CN112573992A - 一种卤代环丙烷的合成方法和工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卤代环丙烷的合成方法和工艺。该合成方法和工艺由两步反应组成：（1）使用环丙胺为原料，在亚硝酸酯等亚硝化试剂存在下，与卤代金属盐反应得到1，1‑二卤代环丙烷；（2）将1，1‑二卤代环丙烷与有机金属试剂作用发生金属化反应，再进行水解得到卤代环丙烷。该合成方法和工艺具有不使用有毒和造成环境污染的试剂，得到的产物纯度和收率较高，适合工业化生产等优势。
Description
技术领域
本发明涉及有机化工领域，具体涉及一种卤代环丙烷的合成方法和工艺。
背景技术
卤代环丙烷是一种有机合成中间体和化工原料，用于医药、农药、新材料等领域，具有较广阔的应用前景和市场需求。该类化合物具有如下的结构：
卤代环丙烷尤其是溴代环丙烷和碘代环丙烷的化学反应活性较高，可以与含有氨基、羟基等基团的化合物进行反应，也可以制成环丙基金属试剂如环丙基锂以及环丙基格氏试剂等进行相应的反应。在医药领域中，由于环丙基具有较平坦的结构，并且是乙烯基、烯丙基等结构的电子等排体，可以较好地与药物作用靶点受体如相应的酶等进行契合，因此在新药开发中常考虑作为优选的修饰基团对药物基本结构进行修饰，以提高候选化合物的药理活性，改善药代动力学指标，降低不良反应以及改善药剂学特性等。目前，新开发的药物新化合物实体中含有环丙基结构的化合物数量有不断增多的趋势，而且不少品种的临床效果十分优秀，成为新药开发的热点。从而导致对环丙基化合物的需求量大幅提高。在农药领域，随着对高效低毒农药的需求的增加，在开发新农药的阶段也经常考虑对新农药实体使用环丙基进行修饰，因此对环丙基类化合物的需求也在逐年增长。在新材料领域，由于环丙基结构具有一定的稳定性，也常用于材料的改性，以及新型功能材料的开发以及电子化学品的研发等领域。总之，开发卤代环丙烷的新合成方法和工艺具有很高的实用价值，市场前景广阔。
卤代环丙烷现有的合成该中间体的技术有如下几种：
1.Asahara T.在Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1971（44），1130～1133中报道了一种以环丙基甲酸为原料和卤代环丙烷的方法反应如下：
该方法使用卤素进行脱羧取代，需要使用具有毒性的重金属盐类作为催化剂反应过程中会产生大量的含有卤素和重金属盐的废水，对环境造成一定的污染，且反应转化率不理想。其所使用的原料环丙甲酸难于制备，导致来源有限，因此市场价格较高，限制了工业化生产的可能。
2.Kirmse W.在Angewandt Chemie 1963（75）672 中报道了以三卤代丙烷合成卤代环丙烷的方法，反应如下：
该方法原料不易得到，来源有限且反应过程也会产生大量的含有卤素的废水，对环境存在一定的污染，因此目前未见到采用此种方法进行工业生产的报道。
总之现有报道的方法存在如下的技术难点：
1.反应的原料来源受到限制导致原材料成本过高；
2.反应过程中产生大量含有卤素的废水，处理困难，对环境造成一定的污染；
3.废弃物资源化处理比较困难；
4.工业化放大技术难点多，很难实现工业化放大生产。
为了克服以上合成卤代环丙烷存在的技术难点，本专利公开了一种新的卤代环丙烷的合成方法和工艺，一定程度上解决了上述的技术难点。
发明内容
本发明公开了一种卤代环丙烷的合成方法和工艺。该合成方法和工艺由两步反应组成：（1）使用环丙胺为原料，在亚硝酸酯或亚硝酸盐存在下与卤代金属盐反应得到1，1-二卤代环丙烷；（2）将1，1-二卤代环丙烷与有机金属试剂作用发生金属化反应，再进行水解得到卤代环丙烷。合成路线如下所示：
该合成路线的第一步以环丙胺为原料，在亚硝酸酯等重氮化试剂作用下，与卤代金属盐进行反应。重氮化试剂包括亚硝酸酯类，如亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸异丁酯等以及亚硝酸及其盐，包括亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铯等。卤代金属盐包括溴化铜、氯化铜、碘化铜。
