BRPI0612732A2 - derivado de glicolipìdeo e uso do mesmo - Google Patents

Abstract

<b>DERIVADO DE GLICOLIPìDEO E USO DO MESMO<d>. A presente invenção refere-se a derivados de glicolípideo apresentando a formula (I): em que R^ 1^ significa um resíduo de aldopiranose, R^ 2^ significa um átomo de hidrogênio ou grupo hidroxila, A significa -CH~ 2~-, -CH(OH)-CH~ 2~- ou - CH=CHCH~ 2~-, Z significa -O- ou -OH~ 2~-, quando Z é -O- e x é um número inteiro de 4 a 16, y significa um número inteiro de 26 a 35, quando z é -O- e x significa número inteiro de 17 a 25, y significa um número inteiro de O a 35, quando z é -CH~ 2~- e x significa um número inteiro de 4 a 15, y significa um número inteiro de 26 a 35, e quando z é -OH~ 2~- e x significa um número inteiro de 16 a 25, y significa um número inteiro de O a 35, e um fármaco contendo um derivado de glicolipídeo para tratamento de artrite auto-imune e outra doença auto-imune, asma bronquial e outras doenças alérgicas ou doenças nas quais células NKT ou estimulação de células NKT é conhecida ser participante na deterioração de condições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADODE GLICOLIPÍDEO E USO DO MESMO".

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a um novo derivado de glicolipi-deo útil para esclerose múltipla, miastenia grave, artrite reumatóide crônica,lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, escleroderma sistêmico,polimiosite, dermatomiosite, diabetes dependente de insulina, púrpura trom-bocitopênica idiopática, tireoidite de Hashimoto, doença de Basedow, ane-mia perniciosa, doença de Addison1 gastrite atrófica, anemia hemolítica, do-ença de Crohn, colite ulcerativa, hepatite auto-imune, pênfigo, penfigóide,síndrome de vasculite, anemia hemolítica auto-imune, síndrome de Good-pasture, nefrite por lúpus, e outras doenças auto-imunes e asma brônquica,asma atópica, dermatite atópica, rinite alérgica, erupção de urticária, febredo feno, alergia medicamentosa, dermatite de contato, e outras doenças a-lérgicas e rejeição de órgão transplantado e o hidrato e solvato farmaceuti-camente aceitável do mesmo e a um medicamento contendo o mesmo.

Antecedentes da Invenção

Um sistema imune inerentemente distingue as células etc. quelhe pertencem e que não lhe pertencem, e exclui as células etc. que não per-tencem por meio de uma imunorresposta, e induz uma insensibilidade imu-nológica para as células etc. que lhe pertencem para manter a homeostasiado corpo. Além disso, uma condição onde a manutenção da insensibilidadeimunológica para células etc. que lhe pertencem entra em colapso e sistemaimunológica ataca as células que lhe pertencem pode ser considerada uma"doença auto-imune", ao passo que uma condição onde a imunorrespostacausada contra antígenos que não lhe pertencem (corpo estranho) causaproblemas no corpo devido à resposta excessiva pode ser considerada "a-lergia".

O método convencional de tratamento de doenças auto-imunese de doenças alérgicas é principalmente o tratamento imunossupressor i-nespecífico de glicocorticóides e imunossupressores. No entanto, esses mé-todos de tratamento apresentam muitos efeitos colaterais. O desenvolvimen-to de imunossupressores específicos para auto-antígenos é veementementedesejado. Nos últimos anos, o método de tratamento peptídico de auto-antígenos vem sendo experimentado, mas os peptídios são fornecidos porcomplexos gênicos de grande histocompatibilidade (MHC) ricos em polimor-fismo, de modo que existem diferenças individuais notáveis. Embora existamcasos de aperfeiçoamento, também existem casos de grande deterioração.O resultado afinal foi difícil em aplicação clínica.

Células NKT são linfócitos que expressam marcadores de célu-las NK (receptores de NKT) e receptores de antígenos de células T (TCR).Apesar de as células T reconheçam peptídios ligados a MHC, as célulasNKT reconhecem derivados de glicolipideo apresentados por moléculasCD1d não polimórficas como antígenos e produzem uma grande quantidadede citocinas em um período de tempo extremamente curto, quando estimu-ladas a partir de TCR.

Por exemplo, a α-galactosil ceramida (α-GC) de fórmula (II):

<formula>formula see original document page 3</formula>

foi apresentada como o primeiro ligando de derivado de glicolipideo paraativar células NKT restritas a CD1d e foi explicado que ela expressa umaatividade antitumoral e uma ação imunoestimuladora (vide Documento NãoPatente 1 e Documenta Patente 1). Além disso, os inventores relataramque a OCH da (III) diminui o comprimento da cadeia de carbono da base deesfingosina de α-GC:

<formula>formula see original document page 3</formula>influencia o balança Th1/Th2 na direção de Th2 e apresenta grande eficáciano modelo animal de esclerose múltipla: encefalomielite auto-imune experi-mental em murinos (EAE) e no modelo animal de artrite reumatóide: artriteinduzida por colágeno (CIA) (vide Documentos Não Patentes 2 a 4 e Docu-mento de Patente 2).

Isto é, a expressão de ação da OCH da fórmula (III) no modeloanimal de doenças auto-imunes acima pode ser explicada com base na "su-pressão ativa" pela produção de citocinas inibitórias tipo Th2 a partir das cé-lulas NKT responsáveis pela resposta imune.

Por outro lado, foi relatado que as células NKT funcionam como

células efetoras participando na deterioração das doenças em modelos deartrite e de outras doenças auto-imunes ou em modelos de asma brônquica(vide Documento Não Patente 5). Por conseguinte, se fosse possível estabe-lecer uma terapia farmacológica suprimindo as funções das células NKT em

tais doenças, esta levaria não apenas à prevenção e ao tratamento de doen-ças auto-imunes, mas também ao tratamento de doenças alérgicas. No entan-to, ainda não é conhecido qualquer tratamento farmacológico eficaz usando asupressão das funções das células NKT como o mecanismo de ação.

Documento de Patente 1: Patente Japonesa N0 3088461.

Documento de Patente 2: W02003/016326.

Documento Não Patente 1: T. Kawano et al., Proc. Natl. Acad.Sei. USA. 1998, 95, 5690.

Documento Não Patente 2: K. Miyamoto et al., Nature 2001, 413,

531.

Documento Não Patente 3: A. Chiba et al., Arthritis Rheum.

2004, 50, 305.

Documento Não Patente 4: T. Yamamura et al., Curr. Top. Med.Chem. 2004, 4, 561.

Documento Não Patente 5: O. Akbari et al., Curr. Opin. Immunol.

2003,15,627.

Descrição da Invenção

Tendo em vista as circunstâncias acima, o objetivo da presenteinvenção é fornecer um medicamento altamente seguro para melhorar outratar a supressão das funções das células NKT e, dessa forma, eficaz emdoenças auto-imunes, doenças alérgicas, e doenças nas quais se sabe queas células NKT contribuem para a deterioração, suprimindo as funções dascélulas NKT.

Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um novo de-rivado de glicolipideo funcionando como um ligando de células NKT restritasa CD1d, mas que praticamente não induz citocinas tais como IL-4 e IFN-γ,ou a produção de outras citocinas a partir das células NKT e úteis como osfármacos acima e seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitá-veis.

Os inventores sintetizaram derivados de glicolipideo capazes decontrolar a resposta auto-imune e trabalharam no desenvolvimento de ummedicamento para o tratamento de doenças auto-imunes (W02003/016326;W02004/072091; Karl O. A. Yu et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2005, 102,3383). Entre estes, os inventores descobriram que, em um derivado com umcomprimento da cadeia de carbono da base de esfingosina do glicolipideomaior que o da a-GC(ll) ou um derivado com um comprimento maior do áci-do graxo de cadeia longa, surpreendentemente um efeito supressor forte daartrite induzida por anticorpos é expresso por um derivado de glicolipideotendo a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde R1 indica um resíduo aldopiranose, R2 indica um átomo de hidrogênioou um grupo hidroxila, A indica -CH2-, -CH(OH)-CH2- ou -CH=CHCH2-, Zindica -O- ou -CH2-, quando Z é -O- e χ indica um inteiro de fâ 16, y indicaum inteiro de 26 a 35, quando Z é -O- e χ indica um inteiro de 17 a 25, y in-dica um inteiro de O a 35, quando Z é -CH2- e χ indica um inteiro de 4 a 15, yindica um inteiro de 26 a 35, quando Z é -CH2- e χ indica um inteiro de 16 a25, y indica um inteiro de 0 a 35) (doravante denominado um "ASG (isto é,glicolipideo supressor de artrite)").

O ASG tendo a fórmula (I) induz uma leve proliferação em célu-las NKT e uma leve produção de IFN-γ ou outras citocinas, mas suprime a-centuadamente a segunda resposta das células NKT pré-estimuladas (in-sensibilidade imunológica). Um modelo de artrite por anticorpo é descrito sermitigado o início de artrite em camundongos sem células NKT (J. Exp. Med.2005. 201,41-7: Arthritis Rheum. 2005, 52, 1941), mas os glicolipideos des-critos na presente invenção suprimem fortemente o início dessa artrite. Alémdisso, o ASG de fórmula (I) suprime a infiltração celular compreendida prin-cipalmente de eosinófilos para as vias aéreas no modelo animal de asmabrônquica, suprime a produção de IL-5, IL-15 e outras citocinas em lavagensde alvéolos, e suprime a sensibilidade das vias aéreas. Isto é, os inventoresdescobriram que o ASG tendo a fórmula (I) é um derivado de glicolipideoeficaz que suprime a resposta inflamatória induzida por auto-anticorpos epode constituir um medicamento para o tratamento de artrite auto-imune ououtras doenças auto-imunes e asma brônquica ou outras doenças alérgicase, portanto, atinge o objetivo da presente invenção.Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 é um gráfico mostrando os efeitos supressores de de-rivados de glicolipideos sintetizados na artrite transferida por soro K/BxN(escore de artrite).

A figura 2 é um gráfico mostrando os efeitos supressores de de-rivados de glicolipideos sintetizados na artrite transferida por soro K/BxN(escore patológico).

A figura 3 é um gráfico mostrando os efeitos supressores de de-rivados de glicolipideos sintetizados na artrite transferida por soro K/BxN(escore de artrite na ausência de células NKT).

A figura 4 é um gráfico mostrando os efeitos dos compostos dapresente invenção sobre células NKT.

A figura 5 é um gráfico mostrando os efeitos sobre células NKTda pré-administração do composto da presente invenção.

A figura 6 é um gráfico mostrando a supressão de infiltração ce-lular em lavagens de alvéolos em um modelo de asma brônquica pelo com-posto da presente invenção.

A figura 7 é um gráfico mostrando a supressão do nível de cito-cina em lavagens de alvéolos em um modelo de asma brônquica pelo com-posto da presente invenção.

A figura 8 é um gráfico mostrando o efeito supressor do compos-to da presente invenção sobre a resistência das vias aéreas em um modelode asma brônquica.

A figura 9 é um gráfico mostrando a supressão de infiltração ce-lular em lavagens de alvéolos em um modelo de asma brônquica pelo com-posto da presente invenção.

A figura 10 é um gráfico mostrando a supressão do nível de cito-cina em lavagens de alvéolos em um modelo de asma brônquica pelo com-posto da presente invenção.

A figura 11 é um gráfico mostrando os efeitos supressores sobrea resistência das vias aéreas em lavagens de alvéolos em um modelo deasma brônquica pelo composto da presente invenção.

Melhor modo de realização da invenção

Na presente invenção, como a doença auto-imune, podem sermencionadas por exemplo esclerose múltipla, miastenia grave, artrite reuma-tóide crônica, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclero-derma sistêmico, polimiosite, dermatomiosite, diabetes dependente de insu-lina, púrpura trombocitopênica idiopática, tireoidite de Hashimoto, doença deBasedow, anemia perniciosa, doença de Addison, gastrite atrófica, anemiahemolítica, doença de Crohn, colite ulcerativa, hepatite auto-imune, pênfigo,penfigóide, síndrome de vasculite, anemia hemolítica auto-imune, síndromede Goodpasture, nefrite por lúpus, etc. Ainda, como as doenças alérgicas napresente invenção, podem ser mencionadas, por exemplo, asma brônquica,asma atópica, dermatite atópica, rinite alérgica, erupção de urticária, febredo feno, alergia medicamentosa, dermatite de contato, rejeição de órgãotransplantado.

Os compostos tendo a fórmula (I) de acordo com a presente in-venção incluem os compostos tendo as fórmulas gerais (Ia), (Ib)1 (Ic) e (Id).

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde m indica um inteiro de 17 a 25, η indica um inteiro de O a 35, R11 R2 e Asão como definidos acima.

Na fórmula (Ia), como exemplos preferidos do resíduo aldopira-nose mostrados por R1, podem ser mencionados α-D-glicosila, a-D-galactosila, a-D-manosila, β-D-glicosila, β-D-galactosila, β-D-manosila, 2-desóxi-2-amino-a-D-galactosila, 2-desóxi-2-amino-p-D-galactosila, 2-desóxi-2-acetilamino-a-D-galactosila, 2-desóxi-2-acetilamino^-D-galactosila, β-D-alopiranosila, β-D-altropiranosila, β-D-idosila, etc., particularmente de prefe-rência a-D-glicosila, α-D-galactosila, α-D-manosila, 2-desóxi-2-amino-a-D-galactosila, 2-desóxi-2-acetilamino-a-D-galactosila, ou outros isômeros a. R2indica um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, mas é de preferênciaum átomo de hidrogênio. A indica -CH2-, -CH(OH)-CH2-, ou -CH=CHCH2-, depreferência -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, particularmente de preferência -CH(OH)-CH2-. m indica um inteiro de 17 a 25, de preferência um inteiro de17 a 22. η indica um inteiro de O a 35, mas de preferência é um inteiro de 15a 35, mais preferivelmente 18 a 31, ainda mais preferivelmente 20 a 28.

