ES2274080T3 - Nuevo glicolipido y agente terapeutico para la enfermedad autoinmune que lo contiene como ingrediente activo. - Google Patents
Nuevo glicolipido y agente terapeutico para la enfermedad autoinmune que lo contiene como ingrediente activo. Download PDFInfo
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Abstract
Un glicolípido representado por la siguiente fórmula (I). en la que, R1 es un grupo aldopiranosa, R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, R3 es -CH2-, -CH(OH)-CH2- o -CH=CH-, R4 es un átomo de hidrógeno o CH3, x es 0-35, y y z representan enteros que satisfacen y + z = 0-3.
Description
Nuevo glicolípido y agente terapéutico para la
enfermedad autoinmune que lo contiene como ingrediente activo.
La presente invención se refiere a un nuevo
glicolípido y a un medicamento para enfermedades autoinmunes que lo
contiene como ingrediente activo.
Los cuerpos vivos tienen una función para
prevenir e inhibir la aparición de enfermedades autoinmunes, y esta
función se denomina como la "función
inmuno-moduladora". Las células NKT han atraído
recientemente la atención como linfocitos que tienen la "función
inmuno-moduladora". (Saishin Igaku Vol. 55, Nº 4,
pág. 858-863). Se ha estado trabajando en el
desarrollo de medicamentos que actúen sobre las células NKT (un
material farmacéutico que estimula apropiadamente las células NKT y
que expresa eficazmente su función
inmuno-moduladora).
Los procedimientos de tratamiento convencionales
para enfermedades autoinmunes se centran principalmente en la
"terapia inmunosupresora no específica" que implica
glucocorticoides e inmunosupresores. La "terapia inmunosupresora
no específica" se refiere a procedimientos de tratamiento que
suprimen muchas de las funciones biológicas de las células inmunes
sin especial selectividad y distinción. Estos procedimientos de
tratamiento, por lo tanto, suprimen las reacciones biológicas que
inducen y agravan enfermedades aunque también suprimen reacciones
biológicas necesarias para los cuerpos vivos (efectos secundarios).
Por lo tanto, se desea urgentemente el desarrollo de
inmunosupresores específicos (agentes farmacéuticos que suprimen
únicamente las reacciones biológicas que inducen y agravan
enfermedades). Los tratamientos con pépticos
auto-antigénicos se ensayaron recientemente con
este objetivo en mente. Sin embargo, como los péptidos se
manifiestan mediante moléculas del complejo genético de
histocompatibilidad (MHC) que tienen diferencias individuales, la
diferencia de eficacia varió tremendamente entre los individuos, y
las reacciones alérgicas representaron también un problema.
Otros investigadores han identificado
alfa-galactosilceramida como una sustancia capaz de
estimular las células NKT. [Science, Vol. 278, pág.
1626-1629 (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol.
95, pág. 5690-5693 (1998), J. Med. Chem. 1995, 38,
pág. 2176-2187, Descripción Pública de la Solicitud
de Patente Japonesa (Kokai) Hei 5-9193, Descripción
Pública de la Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) Hei
5-59081, Patente Japonesa Nº 3088461 y Patente de
Estados Unidos Nº 5.936.076]. Se administró la
alfa-galactosilceramida descrita en las
publicaciones para tratar enfermedades autoinmunes tales como el
modelo animal para esclerosis múltiple, encefalomielitis autoinmune
experimental (EAE), y artritis inducida por colágeno, el modelo
animal de la artritis reumatoide. Sin embargo, esta
alfa-galactosilceramida induce tanto
IL-4, una citoquina que suprime enfermedades
autoinmunes, como IFN-\gamma, una citoquina que
agrava enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, se descubrió que esta
alfa-galactosilceramida claramente no era eficaz
para suprimir o tratar enfermedades autoinmunes. (American
Immunology Society Journal, the Journal of Immunology, 1 de enero de
2001, Vol. 166, pág. 662-669). Es decir, la
alfa-galactosilceramida convencional no es un
medicamento apropiado para la enfermedad autoinmune ya que induce
una manifestación simultánea de funciones contradictorias (una
función para suprimir la enfermedad y una función para agravar la
enfermedad) de las células NKT.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar glicolípidos útiles en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes. Aunque se reconoce que la
alfa-galactosilceramida, anteriormente en estudio
para dicho propósito, tiene capacidad para estimular las células
NKT, su efecto no es específico y agrava también las enfermedades
autoinmunes. Por lo tanto es extremadamente insatisfactorio un
medicamento como este. Los glicolípidos de la presente invención,
sin embargo, inducen citoquinas específicas que suprimen las
enfermedades autoinmunes y que no inducen otros factores que agraven
las enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, son extremadamente
eficaces en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Se han sintetizado numerosos glicolípidos que
son los derivados de alfa-galactosilceramida
convencional y se han ensayado sus actividades biológicas. Como
resultado, se ha descubierto que las sustancias, obtenidas
modificando estos glicolípidos para acortar la longitud de la cadena
de carbonos en la base esfingosina, mostraron la capacidad de
inducir únicamente la función (produce IL-4) útil
para suprimir la enfermedad autoinmune, que es la misma que poseen
las células NKT. El derivado se administró para tratar EAE, el
modelo animal para la esclerosis múltiple, y se confirmó que tenía
efectos preventivos y de tratamiento sobre EAE.
Es decir, la presente invención es para
proporcionar un glicolípido representado por la fórmula (I) mostrada
a continuación.
En la fórmula R^{1} es un grupo aldopiranosa.
Como este radical aldopiranosa pueden mencionarse
\alpha-D-glicosilo,
\alpha-D-galactosilo,
\alpha-D-manosilo,
\beta-D-glucosilo,
\beta-D-galactosilo,
\beta-D-manosilo,
2-desoxi-2-amino-\alpha-D-galactosilo,
2-desoxi-2-amino-\beta-D-galactosilo,
2-desoxi-2-acetilamino-\alpha-D-galactosilo,
2-desoxi-2-acetilamino-\beta-D-galactosilo,
\beta-D-alopiranosilo,
\beta-D-altropiranosilo,
\beta-D-idosilo y similares, y el
isómero \alpha es más eficaz como glicolípido de la presente
invención. De estos, se prefiere el
\alpha-D-galactopiranosilo
representado por la siguiente fórmula como
R^{1}.
R^{1}.
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo hidroxilo, y preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R^{3} representa -CH_{2}-,
-CH(OH)-CH_{2}- o -CH=CH-, preferiblemente
-CH_{2}- o -CH(OH)-CH_{2}-, y más
preferiblemente aún -CH(OH)-CH_{2}-.
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o
CH_{3}, preferiblemente un átomo de hidrógeno.
x es de cero a 35, preferiblemente de cero a 26,
más preferiblemente de once a 26, aún más preferiblemente de once a
23 y más preferiblemente aún de dieciocho a 23.
y y z representan los números enteros que
satisfacen y + z = de cero a tres. En esto,
-(CH_{2})_{y}(CH(CH_{3}))_{z}- no
significan que (CH_{2}) y (CH(CH_{3})) estén alineados en
este orden sino que indica simple y únicamente una relación
cuantitativa. Por ejemplo,
-(CH_{2})_{y}(CH(CH_{3}))_{z}-
representa uno de -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})- cuando y = 2 y z = 1. Además,
y y z son preferiblemente z = 0 e y = 0-3, y más
preferiblemente z = 0 e y = 1-3.
La presente invención es para proporcionar un
medicamento que comprende estos glicolípidos como ingrediente
activos para el tratamiento de una enfermedad autoinmune. Además, es
para proporcionar un medicamento que comprende estos glicolípidos
como ingrediente activos para el tratamiento de enfermedades en las
que el equilibrio inmune Th1/Th2 se desplaza hacia la influencia de
Th1 o de enfermedades en las que las células Th1 agravan las
afecciones patológicas. Además, la presente invención es para
proporcionar un agente selectivo de inducción de la producción de
IL-4 que comprende estos glicolípidos como
ingrediente activos.
