JP2009051845A - Hdac阻害剤としてのスルホンアミド結合を含むカルバミン酸化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
真核生物細胞のDNAはタンパク質(ヒストン)と緊密に複合してクロマチンを形成する。ヒストンは、小さい、塩基性アミノ酸(生理学的pHで正電荷をもつ)の豊富な正電荷をもつタンパク質であって、DNAのリン酸基(生理学的pHで負電荷をもつ)と接触している。ヒストンには5つの主要クラス、H1、H2A、H2B、H3、及びH4がある。ヒストンH2A、H2B、H3、及びH4のアミノ酸配列は種間で顕著に保存されているが、H1は若干変化があって複数の事例では他のヒストン、例えばH5により置換されている。H2A、H2B、H3、及びH4のそれぞれの4対が一緒に円板状の8量体タンパク質コアを形成し、その周囲をDNA(約140塩基対)が巻き付いてヌクレオソームを形成する。個々のヌクレオソームは、他のヒストン分子(例えば、H1、またはある特定の事例では、H5)と結び付いたリンカーDNAの短い伸びにより結合されてビーズ糸に似た構造を形成し、それ自身、ソレノイドとして知られるらせん型に積み重ねて配置される。
リシンについては、-(CH2)4-NH2側鎖は、例えば、アセチルトランスフェラーゼ酵素によりアセチル化されて、アミド-(CH2)4-NHC(=O)CH3を与えうる。ヌクレオソームコアから広がるヒストンのアミノ末端のメチル化、アセチル化、及びリン酸化は、クロマチン構造及び遺伝子発現に影響を与える(例えば、Spencer及びDavie、1999を参照)。
ヒストン脱アセチル化の最近の総説は、Kouzarides、1999、及びPazin他、1997が挙げられる。
HDAC1(Genbank受託番号NP_004955)
HDAC2(Genbank受託番号NP_001518)
HDAC3(Genbank受託番号O15739)
HDAC4(Genbank受託番号AAD29046)
HDAC5(Genbank受託番号NP_005465)
HDAC6(Genbank受託番号NP_006035)
HDAC7(Genbank受託番号AAF63491)
HDAC8(Genbank受託番号AAF73428)。
RPD3(Genbank受託番号NP_014069)
HDA1(Genbank受託番号P53973)
HOS1(Genbank受託番号Q12214)
HOS2(Genbank受託番号P53096)
HOS3(Genbank受託番号Q02959)。
これらの結果は、HDACと発癌の間の関連を明確にしかつHDACがAPL患者の医学的介入の標的となりうることを示唆する(例えば、Kitamura他、2000;David他、1998;Lin他、1998を参照)。
従って、HDAC阻害剤を乾癬の治療に利用しうるであろう。候補薬は、例えば、T細胞及び/またはケラチノサイトを用いる増殖アッセイを利用してスクリーニングすることができる。
Hashimoto他、1989は、細胞増殖を抑制するヒドロキサム酸化合物を記載している。化合物の数例は、アリール置換したアルキレン基を介してしてカルバミン酸基(-CONHOH)と連結した置換フェニル−ジオン基を有する、カルバミン酸化合物である。
オキサムフラチン(Oxamflatin)は、以下に示した(2E)-5-[3-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イノ(yno)ヒドロキサム酸としても知られるが、in vitroで様々なマウスおよびヒト腫瘍細胞系に対して抗増殖活性、及びin vivoでB16黒色腫に対して抗腫瘍活性を有すると報じられている(例えば、Sonoda他、1996;Kim他、1999を参照)。
化合物41および26は両方とも-NRSO2-と反対に-SO2NR-スルホンアミド基を有し;前者はベンゾチオフェニル基を有し、後者はフェニル基を有する。
(a) 腫瘍細胞に容易に進入して作用する;
(b) HDAC活性をダウンレギュレーションする;
(c) HDAC複合体の形成を抑制する;
(d) HDAC複合体の相互作用を抑制する;
(e) 腫瘍細胞増殖を抑制する;
(f) 腫瘍細胞アポトーシスを促進する;
(g) 腫瘍増殖を抑制する;及び
(h) 伝統的な化学治療剤の活性を補足する。
本発明の一態様は、HDAC活性を阻害する、本明細書に記載の活性カルバミン酸化合物に関する。
化合物
1つの実施形態では、本発明は、式:
Aはアリール基であり;
Q1は共有結合又はアリールリーダー(aryl leader)基であり;
Jは:
R1はスルホンアミド置換基であり;そして、
Q2は酸リーダー(acid leader)基であり;
ただし、Jが:
のカルバミン酸化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的保護体(chemically protected forms)、及びプロドラッグに関する。
Aはアリール基であり;
Q1はアリールリーダー(aryl leader)基であり;
Jは:
R1はスルホンアミド置換基であり;そして、
Q2は酸リーダー(acid leader)基である。)
のカルバミン酸化合物に関する。
Aはアリール基であり;
Q1は共有結合又はアリールリーダー(aryl leader)基であり;
Jは:
R1はスルホンアミド置換基であり;そして、
Q2は酸リーダー(acid leader)基である。)
のカルバミン酸化合物に関する。
アリール基AはC5-20アリール基であり、任意に置換されていてもよい。
ベンゼン、ピリジン、フラン、インドール、ピロール、イミダゾール、ナフタレン、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフラン、フルオレン、アクリジン、及びカルバゾール、
に由来するC5-20アリール基である。
1つの好ましい実施形態では、nは1〜5の整数である。
1つの好ましい実施形態では、nは1〜4の整数である。
1つの好ましい実施形態では、nは1〜3の整数である。
1つの好ましい実施形態では、nは1又は2である。
1つの好ましい実施形態では、nは5である。
1つの好ましい実施形態では、nは4である。
1つの好ましい実施形態では、nは3である。
1つの好ましい実施形態では、nは2である。
1つの好ましい実施形態では、nは1である。
1つの好ましい実施形態では、nは0である。
もしその該フェニル基が環置換基RAによる全置換よりも少ない場合には、それらは任意の組み合わせで配置されていてよい。例えば、nが1の場合、RAは2'-、3'-、4'-、5'-、又は6'-位に存在し得る。同様に、nが2の場合、その2つのRA基は、例えば、その2',3'-、2',4'-、2',5'-、2',6'-、3',4'-、又は3',5'-位に存在し得る。nが3の場合、その3つのRA基は、例えば、その2',3',4'-、2',3',5'-、2',3',6'-、又は3',4',5'-位に存在し得る。
パラ-(フルオロ)フェニル;オルト-(フルオロ)フェニル;メタ-(フルオロ)フェニル;
パラ-(クロロ)フェニル; オルト-(クロロ)フェニル; メタ-(クロロ)フェニル;
パラ-(ブロモ)フェニル; オルト-(ブロモ)フェニル; メタ-(ブロモ)フェニル;
パラ-(ヨード)フェニル; オルト-(ヨード)フェニル; メタ-(ヨード)フェニル;
パラ-(メチル)フェニル; オルト-(メチル)フェニル; メタ-(メチル)フェニル;
パラ-(エチル)フェニル; オルト-(エチル)フェニル; メタ-(エチル)フェニル;
パラ-(イソプロピル)フェニル; オルト-(イソプロピル)フェニル; メタ-(イソプロピル)フェニル;
パラ-(t-ブチル)フェニル; オルト-(t-ブチル)フェニル; メタ-(t-ブチル)フェニル;
パラ-(シアノ)フェニル; オルト-(シアノ)フェニル; メタ-(シアノ)フェニル;
パラ-(トリフルオロメチル)フェニル; オルト-(トリフルオロメチル)フェニル;
メタ-(トリフルオロメチル)フェニル;
パラ-(ヒドロキシ)フェニル; オルト-(ヒドロキシ)フェニル; メタ-(ヒドロキシ)フェニル;
パラ-(メトキシ)フェニル; オルト-(メトキシ)フェニル; メタ-(メトキシ)フェニル;
パラ-(エトキシ)フェニル; オルト-(エトキシ)フェニル; メタ-(エトキシ)フェニル;
パラ-(イソプロポキシ)フェニル; オルト-(イソプロポキシ)フェニル; メタ-(イソプロポキシ)フェニル;
パラ-(トリフルオロメトキシ)フェニル; オルト-(トリフルオロメトキシ)フェニル; メタ-(トリフルオロメトキシ)フェニル;
パラ-(フェノキシ)フェニル; オルト-(フェノキシ)フェニル; メタ-(フェノキシ)フェニル;
パラ-(メチルチオ)フェニル; オルト-(メチルチオ)フェニル; メタ-(メチルチオ)フェニル;
パラ-(トリフルオロメチルチオ)フェニル; オルト-(トリフルオロメチルチオ)フェニル; メタ-(トリフルオロメチルチオ)フェニル;
パラ-(ヒドロキシメチル)フェニル; オルト-(ヒドロキシメチル)フェニル; メタ-(ヒドロキシメチル)フェニル;
パラ-(アミノ)フェニル; オルト-(アミノ)フェニル; メタ-(アミノ)フェニル;
パラ-(ジメチルアミノ)フェニル; オルト-(ジメチルアミノ)フェニル; メタ-(ジメチルアミノ)フェニル;
パラ-(ジエチルアミノ)フェニル; オルト-(ジエチルアミノ)フェニル; メタ-(ジエチルアミノ)フェニル;
パラ-(モルホリノ)フェニル; オルト-(モルホリノ)フェニル; メタ-(モルホリノ)フェニル;
パラ-(アミド)フェニル; オルト-(アミド)フェニル; メタ-(アミド)フェニル;
パラ-(アセトアミド)フェニル; オルト-(アセトアミド)フェニル; メタ-(アセトアミド)フェニル;
パラ-(アセチル)フェニル; オルト-(アセチル)フェニル; メタ-(アセチル)フェニル;
パラ-(ニトロ)フェニル; オルト-(ニトロ)フェニル; メタ-(ニトロ)フェニル;
パラ-(スルホンアミド)フェニル; オルト-(スルホンアミド)フェニル; メタ-(スルホンアミド)フェニル;及び、パラ-(フェニル)フェニル; オルト-(フェニル)フェニル; メタ-(フェニル)フェニル:
から選択される置換フェニル基である。
パラ-(フルオロ)フェニル;
パラ-(クロロ)フェニル;
パラ-(ブロモ)フェニル;
パラ-(ヨード)フェニル;
パラ-(メチル)フェニル;
パラ-(エチル)フェニル;
パラ-(イソプロピル)フェニル;
パラ-(t-ブチル)フェニル;
パラ-(シアノ)フェニル;
パラ-(トリフルオロメチル)フェニル;
パラ-(ヒドロキシ)フェニル;
パラ-(メトキシ)フェニル;
パラ-(エトキシ)フェニル;
パラ-(イソプロポキシ)フェニル;
パラ-(トリフルオロメトキシ)フェニル;
パラ-(フェノキシ)フェニル;
パラ-(メチルチオ)フェニル;
パラ-(トリフルオロメチルチオ)フェニル;
パラ-(ヒドロキシメチル)フェニル;
パラ-(アミノ)フェニル;
パラ-(ジメチルアミノ)フェニル;
パラ-(ジエチルアミノ)フェニル;
パラ-(モルホリノ)フェニル;
パラ-(アミド)フェニル;
パラ-(アセトアミド)フェニル;
パラ-(アセチル)フェニル;
パラ-(ニトロ)フェニル;
パラ-(スルホンアミド)フェニル; 及び、
パラ-(フェニル)フェニル:
から選択される置換フェニル基である。
オルト,パラ-ジ(メトキシ)フェニル;
オルト,パラ-ジ(ハロ)フェニル;
オルト,パラ-ジ(フルオロ)フェニル;
オルト-(メトキシ),パラ-(メチル)フェニル;
オルト-(メトキシ),パラ-(トリフルオロメチル)フェニル;
オルト-(トリフルオロメチル),パラ-(ハロ)フェニル;
オルト,メタ-ジ(トリフルオロメチル)フェニル;
オルト-(ハロ),メタ-(トリフルオロメチル)フェニル;
メタ,パラ-ジ(ハロ)フェニル;
メタ,パラ-ジ(ヒドロキシ)フェニル;
メタ,パラ-ジ(メチル)フェニル;
メタ,パラ-ジ(メトキシ)フェニル;
メタ-(ハロ),パラ-(ニトロ)フェニル;
3',5'-ジ(トリフルオロメチル)フェニル;
3'-(トリフルオロメチル),5'-(メトキシ)フェニル;
3'-(トリフルオロメチル),5'-(ハロ)フェニル;
2'-(ハロ),5'-(メチル)フェニル;
2',6'-ジ(メチル)フェニル;
2',6'-ジ(ハロ)フェニル;
2',6'-ジ(イソプロピル)フェニル;
2',4',6'-トリ(ハロ)フェニル;
3',4',5'-トリ(ハロ)フェニル;
3',4',5'-トリ(メトキシ)フェニル;
2',5'-ジ(ハロ)-4'-(ヒドロキシ)フェニル;及び、
3'-(トリフルオロメチル),5',6'-ジ(ハロ)フェニル:
から選択される置換フェニル基である。
上述のように、いくつかの実施形態では、Q1は共有結合又はアリールリーダー基であり;いくつかの実施形態では、Q1は共有結合であり;いくつかの実施形態では、Q1はアリールリーダー基である。
1つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1は、少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し; 即ち、該アリール基Aと該スルホンアミド基Jとを結合する最も短い原子鎖は2以上の原子、より具体的には2以上の炭素原子を有する。この様にして、メチレン(-CH2-)及び置換メチレン(-CR2-及び-CHR-)等の基は除外される。
1つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも4個の炭素原子による主骨格を有する。
1つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも5個の炭素原子による主骨格を有する。
1つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1は:
2〜7個の炭素原子;
2〜6個の炭素原子; 又は、
2〜5個の炭素原子、
の主骨格を有する。
3〜7個の炭素原子;
3〜6個の炭素原子; 又は、
3〜5個の炭素原子、
の主骨格を有する。
4〜7個の炭素原子;
4〜6個の炭素原子; 又は、
4〜5個の炭素原子、
による主骨格を有する。
1つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1は3個の炭素原子による主骨格を有する。
1つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1は4個の炭素原子による主骨格を有する。
1つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1は5個の炭素原子による主骨格を有する。
1つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1はアルキレン基であり、そして少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有する。
1つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そしてC3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和C3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和のC3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして脂肪族C3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして直鎖C3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして分枝C3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして脂環式C3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和脂肪族C3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和直鎖C3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和分枝C3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和脂環式C3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和の脂肪族C3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和の直鎖C3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和の分枝C3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和の脂環式C3-7アルキレン基である。
1つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は:共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有するかのいずれかである。
1つの実施形態では、Q1は非置換である。
1つの実施形態では、Q1は任意に置換されていてもよい。
1つの実施形態では、Q1は置換されている。
例えば、共有結合、いくつかの主骨格長等を除く実施形態に関して、以下に一覧したその対応種は、以下に述べるそれぞれの実施形態から同様に除外されることが理解されるべきであることに留意されたい。
共有結合;
-(CH2)n-(nは1から7の整数);
-CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2-及び -CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2-及び-CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH=CH-;
-CH=CHCH2-及び-CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-C(CH3)=CH-及び-CH=C(CH3)-;
-C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)CH2-、及び-CH=CHCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH=CH-、-CH2C(CH3)=CH-、及び-CH2CH=C(CH3)-;