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde ρ indica um inteiro de 4 a 16, q indica um inteiro de 26 a 35, e R1, R2 eA são como definidos acima.

Na fórmula (Ib), como exemplos preferidos do resíduo aldopira-nose mostrado em R11 podem ser mencionados α-D-glicosila, α-D-galactosila, α-D-manosila, β-D-glicosila, β-D-galactosila, β-D-manosila, 2-desóxi-2-amino-α-D-galactosila, 2-desóxi-2-amino-β-D-galactosila, 2-desóxi-2-acetilamino-α-D-galactosila, 2-desóxi-2-acetilamino-β-D-galactosila, β-D-alopiranosila, β-D-altropiranosila, β-D-idosila, etc., particularmente de prefe-rência α-D-glicosila, α-D-galactosila, α-D-manosila, 2-desóxi-2-amino-α-D-galactosila, 2-desóxi-2-acetilamino-α-D-galactosila, ou outros isômeros a. R2indica um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, mas é de preferênciaum átomo de hidrogênio. A indica -CH2-, -CH(OH)-CH2-, ou -CH=CHCH2-,mas é de preferência -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, particularmente de preferên-cia -CH(OH)-CH2-. ρ indica um inteiro de 4 a 16 e é de preferência um inteirode 12 a 16. q indica um inteiro de 26 a 35 e é de preferência um inteiro de 26a 32.

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde r indica um inteiro de 16 a 25, e s indica um inteiro de O a 35, R1, R2 eA são como definidos acima.

Na fórmula (Ic), como exemplos preferidos do resíduo aldopira-nose mostrado em R1, podem ser mencionados α-D-glicosila, α-D-galactosila, α-D-manosila, β-D-glicosila, β-D-galactosila, β-D-manosila, 2-desóxi-2-amino-α-D-galactosila, 2-desóxi-2-amino^-D-galactosila, 2-desóxi-2-acetilamino-a-D-galactosila, 2-desóxi-2-acetilamino-β-D-galactosila, β-D-alopiranosila, β-D-altropiranosila, β-D-idosila, etc., particularmente de prefe-rência α-D-glicosila, α-D-galactosila, α-D-manosila, 2-desóxi-2-amino-α-D-galactosila, 2-desóxi-2-acetilamino-α-D-galactosila, e outros isômeros a. R2indica um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, de preferência um á-tomo de hidrogênio. A indica -CH2-, -CH(OH)-CH2-, ou -CH=CHCH2-, de pre-ferência -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, particularmente de preferência -CH(OH)-CH2-. r indica um inteiro de 16 a 25, de preferência um inteiro de 16 a 22. sindica um inteiro de O a 35, de preferência um inteiro de 15 a 35, mais prefe-rivelmente 18 a 31, ainda mais preferivelmente 20 a 28.

<formula>formula see original document page 10</formula>

onde t indica um inteiro de 4 to 15, u indica um inteiro de 26 a 35, e R^1, R^2 eA são como definidos acima.

Na fórmula (Id), como exemplos preferidos do resíduo aldopira-nose mostrado em R^1, podem ser mençionados α-D-glicosila, a-D-galactosila, α-D-manosila, β-D-glicosila, β-D-galactosila, β-D-manosila, 2-desóxi-2-amino-α-D-galactosila, 2-desóxi-2-amino-p-D-galactosila, 2-desóxi-2-acetilamino-α-D-galactosila, 2-desóxi-2-acetilamino-p-D-galactosila, β-D-alopiranosila, β-D-altropiranosila, β-D-idosila, etc., particularmente de prefe-rência a-D-glicosila, α-D-galactosila, α-D-manosila, 2-desóxi-2-amino-a-D-galactosila, 2-desóxi-2-acetilamino-a-D-galactosila, e outros substituintes a.R^2 indica um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, mas é de preferên-cia um átomo de hidrogênio. A indica um -CH2-, -CH(OH)-CH2- ou -CH=CHCH2-, mas é de preferência -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, particularmentede preferência -CH(OH)-CH2-. t indica um inteiro de 4 a 15, de preferênciaum inteiro de 12 a 15. u indica um inteiro de 26 a 35, de preferência um intei-ro de 26 a 32.

Entre os compostos que têm a fórmula (I), os exemplos particu-larmente preferidos estão listados abaixo: a saber, podem ser mencionados2-hexacosanoilamino-1-O-α-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-tricosanotriol, 2-nonacosanoilamino-1-O-α-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-tricosanotriol, 2-hexacosanoilamino-1-O-α-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-pentacosanetriol,2-hexacosanoilamino-1 -O-a-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-heptacosanotriol, 2-triacontanoil amino-1 -O-a-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-octadecanotriol, 2-tetratriacontanoil amino-1-O-oc-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-octadecanotriol, 2-tetracosanoilamino-1 -O-oc-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-tricosanotriol, 2-hexacosanoilamino-1 -O-a-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-tetracosanotriol, 2-nonacosanoilamino-1 -O-a-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-tetracosanotriol, 2-nonacosanoilamino-1 -O-a-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-pentacosanotriol, 2-nonacosanoilamino-1 -O-a-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-docosanotriol, 2-triacontanoil amino-1-O-a-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-nonadecanotriol, 2-triacontanoil amino-1 -O-a-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-icosanotriol, 2-triacontanoil amino-1-O-a-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-henicosanotriol, 2-triacontanoil amino-1 -O-cc-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-docosanotriol, 2-pentacosanoilamino-1 -O-oc-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-tricosanotriol, 2-heptacosanoilamino-1 -O-oc-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-tricosanotriol, 2-octacosanoilamino-1 -O-a-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-tricosanotriol, (3S,4S,5R)-1-a-D-galactopiranosil-3-hexacosanoil ami-no-4,5-tetracosanodiol, etc.

Os derivados de glicolipideo tendo a fórmula (I) podem ser sinte-tizados por vários métodos. Por exemplo, no caso dos derivados (Ia) e (Ib),onde Z é -O-, eles podem ser sintetizados de acordo com os métodos descri-tos abaixo. Estes métodos serão agora explicados a seguir.

Em primeiro lugar, o composto (VIa) é obtido a partir de umasubstância de partida conhecida (IVa) (W02004/072091; K. Murata et al., J.Org. Chem. 2005, 70, 2398). Depois, seguiu-se um método conhecido (porexemplo, M. Morita et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2176) para obter os com-postos (IVb) e (IVc), e em seguida a ligação dupla do composto (IVb) é redu-zida para converter o composto no composto (Vlb). A partir do composto(Via), (VIb) ou (IVc), obtém-se o composto (Vila), (VIIb) ou (VIIc) (etapa 2), eem seguida são usadas redução seletiva dos grupos azida e uma reação deamidação para obter o composto (Vllla), (VIIIb) or (VIIIc) (etapa 3). Uma rea-ção de glicosilação do composto (Vila), (VIIb) ou (VIIc) e do composto (IX) éentão usada para obter o composto ^Xa), (Xb) ou (Xc) (etapa 4). Reduçãoseletiva dos grupos azida e uma reação de amidação do composto (Xa),(Xb) ou (Xc) são usadas para obter o composto (Xla), (XIb) ou (Xlc). Alémdisso, o composto (Xla), (XIb) ou (XIc) pode ser obtido por reação de glicosi-lação do composto (VIIIa)1 (VIIIb) ou (VIIIc) e do composto (IX) (etapa 5). Porfim, os grupos protetores do composto (Xla), (XIb) ou (XIc) podem ser remo-vidos para obter o composto desejado (Ia) ou (Ib) (etapa 6).

Etapa 1

É possível sintetizar o composto (VIa) a partir do material de par-tida conhecido (IVa). Além disso, é possível obter os compostos (IVb) é (IVc)por um método conhecido. (IVb) pode ser convertido em (Vlb).

<formula>formula see original document page 12</formula>

onde χ é como definido acima, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e in-dicam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não-substituído com um grupo metila, grupo etila, grupo isopropila, grupo metóxi,grupo etóxi, grupo trifluormetila, átomo de cloro, átomo de flúor, etc., umgrupo arila substituído ou não-substituído com um grupo metila, grupo etila,grupo isopropila, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo deiodo, grupo nitro, grupo metóxi, grupo metoximetila, grupo trifluormetila, etc.,grupo aralquila substituído ou não-substituído com um grupo metila, grupoetila, grupo isopropila, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, áto-mo de iodo, grupo nitro, grupo metóxi, grupo metoximetila, grupo trifluormeti-la, etc. ou R3 e R4 se ligam para formar uma estrutura cíclica de um grupopropileno, grupo butileno, ou grupo pentileno, R5 indica um grupo benzila,grupo p-metoxibenzila, grupo p-nitrobenzila, grupo p-metoximetiloxibenzila,grupo p-benziloxibenzila, grupo 3,4-dimetoxibenzila, grupo difenilmetila, ougrupo di(p-nitrofenil)metila, M indica Li, MgCl, MgBr, ou Mgl, e Z indica a á-tomo de cloro, átomo de bromo, ou átomo de iodo).

Na etapa do composto (IVa) para o composto (Via), em éter die-tílico, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, ou umoutro solvente inerte ou um solvente misto do mesmo contendo iodeto decobre (I), brometo de cobre (I), cloreto de cobre (I), ou fluoreto de boro, 1 a 6equivalentes de reagente à base de alquil Iftio ou um reagente de Grignardforam adicionados ao composto (IVa) a uma temperatura de -78°C a 0°C, depreferência -50 a -10°C, a mistura foi agitada à mesma temperatura, por e-xemplo, por 1 a 5 horas, o composto (IVa) foi adicionado e, em seguida, amistura foi ainda agitada por 1 a 5 horas para obter o composto desejado(VIa). Além disso, na etapa do composto (IVb) para o composto (VIb), ocomposto (IVb) pode ser agitado em éter dietílico, dimetoxietano, tetrahidro-furano, dioxano, tolueno, xileno, acetato de etila, clorofórmio, diclorometano,metanol, água, etanol, álcool isopropílico, ou um outro solvente ou misturado mesmo, se necessário, na presença de acetato de sódio, acetato de po-tássio, carbonato de sódio, carbonato ácido de sódio, ou outra base, juntocom hidrazina ou tosil hidrazina a uma temperatura de 30 a 150°C ou é hi-drogenado na presença de Pd-C, Pd-CaCO3-Pb, Pd-BaSO4, PtO2, etc. àtemperatura ambiente para converter o composto (VIb) no composto (IVb).

O composto obtido por esta reação pode ser usado diretamentecomo material de partida para a etapa seguinte, mas, se necessário, tam-bém pode ser utilizado depois de purificação por um método de purificaçãogeralmente usado, por exemplo, recristalização ou cromatografia de coluna.Etapa 2

É possível converter o composto (VIa) obtido na etapa 1 no com-posto (VIIa) ou (VIIb). Além disso, é possível converter o composto (VIb) ou(IVc) obtido na etapa 1 no composto (VIIc).

<formula>formula see original document page 14</formula>

onde χ e R5 são como definidos acima, R6 e R7 podem ser iguais ou diferen-tes e indica um átomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não-substituído com um grupo metila, grupo etila, grupo isopropila, grupo metóxi,grupo etóxi, grupo trifluormetila, átomo de cloro, átomo de flúor, etc., um gru-po arila substituído ou não-substituído com um grupo metila, grupo etila, gru-po isopropila, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo deiodo, grupo nitro, grupo metóxi, grupo metoximetila, grupo trifluormetila, etc.,ou um grupo aralquila substituído ou não-substituído com um grupo metila,grupo etila, grupo isopropila, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bro-mo, átomo de iodo, grupo nitro, grupo metóxi, grupo metoximetila, grupo tri-fluormetila, etc. ou R6 e R7 se ligam para formar uma estrutura cíclica de umgrupo propileno, grupo butileno, ou grupo pentileno e A1 indica -CH2- ou -CH=CHCH2-.

