzlichkeit der Aminoalky 1-halogenide- unvermeidlichen Überschuß an Alkylierungsmitteln verwendet. Die Bildung von quarternären Verbindungen konnte keinesfalls beobachtet werden.
Diese Feststellungen waren durchaus über raschend und nach dem Stande der Techni nicht vorauszusehen gewesen.
Die wenigen Angaben des Schrifttums über basich substituierte Imidazolverbindungen (vgl. deutsche Patentschrift 630 771 und amerikanische Patentschrift 2 004 864) lassen einwandfrei erkennen, daß es das technische Ziel der hier beschriebenenVerfahren ist, eine ganz bestimmte Klasse von Imidazolabkömmlingen, nämlich solche, die sich von den Diaminen der Benzol- oder Naphthalinreihe ableiten lassen, durch Einführung eines hochmolekularen Restes in Erzeugnisse zu überführen, die als Salze schäumende wässerige Lösungen geben und die deswegen in der Textilindustrie als Wasch-, Egalisier-, Dispergier- oder Netzmittel usw. verwendet werden sollen. Aus keiner Stelle des Schrifttums ist aber ersichtlich, daß es bekannt gewesen ist, durchEinwirkung vonAminoalkylhalogenverbindungen auf die Metallsalze von Imidazolverbindungen zu wohldefinierten tertiären Imidazolbasen zu gelangen, die als pharmakologisch zu wertende einheitliche Erzeugnisse angesehen werden können.
Daß imFalle der basischenAlkylhalogenide die Umsetzung der Imidazolmetallsalze besondere Vorzüge gegenüber der Umsetzung der freien Basen aufweist, geht aus einem Vergleich der Ausbeuten hervor, die gemäß den Beispielen i und 2 bzw. den entsprechenden Arbeitsweisen ohne Verwendung von Metallsalzen, d. h. also unter Verwendung der freien Imidazolbasen, erhalten werden. Während nach Beispiel i etwa 2o g i-N-ß-Diäthylaminoäthyl-2-methylimidazol erhalten werden, gewinnt man bei der Einwirkung von ß-Chloräthyldiäthylamin auf die freie Methylimidazolbase kaum io g der basisch substituierten Imidazolbase. Noch größer ist der Unterschied bei der Umsetzung gemäß Beispiel 2. Hier werden bei der Verwendung des Natriumsalzes von 40 g Dimethylxanthin 30 g des i, 3-Dimethyl-7-diäthylaminoäthylxanthins erhalten, während aus der freien Kanthinbase bei einem entsprechendenAnsatz nur 12 g gewonnen wurden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren nunmehr leicht zugänglichen basisch substituierten Imidazolverbindungen sollen für therapeutische Zwecke verwendet werden. Beispiel i 16g 2-Methylimidazol werden in 25o ccm heißem Schwerbenzol gelöst; zur Entfernung etwaiger Spuren von Feuchtigkeit wird so lange Schwerbenzol (ungefähr 4o ccm) abdestilliert, bis das Destillat klar übergeht. In die warme Lösung werden 49 Natrium eingetragen. Dann wird so lange am Rücküußlcühler erhitzt, bis sich alles Natrium umesetzt hat. Nachdem etwa 4o Teile ChlorthYldiäth5-laminbase hinzugefügt sind, wird weiter 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Aus der von ausgeschiedenem Natriumchlorid abfiltrierten Lösung werden etwa 2o g einer Base von Kpli 147 bis r48° erhalten. Durch Titration mit o,i n-Schwefelsäure und durch die Elementaranalyse wurde erwiesen, daß die gewonnene Base das i-N- ß - Di äthylaminoäthyl - 2 - methylimidazol darstellt. Beispiel 2 40 g r, 3-Dimethylxanthin (Theophylin) werden in der iofachen Menge Schwerbenzol mit 5 g metallischem Natrium in der Hitze umgesetzt. Nachdem etwa 4o Teile Chloräthyldiäthylamin, gelöst in etwa der iofachen Menge Schwerbenzol, hinzugefügt sind, wird weiter mehrere Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Aus dem wässerig-salzsauren Auszug des Umsetzungsgemisches wird durch Übersättigen mit Kaliumcarbonat ein basisches Öl erhalten, das schnell kristallin erstarrt und, aus Petroläther umgelöst, bei 76' schmilzt. Die Analyse ergab, daß das 1, 3 - Dimethyl - 7 - diäthylaminoäthy lxanthin vorliegt.
Beispiel 3 2o g 4-Methyl-5-jodimidazolnatrium werden nach Suspension in ioo ccm Schwerbenzol mit gleichen Teilen ß-Bromäthyldiäthylamin versetzt und mehrere Stunden an Rückflußkühler erhitzt. Die rote benzolische Lösung wird heiß dekantiert, das Schwerbenzol abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Bei 8 mm geht das N-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-5-jodimidazol von 130 bis 131' über. Beispiel 4 i i g des Natriumsalzes vom 1, 3. 7-Trimethyl-2, 6, 8-trioxypurin werden in i5o ccm Schwerbenzol suspendiert. Nach Zusatz von io g Chloräthyldiäthylamin wird mehrere Stunden lang zum Sieden erhitzt. Dabei geht das Umsetzungsprodukt in Lösung. Nach dem Erkalten wird die abdekantierte Benzollösung mit 3 n-Salzsäure ausgeschüttelt. Aus der salzsauren Lösung wird die erhaltene Base mit wässerigem Ammoniak ausgefällt und mit Äther aufgenommen. Die nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Base, das g-Diäthylaminoäthyl-i, 3, 7-trimethyl-2, 6, 8-trioxypurin, schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther bei gi°.

Claims

PATRNTTANSPRUCII: Verfahren zur Herstellung von im Imidazolkern am Stickstoff basisch substituierten Imidazolverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die wasserfreien Alkalisalze von Verbindungen, die außer im Imidazolkern keinen weiteren freien Imidwasserstoff besitzen, Aminoalkylhalogenide in wasserfreien Medien einwirken läßt.