-CH=CHCH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH=CH-、及び-CH=CHCH2CH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2CH2-、-CH=CHCH2CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2CH=CH-、及び-CH2CH2CH=CHCH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-、-CH=C(CH3)CH=CH-、-CH=CHC(CH3)=CH-、及び-CH=CHCH=C(CH3)-;
-C≡C-;
-C≡CCH2-、-CH2C≡C-; -C≡CCH(CH3)-、及び-CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-、及び-CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)CH2- 及び-C≡CCH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)C≡CCH2- 及び-CH2C≡CCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2C≡C- 及び-CH2CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH=CH-、-CH=CHC≡C-、及び-C≡CC≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH=CHCH=CH-、-CH=CHC≡C-CH=CH-、及び-CH=CHCH=CHC≡C-;
-C(CH3)=CHC≡C-、-CH=C(CH3)C≡C-、-C≡CC(CH3)=CH-、及び-C≡CCH=C(CH3)-;
シクロペンチレン及びシクロペンテニレン; 及び、
シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、及びシクロヘキサジエニレン。
共有結合;
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、及び-(CH2)6-;-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH=CH-;
-CH=CH-CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-、-CH=C(CH3)CH=CH-、-CH=CHC(CH3)=CH-、及び-CH=CHCH=C(CH3)-;
共有結合;
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-;
-CH=CH-;
-CH=CH-CH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-、-CH=C(CH3)CH=CH-、-CH=CHC(CH3)=CH-、及び-CH=CHCH=C(CH3)-;
-CH=CHCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH=CH-; 及び、
該スルホンアミド置換基R1は、水素、C1-7アルキル(例えば、C5-20アリール-C1-7アルキルが包含される)、C3-20ヘテロシクリル(heterocyclyl)、又はC5-20アリールである。
1つの好ましい実施形態では、R1は水素又はC1-7アルキルである。
1つの好ましい実施形態では、R1は水素又は飽和C1-7アルキルである。
1つの好ましい実施形態では、R1は水素又は飽和脂肪族C1-7アルキルである。
1つの好ましい実施形態では、R1は-H、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、又は-tBuである。
1つの好ましい実施形態では、R1は-H、-Me、又は-Etである。
酸リーダー基Q2はC1-7アルキレン; C5-20アリーレン; C5-20アリーレン-C1-7アルキレン; C1-7アルキレン-C5-20アリーレン;又はエーテル結合(即ち、-R2-X-R3-); そして任意に置換されていてもよい。
1つの実施形態では、Q2は任意に置換されていてもよい。
1つの実施形態では、Q2は置換されている。
1つの好ましい実施形態では、該酸リーダー基Q2はC1-7アルキレンであり、任意に置換されていてもよい。
-(CH2)n-(nは1から7の整数);
-CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2-及び -CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2-及び-CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH=CH-;
-CH=CHCH2-及び-CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-C(CH3)=CH-及び-CH=C(CH3)-;
-C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)CH2-、及び-CH=CHCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH=CH-、-CH2C(CH3)=CH-、及び-CH2CH=C(CH3)-;
-CH=CHCH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH=CH-、及び-CH=CHCH2CH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2CH2-、-CH=CHCH2CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2CH=CH-、及び-CH2CH2CH=CHCH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-、-CH=C(CH3)CH=CH-、-CH=CHC(CH3)=CH-、及び-CH=CHCH=C(CH3)-;
-C≡C-;
-C≡CCH2-、-CH2C≡C-; -C≡CCH(CH3)-、及び-CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-、及び-CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)CH2- 及び-C≡CCH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)C≡CCH2- 及び-CH2C≡CCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2C≡C- 及び-CH2CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH=CH-、-CH=CHC≡C-、及び-C≡CC≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH=CHCH=CH-、-CH=CHC≡C-CH=CH-、及び-CH=CHCH=CHC≡C-;
-C(CH3)=CHC≡C-、-CH=C(CH3)C≡C-、-C≡CC(CH3)=CH-、及び-C≡CCH=C(CH3)-;
シクロペンチレン及びシクロペンテニレン; 及び、
シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、及びシクロヘキサジエニレン、
から選択される。
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、及び-(CH2)6-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH=CHCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH2CH2CH2CH=CH-;及び、
-CH2CH2CH2CH2CH=CH-、
から選択される。
1つの好ましい実施形態では、該酸リーダー基Q2はC5-20アリーレンであり、任意に置換されていてもよい。
1つの好ましい実施形態では、該酸リーダー基Q2は C5-20アリーレン-C1-7アルキレン又はC1-7アルキレン-C5-20アリーレンであり、任意に置換されていてもよい。
1つの好ましい実施形態では、Q2はC1-7アルキレン-C5-6アリーレンである。
1つの好ましい実施形態では、Q2はC5-6アリーレン-C1-7アルキレンである。
1つの好ましい実施形態では、mは0〜3の整数である。
1つの好ましい実施形態では、mは0〜2の整数である。
1つの好ましい実施形態では、mは0又は1の整数である。
1つの好ましい実施形態では、mは1〜4の整数である。
1つの好ましい実施形態では、mは1〜3の整数である。
1つの好ましい実施形態では、mは1又は2の整数である。
1つの好ましい実施形態では、mは4である。
1つの好ましい実施形態では、mは3である。
1つの好ましい実施形態では、mは2である。
1つの好ましい実施形態では、mは1である。
1つの好ましい実施形態では、mは0である。
を有する。
-(CH2)n-(nは1から7の整数);
-CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2-及び -CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2-及び-CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH=CH-;
-CH=CHCH2-及び-CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-C(CH3)=CH-及び-CH=C(CH3)-;
-C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)CH2-、及び-CH=CHCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH=CH-、-CH2C(CH3)=CH-、及び-CH2CH=C(CH3)-;
-CH=CHCH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH=CH-、及び-CH=CHCH2CH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2CH2-、-CH=CHCH2CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2CH=CH-、及び-CH2CH2CH=CHCH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-、-CH=C(CH3)CH=CH-、-CH=CHC(CH3)=CH-、及び-CH=CHCH=C(CH3)-;
-C≡C-;
-C≡CCH2-、-CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)-、及び-CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-、及び-CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)CH2- 及び-C≡CCH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)C≡CCH2- 及び-CH2C≡CCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2C≡C- 及び-CH2CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH=CH-、-CH=CHC≡C-、及び-C≡CC≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH=CHCH=CH-、-CH=CHC≡C-CH=CH-、及び-CH=CHCH=CHC≡C-;
-C(CH3)=CHC≡C-、-CH=C(CH3)C≡C-、-C≡CC(CH3)=CH-、及び-C≡CCH=C(CH3)-;
シクロペンチレン及びシクロペンテニレン; 及び、
シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、及びシクロヘキサジエニレン。
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、及び-(CH2)6-;
-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-。
1つの好ましい実施形態では、RQ2はシス-CH=CH-である。
1つの好ましい実施形態では、RQ2はトランス-CH=CH-である。
1つの好ましい実施形態では、RQ2は-CH=CH-であり、Q2は:
1つの実施形態では、Q2はエーテル結合-R2-X-R3-(式中、Xはエーテルのヘテロ原子であって、かつ-O-又は-S-であり、そしてR2及びR3の各々は、独立して、エーテル基である。)である。
-CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2-及び -CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2-及び-CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH=CH-;
-CH=CHCH2-及び-CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-C(CH3)=CH-及び-CH=C(CH3)-;
-C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)CH2-、及び-CH=CHCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH=CH-、-CH2C(CH3)=CH-、及び-CH2CH=C(CH3)-;
-CH=CHCH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH=CH-、及び-CH=CHCH2CH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2CH2-、-CH=CHCH2CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2CH=CH-、及び-CH2CH2CH=CHCH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-、-CH=C(CH3)CH=CH-、-CH=CHC(CH3)=CH-、及び-CH=CHCH=C(CH3)-;
-C≡C-;
-C≡CCH2-、-CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)-、及び-CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-、及び-CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)CH2- 及び-C≡CCH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)C≡CCH2- 及び-CH2C≡CCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2C≡C- 及び-CH2CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH=CH-、-CH=CHC≡C-、及び-C≡CC≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH=CHCH=CH-、-CH=CHC≡C-CH=CH-、及び-CH=CHCH=CHC≡C-;
-C(CH3)=CHC≡C-、-CH=C(CH3)C≡C-、-C≡CC(CH3)=CH-、及び-C≡CCH=C(CH3)-;
シクロペンチレン及びシクロペンテニレン; 及び、
シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、及びシクロヘキサジエニレン。
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、及び-(CH2)6-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH=CHCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH2-O-CH2-及び-CH2-S-CH2-;
-CH2-O-CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2-S-CH2-;
-CH2-O-CH2CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2CH2-及び-CH2CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2CH2-S-CH2-;
-CH2-O-CH2CH2CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2CH2CH2-及び-CH2CH2-S-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-O-CH2CH2-及び-CH2CH2CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2CH2CH2-S-CH2-。