O composto (VIa) pode ser reagido em cloreto de metileno, 1,2-dícloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetonitrila, éter dietílico,tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, xileno, acetato de etila, ou umoutro solvente inerte na presença de trietilamina, diisopropiletilamina, piridi-na, carbonato de sódio, carbonato ácido de sódio, carbonato de potássio,carbonato ácido de potássio, ou uma outra base a uma temperatura de -20°C a 100°C, de preferência -10°C a 80°C com 1 a 5 equivalentes de clore-to de metanossulfonila, metanossulfonato anidrido, cloreto de etanossulfoni-la, cloreto de 1 -propanossulfonila, cloreto de 1 -butanossulfonila, cloreto detrifluormetanossulfonila, cloreto de α-toluenossulfonila, cloreto de benzenos-sulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, anidrido de p-toluenossulfonato, clo-reto de 4-metoxibenzenossulfonila, cloreto de 4-clorobenzenossulfonila, clo-reto de 2-nitrobenzenossulfonila, cloreto de 3-nitrobenzenossulfonila, cloretode 4-nitrobenzenossulfonila, ou um outro agente de sulfonilação, por exem-pio, por 1 a 72 horas e desacetalado por um método comum. Para as condi-ções de desacetalação, podem ser usados os muitos métodos descritos em"Protective Groups In Organic Synthesis" (John Wiley & Sons) etc. Por e-xemplo, o composto pode ser agitado em uma mistura de ácido clorídrico,ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido meta-nossulfônico, ácido trifluormetanossulfônico, ou um outro ácido inorgânico ouácido orgânico e metanol, etanol, 2-propanol, dioxano, cloreto de metileno,1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, benzeno, tolueno, xi-leno, água, ou um outro solvente inerte a uma temperatura de -10°C a100°C, de preferência 0 a 50°C, para obter a substância desejada. Em se-guida, o composto obtido desta maneira é reagido em acetonitrila, éter dietí-lico, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, xileno, dimetil sulfóxido,dimetil formamida, ou um outro solvente inerte com 1 a 50 equivalentes deazida de sódio, azida de lítio, azida de tetra-n-butilamônio etc. a uma tempe-ratura de 0 a 200°C, de preferência 20 a 120°C. Nesta hora, se necessário,trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, carbonato de sódio, carbonato áci-do de sódio, carbonato de potássio, carbonato ácido de potássio, ou umaoutra base também pode ser adicionada. O composto obtido é acetaladopara obter o composto (Vila). Como as condições de acetal, podem ser usa-dos os vários métodos descritos em "Protective Groups In Organic Synthe-sis" (John Wiley & Sons) etc. Isto é, o composto pode ser reagido na pre-sença de um ácido orgânico ou de um ácido inorgânico em condições semsolvente ou em éter dietílico, dioxano, benzeno, tolueno, xileno, ou um outrosolvente inerte com um reagente de acetalação a uma temperatura de 0 a200°C, de preferência 20 a 120°C para obter o composto desejado (Vila).Nesta hora, como o reagente de acetalação, é possível usar acetona, 2,2-dimetoxipropano, 2-metoxipropeno, 2-etoxipropeno, benzaldeído, benzaldeí-do dimetilacetal, ciclohexanona, ciclohexanona dimetilacetal, ciclopentanona,ciclopentanona dimetilacetal, etc. Além disso, o composto obtido depois daazidização pode ser destritilado depois da tritilação ou sililação dos gruposhidroxila primário e, em seguida, arilmetilação dos outros grupos hidroxilasecundário para obter o composto (VIIb). Como as condições de tritilação ousililação, por exemplo, podem ser mencionadas as condições de reação de0,8 a 2 equivalentes de brometo de tritila, cloreto de tritila ou cloreto de tri-metilsilila, cloreto de t-butil dimetilsilila, cloreto de fenil dimetilsilila, trifluorme-tanossulfonato de t-butil dimetilsilila em éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxa-no, benzeno, tolueno, xileno, dimetil formamida, dimetil sulfóxido, ou um ou-tro solvente inerte na presença de carbonato de lítio, carbonato de potássio,carbonato de sódio, carbonato ácido de sódio, carbonato ácido de potássio,hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de só-dio, hidreto de potássio, sódio, potássio, trietilamina, diisopropiletilamina,piridina, Iutidina ou uma outra base a uma temperatura de -50°C a 120°C, depreferência -20°C a 80°C. Além disso, como o agente de arilmetilação, po-dem ser mencionados cloreto de benzila, brometo de benzila, cloreto de p-metoxibenzila, cloreto de m-metoxibenzila, cloreto de p-nitrobenzila, brometode p-nitrobenzila etc. Como as condições da reação de arilmetilação, podemser usadas as condições de tritilação acima. Além disso, como as condiçõespara destritilação, podem ser usados os vários métodos descritos em "Pro-tective Groups In Organic Synthesis" (John Wiley & Sons) etc. Por exemplo,podem ser mencionadas as condições de reação em condições sem solven-te ou em cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano,acetonitrila, benzeno, tolueno, xileno, dioxano, água, metanol, etanol, 2-propanol, terc-butanol, ou um outro solvente na presença de ácido fórmico,ácido acético, ácido trifluoracético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido ní-trico, ou um outro ácido ou sulfato de cobre (II) a uma temperatura de -50°Ca 150°C, de preferência -20°C a 100°C. Como as condições de dessililação,além das condições de destritilação acima, podem ser mencionadas as con-dições de reação em tetrahidrofurano, acetonitrila, cloreto de metileno, cloro-fórmio, 1,2-dicloroetano, ou um outro solvente na presença de fluoreto detetrabutilamônio, fluoreto de potássio, fluoreto de hidrogênio, fluoreto de hi-drogênio piridina, etc. a uma temperatura de -50°C a 150°C, de preferência -20°C a 100°C.

O composto obtido por esta reação pode ser usado diretamentecomo material de partida para a etapa seguinte, mas, se necessário, tam-bém pode ser utilizado depois de purificação por um método de purificaçãogeralmente usado, por exemplo, recristalização ou cromatografia de coluna.

Etapa 3

Os grupos azida dos compostos (Vila), (VIIb) e (VIIc) obtidos naetapa 2 podem ser reduzidos para grupos amino, e em seguida convertidosem grupos amida para assim obter os compostos (Vllla), (VIIIb) e (Vlllc).

<formula>formula see original document page 17</formula>

OU

<formula>formula see original document page 17</formula>

onde R2, R5, R6, R7, x, y, e A1 são como definidos acima.

Primeiro, o composto (Vila), (VIIb) ou (VIIc) é tratado com zin-co/ácido clorídrico, hidreto misto de lítio e alumínio ou um outro reagente me-tálico ou trifenilfosfina, trimetilfosfina, trietil fosfina, tributilfosfina ou uma outratriarilfosfina ou trialquil fosfina ou é hidrogenado na presença de Pd-C, Pd-CaCO3-Pb, Pd-BaSO4, PtO2, etc. à temperatura ambiente para reduzir seleti-vamente os grupos azida para grupos amino, e em seguida uma reação deamidação com ácido carboxílico é usada para obter o composto (VIIIa), (VIIIb)ou (Vlllc). Para a reação de amidação, podem ser utilizados os vários méto-dos descritos em "Compendium for Organic Synthesis" (Wiley-lnterscience; ADivision of John Wiley & Sons) etc. Como um exemplo, reagindo uma aminacom ácido carboxílico correspondente, em um solvente inerte tal como cloretode metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dio-xano, acetonitrila, benzeno, tolueno, xileno, dimetil formamida, na presença deum agente de ativação de ácido carboxílico a uma temperatura de -50°C a120°C, de preferência -20°C a 80°C, pode ser obtido o composto desejado(Vllla), (VIIIb) ou (Vlllc). Como o reagente de ativação de ácido carboxílicos,podem ser mencionados tetracloreto de silício, anidrido acético, cloreto deacetila, clorocarbonato de etila, iodeto de 2-iodo-1-metilpiridínio, iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio, cloreto de difenilfosfinila, Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida(DCC), N-hidroxibenzotriazol/DCC, cloridrato de 1-etil-3-(3-dietilaminopropil)carbodiimida, etoxiacetileno, trimetilsililetoxiacetileno, carbo-diimidazol, difenilfosforil azida, cianidato de dietilfosforila etc. A|ém disso, senecessário, pode-se adicionar ácido p-toluenossulfônico, ácido polifosfórico ouum outro ácido, ou trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina,2,6-lutidina, 4-dimetilaminopiridina ou uma outra base.

O composto obtido pela reação acima pode ser usado direta-mente como material de partida para a etapa seguinte, mas, se necessário,também pode ser utilizado depois de purificação por um método de purifica-ção geralmente usado, por exemplo, recristalização ou cromatógrafia de co-luna.

Etapa 4

A reação de glicosidação do composto (VIIa), (VIIb) ou (VIIc) edo composto (IX) obtido na etapa 2 pode ser usada para obter o composto(Xa), (Xb) ou (Xc).

<formula>formula see original document page 18</formula>onde R51 R6, R7, χ e A1 são como definidos acima, R8 indica um grupo aldopi-ranosila protegido com um grupo hidroxila ou com um grupo amino, e L indi-ca a átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de flúor ou átomo de iodo.

O composto (Vila), (VIIb) ou (VIIc) pode ser tratado com o com-posto (IX) em um solvente inerte tal como hexano, ciclohexano, cloreto demetileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, éter, tetrahidrofurano, acetonitrila,benzeno, tolueno, xileno, dioxano, dimetil formamida, diclorometano ou osolvente misto dos mesmos na presença de borotrifluoreto, perclorato deprata, cloreto estanoso (II), tetracloreto de titânio, tetracloreto estanoso ouum outro ácido de Lewis ou na presença de brometo de tetra-n-butilamônioou um outro sal de amônio halogenado, por exemplo, a uma temperatura de-100°C a 50°C, de preferência -78°C a 30°C, para obter o composto (Xa)1(Xb) ou (Xe). O ácido de Lewis ou sal de amônio halogenado usado nestareação pode ser usado isolado ou em quaisquer combinações do mesmo.Além disso, nesse momento, se necessário, pode-se adicionar uma peneiramolecular.

Além disso, como o resíduo aldopiranose protegido em gruposhidroxila ou amino formando R8, podem ser mencionados 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glicosila, 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-galactosila, 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-manosila, 3,4,6-tri-0-benzil-2-desóxi-2-(terc-butoxicarbonil amino)-D-galactosila, 3,4,6-tri-0-benzil-2-desóxi-2-acetilamino-D-galactosila, 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-alopiranosila, 2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-altropiranosila,2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-idosila, 3,4,6-tri-0-benzil-2-desóxi-2-(dibenzilamino)-D-galactosila, etc.

O composto (Xa), (Xb) ou (Xc) obtido pela reação acima podeser usado diretamente como material de partida para a etapa seguinte, mas,se necessário, também pode ser utilizado depois de purificação por um mé-todo de purificação geralmente usado, por exemplo, recristalização ou cro-matografia de coluna.

Etapa 5

Reduzindo o grupo azida do composto (Xa), (Xb) ou (Xc) obtidona etapa 4 para um grupo amino, e em seguida convertendo o mesmo emum grupo amida, é possível obter um composto (Xla), (Xlb) ou (Xlc). Alémdisso, uma reação de glicosidação do composto (VIIIa), (VIIIb) ou (VIIIc) ob-tido na etapa 3 e do composto (IX) pode ser usada para obter o composto

(XIa)1 (XIb) ou (XIc).

<formula>formula see original document page 20</formula>

onde R2, R5, R6, R7, R8, x, y, e A' são como definidos acima.

O composto (Xa), (Xb) ou (Xc) pode ser convertido no composto

(XIa), (XIb) ou (XIc) pelo mesmo método usado na etapa 3. Além disso, o

composto (Vllla), (VIIIb) ou (VIIIc) pode ser convertido no composto (Xla),

(XIb) ou (XIc) pelo mesmo método usado na etapa 4.

O composto obtido pela reação acima pode ser usado direta-

mente como um material para a etapa seguinte, mas, se necessário, tam-

bém pode ser utilizado depois de purificação por um método de purificação

geralmente usado, por exemplo, recristalização ou cromatografia de coluna.

Etapa 6

O composto (Xla) obtido na etapa 5 pode ser desacetalado oudesarilmetilado ou o composto (XIb) ou (XIc) pode ser desarilmetilado paraobter o composto (Ia) ou (Ib).<formula>formula see original document page 21</formula>

onde R1, R2, R5, R6, R7, R81 x, y, A, e A1 são como definidos acima.

Como as condições de desacetalação e desarilmetilação, podemser usados os vários métodos descritos em "Protective Groups In OrganicSynthesis" (John Wiley & Sons) etc. Por exemplo, como as condições dedesacetalação, pode-se usar o método mostrado na etapa 2. Além disso,como as condições de desarilmetilação, podem ser mencionadas as condi-ções de adição de 4-metilciclohexeno em metanol, etanol, 2-propanol, aceta-to de etila, tetrahidrofurano, dimetil formamida ou um outro solvente que nãoparticipe da reação na presença de Pd-C, Pd(OH)2, PtO2, etc. para aqueci-mento e refluxo ou hidrogenação à temperatura ambiente.

O composto obtido pela reação pode, se necessário, ser purifi-cado por um método de purificação geralmente usado, por exemplo, recrista-lização ou cromatografia de coluna.

Nos derivados de glicolipideo da fórmula geral (I), os derivados(Ic) e (Id), onde Z é -CH2-, podem, por exemplo, ser sintetizados pelos méto-dos mostrados abaixo. Estes métodos passarão agora a ser explicados emseguida, mas o método de síntese não se limita a esses métodos.

Entre os derivados de glicolipideo da fórmula (I), onde Z é -CH2-,isto é, os derivados (Ic) e (Id), aqueles onde A é -CH2- ou -CH(OH)CH2- po-dem ser sintetizados a partir de uma substância de partida conhecida (XIIa)(por exemplo, Sabino, A. A. et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2819; Toba, T.et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5043), uma substância de partida conheci-da (XIIb) (por exemplo, Bestmann, H. J. et al., Angew. Chem. 1991, 103, 78),ou uma substância de partida conhecida (XIIc) (por exemplo, Chen, X. et al.,Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3529). Primeiro, (XIIa)l (XIIb) ou (XIIc) é conver-tido no composto (XIVa), (XIVb) ou (XIVc) respectivamente (etapa 7), e emseguida oxidado para obter o composto (XVa)1 (XVb) ou (XVc) (etapa 8). Ocomposto (XVa), (XVb) ou (XVc) e um derivado de etinil aldopiranose co-nhecido (XVI) (por exemplo, Dondoni, A. et al., J. Org. Chem. 2002, 67,4475; Toba, T. et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5043) são reagidos paraobter o composto (XVIIa), (XVIIb) ou (XVIIc) (etapa 9), o composto (XVIIIa),(XVIIIb) ou (XVIIIc) é derivado (etapa 10), e em seguida o grupo azida é se-letivamente reduzido para obter uma amina que é então condensada comácido carboxílico (XIX) para obter o composto (XXa), (XXb) ou (XXc) (etapa11). Todos os grupos protetores do composto (XXa), (XXb) ou (XXc) sãoremovidos para obter o composto desejado (Ic) ou (Id) (etapa 12).

