CN101857622A - 一种腺苷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种腺苷衍生物及其制备方法和应用。具体而言,涉及如通式(I)所示的腺苷衍生物,含有这类药物的组合物和这类化合物的制备及其在制备预防和/或治疗失眠、焦虑、抑郁症药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种如通式(I)所示的腺苷衍生物,含有这类药物的组合物和这类化合物的制备及其在制备预防和/或治疗失眠、焦虑、抑郁症药物中的用途。
背景技术
腺苷衍生物具有重要的生物活性,部分结构以微量形式存在于天然植物中。对天麻共生的蜜环菌中有效成分的研究表明N6-(5-羟基-2-吡啶甲基)腺苷(AMG-1)具有显著的镇静催眠活性。
在此基础上,我们对6-位N和5’-OH进行衍生化修饰:(1)将N6位的5-羟基-2-吡啶甲基中的羟基吡啶替换为取代苄基或取代杂环;(2)将5’-OH酯化;从而得到如式I所示的化合物,并对此类化合物在治疗失眠、焦虑、抑郁等症的用途进行了进一步评价,确定了它们治疗失眠、焦虑、抑郁等症的用途。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供如通式I所示化合物及其药用盐。
本发明要解决的又一技术问题在于提供如通式I所示化合物及其药用盐的制备方法。
本发明要解决的又一技术问题在于提供一种药物组合物,其包括至少一个通式(I)化合物及其药用盐及药用载体和/或赋形剂。
本发明要解决的再一技术问题在于提供通式(I)化合物及其药用盐在制备预防和/或治疗失眠、焦虑、抑郁症药物中的用途。
根据本发明腺苷衍生物如通式(I)所示:
其中,R1选自单取代或多取代的苯基、单取代或多取代的吡啶基、单取代或多取代的呋喃基、单取代或多取代的吡喃基、单取代或多取代的噻吩基、单取代或多取代的咪唑基、单取代或多取代的吡咯基、单取代或多取代的噻唑基;取代基选自羟基、C1-6直链或支链烷氧基、C2-7直链或支链酰氧基、C1-6直链或支链烷基、亚甲二氧基、胺基-NR’R”(R’、R”=C1-6烷基)、-NHR’(R’=C1-6烷基)、三氟甲基、卤素、硝基、氨基-NH2、磺酸基或羧基;
R2选自C1-18直链或支链的烷基、取代或未取代的苯丙烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基;取代基选自羟基、C1-6直链或支链烷氧基、C2-7直链或支链酰氧基、C1-6直链或支链烷基、胺基-NR’R”(R’、R”=C1-6烷基)、-NHR’(R’=C1-6烷基)、三氟甲基、卤素、硝基、氨基-NH2、磺酸基或羧基。
根据本发明,优选的通式(I)所示的化合物包括,但不限定于通式(IA)所示的化合物,
其中,R3独立的选自氢、羟基、C1-6直链或支链烷氧基、C1-6直链或支链烷基、亚甲二氧基、卤素、氨基-NH2、磺酸基和羧基,R3优选邻位和/或对位取代;
R4选自C1-18直链或支链的烷基。
根据本发明,优选的通式(I)所示的化合物包括,但不限定于通式(IB)所示的化合物,
其中,R3独立的选自氢、羟基、C1-6直链或支链烷氧基、C1-6直链或支链烷基、亚甲二氧基、卤素、氨基-NH2、磺酸基和羧基;
R5选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基;取代基选自羟基、C1-6直链或支链烷氧基、C1-6直链或支链烷基。
根据本发明,优选的通式(IB)所示的化合物包括,但不限定于通式(IBa)所示的化合物,
其中,R3独立的选自氢、羟基、C1-6直链或支链烷氧基;R3优选邻位和/或对位取代;
R6独立的选自氢、羟基、C1-6直链或支链烷氧基、C1-6直链或支链烷基。
在本发明中,C1-6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊烷基或己烷基。
C1-6直链或支链烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基。
C2-7直链或支链烷酰氧基选自乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基或庚酰氧基。
胺基-NHR’(R’=C1-6烷基)选自甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、戊胺基、己胺基;胺基-NR’R”(R’、R”=C1-6烷基)选自二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、二戊胺基、二己胺基。
卤素选自氯、氟、溴或碘。
C1-18直链或支链的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊烷基、己烷基、庚烷基、辛烷基、九烷基、十烷基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基。
根据本发明,优选的化合物包括但不限定于以下化合物:
本发明还提供了通式(I)所示化合物的制备方法:
通过将5’-O-酰基-6-氯腺苷(II)与取代胺反应生成5’-O-酰基-N6-取代腺苷(I):