-CH2CH2-O-CH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2-S-CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-O-CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2-S-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2-O-CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH2-S-CH2-;
1つの好ましい実施形態では、基R2-X-R3は以下から選択される:
-CH2-O-CH2-及び-CH2-S-CH2-。
-CH2-O-CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2-S-CH2-。
-CH2-O-CH2CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2CH2-及び-CH2CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2CH2-S-CH2-。
-CH2-O-CH2CH2CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2CH2CH2-及び-CH2CH2-S-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-O-CH2CH2-及び-CH2CH2CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2CH2CH2-S-CH2-。
-CH2-O-CH2CH2CH2CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2-S-CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-O-CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2-S-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2-O-CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH2-S-CH2-。
1つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又はアリールリーダー基であり、Jは-NR1SO2-であり、Q2はメタ-フェニレン-C1-7アルキレンであり、そして該化合物は次式:
比較のために、-SO2NR1-がJであり、そしてQ1基がない(即ち、式中、Q1は共有結合である。)化合物の例を以下に示す。
本明細書で用いられる用語“カルボ(carbo)”、“カルビル(carbyl)”、“ヒドロカルボ(hydrocarbo)”、及び“ヒドロカルビル(hydrocarbyl)”は、炭素及び水素原子のみを有する化合物及び/又は基に関する。
本明細書で用いられる用語“環式(cyclic)”は、単環又は2個若しくはそれ以上の環(例えば、スピロ、縮合、橋かけ(bridged))を有する化合物及び/又は基に関する。
本明細書で用いられる句“任意に置換されていてもよい”とは、置換されていなくてもよいか、又は置換されていてもよい親基(parent group)に関する。
-F、-Cl、-Br、及び-I;
-OH;
-OMe、-OEt、-O(tBu)、及び-OCH2Ph;
-SH;
-SMe、-SEt、-S(tBu)、及び-SCH2Ph;
-C(=O)H;
-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)(tBu)、及び-C(=O)Ph;
-C(=O)OH;
-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、及び-C(=O)O(tBu);
-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、及び-C(=O)NHEt;
-NHC(=O)Me、-NHC(=O)Et、-NHC(=O)Ph、スクシンイミジル、及びマレイミジル;
-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NH(nPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(nPr)2、-N(nBu)2、及び-N(tBu)2;
-CN;
-NO2;
-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-tBu;
-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、及び-CH2CF3;-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCBr3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、及び-OCH2CF3;
-CH2OH、-CH2CH2OH、及び-CH(OH)CH2OH; -CH2NH2、-CH2CH2NH2、及び-CH2CH2NMe2;及び、
任意に置換されていてもよいフェニル、から選択される。
-OH;
-OMe、-OEt、-O(tBu)、及び-OCH2Ph;
-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、及び-C(=O)O(tBu);
-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、及び-C(=O)NHEt;
-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NH(nPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(nPr)2、-N(nBu)2、及び-N(tBu)2;
-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-tBu;
-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、及び-CH2CF3;
-CH2OH、-CH2CH2OH、及び-CH(OH)CH2OH; 及び、
-CH2NH2,-CH2CH2NH2、及び-CH2CH2NMe2から選択される。
(非置換の)飽和分枝C1-7アルキル基の例としては、これに限定されないが、iso-プロピル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、及びneo-ペンチルが挙げられる。
N1: アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール) (C5)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)(C5)、2H-ピロール又は3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);O1: オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(oxole)(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(oxane)(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);S1: チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(thiane)(テトラヒドロチオピラン) (C6)、チエパン(C7);O2: ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、及びジオキセパン(C7);O3: トリオキサン(C6);
N2: イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);N1O1: テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);N1S1: チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6); N2O1: オキサジアジン(C6);
O1S1: オキサチオル(C5) 及びオキサチアン(チオキサン) (C6); 及び、N1O1S1: オキサチアジン(C6)。
この文脈において、接頭辞(例えば、C3-20、C5-7、C5-6、etc.)は炭素原子又はヘテロ原子のいずれにせよ、環原子の数又は環原子の数の範囲を表す。例えば、本明細書で用いられる用語“C5-6アリール”は、5又は6個の環原子を有するアリール基に関する。アリール基のグループの例としては、C3-20アリール、C5-7アリール、C5-6アリールが挙げられる。
カルボアリール基の例としては、これに限定されないが、ベンゼン(即ち、フェニル)(C6)、ナフタレン(C10)、アズレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナントレン(C14)、ナフタセン(C18)、及びピレン(C16)に由来するものが挙げられる。
N1: ピロール (アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);O1: フラン(オキソール)(C5);
S1: チオフェン(チオール)(C5);
N1O1: オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソオキサジン(C6);N2O1: オキサジアゾール(フラザン)(C5); N3O1: オキサトリアゾール(C5);
N1S1: チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);N2: イミダゾール(1,3-ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2-ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3-ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)(C6);
N3: トリアゾール(C5)、トリアジン(C6); 及び、N4: テトラゾール(C5)。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンゾイミダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンゾイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)に由来するC9ヘテロ環式基(2個の縮合環を有する);
ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、ベンゾオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)に由来するC10ヘテロ環式基(2個の縮合環を有する); カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)に由来するC13ヘテロ環式基(3個の縮合環を有する);及び、
アクリジン(N1)、キサンテン(xanthene)(O1)、フェノキサチイン(phenoxathiin)(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(phenanthroline)(N2)、フェナジン(N2)に由来するC14ヘテロ環式基(3個の縮合環を有する)、が挙げられる。
C5: シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン;C6: シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、シクロヘキサジエノン;O1: フラノン(C5)、ピロン(C6);
N1: ピロリドン(ピロリジノン)(C5)、ピペリジノン(ピペリドン)(C6)、ピペリジンジオン(C6);
N2: イミダゾリドン(イミダゾリジノン)(C5)、ピラゾロン(ピラゾリノン)(C5)、ピペラジノン(C6)、ピペラジンジオン(C6)、ピリダジノン(C6)、ピリミジノン(C6)(例えば、シトシン)、ピリミジンジオン(C6)(例えば、チミン、ウラシル)、バルビツール酸(C6);
N1S1: チアゾロン(C5)、イソチアゾロン(C5);N1O1: オキサゾリノン(C5)。
C9: インデンジオン;
N1: オキシインドール(C9);
O1: ベンゾピロン(例えば、クマリン、イソクマリン、クロモン(chromone))(C10);
N1O1: ベンゾオキサゾリノン(C9)、ベンゾオキサゾリノン(C10);N2: キナゾリンジオン(C10);
N4: プリノン(C9)(例えば、グアニン)。
これに限定されないが、無水マレイン酸(C5)、無水コハク酸(C5)、及びグルタル酸無水物(C6)を含む環状酸無水物(環内に-C(=O)-O-C(=O)-を含む);エチレンカーボネート(C5)及び1,2-プロピレンカーボネート(C5)等の環状カーボネート(環内に-O-C(=O)-O-を含む);
これに限定されないが、コハク酸イミド(C5)、マレイミド(C5)、フタルイミド、及びグルタルイミド(C6)を含むイミド(環内に-C(=O)-NR-C(=O)-を含む); これに限定されないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン(2-ピペリドン)、及びε-カプロラクトンを含むラクトン(環状エステル、環内に-O-C(=O)-を含む);
これに限定されないが、β-プロピオラクタム(C4)、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)(C5)、δ-バレロラクタム(C6)、及びε-カプロラクタム(C7)を含むラクタム(環状アミド、環内に-NR-C(=O)-を含む);
2-オキサゾリドン(C5)等の環状カルバメート(環内に-O-C(=O)-NR-を含む);2-イミダゾリドン(C5)及びピリミジン-2,4-ジオン(例えば、チミン、ウラシル)(C6)等の環状尿素(環内に-NR-C(=O)-NR-を含む)。
水素: -H。特定の位置の置換基が水素である場合には、その位置に関して“非置換”である化合物と呼ぶことが便利かもしれなことに留意されたい。
ハロ: -F、-Cl、-Br、及び-I。
ヒドロキシ: -OH。
アシル(ケト): -C(=O)R(式中、Rはアシル置換基、例えば、C1-7アルキル基(C1-7アルキルアシル又はC1-7アルカノイルとも呼ぶ)、C3-20ヘテロシクリル基(C3-20ヘテロシクリルアシルとも呼ぶ)、又はC5-20アリール基(C5-20アリールアシルとも呼ぶ)であり、好ましくはC1-7アルキル基である。)アシル基の例としては、これに限定されないが、-C(=O)CH3(アセチル)、-C(=O)CH2CH3(プロピオニル)、-C(=O)C(CH3)3(ブチリル)、及び-C(=O)Ph(ベンゾイル、フェノン)が挙げられる。
カルボキシ(カルボン酸): -COOH。
ニトロソ: -NO。
アジド: -N3。
シアノ(ニトリル、カルボニトリル): -CN。
イソシアノ: -NC。
シアナト: -OCN。
イソシアナト: -NCO。
チオシアノ(チオシアナト): -SCN。
イソチオシアノ(イソチオシアナト): -NCS。
スルフヒドリル(チオール、メルカプト): -SH。
いくつかの置換基は二座、即ち、共有結合のための2つの点を有する。例えば、二座基は2つの異なる基の2つの異なる原子に共有結合してもよく、それによりそれらの間のリンカー(linker)としての役目をする。あるいは、二座基は同じ基の2つの異なる原子に共有結合してもよく、それにより、それが結合しているその2つの原子と一緒になって(及び、もし存在すれば、任意の間に入る原子と)、環式又は環構造を形成する。この様にして、該二座置換基はヘテロ環式基/化合物、及び/又は芳香族基/化合物を形成してもよい。典型的には、該環は3〜8個の環原子(その環原子は炭素又は二価ヘテロ原子、例えば、ホウ素、ケイ素、窒素、リン、酸素、及び硫黄、典型的には、窒素、酸素、及び硫黄である)を有し、該環原子環の結合は該環原子の価数に許容されるような単結合又は二重結合である。典型的には、該二座基は親基中のビシナル原子、すなわち、隣接する原子に共有結合する。
好ましくは、各環は5〜7の環原子を有し、その0〜4個は環へテロ原子である。
便利のために、本明細書において、多くの化学部分が周知の略語(これに限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(nPr)、iso-プロピル(iPr)、n-ブチル(nBu)、tert-ブチル(tBu)、n-ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)、及びアセチル(Ac))を用いて表される。
ある化合物は1つ以上の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体、エピマー異性体、立体異性体、互変異性体、立体配座異性体、又はアノマー異性体(これに限定されないが、シス-及びトランス-体; E-及びZ-体; c-、t-、及びr-体; エンド-及びエキソ-体; R-、S-、及びメソ-体; D-及びL-体; (+)及び(-)体; ケト-、エノール-、及びエノレート-体; シン-及びアンチ-体; シンクリナル(synclinal)-及びアンチクリナル(anticlinal)-体; α-及びβ-体; アキシアル及びエカトリアル体; ボート-、イス-、ねじれ-、封筒-、及びハーフチェアー-体; 並びにそれらの組み合わせ。以後、集合的に“異性体(又は、異性体の形態)”と呼ぶ)として存在し得る。
同様に、オルト-クロロフェニルへの言及は、その構造異性体メタ-クロロフェニルへの言及として解釈されるべきではない。しかしながら、構造の種類への言及はその種類の範囲内の構造的な異性体を包含するのは当然である(例えば、C1-7アルキルはn-プロピル 及びiso-プロピルを包含し; ブチルはn-、iso-、sec-、及びtert-ブチルを包含し;メトキシフェニルはオルト-、メタ-、及びパラ-メトキシフェニルを包含する)。