Além disso, entre os derivados de glicolipideo da fórmula (I), on-de Z é -CH2-, isto é, os derivados (Ic) e (Id), aqueles onde A é -CH=CH2CH2-podem ser sintetizados da seguinte maneira: Depois de uma reação comuma substância de partida (XXI) conhecida (Toyota, M. et al., Heterocycles1995, 40, 115) e uma substância de partida (XVI) conhecida (por exemplo,Dondoni, A. et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 4475; Toba, T. et al., TetrahedronLett. 2005, 46, 5043), em seguida redução das ligações insaturadas, é obtidoo composto (XXII) (etapa 13). Os grupos hidroxila a são convertidos em gru-pos azida para obter o composto (XXIII) (etapa 14). A proteção é removidado composto (XXIII), o grupo hidroxila primário é seletivamente protegidopara obter o composto (XXIV) (etapa 15), e em seguida os grupos azida sãoseletivamente reduzidos para obter um corpo amina; que é então condensa-do com o ácido carboxílico (XIX) para obter o composto (XXV) (etapa 16).Os grupos hidroxila do composto (XXV) são protegidos, e em seguida so-mente os grupos protetores dos grupos hidroxila primário são seletivamenteremovidos para converter o composto no composto (XXVI) (etapa 17), emseguida os grupos hidroxila primários são oxidados, em seguida o carbono éaumentado para obter o composto (XXVIII) (etapa 18). Todos os grupos pro-tetores do composto (XXVIII) são removidos para obter o composto desejado(Ic) ou (Id) (etapa 19).

Etapa 7:

A partir da substância de partida (XIIa) conhecida (por exemplo,Sabino, Α. Α. et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2819; Toba, Τ. et al., Tetra-hedron Lett. 2005, 46, 5043) ou da substância de partida (XIIb) conhecida(por exemplo, Bestmann, H. J. et al., Angew. Chem. 1991, 103, 78), ou dasubstância de partida (XIIc) conhecida (por exemplo, Chen, X. et al., Tetra-hedron Lett. 2002, 43, 3529), é possível sintetizar os compostos de fórmulas(XIVa), (XIVb) and (XIVc).

<formula>formula see original document page 23</formula>

onde χ é como definido acima, R9 e R10 podem ser iguais ou diferentes, umátomo de hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não-substituído, umgrupo arila substituído ou não-substituído, um grupo aralquila substituído ounão-substituído, ou R9 e R10 podem se ligar para formar uma estrutura cíclicade um grupo propileno, grupo butileno ou grupo pentileno, R11 e R12 podemser iguais ou diferentes, grupo benzila, grupo p-metoxibenzila, grupo p-nitrobenzila, grupo p-metoximetiloxibenzila, grupo p-benziloxibenzila, grupo3,4-dimetoxibenzila, grupo difenilmetila, grupo di(p-nitrofenil)metila, grupometoximetila, grupo benzilaoximetila, grupo p-metoxibenzilóxi, grupo nitro-benzilóxi, grupo 2,2,2-tricloroetoximetila, grupo tetrahidropiranila.

Pela adição de sódio, potássio, hidreto de sódio, hidreto de po-tássio, n-butil lítio, diisopropilamida litinada, bis(trimetilsilil)amida potássica,bis(trimetilsilil)amida litinada ou uma outra base ao sal de fosfônio corres-pondente ou éster de ácido alquilfosfórico em tetrahidrofurano, éter, tolueno,amida hexametilfosfórica ou um outro solvente que não participe na reaçãoou seus solventes mistos a uma temperatura de -78 a 50°C, de preferência -78 a 0°C, para preparar um composto de fosfoileto (XIIIa) ou (XIIIb) e reagi-do o produto reacional nas mesmas condições com o composto (Xlla), (XIIb)ou (XIIc), é possível obter o corpo insaturado do composto desejado (XIVa)1(XIVb) ou (XIVc).

Por redução do composto insaturado, é possível obter o com-posto desejado (XIVa), (XIVb) ou (XIVc). Como as condições de redução dasligações duplas, podem ser usados os vários métodos descritos em "Shinjik-ken Kagaku Koza" (New Experimental Chemistry Seminar) (Maruzen) etc.Por exemplo, podem ser mencionadas as condições de adição de 4-metilciclohexeno em metanol, etanol, 2-propanol, acetato de etila, tetrahidro-furano, dimetil formamida ou um outro solvente que não participa da reaçãona presença de Pd-C, Pd(OH)2, PtO2, Rh-C, Ru-C ou um outro catalisador àbase de metal de transição para aquecimento e redução ou hidrogenação àtemperatura ambiente.

O composto (XIVa), (XIVb) ou (XIVc) obtido pelo método acimapode ser usado diretamente como material de partida para produzir o com-posto (XVa), (XVb) ou (XVc), mas, se necessário, também pode ser utilizadodepois de purificação por um método de purificação geralmente usado, porexemplo, recristalização ou cromatografia de coluna.

Etapa 8:

O composto (XIVa), (XIVb) ou (XIVc) obtido na etapa 7 pode seroxidado para obter o composto (XVa), (XVb) ou (XVc).<formula>formula see original document page 25</formula>

onde x, R9, R10, R11 e R12 são como definidos acima.

Para a reação de oxidação dos grupos hidroxila primário paragrupos aldeído, podem ser utilizados os vários descritos em "Compendiumfor Organic Synthesis)" (Wiley lnterscience; A division of John Wiley & Sons)etc. Por exemplo, reagindo o composto (XIVa)1 (XIVb) ou (XIVc) em tetrahi-drofurano, dioxano, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, dimetil formami-da, piridina ou um outro solvente que não participa da reação ou seus sol-ventes mistos a uma temperaturà variando da temperatura ambiente a 50°Ccom 1 a 20 equivalentes, de preferência 1 a 5 equivalentes, do reagente deDess-Martin [1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-desidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona] (D.B. Dess & J. C. Martin, J. Am. Chem. Soe. 1991, 113, 7277), é possível obteros compostos (XVa), (XVb) e (XVc).

O composto (XVa), (XVb) e (XVc) obtido na reação acima podeser usado diretamente como material de partida para a etapa seguinte, mas,se necessário, também pode ser utilizado depois de purificação por um mé-todo de purificação geralmente usado, por exemplo, recristalização ou cro-matografia de coluna.Etapa 9:

Os compostos (XVa), (XVb) e (XVc) obtidos na etapa 8 podemser reagidos com derivado de etinil aldopiranose (XVI) conhecido (por exem-plo, Dondoni1 A. et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 4475; Toba, T. et al., Tetra-hedron Lett. 2005, 46, 5043), e em seguida as ligações insaturadas para ob-ter os compostos (XVIIa), (XVIIb) e (XVIIc).

<formula>formula see original document page 26</formula>

onde x, R8, R9, R10, R11 e R12 são como definidos acima.

A reação de adição de aldeído e derivado alquino terminal podeser efetuada por vários métodos, mas, por exemplo, um derivado alquilenoterminal pode ser tratado em cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetraclo-reto de carbono, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno,xileno ou um outro solvente inerte que não participa da reação a uma tempe-ratura de -78 a 150°C, de preferência -78 a 50°C, por 1 a 2 equivalentes detrietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), ou uma outra base orgânica ou carbonato de sódio, carbo-nato ácido de sódio, carbonato de potássio, carbonato ácido de potássio,carbonato de césio, fluoreto de césio, sódio, potássio, hidreto de sódio, hi-dreto de potássio, metóxido de sódio, etilato de sódio, terc-butóxido de po-tássio, n-butíl lítio, diisopropilamida litinada, bis(trimetilsilil)amida potássica,bis(trimetilsilil)amida litinada ou uma outra base inorgânica, e em seguidareação do produto reacional com aldeído a uma temperatura de -78 a 150°C,de preferência -78 a 50°C, mais preferivelmente -78 a -20°C.

A redução das ligações insaturadas pode ser efetuada nas con-dições mostradas na etapa 7 e também nas condições usando a diimidaproduzida pela oxidação de hidrazina, a decomposição do sal de ácido azo-dicarboxílico, a decomposição no sistema de decomposição de N-sulfonilhidrazida em excesso como agente redutor e reação da mesma em 1,2-dicloroetano, 1,2-dimetoxietano, tetracloreto de carbono, éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, xileno, acetonitrila ou um outro sol-vente inerte que não participa da reação a uma temperatura de -40 a 150°C,de preferência 50 a 100°C.

Os compostos (XVIIa), (XVIIb) e (XVIIc) obtidos pela reação a-cima podem ser usado diretamente como material de partida para a etapaseguinte, mas, se necessário, também podem ser utilizados depois de purifi-cação por um método de purificação geralmente usado, por exemplo, recris-talização ou cromatografia de coluna.

Etapa 10:

O composto (XVIIa), (XVIIb) ou (XVIIc) obtido na etapa 9 podeser usado para obter o composto (XVIIIa), (XVIIIb) ou (XVIIIc).

<formula>formula see original document page 27</formula>onde x, R8, R91 R10, R11 e R12 são como definidos acima.

O composto (XVIIa), (XVIIb) ou (XVIIc) é reagido com 1 a 5 e-quivalentes de cloreto de metanossulfonila, anidrido de metanossulfonato,cloreto de etanossulfonila, cloreto de 1-propanossulfonila, cloreto de 1-butanossulfonila, trifluorcloreto de metanossulfonila, cloreto de a-toluenossulfonila, cloreto de benzenossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, anidrido de p-toluenossulfonato, cloreto de 4-metoxibenzenossulfonila, cloreto de 4-clorobenzenossulfonila, cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila, cloreto de 3-nitrobenzenossulfonila, cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila ou um outro agente de sulfonilação em cloreto de me-tileno, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetonitrila, éterdietílico, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, xileno, acetato de etila,dimetil formamida ou um outro solvente inerte na presença de trietilamina,diisopropiletilamina, piridina, carbonato de sódio, carbonato ácido de sódio,carbonato de potássio, carbonato ácido de potássio ou uma outra base auma temperatura de -20 a 100°C, de preferência -10 a 80°C, por 1 hora a 72horas e um método comum é usado para formar um éster de ácido sulfônico.Em seguida, o composto obtido é reagido em acetonitrila, éter dietílico, te-trahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, xileno, dimetil sulfóxido, dimetilformamida ou um outro solvente inerte com 1 a 50 equivalentes de azida desódio, azida de lítio, azida de tetrabutilamônio ou um outro agente de azida-ção a uma temperatura de 0 a 200°C, de preferência 20 a 120°C. Neste pon-to, se necessário, pode-se adicionar trietilamina, diisopropiletilamina, piridi-na, carbonato de sódio, carbonato ácido de sódio, carbonato de potássio,carbonato ácido de potássio ou uma outra base.

Os compostos (XVIIIa), (XVIIIb) e (XVIIIc) obtidos pela reaçãoacima podem ser usados diretamente como material de partida para a etapaseguinte, mas se necessário também podem ser utilizados depois de purifi-cação por um método de purificação geralmente usado, por exemplo, recris-talização ou cromatografia de coluna.

Etapa 11:

O grupo azida do composto (XVIIIa), (XVIIIb) ou (XVIIIc) obtidona etapa 10 pode ser reduzido para um grupo amino, e em seguida amidadopara formar o composto (XXa), (XXb) ou (XXc).

<formula>formula see original document page 29</formula>

onde x, y, R2, R8, R91 R101 R11, e R12 são como definidos acima.

Primeiro, o composto (XVIIIa), (XVIIIb) ou (XVIIIc) é tratado comzinco/ácido clorídrico, hidreto misto de lítio de alumínio ou um outro reagentemetálico ou trifenilfosfina, trimetilfosfina, trietilfosfina, tributilfosfina ou umaoutra triarilfosfina ou trialquil fosfina ou é hidrogenado na presença de Pd-C1Pd-CaCC>3-Pb, Pd-BaSO4, PtO2, etc. à temperatura ambiente para reduzirseletivamente o grupo azida para um grupo amino, e em seguida uma rea-ção de amidação com ácido carboxílico é usada para derivar o composto(XXa), (XXb) ou (XXc). Para a reação de amidação, podem ser utilizados osvários métodos descritos em "Compendium for Organic Synthesis" (Wiley-lnterscience; A Division of John Wiley & Sons) etc. Como um exemplo, umcomposto de amina pode ser reagido com um ácido carboxílico correspon-dente para obter o composto desejado (XXa), (XXb) ou (XXc) em cloreto demetileno, clorofórmio, 1 (2-dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxa-no, acetonitrila, benzeno, tolueno, xileno, dimetil formamida ou um outro sol-vente inerte na presença de um agente de ativação de ácido carboxílico auma temperatura de -50 a 120°C, de preferência -20 a 80°C. Como o rea-gente de ativação para o ácido carboxílico, podem ser mencionados tetraclo-reto de silício, anidrido acético, cloreto de acetila, clorocarbonato de etila,iodeto de 2-iodo-1-metil piridínio, iodeto de 2-cloro-1-metil piridínio, cloretode difenilfosfinila, Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-hidroxibenzo-triazol/DCC, cloridrato de 1 -etil-3-(3-dietilaminopropil)carbodiimida, etoxiace-tileno, trimetilsililetoxiacetileno, carbodiimidazol, difenilfosforil azida, cianidatode dietilfosforil a etc. Além disso, se necessário, também podem ser adicio-nados ácido p-toluenossulfônico, ácido polifosfórico ou um outro ácido outrietilamina, diisopropiletilamina, N-metil morfolina, piridina, 2,6-lutidina, di-metilaminopiridina ou uma outra base, N-hidroxibenzotriazol, 1 -hidróxi-7-azabenzotriazol ou um outro agente de ativação.