Las Figuras 1 y 2 muestran un ejemplo de un
procedimiento de producción para un glicolípido [Fórmula (I)] de la
presente invención. En la figura, R^{1} representa un grupo
aldopiranosa, R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, R^{3} representa -CH_{2}-,
-CH(OH)-CH_{2}- o -CH=CH-, R^{4}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, x representa un
número entero de cero a 35, y + z es un número entero de cero a
tres, R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o
-(CH_{2})_{y}'(CH(CH_{3}))_{z}'-CH(R^{4})2
(donde y' + z' es un número entero de cero a dos), R^{6}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R^{7}
representa una aldopiranosa en la que los grupos funcionales tales
como grupos hidroxilo y grupos amino están apropiadamente
protegidos.
La Figura 3 es un gráfico que indica los
resultados de un estudio de supresión de encefalomielitis autoinmune
experimental (EAE).
La Figura 4 es un gráfico que indica los
resultados de un estudio de supresión de artritis inducida por
colágeno (CIA).
La Figura 5 indica los resultados de un ensayo
de supresión del comienzo de diabetes en ratones NOD.
La Figura 6 es un gráfico que indica los
resultados de medidas de citoquina en suero.
La Figura 7 es un gráfico que indica los
resultados de ensayos de respuesta proliferativa para
esplenocitos.
La Figura 8 es un gráfico que indica los
resultados de ensayos de producción de citoquina de esplenocito. El
eje derecho en el gráfico de barras representa IL-4
y el eje izquierdo representa IFN-\gamma.
La Figura 9 indica los resultados de ensayos de
respuesta proliferativa de esplenocitos y medidas de citoquina.
La Figura 10 es un gráfico que indica los
resultados de medidas de anticuerpos anti-MOG en
suero. El eje derecho del gráfico representa IgG1 y el eje izquierdo
representa IgG2a.
Las enfermedades autoinmunes pueden dividirse en
enfermedades autoinmunes generalizadas y enfermedades autoinmunes de
órganos específicos. Por supuesto, las enfermedades autoinmunes de
órganos específicos provocan la inflamación crónica en órganos o
tejidos específicos (cerebro, hígado, ojos y articulaciones), y la
causa se atribuye a una respuesta inmune (una respuesta autoinmune)
a autoantígenos específicos para cada órgano. La esclerosis
múltiple (que afecta al cerebro y a la médula espinal) y la artritis
reumatoide (que afecta a las articulaciones) son ejemplos típicos
de la enfermedad. Estas enfermedades comparten muchas
características comunes aunque los órganos afectados son diferentes,
y los procedimientos de tratamiento contienen también cosas básicas
en común. En muchas de ellas, las células T que producen
IFN-\gamma juegan un papel importante.
Las células NKT son linfocitos que tienen las
propiedades de ambas células NK y células T y reconocen los
glicolípidos unidos a moléculas CD1d a través de los receptores de
antígeno de las células T.
Las células NKT expresan funciones fisiológicas
tales como (a) actividad anti-tumoral (efecto de
eliminación de células tumorales), (b) producción de
IFN-\gamma y (c) producción de
IL-4 así como (d) una función para potenciar la
actividad de las células NK y (e) para activar macrófagos. Ambos (d)
y (e) son inducidos por el IFN-\gamma producido.
Es decir, (a), (b) y (c) son acciones directas de células NKT, y (d)
y (e) son acciones indirectas inducidas mediante (b).
La alfa-galactosilceramida
convencional es un inmuno estimulador muy potente que activa las
células NKT e induce todas las acciones (a) a (e). en esto, la
alfa-galactosilceramida convencional se refiere a un
material que tiene una cadena de carbonos más larga que el
glicolípido de la presente invención en la base esfingosina. Por
ejemplo, se refiere a los glicolípidos usados como comparaciones en
los ejemplos descritos posteriormente así como los descritos en
Science, Vol. 278, pág. 1626-1629 (1997), Proc.
National Academy Science USA Vol. 95, pág.5690-5693
(1998), Descripción Pública de la Solicitud de Patente Japonesa
(Kokai) Hei 5-9193, Descripción Pública de la
Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) Hei 5-59081 y
Patente de Estados Unidos Nº 5.936.076]. De las propiedades
inducidas, (c) la producción de IL-4 es eficaz para
suprimir una enfermedad autoinmune pero (b) la producción de
IFN-\gamma agrava la enfermedad autoinmune
cancelándose por lo tanto entre sí y haciéndola ineficaz en el
tratamiento de enfermedades autoinmunes. Además, el número
correspondiente de células NKT estimuladas por la
alfa-galactosilceramida convencional se diezma
instantáneamente por apoptosis. En contraste, los glicolípidos de la
presente invención tienen un efecto de inmuno activación más débil
que la alfa-galactosilceramida convencional e
inducen selectivamente (c) la producción de IL-4 de
las funciones de las células NKT. Como se evita la derivación de
IFN-\gamma, los glicolípidos de la presente
invención pueden proporcionar el efecto de suprimir y tratar
enfermedades autoinmunes de órganos específicos. Además, los
glicolípidos de la presente invención son mejores en que no inducen
la apoptosis de las células NKT.
La investigación sobre las interacciones entre
los receptores de antígeno de las células NKT, glicolípidos y
moléculas CD1d está progresando en los últimos años. (Véase
Immunological Review Journal, 1999, Vol. 172, pág.
285-296). Actualmente, se cree que los dos segmentos
de la cadena de carbono hidrófoba derivados de la base esfingosina
y un ácido graso de un glicolípido de soterramiento profundo en los
dos surcos en una molécula CD1d para hacer una conexión y se cree
que el segmento glicosilo hidrófilo se une con un receptor de
antígeno de las células NKT. La cadena de carbonos en una base
esfingosina en un glicolípido de la presente invención es más corta
que la de la alfa-galactosilceramida convencional, y
el enlace a una molécula CD1d es más débil. Como resultado,
disminuye la estabilidad del segmento glicosilo y se modifica la
naturaleza de la señal transmitida a los receptores de antígeno.
Otro resultado inducido es la producción selectiva de
IL-4. El efecto de los glicolípidos de la presente
invención no corresponde al de
alfa-galactosilceramida a ninguna dosificación, y
se concluye que son ligandos sustancialmente diferentes. [Se hace
referencia a los ejemplos descritos posteriormente y a las tesis
publicadas. (Nature, Vol. 413, No. 6855, pág.
531-534 (2001)].
Los glicolípidos de la presente invención están
representados por la fórmula (I) anterior. Por ejemplo, pueden
mencionarse (1) (2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-triacontanoil
amino)-1,3,4-heptano triol, (2)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-nonacosanoil
amino)-1,3,4-heptano triol, (3) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-octacosanoil
amino)-1,3,4-heptano triol, (4)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-heptacosanoil
amino)-1,3,4-heptano triol, (5)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-hexacosanoil
amino)-1,3,4-heptano triol, (6) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-pentacosanoil
amino)-1,3,4-heptano triol, (7) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-tetracosanoil
amino)-1,3,4-heptano triol, (8)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-tricosanoil
amino)-1,3,4-heptano triol, (9) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-docosanoil
amino)-1,3,4-heptano triol, (10)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-heneicosanoil
amino)-1,3,4-heptano triol, (11)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-eicosanoil
amino)-1,3,4-heptano triol, (12)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-nonadecanoil
amino)-1,3,4-heptano triol, (13)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-triacontanoil
amino)-1,3,4-octano triol, (14) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-nonacosanoil
amino)-1,3,4-octano triol, (15) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-octacosanoil
amino)-1,3,4-octano triol, (16)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-heaptacosanoil
amino)-1,3,4-octano triol, (17)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-hexacosanoil
amino)-1,3,4-octano triol, (18) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-pentacosanoil
amino)-1,3,4-octano triol, (19) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-tetracosanoil
amino)-1,3,4-octano triol, (20)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-tricosanoil
amino)-1,3,4-octano triol, (21)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-docosanoil
amino)-1,3,4-octano triol, (22) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-heneicosanoil
amino)-1,3,4-octano triol, (23) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-eicosanoil
amino)-1,3,4-octano triol, (24)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-nonadecanoil
amino)-1,3,4-octano triol, (25) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-triacontanoil
amino)-1,3,4-nonano triol, (26) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-nonacosanoil
amino)-1,3,4-nonano triol, (27) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-octacosanoil
amino)-1,3,4-nonano triol, (28)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-heptacosanoil
amino)-1,3,4-nonano triol, (29)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-hexacosanoil
amino)-1,3,4-nonano triol, (30) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-pentacosanoil
amino)-1,3,4-nonano triol, (31) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-tetracosanoil
amino)-1,3,4-nonano triol, (32)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-tricosanoil
amino)-1,3,4-nonano triol, (33) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-docosanoil
amino)-1,3,4-nonano triol, (34) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-heneicosanoil
amino)-1,3,4-nonano triol, (35) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-eicosanoil
amino)-1,3,4-nonano triol, (36)
(2S, 3S,
4R,)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-nonadecanoil
amino)-1,3,4-nonano triol, (37)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-triacontanoil
amino)-1,3,4-hexano triol, (38) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-nonacosanoil
amino)-1,3,4-hexano triol, (39) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-octacosanoil
amino)-1,3,4-hexano triol, (40)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-heptacosanoil
amino)-1,3,4-hexano triol, (41)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-hexacosanoil
amino)-1,3,4-hexano triol, (42) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-pentacosanoil
amino)-1,3,4-hexano triol, (43) (2S,
3S,
4R)-1-4-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-tetracosanoil
amino)-1,3,4-hexano triol, (44)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-tricosanoil
amino)-1,3,4-hexano triol, (45)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-docosanoil
amino)-1,3,4-hexano triol, (46) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-heneicosanoil
amino)-1,3,4-hexano triol, (47) (2S,
3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-eicosanoil
amino)-1,3,4-hexano triol y (48)
(2S, 3S,
4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-nonadacanoil
amino)-1,3,4-hexano triol. De estos,
se prefieren (3) a (9), (15) a (21), (27) a (33) y (39) a (45).