反应物料的摩尔比例为环丙胺:亚硝酸酯或亚硝酸及其盐:卤代金属盐=1:(1～5):(1～8)，优选为环丙胺:亚硝酸酯或亚硝酸及其盐:卤代金属盐=1:(1～2.5):(1～2.2)。反应温度范围为-20 oC～130 oC，优选为-10 oC～80oC。反应使用的溶剂为醇类如甲醇、乙醇，醚类如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等，卤代烃类如二氯甲烷或二氯乙烷，酯类如乙酸乙酯以及乙腈等。
第二步以1，1-二卤代环丙烷与有机金属试剂作用发生金属化反应，再进行水解得到卤代环丙烷。有机金属试剂包括甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂以及甲基溴化镁、甲基氯化镁等。
反应物料的摩尔比例为1，1-二卤代环丙烷:有机金属试剂=1:(1～8)，优选为1，1-二卤代环丙烷:有机金属试剂=1:(1～2.5)。反应温度范围为-80 oC～20 oC，优选为-78 oC～0oC。反应使用的溶剂为醚类如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚等。水解时反应温度范围为-10oC～40 oC，优选为0 oC～20oC。
较之现有技术，本合成方法具有如下的优点：
1．原材料价格比较低且容易获得，无需再进行制备；
2．工艺条件相对温和，便于反应控制和工业化放大生产的需要；
3.反应的选择性较高，得到的产物纯度较高，收率较高；
4．废弃物相对较少，可以实现资源化再利用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步的说明，但并不将本发明局限于这些具体的实施方式。本领域的技术人员应该认识到本范明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。
实施例
1.溴代环丙烷的合成和工艺
1.11，1-二溴代环丙烷
| 名称 | 分子量 | 摩尔数 | 加料量 | 摩尔比 |
| 环丙胺 | 57.10 | 1 | 57.1 g | 1 |
| 亚硝酸叔丁酯 | 103.12 | 1.1 | 113.5 g | 1.1 |
| 溴化铜 | 223.35 | 2.0 | 446.74 | 2.0 |
| 四氢呋喃 | 500 mL |
向三口烧瓶中加入环丙胺、四氢呋喃和溴化铜，搅拌均匀，升温至50℃。通过滴液漏斗滴加亚硝酸叔丁酯，滴毕，在50℃条件下反应4 h。使用气相色谱跟踪反应进程，待反应完成后，降温。过滤，将滤液减压浓缩，得到1，1-二溴代环丙烷180 g，气相色谱纯度：95%,收率：90 %。
1.2 溴代环丙烷
向三口烧瓶中加入1，1-二溴环丙烷、甲基叔丁基醚，搅拌均匀，降温至-25℃。通过滴液漏斗滴加正丁基锂的己烷溶液，控制反应温度低于-20℃，滴毕，在-20℃条件下反应4h，。使用气相色谱跟踪反应进程，待反应完成后，之后逐渐升温至0℃。通过滴液漏斗滴加水36 g，控制反应温度低于5℃，滴毕，搅拌 1h。静置分层，将有机层分出，将滤液减压浓缩将甲基叔丁基醚蒸馏出去，残余物进行精馏，收集69～71℃馏分，得到溴代环丙烷58 g，气相色谱纯度：98%, 收率：95 %。
2. 氯代环丙烷的合成和工艺
1.1 1，1-二氯代环丙烷
| 名称 | 分子量 | 摩尔数 | 加料量 | 摩尔比 |
| 环丙胺 | 57.10 | 1 | 57.1 g | 1 |
| 亚硝酸叔丁酯 | 103.12 | 1.1 | 113.5 g | 1.1 |
| 氯化铜 | 134.45 | 2.0 | 268.91 | 2.0 |
| 四氢呋喃 | 500 mL |
向三口烧瓶中加入环丙胺、四氢呋喃和氯化铜，搅拌均匀，升温至50℃。通过滴液漏斗滴加亚硝酸叔丁酯，滴毕，在50℃条件下反应4 h。使用气相色谱跟踪反应进程，待反应完成后，降温。过滤，将滤液减压浓缩，得到1，1-二氯代环丙烷102 g，气相色谱纯度：96%,收率：91.9 %。
1.2 氯代环丙烷
向三口烧瓶中加入1，1-二氯环丙烷、四氢呋喃，搅拌均匀，降温至-25℃。通过滴液漏斗滴加正丁基锂的己烷溶液，控制反应温度低于-20℃，滴毕，在-20℃条件下反应4 h，。使用气相色谱跟踪反应进程，待反应完成后，之后逐渐升温至0℃。通过滴液漏斗滴加水36g，控制反应温度低于5℃，滴毕，搅拌 1h。静置分层，将有机层分出，进行精馏，收集40～42℃馏分，得到氯代环丙烷26 g，气相色谱纯度：97.4%, 收率：72.8 %。