其中,将5’-O-烷酰基-6-氯腺苷(II)与取代胺在有机溶剂或有机溶剂与水的混合液体中,在有机碱或无机碱存在下,20~90℃反应得到式I化合物;其中,取代胺有多种合成方法,可参照有关文献方法自行合成;有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、DMF、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或乙醚;有机碱选自三乙胺(NEt3);无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠;反应温度优选50~70℃,最优选60℃,反应时间优选2~8小时,更优选3~5小时,最优选3小时;反应结束后,根据产物极性选择硅胶柱色谱分离或水洗后重结晶,其中,硅胶柱色谱分离中优选甲醇和二氯甲烷的体积比为1∶15~30洗脱液洗脱,重结晶优选乙酸乙酯重结晶。
根据本发明,式(II)的制备方法为:
将6-氯嘌呤核苷的2’,3’-位羟基加上保护基团生成式III,将式III的5’-羟基酯化生成式Ⅳ,水解式Ⅳ生成5’-O-烷酰基-6-氯腺苷(II):
1.6-氯嘌呤核苷的2’,3’-位羟基加上保护基团生成式III:
其中,优选2’,3’-位羟基与丙酮反应生成丙叉基对羟基进行保护,催化剂优选对甲苯磺酸(p-TsOH),反应温度优选室温,反应时间优选1~8小时,更优选2~4小时,最优选2小时;催化剂对甲苯磺酸与6-氯嘌呤核苷的摩尔比优选1∶2~5,最优选1∶3;
2.式III的5’-羟基与取代的羧酸发生酯化反应生成式IV:
其中,反应溶剂优选二氯甲烷,缩合剂优选二环己基碳二亚胺(DCC),催化剂优选4-二甲胺基吡啶(DMAP),反应温度优选室温,反应时间优选2~10小时,更优选4~8小时,最优选6小时;
3.将式IV在三氟乙酸和水的混合液体中反应生成式(II):
其中,三氟乙酸和水的体积比2~9∶1,更优选4~9∶1,最优选9∶1;反应温度优选室温,反应时间优选1~8小时,更优选1~4小时,最优选2小时;优选乙酸乙酯萃取,并优选硅胶柱色谱分离,甲醇和二氯甲烷体积比为1∶15~30的洗脱液洗脱。
本发明的合成线路优选为:
根据本发明,本发明的化合物的可药用盐包括无机或有机酸盐或有机碱盐,其中无机有机酸盐包括但不局限于:盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫氢酸盐、磷酸盐、磷氢酸盐、乙酸盐、丁酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐。有机碱可利用分子中活泼氢与碱金属或碱土金属成盐,其中包括但不局限于:钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铁盐。
反应的进程可以使用薄层色谱(TLC)或高效液相色谱(HPLC)监控,反应完全后,将反应液减压浓缩,析出固体,过滤,干燥,粗品重结晶。
本发明因此还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合,制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1~95重量%。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等;固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂,可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂,包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等;润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片,例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片,或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂,可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合,将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸,再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂,可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等;pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等;渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂,还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外,如需要,也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的,增强治疗效果,本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的个体情况,给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲,本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001~150mg/Kg体重,优选为0.1~100mg/Kg体重,更优选为1~60mg/Kg体重,最优选为2~30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药,这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用,或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时,应根据实际情况调整它的剂量。