Los glicolípidos de la presente invención pueden
fabricarse usando diversos procedimientos, aunque pueden fabricarse
de acuerdo con el procedimiento, por ejemplo, descrito a
continuación. El procedimiento de producción se muestra en las
Figuras 1 y 2. Es decir, los compuestos (IIa), (IIb) y (IIc) se
obtienen de acuerdo con el procedimiento descrito en una publicación
(M. Morita et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 2176 y
similares), y los segmentos de doble enlace de (IIa) y (IIb) se
reducen para convertirlos en los compuestos (IIIa) y (IIIb).
Después de mesilar o tosilar el grupo hidroxilo secundario de los
compuestos (IIIa), (IIIb) y (IIc), se obtiene el compuesto (IV)
después de convertirlos en grupos azida y se obtiene el compuesto
(V) mediante una reducción selectiva del grupo azida en un grupo
amino y una reacción posterior de formación de amida. El Compuesto
(VI) se obtiene convirtiendo simultáneamente el grupo bencilo
presente en el compuesto (V) como un grupo protector para el grupo
hidroxilo secundario en un grupo acilo tal como un grupo benzoílo y
un grupo acetilo y retirando la protección del grupo hidroxilo
primario. El compuesto (VI) se glicosila para obtener el compuesto
(VII), y el compuesto (I) deseado puede obtenerse retirando los
grupos protectores restantes.
Los glicolípidos de la presente invención pueden
usarse como medicamentos para enfermedades autoinmunes, medicamentos
para enfermedades en las que el equilibrio inmune Th1/Th2 se
desplaza hacia la influencia de Th1 o medicamentos para
enfermedades en las que las células Th1 agravan las afecciones
patológicas y también como agentes selectivos de inducción de la
producción de IL-4. Aquí, enfermedades autoinmunes
significa esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis,
enfermedad de Crohn, vitiligo vulgaris, enfermedad de Behcet,
enfermedades relacionadas con colágeno, diabetes de Tipo 1,
uveítis, síndrome de Sjogren, miocarditis de tipo autoinmune,
enfermedades autoinmunes del hígado, gastritis autoinmune, pénfigo,
síndrome de Guillain-Barre, mielopatía asociada con
HTLV-1 y similares. Además, enfermedades en las que
el equilibrio inmune Th1/Th2 se desplaza hacia la influencia de Th1
significan enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple,
artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de Tipo 1, uveítis,
síndrome de Sjogren y similares así como enfermedades asociadas con
la inmunología celular tales como hepatitis aguda, rechazo de
transplantes, infecciones provocadas por patógenos infecciosos
intra-celulares y similares.
Los glicolípidos [Fórmula (I)] de la presente
invención tienen una baja toxicidad. Por ejemplo, sobrevivieron los
diez grupos de ratones de cinco semanas de edad, que recibieron 300
\mug/kg por administración intra-peritoneal del
compuesto 25 dos veces por semana durante cuatro meses en un
experimento. Los glicolípidos (I) de la presente invención pueden
administrarse solos, aunque si se desea, pueden usarse también junto
con vehículos bien conocidos habitualmente farmacológicamente
tolerados en formulaciones que pretenden mejorar y tratar los
síntomas provocados por enfermedades autoinmunes o enfermedades que
desplazan el equilibrio inmune Th1/Th2 hacia la influencia de Th1 o
enfermedades cuyas afecciones patológicas se agravan por las células
Th1. Por ejemplo, el ingrediente activo puede administrarse por vía
oral o no oral, por sí mismo o junto con un vehículo usado
habitualmente después de la formación apropiada de cápsulas,
comprimidos o agentes de inyección. Las cápsulas, por ejemplo, se
preparan mezclando una reserva de polvos con un vehículo tal como
lactosa, almidón o derivados de los mismos, derivados de celulosa y
similares y rellenando con ellos cápsulas de gelatina. Además del
vehículo mencionado anteriormente, se añade un agente aglutinante
tal como sal sódica de carboximetilcelulosa, ácido algínico, goma
arábiga y similares y agua al ingrediente activo, la mezcla se amasa
y se granula si fuera necesario antes de añadir un lubricante tal
como talco y ácido esteárico, y se forman comprimidos usando una
máquina habitual de formación de comprimidos. Para inyección,
cuando se inyecta una administración no oral, se usa, un
ingrediente activo se disuelve junto con un adyuvante de disolución
en agua destilada esterilizada o solución salina fisiológica
esterilizada y se sella en ampollas para dar una formulación de
inyección. Cuando se necesario, pueden estar presentes un
estabilizador y una sustancia tampón.
La dosificación para la mejora farmacéutica y
los medicamentos de la presente invención para enfermedades
autoinmunes, enfermedades en las que el equilibrio inmune Th1/Th2 se
desplaza hacia la influencia de Th1 y agentes inductores de
IL-4 depende de diversos factores tales como, por
ejemplo, los síntomas del paciente y la edad, la vía de
administración, el tipo de formulación y el número de
administraciones. Sin embargo, normalmente es adecuado de 0,001 mg
a 5,000 mg/día/persona siendo preferido de 0,01 mg a 500
mg/día/persona y más preferido de 0,5 mg a 100 mg/día/persona.
Los glicolípidos de la presente invención son el
primer medicamento que trata enfermedades autoinmunes estimulando
eficazmente la capacidad de inmuno-ajuste de las
células NKT. Además, los glicolípidos de la presente invención son
los primeros glicolípidos que se ha probado que tienen un efecto
supresor de la enfermedad autoinmune. Además, los glicolípidos de
la presente invención son medicamentos extremadamente
revolucionarios basados en el hecho de que inducen selectivamente
únicamente la función de tratamiento de la enfermedad autoinmune de
las células
NKT.
NKT.
Los glicolípidos de la presente invención pueden
usarse inmediatamente como medicamentos para enfermedades
autoinmunes que podrían suprimirse por los niveles de
IL-4. Además, IL-4 actúa para
potenciar la producción de anticuerpos y puede usarse como
adyuvante en el tratamiento con vacunas. Además, se cree que los
glicolípidos de la presente invención son eficaces cuando se
administran en combinación con, por ejemplo, la vacuna del virus de
la hepatitis a pacientes que tienen dificultades para aumentar sus
niveles de anticuerpos. Los glicolípidos de la presente invención
pueden usarse también con enfermedades en las que las funciones de
las células NKT están
reducidas.
reducidas.
La presente invención se ilustra usando los
ejemplos mostrados a continuación.