O composto obtido pela reação acima pode ser usado direta-mente como material de partida para a etapa seguinte, mas, se necessário,também pode ser utilizado depois de purificação por um método de purifica-ção geralmente usado, por exemplo, recristalização ou cromatografia de coluna.

Etapa 12:

O composto (XXa), (XXb) ou (XXc) obtido na etapa 11 pode serdesacetalado e desarilmetilado para obter o composto (Ic) ou (Id).

<formula>formula see original document page 30</formula>

onde A indica -CH2-Or -CH(OH)CH2-, e x, y, R1, R2, R8, R9, R10, R11 e R12 sãocomo definidos acima.

Como as condições de desproteção, podem ser usados os vá-rios métodos descritos em "Protective Groups In Organic Synthesis" (JohnWiley & Sons) etc. Por exemplo, como as condições de desacetalação, podeser mencionado o método de adição, em uma solução mista de metanol,etanol, 2-propanol, dioxano, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, clorofór-mio, tetracloreto de carbono, benzeno, tolueno, xileno ou um outro solventeinerte, a ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético ou umoutro ácido inorgânico, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico, ácidotrifluormetanossulfônico ou um outro ácido orgânico ou solvente inerte, clore-to estanoso, cloreto de alumínio, dimetil bromoborano, complexo trifluorbo-rano éter dietílico, iodeto de trimetilsilil ou um outro ácido de Lewis e, se ne-cessário, tiofenol, ou um outro agente nucleante mole e agitação a uma tem-peratura de -10 a 100°C, de preferência 0 a 50°C. Além disso, como as con-dições de desarilmetilação, podem ser mencionadas as condições de adiçãoem metanol, etanol, 2-propanol, acetato de etila, tetrahidrofurano, dimetilformamida ou um outro solvente que não participa da reação, na presençade Pd-C, Pd(OH)2, PtO2, Rh-C, Ru-C ou outro catalisador à base de metalde transição, 4-metilciclohexeno e aquecimento e refluxo do mesmo ou hi-drogenação à temperatura ambiente e ainda o método de agitar, em tal sol-vente inerte, cloreto estanoso, cloreto de alumínio ou o complexo trifluorbo-rano éter dietílico, iodeto de trimetilsilila ou um outro ácido de Lewis, o méto-do de agitação em um solvente inerte junto com DDQ, CAN, ou um outroagente oxidante, o método de oxidação elétrica etc.

O composto obtido pela reação acima pode, se necessário, serpurificado por um método de purificação geralmente usado, por exemplo,recristalização ou cromatografia de coluna.

Etapa 13:

Uma reação de uma substância de partida (XXI) conhecida (To-yota, M. et al., Heterocycles 1995, 40, 115) e uma substância de partida(XVI) conhecida (por exemplo, Toba, T. et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46,5043) seguida de redução pode ser usada para obter o composto (XXII).<formula>formula see original document page 32</formula>

onde R8, R9 e R10 são como definidos acima.

Como as condições para a reação de adição e redução das liga-ções insaturadas, pode-se usar o método mostrado na etapa 9.

O composto (XXII) obtido pela reação acima pode ser usado dire-tamente como um material para a etapa seguinte, mas, se necessário, tam-bém pode ser utilizado depois de purificação por um método de purificaçãogeralmente usado, por exemplo, recristalização ou cromatografia de coluna.

Etapa 14:

O composto (XXII) obtido na etapa 13 pode ser convertido nocomposto (XXIII).

<formula>formula see original document page 32</formula>

onde R8, R9 e R10 são como definidos acima.

A derivação do éster de ácido sulfônico e a reação de azidaçãopodem ser realizadas pelo método mostrado na etapa 10.

O composto (XXIII) obtido pela reação acima pode ser usadodiretamente como material de partida para a etapa seguinte, mas, se neces-sário, também pode ser utilizado depois de purificação por um método depurificação geralmente usado, por exemplo, recristalização ou cromatografiade coluna.

Etapa 15:

Depois de remoção da proteção, o composto (XXIII) obtido naetapa 14, os grupos hidroxila primário podem ser seletivamente protegidospara obter o composto (XXIV).

<formula>formula see original document page 33</formula>

onde R8, R9 e R10 são como definidos acima, R13 é um grupo alquila substitu-ído ou não-substituído, grupo aralquila substituído ou não-substituído, gruposilil substituído ou não-substituído, grupo acil substituído ou não-substituído,5 grupo alcoxicarbonila substituído ou não-substituído ou grupo alquilamino-carbonila substituído ou não-substituído.

Como as condições de desacetalação, pode-se usar o métodomostrado na etapa 12. Como o método para proteger seletivamente o grupohidroxila primário, os grupos protetores são introduzidos a uma temperaturabaixa, de preferência -78°C a -20°C, utilizando a diferença nas reatividades,a quantidade catalítica para 1,2 equivalente de óxido de di-n-butil estanho éadicionada para aumentar a seletividade dos grupos hidroxila primário oucloreto de tritila, cloreto de t-butildimetilsilila, triflato de t-butildifenilsilila ouum outro agente protetor de bloqueio estérico pode ser usado em uma quan-tidade de 1 a 1,5 equivalente. Por exemplo, como as condições de t-butildimetilsililação, podem ser mencionadas as condições de reação de 0,8a 2 equivalentes de cloreto de t-butildimetilsilila ou triflato de t-butildimetilsililaem éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, xileno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido ou um outro solvente inerte na presença de car-bonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato ácidode sódio, carbonato ácido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, sódio, potássio,trietilamina, iisopropiletilamina, piridina, Iutidina ou uma outra base a umatemperatura de -50 a 120°C, de preferência -20 a 80°C.O composto (XXIV) obtido pela reação acima pode ser usado

diretamente como material de partida para a etapa seguinte, mas se neces-sário também pode ser utilizado depois de purificação por um método depurificação geralmente usado, por exemplo, recristalização ou cromatografiade coluna.Etapa 16:

O grupo azida do composto (XXIV) obtido na etapa 15 pode serseletivamente reduzido para obter um composto de amina e em seguidacondensado com o ácido carboxílico (XIX) para obter o composto (XXV).

<formula>formula see original document page 34</formula>

onde y, R21 R8 e R13 são como definidos acima.

A redução do grupo azida e a reação de condensação com oácido carboxílico podem ser efetuadas pelo método mostrado na etapa 11.

O composto (XXV) obtido pela reação acima pode ser usadodiretamente como material de partida para a etapa seguinte, mas se neces-sário também pode ser utilizado depois de purificação por um método depurificação geralmente usado, por exemplo, recristalização ou cromatografiade coluna.

Etapa 17:

O grupo hidroxila do composto (XXV) obtido na etapa 16 podeser protegido, e em seguida somente o grupo protetor do grupo hidroxilaprimário ser seletivamente removido para converter o composto no compos-to (XXVI).

<formula>formula see original document page 34</formula>onde y, R21 R8 e R13 são como definidos acima, R14 indica hidrogênio ouOR15, R15 indica um grupo benzila, grupo p-metoxibenzila, grupo p-nitrobenzila, grupo p-metoximetiloxibenzila, grupo p-benziloxibenzila, grupo3,4-dimetoxibenzila, grupo difenilmetila, grupo di(p-nitrofenil)metila, grupometoximetila, grupo benzilaoximetila, grupo p-metoxibenzilóxi, grupo nitro-benzilóxi, grupo 2,2,2-tricloroetoximetil ou grupo tetrahidropiranila.

Como a proteção do grupo hidroxila, por exemplo, podem sermencionadas as condições de reação de 0,8 a 5 equivalentes de um agentede arilmetilação em éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolue-no, xileno, dimetil formamida, dimetil sulfóxido ou um outro solvente inerte napresença de carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio,carbonato ácido de sódio, carbonato ácido de potássio, hidróxido de lítio,hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potás-sio, sódio, potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, Iutidina ou umaoutra base a uma temperatura de -50 a 120°C, de preferência -20 a 80°C.Como o agente de arilmetilação, podem ser mencionados cloreto de benzila,brometo de benzila, cloreto de p-metoxibenzila, cloreto de m-metoxibenzila,cloreto de p-nitrobenzila, brometo de p-nitrobenzila etc. Alternativamente,como o método de alcoximetilação, podem ser mencionadas as condiçõesde reação de cloreto de alcoximetila ou brometo de alcoximetila em condi-ções similares à referida arilmetilação ou agitação de um dialcoximetano eméter dietílico, dioxano, benzeno, tolueno, xileno, dimetil formamida, dimetilsulfóxido ou um outro solvente inerte na presença de ácido clorídrico, ácidosulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanossul-fônico, ácido trifluormetanossulfônico ou um outro ácido inorgânico ou ácidoorgânico ou trifluormetanossulfonato de trimetilsilila ou um outro catalisadorà base de ácido Lewis a uma temperatura de -10 a 100°C, de preferência 0a 50°C.

No caso de remoção seletiva dos grupos protetores dos gruposhidroxila primário, por exemplo, no caso de grupos silila substituído, é possí-vel efetuar a remoção seletiva por reação dos grupos protetores com fluoretode tetra-n-butilamônio, sal do complexo HF-piridina, HF-KF, fluoreto de po-tássio ou outro agente de dessililação tendo íons de fluoreto em pentano,hexano, heptano, ciclohexano, benzeno, tolueno, xileno, éter dietílico, éterdiisopropílico, éter t-butilmetílico, éter ciclopentilmetílico, tetrahidrofurano,dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de car-bono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno, acetonitrila, acetato de etila, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, ou um outro solvente inerte a uma temperaturade -10 a 100°C, de preferência 0 a 50°C, para removê-los seletivamente emrelação a outros grupos protetores. Além disso, grupos protetores à base deacetal ou grupos protetores onde grupos t-butila estão ligados a heteroáto-mos podem ser removidos distintamente dos grupos protetores de gruposhidroxila à base de aralquila por reação com ácido clorídrico, ácido sulfúrico,ácido nítrico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico,ácido trifluormetanossulfônico ou um outro ácido inorgânico ou ácido orgâni-co a uma temperatura de -20 a 100°C, de preferência 0 a 50°C. Além disso,grupos protetores à base de alquilcarbonila ou alcoxicarbonila podem serseletivamente removidos em relação a grupos protetores à base de silil, àbase de acetal e à base de alquil por reação com hidróxido de sódio, hidró-xido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário,carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de potássio e uma outrabase inorgânica em solução aquosa ou metóxido de sódio, etóxido de sódio,etóxido de potássio ou um outro alcóxido metálico a uma temperatura de -20a 100°C, de preferência 0 a 50°C.

O composto (XXVI) obtido pela reação acima pode ser usadodiretamente como material de partida para a etapa seguinte, mas, se neces-sário, também pode ser utilizado depois de purificação por um método depurificação geralmente usado, por exemplo, recristalização ou cromatografiade coluna.Etapa 18:

O grupo hidroxila primário do composto (XXVI) obtido na etapa17 pode ser oxidado, e em seguida (XXVIII) derivado.36

Ri*<formula>formula see original document page 37</formula>

onde x, y, R81 R14 e R15 são como definidos acima.

A oxidação do grupo hidroxila primário pode ser efetuada pelométodo mostrado na etapa 8. Além disso, a reação de carbonação a partirdo aldeído para formar um composto insaturado pode ser efetuada pelo mé-todo mostrado na etapa 7.

O composto (XXVIII) obtido pela reação acima pode ser usadodiretamente como material de partida para a etapa seguinte, mas, se neces-sário, também pode ser utilizado depois de purificação por um método depurificação geralmente usado, por exemplo, recristalização ou cromatografiade coluna.Etapa 19:

O composto (XXVIII) obtido na etapa 18 pode ser desacetaladoe desarilmetilado para obter o composto (Ic) ou (Id).

<formula>formula see original document page 37</formula>

onde A indica -CH=CH2CH2- e x, y, R1, R2, R8, R14 e R15 são como definidosacima.

Como as condições de desproteção, pode-se usar o métododescrito na etapa 6.

O composto obtido pela reação pode, se necessário, ser purifi-cado por um método de purificação geralmente usado, por exemplo, recrista-lização ou cromatografia de coluna.O composto tendo a fórmula (I) da presente invenção pode seradministrado isolado ou pode ser como desejado preparado junto com umoutro veículo farmaceuticamente aceitável, conhecido e comumente usadoem uma preparação destinada a melhorar ou tratar uma doença auto-imune,uma doença alérgica ou uma doença na qual se sabe que células NKT ou oestímulo de células NKT participam na deterioração das condições da doen-ça. Por exemplo, a substância ativa pode ser administrada isolada, ou juntocom um excipiente comumente usado em forma de cápsula, comprimido,injeção ou outra forma adequada para administração oral ou parenteral. Porexemplo, cápsulas são preparadas por mistura do material em pó com Iacto-se, amido ou seus derivados, um derivado de celulose ou outro excipiente eacondicionamento da mistura em cápsulas de gelatina. Além disso, além doexcipiente, carboximetilcelulose sódica, ácido algínico, goma arábica ou umoutro aglutinante e água são adicionados e amassados, a mistura é granula-da, se necessário, e em seguida talco, ácido esteárico ou um outro lubrifi-cante ainda adicionados e uma prensa de comprimido usual é usada para apreparação. No momento da administração parenteral por injeção, a subs-tância ativa pode ser dissolvida junto com um adjuvante de solubilidade emágua destilada esterilizada ou solução salina fisiológica esterilizada e vedadaem ampolas para a preparação de injeções. Se necessário, um estabilizanteou tampão pode ser incluído.