本発明の化合物の化学合成のための方法を本明細書に記載する。これらの方法は、本発明の範囲内のさらなる化合物の合成を容易にするために、改良及び/又は公知の方法に適合させてもよい。
本発明はHDACを阻害する(例えば、HDAC活性を阻害し、HDAC複合体の形成を抑制し、HDAC複合体の活性を阻害する)ことができる活性化合物、ならびにin vitroまたはin vivoのいずれでも活性化合物の有効量を細胞に接触させることを含んでなるHDAC活性を阻害する方法を提供する。
癌(例えば、Vigushin他、2001を参照);
乾癬(例えば、Iavarone他、1999を参照);
線維増殖性障害(肝線維症)(例えば、Niki他、1999;Corneil他、1998を参照);
平滑筋増殖性障害(例えば、アテローム性硬化症、再狭窄)(例えば、Kimura他、1994を参照);
神経変性疾患(例えば、アルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性)(例えば、Kuusisto他、2001を参照);
炎症性疾患(例えば、変形性関節炎、慢性関節リウマチ)(例えば、Dangond他、1998;Takahashi他、1996);
血管形成に関わる疾患(例えば、癌、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症)(例えば、Kim他、2001を参照);
造血性障害(例えば、貧血、鎌形赤血球貧血、サラセミア)(例えば、McCaffrey他、1997を参照);
真菌感染(例えば、Bernstein他、2000;Tsuji他、1976を参照);
寄生虫感染(例えば、マラリア、トリパノソーマ症、蠕虫病、原生動物感染)(例えば、Andrews他、2000を参照);
細菌感染(例えば、Onishi他、1996を参照);
ウイルス感染(例えば、Chang他、2000を参照);
免疫モジュレーションにより治療しうる症状(例えば、多発性硬化症、自己免疫糖尿病、狼瘡、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患;および移植片移植技術の改善)(例えば、Dangond他、1998;Takahashi他、1996を参照)。
活性化合物または活性化合物を含んでなる医薬組成物は、全身/末梢または局所のいずれであっても(すなわち、所望の作用部位に)、任意の好都合な投与経路により被験体に投与することができる。
被験体は原核生物(例えば、細菌)または真核生物(例えば、プロトクティスタ(protoctista)、真菌、植物、動物)であってもよい。
活性成分を単独で投与することは可能であるが、少なくとも1つの上に規定した活性成分と、1以上の製薬上許容される担体、賦形剤、バッファー、アジュバント、安定剤、または当業者が周知する他の物質及び任意に他の治療薬とを一緒に含んでなる、医薬組成物(例えば、製剤)として提示することが好ましい。
活性化合物、および活性化合物を含有する組成物の適当な用量は、患者毎に変化しうることは理解されるであろう。最適用量の決定は、一般的に本発明の治療の治療効果のレベルとリスクまたは有害な副作用の影響とを秤にかけて行う。選定した用量レベルは様々な因子に依存しうるのであって、因子としては、限定されるものでないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与のタイミング、化合物の排泄率、投与期間、組み合わせて使用する他の薬物、化合物、及び/または物質、ならびに年齢、性別、体重、症状、一般的健康状態、及び患者の医療前歴が挙げられる。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の裁量にあるが、一般的に、用量は所望の効果を得る作用部位の局所濃度を達成するものであろう。
本発明の一態様は、(a)適当な容器に入れて及び/または適当に包装して提供される活性成分;ならびに(b)活性化合物を投与する方法についての使用の指示、例えば文書による指示を含んでなる、キットに関する。
以下の実施例は単に本発明を例証するために提供されるのであって、本明細書に記載されたような本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
1HNMRスペクトルは、WH-90/DS又はMercury200(Varian)スペクトロメーターを用いて周囲温度で記録された。HPLC測定は、分光光度計を備えたGilson Model 302システムで行なわれた。元素分析はCarlo Erba EA 1108 インストルメントを用いて得られた。融点は、“Boetius”又は“Fisher”マイクロ融点装置により測定され、補正はしていない。シリカゲル、0.035-0.070mm、(Acros)をカラムクロマトグラフィーに用いた。全ての溶媒は使用前に慣用の技法により精製した。反応生成物を単離するために、溶媒は水浴温度40℃以下で減圧ロータリーエバポレーターを用いて除去された。
3-ホルミルベンゼンスルホン酸, ナトリウム塩(1)
3-(3-スルホフェニル)アクリル酸メチルエステル, ナトリウム塩(2)
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)
3-(3-フェニルスルファモイルフェニル)アクリル酸メチルエステル(4a)
3-(3-フェニルスルファモイルフェニル)アクリル酸(5a)
3-(3-フェニルスルファモイルフェニル)アクリロイルクロライド(6a)
N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイルフェニル)アクリルアミド(7a)(PX105684)
標題の化合物を白色固体として得た(0.066g, 36%)。m.p. 172℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.49(1H, d, J=16.0Hz); 7.18-8.05(10H, m); 9.16(1H, br s); 10.34(1H, s); 10.85ppm (1H, br s). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物4%(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH 2.5), 40:60; 試料濃度 1mg/ml; 流速 0.8ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析: C15H14N2O4Sについての計算値, %: C 56.59, H 4.43, N 8.80. 実測値, %: C 56.28, H 4.44, N 8.56。
3-[3-(メチルフェニルスルファモイル)フェニル]アクリル酸メチルエステル(4b)
その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと10%HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をクロロホルム-酢酸エチル(15:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物(0.155g, 28%)を得た。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.12(3H, s); 3.74(3H, s); 6.34(1H, d, J=16.0Hz); 6.97-7.74(10H, m)。
3-[3-(メチルフェニルスルファモイル)フェニル]アクリル酸(5b)
3-[3-メチルフェニルスルファモイル)フェニル]アクリロイルクロライド(6b)
N-ヒドロキシ-[3-(3-メチルフェニルスルファモイル)フェニル]アクリルアミド(7b)(PX105685)
標題の化合物を白色固体として得た(0.062mg, 42%)。m.p. 152℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.16(3H, s); 6.47(1H, d, J=16.0Hz); 7.03-7.96(10H, m); 9.09(1H, br s); 10.78ppm (1H, br s). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 1.7%(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 40:60; 試料濃度 1mg/ml; 流速 1.0ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析: C16H16N2O4Sについての計算値, %: C 57.82, H 4.85, N 8.43. 実測値, %: C 57.82, H 4.83, N 8.35。
3-[3-(4-メトキシフェニルスルファモイル)-フェニル)]アクリル酸メチルエステル(4c)
3-[3-(4-メトキシフェニルスルファモイル)-フェニル)]-アクリル酸(5c)
3-[3-(4-メトキシフェニルスルファモイル)-フェニル)]-アクリロイルクロライド(6c)
N-ヒドロキシ-3-[3-(4-メトキシフェニルスルファモイル)-フェニル)]-アクリルアミド(7c)(PX105844)
残渣を酢酸エチル-メタノールから結晶化させて標題の化合物を得た(0.77g, 77%)。m.p. 186℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.67(s, 3H); 6.49(d, J=16.0Hz, 1H); 6.72-8.03(m, 9H); 9.14(br s, 1H); 9.91(s, 1H); 10.85(br s, 1H). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 2.5%(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 30:70; 試料濃度 0.25mg/ml; 流速 1.0ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析: C16H16N2O5Sについての計算値, %: C 55.16, H 4.63, N 8.04, S 9.20. 実測値, %: C 55.07, H 4.60, N 7.94, S 9.01。
3-(3-p-トリルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(4d)
3-(3-p-トリルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(5d)
3-(3-p-トリルスルファモイル-フェニル)-アクリロイルクロライド(6d)
N-ヒドロキシ-3-(3-p-トリルスルファモイル)-フェニル)-アクリルアミド(7d)(PX106508)
残渣を酢酸エチルから結晶化させて標題の化合物を得た(0.67g, 85%)。m.p. 200℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.16(s, 3H); 6.47(d, 1H, J=16.0Hz); 6.98(s, 4H); 7.29-7.98(m, 5H); 9.09(br s, 1H); 10.09(s, 1H); 10.76(br s, 1H). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 4%(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1%H3PO4, 40〜100%のグラジエント; 試料濃度 0.6mg/ml; 流速 1.5ml/分; 検出器 UV 270nm). 元素分析: C16H16N2O4Sについての計算値, %: C 57.82, H 4.85, N 8.43. 実測値, %: C 57.61, H 4.93, N 8.16。
3-[3-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリル酸メチルエステル(4e)
3-[(3-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリル酸(5e)
3-[3-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリロイルクロライド(6e)
N-ヒドロキシ-3-[3-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル)]-アクリルアミド(7e)(PX106509)
残渣を酢酸エチルから結晶化させて標題の化合物を得た(0.52g, 78%)。m.p. 204℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.49(d, 1H, J=16.0Hz); 7.05(d, 2H, J=9.0Hz); 7.34-7.98(m, 7H); 9.09(br s, 1H); 10.47(s, 1H); 10.80(br s, 1H). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 5%(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1%H3PO4, 40〜100%のグラジエント; 試料濃度 0.9mg/ml; 流速 1.5ml/分; 検出器 UV 270nm). 元素分析: C15H13BrN2O4Sについての計算値, %: C 45.35, H 3.30, N 7.05. 実測値, %: C 45.73, H 3.33, N 6.81。
3-[3-(4-クロロ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリル酸メチルエステル(4f)
3-[(3-(4-クロロ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリル酸(5f)
3-[3-(4-クロロ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリロイルクロライド(6f)
N-ヒドロキシ-3-[3-(4-クロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル)]-アクリルアミド(7f)(PX106510)
残渣をアセトニトリルから結晶化させて標題の化合物を得た(0.47g, 75%)。m.p. 198℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.49(d, 1H, J=16.0Hz); 6.98-8.05(m, 9H); 9.16(br s, 1H); 10.49(s, 1H); 10.85(s, 1H). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 5%(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1%H3PO4, 30〜100%のグラジエント; 試料濃度 0.2mg/ml; 流速 1.5ml/分; 検出器 UV 270nm). 元素分析: C15H13ClN2O4Sについての計算値, %: C 51.07, H 3.71, N 7.94, S 9.09. 実測値, %: C 50.96, H 3.62, N 7.76, S 9.00。
3-(3-ベンジルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(4g)
3-(3-ベンジルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(5g)
3-(3-ベンジルスルファモイル-フェニル)-アクリロイルクロライド(6g)
N-ヒドロキシ-3-(3-ベンジルスルファモイル)-フェニル)-アクリルアミド(7g)(PX106511)
残渣を酢酸エチルから結晶化させて標題の化合物を得た(0.12g, 68%)。m.p. 179℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 4.02(d, 2H, J= 6.4Hz); 6.53(d, 1H, J=16.0Hz); 7.25(s, 5H); 7.39-8.03(m, 5H); 8.20(t, 1H, J= 6.4Hz); 9.12(br s, 1H); 10.80(br s, 1H). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 5%(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1%H3PO4, 30〜100%のグラジエント; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.5ml/分; 検出器 UV 230nm). 元素分析: C16H16N2O4Sについての計算値, %: C 57.82, H 4.85, N 8.43, S 9.6. 実測値, %: C 57.59, H 4.82, N 8.14, S 9.6。
3-(3-フェネチルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(4h)
3-(3-フェネチルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(5h)
3-(3-フェネチルスルファモイル-フェニル)-アクリロイルクロライド(6h)
N-ヒドロキシ-3-(3-フェネチルスルファモイル)-フェニル)-アクリルアミド(7h)(PX106512)
残渣をジクロロメタン-エーテルから結晶化させて標題の化合物を得た(0.10g, 66%)。m.p. 114℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.67(m, 2H); 3.00(m, 2H); 6.55(d, 1H, J=16.0Hz); 7.00-8.05(m, 11H); 9.12(br s, 1H); 10.78(br s, 1H). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 5%(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1%H3PO4, 30〜100%のグラジエント; 試料濃度 1.0mg/ml; 流速 1.5ml/分; 検出器: UV 230nm). 元素分析: C17H18N2O4Sについての計算値, %: C 58.94, H 5.24, N 8.09, S 9.26. 実測値, %: C 58.81, H 5.16, N 8.00, S 9.05。