Ejemplo de Referencia
1
Se añadió NaIO_{4} (760 mg) a una solución de
3,4,6-tri-O-bencil-D-galactosa
(0,99 g) en etanol/agua (4/1, 12,5 ml) a 0ºC. La mezcla resultante
se agitó durante seis horas a temperatura ambiente. La mezcla se
diluyó con cloruro de metileno, y se añadió agua para separar la
solución. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de
metileno. La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, y el disolvente
se retiró a presión reducida. Una solución del aceite bruto en THF
(6 ml) se añadió gota a gota a -10ºC a una solución preparada por
separado de propiliden(trifenil)fosforano (5 mmol) en
THF-hexano (11,2 ml), y la mezcla resultante se
agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. Se añadió un
disolvente mixto de MeOH/H_{2}O (4/1, 50 ml) y se extrajo cuatro
veces con hexano, la fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, y
el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite resultante se
purificó mediante una columna de gel de sílice, y se obtuvieron 270
mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,92
(t, J = 8 Hz, 3 H), 1,85-2,05 (m, 2 H), 2,97 (d, J =
5 Hz, 1 H), 3,51 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3,55-3,60 (m, 1
H), 4,05-4,10 (m, 1 H), 4,35 (d, J = 12 Hz, 1 H),
4,40-4,50 (m, 1 H), 4,50-4,55 (m, 3
H), 4,60 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,69 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,44 (t, J =
10 Hz, 1 H), 5,70-5,80 (m, 1 H),
7,2-7,4 (m, 15H).
Ejemplo de Referencia
2
El compuesto del título se obtuvo usando
3,4,6-tri-O-bencil-D-galactosa
y etiliden(trifenil)fosforano en el mismo
procedimiento que para la síntesis del compuesto 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,57
(dd, J = 7 Hz y 2 Hz, 3 H), 2,95 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3,52 (d, J = 6
Hz, 2 H), 3,55-3,60 (m, 1 H),
4,05-4,10 (m, 1 H), 4,35 (d, J = 12 Hz, 1 H),
4,40-4,55 (m, 3 H), 4,60 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,69
(d, J = 12 Hz, 1 H), 5,51 (t, J = 10 Hz, 1 H),
5,80-5,90 (m, 1 H), 7,2-7,4 (m,
15H).
Ejemplo de Referencia
3
El compuesto del título se obtuvo usando
3,4,6-tri-O-bencil-D-galactosa
y butiliden(trifenil)fosforano en el mismo
procedimiento que para la síntesis del compuesto 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,90
(t, J = 7 Hz, 3 H), 1,35-1,42 (m, 2 H),
1,87-2,04 (m, 2 H), 3,05 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3,55
(d, J = 6 Hz, 2 H), 3,60-3,62 (m, 1 H),
4,10-4,12 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 12 Hz, 1 H),
4,45-4,56 (m, 4 H), 4,64 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,72
(d, J = 12 Hz, 1 H), 5,51 (t, J = 10 Hz), 7,26-7,36
(m, 15H).
Ejemplo de Referencia
4
A una solución del compuesto 1 (270 mg) en THF
(3 ml) se añadió Pd-C al 10% (30 mg), y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora en una
atmósfera de hidrógeno. El compuesto del título (262 mg) se obtuvo
retirando el catalizador por filtración y retirando el
disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,88
(t, J = 3 Hz, 3 H), 1,25-1,75 (m, 6 H), 3,15 (d, J =
5 Hz, 1 H), 3,5-3,7 (m, 4 H),
4,05-4,10 (m, 1 H), 4,50-4,75 (m, 6
H), 7,25-7,40 (m, 15H).
Ejemplo de Referencia
5
Se añadieron consecutivamente trietilamina (240
\mul) y cloruro de metano sulfonilo (108 \mul) a una solución
del compuesto 4 (262 mg) en piridina a temperatura ambiente después
de lo cual la mezcla se agitó durante una hora a temperatura
ambiente. La mezcla se extrajo con éter y se secó con sulfato sódico
anhidro después de lavar la fase orgánica con bisulfato potásico
saturado, agua, solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera.
El disolvente se evaporó a presión reducida, y se obtuvieron 282 mg
de residuo. El residuo se disolvió en DMF (2 ml), y se añadió
NaN_{3} (0,3 g). La mezcla se agitó durante 24 horas a 100ºC y se
diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se
secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó, y el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato
de etilo =100/0 a 90/10) para obtener 200 mg del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,89
(t, J = 7 Hz, 3 H), 1,25-1,80 (m, 6 H),
3,60-3,85 (m, 5 H), 4,45-4,75 (m, 6
H), 7,25-7,40 (m, 15H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
6
Después de usar el compuesto 2 en el mismo
procedimiento que para la síntesis del compuesto 4, el compuesto del
título se obtuvo posteriormente por el mismo procedimiento que en la
síntesis del compuesto 5.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,90
(t, J = 7 Hz, 3 H), 1,30-1,75 (m, 4 H),
3,60-3,85 (m, 5 H), 4,50-4,75 (m, 6
H), 7,25-7,40 (m, 15H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
7
Después de usar el compuesto 3 en el mismo
procedimiento que para la síntesis del compuesto 4, el compuesto del
título se obtuvo posteriormente por el mismo procedimiento que en la
síntesis del compuesto 5.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,88
(t, J = 7 Hz, 3 H), 1,20-1,72 (m, 8 H),
3,59-3,72 (m, 5 H), 4,50-4,80 (m, 6
H), 7,27-7,36 (m, 15H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
8
A una solución del compuesto 5 (200 mg) en THF
(7 ml) se le añadió Pd-C al 10% (20 mg). La mezcla
resultante se agitó durante catorce horas a temperatura ambiente en
una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró con un filtro
de membrana, y el disolvente se retiró a presión reducida. El
residuo se disolvió en cloruro de metileno (5 ml), y ácido
tetracosanoico, yoduro de
1-metil-2-cloropiridinio
(252 mg) y tributilamina (136 \mul) se añadieron
consecutivamente. La mezcla resultante se agitó durante 2,5 horas
mientras se calentaba. Después de añadir acetato de etilo a la
mezcla de reacción, la mezcla se lavó con solución acuosa de
tiosulfato sódico al 5% y solución acuosa saturada de
hidrogenosulfato potásico. La fase orgánica se secó con sulfato
sódico y después se purificó por cromatografía ultrarrápida
(acetona/hexano = 4/96 a 1/4) para obtener 213 mg del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,80
(m, 6 H), 1,20-1,75 (m, 48 H),
2,0-2,1 (m, 2 H), 3,45-3,55 (m, 2
H), 3,75-3,85 (m, 2 H), 4,20-4,30
(m, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 4,45-4,60 (m, 3 H), 4,82
(d, J = 11 Hz, 1 H), 5,78 (d, J = 9 Hz, 1 H),
7,25-7,40 (m, 15H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
9
El Compuesto 6 se usó en el mismo procedimiento
que para la síntesis del compuesto 8, y se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
0,85-0,95 (m, 6 H), 1,20-1,75 (m, 46
H), 2,0-2,1 (m, 2 H), 3,50-3,55 (m,
2 H), 3,80-3,85 (m, 2 H), 4,20-4,30
(m, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,50-4,65 (m, 3 H), 4,83
(d, J = 11 Hz, 1 H), 5,77 (d, J = 9 Hz, 1 H),
7,25-7,40 (m, 15H).
Ejemplo de Referencia
10
El Compuesto 7 se usó en el mismo procedimiento
que para la síntesis del compuesto 8, y se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
0,85-0,95 (m, 6 H), 1,26-1,70 (m, 50
H), 2,00-2,05 (m, 2 H), 3,49-3,54
(m, 2 H), 3,79-3,83 (m, 2 H),
4,22-4,28 (m, 2 H), 4,45 (s, 1 H),
4,49-4,54 (m, 2 H), 4,59 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,82
(d, J = 12 Hz, 1 H), 5,76 (d, J = 9 Hz, 1 H),
7,26-7,34 (m, 15H).