3. 碘代环丙烷的合成和工艺
1.1 1，1-二碘代环丙烷
| 名称 | 分子量 | 摩尔数 | 加料量 | 摩尔比 |
| 环丙胺 | 57.10 | 1 | 57.1 g | 1 |
| 亚硝酸叔丁酯 | 103.12 | 1.1 | 113.5 g | 1.1 |
| 碘化铜 | 317.35 | 2.0 | 634.75 | 2.0 |
| 四氢呋喃 | 500 mL |
向三口烧瓶中加入环丙胺、四氢呋喃和氯化铜，搅拌均匀，升温至50℃。通过滴液漏斗滴加亚硝酸叔丁酯，滴毕，在50℃条件下反应6 h。使用气相色谱跟踪反应进程，待反应完成后，降温。过滤，将滤液减压浓缩，得到1，1-二碘代环丙烷274 g，气相色谱纯度：95.8%,收率：93.2 %。
1.2 碘代环丙烷
向三口烧瓶中加入1，1-二碘代环丙烷、甲基叔丁基醚，搅拌均匀，降温至-25℃。通过滴液漏斗滴加正丁基锂的己烷溶液，控制反应温度低于-20℃，滴毕，在-20℃条件下反应4 h，。使用气相色谱跟踪反应进程，待反应完成后，之后逐渐升温至0℃。通过滴液漏斗滴加水，控制反应温度低于5℃，滴毕，搅拌 1h。静置分层，将有机层分出，将滤液减压浓缩将甲基叔丁基醚蒸馏出去，残余物进行精馏，收集96～98℃馏分，得到碘代环丙烷80g，气相色谱纯度：98%, 收率：95.2%。
上述实施例对本发明进行了具体描述，只是对本发明进行进一步的说明，而并非将本发明局限于特定的实施方式。对本领域的技术人员来说，在本发明原理及思路的框架下及权利要求范围内做出的其他变化和改进都应属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.本发明公开了一种新的卤代环丙烷的合成方法和工艺。
2.该合成方法和工艺由两步反应组成：（1）使用环丙胺为原料，在亚硝酸酯或亚硝酸盐存在下与卤代金属盐反应得到1，1-二卤代环丙烷；（2）将1，1-二卤代环丙烷与有机金属试剂作用发生金属化反应，再进行水解得到卤代环丙烷。
3.按照权利要求2所述的合成方法，第一步以环丙胺为原料，在亚硝酸酯等重氮化试剂作用下，与卤代金属盐进行反应；重氮化试剂包括亚硝酸酯类，如亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸异丁酯等以及亚硝酸及其盐，包括亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铯等；卤代金属盐包括溴化铜、氯化铜、碘化铜。
4.按照权利要求3所述的合成方法，反应物料的摩尔比例为环丙胺:亚硝酸酯或亚硝酸及其盐:卤代金属盐=1:(1～5):(1～8)，优选为环丙胺:亚硝酸酯或亚硝酸及其盐:卤代金属盐=1:(1～2.5):(1～2.2)；反应温度范围为-20 oC～130 oC，优选为-10 oC ～80oC；反应使用的溶剂为醇类如甲醇、乙醇，醚类如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等，卤代烃类如二氯甲烷或二氯乙烷，酯类如乙酸乙酯以及乙腈等。
5.按照权利要求2所述的合成方法和工艺，第二步以1，1-二卤代环丙烷与有机金属试剂作用发生金属化反应，再进行水解得到卤代环丙烷；有机金属试剂包括甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂以及甲基溴化镁、甲基氯化镁等。
6.按照权利要求5所述的合成方法，反应物料的摩尔比例为1，1-二卤代环丙烷:有机金属试剂=1:(1～8)，优选为1，1-二卤代环丙烷:有机金属试剂=1:(1～2.5)；反应温度范围为-80 oC～20 oC，优选为-78 oC～0oC；反应使用的溶剂为醚类如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；水解时反应温度范围为-10oC～40 oC，优选为0 oC～20oC。
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