3-[3-(3-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4i)
3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)(0.4g, 1.53mmol)のジオキサン(5ml)溶液を、3-メトキシフェニルアミン(0.189g, 1.53mmol)を含むジオキサン(1ml)とNaHCO3(0.25g, 3.06mmol)を含む水(3ml)との混合物に添加し、反応が完了するまで(TLCにより監視される)、生じた溶液を室温で攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去して、残渣を石油エーテル-酢酸エチル(2:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を白色固体として得た(0.44g, 82%)。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.60(3H, s), 3.71(3H, s); 6.52-6.74(3H, m); 6.63(1H, d, J=16.0Hz); 7.07 (1H, m); 7.43-8.05(5H, m); 10.27ppm(1H, br s)。
3-[3-(3-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5i)
3-[3-(3-メトキシフェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4i)(0.42g, 1.2mmol)のメタノール(5.5ml)懸濁液に1N NaOH溶液(3.6ml, 3.6mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HCl溶液で酸性化し、30分攪拌した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄してP2O5のデシケーターで乾燥した。標題の化合物を白色固体として得た(0.38g, 95%)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ 3.65(3H, s); 6.40-6.78(4H, m); 7.16(1H, m); 7.45-8.09(5H, m); 10.32(1H, br s)。
3-[3-(3-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6i)
3-[3-(3-メトキシフェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5i)(0.38g, 1.14mmol)のジクロロメタン(4ml)懸濁液に、塩化オキサリル(0.3ml, 3.43mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.40g, 100%)。
N-ヒドロキシ-3-[3-(3-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(7i)(PX117712)
3-[3-(ビフェニル-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4j)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)及び2-アミノビフェニルから白色固体として得た。収率48%, 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.65(3H, s); 6.56(1H, d, J=16.0Hz); 6.93-8.02(14H, m); 9.54(1H, br s)。
3-[3-(ビフェニル-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5j)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ビフェニル-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4j)及び水酸化ナトリウムから得た。収率89%。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.47(1H, d, J= 16.0Hz); 6.98-8.03(14H, m); 9.54(1H, br s)。
3-[3-(ビフェニル-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6j)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ビフェニル-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5j)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。
収率 約97%。
3-[3-(ビフェニル-2-イルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7j)(PX117713)
3-[3-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4k)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び4-アミノビフェニルから白色固体として得た。収率88%, 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.71(3H, s); 6.67(1H, d, J=16.0Hz); 7.07-8.09(14H, m); 10.36ppm(1H, br s)。
3-[3-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5k)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4k)及び水酸化ナトリウムから得た。
収率88%。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.56(1H, d, J= 16.0Hz); 7.09-8.12(14H, m); 10.38ppm(1H, br s)。
3-[3-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6k)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5k)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。
収率 約98%。
3-[3-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7k)(PX117715)
3-[3-(3-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4l)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び3-ブロモアニリンから白色固体として得た。収率79%, 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.73(3H, s); 6.65(1H, d, J=16.0Hz); 6.98-7.34(4H, m); 7.49-8.07(5H, m); 10.52ppm(1H, br s)。
3-[3-(3-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5l)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4l)及び水酸化ナトリウムから得た。
収率85%。
3-[3-(3-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6l)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5l)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。
収率 約98%。
3-[3-(3-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7l)(PX117734)
3-[3-(インダン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4m)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び2-アミノインダン塩酸塩から白色固体として得た。収率80%, 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.65-2.93(4H, m); 3.71(3H, s); 3.93(1H, m); 6.71(1H, d, J=16.0Hz); 7.09(4H, s); 7.49-8.27ppm(6H, m)。
3-[3-(インダン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5m)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(インダン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4m)及び水酸化ナトリウムから得た。収率86%。
3-[3-(インダン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6m)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(インダン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5m)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約98%。
N-ヒドロキシ-3-[3-(インダン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(7m)(PX117735)
3-[3-(ベンズヒドリル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4n)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及びアミノジフェニルメタンから白色固体として得た。収率73%, 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.72(3H, s); 5.60(1H, d, J=9.0Hz); 6.52(1H, d, J=16.0Hz); 7.00-7.83(15H, m); 8.76ppm(1H, d, J=9.0Hz)。
3-[3-(ベンズヒドリル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5n)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ベンズヒドリル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4n)及び水酸化ナトリウムから得た。収率78%。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 5.60(1H, d, J=9.0Hz); 6.43(1H, d, J= 16.0Hz); 6.94-7.83(15H, m); 8.80ppm(1H, d, J=9.0Hz)。
3-[3-(ベンズヒドリル-スルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6n)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ベンズヒドリル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5n)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約98%。
3-[3-(ベンズヒドリル-スルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7n)(PX117773)
3-[3-(1,2-ジフェニル-エチルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4o)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び1,2-ジフェニルアミンから白色固体として得た。
収率96%, 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.83(2H, d, J=9.0Hz); 3.78(3H, s); 4.49(1H, q, J=9.0Hz); 6.54(1H, d, J=16.0Hz); 6.94-7.83(15H, m); 8.38ppm(1H, d, J=9.0Hz)。
3-[3-(1,2-ジフェニル-エチルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5o)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(1,2-ジフェニル-エチルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4o)及び水酸化ナトリウムから得た。収率70%。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.85(2H, d, J=9.0Hz); 4.49(1H, q, J=9.0Hz); 6.40(1H, d, J= 16.0Hz); 6.85-7.78(15H, m); 8.38ppm(1H, d, J=9.0Hz)
3-[3-(1,2-ジフェニル-エチルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6o)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(1,2-ジフェニル-エチルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5o)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約98%。
3-[3-(1,2-ジフェニル-エチルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7o)(PX117774)
3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4p)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び4-トリフルオロメトキシアニリンから白色固体として得た。収率82%, 1H NMR(CDCl3, TMS) δ: 3.82(3H, s); 6.47(1H, d, J=16.0Hz); 6.89-7.98ppm(10H, m)。
3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5p)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4p)及び水酸化ナトリウムから得た。収率94%。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.54(1H, d, J= 16.0Hz); 7.23(4H, s) 7.47-8.14(6H, m); 10.54ppm(1H, br s)。
3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6p)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5p)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約98%。
N-ヒドロキシ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(7p)(PX117775)
3-[3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4q)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)及び3,4,5-トリメトキシベンジルアミンから白色固体として得た。収率85%, 1H NMR(CDCl3, TMS) δ: 3.72(6H, s); 3.78(3H, s); 3.83(3H, s); 4.14(2H, d, J=8.0Hz); 5.07(1H, t, J=8.0Hz); 6.38(2H, s); 6.49(1H, d, J=16.0Hz); 7.36-8.07ppm(5H, m)。
3-[3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5q)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4q)及び水酸化ナトリウムから得た。収率90%。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.52(3H, s); 3.65(6H, s); 3.98(2H, d, J=8.0Hz); 6.43(2H, s); 6.49(1H, d, J= 16.0Hz ); 7.38-8.27ppm(6H, m)。