Ejemplo de Referencia
11
Una mezcla del compuesto 8 (210 mg),
Pd-C (10%, 60 mg) y PdCl_{2} (30 mg) en acetato de
etilo (10 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en
una atmósfera de hidrógeno. Se añadió THF-EtOH (1/1;
25 ml), y el disolvente se evaporó después de retirar el
catalizador. Se añadieron cloruro de trifenil metilo (587 mg) y
dimetil aminopiridina (20 mg) al residuo en piridina (1,7 ml), y la
mezcla se agitó durante nueve horas a 40ºC. Se retiró la piridina a
presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (cloruro de metileno/acetona = 100/0 a 50/1) dando una
fracción que contenía un derivado de diol. El disolvente se retiró
y al residuo se añadieron piridina (2 ml), dimetilamino piridina (25
mg) y cloruro de benzoílo (200 \mul). La mezcla se agitó durante
66 horas a 40ºC. El disolvente se retiró a presión reducida, y el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato
de etilo = 98/2 a 80/20) para obtener 128 mg del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
0,80-0,95 (m, 6 H), 1,20-1,45 (m, 44
H), 1,5-2,0 (m, 4 H), 2,1-2,3 (m, 2
H), 3,25-3,35 (m, 2 H), 4,5-4,65
(m, 1 H), 5,30-5,35 (m, 1 H), 5,79 (dd, J = 2 Hz y 9
Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,05-7,35 (m, 15
H), 7,35-7,60 (m, 6 H), 7,88 (d, J = 7 Hz, 2 H),
7,95-8,0 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia
12
El Compuesto 9 se usó en el mismo procedimiento
que para la síntesis del compuesto 11, y se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
0,85-0,95 (m, 6 H), 1,20-1,50 (m, 42
H), 1,55-1,75 (m, 2 H), 1,80-1,95
(m, 2 H), 2,1-2,3 (m, 2 H),
3,30-3,40 (m, 2 H), 4,55-4,65 (m, 1
H), 5,35-5,40 (m, 1 H), 5,82 (dd, J = 2 Hz y 9 Hz, 1
H), 6,13 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,05-7,65 (m, 21 H),
7,89 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 8 Hz,
2H).
Ejemplo de Referencia
13
El Compuesto 10 se usó en el mismo procedimiento
que para la síntesis del compuesto 11, y se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
0,82-0,90 (m, 6 H), 1,26-1,41 (m, 46
H), 1,60-1,65 (m, 2 H), 1,74-1,89
(m, 2 H), 2,14-2,24 (m, 2 H),
3,27-3,35 (m, 2 H), 4,56-4,60 (m, 1
H), 5,34-5,40 (m, 1 H), 5,79 (dd, J = 3 Hz y 9 Hz, 1
H), 5,99 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,11-7,69 (m, 21 H),
7,89 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 7 Hz, 2H).
Ejemplo de Referencia
14
Se añadió ácido p-tolueno
sulfónico monohidrato (14 mg) a una solución del compuesto 11 (128
mg) en cloruro de metileno/metanol (2/1) (1,8 ml), y la mezcla
resultante se agitó durante dos horas a 30ºC. El disolvente se
retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo = 85/15 a 50/50)
para obtener 54 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
0,85-0,95 (m, 6 H), 1,20-1,50 (m, 44
H), 1,60-1,75 (m, 2 H), 1,95-2,10
(m, 2 H), 2,29 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2,70-2,75 (m, 1
H), 3,6-3,7 (m, 2 H), 4,35-4,45 (m,
1 H), 5,35-5,45 (m, 2 H), 6,33 (d, J = 9 Hz, 1 H),
7,38 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7,50-7,60 (m, 3 H), 7,64
(t, J = 7 Hz, 1 H), 7,95-8,00 (m, 2 H),
8,05-8,10 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de Referencia
15
El Compuesto 12 se usó en el mismo procedimiento
que para la síntesis del compuesto 14, y se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,88
(t, J = 7 Hz, 3 H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3 H),
1,20-1,75 (m, 44 H), 2,0-2,1 (m, 2
H), 2,30 (t, J = 8 Hz, 2 H), 3,6-3,7 (m, 2 H),
4,35-4,45 (m, 1 H), 5,35-5,45 (m, 2
H), 6,38 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 2 H),
7,45-7,70 (m, 3 H), 7,95 (d, J = 7 Hz, 2 H),
8,05-8,10 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
16
El Compuesto 13 se usó en el mismo procedimiento
que para la síntesis del compuesto 14, y se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
0,85-0,90 (m, 6 H), 1,26-1,48 (m, 46
H), 1,65-1,72 (m, 2 H), 1,89-2,10
(m, 2 H), 2,29 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2,74-2,77 (m, 1
H), 3,58-3,68 (m, 2 H), 4,36-4,41
(m, 1 H), 5,36-5,43 (m, 2 H), 6,34 (d, J = 9 Hz, 1
H), 7,38 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7,48-7,55 (m, 3 H),
7,64 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 7 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 7
Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
17
Una mezcla del compuesto 14 (54 mg), cloruro
estannoso (38 mg), perclorato de plata (46 mg), y tamiz molecular
(4A, 270 mg) en THF (2 ml) se agitó durante una hora a temperatura
ambiente. Se añadió fluoruro de
tetra-O-bencil galactosilo (70 mg)
a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó durante 2,5 horas. Se
añadieron acetato de etilo y salmuera a la mezcla de reacción, y las
fases en solución se separaron. La fase orgánica se secó con
sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida,
y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(hexano/acetato de etilo = 95/5 a 75/25) para obtener 45 mg del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
0,75-0,90 (m, 6 H), 1,15-1,45 (m, 44
H), 1,55-1,70 (m, 2 H), 1,80-1,85
(m, 2 H), 2,16 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,30-3,35 (m, 1
H), 3,50-3,55 (m, 1 H), 3,6-3,65 (m,
1 H), 3,8-4,1 (m, 5 H), 4,40-4,90
(m, 10 H), 5,35-5,45 (m, 1 H), 5,70 (dd, J = 10 Hz y
3 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,15-7,60 (m,
26 H), 7,90-7,95 (m, 2 H), 8,00-8,05
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
18
El Compuesto 15 se usó en el mismo procedimiento
que para la síntesis del compuesto 17, y se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
0,85-0,90 (m, 6 H), 1,15-1,50 (m, 42
H), 1,55-1,70 (m, 2 H), 1,80-1,90
(m, 2 H), 2,15 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,30-3,35 (m, 1
H), 3,50-3,55 (m, 1 H), 3,6-3,65 (m,
1 H), 3,8-3,9 (m, 2 H), 3,95-4,05
(m, 2 H), 4,05-4,15 (m, 1 H),
4,40-4,90 (m, 10 H), 5,40-5,45 (m, 1
H), 5,69 (dd, J = 10 Hz y 3 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 1 H),
7,15-7,65 (m, 26 H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 2 H), 8,03
(d, J = 7 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
19
El Compuesto 16 se usó en el mismo procedimiento
que para la síntesis del compuesto 17, y se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
0,87-0,90 (m, 6 H), 1,25-1,37 (m, 46
H), 1,61-1,64 (m, 2 H), 1,78-1,91
(m, 2 H), 2,16 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,30-3,35 (m, 1
H), 3,45-3,54 (m, 1 H), 3,60-3,64
(m, 1 H), 3,82-3,87 (m, 2 H),
3,94-4,10 (m, 3 H), 4,35-4,93 (m,
10 H), 5,39-5,43 (m, 1 H), 5,70 (dd, J = 9 Hz y 3
Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,16-7,38 (m, 22
H), 7,45 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7,52 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 7
Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 7 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 7 Hz, 2H).
Ejemplo de Referencia
20
Una mezcla del compuesto 17 (45 mg),
Pd-C (10%, 12 mg) y PdCl_{2} (12 mg) en acetato de
etilo (3 ml) se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente en
una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró, y el
disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (acetona/hexano = 2/3), y se obtuvieron
24 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
0,80-0,90 (m, 6 H), 1,20-1,50 (m, 44
H), 1,60-1,75 (m, 2 H), 1,90-2,00
(m, 2 H), 2,25-2,35 (m, 3 H), 2,68 (s, 1 H), 2,88
(s, 1 H), 3,43 (t a, 1 H), 3,65-4,05 (m, 8 H), 4,60
(t a, 1 H), 4,79 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,20-5,25 (m,
1 H), 5,77 (dd, J = 10 Hz y 3 Hz, 1 H), 7,35-7,65
(m, 7 H), 7,90-7,95 (m, 2 H),
8,00-8,05 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia
21
El Compuesto 18 se usó en el mismo procedimiento
que para la síntesis del compuesto 20, y se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,88
(t, J = 7 Hz, 3 H), 0,93 (t, J = 7 Hz, 3 H),
1,20-1,40 (m, 41 H), 1,4-1,55 (m, 1
H), 1,60-1,75 (m, 2 H), 1,85-2,00
(m, 2 H), 2,11 (d, J = 10H 1 H), 2,32 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2,52 (s,
1 H), 2,64 (s, 1 H), 3,44 (t a, 1 H), 3,65-4,05 (m,
8 H), 4,60 (t a, 1 H), 4,80 (d, J = 4 Hz, 1 H),
5,25-5,30 (m, 1 H), 5,77 (dd, J = 10 Hz y 3 Hz, 1
H), 7,35-7,65 (m, 7 H), 7,90-7,95
(m, 2 H), 8,00-8,05 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia
22
El Compuesto 19 se usó en el mismo procedimiento
que para la síntesis del compuesto 20, y se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
0,88-0,90 (m, 6 H), 1,25-1,32 (m, 46
H), 1,68-1,73 (m, 2 H), 2,27-2,47
(m, 3 H), 2,67 (s, 1 H), 2,87 (s, 1 H), 3,43 (t, J = 7 Hz, 1 H),
3,66-4,01 (m, 8 H), 4,59 (t, J = 10 Hz, 1 H), 4,79
(d, J = 4 Hz, 1 H), 5,21-5,25 (m, 1 H), 5,77 (dd, J
= 3 Hz y 10 Hz, 1 H), 7,37-7,65 (m, 7 H), 7,91 (d, J
= 7 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 7 Hz, 1H).