A dosagem do medicamento para melhorar ou tratar doençasauto-imunes, doenças alérgicas ou doenças nas quais se sabe que célulasNKT ou o estímulo de células NKT participam na deterioração das condiçõesda doença da presente invenção depende de vários fatores tais como ossintomas, a idade, a via de administração, a forma do medicamento, o núme-ro de dosagens etc. do paciente a ser tratado, mas geralmente são adequa-dos 0,001 mg a 5000 mg/dia/pessoa, de preferência 0,01 mg a 500mg/dia/pessoa, mais preferivelmente 0,1 mg a 100 mg/dia/pessoa.

Exemplos

A seguir serão usados exemplos para explicar a presente inven-ção de forma mais específica, mas o escopo da presente invenção natural-mente não está limitado a esses exemplos.

Exemplo 1: Síntese de 1,3-O-benzilideno-D-arabino-1.2,3.4-tricosanotetraol(Composto 1)

A uma suspensão de iodeto de cobre (II) (2,14 g, 11,2 mmols) em tetrahidrofurano desidratado (50 ml), brometo de n-octadecil magnésio1,58 M (49,5 mmols em solução de tetrahidrofurano) foi adicionado em gotasa -40ºC, e em seguida a mistura foi agitada a -10°C por 10 minutos. Em se-guida, uma solução em tetrahidrofurano desidratado (100 ml) de 4,5-anidro-1,3-O-benzilideno-D-arabitol conhecido (W02004/072091; K. Murata et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 2398) (5,01 g, 22,5 mmols) foi adicionada em gotas a -10°C, e em seguida a mistura foi agitada a -10°C por 2,5 horas. À soluçãoreacional mista, foi adicionada uma solução saturada aquosa de cloreto deamônio, o produto foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica foilavada solução salina saturada, e a mistura resultante foi secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel (clorofórmio:acetato de etila=1:2)para obter o composto acima identificado em uma quantidade de 3,05 g(rendimento 28%).

Exemplo 2: Síntese de 1.3-0-benzilideno-2-Q-metano sulfonil-D-arabino- 1.2.3,4-tricosanotetraol (Composto 2)

A uma solução do composto 1 sintetizado no Exemplo 1 (1,64 g,3,44 mmols) em piridina desidratada (30 ml) e clorofórmio (30 ml), cloreto demetanossulfonila (0,84 ml) foi adicionado em gotas à temperatura ambiente,e em seguida a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias inclusive à noite toda. A mistura reacional foi concentrada, e em seguidaheptano foi usado para remover azeotropicamente o solvente (duas vezes),e em seguida o resíduo obtido foi dissolvido em clorofórmio (300 ml) e lava-do com água (duas vezes). A camada orgânica foi obtida, e em seguida se-cada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (clorofór-mio:acetato de etila=2:1) para obter o composto identificado acima em umaquantidade de 1,00 g (rendimento 53%).Exemplo 3: Síntese de 2-O-metano sulfonil-D-ribo-1.3,4-tricosanotriol (Com-posto 3)

A uma solução do composto 2 sintetizado no Exemplo 2 (555mg, 1,00 mmol) em etanol (50 ml) e clorofórmio (25 ml), foi adicionado 20%Pd(OH)2/C (198 mg), e em seguida a mistura foi agitada em uma atmosferade hidrogênio à temperatura ambiente por uma noite. O catalisador foi remo-vido por filtração por serita, e em seguida o filtrado foi concentrado a vácuopara obter o composto identificado acima em uma quantidade de 445 mg(rendimento 95%).

Exemplo 4: Síntese de 2-azido-D-ribo-1.2,3.4-tricosanotriol (Composto 4)

A uma solução em dimetil formamida desidratada (15 ml) docomposto 2 sintetizado no Exemplo 2 (416 mg, 0,89 mmol), foi adicionadaazida de sódio (237 mg), e em seguida a mistura foi agitada a 90°C por 6horas. À mistura reacional foi adicionado acetato de etila (400 ml), e em se-guida a mistura resultante foi lavada com água (duas vezes), secada em sul-fato de sódio, filtrada, e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo obtidofoi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (n-hexano:acetatode etila=1:1) para obter o composto identificado acima em uma quantidadede 149 mg (rendimento 41%).

Exemplo 5: Síntese de 2-azido-3,4-0-isopropilideno-D-ribo-1,3.4-tricosanotriol (Composto 5)

A uma solução em acetona (20 ml) do composto 4 sintetizado noExemplo 4 (144 mg, 2,56 mmols), foi adicionado ácido clorídrico concentrado(20 μl), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 ho-ra. Em seguida, a mistura reacional foi neutralizada com hidróxido de cálcioem excesso, o sal inorgânico foi removido por filtração através de um chu-maço de algodão, e em seguida a mistura resultante foi concentrada a vá-cuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (n-hexano:acetato de etila=6:1) para obter o composto identificado acimaem uma quantidade de 76,7 mg (rendimento 48%).

Exemplo 6: Síntese de 2-azido-1-0-(2.3,4.6-tetra-0-benzil-g-D-aalactopiranosil)-3.4-0-isopropilideno-D-ribo-1.3,4-tricosanotriol (Composto 6)A uma peneira molecular seca (4A, pó) (250 mg), foi adicionadauma solução de tolueno (4,5 ml) e dimetil formamida (4,5 ml) do composto 5sintetizado no Exemplo 5 (100 mg, 0,28 mmol) e brometo de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-a-D-galactopiranosil (280 mg, 0,46 mmol), e em seguida brometo detetra-n-butilamônio (218 mg, 0,68 mmol) foi adicionado e a mistura resultantefoi agitada por 4 dias. À mistura reacional, foi adicionado acetato de etila(200 ml), e em seguida a mistura foi lavada com uma solução aquosa satu-rada de carbonato ácido de sódio e água. A camada orgânica foi secada emsulfato de sódio, filtrada, e concentrada a vácuo, e em seguida o resíduoobtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 25:1 a 8:1) para obter o composto identificado a-cima em uma quantidade de 91,3 mg (rendimento 42%).

Exemplo 7: Síntese de 2-amino-1-O-(2.3.4,6-tetra-0-benzil-α-D-galactopiranosil)-3,4-O-isopropilideno-D-ribo-1,3,4-tricosanotriol (Composto7)

À solução do composto 6 sintetizado no Exemplo 6 (45 mg,0,046 mmol) em etanol (4,5 ml) e cloreto de metileno (1,5 ml), foi adicionadocarbonato misto de paládio e cálcio (envenenado com chumbo) (catalisadorde Lindlar) (145 mg), e em seguida a mistura foi agitada à pressão normal àtemperatura ambiente por uma noite para hidrogenação. O catalisador foiremovido por filtração, e em seguida o filtrado foi concentrado a vácuo paraobter o composto identificado acima em uma quantidade de 38,4 mg (rendi-mento 87%).

Exemplo 8: Síntese de 2-hexacosanoilamino-1-O-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-α-D-Qalactopiranosil)-3,4-O-isopropilideno-D-ribo-1,3,4-tricosanotriol (Compos-to 8)

A uma suspensão mista do composto 7 sintetizado no Exemplo7 (38 mg, 0,04 mmol) em dimetil formamida (3 ml) e cloreto de metileno (1,5ml), ácido n-hexacosanóico (18 mg, 0,046 mmol), e 1-hidroxiazabenzotriazol(7,8 mg, 0,057 mmol), trietilamina (13 μΙ, 0,093 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (14 mg, 0,073 mmol) foram adicionadoscom resfriamento em gelo, e em seguida a mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente por 5 dias. A mistura reacional foi diluída com acetatode etila (100 ml),e em seguida foi lavada com uma solução aquosa saturadade carbonato ácido de sódio e água, e em seguida a camada orgânica foisecada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo obti-do foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (n-hexano:acetato de etila=4:1) para obter o composto identificado acima emuma quantidade de 51 mg (rendimento 96%).

Exemplo 9: Síntese de 2-hexacosanoilamino-1-0-(2.3.4,6-tetra-0-benzil-g-D-aalactopiranosil)-D-ribo-1,3.4-tricosanotriol (Composto 9)

Uma solução mista em metanol (0,8 ml)/cloreto de metileno (5ml)/ácido clorídrico 4 N-dioxano (100 μl) do composto 8 sintetizado no E-xemplo 8 (35 mg, 0,027 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 2 ho-ras, e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etila=2:1) paraobter o composto identificado acima em uma quantidade de 20 mg (rendi-mento 59%).

Exemplo 10: Síntese de 2-hexacosanoilamino-1-O-a-D-galactopiranosil-D-ribo-1.3,4-tricosanotriol (Composto 10)

A uma solução do composto 9 sintetizado no Exemplo 9 (20 mg,0,016 mmol) em metanol (3 ml)/cloreto de metileno (1,5 ml), foi adicionadohidróxido de paládio (9,8 mg) e a mistura foi hidrogenada por agitação àpressão normal e à temperatura ambiente por 4 horas. O catalisador foi re-movido por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo para obter o com-posto identificado acima em uma quantidade de 13 mg (rendimento 92%).

Exemplo 11: Síntese de 2-nonacosanoilamino-1-O-a-D-galactopiranosil-D-ribo-1.3.4-tricosanotriol (Composto 11)

A partir do composto 7 sintetizado no Exemplo 7 e ácido n-nonacosanóico, foi realizado o mesmo procedimento experimental dos e-xemplos 8 a 10 para obter o composto identificado acima.

Exemplo 12: Síntese de 2-hexacosanoilamino-1-O-a-D-galactopiranosil-D-ribo-1.3.4-pentacosanotriol (Composto 12)

A partir do 4,5-anidro-1,3-0-benzilideno-D-arabitol conhecido ebrometo de n-icosil magnésio, foi realizado o mesmo procedimento experi-mentai dos exemplos 1 a 7 para obter 2-amino-1-0-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-a-D-galactopiranosil)-3,4-0-isopropilideno-D-ribo-1,3,4-pentacosanotriol. A par-tir do composto resultante e ácido n-hexacosanóico, foi realizado o mesmoprocedimento experimental dos exemplos 8 a 10 para obter o composto i-dentificado acima.

Exemplo 13: Síntese de 2-hexacosanoilamino-1-0-g-D-qalactopiranosil-D-ribo-1,3,4-heptacosanotriol (Composto 13)

A partir do 4,5-anidro-1,3-O-benzilideno-D-arabitol conhecido ebrometo de n-docosil magnésio, foi realizado o mesmo procedimento expe-rimental dos exemplos 1 a 7 para obter 2-amino-1-0-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-a-D-galactopiranosil)-3,4-0-isopropilideno-D-ribo-1,3,4-heptacosanotriol. Apartir deste último e ácido n-hexacosanóico, foi realizado o mesmo procedi-mento experimental dos exemplos 8 a 10 para obter o composto identificadoacima.

Exemplo 14: Síntese de 2-triacontanoil amino-1-O-g-D-galactopiranosil-D-ribo-1.3,4-octadecanotriol (Composto 14)

A partir do 4,5-anidro-1,3-O-benzilideno-D-arabitol conhecido ebrometo de n-tridecil magnésio, foi realizado o mesmo procedimento experi-mental dos exemplos 1 a 7 para obter 2-amino-1-0-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-a-D-galactopiranosil)-3,4-0-isopropilideno-D-ribo-1,3,4-octadecanotriol. A partirdo composto resultante e ácido n-triacontanóico, foi realizado o mesmo pro-cedimento experimental dos exemplos 8 a 10 para obter o composto identifi-cado acima.

Exemplo 15: Síntese de 2-tetratriacontanoil amino-1-O-q-D-aalactopiranosil-D-ribo-1.3.4-octadecanotriol (Composto 15)

A partir do 4,5-anidro-1,3-O-benzilideno-D-arabitol conhecido ebrometo de n-tridecil magnésio, foi realizado o mesmo procedimento experi-mental dos exemplos 1 a 7 para obter 2-amino-1-0-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-oc-D-galactopiranosil)-3,4-0-isopropilideno-D-ribo-1,3,4-octadecanotriol. A partirdo composto resultante e ácido n-tetratriacontanóico, foi realizado o mesmoprocedimento experimental dos exemplos 8 a 10 para obter o composto i-cientificado acima.

Exemplo 16: Síntese de 2-tetracosanoilamino-1-0-a-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3,4-tricosanotriol (Composto 16)

A partir do composto 7 sintetizado no Exemplo 7 e ácido n-tetracosanóico, foi realizado o mesmo procedimento experimental dos e-xemplos 8 a 10 para obter o composto identificado acima.Exemplo 17: Síntese de 2-hexacosanoilamino-1-0-g-D-galactopiranosil-D-ribo-1,3.4-tetracosanotriol (Composto 17)

A partir do 4,5-anidro-1,3-0-benzilideno-D-arabitol conhecido ebrometo de n-nonadecil magnésio, foi realizado o mesmo procedimento ex-perimental dos exemplos 1 a 7 para obter 2-amino-1-0-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-a-D-galactopiranosil)-3,4-0-isopropilideno-D-ribo-1,3,4-tetracosanotriol. A partir do composto resultante e ácido n-hexacosanóico, foirealizado o mesmo procedimento experimental dos exemplos 8 a 10 paraobter o composto identificado acima.

Exemplo 18: Síntese de 2-nonacosanoilamino-1-0-g-D-galactopiranosil-D-ribo-1.3.4-tetracosanotriol (Composto 18)

A partir do 4,5-anidro-1,3-0-benzilideno-D-arabitol conhecido ebrometo de n-nonadecil magnésio, foi realizado o mesmo procedimento ex-perimental dos exemplos 1 a 7 para obter 2-amino-1-0-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-a-D-galactopiranosil)-3,4-0-isopropilideno-D-ribo-1,3,4-tetracosanotriol. A partir do composto resultante e ácido n-nonacosanóico,foi realizado o mesmo procedimento experimental dos exemplos 8 a 10 paraobter o composto identificado acima.

Exemplo 19: Síntese de 2-pentacosanoilamino-1-0-a-D-aalactopiranosil-D-ribo-1.3,4-tricosanotriol (Composto 19)

A partir do composto 7 sintetizado no Exemplo 7 e ácido n-pentacosanóico, foi realizado o mesmo procedimento experimental dos e-xemplos 8 a 10 para obter o composto identificado acima.Exemplo 20: Síntese de 2-heptacosanoilamino-1-0-a-D-qalactopiranosil-D-ribo-1.3.4-tetracosanotriol (Composto 20)

A partir do composto 7 sintetizado no Exemplo 7 e ácido n-heptacosanóico, foi realizado o mesmo procedimento experimental dos e-xemplos 8 a 10 para obter o composto identificado acima.Exemplo 21: Síntese de 2-octacosanoilamino-1-0-g-D-qalactopiranosil-D-ribo-1,3,4-tetracosanotriol (Composto 21)

A partir do composto 7 sintetizado no Exemplo 7 e ácido n-octacosanóico, foi realizado o mesmo procedimento experimental dos exem-plos 8 a 10 para obter o composto identificado acima.Exemplo 22: Síntese de 4S.5R-2,3-0-isopropilideno-1,2,3-docosanotriol(Composto 22)

A uma suspensão em THF (30 ml) de sal de fosfônio (5,97 g,10,0 mmols) preparado a partir de bromooctadecano e trifenilfosfina, umasolução 1,6 M de n-butil lítio hexano (6,3 ml, 10,1 mmol) foi adicionada emgotas a -78°C, e em seguida a temperatura da mistura foi aumentada para -45°C e a mistura foi agitada por 30 minutos. Uma solução em THF (10 ml)de 2,3-O-isopropilideno-L-eritrose conhecida (Sabino, Α. A.; Pilli, R. A., Te-trahedron Lett. 2002, 43, 2819; 808 mg, 5,0 mmol) foi adicionada em gotas,e em seguida a temperatura da mistura foi gradativamente aumentada até atemperatura ambiente durante 3,5 horas e a mistura foi agitada por uma noi-te. Bicarbonato de sódio semi-saturado aquoso ("Semisaturated sodium bi-carbonate water") foi adicionado, a mistura foi extraída com acetato de etila,a camada orgânica foi combinada, e a mistura resultante foi secada em sul-fato de sódio, e em seguida concentrada. O resíduo obtido foi purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etila=7:1-»5:1)para obter um intermediário tendo ligações duplas em uma quantidade de707 mg (rendimento 35%) como uma mistura de estereoisômeros (E:Z =cerca de 1:5). O intermediário obtido (690 mg, 1,74 mmol) foi agitado emacetato de etila (6 ml) em uma atmosfera de hidrogênio junto com hidróxidode paládio a 20% (70 mg) por 1 hora. Os insolúveis foram removidos porfiltração por uma membrana-filtro e lavados vigorosamente com uma soluçãomista de clorofórmio/metanol. O filtrado foi combinado e a mistura resultantefoi concentrada e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (he-xano:acetato de etila=5:1) para obter o composto identificado acima em umaquantidade de 585 mg (rendimento 84%).

Exemplo 23: Síntese de 4R.5R-2.3-0-isopropilideno-2.3-dihidroxidocosanol(Composto 23)

A uma solução em diclorometano (2 ml) de cloreto de oxalil (92μl) esfriada para -78°C, foi adicionada uma solução em diclorometano (1 ml)de dimetil sulfóxido em uma quantidade de 100 μl. A mistura foi agitada por15 minutos, e em seguida uma solução em diclorometano (2 ml) do compos-to 22 sintetizado no Exemplo 22 foi adicionada e a mistura foi agitada por 20minutos. A temperatura da mistura foi aumentada para -45°C, a mistura foiagitada por 1 hora, e em seguida trietilamina (600 μl) foi adicionada. A tem-peratura da mistura foi então gradativamente aumentada até 0°C durante 1hora ou mais. A mistura foi agitada por 20 minutos, e em seguida uma solu-ção saturada de cloreto de amônio foi adicionada a 0°C, a temperatura damistura foi ainda aumentada até a temperatura ambiente, e em seguida amistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi combinada ea mistura resultante foi secada em sulfato de sódio e concentrada para obtero composto identificado acima em uma quantidade de 103 mg (rendimento57%). O produto bruto obtido foi usado para o processo seguinte sem purifi-cação.

Exemplo 24: Síntese de 3R,4S,5R-4,5-O-isopropilideno-1-α-D-(tetra-O-benzilgalactopiranosil)-1-tetracosino-3,4,5-triol(Composto 24)

A uma solução em THF (2 ml) de 1-a-etinil-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-galactose conhecida (Dondoni, A.; Mariotti, G.; Marra, A. J. Org.Chem. 2002, 67, 4475; 103 mg, 0,188 mmol), uma solução 1,6 M de n-butillítio hexano (140 μΙ, 0,224 mmol) foi adicionada em gotas a -45°C, e em se-guida a mistura foi agitada por 30 minutos. A esta mistura, foi adicionadauma solução em THF (3,5 ml) do composto 23 sintetizado no Exemplo 23, eem seguida a mistura foi agitada por 4 horas. Um tampão fosfato 0,1 M (3ml) foi adicionado a -30°C, e em seguida a mistura foi gradativamente au-mentada até a temperatura ambiente. Além disso, solução salina foi adicio-nada, e em seguida a mistura resultante foi extraída com acetato de etila, acamada orgânica foi combinada, e a mistura resultante foi secada em sulfatode sódio. O produto resultante foi concentrado e o resíduo obtido foi purifica-do por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de eti-la=6:1->3:1) para obter o composto identificado acima em uma quantidadede 68,4 mg (rendimento 38%).

Exemplo 25: Síntese de 3R,4S,5R-4,5-0-isopropilideno-1-g-D-(tetra-0-benzilqalactopiranosil)-tetracosano-3.4,5-triol (Composto 25)

A uma solução em dimetoxietano (3 ml) do composto 24 sinteti-zado no Exemplo 24 (68,4 mg, 0,072 mmol), foi adicionada toluenossulfonilhidrazida (137,9 mg, 0,74 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até85°C. Durante aquecimento e agitação, uma solução aquosa 1 N de acetatode sódio (73 μΙ, 0,073 mmol) foi adicionada a intervalos de 30 minutos 11vezes. Depois de terminada a adição, a mistura foi ainda agitada por 3 ho-ras. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida águafoi adicionada e a mistura resultante foi extraída com diclorometano, a ca-mada orgânica foi combinada, e a mistura foi secada em sulfato de sódio. Oproduto resultante foi concentrado e o resíduo obtido foi purificado por cro-matografia de coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etila=4:1) para ob-ter o composto identificado acima em uma quantidade de 55,8 mg (rendi-mento 81%).

Exemplo 26: Síntese de 3R.4S.5R-4,5-Q-isopropilideno-3-metano sulfoniloxi-1 -a-D-(tetra-0-benzilqalactopiranosil)-tetracosano-4.5-diol (Composto 26)

A uma solução em diclorometano/piridina=2/1 do composto 25sintetizado no Exemplo 25 (55,8 mg, 0,059 mmol), cloreto de metanossulfonil(4 gotas, cerca de 66 mg) foi adicionado a 0°C. A temperatura da mistura foigradativamente aumentada até a temperatura por uma noite. Cloreto de me-tanossulfonil (10 gotas) foi ainda adicionado à temperatura ambiente, e emseguida depois de 2,5 horas, cloreto de metanossulfonil (10 gotas) foi aindaadicionado. A mistura foi agitada por 1 hora, e em seguida foi diluída comacetato de etila, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto deamônio e água, e em seguida secada em sulfato de sódio. O produto resul-tante foi concentrado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia decoluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etila=3:1) para obter o compostoidentificado acima em uma quantidade de 60,5 mg (rendimento 100%).Exemplo 27: Síntese de 3S,4S.5R-4,5-Q-isopropilideno-3-hexanoilamino-1-g-D-(tetra-0-benzilgalactopiranosil)-tetracosano-4,5-diol (Composto 27)

A uma solução em DMF do composto 26 sintetizado no Exemplo26 (60,5 mg, 0,021 mmol), foi adicionada azida de sódio (43,3 mg, 0,67mmol) e a mistura foi agitada a 90°C por uma noite. A mistura foi diluída comacetato de etila, lavada com água, e em seguida secada em sulfato de sódio.A mistura resultante foi concentrada e o resíduo obtido foi purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etila=6:1) paraobter um composto de azida. Em seguida, o composto resultante foi dissol-vido em 2-propanol (3 ml) e agitado em uma atmosfera de hidrogênio juntocom catalisador de Lindlar por 1 dia. A reação foi lenta e a taxa de evoluçãofoi de cerca de 50%, e assim o catalisador foi removido por filtração usandouma membrana-filtro, e em seguida o filtrado foi concentrado, e em seguidatoda a quantidade foi dissolvida em etanol (3 ml), e em seguida a soluçãoresultante foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio junto com catalisadorde Lindlar por 1 dia. Substancialmente todo o material foi consumido, e as-sim o catalisador foi removido por filtração usando uma membrana-filtro e ofiltrado foi concentrado para obter um composto de amina. A amina foi dis-solvida no solvente DMF/diclorometano = 1/1, ácido cerótico (7,8 mg, 0,020mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (4,7 mg, 0,035 mmol), trietilamina (3 go-tas) e cloridrato de N-dimetilaminopropil Ν'-etil carbonil diimidazol (7,1 mg,0,037 mmol) foram adicionados nesta ordem e a mistura resultante foi agita-da por 3 dias à temperatura ambiente. Acetato de etila em uma quantidadede 60 ml foi adicionado para diluir esta mistura, e em seguida o produto re-sultante foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e água e se-cado em sulfato de sódio. O produto resultante foi concentrado e o resíduoobtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexa-no:acetato de etila=6:1 —>4:1) para obter o composto identificado acima emuma quantidade de 11,2 mg (rendimento 40%).

Exemplo 28: Síntese de 3S.4S.5R-1-g-D-galactopiranosil-3-hexanoilaminotetracosano-4,5-diol (Composto 28)A uma solução em diclorometano/metanol=5/1 (4,8 ml) do com-posto 27 sintetizado no Exemplo 27 (11,2 mg, 0,0084 mmol), foi adicionadauma solução de ácido clorídrico 4 N/dioxano (200 μl) e a mistura foi agitadapor 1,5 hora. Esta foi então resfriada para 0°C e neutralizada com hidróxido de cálcio (61,8 mg), e em seguida os insolúveis foram removidos por filtra-ção por uma membrana-filtro. O produto resultante foi concentrado e o resí-duo obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexa-no:acetato de etila=2:1->1:1) para obter um corpo livre de isopropilideno emuma quantidade de 9,4 mg. Este foi dissolvido em uma solução de dicloro- metano/metanol=1/2 (4,5 ml) e agitado em uma atmosfera de hidrogênio jun-to com hidróxido de paládio a 20% (11 mg) por 5,5 horas. Os insolúveis fo-ram removidos por filtração por uma membrana-filtro e lavados vigorosamen-te com uma solução mista de clorofórmio/metanol. O filtrado foi combinado eo composto resultante foi condensado para obter o composto identificado acima em uma quantidade de 7,7 mg (rendimento 98%).

Os dados físico-químicos obtidos pelos exemplos acima estãomostrados na Tabela I.<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>Efeito supressor de derivado de glicolipideo sintetizado em artrite transferidopor soro K/Bxn

(A) Camundongos C57BL/6J (8 semanas de idade, fêmeas)receberam por via intraperitoneal soro K/BxN em quantidades de 150 μΙ parainduzir artrite. A artrite foi classificada por observação da seguinte maneira.

A artrite foi classificada da seguinte maneira:

0: sem sintomas,

1: inchaço e vermelhidão de apenas uma articulação pequenados dedos dos membros,

2: inchaço e vermelhidão de duas ou mais articulações peque-nas ou de uma articulação relativamente grande tal como um punho ou tor-nozelo,

3: inchaço e vermelhidão de um braço ou perna inteiros,

4: inchaço geral de um braço ou perna em sua extensão máxi-ma.

O total dos dois braços e duas pernas foi usado como o escore.O composto foi dissolvido em DMSO/PBS a 10% e administrado por via in-traperitoneal como 2 μg/camundongo duas vezes por semana a partir do diada administração do soro.

Para o grupo de controle, só foi administrado DMSO/PBS a 10%.Como resultado da experiência, a administração do composto permitiu que oescore de artrite fosse acentuadamente suprimido (vide figura 1).

(B) Os camundongos usados para a experiência tiveram otecido patológico examinado no oitavo dia depois da transferência do soro. Oescore patológico foi determinado da seguinte maneira. A patologia foi clas-sificada como

0: normal,

1: artrite leve com inflamação sinovial, mas sem lesões cartilagi-nosas e ósseas,

2: artrite média acompanhada de inflamação sinovial e lesõescartilaginosas e ósseas,

3: artrite severa com inflamação sinovial avançada e lesões car-tilaginosas e ósseas.

O total dos dois braços e duas pernas foi usado como o escore.Como resultado da experiência, a administração do composto permitiu que oescore patológico fosse acentuadamente suprimido (vide figura 2).

(C) Em camundongos com deficiência do gene Ja18 semcélulas NKT, não foram observados efeitos de supressão da artrite transferi-do por soro K/BxN no composto. Por conseguinte, foi deduzido que célulasNKT são essenciais para a expressão do efeito supressor sobre artrite docomposto de acordo com a presente invenção (vide figura 3). Efeito do composto sobre células NKT

Células mononucleares foram separadas do fígado de camun-dongos C57BL/6J (8 semanas de idade, fêmeas) e incubadas com o com-posto por 48 horas. A citocina no sobrenadante foi medida pelo método ELI-SA, ao passo que a reação de proliferação celular foi medida pela ingestãode trítio timidina. α-GC causou proliferação celular, produção de IFN-ye pro-dução de IL-4, mas o composto não reagiu de maneira alguma. A reação porα-GC e leve ingestão de trítio e a pequena quantidade de produção de cito-cina observadas para o composto a 30 ng/ml não foram vistas nos camun-dongos com deficiência do gene Ja18 sem células NKT, e, portanto, e foi confirmado que estas reações são reações dependentes das células NKT(vide figura 4).

Efeito da pré-administracão do composto sobre células NKT

Camundongos C57BL/6J (8 semanas de idade, fêmeas) recebe-ram por via intraperitoneal o composto três vezes ao dia em dias alternados em quantidades de 2 μg/mouse. Para o grupo de controle, só foi administra-do DMSO/PBS a 10%. Dois dias depois da administração final, células mo-nonucleares foram separadas do fígado e incubadas junto com α-GC por 48horas, a citocina no sobrenadante foi medida pelo método ELISA, e a reaçãode proliferação celular foi medida pela ingestão de trítio timidina. No grupo que recebeu o composto previamente, não foram observadas proliferaçãocelular devido ao α-GC, produção de IFN-γ nem produção de IL-4. Daí, ficouclaro que o composto da presente invenção suprimiu a reação com relação àestimulação de antígeno de células NKT (vide figura 5).

Supressão da infiltração celular em lavagens de alvéolos em modelo de as-ma brônquica

Camundongos C57BL/6J (8 semanas de idade, fêmeas) recebe-ram por via intraperitoneal ovalbumina (OVA) em quantidades de 50μg/camundongo depois de ser misturado com alume em uma quantidade de2,25 mg/camundongo no dia O e no dia 7.

A partir do dia 18, os camundongos tiveram que inalar OVA portrês dias consecutivos a uma concentração de 10 mg/ml. O composto foiadministrado por via intraperitoneal antes da inalação em uma quantidade de2 mg/camundongo. No dia depois do dia da última inalação, os alvéolos fo-ram lavados e as composições de células foram estudadas. A infiltração ce-lular foi acentuadamente suprimida em comparação com o grupo de controle(OVA/DMSO) no grupo de composto. Além disso, a característica de infiltra-ção de acidócitos de asma foi acentuadamente suprimida (vide figura 6).

Supressão de citocina em lavagens de alvéolos em modelo de asma brôn-quica

Camundongos C57BL/6J (8 semanas de idade, fêmeas) recebe-ram por via intraperitoneal OVA em quantidades de 50 μg/camundongo de-pois de misturado com alume em uma quantidade de 2,25 mg/camundongono dia 0 e no dia 7. A partir do dia 18, os camundongos tiveram que inalarOVA por três dias consecutivos a uma concentração de 10 mg/ml. O com-posto foi administrado por via intraperitoneal antes da inalação em umaquantidade de 2 mg/camundongo. No dia depois do dia da última inalação,os alvéolos foram lavadòs e a citocina nas soluções de lavagem dos alvéo-los foi medida usando o método ELISA. Comparado com o grupo de controle(OVA/DMSO), IL-5 e IL-13 foram acentuadamente suprimidas no grupo decomposto (vide figura 7).

Supressão de resistência das vias aéreas em modelo de asma brônquica

Camundongos C57BL/6J (8 semanas de idade, fêmeas) recebe-ram por via intraperitoneal OVA em quantidades de 50 μg/camundongo de-pois de misturado com alume em uma quantidade de 2,25 mg/camundongono dia 0 e no dia 7. A partir do dia 18, os camundongos tiveram que inalarOVA por três dias consecutivos a uma concentração de 10 mg/ml. O com-posto foi administrado por via intraperitoneal antes da inalação em umaquantidade de 2 μg/camundongo. No dia depois do dia da última inalação, aresistência das vias aéreas induzida por metacolina foi medida usando ple-tismografia. Comparado com o grupo de controle (OVA/DMSO), a resistênciadas vias aéreas foi suprimida no grupo de composto (vide figura 8).Supressão da infiltração celular em lavagens dos alvéolos em modelo deasma brônquica

Camundongos Balb/c (8 semanas de idade, fêmeas) receberampor via intraperitoneal ovalbumina (OVA) em quantidades de 20μg/camundongo depois de misturado com alume em uma quantidade de2,25 mg/camundongo no dia 0 e no dia 7. A partir do dia 18, os camundon-gos tiveram que inalar OVA por três dias consecutivos a uma concentraçãode 5 mg/ml. O composto foi administrado por via intraperitoneal antes dainalação em uma quantidade de 2 μg/camundongo. No dia depois do dia daúltima inalação, os alvéolos foram lavadas e as composições de células fo-ram estudadas. A infiltração celular foi acentuadamente suprimida em com-paração com o grupo de controle (OVA/DMSO) no grupo de composto. Alémdisso, a característica de infiltração de acidócitos de asma foi acentuada-mente suprimida (vide figura 9).

Supressão de citocina em modelo de asma brônquica

Camundongos Balb/c (8 semanas de idade, fêmeas) receberampor via intraperitoneal OVA em quantidades de 20 μg/camundongo depoisde misturado com alume em uma quantidade de 2,25 mg/camundongo nodia 0 e no dia 7. A partir do dia 18, os camundongos tiveram que inalar OVApor três dias consecutivos a uma concentração de 5 mg/ml. O composto foiadministrado por via intraperitoneal antes da inalação em uma quantidade de2 μg/camundongo. No dia depois do dia da última inalação, os alvéolos fo-ram lavados e a citocina nas soluções de lavagem dos alvéolos foi medidausando o método ELISA. Comparado com o grupo de controle (O-VA/DMSO), IL-5 e IL-13 foram acentuadamente suprimidas no grupo decomposto (vide figura 10).

Efeitos supressores sobre a resistência das vias aéreas em modelo de asmabrônquica

Camundongos Balb/c mice (8 semanas de idade, fêmeas) rece-beram por via intraperitoneal OVA em quantidades de 20 μςι/camundongodepois de misturado com alume em uma quantidade de 2,25mg/camundongo no dia 0 e no dia 7. A partir do dia 18, os camundongostiveram que inalar OVA por três dias consecutivos a uma concentração de 5mg/ml. O composto foi administrado por via intraperitoneal em quantidadesde 2 μg/camundongo antes da inalação. No dia depois do dia da última ina-lação, a resistência das vias aéreas induzida por metacolina foi medida u-sando pletismografia. Comparado com o grupo de controle (OVA/DMSO), aresistência das vias aéreas foi suprimida no grupo de composto (vide figura11).

Aplicabilidade Industrial

O derivado de glicolipideo ASG tendo a fórmula (I) de acordocom a presente invenção suprime as reações de inflamação induzidas porauto-anticorpo e é útil como medicamento para o tratamento de artrite auto-imune e outras doenças auto-imunes e asma brônquica e outras doençasalérgicas.

Claims (35)

1. Derivado de glicolipídeo, caracterizado pelo fato de que apre-senta a fórmula (I):<formula>formula see original document page 65</formula>na qual:R1 representa um resíduo de aldopiranose, R2 representa um átomo de hi-drogênio ou um grupo hidroxila, A representa -CH2-, -CH(OH)-CH2- ou -CH=CHCH2-, Z representa -O- ou -CH2-, quando Z é -O- e x representa umnúmero inteiro de 4 a 16, y representa um número inteiro de 26 a 35, quandoZ é -O- e x representa um número inteiro de 17 a 25, y representa um núme-ro inteiro de O a 35, quando Z é -CH2- e x representa um número inteiro de 4a 15, y representa um número inteiro de 26 a 35, e z é -CH2- e x representaum número inteiro de 16 a 25, y representa um número inteiro de O a 35.

2. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que na fórmula (I), Z representa -O-, x representaum número inteiro de 4 a 16 e y representa um número inteiro de 26 a 35.

3. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que na fórmula (I), Z representa -O-, x representaum número inteiro de 17 a 25 e y representa um número inteiro de O a 35.

4. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que na fórmula (I), Z representa -O-, x representaum número inteiro de 17 a 25 e y representa um número inteiro de 20 a 28.

5. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que na fórmula (I), Z representa -CH2-, x representaum número inteiro de 4 a 15 e y representa um número inteiro de 26 a 35.

6. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que na fórmula (I), Z representa -CH2-, x representaum número inteiro de 16 a 25 e y representa um número inteiro de O a 35.

7. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que na fórmula (I), Z indica -CH2-, χ indica um nú-mero inteiro de 16 a 25 e y indica um número inteiro de 20 a 28.

8. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila.

9. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica α-D-galactopiranosila, Zindica -O-, χ indica um número inteiro de 4 a 16 e y indica um número inteirode 26 a 35.

10. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopi-ranosila, Z indica -O-, χ indica um número inteiro de 17 a 25 e y indica umnúmero inteiro de 0 a 35.

11. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, Z indica -O-, χ indica um número inteiro de 17 a 25 e y in-dica um número inteiro de 20 a 28.

12. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, Z indica -CH2-, x indica um número inteiro de 4 a 15 e yindica um número inteiro de 26 a 35.

13. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, Z indica -CH2-, x indica um número inteiro de 16 a 25 e yindica um número inteiro de 0 a 35.

14. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, Z indica -CH2-, χ indica um número inteiro de 16 a 25 e yindica um número inteiro de 20 a 28.

15. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, A indica -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, Z indica -O-, χ indica umnúmero inteiro de 4 a 16 e y indica um número inteiro dè 26 a 35.

16. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, A indica -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, Z indica -O-, χ indica umnúmero inteiro de 17 a 25 e y indica um número inteiro de O a 35.

17. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, A indica -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, Z indica -O-, χ indica umnúmero inteiro de 17 a 25 e y indica um número inteiro de 20 a 28.

18. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, A indica -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, Z indica -CH2-, χ indicaum número inteiro de 4 a 15 e y indica um número inteiro de 26 a 35.

19. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, A indica -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, Z indica -CH2-, χ indicaum número inteiro de 16 a 25 e y indica um número inteiro de O a 35.

20. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica oc-D-galactopiranosila, A indica -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, Z indica -CH2-, χ indicaum número inteiro de 16 a 25 e y indica um número inteiro de 20 a 28.

21. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, R2 indica um átomo de hidrogênio, A indica -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, Z indica -O-, χ indica um número inteiro de 4 a 16 e y indicaum número inteiro de 26 a 35.

22. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, R2 indica um átomo de hidrogênio, A indica -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, Z indica -O-, χ indica um número inteiro de 17 a 25 e y indicaum número inteiro de 0 a 35.

23. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica α-D-galactopiranosila, R2 indica um átomo de hidrogênio, A indica -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, Z indica -O-, x indica um número inteiro de 17 a 25 e y indicaum número inteiro de 20 a 28.

24. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que,1 na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, R2 indica um átomo de hidrogênio, A indica -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, Z indica -CH2-, x indica um número inteiro de 4 a 15 e y indicaum número inteiro de 26 a 35.

25. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, R2 indica um átomo de hidrogênio, A indica -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, Z indica -CH2-, x indica um número inteiro de 16 a 25 e y indi-ca um número inteiro de 0 a 35.

26. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, R2 indica um átomo de hidrogênio, A indica -CH2- ou -CH(OH)-CH2-, Z indica -CH2-, x indica um número inteiro de 16 a 25 e y indi-ca um número inteiro de 20 a 28.

27. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, R2 indica um átomo de hidrogênio, A indica -CH(OH)-CH2-,Z indica -O-, x indica um número inteiro de 4 a 16 e y indica um número intei-ro de 26 a 35.

28. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, R2 indica um átomo de hidrogênio, A indica -CH(OH)-CH2-,Z indica -O-, x indica um número inteiro de 17 a 25 e y indica um númerointeiro de 0 a 35.

29. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, R2 indica um átomo de hidrogênio, A indica -CH(OH)-CH2-,Z indica -O-, χ indica um número inteiro de 17 a 25 e y indica um númerointeiro de 20 a 28.

30. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, R2 indica Um átomo de hidrogênio, A indica -CH(OH)-CH2-,Z indica -CH2-, χ indica um número inteiro de 4 a 15 e y indica um númerointeiro de 26 a 35.

31. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, R2 indica um átomo de hidrogênio, A indica -CH(OH)-CH2-,Z indica -CH2-, χ indica um número inteiro de 16 a 25 e y indica um númerointeiro de 0 a 35.

32. Derivado de glicolipídeo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), R1 indica a-D-galactopiranosila, R2 indica um átomo de hidrogênio, A indica -CH(OH)-CH2-,Z indica -CH2-, χ indica um número inteiro de 16 a 25 e y indica um númerointeiro de 20 a 28.

33. Uso de um derivado de glicolipídeo, como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que é parapreparação de um medicamento para tratar uma doença auto-imune.

34. Uso de um derivado de glicolipídeo, como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que é parapreparação de um medicamento para tratar uma doença alérgica.

35. Uso de um derivado de glicolipídeo, como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que é parapreparação de um medicamento para tratar uma doença em que célulasNKT ou estímulo a células NKT participam na deterioração das condições dadoença.