3-[3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6q)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5q)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約100%。
N-ヒドロキシ-3-[3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(7q)(PX117778)
3-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(4r)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミンから白色固体として得た。収率81%, 1H NMR(CDCl3, TMS) δ: 2.72(2H, t, J=7.0Hz); 3.20(2H, q, J=7.0Hz); 3.80(9H, s); 4.49(1H, t, J=7.0Hz); 6.36-6.87(4H, m); 7.38-8.00ppm(5H, m)。
3-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-アクリル酸(5r)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(4r)及び水酸化ナトリウムから得た。収率87%。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.58(2H, t, DMSOのシグナルと部分的にオーバーラップしている); 2.83-3.20(2H, m, DMSOの水のシグナルと部分的にオーバーラップしている); 3.72(6H, s); 6.43-6.89(4H, m); 7.49-8.09ppm(6H, m)。
3-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-アクリロイルクロライド(6r)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-アクリル酸(5r)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約100%。
3-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7r)(PX117779)
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4s)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び3,4-ジメトキシアニリンから白色固体として得た。収率90%, 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.60(3H, s); 3.65(3H, s); 3.76(3H, s); 6.45-6.85(4H, m); 7.47-8.05(5H, m); 9.92ppm(1H, br s)。
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5s)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4s)及び水酸化ナトリウムから得た。収率90%。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.60(3H, s); 3.65(3H, s); 6.29-6.89(4H, m); 7.47-8.09(5H, m); 9.93ppm(1H, br s)。
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6s)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5s)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約100%。
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7s)(PX117782)
3-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4t)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び4-ジフルオロメトキシフェニルアミンから白色固体として得た。収率79%。
3-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5t)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4t)及び水酸化ナトリウムから得た。収率71%。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.56(1H, d, J=16.0Hz); 7.11(4H, s); 7.47-8.04(6H, m)。
3-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6t)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5t)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98%(黄色油状物)。
3-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7t)(PX117789)
3-[3-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4u)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルアミンから黄色固体の形態で得た。収率86%。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 1.38(3H, t, J=7.0Hz); 3.78(3H, s); 4.33(2H, q, J=7.0Hz); 6.33(1H, d, J=16.0Hz); 6.58(1H, s); 7.02-8.04(12H, m)。
3-[3-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5u)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4u)及び水酸化ナトリウムから得た。収率65%。
3-[3-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6u)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5u)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98%(黄色油状物)。
3-[3-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7u)(PX117798)
3-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4v)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)及び2,4-ジフルオロフェニルアミンから黄色結晶の形態で得た。収率70%。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.82(3H, s); 6.49(1H, d, J=16.0Hz); 7.00(1H, t, J=8Hz); 5.89-6.69(7H, m)。
3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5v)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4v)及び水酸化ナトリウムから白色固体の形態で得た。収率66%。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.56(1H, d, J=16.0Hz); 6.96-8.09(9H, m); 10.13(1H, br. s)。
3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6v)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5v)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98%(黄色油状物)。
3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7v)(PX117790)
3-[3-(2-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4w)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニル-フェニル)アクリル酸メチルエステル(3)及び2-フルオロフェニルアミンから白色結晶の形態で得た。収率65%。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.80(3H, s); 6.44(1H, d, J=16.0Hz); 6.71-7.22(4H, m); 7.44-7.93(6H, m)。
3-[3-(2-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5w)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4w)及び水酸化ナトリウムから得た。収率50%。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.58(1H, d, J=16.0Hz); 7.04-7.36(4H, m); 7.51-8.09(5H, m)。
3-[3-(2-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6w)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5w)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98%(黄色油状物)。
3-[3-(2-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7w)(PX117787)
3-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4x)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニル-フェニル)アクリル酸メチルエステル(3)及び3-フルオロフェニルアミンから白色結晶の形態で得た。収率80%。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.78(3H, s); 6.42(1H, d, J=16.0Hz); 6.64-8.02(10H m)。
3-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5x)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4x)及び水酸化ナトリウムから得た。収率60%。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.56(1H, d, J=16.0Hz); 6.80-7.36(4H, m); 7.49-8.09(6H, m)。
3-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6x)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5x)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約99%(黄色油状物)。
3-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7x)(PX117788)
3-[3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4y)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)アニリンから白色固体として得た。収率55%。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.68(3H, s), 3.80(3H, s); 6.39(1H, d, J=16.0Hz); 6.77(1H, d, J=8.4Hz); 7.11(1H, s); 7.20-7.95ppm(7H, m)。
3-[3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5y)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4y)及び水酸化ナトリウムから得た。収率80%。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.60(3H, s); 6.54(1H, d, J=16.0Hz); 7.07(1H, d, J=8.4Hz); 7.45-7.97(8H, m); 9.70ppm(1H, br s)。
3-[3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6y)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5y)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98%(黄色油状物)。
N-ヒドロキシ-3-[3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(7y)(PX117791)
3-{3-[(フラン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(4z)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及びフルフリルアミンから白色固体として得た。収率87%。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.73(3H, s); 4.05(2H, d, J=6.4Hz); 6.20(2H, m); 6.71(1H, d, J=16.0Hz); 7.38-8.38(7H, m)。
3-{3-[(フラン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸(5z)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-{3-[(フラン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(4z)及び水酸化ナトリウムから得た。収率89%。
3-{3-[(フラン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-N-ヒドロキシアクリルアミド(7z)(PX117710)
3-(4-(((フェニルメチル)スルホニル)アミノ)フェニル)アクリル酸エチルエステル(9)
その混合物を周囲温度まで冷却させてジクロロメタン(100ml)で希釈し、10%クエン酸水溶液(20ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)、及び水(2x20ml)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過して溶媒を減圧下で除去した。
粗生成物を、溶離液として酢酸エチルBヘキサン(1:10)〜酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を黄色固体として得た(0.80g, 45%)。tR 5.18(254nm, 3.0ml/分, 5%ACN/95%H2O+0.2%TFA 〜 95%ACN/5%H2O+0.2%TFAを3.5分間にわたって、次いで95%ACN/5%H2O+0.2%TFA)を2.5分間, m/z [ES] 368 [M-Na]+。
3-(4-(((フェニルメチル)スルホニル)アミノ)フェニル)アクリル酸(10)
溶媒を減圧下で除去し、その残渣に酢酸エチル(15ml)を添加した。生じた混合物を水(2x10ml)で洗浄した。水溶性抽出物を一緒にし、1M塩酸水溶液でpH4に酸性化した。その酸性化した溶液を酢酸エチル(4x10ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(10ml)で洗浄して乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で留去した。
粗生成物を溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を黄色固体として得た(320mg, 70%)。tR 4.56(254nm, 3.0ml/分, 5%ACN/95%H2O+0.2%TFA 〜 95%ACN/5%H2O+0.2%TFAを3.5分間にわたって、次いで95%ACN/5%H2O+0.2%TFAで2.5分間), m/z [ES] 316 [M+TFA]-及び430 [M+TFA]-。
3-(4-(((フェニルメチル)スルホニル)アミノ)フェニル)アクリル酸 ヒドロキシアミド(11)(PX089343)