Una solución 1 M de metóxido sódico en metanol
(250 \mul) se añadió a una solución del compuesto 20 (24 mg) en
MeOH-THF (1/1, 1,8 ml) a temperatura ambiente, y la
mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Se añadió AG 50Wx8
(H^{+} tipo) (430 mg) a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó
durante diez minutos antes de filtrar la resina. El disolvente se
retiró, y el residuo se lavó con una pequeña cantidad de MeOH. Se
usó una corriente de nitrógeno gas para secar el producto para
obtener 15 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN
(Piridina-d_{5}): 0,80-0,90 (m, 6
H), 1,15-1,45 (m, 42 H), 1,55-1,70
(m, 1 H), 1,75-1,90 (m, 4 H),
2,20-2,30 (m, 1 H), 2,42 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,20 (t
a, 1 H), 4,30 (s a, 1 H), 4,35-4,50 (m, 4 H),
4,50-4,60 (m, 2 H), 4,60-4,70 (m, 2
H), 5,20-5,30 (m, 1 H), 5,57 (d, J = 4 Hz, 1 H),
6,00-6,10 (m, 1 H), 6,3 (s a, 1 H), 6,4 (d a, 1 H),
6,55 (s a, 1 H), 6,65 (s a, 1 H), 6,95 (s a, 1 H), 8,43 (d, J = 8
Hz, 1H). EM (IEN) m/z: 690,5 (M+H^{+}).
Usando el compuesto 21 y el mismo procedimiento
para la síntesis del compuesto 23, se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN
(Piridina-d_{5}): 0,87 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,95
(t, J = 7 Hz, 3 H), 1,15-1,40 (m, 40 H),
1,57-1,75 (m, 1 H), 1,75-1,90 (m, 4
H), 2,15-2,25 (m, 1 H), 2,42 (t, J = 7 Hz, 2 H),
4,30 (s a, 2 H), 4,35-4,45 (m, 4 H),
4,45-4,57 (m, 2 H), 4,57-4,70 (m, 2
H), 5,20-5,30 (m, 1 H), 5,56 (d, J = 4 Hz 1 H),
6,00-6,05 (m, 1 H), 6,25 (s a, 1 H), 6,4 (d a, 1 H),
6,5 (s a, 1 H), 6,6 (s a, 1 H), 6,9 (s a, 1 H), 8,38 (d, J = 8 Hz,
1H). EM (IEN) m/z: 676,4 (M+H^{+}).
Usando el compuesto 22 y el mismo procedimiento
para la síntesis del compuesto 23, se obtuvo el compuesto 25
(representado por la siguiente fórmula estructural).
TLC: Rf = 0,54 (CHCl_{3}:MeOH = 3:1).
^{1}H-RMN (Piridina-d_{5}): 0,80
(t, J = 7 Hz, 3 H), 0,86 (t, J = 7 Hz, 3 H),
1,22-1,31 (m, 44 H), 1,58-1,69 (m, 1
H), 1,79-1,84 (m, 4 H), 2,20-2,30
(m, 1 H), 2,43 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,29 (s a, 2 H),
4,36-4,45 (m, 4 H), 4,50-4,55 (m, 2
H), 4,62-4,69 (m, 2 H), 5,26 (d, J = 5 Hz 1 H), 5,57
(d, J = 4 Hz, 1 H), 6,04 (s a, 1 H), 6,29 (s a, 1 H), 6,39 (d, J = 5
Hz, 1 H), 6,51 (s a, 1 H), 6,60 (s a, 1 H), 6,93 (s a, 1 H), 8,43
(d, J = 9 Hz, 1H). EM (IEN) m/z: 704,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto del título se obtuvo usando el
compuesto 7 y ácido nonacosanoico por el mismo procedimiento que
para la síntesis de los compuestos 8, 14, 17, 20 y 23.
TLC: Rf = 0,24 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 3:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}:CD_{3}OD = 3:1): 7,34 (s
a, 1 H), 4,91 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 4,17 (m, 1 H),
3,95-3,88 (m, 2 H), 3,80-3,68 (m, 6
H), 3,67-3,55 (m, 2 H), 2,21 (t, 2H, J = 7 Hz),
1,67-1,26 (m, 60 H), 0,91-0,87 (m,
6H). EM (BAR) m/z: 774 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El compuesto del título se obtuvo usando el
compuesto 7 y ácido octacosanoico por el mismo procedimiento que
para la síntesis de los compuestos 8, 14, 17, 20 y 23.
TLC: Rf = 0,24 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 3:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}:CD_{3}OD = 3:1): 4,92 (d,
1H, J = 3,7 Hz), 4,20-4,19 (m, 1 H),
3,96-3,88 (m, 2 H), 3,81-3,67 (m, 6
H), 3,56-3,50 (m, 2 H), 2,20 (t, 2H, J = 7 Hz),
1,67-1,26 (m, 58 H), 0,91-0,86 (m,
6H). EM (BAR) m/z: 760 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El compuesto del título se obtuvo usando el
compuesto 7 y ácido heptacosanoico por el mismo procedimiento que
para la síntesis de los compuestos 8, 14, 17, 20 y 23.
TLC: Rf = 0,25 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 10:1).
^{1}H-RMN (piridina-d_{5}): 8,43
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,56 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,25 (m, 1 H),
4,7-4,6 (m, 2 H), 4,54 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,50 (t,
1H, J = 6,0 Hz), 4,45-4,3 (m, 4 H),
4,3-4,2 (m, 2 H), 2,42 (t, 2H, J = 7,4 Hz),
2,3-2,15 (m, 1 H), 1,9-1,75 (m, 4
H), 1,7-1,55 (m, 1 H), 1,4-1,15 (m,
56 H), 0,85 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7,1 Hz). EM (BAR)
m/z: 747 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El compuesto del título se obtuvo usando el
compuesto 7 y ácido cerotínico por el mismo procedimiento que para
la síntesis de los compuestos 8, 14, 17, 20 y 23.
TLC: Rf = 0,20 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 6:1).
^{1}H-RMN (piridina-d_{5}): 8,44
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,56 (d, 1H, J = 3,7 Hz),
5,50-5,19 (m, 1 H), 4,69-4,61 (m, 2
H), 4,54 (d, 1H, J = 3,1 H), 4,52-4,47 (m, 1 H),
4,45-4,34 (m, 4 H), 4,31-4,23 (m, 2
H), 2,43 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,28-2,17 (m, 1 H),
1,92-1,73 (m, 4 H), 1,70-1,53 (m, 1
H), 1,38-1,15 (m, 54 H), 0,85 (t, 3H, J = 6,7 Hz),
0,73 (t, 3H, J = 7,0 Hz). EM (BAR) m/z: 732 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El compuesto del título se obtuvo usando el
compuesto 7 y ácido pentacosanoico por el mismo procedimiento que
para la síntesis de los compuestos 8, 14, 17, 20 y 23.
TLC: Rf = 0,53 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 6:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}:CD_{3}OD = 3:1): 4,92 (d,
1H, J = 3,3 Hz), 4,20-4,15 (m, 1 H),
3,96-3,93 (m, 1 H), 3,92-3,85 (m, 1
H), 3,82-3,65 (m, 6 H), 3,60-3,52
(m, 2 H), 2,21 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,62-1,26 (m, 52
H), 0,90-0,85 (m, 6H). EM (BAR) m/z: 719
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El compuesto del título se obtuvo usando el
compuesto 7 y ácido tricosanoico por el mismo procedimiento que para
la síntesis de los compuestos 8, 14, 17, 20 y 23.
