CN110818552B - 一种1-氟环丙烷羧酸的制备方法 - Google Patents
一种1-氟环丙烷羧酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110818552B CN110818552B CN201911111876.2A CN201911111876A CN110818552B CN 110818552 B CN110818552 B CN 110818552B CN 201911111876 A CN201911111876 A CN 201911111876A CN 110818552 B CN110818552 B CN 110818552B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- fluorocyclopropane
- preparation
- aminocyclopropane
- reagent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种1‑氟环丙烷羧酸的制备方法,包括:将1‑氨基环丙烷羧酸溶于氟化试剂中,加入重氮化试剂,在反应温度‑78℃~150℃下,反应8~36h,得到1‑氟环丙烷羧酸。本发明的1‑氟环丙烷羧酸的制备方法,通过1‑氨基环丙烷羧酸与重氮化试剂反应,发生重氮化并与氟化试剂反应,通过简单的一步工艺,快速、高效地制备得到1‑氟环丙烷羧酸;使用1‑氨基环丙烷羧酸、氟化试剂、重氮化试剂作为原料,原料的成本低,反应条件易于控制,适于规模化生产;本发明的反应收率达到38%,工艺简单,不易造成污染。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-氟环丙烷羧酸的制备方法,属于精细化工和医药中间体合成技术领域。
背景技术
1-氟环丙烷羧酸(I)是重要的药用中间体,用于合成VZ185,VZ185是一种快速、高效、选择性的基于von Hippel-Lindau(VHL)的BRD9和BRD7双降解探针,在有关炎症和肿瘤的新药研究中有着重要应用。I还广泛用于合成多种ATF4通路抑制剂、雌激素受体调节剂等,在治疗神经退行性疾病(例如:阿尔兹海默症,帕金森症)和癌症(例如:乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等)的新药研发中应用广泛。因此,1-氟环丙烷羧酸的市场前景十分广阔,但现有工艺路线长,收率低,不适于规模化生产。开发一条操作简便,路线短,收率高,适宜规模化生产的方法具有重要意义。
专利US5434303A报道了从(4-氯苯基)-(1-氟-环丙基)-甲酮(II)经过Baeyer-Villiger氧化和水解制备I:
试剂和条件:a)m-CPBA,CHCl3,reflux,75%;b)NaOH,H2O,t-BuOMe,78%。但原料(4-氯苯基)-(1-氟-环丙基)-甲酮(II)市场上供应商较少,且价格较高。
专利US4921528A报道了一种从IV制备II的方法,需3步反应:
试剂和条件:a)Br2,CH2Cl2,88.3%;b)KF,18-crown-6,benzene,reflux,53%;c)KOt-Bu,t-BuOH,85%。
专利US5126338A报道了另一种1-(1-氟-环丙基)-乙酮(VII)制备I的方法:
试剂和条件:a)Br2,NaOH,70%,但原料VII市场上供应商较少,且价格昂贵。
文献“1,1-双官能团环丙烷;1-溴-环丙基甲基酮,1-氯-环丙基甲基酮和1-氟环丙基甲基酮的简便合成”(FITJER,Lutz.1,1-Bifunctional Cyclopropanes;ConvenientSynthesis of 1-Bromo-,1-Chloro-,and 1-Fluorocyclopropyl MethylKetone.Synthesis,1977(03):189-191.)报道了一种从3-乙酰基-3-氯-二氢呋喃-2-酮(VIII)制备VII的方法,需要3步反应:
试剂和条件:a)KF,18-crown-6,CH3CN,26%;b)HBr,60℃,50%;c)KF,110℃,40%,该方法用于合成1-氟环丙烷类化合物的方法存在着路线长、总收率低、不易放大的缺点。
综上,1-氟环丙烷羧酸的市场前景十分广阔,但存在路线长、总收率低、原料贵、不易放大等诸多缺点,因此,开发一条操作简便、路线短、成本低、收率高、适宜规模化生产的方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的合成1-氟环丙烷羧酸的路线长、收率低缺陷,提供一种1-氟环丙烷羧酸的制备方法,通过一步工艺,快速、高效地制备得到1-氟环丙烷羧酸。
为解决上述技术问题,本发明提供了一种1-氟环丙烷羧酸的制备方法,其特征是,包括以下步骤:
将1-氨基环丙烷羧酸溶于氟化试剂中,加入重氮化试剂,在反应温度为-78℃~150℃下,得到1-氟环丙烷羧酸;
反应过程为:
优选地,所述氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐。
优选地,所述1-氨基环丙烷羧酸和氟化试剂的摩尔比为1.0:0.2~1.0:10.0。
优选地,所述1-氨基环丙烷羧酸和氟化试剂的摩尔比为1.0:2.0~1.0:4.0。
优选地,所述重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯或亚硝酸特丁酯中的至少一种。
优选地,所述1-氨基环丙烷羧酸和重氮化试剂的摩尔比为1.0:0.2~1.0:8.0,
优选地,所述1-氨基环丙烷羧酸和重氮化试剂的摩尔比为1.0:1.2~1.0:2.5。
优选地,所述反应温度为-10℃~30℃。
本发明所达到的有益效果:
(1)本发明的1-氟环丙烷羧酸的制备方法,通过1-氨基环丙烷羧酸与重氮化试剂反应,发生重氮化并与氟化试剂反应,通过简单的一步工艺,快速、高效地制备得到1-氟环丙烷羧酸;
(2)本发明的1-氟环丙烷羧酸的制备方法,使用1-氨基环丙烷羧酸、氟化试剂、重氮化试剂作为原料,原料的成本低,反应条件易于控制,适于规模化生产;
(3)本发明的1-氟环丙烷羧酸的制备方法,反应收率达到38%,工艺简单,不易造成污染。
附图说明
图1是本发明实施例1得到的1-氟环丙烷羧酸的1H NMR图;
图2是本发明实施例1得到的1-氟环丙烷羧酸的19F NMR图。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
将1-氨基环丙烷甲酸(160.0g,1.58mol,1.0equiv.)溶于三乙胺三氢氟酸盐(700g,4.74mol,3.0equiv.)中,控温0℃,分批加入亚硝酸钠(130.8g,1.90mol,1.2equiv.),加入完毕于0℃反应10h后,将体系缓慢倾入5L冰水,乙酸乙酯萃取(400ml*5),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩得到1-氟环丙烷羧酸粗品,粗品加入石油醚打浆,抽滤得到1-氟环丙烷羧酸,白色固体,62.6g,收率38%。
如图1所示,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.43(br s,1H),1.48(m,4H)。
如图2所示,19F NMR(376MHz,CDCl3):δ(ppm)-198.91。
通过图1、图2进一步验证了1-氟环丙烷羧酸的成功制备。
实施例2
将1-氨基环丙烷甲酸(20.2g,0.20mol,1.0equiv.)溶于三乙胺三氢氟酸盐(38.7g,0.24mol,1.2equiv.)中,控温0℃,缓慢滴加亚硝酸异戊酯(28.1g,0.24mol,1.2equiv.),加入完毕于室温过夜搅拌16h后,加入水100ml,用乙酸乙酯萃取(40ml*5),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩得到1-氟环丙烷羧酸粗品,粗品加入石油醚打浆,抽滤得到1-氟环丙烷羧酸,白色固体,3.50g,收率17%。
实施例3
将1-氨基环丙烷甲酸(20.2g,0.20mol,1.0equiv.)溶于三乙胺三氢氟酸盐(129g,0.80mol,4equiv.)中,控温-10℃,缓慢滴加亚硝酸特丁酯(51.6g,0.50mol,2.5equiv.),加入完毕于30℃搅拌36h后,加入冰水500ml,用乙酸乙酯萃取(80ml*5),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩得到1-氟环丙烷羧酸粗品,粗品加入石油醚打浆,抽滤得到1-氟环丙烷羧酸,白色固体,4.18g,收率20%。
实施例4
将1-氨基环丙烷甲酸(20.2g,0.20mol,1.0equiv.)溶于三乙胺三氢氟酸盐(32.25g,0.20mol,1.0equiv.)中,控温-5℃,缓慢滴加亚硝酸钾(17.02g,0.20mol,1.0equiv.),加入完毕于60℃搅拌24h后,加入冰水80ml,用乙酸乙酯萃取(30ml*5),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩得到1-氟环丙烷羧酸粗品,粗品加入石油醚打浆,抽滤得到1-氟环丙烷羧酸,白色固体,3.21g,收率15.6%。
实施例5
将1-氨基环丙烷甲酸(20.2g,0.20mol,1.0equiv.)溶于三乙胺三氢氟酸盐(225.75g,1.4mol,7equiv.)中,控温-10℃,缓慢滴加亚硝酸特丁酯(165.0g,1.6mol,8equiv.),加入完毕于-10℃搅拌8h后,加入水1000ml,用乙酸乙酯萃取(200ml*5),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩得到1-氟环丙烷羧酸粗品,粗品加入石油醚打浆,抽滤得到1-氟环丙烷羧酸,白色固体,2.78g,收率13.5%。