その樹脂を反応容器に入れ、ジクロロメタン(2ml)で膨潤させた。膨潤した樹脂を3-(4-(((フェニルメチル)スルホニル)アミノ)フェニル)アクリル酸(10)(90mg, 0.28mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)(アルドリッチ:Aldrich, Dorset, UK)(77mg, 0.57mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)(216mg, 0.57mmol)(アルドリッチ:Aldrich, Dorset, UK)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(198μl, 1.14mmol)及びジクロロメタンとN,N-ジメチルホルムアミドとの混合物(4:1, v/v)(5ml)で処理した。生じた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。
その樹脂を濾別し、1-メチルピロリジノン(5ml)、交互にメタノール(4x5ml)及びジクロロメタン(4x5ml)で、最後にジエチルエーテル(5ml)で洗浄した。その樹脂を反応容器に入れ、ジクロロメタン(2ml)で膨潤させた。膨潤した樹脂をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液(5/95, v/v)(3ml)で処理し、生じた混合物を周囲温度で90分攪拌した。混合物を濾過し、樹脂をメタノール(2x5ml)で洗浄した。一緒にした濾液から減圧下で溶媒を除去した。
得られた粗生成物を、150x21.2mm 5μm Hypersil7 Elite C18カラムを用い、10分間にわたる5%ACN/95%H2O+0.2%TFA〜95%ACN/5%H2O+0.2%TFAのグラジエントで溶離するプレパラティブHPLCにより精製した。流速は25ml/分であり、検出器は254nmに設定された。目的生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、生じた残渣をジオキサンと水との混合物から凍結乾燥した。標題の化合物を白色固体として得た(1.2mg, 14%)。tR 4.11(254nm, 3.0ml/分, 5%ACN/95%H2O+0.2%TFA〜95%ACN/5%H2O+0.2%TFAを3.5分間にわたって、次いで95%ACN/5%H2O+0.2%TFAを2.5分間), m/z [ES] 317 [M-H]- and 311 [M+H]-。
3-{3-[(ナフタレン-1-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(14a)
3-{3-[(ナフタレン-1-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸(15a)
3-{3-[(ナフタレン-1-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリロイルクロライド(16a)
N-ヒドロキシ-3-{3-[(ナフタレン-1-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリルアミド(17a)(PX117225)
3-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(14b)
3-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸(15b)
3-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリロイルクロライド(16b)
N-ヒドロキシ-3-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリルアミド(17b)(PX117250)
3-[3-(2-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(14c)
3-[3-(2-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(15c)
3-[3-(2-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(16c)
N-ヒドロキシ-3-[3-(2-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(17c)(PX117227)
3-[3-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(14d)
3-[3-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(15d)
3-[3-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(16d)
N-ヒドロキシ-3-[3-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(17d)(PX117228)
3-[3-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(14e)
3-[3-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(15e)
3-[3-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(16e)
N-ヒドロキシ-3-[3-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(17e)(PX117445)
3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(22)
3-(3-アミノ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(23)
3-{3-[(E)-2-フェニルエテンスルホニルアミノ]フェニル}アクリル酸メチルエステル(25a)
3-{3-[(E)-2-フェニルエテンスルホニルアミノ]フェニル}アクリル酸(26a)
3-{3-[(E)-2-フェニルエテンスルホニルアミノ]フェニル}アクリロイルクロライド(27a)
N-ヒドロキシ-3-{3-[(E)-2-フェニルエテンスルホニルアミノ]フェニル}アクリルアミド(28a)(PX117446)
3-[3-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(25b)
3-[3-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(26b)
3-[3-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(27b)
3-[3-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(28b)(PX117780)
3-[3-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(25c)
3-[3-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(26c)
3-[3-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(27c)
3-[3-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(28c)(PX117781)
3-[3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(25d)
3-[3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(26d)
3-[3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(27d)
N-ヒドロキシ-3-[3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリルアミド(28d)(PX089342)
3-[3-(ベンゼン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(25e)
3-[3-(ベンゼン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(26e)
3-[3-(ベンゼン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(27e)
3-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(PX089344)
2-(2-メトキシカルボニル-ビニル)ベンゼンスルホン酸ナトリウム(32)
3-(2-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(33)
3-(2-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(34a)
3-(2-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(35a)
3-(2-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリロイルクロライド(36a)
N-ヒドロキシ-3-(2-フェニルスルファモイルフェニル)アクリルアミド(37a)(PX116242)
3-[2-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(34b)
3-[2-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(35b)
3-[2-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(36b)
N-ヒドロキシ-3-[2-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(37b)(PX117447)
3-[2-(メチル-フェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(34c)
3-[2-(メチル-フェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(35c)
3-[2-(メチル-フェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(36c)
N-ヒドロキシ-3-[2-(メチル-フェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(37c)(PX117448)
3-(4-クロロスルホニル-フェニル)-アクリル酸(42)
3-(4-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(43a)
3-(4-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリロイルクロライド(44a)
N-ヒドロキシ-3-(4-フェニルスルファモイルフェニル)-アクリルアミド(45a)(PX117450)
3-[4-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(43b)
3-[4-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(44b)
N-ヒドロキシ-3-[4-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(45b)(PX117736)
3-[4-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(43c)
3-[4-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(44c)
N-ヒドロキシ-3-[4-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(45c)(PX117792)
3-[4-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(43d)
3-[4-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(44d)
N-ヒドロキシ-3-[4-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]- アクリルアミド(45d)(PX117795)
3-[4-(4-クロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(43e)
3-[4-(4-クロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(44e)
N-ヒドロキシ-3-[4-(4-クロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(45e)(PX117796)
3-ブロモ-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド(52a)
3-(3-ヒドロキシプロパ-1-インイル(ynyl))-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(53a)
3-(3-オキソプロパ-1-インイル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(54a)
(E)-5-(3-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸(ynoic acid)メチルエステル(55a)
(E)-5-(3-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸(56a)
(E)-5-(3-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸 ヒドロキシアミド(58a)(PX116238)
4-ヨード-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド(52b)
4-(3-ヒドロキシプロパ-1-インイル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(53b)
4-(3-オキソプロパ-1-インイル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(54b)
E-5-(4-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸 メチルエステル(55b)
5-(4-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸(56b)
E-5-(4-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸 ヒドロキシアミド(58b)(PX117453)
6-エトキシ-6-オキソ-1-ヘキサンスルホン酸ナトリウム(62b)
エチル 6-(クロロスルホニル)ヘキサノエート(63b)
エチル 6-(アニリノスルホニル)ヘキサノエート(64b)
6-(アニリノスルホニル)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(67b)(PX117234)
5-エトキシ-5-オキソ-1-ペンタンスルホン酸ナトリウム(62a)
エチル 5-(クロロスルホニル)ペンタノエート(63a)
エチル 5-(アニリノスルホニル)ペンタノエート(64a)
5-(アニリノスルホニル)-N-ヒドロキシペンタンアミド(67a)(PX117233)
エチル 5-[(2-ナフチルアミノ)スルホニル]ペンタノエート(64e)
N-ヒドロキシ-5-[(2-ナフチルアミノ)スルホニル]ペンタンアミド(67e)(PX117235)
7-メトキシ-7-オキソ-1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム(62c)
メチル 7-(クロロスルホニル)ヘプタノエート(63c)
メチル 7-(アニリノスルホニル)ヘプタノエート(64c)
7-(アニリノスルホニル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(67c)(PX117236)
8-メトキシ-8-オキソ-1-オクタンスルホン酸ナトリウム(62d)
メチル 8-(クロロスルホニル)オクタノエート(63d)
メチル 8-(アニリノスルホニル)オクタノエート(64d)
8-(アニリノスルホニル)-N-ヒドロキシオクタンアミド(67d)(PX117245)
メチル 7-[(メチルアニリノ)スルホニル]ヘプタノエート(65c)
N-ヒドロキシ-7-[(メチルアニリノ)スルホニル]ヘプタンアミド(68c)(PX117260)
エチル 6-[(メチルアニリノ)スルホニル]ヘキサノエート(65b)
N-ヒドロキシ-6-[(メチルアニリノ)スルホニル]ヘキサンアミド(68b)(PX117410)
メチル 8-[(メチルアニリノ)スルホニル]オクタノエート(65d)
N-ヒドロキシ-8-[(メチルアニリノ)スルホニル]オクタンアミド(68d)(PX117411)
エチル 6-[(ベンジルアニリノ)スルホニル]ヘキサノエート(66b)
6-[(ベンジルアニリノ)スルホニル]-N-ヒドロキシヘキサンアミド(69b)(PX117414)
メチル 8-[(ベンジルアニリノ)スルホニル]オクタノエート(66d)
8-[(ベンジルアニリノ)スルホニル]-N-ヒドロキシオクタンアミド(69d)(PX117412)
3-(4-ニトロ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(72)
3-(4-アミノ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(73)
3-(4-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(74)
3-(4-ベンゼンスルホニルアミノフェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(75)(PX106499)
3-[4-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(82a)