TLC: Rf = 0,51 (CHCl_{3}:MeOH = 4:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}:CD_{3}OD = 3:1): 4,91 (d,
1H, J = 3,1 Hz), 4,23-4,15 (m, 1 H),
3,95-3,85 (m, 2 H), 3,81-3,63 (m, 6
H), 3,59-3,51 (m, 2 H), 2,21 (t, 2H, J = 7,5 Hz),
1,61-1,25 (m, 48 H), 0,90-0,85 (m,
6H). EM (BAR) m/z: 690 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El compuesto del título se obtuvo usando el
compuesto 7 y ácido docosanoico por el mismo procedimiento que para
la síntesis de los compuestos 8, 14, 17, 20 y 23.
TLC: Rf = 0,47 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 5:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}:CD_{3}OD = 3:1): 4,90 (d,
1H, J = 3,0 Hz), 4,27-4,20 (m, 1 H),
3,96-3,92 (m, 1 H), 3,91 (dd, 1H, J = 10,5 Hz y 4,0
Hz), 3,82-3,65 (m, 6 H), 3,58-3,51
(m, 2 H), 2,22 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,70-1,21 (m, 46
H), 0,90-0,85 (m, 6 H),. EM (BAR) m/z: 676
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El compuesto del título se obtuvo usando el
compuesto 7 y ácido heneicosanoico por el mismo procedimiento que
para la síntesis de los compuestos 8, 14, 17, 20 y 23.
TLC: Rf = 0,33 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 6:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}:CD_{3}OD = 3:1): 8,05 (d,
1H, J = 7,9 Hz), 4,92 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 4,22 (m, 1 H), 3,96 (m, 1
H), 3,90 (dd, 1H, J = 10,5 Hz y 4,1 Hz), 3,81-3,69
(m, 6 H), 3,55 (m, 2 H), 2,22 (t, 2H, J = 7,6 Hz),
1,68-1,62 (m, 4 H), 1,31-1,27 (m, 40
H), 0,90-0,87 (m, 6H). EM (BAR) m/z: 662
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El compuesto del título se obtuvo usando el
compuesto 7 y ácido araquidónico por el mismo procedimiento que para
la síntesis de los compuestos 8, 14, 17, 20 y 23.
TLC: Rf = 0,33 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 6:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}:CD_{3}OD = 3:1): 4,86 (d,
1H, J = 3,4 Hz), 4,16 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,85 (dd, 1H, J =
10,5 Hz y 4,6 Hz), 3,74-3,61 (m, 6 H), 3,50 (m, 2
H), 2,17 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 1,62-1,56 (m, 4 H),
1,25-1,21 (m, 38 H), 0,85-0,81 (m,
6H). EM (BAR) m/z: 648 (M+H^{+}).
Además, alfa-galactosilceramida
(\alpha-GC), NH y 3,4D se sintetizaron de acuerdo
con los procedimientos de síntesis descritos en los ejemplos, y se
usaron como sustancias de referencia para comparar la evaluación de
la actividad biológica. En esto, \alpha-GC se
refiere a
(2S,3S,4R)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-hexacosanoil
amino)-1,3,4-octadecano triol, NH
se refiere a
(2S,3S,4R)-1-O-(2-amino-2-desoxi-\alpha-D-galactosil)-2-(N-hexacosanoil
amino)-1,3,4-octadecano triol y
3,4D se refiere a
(2S)-1-O-(\alpha-D-galactosil)-2-(N-tetracosanoil
amino)-1-octadecanol. Las fórmula
estructurales y datos espectrales de estos compuestos se muestran a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
1
TLC: Rf = 0,67
(t-BuOH:CH_{3}OH:H_{2}O = 4:1:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}:CD_{3}OD:D_{2}O =
3:1:0,1): 5,10 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 3,47-3,94 (m, 11
H), 2,24 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,26-1,54 (m, 72 H),
0,88 (m,6H). EM (IEN) m/z: 857,7 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
2
TLC : Rf = 0,75 (CHCl_{3}:MeOH = 3:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}:CD_{3}OD = 3:1): 4,90 (d,
1H, J = 3,6 Hz), 3,56-3,90 (m, 11 H), 2,21 (t, 2H, J
= 7,4 Hz), 1,27-1,61 (m, 72 H), 0,89 (m, 6H). EM
(IEN) m/z: 880,7 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
3
TLC: Rf = 0,48 (CHCl_{3}:MeOH = 7:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}:CD_{3}OD = 3:1): 4,90 (d,
1H, J = 3,3 Hz), 3,42-3,95 (m, 9 H), 2,19 (t, 2H, J
= 7,6 Hz), 1,27-1,62 (m, 72 H), 0,89 (m, 6H). EM
(MALDI) m/z: 820,74 (M+Na^{+}).
Las actividades biológicas de los compuestos
sintetizados como se ha descrito anteriormente se evaluaron usando
los procedimientos descritos a continuación.
En primer lugar, se usaron los glicolípidos
sintetizados [Compuesto 25 y \alpha-GC (Compuesto
36)], y se realizó un estudio de inhibición para encefalomielitis
autoinmune experimental (EAE).
Ratones hembra C57BL6J(B6), de seis a
ocho semanas de edad, se inmunizaron en la base de la cola usando
una emulsión de 100 \mug de un péptido (Secuencia Nº 1)
correspondiente a 35-55 restos aminoacídicos de la
glicoproteína mielina oligodendrocito (MOG) en combinación con
Mycobacterium tuberculosis muerto (H_{3}7Ra). Se
administraron 200 ng de toxina pertussis a través de la vena de la
cola en el mismo día y se administraron 200 ng de toxina pertussis
por vía intra-peritoneal 48 horas después de la
inoculación para inducir EAE. Se realizaron observaciones clínicas
y un estudio patológico. Los glicolípidos sintetizados se
administraron por vía oral (400 ng/kg). Se administró DMSO
(dimetilsulfóxido) únicamente al grupo de control.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Se usó
la puntuación clínica y patológica descrita a continuación en las
evaluaciones.
Puntuaciones clínicas: 0: normal, 1: disminución
de la tonicidad, 2: cola flácida y paso inestable, 3: ligera
debilidad de las extremidades traseras, 4: debilidad completa de las
extremidades traseras, 5: parálisis de las extremidades delanteras y
traseras, 6: muerte.
Puntuaciones patológicas: 0: normal, 1:
infiltración celular leptomeníngea y de células subpiales
adyacentes, 2: engrosamiento perivascular moderado, 3: engrosamiento
perivascular extensivo, 4: infiltración celular del parénquima
cerebral.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se observó un efecto de supresión de EAE en el
grupo tratado con el Compuesto 25, pero no se observó un efecto de
supresión en el grupo tratado con \alpha-GC. El
efecto de supresión se observó en el grupo tratado con el Compuesto
25 incluso en el ensayo patológico. Como el efecto de supresión de
EAE debido al Compuesto 25 no pudo observarse en NKT de ratones
knockout (ratones knockout TCR J alfa 281), se pensó que las células
NKT estaban implicadas en el efecto.
A continuación, se indujo EAE usando el
procedimiento descrito en el ensayo de supresión de encefalomielitis
autoinmune (EAE) mencionado anteriormente, y se estudió el efecto de
supresión de EAE por administración intraperitoneal del Compuesto
25 (100 \mug/kg). Los resultados se muestran en la Figura 3. El
resultado muestra que la administración intraperitoneal tiene
efectos de supresión de EAE similares a los tratamientos orales.
A continuación, los glicolípidos sintetizados
(Compuesto 25 y \alpha-GC) y DMSO se usaron para
estudiar el mecanismo de supresión de la encefalomielitis autoinmune
experimental (EAE).
La EAE se indujo usando el procedimiento
descrito anteriormente, y se investigó el papel de
IL-4 en el efecto de supresión de EAE asociado con
la administración del Compuesto 25. El anticuerpo
anti-IL-4 (1 mg/ml) se administró
simultáneamente por vía intraperitoneal. Los resultados se muestran
en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de supresión de EAE conseguido con la
administración del Compuesto 25 desapareció cuando se administró el
anticuerpo anti-IL-4 lo que indicó
que IL-4 era importante en la supresión de EAE.
