CN105646297B - 一种生产贝利司他中间体的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生产贝利司他中间体苯甲醛‑3‑磺酸钠的工艺方法，即将原料苯甲醛与发烟硫酸或浓硫酸混合搅拌并保温，再向混合液中通入三氧化硫，生成苯甲醛‑3‑磺酸；反应完成后经冰淬灭、萃取、水相用无机碳酸盐调节pH值、抽滤、浓缩水相、打浆得到产物苯甲醛‑3‑磺酸钠。与现有技术相比，本申请使得发烟硫酸的使用量减少80％，相应的减少了淬灭过程冰的需要量以及中和剩余酸的碳酸盐的使用量，同时减少了工业三废的产生量；缩短了反应周期，提高了生产效率；且使反应收率提高到85.0％，而现有的方法收率仅为51％；本申请从原料及能耗两方面降低了成本，提高了收率。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种治疗复发或难治性的罕见淋巴瘤—外周T淋巴细胞瘤（PTCL）的药物贝利司他的中间体的（工业）生产方法。
背景技术
贝利司他（式Ⅰ化合物Belinostat，PXD101）是由Topotarget AS公司研发的一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于治疗外周T细胞淋巴瘤。
苯甲醛-3-磺酸钠是贝利司他的一个关键中间体，其结构式为Ⅱ：
目前，国内外报道的涉及到苯甲醛-3-磺酸钠片段的合成方法，公开于中国专利CN102786448，其中涉及到的操作是以间羧基苯磺酸为原料经酯化（ⅰ）、还原（ⅳ）、氧化（ⅴ）等步骤得到，合成路线如下：
。
该方法涉及到三步操作合成苯甲醛-3-磺酸钠片段，由于操作步骤较长，直接导致生产周期过长；该方法酰氯化过程涉及到的三氯氧磷比较危险，并且三氯氧磷采购、运输、管理成本较高，同时反应产品收率较低，不利于工业化生产。
专利WO0230879公开了化合物Ⅰ的合成方法，该方法采用大量过量的发烟硫酸进行磺酰化，致使在生产过程中有过多残余酸不参与反应，这部分酸需要用冰淬灭，随之产生大量废水；此外还需用与这部分酸等当量的碳酸钙中和，产生较多的废渣；操作上后期处理困难，且后续工作中需要将大量的水蒸干，能耗高；同时该方法反应时间超长，收率低，收率仅为51%。
发明内容
本申请为了减少反应生成的废酸，减少废水、废渣的排放，提供一种生产周期短、收率高并有利于环保的苯甲醛-3-磺酸钠合成工艺方法；同时减少了中和剩余酸的碳酸盐的使用量及淬灭所需冰的量，从原料及能耗两方面降低了成本，提高了收率，合成技术路线如下：
。
本申请以发烟硫酸或浓硫酸与苯甲醛为起始原料混合搅拌保温，再向混合液中通入适量的三氧化硫，生成苯甲醛-3-磺酸；反应完成后经过淬灭、萃取、水相用无机碳酸盐调节pH值、抽滤、浓缩水相、打浆等操作得到产物苯甲醛-3-磺酸钠。
进一步地，本申请上述方法中发烟硫酸或浓硫酸与苯甲醛的体积比为1:1.5~1:2.5；所述混合液保温在40~80℃，时间为30~60分钟；以发烟硫酸作为原料通入三氧化硫后维持反应温度在40~80℃，时间为2~5小时；以浓硫酸作为原料通入三氧化硫后维持反应温度在40~80℃，时间为10小时。
优选地，本申请中所述的无机碳酸盐为碳酸钙和碳酸钠。
优选地，本申请中所述的打浆溶剂为甲醇或乙醇。
优选地，本申请中所述原料为发烟硫酸时，所述苯甲醛需滴入发烟硫酸，时间0.5~1.5小时。
优选地，本申请所述方法包括如下步骤：
（1）向反应器中加入发烟硫酸后，缓慢滴加苯甲醛时间控制在1小时内，滴加完毕后温度保持在65℃，时间为40分钟，发烟硫酸与苯甲醛的体积比为1:1.5~1:2.5；
（2）向步骤（1）中所得混合液中通入三氧化硫，维持反应温度在65℃，同时进行尾气处理得到稀硫酸，反应大约为4 小时经HPLC检测剩余苯甲醛的量小于5%时，通过冰进行淬灭；
（3）将步骤（2）所得反应液倒入碎冰中，降温到20℃，用有机溶剂萃取，水相缓慢加入无机碳酸盐至没有气体放出，此时pH=6~7，抽滤，滤饼用水淋洗，滤液中加入无机碳酸盐调pH=8~9，真空状态下浓缩水相，对浓缩后的产物打浆，抽滤得到产品。
有益效果：与现有技术相比，本申请（1）使得发烟硫酸的使用量减少80%；（2）缩短了反应周期，从20小时缩短到6小时提高了生产效率；（3）反应收率提高到85.0%，而现有的方法收率仅为51%；（4）减少工业三废的产生，利于环保，降低生产成本。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好的理解本申请，下面结合具体实施方式对本申请进一步说明。
实施例1
在100 mL的三口瓶中，加入20%的发烟硫酸（10 mL）开启搅拌，缓慢滴加苯甲醛（21.2 g，20.78 mL）滴加时间控制在1小时内，滴加完毕后，开启加热，升高温度，在60℃保温搅拌40分钟，向反应液中通入SO3气体，同时进行尾气吸收，保温65℃保温搅拌4小时，HPLC检测原料苯甲醛小于5%，将反应液降至室温，缓慢倒入冰（200 g）中淬灭，搅拌，降温至20℃，乙酸乙酯（150 mL）萃取一次，水相缓慢加入CaCO3至没有气体放出，此时pH=6~7。过滤，滤饼用水（100 mL）淋洗，滤液中加入Na2CO3调pH=8~9，真空状态下浓缩水相，甲醇（200mL）对浓缩后的产物打浆，抽滤，滤液真空浓缩至干，得淡黄色固体35.3 g，收率85.0%，纯度99.0%。
实施例2
在100 mL的三口瓶中，加入浓硫酸（10 mL）开启搅拌，加入苯甲醛（21.2 g，20.78mL），开启加热，升高温度，在60℃通入SO3气体保温搅拌10小时，同时进行尾气吸收，HPLC检测原料苯甲醛小于5%，将反应液降至室温，缓慢倒入冰（200 g）中淬灭，搅拌，降温至20℃，乙酸乙酯（150 mL）萃取一次，水相缓慢加入CaCO3至没有气体放出，此时pH=6~7。过滤，滤饼用水（100 mL）淋洗，滤液中加入Na2CO3调pH=8~9，真空状态下浓缩水相，甲醇（200 mL）对浓缩后的产物打浆，抽滤，滤液真空浓缩至干，得淡黄色固体30.2 g，收率72.7%，纯度99.0%。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种生产贝利司他中间体苯甲醛-3-磺酸钠的工艺方法，其特征在于：将原料苯甲醛与发烟硫酸或浓硫酸混合搅拌并保温，再向混合液中通入三氧化硫，生成苯甲醛-3-磺酸；反应完成后经过淬灭、萃取、水相用无机碳酸盐调节pH值、抽滤、浓缩水相、打浆得到产物苯甲醛-3-磺酸钠，所述发烟硫酸或浓硫酸与苯甲醛的体积比为1:1.5～1:2.5,所述混合液保温在40～80℃，时间为30～60分钟；以发烟硫酸作为原料通入三氧化硫后维持反应温度在40～80℃，时间为2～5小时；以浓硫酸作为原料通入三氧化硫后维持反应温度在40～80℃，时间为10小时。
2.根据权利要求1所述的一种生产贝利司他中间体苯甲醛-3-磺酸钠的工艺方法，其特征在于：所述原料为发烟硫酸时，苯甲醛滴入发烟硫酸，滴入的时间为0.5～1.5小时。
3.根据权利要求1所述的一种生产贝利司他中间体苯甲醛-3-磺酸钠的工艺方法，其特征在于：所述的无机碳酸盐为碳酸钙和碳酸钠。
4.根据权利要求1所述的一种生产贝利司他中间体苯甲醛-3-磺酸钠的工艺方法，其特征在于：所述的打浆溶剂为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求2所述的一种生产贝利司他中间体苯甲醛-3-磺酸钠的工艺方法，包括如下步骤：
(1)向反应器中加入发烟硫酸后，缓慢滴加苯甲醛时间控制在1小时内，滴加完毕后温度保持在65℃，时间为40分钟，发烟硫酸与苯甲醛的体积比为1:1.5～1:2.5；
(2)向步骤(1)中所得混合液中通入三氧化硫，维持反应温度在65℃，同时进行尾气处理得到稀硫酸，反应为4小时经HPLC检测剩余苯甲醛的量小于5％时，通入冰进行猝灭；
(3)将步骤(2)所得反应液倒入碎冰中，降温到20℃，用有机溶剂萃取，水相缓慢加入无机碳酸盐至没有气体放出，此时pH＝6～7，抽滤，滤饼用水淋洗，滤液中加入无机碳酸盐调pH＝8～9，真空状态下浓缩水相，对浓缩后的产物打浆，抽滤得到产品。
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