3-[4-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(83a)
(E)-N-ヒドロキシ-3-[4-(4-ビフェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-プロペンアミド(84a)(PX117793)
3-[4-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(82b)
3-[4-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(83b)
(E)-N-ヒドロキシ-3-[4-(3,4-ジメトキシフェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-プロペンアミド
(84b)(PX117794)
6-ベンゼンスルホニルアミノヘキサン酸 メチルエステル(93a)
6-ベンゼンスルホニルアミノヘキサン酸 ヒドロキシアミド(94a)(PX106522)
6-(E-2-フェニルエテンスルホニルアミノ)ヘキサン酸 メチルエステル(93b)
6-(2-フェニルエテンスルホニルアミノ)ヘキサン酸ヒドロキシアミド(94b)(PX117429)
6-(ピリジン-3-スルホニルアミノ)ヘキサン酸メチルエステル(93c)
6-(ピリジン-3-スルホニルアミノ)ヘキサン酸ヒドロキシアミド オキサレート(94c)(PX117432)
3-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル
3-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸
3-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリロイルクロライド
3-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(PX117226)
候補化合物を、デアセチラーゼ活性を阻害する能力(生化学アッセイ)及び細胞増殖を抑制する能力(細胞に基づく抗増殖アッセイ)について、以下に記載のように評価した。
簡単に説明すると、本アッセイは、HDAC酵素の作用による、放射標識したヒストン断片からの放射性酢酸の放出に基づいている。HDACを阻害する試験化合物は、放射性酢酸の収率を低下させる。試験化合物の存在下と不在下とで測定したシグナル(例えば、シンチレーションカウント)は、HDAC活性阻害化合物の能力の指標を与える。活性の減少は試験化合物による阻害の増加を示す。
Hela細胞抽出物は、Hela細胞(ATCC参照番号CCL-2)から、TrisCl pH8.0 60mM、NaCl 450mM、グリセロール30%中で凍結−融解を3回繰り返して作製した。細胞容積の2倍の抽出バッファーを用いて、微粒子状物質を遠心分離した(20800g、4℃、10分)。デアセチラーゼ活性を有する上清抽出液のアリコートをとって凍結して貯蔵した。
組換えプラスミドを次のように調製した。
再懸濁した細胞を3回、ドライアイス上で凍結して37℃で融解し、そして10分間14,000rpmで遠心分離した。上清を採集し、300μlの50%Ni-NTAアガロースビーズスラリー(Qiagen-30210)とともにインキュベートした。インキュベーションは、4℃にて1時間回転ホイール上で実施した。次いでスラリーを500gで5分間遠心分離した。ビーズを2回、1mlの洗浄バッファー(HEPES pH7.9 25mM、EDTA 0.1mM、KCl 150mM、グリセロール10%、NP-40 0.1%、AEBSF 1mM)中で洗浄した。タンパク質を3回、増加する濃度のイミダゾール:0.2M、0.5M及び1Mを含有する300μl溶出バッファー(HEPES pH7.9 25mM、EDTA 0.1mM、KCl 250mM、グリセロール10%、NP-400.1%、AEBSF 1mM)中に溶出させた。それぞれの溶出は、5分間、室温にて実施した。溶出したタンパク質は50%グリセロール中で-70℃にて保存した。
HDACの供与源 (例えば、上記の粗HeLa抽出物2μL、HDAC1またはHDAC2 5μLを含む溶出バッファー)を、3μLの放射標識したペプチドならびに候補化合物の適当な希釈物(1.5μL)とともに全容積150μLのバッファー(Tris pH7.4 20mM、グリセロール10%)中でインキュベートした。反応は37℃にて1時間実施し、その後、反応を1M HCl/0.4M 酢酸ナトリウム20μLを加えることにより停止した。
次いで、酢酸エチル750μLを加え、サンプルをボルテックス攪拌し、遠心分離(14000rpm、5分)の後に、上相から得た600μLをシンチレーション液(UltimaGold、Packard、カタログ番号6013329)3mLを含有するバイアルに移した。放射能をTri-Carb 2100TR液体シンチレーション分析計(Packard)を用いて測定した。
%活性={ (SC - B) / (S゜ - B) } x 100
ここに、SCは酵素及び試験化合物の存在下で測定したシグナルを示し、S゜は酵素の存在下でしかし試験化合物の不在下で測定したシグナルを示し、そしてBは酵素と試験化合物の両方の不在下で測定したバックグラウンドシグナルを示す。IC50は、50%活性を達成する濃度に対応する。
一次アッセイを用いて確認したHDAC阻害活性をもつ化合物を、次に、細胞に基づく二次アッセイを用いて評価した。次の細胞系を使用した。
K11-Pidder Jansen-Duerr(Institut fur Biomedizinische Alternsforschung、Innsbruck、オーストリア)より提供を受けた、HPV E7トランスフォームしたヒトケラチノサイト系
NHEK-Ad−一次ヒト成人ケラチノサイト系(Cambrex Corp.、East Rutherford、NJ、USA)
JURKAT−ヒトT細胞系(ATCC番号TIB-152)。
細胞を候補化合物に曝して培養し、ある時間インキュベートし、次いでBoehringer Mannheim(カタログ番号1,644,807)由来の細胞増殖試薬WST-1を用いて、生存細胞数を以下のとおり評価した。
%活性={ (SC - B) / (S° - B) } x 100
ここに、SCは酵素及び試験化合物の存在下で測定したシグナルを示し、S°は酵素の存在下でしかし試験化合物の不在下で測定したシグナルを示し、そしてBは培地だけを含有するブランクウエルで測定したバックグラウンドシグナルを示す。IC50は、50%活性を達成する濃度に対応する。IC50値はソフトウエアパッケージPrism 3.0(GraphPad Software Inc.、San Diego、CA)を用いて、トップ値を100、ボトム値を0に設定して計算した。
上記アッセイを用いて決定した本発明の複数の化合物に対するIC50(またはパーセント活性)データを、以下の表1及び表2に総括した。
(1) (A) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はJとして“リバース(reverse)”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)を採用する。そのような化合物は、“フォワード(forward)”スルホンアミド(即ち、-SO2NH-)類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
化学構造中の唯一の差異がスルホンアミドの向きである化合物群についての比較データを以下に示す。
化学構造中の唯一の差異がフェニレン-アルキレン酸リーダーのオルト/メタ/パラの配向である化合物群についての比較データを以下に示す。
化学構造中の唯一の差異がアリールリーダーである化合物群についての比較データを以下に示す。
本発明及び本発明に関する分野の状態をより十分に記載及び開示するために、本明細書において数多くの特許及び刊行物を引用した。これらの引用文献についての全ての引用が本明細書に提供される。本明細書においてこれらの引用文献の各々は参照によりその全体が本発明の開示に組み込まれる。
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Claims (48)
- 以下の式:
Aはアリール基であり;
Q1は共有結合又はアリールリーダー(aryl leader)基であり;
Jは:
R1はスルホンアミド置換基であり;かつ、
Q2は酸リーダー(acid leader)基であり;
ここで:
AはC5-20アリール基であって、置換されていてもよく;
アリールリーダー基は、もし存在する場合には;
C1-7アルキレン基であって;かつ、
置換されていてもよく;
スルホンアミド置換基R1は;
水素、
C1-7アルキル、
C3-20ヘテロシクリル、又は
C5-20アリールであり;
酸リーダー基Q2は;
4〜7個の炭素原子による主骨格(backbone)を有するC4-7アルキレンであって;かつ、
置換されていてもよい)
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル及びエーテルから選択される化合物。 - Q1がアリールリーダー基である、請求項1に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、飽和C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、部分的に不飽和のC2-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、脂肪族C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、直鎖C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、飽和脂肪族C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、飽和直鎖C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、部分的に不飽和の脂肪族C2-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、部分的に不飽和の直鎖C2-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、かつ少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、かつ少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、かつ2〜7個の炭素原子による主骨格を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、かつ3〜7個の炭素原子による主骨格を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、かつ2個の炭素原子による主骨格を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、かつ3個の炭素原子による主骨格を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、かつ4個の炭素原子による主骨格を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、かつ5個の炭素原子による主骨格を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、かつ置換されていない、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、かつ置換されている、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、かつ該Q1が置換されていない、又はハロゲン、ヒドロキシ、エーテル、C5-20アリール、アシル、アミド、及びオキソから選択される1個以上の基で置換されている、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、かつ該Q1が置換されていない、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-OPr、-Ph、及び=Oから選択される1個以上の基で置換されている、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、かつ-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、及びC5シクロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Q1がアリールリーダー基であり、かつ-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、及び-CH=CH-CH=CH-から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Q1が共有結合である、請求項1に記載の化合物。
- 酸リーダー基Q2が4〜7個の炭素原子による主骨格を有する脂肪族C4-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 酸リーダー基Q2が4〜7個の炭素原子による主骨格を有する直鎖C4-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 酸リーダー基Q2が4〜7個の炭素原子による主骨格を有する飽和脂肪族C4-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 酸リーダー基Q2が4〜7個の炭素原子による主骨格を有する飽和直鎖C4-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 酸リーダー基Q2が置換されている、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- 酸リーダー基Q2が置換されていない、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- AがC5-20ヘテロアリール又はC5-20カルボアリールであり、かつ置換されていてもよい、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが以下の1つ:ベンゼン、ピリジン、フラン、インドール、ピロール、イミダゾール、ナフタレン、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフラン、フルオレン、アクリジン、及びカルバゾールに由来するC5-20アリール基である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが置換されていてもよいフェニル基である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが1個以上の以下の基:フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、アミド、アセトアミド、アセチル、ニトロ、スルホンアミド、及びフェニルで置換されていてもよいフェニル基である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- スルホンアミド置換基R1が水素、C1-7アルキル、又はC5-20アリールである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- スルホンアミド置換基R1が水素又はC1-7アルキルである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- スルホンアミド置換基R1が-H、-Me、又は-Etである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- スルホンアミド置換基R1が-Hである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、及び製薬上許容される担体又は希釈剤を含む組成物。
- 人間又は動物の体を治療する方法に使用するための、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
- 人間又は動物の体のHDACにより介在される症状を治療する方法に使用するための、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
- 人間又は動物の体の増殖性症状を治療する方法に使用するための、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
- 以下:
癌;
乾癬;
線維増殖性障害;肝線維症;
平滑筋増殖性障害;アテローム性硬化症;再狭窄;
神経変性疾患;アルツハイマー病;パーキンソン病;ハンチントン舞踏病;筋萎縮性側索硬化症;脊髄小脳変性;
炎症性疾患;変形性関節炎;慢性関節リウマチ;
血管形成に関わる疾患;糖尿病性網膜症;
造血性障害;貧血;鎌形赤血球貧血:サラセミア;
真菌感染;
寄生虫感染;マラリア;トリパノソーマ症;蠕虫病;原生動物感染;
細菌感染;
ウイルス感染;
免疫モジュレーションにより治療しうる症状;多発性硬化症;自己免疫糖尿病;狼瘡;アトピー性皮膚炎;アレルギー;喘息;アレルギー性鼻炎;炎症性腸疾患
から選択される症状を治療する方法に使用するための、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。 - 人間又は動物の体の癌を治療する方法に使用するための請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
- 人間又は動物の体の乾癬を治療する方法に使用するための請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
- 細胞内のHDACをin vitroで阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
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