A continuación, se realizó un ensayo de
supresión de artritis por colágeno (CIA). Los resultados se muestran
en la Figura 4.
A) Se inmunizaron ratones C57BL6 macho de seis a
ocho semanas de edad en la base de la cola usando una emulsión de
100 \mug de un colágeno tri de Tipo II en combinación con
Mycobacterium tuberculosis muerto (H_{3}7Ra). En el día
21, los ratones se inmunizaron adicionalmente usando la misma
emulsión y se observaron los indicios clínicos. Los glicolípidos
sintetizados (500 \mug/kg) se administraron por vía
intraperitoneal dos veces por semana desde el momento de la
inmunización adicional. El grupo de control solo recibió DMSO.
Puntuación clínica: 0: Sin indicios. 1:
Hinchamiento y enrojecimiento observado en una pequeña articulación
tal como una articulación de un dedo. 2: Hinchamiento y
enrojecimiento observado en al menos dos pequeñas articulaciones o
una articulación relativamente grande tal como muñecas y tobillos.
3: Hinchamiento y enrojecimiento observado en toda una mano o pie.
4: Máximo hinchamiento en toda una mano o pie. La puntuación
representa el total para ambos manos y pies. Se observó un efecto de
supresión tras la administración del Compuesto 25 en ratones B6 con
artritis inducida por colágeno.
B) Se inmunizaron ratones SJL macho de seis a
ocho semanas de edad en la base de la cola usando una emulsión de
200 \mug de un colágeno bovino de Tipo II en combinación con
Mycobacterium tuberculosis muerto (H_{3}7Ra). En el día
21, los ratones se inmunizaron adicionalmente usando la misma
emulsión y se observaron indicios clínicos. Los glicolípidos
sintetizados (500 \mug/kg) se administraron por vía
intraperitoneal dos veces por semana desde el momento de la
inmunización adicional. El grupo de control solo recibió DMSO. La
artritis inducida por colágeno en ratones SJL se suprimió
eficazmente tras la administración del Compuesto 25.
C) Se inmunizaron ratones SJL macho de seis a
ocho semanas de edad en la base de la cola usando una emulsión de
200 \mug de un colágeno bovino de Tipo II en combinación con
Mycobacterium tuberculosis muerto (H_{3}7Ra). En el día
21, los ratones se inmunizaron adicionalmente usando la misma
emulsión y se observaron indicios clínicos. Los glicolípidos
sintetizados (500 \mug/kg) se administraron por vía
intraperitoneal dos veces a semana desde el momento de la
inmunización adicional o 28 días desde la aparición de síntomas. El
grupo de control solo recibió DMSO. La artritis inducida por
colágeno se suprimió eficazmente tras la administración del
Compuesto 25 tras la aparición de síntomas.
A continuación, se realizó un ensayo de la
frecuencia de la supresión de diabetes usando ratones NOD. Los
resultados se muestran en la Figura 5. Se observó que la frecuencia
de la diabetes se suprimió de manera significativa por la
administración intraperitoneal del compuesto 25 (100 \mug/kg) dos
veces a ratones NOD de cuatro semanas de edad.
A continuación, se midieron las citoquinas en
sangre y los resultados se muestran en la Figura 6. Se sabe que una
gran cantidad de citoquina se libera en la sangre en una corta
duración de tiempo cuando las células NKT se estimulan. Por lo
tanto, se midieron los niveles en suero de
INF-\gamma e IL-4 con un tiempo de
separación usando el procedimiento ELISA cuando los glicolípidos
sintetizados se administraron a ratones. Como se ha informado
anteriormente, INF-\gamma se formó
predominantemente tras la administración de
\alpha-GC, pero IL-4 se formó
predominantemente tras la administración del Compuesto 25.
A continuación, se midieron las reacciones de
proliferación de esplenocitos, y los resultados se muestran en la
Figura 7. Se aislaron esplenocitos murinos, y se midió la reacción
de proliferación para los glicolípidos sintetizados usando
incorporación de timidita a las células como indicador. Los
esplenocitos mostraron una reacción de proliferación significativa
hacia el Compuesto 25.
A continuación, se realizaron medidas de
citoquina de esplenocitos, y los resultados se muestran en la Figura
8. Se aislaron esplenocitos murinos, y se midieron los niveles de
formación de INF-\gamma e IL-4
debido a los glicolípidos sintetizados usando el procedimiento
ELISA. INF-\gamma se formó predominantemente tras
la administración de \alpha-GC pero
IL-4 se formó predominantemente tras la
administración del Compuesto 25 como se observó en los ratones en
tratamiento.
A continuación, se realizaron medidas de
reacciones de proliferación de esplenocito y citoquina, y los
resultados se muestran en la Figura 9. Se aislaron esplenocitos
murinos, y se midieron las reacciones de proliferación para
glicolípidos sintetizados usando incorporación de timidita en las
células como indicador. Los Compuestos 23, 24 y 25 presentaron una
reacción de proliferación de esplenocitos significativa. Se aislaron
esplenocitos murinos, y se midieron los niveles de formación de
INF-\gamma e IL-4 debido a los
glicolípidos sintetizados usando el procedimiento ELISA.
INF-\gamma se formó predominantemente tras la
administración de \alpha-GC pero
IL-4 se formó predominantemente tras la
administración del Compuesto 23, 24 y 25.
A continuación, se realizaron medidas de
anticuerpos anti-MOG en suero, y los resultados se
muestran en la Figura 10. El procedimiento ELISA se usó para medir
los niveles de anticuerpo anti-MOG y su isotipo en
el grupo tratado usando glicolípidos sintetizados. El nivel de
anticuerpo anti-MOG subió en el grupo tratado usando
el Compuesto 25. En lo que respecta al isotipo, el nivel de IgG1
subió significativamente, lo que indicó que la reacción en MOG se
había desplazado hacia Th2.
<110> Japan Science and Technology
Corporation
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Nuevo glicolípido y medicamento para
la enfermedad autoinmune que lo contiene como ingrediente activo
\vskip0.400000\baselineskip
<130> FS02-278PCT
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Glu Val Gly Trp Tyr Arg Ser Pro Phe Ser
Arg Val Val His Leu}
\sac{Tyr Arg Asn Gly Lys}
Claims (10)
1. Un glicolípido representado por la
siguiente fórmula (I).
en la que, R^{1} es un grupo
aldopiranosa, R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,
R^{3} es -CH_{2}-, -CH(OH)-CH_{2}- o
-CH=CH-, R^{4} es un átomo de hidrógeno o CH_{3}, x es
0-35, y y z representan enteros que satisfacen y + z
=
0-3.
2. El glicolípido de la reivindicación 1
en el que R^{1} es
\alpha-D-galactopiranosilo.
3. El glicolípido de la reivindicación 2
en el que R^{3} es -CH_{2}- o
-CH(OH)-CH_{2}- y x es
10-32.
4. El glicolípido de la reivindicación 3
en el que R^{3} es -CH(OH)-CH_{2}-.
5. El glicolípido de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4 en el que R^{2} y
R^{4} son átomo de hidrógenos, x es 11-23 y z es
0.
6. Un medicamento para la enfermedad
autoinmune que comprende como ingrediente activo el glicolípido como
en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
7. Un medicamento para una enfermedad
seleccionada entre esclerosis múltiple, artritis reumatoide,
psoriasis, enfermedad de Crohn, vitiligo vulgar, enfermedad de
Behcet, enfermedades colagenosas, diabetes de tipo 1, uveítis,
síndrome de Sjörgen, miocarditis de tipo autoinmune, enfermedades
autoinmunes del hígado, gastritis autoinmune, pénfigo, síndrome de
Guillain-Barre, mielopatía asociada con
HTLV-1, hepatitis aguda, rechazo de trasplantes, e
infecciones provocadas por patógenos infecciosos
intra-celulares, que comprende como ingrediente
activo el glicolípido de una cualquiera de las reivindicaciones
1-5.
8. Un inductor de la producción de
IL-4 selectivo que comprende como ingrediente activo
el glicolípido como en una cualquiera de las reivindicaciones
1-5.
9. El glicolípido de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 para usar como
medicamento.
10. Uso del glicolípido de una cualquiera
de las reivindicaciones 1-5 para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de la enfermedad autoinmune.
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