本发明的1-氟环丙烷羧酸的制备方法,通过1-氨基环丙烷羧酸与氟化试剂反应,并发生重氮化使得氨基成盐水解,通过简单的一步工艺,快速、高效地制备得到1-氟环丙烷羧酸;使用1-氨基环丙烷羧酸、氟化试剂、重氮化试剂作为原料,原料的成本低,反应条件易于控制,适于规模化生产;本发明的反应收率达到38%,工艺简单,不易造成污染。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变形,这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的1-氟环丙烷羧酸的制备方法,其特征是,所述1-氨基环丙烷羧酸和氟化试剂的摩尔比为1.0 :0.2 ~ 1.0 :10.0。
3.根据权利要求2所述的1-氟环丙烷羧酸的制备方法,其特征是,所述1-氨基环丙烷羧酸和氟化试剂的摩尔比为1.0 :2.0 ~ 1.0 :4.0。
4.根据权利要求1~3任一项所述的1-氟环丙烷羧酸的制备方法,其特征是,所述重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯或亚硝酸特丁酯中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的1-氟环丙烷羧酸的制备方法,其特征是,所述1-氨基环丙烷羧酸和重氮化试剂的摩尔比为1.0 :0.2 ~ 1.0 :8.0。
6.根据权利要求5所述的1-氟环丙烷羧酸的制备方法,其特征是,所述1-氨基环丙烷羧酸和重氮化试剂的摩尔比为1.0 :1.2~ 1.0 :2.5。
7.根据权利要求6所述的1-氟环丙烷羧酸的制备方法,其特征是,所述反应温度为-10℃ ~ 30℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911111876.2A CN110818552B (zh) | 2019-11-14 | 2019-11-14 | 一种1-氟环丙烷羧酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911111876.2A CN110818552B (zh) | 2019-11-14 | 2019-11-14 | 一种1-氟环丙烷羧酸的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110818552A CN110818552A (zh) | 2020-02-21 |
CN110818552B true CN110818552B (zh) | 2022-04-22 |
Family
ID=69555076
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201911111876.2A Active CN110818552B (zh) | 2019-11-14 | 2019-11-14 | 一种1-氟环丙烷羧酸的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110818552B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112573992A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-03-30 | 中昊(大连)化工研究设计院有限公司 | 一种卤代环丙烷的合成方法和工艺 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3703521A (en) * | 1971-03-22 | 1972-11-21 | Olin Corp | Method for the preparation of stable 4-fluoropyridine salts |
US4096196A (en) * | 1975-10-31 | 1978-06-20 | Olin Corporation | Diazotization-fluorination in a medium of hydrogen fluoride containing tertiary amine compounds |
US5434303A (en) * | 1991-09-19 | 1995-07-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 1-fluoro-cyclopropane-1-carboxylic acid |
CN101838179A (zh) * | 2010-04-26 | 2010-09-22 | 浙江秦燕化工有限公司 | 一种生产2-氯-6-卤代甲苯的新工艺 |
CN104276929A (zh) * | 2014-10-16 | 2015-01-14 | 阜新四维卤化物有限公司 | 一种3-氟苯酚的制备方法 |
-
2019