本发明还涉及所述的化合物在制备预防和/或治疗失眠、焦虑、抑郁症药物中的用途。
具体实施方式
本发明实施例中所用的起始化合物,可根据本领域的常规方法和/或本领域技术人员熟知的方法制备的,并可按如下举例制备例制备。下面的实施例用来进一步说明本发明,但这并不意味着对本发明的任何限制。
制备例
制备例1:2’,3’-(1-甲基亚乙基)-6-氯腺苷的合成
1.43g(0.005mol)6-氯嘌呤核苷悬浮于丙酮40ml中,加入对甲苯磺酸(p-TsOH)单水化合物2.86g(0.015mol),室温搅拌,2h后TLC检测反应结束。1N碳酸钠调pH值8,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥。减压蒸尽溶剂,得白色固体1.53g,收率93.8%。
制备例2:3,4-二甲氧基苄胺的合成
1.盐酸羟胺2.80g(0.04mol)、氢氧化钠1.6g(0.04mol)溶于水15mL,加入3.32g(0.02mol)3,4-二甲氧基苯甲醛的甲醇溶液15ml,回流,薄层色谱(TLC)检测反应完毕,减压蒸尽溶剂。
2.将上述粗品中加入50mL醋酸,升温至60~70℃,分批加入锌粉6.5g(0.1mol),70℃反应45分钟后,TLC检测反应结束。热抽率,滤液蒸尽溶剂,浓氨水调pH为10,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥。减压蒸尽溶剂,得固体(3,4-二甲氧基苄胺)3.0g。
制备例3:3,4-二羟基苄胺的合成
3,4-二甲氧基苄胺2g中加入氢溴酸15ml,回流8h,减压蒸尽溶剂得3,4-二羟基苄胺的氢溴酸盐。
制备例4:3-甲氧基-4-羟基苄胺的合成
1.称取55.15g盐酸羟胺(0.8mol)溶于50ml水,冰浴下氢氧化钠溶液中和[32.00g(0.8mol)溶于100mL水],加入60.8g(0.4mol)3-甲氧基-4-羟基苯甲醛的甲醇液100mL,回流。1h后TLC检测至无原料。蒸尽溶剂,加水,抽率,水洗得白色固体(3-甲氧基-4-羟基苯甲醛肟)54.33g。
2.取17.8g(0.106mol)上述产物溶于甲醇160ml中,加入4.45g含水67%的10%Pd/C,20mL浓HCl,常压氢化,8h后TLC检测反应结束。过滤,滤去Pd/C,滤液减压蒸干,加入乙酸乙酯洗涤,抽率,得略带粉色白色固体16.8g。
制备例5:2-羟基-3-甲氧基苄胺的合成
1.称取27.58g盐酸羟胺(0.4mol)溶于30ml水,冰浴下氢氧化钠溶液中和[16.00g(0.4mol)溶于100mL水],加入30.4g(0.2mol)2-羟基-3-甲氧基苯甲醛的甲醇液100mL,回流。1h后TLC检测至无原料。蒸尽溶剂,加水,抽率,水洗得白色固体(2-羟基-3-甲氧基苯甲醛肟)28.16g。
2.取16.7g(0.10mol)上述产物溶于甲醇150ml中,加入4.18g含水67%的10%Pd/C,20mL浓HCl,常压氢化,8h后TLC检测反应结束。过滤,滤去Pd/C,滤液减压蒸干,加入乙酸乙酯洗涤,抽率,得略带粉色白色固体14.8g。
实施例
实施例1:5’-O-辛酰基-N6-(4-羟基苄基)腺苷的合成
1.在1.53g(4.70mmol)2’,3’-(1-甲基亚乙基)-6-氯腺苷中加入二氯甲烷30mL,依次加入辛酸0.75g(5.16mmol),DCC 1.07g(5.16mmol),DMAP 0.03g,室温搅拌,6h后TLC检测反应结束。过滤,滤液蒸干得油状物[2’,3’-(1-甲基亚乙基)-5’-O-辛酰基-6-氯腺苷]1.9g。
2.取上述产物1.5g溶于CF3COOH和水的混合液15mL(CF3COOH和水体积比为9∶1),室温搅拌2h后,TLC检测反应结束。饱和碳酸氢钠调pH值约8,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥。减压蒸尽溶剂,得5’-O-辛酰基-6-氯腺苷1.2g。
3.将1.2g(2.91mmol)5’-O-辛酰基-6-氯腺苷和0.54g(4.36mmol)对羟基苄胺混合物中加入无水乙醇20ml,再加入三乙胺0.58g(5.82mmol)升温至60℃,反应3h后,TLC检测反应完毕。静置过夜,析出白色固体。抽率,水洗,无水乙醇重结晶,得白色固体0.84g。
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ:9.20(s,1H);8.29(s,1H);8.25(br,1H);8.20(s,1H);7.13(d,2H);6.66(2H);5.89(d,1H);5.54(d,1H);5.34(d,1H);4.65(q,1H);4.56(br,2H);4.31(dd,1H);4.24(q,1H);4.17(q,1H);4.06(q,1H);2.25(t,2H);1.45(m,2H);1.18-1.2(m,8H);0.81(t,3H)。
ESI:m/z[M+H+]500.26
实施例2:5’-O-辛酰基-N6-(3,4-二甲氧基苄基)腺苷的合成
将0.9g(2.18mmol)5’-O-辛酰基-6-氯腺苷和0.55g(3.28mmol)3,4-二甲氧基苄胺混合物中加入无水乙醇30ml,再加入三乙胺0.44g(4.36mmol),升温至60℃,反应4小时后,蒸干溶剂。经硅胶柱色谱分离,甲醇和二氯甲烷体积比为1∶30洗脱,得白色固体0.4g。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.30(s,1H);8.29(br,1H);8.20(s,1H);7.00(1H);6.83(2H);5.89(d,1H);5.54(d,1H);5.33(1H);4.65(q,1H);4.61(br,2H);4.31(dd,1H);4.24(q,1H);4.17(q,1H);4.06(q,1H);3.70(s,3H);3.68(s,3H);2.25(t,2H);1.45(m,2H);1.18-1.21(m,8H);0.81(t,3H)。
ESI:m/z[M+H+]544.29;m/z[M+Na]566.25
实施例3:5’-O-癸酰基-N6-(4-羟基苄基)腺苷
1.3.2g(9.81mmol)2’,3’-(1-甲基亚乙基)-6-氯腺苷中加入二氯甲烷30mL,依次加入癸酸1.86g(10.80mmol),DCC 2.22g(10.80mmol),DMAP 0.03g,室温搅拌,6h后TLC检测反应结束。过滤,滤液蒸干得2’,3’-(1-甲基亚乙基)-5’-O-癸酰基-6-氯腺苷的油状物4.31g。
2.4.31g(8.98mmol)2’,3’-(1-甲基亚乙基)-5’-O-癸酰基-6-氯腺苷溶于CF3COOH和水的混合液20ml(CF3COOH和水体积比9∶1)中,室温搅拌2小时后,TLC检测反应结束。饱和碳酸氢钠调pH值约8,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥。减压蒸尽溶剂,经硅胶柱色谱分离,甲醇和二氯甲烷体积比1∶30洗脱,得5’-O-癸酰基-6-氯腺苷4.35g。
3.将1g(2.27mmol)5’-O-癸酰基-6-氯腺苷和0.42g(3.40mmol)对羟基苄胺混合物中加入无水乙醇20mL,再加入三乙胺0.46g(4.54mmol),升温至60℃,反应3小时后,TLC检测反应完毕。静置过夜,析出白色固体。抽率,水洗,无水乙醇重结晶,得白色固体0.88g。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.19(s,1H);8.29(s,1H);8.24(br,1H);8.19(s,1H);7.13(d,2H);6.65(d,2H);5.89(d,1H);5.54(d,1H);5.33(1H);4.65(q,1H);4.57(br,2H);4.31(dd,1H);4.24(q,1H);4.17(q,1H);4.06(q,1H);2.25(t,2H);1.45(m,2H);1.18-1.25(m,12H);0.83(t,3H)。
ESI:m/z[M+H+]528.41
实施例4:5’-O-癸酰基-N6-(3,4-二甲氧基苄基)腺苷
将0.82g(1.86mmol)5’-O-癸酰基-6-氯腺苷和0.46g(2.80mmol)3,4-二甲氧基苄胺混合物中加入无水乙醇30ml,再加入三乙胺0.38g(3.72mmol),升温至60℃,反应4小时后,蒸干溶剂。经硅胶柱色谱分离,甲醇和二氯甲烷体积比为1∶30洗脱,得白色固体0.75g。
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ:8.30(2H);8.20(s,1H);7.00(1H);6.83(2H);5.90(d,1H);5.55(d,1H);5.34(1H);4.64(q,1H);4.62(br,2H);4.31(dd,1H);4.24(q,1H);4.17(q,1H);4.06(q,1H);3.69(s,3H);3.68(s,3H);2.25(t,2H);1.44(m,2H);1.18(m,12H);0.82(t,3H)。
ESI:m/z[M+H+]572.43
实施例5:5’-O-癸酰基-N6-(3,4-二羟基苄基)腺苷
将1.4g(3.18mmol)5’-O-癸酰基-6-氯腺苷和1.05g(4.78mmol)3,4-二羟基苄胺的氢溴酸盐的混合物中加入无水乙醇40mL,再加入三乙胺1.29g(12.72mmol),升温至60℃,反应5小时后,TLC检测反应完毕。蒸干溶剂,经硅胶柱色谱分离,甲醇和二氯甲烷体积比为1∶15洗脱,得淡黄色固体1.3g。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.72(s,1H);8.63(s,1H)8.29(s,1H);8.19(2H);6.71(s,1H);6.60(2H);5.89(d,1H);5.54(d,1H);5.33(d,1H);4.65(q,1H);4.52(br,2H);4.32(dd,1H);4.24(q,1H);4.17(q,1H);4.06(q,1H);2.26(t,2H);1.46(m,2H);1.16-1.24(m,12H);0.83(t,3H)。
ESI:m/z[M+H+]544.29
实施例6:5’-O-癸酰基-N6-(3-甲氧基-4-羟基苄基)腺苷
将1.0g(2.27mmol)5’-O-癸酰基-6-氯腺苷和0.86g(4.54mmol)3-甲氧基-4-羟基苄胺盐酸混合物中加入无水乙醇15ml,再加入三乙胺1.38g(11.35mmol),升温至60℃,反应3小时后,蒸干溶剂。加入乙酸乙酯20ml,饱和碳酸氢钠溶液洗,水洗,分液得有机层,无水硫酸钠干燥。减压蒸尽溶剂,乙酸乙酯重结晶得白色固体0.68g。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.75(s,1H);8.30(1H);8.20(2H);6.96(1H);6.72(1H);6.65(1H);5.90(d,1H);5.53(d,1H);5.33(d,1H);4.65(q,1H);4.58(br,2H);4.32(dd,1H);4.24(q,1H);4.17(q,1H);4.06(q,1H);3.70(s,3H);2.25(t,2H);1.45(m,2H);1.18-1.23(m,12H);0.82(t,3H)。
ESI:m/z[M+H+]558.34
实施例7:5’-O-乙酰基-N6-(4-羟基苄基)腺苷
1.1.63g(0.005mol)2’,3’-(1-甲基亚乙基)-6-氯嘌呤核苷中加入二氯甲烷30mL,依次加入乙酸0.35g(0.0058mol),DCC 1.19g(0.0058mmol),DMAP 0.03g,室温搅拌,6小时后TLC检测反应结束。过滤,滤液蒸干得油状物2’,3’-(1-甲基亚乙基)-5’-O-乙酰基-6-氯腺苷。
2.将2’,3’-(1-甲基亚乙基)-5’-O-乙酰基-6-氯腺苷溶于CF3COOH和水的混合液15ml(CF3COOH∶水体积比9∶1)中,室温搅拌2小时后,TLC检测反应结束。饱和碳酸氢钠调pH值约8,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥。减压蒸尽溶剂,经硅胶柱色谱分离,甲醇∶和二氯甲烷体积比1∶30洗脱,得5’-O-乙酰基-6-氯腺苷0.96g。
3.将0.96g(2.93mmol)5’-O-乙酰基-6-氯腺苷和0.72g(5.86mmol)对羟基苄胺混合物中加入无水乙醇20ml,再加入三乙胺0.89g(8.79mmol),升温至60℃,反应3小时后,TLC检测反应完毕。静置过夜,析出白色固体。抽率,水洗,无水乙醇重结晶,得白色固体1.05g。
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ:9.20(s,1H);8.34(s,1H);8.26(br,1H);8.20(s,1H);7.12(d,2H);6.65(d,2H);5.90(d,1H);5.55(d,1H);5.35(d,1H);4.65(q,1H);4.58(br,2H);4.30(1H);4.24(q,1H);4.15(q,1H);4.06(q,1H);1.99(s,3H)。
ESI:m/z[M+H+]416.20
实施例8:5’-O-特戊酰基-N6-(4-羟基苄基)腺苷
1.在1.63g(0.005mol)2’,3’-(1-甲基亚乙基)-6-氯嘌呤核苷中加入二氯甲烷30mL,依次加入特戊酸0.56g(0.0055mol),DCC 1.18g(0.0055mol),DMAP 0.03g,室温搅拌,6小时后TLC检测反应结束。过滤,滤液蒸干得2’,3’-(1-甲基亚乙基)-5’-O-特戊酰基-6-氯腺苷的油状物。
2.将上述2’,3’-(1-甲基亚乙基)-5’-O-特戊酰基-6-氯腺苷溶于三氟乙酸和水的混合液15mL(CF3COOH∶水=9∶1)中,室温搅拌2h后,TLC检测反应结束。饱和碳酸氢钠调pH值约8,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥。减压蒸尽溶剂,经硅胶柱色谱分离,甲醇和二氯甲烷体积比为1∶30洗脱,得5’-O-特戊酰基-6-氯腺苷1.56g。
3.将1.56g(4.21mmol)5’-O-特戊酰基-6-氯腺苷和1.03g(8.42mmol)对羟基苄胺混合物中加入无水乙醇30ml,再加入三乙胺1.06g(10.51mmol),升温至60℃,反应3小时后,TLC检测反应完毕。静置过夜,析出白色固体。抽率,水洗,无水乙醇重结晶,得白色固体1.54g。
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ:9.19(s,1H);8.23(2H);8.15(br,1H);7.08(d,2H);6.60(d,2H);5.84(d,1H);5.53(d,1H);5.31(d,1H);4.61(q,1H);4.51(br,2H);4.26(1H);4.22(1H);4.10(q,1H);4.02(q,1H);3.36(9H)。
ESI:m/z[M+H+]458.24
实施例9:5’-O-(3-甲氧基-4-羟基苯丙烯酰基)-N6-(4-羟基苄基)腺苷
1.1.4g(4.29mmol)2’,3’-(1-甲基亚乙基)-6-氯嘌呤核苷中加入二氯甲烷30mL,依次加入乙酰阿魏酸1.11g(4.73mmol),DCC 0.97g(4.73mmol),DMAP 0.03g,室温搅拌,6小时后TLC检测反应结束。过滤,滤液蒸干得油状物,柱层析,乙酸乙酯∶石油醚=1∶2洗脱,得1.8g 2’,3’-(1-甲基亚乙基)-5’-O-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯丙烯酰基)-6-氯腺苷的白色固体。
2.将上述固体1.4g(2.57mmol)溶于三氟乙酸和水的混合液15mL(CF3COOH和水体积比4∶1)中,室温搅拌2小时后,TLC检测反应结束。饱和碳酸氢钠调pH值约8,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥。减压蒸尽溶剂得5’-O-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯丙烯酰基)-6-氯腺苷粗品1.26g。
3.将1.26g(2.50mmol)上述粗品、对羟基苄胺0.61g(5.00mmol)混合物中加入无水乙醇30ml,再加入三乙胺0.75g(7.50mmol),升温至60℃,反应1.5h后,TLC检测反应完毕。蒸尽乙醇,加水,析出黄色固体,抽滤,水洗得黄色固体。无水乙醇重结晶得白色固体。抽率,水洗,无水乙醇重结晶,得白色固体0.74g。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.58(s,1H);9.19(s,1H);8.33(s,1H);8.24(br,1H);8.20(s,1H);7.54(d,1H);7.30(1H);7.10-7.13(3H);6.78(d,1H);6.64(d,2H);6.47(d,1H);5.92(d,1H);5.55(d,1H);5.38(d,1H);4.71(q,1H);4.56(br,2H);4.45(dd,1H);4.25-4.30(2H);4.15(q,1H);3.80(s,3H)。
ESI:m/z[M+H+]550.21
实施例10:5’-O-(3,4-二羟基苯丙烯酰基)-N6-(4-羟基苄基)腺苷
1.在1.74g(5.33mmol)2’,3’-(1-甲基亚乙基)-6-氯嘌呤核苷中加入二氯甲烷30mL,依次加入乙酰阿魏酸1.55g(5.87mmol),DCC 1.21g(5.87mmol),DMAP0.03g,室温搅拌,6h后TLC检测反应结束。过滤,滤液蒸干得2’,3’-(1-甲基亚乙基)-5’-O-(3,4-二乙酰氧基苯丙烯酰基)-6-氯腺苷的油状物。
2.将上述底物溶于三氟乙酸和水的混合液15ml(CF3COOH和水体积比4∶1)中,室温搅拌2小时后,TLC检测反应结束。饱和碳酸氢钠调pH值约8,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥。减压蒸尽溶剂得5’-O-(3,4-二乙酰氧基苯丙烯酰基)-6-氯腺苷粗品1.15g。
3.将1.15g(2.12mmol)上述粗品、对羟基苄胺0.40g(3.18mmol)混合物中加入无水乙醇30ml,再加入三乙胺0.44g(4.24mmol),升温至60℃,反应3小时后,TLC检测反应完毕。蒸尽乙醇,经硅胶柱色谱分离,甲醇和二氯甲烷体积比为1∶30洗脱,得黄色固体0.63g。
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ:9.64(s,1H);9.21(s,1H);9.15(s,1H);8.33(s,1H);8.28(br,1H);8.19(s,1H);7.47(d,1H);6.99-7.13(4H);6.63-6.76(3H);6.29(d,1H);5.92(d,1H);5.56(d,1H);5.40(d,1H);4.70(q,1H);4.56(br,2H);4.42(dd,1H);4.24-4.28(2H);4.14(q,1H)。
ESI:m/z[M+H+]536.17
实施例11:5’-O-苯丙烯酰基-N6-(3,4-二羟基苄基)腺苷
1.在1.63g(5.00mmol)2’,3’-(1-甲基亚乙基)-6-氯嘌呤核苷中加入二氯甲烷30mL,依次加入肉桂酸1.63g(5.50mmol),DCC 1.13g(5.50mmol),DMAP0.03g,室温搅拌,6小时后TLC检测反应结束。过滤,滤液蒸干得2’,3’-(1-甲基亚乙基)-5’-O-苯丙烯酰基-6氯腺苷的油状物。
2.将上述底物溶于三氟乙酸和水的混合液15mL(CF3COOH和水体积比为4∶1)中,室温搅拌2小时后,TLC检测反应结束。饱和碳酸氢钠调pH值8,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥。减压蒸尽溶剂得5’-O-苯丙烯酰基-6-氯腺苷粗品1.98g。
3.将1.98g(4.75mmol)上述粗品、3,4-二羟基苄胺的氢溴酸盐2.10g(9.50mmol)混合物中加入无水乙醇30mL,再加入三乙胺2.39g(23.75mmol),升温至60℃,反应3小时后,TLC检测反应完毕。蒸尽乙醇,经硅胶柱色谱分离,甲醇∶二氯甲烷体积比为1∶30洗脱,得白色固体1.83g。
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ:8.74(s,1H);8.64(s,1H);8.35(s,1H);8.19(2H);7.61-7.71(3H);7.40-7.42(3H);6.68(2H);6.57-6.70(2H);5.93(d,1H);5.56(d,1H);5.41(d,1H);4.72(d,1H);4.45-4.49(3H);4.28-4.34(2H);4.16(1H)。
ESI:m/z[M+H+]520.19
实施例12:’-O-癸酰基-N6-(2-羟基-3-甲氧基苄基)腺苷
将1.0g(2.27mmol)5’-O-癸酰基-6-氯腺苷和0.86g(4.54mmol)2-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸混合物中加入无水乙醇30mL,再加入三乙胺1.38g(11.35mmol),升温至60℃,反应3小时后,冷却,析出白色固体,抽滤,水洗三次,得白色固体1.13g。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.31(s,1H);8.32(1H);8.20(2H);6.81(1H);6.72(1H);6.65(1H);5.90(d,1H);5.54(d,1H);5.33(d,1H);4.65(q,1H);4.60(br,2H);4.32(dd,1H);4.24(q,1H);4.17(q,1H);4.06(q,1H);3.75(s,3H);2.25(t,2H);1.45(m,2H);1.18-1.25(m,12H);0.82(t,3H)。
ESI:m/z[M+H+]558.31
实施例13:’-O-辛酰基-N6-(3,4-亚甲二氧基苄基)腺苷
将5.81g(14.1mmol)5’-O-辛酰基-6-氯腺苷和3.2g(21.15mmol)3,4-亚甲二氧基苄胺混合物中加入无水乙醇30mL,再加入三乙胺2.82g,(28.2mmol)升温至60℃,反应3小时后,TLC检测反应完毕。静置过夜,析出白色固体。抽率,水洗,乙酸乙酯重结晶,得白色固体4.84g。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.31(2H);8.20(br,1H);6.90(1H);6.80(2H);5.94(s,2H);5.89(d,1H);5.54(d,1H);5.33(d,1H);4.65(q,1H);4.59(br,2H);4.31(dd,1H);4.24(q,1H);4.17(q,1H);4.06(q,1H);2.25(t,2H);1.45(m,2H);1.18-1.2(m,8H);0.81(t,3H)。
ESI:m/z[M+H+]528.25
实施例14:5’-O-辛酰基-N6-(3-甲氧基-4-羟基苄基)腺苷
将4.00g(9.7mmol)5’-O-辛酰基-6-氯腺苷和2.76g(14.5mmol)3-甲氧基-4-羟基苄胺盐酸盐混合物中加入无水乙醇25ml,再加入三乙胺2.95g,(30.2mmol)升温至60℃,反应3小时后,TLC检测反应完毕。蒸干溶剂。加入乙酸乙酯20ml,饱和碳酸氢钠溶液洗,水洗,分液得有机层,无水硫酸钠干燥。减压蒸尽溶剂,乙酸乙酯重结晶,得类白色固体3.08g。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.75(s,1H);8.25(s,1H);8.20(2H);6.96(1H);6.72(1H);6.65(1H);5.90(d,1H);5.54(d,1H);5.33(d,1H);4.65(q,1H);4.58(br,2H);4.31(dd,1H);4.24(q,1H);4.17(q,1H);4.06(q,1H);3.70(s,3H);2.25(t,2H);1.45(m,2H);1.18-1.23(m,8H);0.81(t,3H)。
ESI:m/z[M+H+]530.27
药理实验
实验例1 化合物样品对小鼠的镇静作用初筛
实验动物:KM小鼠(雄性,18~22g,中国医学科学院研究所提供)
实验过程:小鼠每组5只,腹腔注射受试药物(给药剂量为10mg/kg,给药溶积为0.1ml/10g)。给药后观察小鼠2小时内翻正反射是否消失(消失的记为+,未消失的记为-),并且记录小鼠镇静作用出现的时间,即小鼠出现活动减少、趴着一动不动的迹象。此实验直接观察小鼠给药后反应,定性判断受试物的镇静作用,以排除一些反而使小鼠兴奋的药物。
实验结果见表1:
表1:镇静催眠药初筛(10mg/kg剂量组)
实验结果分析:
由表1可知,合成的目标化合物对小鼠都有一定的镇静作用,但2小时内翻正反射并没有消失。为了进一步定量检测受试物的镇静作用,下一步通过自主活动仪测定小鼠的活动数。
实验例2:化合物样品对小鼠自主活动影响
实验方法
动物:昆明种小鼠(每个化合物一组,另设阳性药地西泮组和空白溶剂对照组,每组动物数为12只)。
给药:腹腔注射给药,剂量为10mg/kg。
方法:每只动物分别于给药前和给药后置于小鼠自主活动测定仪内,测试其在3分钟内自主活动的总次数。
仪器:多功能小鼠自主活动测定仪
实验结果见表2:
表2:10mg/kg受试药对小鼠自主活动影响(n=12)
实验结果分析:由表2可以看出,合成的目标化合物可显著降低动物的自主活动次数,并且起效较快,持续时间较长,有开发为镇静催眠和抗焦虑、抗抑郁药物的潜力。
Claims (12)
1.一种由下述通式(I)表示的腺苷衍生物及其药用盐,
其中,R1选自单取代或多取代的苯基、单取代或多取代的吡啶基、单取代或多取代的呋喃基、单取代或多取代的吡喃基、单取代或多取代的噻吩基、单取代或多取代的咪唑基、单取代或多取代的吡咯基、单取代或多取代的噻唑基;取代基选自羟基、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、C2-7直链或支链酰氧基、亚甲二氧基、胺基-NR’R”(R’、R”=C1-6烷基)、-NHR’(R’=C1-6烷基)、三氟甲基、卤素、硝基、氨基-NH2、磺酸基和羧基;
R2选自C1-18直链或支链的烷基、取代或未取代的苯丙烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的的呋喃基、取代或未取代的吡喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基;取代基选自羟基、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、C2-7直链或支链酰氧基、胺基-NR’R”(R’、R”=C1-6烷基)、-NHR’(R’=C1-6烷基)、三氟甲基、卤素、硝基、氨基-NH2、磺酸基和羧基。
7.如权利要求6所述化合物的制备方法,其特征在于,所述的5’-O-酰基-6-氯腺苷的制备方法包括以下步骤:
将6-氯嘌呤核苷的2’,3’-位羟基加上保护基生成式III,将式III的5’-羟基酯化生成式IV,水解式IV生成5’-O-烷酰基-6-氯腺苷(II):
其中,R2的定义与权利要求1中相同。
8.如权利要求7所述化合物的制备方法,其特征在于,将6-氯嘌呤核苷的2’,3’-位羟基与丙酮反应生成式III。
9.如权利要求7所述化合物的制备方法,其特征在于,将式Ⅳ在三氟醋酸和水的条件下水解生成式II。
10.一种药物组合物,其特征在于,含有药物有效剂量的如权利要求1~5所述的任一化合物,及药用载体。
11.根据权利要求10的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
12.根据权利要求1~5所述的化合物在制备预防和/或治疗失眠、焦虑、抑郁症药物中的应用。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8884034B2 (en) | 2009-07-08 | 2014-11-11 | Dermira (Canada), Inc. | TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions |
CN104173363A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种腺苷化合物在制备防治应激障碍药物中的用途 |
CN109906083A (zh) * | 2016-10-31 | 2019-06-18 | 未来制药有限公司 | 用于预防及治疗非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化症及肝硬化症的含有腺苷衍生物的药物组合物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0232813A2 (en) * | 1986-01-31 | 1987-08-19 | Warner-Lambert Company | N6-substituted Adenosines |
US5310731A (en) * | 1984-06-28 | 1994-05-10 | Whitby Research, Inc. | N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents |
US5589467A (en) * | 1993-09-17 | 1996-12-31 | Novo Nordisk A/S | 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives |
CN1285844A (zh) * | 1997-11-08 | 2001-02-28 | 葛兰素集团有限公司 | 化合物 |
CN1466591A (zh) * | 2000-08-30 | 2004-01-07 | - | 核苷衍生物 |
-
2009
- 2009-04-07 CN CN200910081639.6A patent/CN101857622B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5310731A (en) * | 1984-06-28 | 1994-05-10 | Whitby Research, Inc. | N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents |
EP0232813A2 (en) * | 1986-01-31 | 1987-08-19 | Warner-Lambert Company | N6-substituted Adenosines |
US5589467A (en) * | 1993-09-17 | 1996-12-31 | Novo Nordisk A/S | 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives |
CN1285844A (zh) * | 1997-11-08 | 2001-02-28 | 葛兰素集团有限公司 | 化合物 |
CN1466591A (zh) * | 2000-08-30 | 2004-01-07 | - | 核苷衍生物 |
Non-Patent Citations (7)
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8884034B2 (en) | 2009-07-08 | 2014-11-11 | Dermira (Canada), Inc. | TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions |
US9434718B2 (en) | 2009-07-08 | 2016-09-06 | Dermira (Canada), Inc. | TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions |
US9782382B2 (en) | 2009-07-08 | 2017-10-10 | Dermira (Canada), Inc. | TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions |
CN104173363A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种腺苷化合物在制备防治应激障碍药物中的用途 |
CN104173363B (zh) * | 2013-05-28 | 2019-12-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种腺苷化合物在制备防治应激障碍药物中的用途 |
CN109906083A (zh) * | 2016-10-31 | 2019-06-18 | 未来制药有限公司 | 用于预防及治疗非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化症及肝硬化症的含有腺苷衍生物的药物组合物 |
CN109906083B (zh) * | 2016-10-31 | 2021-09-17 | 未来制药有限公司 | 含有腺苷衍生物的药物组合物 |
TWI741055B (zh) * | 2016-10-31 | 2021-10-01 | 韓商未來製藥有限公司 | 用於預防及治療非酒精性脂肪肝炎、肝纖維症及肝硬變症的含有腺苷衍生物的藥物組合物 |
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GR01 | Patent grant |