- 2019-11-14 CN CN201911111876.2A patent/CN110818552B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3703521A (en) * | 1971-03-22 | 1972-11-21 | Olin Corp | Method for the preparation of stable 4-fluoropyridine salts |
US4096196A (en) * | 1975-10-31 | 1978-06-20 | Olin Corporation | Diazotization-fluorination in a medium of hydrogen fluoride containing tertiary amine compounds |
US5434303A (en) * | 1991-09-19 | 1995-07-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 1-fluoro-cyclopropane-1-carboxylic acid |
CN101838179A (zh) * | 2010-04-26 | 2010-09-22 | 浙江秦燕化工有限公司 | 一种生产2-氯-6-卤代甲苯的新工艺 |
CN104276929A (zh) * | 2014-10-16 | 2015-01-14 | 阜新四维卤化物有限公司 | 一种3-氟苯酚的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
三乙胺三氟化氢盐在重要有机合成反应中的应用;谭日红 等;《沈阳化工》;19961230(第4期);前言,第4节 * |
利用改进的席曼反应法制备对二氟苯的研究;张路 等;《有机氟工业》;20150315(第1期);第1.3节,第2-3节 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110818552A (zh) | 2020-02-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110818552B (zh) | 一种1-氟环丙烷羧酸的制备方法 | |
JP2018523662A (ja) | クロマノン誘導体の新規な製造方法 | |
CN104086392A (zh) | 催化合成联苯乙酸的方法 | |
JP5578809B2 (ja) | 3−メチル−2−チオフェンカルボン酸の製造方法 | |
CN109867695B (zh) | 一种匹伐他汀钙中间体的新制备方法 | |
CN103755657B (zh) | 一种利伐沙班中间体的制备方法 | |
CN111320664B (zh) | 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法 | |
CN105461634A (zh) | 恩杂鲁胺的制备方法 | |
JP3907787B2 (ja) | 安息香酸誘導体の製造方法 | |
CN114933528B (zh) | 一种制备芳酰氧基烷基碘化物及其转化应用方法的新方法 | |
CN110878064A (zh) | 一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法 | |
CN104892489B (zh) | 一种盐酸多奈哌齐杂质的制备方法 | |
JPH0610158B2 (ja) | 3−フルオロ安息香酸類の製造方法 | |
CN111592471B (zh) | 一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法 | |
JPS60258143A (ja) | 2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸の製造方法 | |
CN113072471B (zh) | 一种利非司特中间体及其制备方法 | |
CN110016030B (zh) | 一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法 | |
CN105439938A (zh) | 一类新型咔唑羧酸酯类化合物及合成方法 | |
CN114195638B (zh) | 一种邻羟基苯甲酸苯酯的制备方法 | |
JP2002030005A (ja) | カルボン酸アリールエステルの製造方法 | |
CN109627207A (zh) | 一种3-(二氟甲氧基)哌啶盐酸盐的制备方法 | |
CN115109022A (zh) | 一种5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮的制备方法 | |
CN105622703B (zh) | 一种制备醋酸阿比特龙的方法 | |
CN116283748A (zh) | 2,5-二氯-3-甲氧基吡啶的合成方法 | |
CN118164846A (zh) | 一种右酮洛芬合成方法及其中间体和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |