WO2007004705A1 - 糖脂質誘導体及びそれを有効成分とする治療剤 - Google Patents

糖脂質誘導体及びそれを有効成分とする治療剤 Download PDF

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WO2007004705A1
WO2007004705A1 PCT/JP2006/313519 JP2006313519W WO2007004705A1 WO 2007004705 A1 WO2007004705 A1 WO 2007004705A1 JP 2006313519 W JP2006313519 W JP 2006313519W WO 2007004705 A1 WO2007004705 A1 WO 2007004705A1
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Sachiko Miyake
Takashi Yamamura
Tetsuya Toba
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Japan As Represented By President Of National Center Of Neurology And Psychiatry
Asubio Pharma Co., Ltd.
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    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Definitions

  • Glycolipid derivatives and therapeutic agents containing the same as active ingredients are provided.
  • the present invention includes multiple sclerosis, myasthenia gravis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, 'Siedalen syndrome, scleroderma, polymyositis, skin
  • Dermatomyositis type I diabetes, idiopathic thrombocytopenic purpura, Hashimoto's disease, Basedow's disease, pernicious anemia, Addison's disease, atrophic gastritis, hemolytic anemia, Crohn's disease, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, book Pemphigus, pemphigoid, vascular inflammation signs, autoimmune hemolytic anemia, Good Pastier syndrome, lupus nephritis and other autoimmune diseases and bronchial asthma, atopic asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, Novel glycolipid derivatives useful for allergic diseases such as urticaria, hay fever, drug allergy, contact dermatitis and rejection of organ transplants, and pharmaceutically acceptable hydrates, solvates thereof and the like It relates to therapeutic drugs.
  • the immune system inherently distinguishes between self and non-self, and rejects non-self by an immune response and induces immune non-response to the self to maintain the homeostasis of the living body.
  • the maintenance of immune unresponsiveness to self-components has failed, and the pathology in which the immune system has attacked self is “autoimmune disease”, and immunity induced against non-self antigens (foreign foreign substances).
  • autoimmune disease the pathology in which the immune system has attacked self
  • immunity induced against non-self antigens foreign foreign substances.
  • a condition in which the response has caused inconvenience to the living body due to an excessive reaction is considered “allergy”.
  • NKT cells are lymphocytes that express both the NK cell marker (NKT receptor) and the T cell antigen receptor (TC), while T cells recognize peptides bound to MHC.
  • NKT receptor NK cell marker
  • TC T cell antigen receptor
  • Glycolipid derivatives presented on non-polymorphic CD ld molecules are recognized as antigens, and a large amount of site-in is produced in a very short time when stimulated by TCR. .
  • Galactosylceramide reported as the first glycolipid derivative ligand that activates NK T cells in a CD ld-restricted manner, reveals that it exhibits antitumor activity and immunostimulatory activity. (See Non-Patent Document 1 and Patent Document 1). In addition, the present inventors shortened the carbon chain length of the sphingosine base of H-GC.
  • OCH is expressed as follows: Thl / Th2 immune balance is biased to Th2, animal model of multiple sclerosis, an autoimmune disease: mouse experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and rheumatoid arthritis animal model : Reported to show high efficacy in collagen-induced arthritis (CIA) (see Non-Patent Documents 2 to 4 and Patent Document 2).
  • EAE mouse experimental autoimmune encephalomyelitis
  • CIA collagen-induced arthritis
  • the expression of the action of 0CH represented by the formula (III) in the above-mentioned animal model of autoimmune disease is expressed as “active, sub-thresholdion” by the production of Th2 type suppressive site force in from the immunocompetent NKT cells. It can be understood that it is based on
  • NKT cells have been reported to act as effector cells involved in pathological deterioration in autoimmune disease models such as arthritis and bronchial asthma models (see Non-Patent Document 5). Therefore, if a pharmacotherapy that suppresses the function of NKT cells in such a pathological condition can be established, it will lead not only to the prevention and treatment of autoimmune diseases, but also to the treatment of allergic diseases. However, there has been no known effective pharmacotherapy based on the suppression of NKT cell function.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 3088461
  • Patent Document 2 W020G3 / G16326
  • Non-Patent Document 1 T. Kawano et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1 998, 95, 5690
  • Non-Patent Document 2 K Miyamoto et al., Nature 2001, 413, 531
  • Non-Patent Document 3 A. Chiba et al., Arthritis Rheum. 2004, 50, 30
  • Non-Patent Document 4 T. Yamamura et al., Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 561
  • Non-Patent Document 5 Akbari et al., Curr. Opin. Immunol. 2003, 15, 627 Disclosure of the Invention
  • the present invention provides effective safety in autoimmune diseases, allergic diseases and diseases in which NKT cells are known to be involved in pathological deterioration by suppressing the function of NKT cells. It aims to provide high improvement and therapeutic drugs.
  • the present invention also acts as a ligand for CDld-restricted NKT cells, but hardly induces the production of site-in force such as IL-4 and IFN-a from NKT cells. It is intended to provide glycolipid derivatives and pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
  • the present inventors have synthesized glycolipid derivatives capable of controlling autoimmune responses and have been working on the development of therapeutic agents for autoimmune diseases (02003/016326; W02004 / 072091; Karl 0. A. Yu et al., Pro Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 3383).
  • a-GC a-GC
  • R 1 represents an aldobilanose residue
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • A represents one CH 2 —, one CH (OH) —CH 2 —, or one CH ⁇ CHCH 2 —
  • Z represents 1 0_ or 1 CH 2 —
  • Z is — 0_
  • X represents an integer of 4 to 16
  • y represents an integer of 26 to 35
  • Z represents — 0—.
  • x represents an integer from 17 to 25
  • y represents an integer from 0 to 35
  • Z represents —CH 2 — and X represents an integer from 4 to 15
  • y represents an integer from 26 to 35.
  • ASG Arthritis suppressor glycol ipid
  • ASG represented by the formula (I) suppresses cell infiltration mainly of eosinophils into the respiratory tract in animal models of bronchial asthma, such as IL-5 and IL-13 in the alveolar lavage fluid. Suppresses site-in production and suppresses airway hypersensitivity. That is, the present inventors have shown that ASG represented by the formula (I) suppresses autoantibody-induced inflammatory reaction, autoimmune diseases such as autoimmune arthritis, and alleles such as bronchial asthma.
  • Figure 1 is a graph showing the inhibitory effect (arthritis score) of synthetic glycolipid derivatives in K / BxN serum transfer arthritis.
  • Figure 2 is a graph showing the inhibitory effect (pathological score) of synthetic glycolipid derivatives in K / BxN serum transfer arthritis.
  • Fig. 3 is a graph showing the inhibitory effect (arthritis score in the absence of NKT cells) of synthetic glycolipid derivatives in K / BxN serum transfer arthritis.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of the compound of the present invention on NKT cells.
  • FIG. 5 is a graph showing the effect of pre-administration of the compound of the present invention on NKT cells.
  • FIG. 6 is a graph showing the inhibitory effect of cell infiltration in alveolar lavage fluid in the bronchial asthma model of the compound of the present invention.
  • FIG. 7 is a graph showing the inhibitory effect of cytokines in the alveolar lavage fluid in the bronchial asthma model of the compound of the present invention.
  • FIG. 8 is a graph showing the suppression effect of airway resistance in the bronchial asthma model of the compound of the present invention.
  • FIG. 9 is a graph showing the inhibitory effect of cell infiltration in alveolar lavage fluid in the bronchial asthma model of the compound of the present invention.
  • FIG. 10 is a graph showing the inhibitory effect of cytokines in alveolar lavage fluid in the bronchial asthma model of the compound of the present invention.
  • FIG. 11 is a graph showing the inhibitory effect of airway resistance in alveolar lavage fluid in a bronchial asthma model of the compound of the present invention. 6313519 Best Mode for Carrying Out the Invention
  • the autoimmune diseases include, for example, multiple sclerosis, myasthenia gravis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Siegren's syndrome, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, type I diabetes, idiopathic platelets Reduced purpura, Hashimoto's disease, Graves' disease, pernicious anemia, Addison's disease, atrophic gastritis, hemolytic anemia, Crohn's disease, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, pemphigus, pemphigoid, vasculitis syndrome, autologous Examples include immune hemolytic anemia, Good Pastier syndrome, and Lubus nephritis.
  • allergic diseases in the present invention include bronchial asthma, atopic asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, urticaria, hay fever, drug allergy, contact dermatitis, rejection of organ transplantation Reactions are listed.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes compounds of the general formulas (la), (lb), (Ic) and (Id).
  • n represents an integer of 0 to 35
  • R 1 , 2 and A are as defined above.
  • aldopyranose residue represented by R 1 include a-D-darcosyl, a-D-galactosyl, hi-D-mannosyl, ⁇ -D-darcosyl, i3 -D-galactosyl; 6-D-mannosyl, 2-deoxy-2-amino-Q!
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, preferably a hydrogen atom.
  • ⁇ represents —CH 2 —, one CH (OH) _ CH 2 — or — CH ⁇ CHCH 2 —, preferably one CH 2 — or one CH (0H) —CH 2 —, particularly preferably Is one CH (OH) _ CH 2 —.
  • m represents an integer of 17 to 25, preferably an integer of 17 to 22.
  • n represents an integer of 0 to 35, preferably 15 to 35, more preferably 18 to 31, and most preferably 20 to 28.
  • aldopyranose residue represented by R 1 examples include Q! -D-darcosyl, -D-galactosyl, Q! _D-mannosyl, ⁇ -D_darcosyl, ⁇ -D-galactosyl, ⁇ -D-mannosyl, 2-deoxy-2-amino- ⁇ -D-galactosyl, 2-deoxy-2-amino- ⁇ - ⁇ _galactosyl, 2-deoxy_2-acetylamino -Q!
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, preferably a hydrogen atom.
  • ⁇ represents — CH 2 —, — CH (OH) — CH 2 — or — CH ⁇ CHCH 2 —, preferably 1 CH 2 — or 1 CH (0H) — CH 2 —, particularly preferably Is one CH (0H) —CH 2 —.
  • p represents an integer of 4 to 16, preferably an integer of 12 to 16.
  • Q represents an integer of 26 to 35, but is preferably an integer of 26 to 32.
  • aldopyranose residue represented by R 1 include bis-D-darcosyl, a; galactosyl, Q! -D-mannosyl, ⁇ -D-darcosyl, ⁇ -D-galactosyl, ⁇ -D-mannosyl, 2-deoxy-2-amino-Q!
  • _D-galactosyl 2-deoxy_2-amino- j6-D-galactosyl, 2-deoxy-2 -Acetylamino-a-galactosyl, 2-deoxy-2-acetylamino-j6-D-galactosyl, 3-D-aroviranosyl, j6-D-altoviranosyl, 6-D-idosyl, etc.
  • Particularly preferred are a-D-glucosyl, ⁇ -D-galactosyl, a-D-mannosyl, 2-deoxy-2-amino- ⁇ -D-galactosyl, 2-deoxy-2-acetylamino- ⁇ -D.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, preferably a hydrogen atom.
  • PT / JP2006 / 313519 A represents one CH 2 -one CH (0H) —CH 2 — or —CH ⁇ CHCH 2 —, preferably one CH, or _CH (0H) one CH, —, particularly preferably
  • r represents an integer of 16 to 25, preferably an integer of 16 to.
  • s represents an integer of 0 to 35, preferably 15 to 35, more preferably 18 to 31, and most preferably 20 to 28.
  • R 1 Preferred examples of the aldopyranose residue represented by are: a-D-darcosyl, ⁇ -D-galactosyl, a_D-mannosyl, ⁇ -D-darcosyl, ⁇ -D-galactosyl, ⁇ -D-manno Sil, 2-deoxy-2-amino--D-galactosyl, 2-deoxy-2-amino-] 6-D-galactosyl, 2-deoxy-2-acetylamino-a-D-galactosyl, 2 -Deoxy-2-acetylamino- ⁇ — ⁇ -lactosyl, -D-aroviranosyl,) S-D-altoviranosyl, ⁇ 6-D-idosyl and the like, particularly preferably a-
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, preferably a hydrogen atom.
  • ⁇ represents _CH 2 —, one CH (OH) — CH 2 — or one CH ⁇ CHCH 2 —, preferably one CH 2 — or one CH (0H) one CH 2 —, particularly preferably — CH (0H) —CH 2 —.
  • t represents an integer of 4 to 15, preferably 12 to 15 Is an integer.
  • u represents an integer of 26 to 35, but is preferably an integer of 26 to 32.
  • glycolipid derivative represented by the formula ⁇ ) can be synthesized by various methods. For example, in the case of derivatives (la) and (lb) in which ⁇ is 0-0, synthesis is performed according to the method described below. can do. These methods will be described in turn below.
  • compound (Via) is obtained from known starting material (IVa). (W02004 / 072091; K. Murata et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 2398).
  • compounds (IVb) and (IVc) are obtained according to known methods (for example, M. Mori et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2 176), and a double bond moiety is added to compound (IVb).
  • Reduction to convert to compound (VIb) (Step 1).
  • Compound (Vila), (Vllb), (VIIc) is obtained from compound (Via), (VIb), (IVc) (step 2).
  • Compound (Villa), (VII) is obtained by selective reduction of the azide group and subsequent amidation reaction. Obtain (VHIb) and (VIIIc) (step 3).
  • Compound (Xa), (Xb), (Xc) is obtained by the glycosylation reaction of compound (Vila), (Vllb) or (VIIc) and compound (IX) (step 4).
  • Compounds (XIa), (Xlb), and (XIc) are obtained by selective reduction of the azide group of compounds (Xa), (Xb), and (Xc), followed by an amidation reaction.
  • Compound (Via) can be synthesized from known starting material (IVa). Further, compounds (IVb) and (IVc) can be obtained according to a known method, and (IVb) can be converted to compound (VIb).
  • x is as defined above, and R 3 and R 4 may be the same or different, hydrogen atom, methyl group, ethyl group, isopropyl group, methoxy group, ethoxy group, trifluoromethyl, Alkyl group, methyl group, ethyl group, isopropyl group, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, nitro group, methoxy group, methoxymethyl group, which may be substituted with a group, chlorine atom, fluorine atom, etc.
  • T JP2006 / 313519 An aralkyl group which may be substituted with a nitro group, a methoxy group, a methoxymethyl group, a trifluoromethyl group, or the like, or R 3 and R 4 together represent a cyclic structure to which they are bonded.
  • R 5 is benzyl, P-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, P-methoxymethyloxybenzyl, P-benzyloxybenzyl Group, 3, 4-dimethoxybenzyl group, diphenylmethyl group, di (P-nitrophenyl) methyl group, M represents Li, MgCl, MgBr, Mgl, Z represents chlorine atom, bromine atom, iodine Indicates an atom. )
  • Compound (Vi a) is obtained.
  • compound (IVb) is converted into jetyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, xylene, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane,
  • a base such as sodium acetate, potassium acetate, sodium carbonate, or sodium bicarbonate
  • a solvent such as methanol, water, ethanol, isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof, if necessary, together with hydrazine or tosylhydrazine 30
  • Compound (VI b) can be obtained by stirring at ⁇ 150 ° C or by hydrogenation at room temperature in the presence of Pd- (, Pd-CaC0 3 -Pb, Pd-BaS0 4 , P t 0 2 etc.
  • the compound (Vi a) obtained in Step 1 can be converted into the compound (Vi l a) or (Vl l b).
  • the compound (VI b) or (I Vc) obtained in step 1 can be converted into the compound (VI I c).
  • R 6 and R 7 may be the same or different ⁇ hydrogen atom, methyl group, ethyl group, isopyl group, methoxy group , Xtoxyl group, trifluoromethyl group, chlorine atom
  • R 6 and R 7 are propylene which forms a cyclic structure that binds together.
  • PT / JP2006 / 313519 N butylene, pentylene, A, represents one CH 2 — or one CH ⁇ C HCH 2 —.
  • the compound is subjected to 0-200 ° C with an acetalization reagent in an inert solvent such as jetyl ether, dioxane, benzene, toluene, xylene, in the presence of an organic acid or an inorganic acid in a solvent-free condition, preferably
  • an acetalization reagent in an inert solvent such as jetyl ether, dioxane, benzene, toluene, xylene, in the presence of an organic acid or an inorganic acid in a solvent-free condition, preferably
  • the target compound (Vila) can be obtained by reacting at 20 to 120 ° C.
  • the acetylating reagents include: acetone, 2,2-dimethoxypropane, 2-methoxypropene, 2-ethoxypropene, benzaldehyde, benzaldehyde dimethyl acetal, cyclohexanone, cyclohexano Dimethyl caseyl, cyclopentone, cyclopentone dimethylase, etc. can be used.
  • acetone 2,2-dimethoxypropane, 2-methoxypropene, 2-ethoxypropene, benzaldehyde, benzaldehyde dimethyl acetal, cyclohexanone, cyclohexano Dimethyl caseyl, cyclopentone, cyclopentone dimethylase, etc.
  • tritylation or silylation of the primary hydroxyl group followed by arylmethylation of the other secondary hydroxyl group followed by detritylation yields compound (VI lb) Can be obtained.
  • Examples of the conditions for tritylation or silylation include, for example, 0.8 to 2 equivalents of trityl bromide, trityl chloride or trimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, phenyldimethylsilyl chloride, t-ptyl trifluoromethanesulfonate.
  • a base such as sodium, potassium hydride, sodium, potassium, triethylamine, diisopropylpyrutamine, pyridine, lutidine, etc., 150 ° C to 120 ° C, preferably -20 ° Examples include conditions for reaction at C to 80 ° C.
  • aryl methylating agent benzyl chloride, benzyl bromide, P-methoxybenzyl chloride, m-methoxybenzyl chloride, p-nitrobenzene chloride, p-nitrobenzene bromide, etc.
  • reaction conditions for aryl methylation the above-mentioned conditions for tritylation can be used.
  • detritylation conditions various methods described in “Practical Groups In Organic Synthesisj” (John Wiley Sons) and the like can be used, for example, under solvent-free conditions, or with methylene chloride, black mouth.
  • solvents such as form, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, xylene, dioxane, water, methanol, ethanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, Reaction in the presence of acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or copper (II) sulfate at 50 ° C to 150 ° (: preferably 20 ° C to 100 ° C)
  • the desilylation conditions include tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, black mouth form, 1,2-dichloroethane, etc.
  • the compound obtained by this reaction can be used as it is as a raw material for the next step as it is, but a purification method generally used as required, for example For example, it may be used after being purified by recrystallization or column chromatography.
  • the compound (Villa), (Vlllb), (VIIIc) is converted into an amide group. ) Can be obtained.
  • compound (Vila), (Vllb) or (VIIc) is converted into a metal reagent such as zinc hydrochloric acid or lithium aluminum hydride, or triarylphosphine such as triphenylphosphine, trimethylphosphine, triethylphosphine or tryptylphosphine.
  • the azide group can be formed by treatment with fin or trialkyl phosphine, or by hydrogenation at room temperature in the presence of Pd-C, Pd-CaC0 3 -Pb, Pd-BaS0 4 , Pt0 2 etc.
  • Activators of carboxylic acids in inert solvents such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofurofuran, dioxane, acetonitrile, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide
  • the target compound (Villa), (VHIb) or (VIIIc) is obtained by reacting with the corresponding carboxylic acid at ⁇ 50 ° C. to 120 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 80 ° C.
  • the activating agents for carboxylic acid include: tetrachlorobenzene, acetic anhydride, acetyl chloride, ethyl chloride, 2-iodo-1-methylpyridinium, 2-iodoiodide Mouth Rupyridinum, diphenylphosphinyl chloride, N, N, -dicyclohexyl carpositimide (DCC), N-hydroxybenzoylazole / DC (:, ketyl-3- (3-jetaluminopropyl) carposide imide, Examples thereof include ethoxyacetylene, trimethylsilylethoxyacetylene, carposiimidazole, diphenylphosphoryl azide, jetylphosphoryl cyanidate, etc.
  • an acid such as p-toluenesulfonic acid or polyphosphoric acid or
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine may be added.
  • the compound obtained by this reaction can be used as it is as a raw material for the next step as it is, but it may be used after purification by a generally used purification method, for example, recrystallization or column chromatography.
  • R 5 ′, R 6 , R 7 , x and A ′ are as defined above
  • R 8 represents an aldoviranosyl group in which a hydroxyl group or an amino group is protected
  • L is a chlorine atom, bromine Atom, fluorine atom or iodine atom.
  • Residues include 2, 3, 4, 6-tetra-0-benzyl-D_darcosyl, 2, 3, 4, 6-tetra-0-benzyl-D-galactosyl, 2, 3, 4 , 6-Tetra-0-benzyl-D-mannosyl, 3, 4, 6-tri-0-benzyl-2-deoxy-2- (tert-butoxycarbonylamino) -D-galactosyl, 3, 4, 6-tri-0-benzyl-2-deoxy-2-acetylamino- D-galactosyl, 2, 3, 4, 6-tetra-0_benzyl-D-aroviranosyl, 3, 4, 6-tetra-0 -Benzyl- j6 -D -Altopyranosyl, 2, 3, 4, 6-tetra-0-benzyl- i6 -D-idosyl, 3, 4, 6_tri-0-benzyl-2-de
  • the compound (Xa), (Xb) or (Xc) obtained by this reaction can be used as it is as a raw material for the next step as it is.
  • a purification method generally used such as recrystallization or column chromatography, can be used. It may be used after being purified by chromatography.
  • the compound (XIa), (Xlb) or (XIc) can be obtained. Further, a compound (XIa), (Xlb) or (XIc) can be obtained by a glycoside reaction of the compound (Villa), (VHIb) or (VIIIc) obtained in Step 3 with the compound (IX). it can.
  • R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , x, y and A ′ are as defined above.
  • Conversion of compound (Xa), (Xb) or (Xc) to compound (Xla), (Xlb) or (Xlc) can be carried out by the same method as in Step 3. Further, the conversion from the compound (Villa), (VHIb) or (VIIIc) to the compound (Xla), (Xlb) or (Xlc) can be carried out by the same method as in Step 4.
  • the compound obtained by this reaction can be used in the next step as it is. If necessary, it may be used after purification by a commonly used purification method such as recrystallization or column chromatography.
  • Compound (la) can be obtained by degassing and demethylating the compound (Xla) obtained in step 5 or by dearylizing the compound (Xlb) or (Xlc). Or (lb). 2
  • R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , x, y, A and A ′ are as defined above.
  • the conditions for deacetalization and dearylmethylation various methods described in “Protective Groups In Organic Synthesis (John Wiley & Sons), etc.” can be used.
  • the conditions for deacetalization include step 2
  • the conditions for dealaryl methylation are as follows: methanol, ethanol, 2-propanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc.
  • Pd—C, Pd (0H) 2 , P to 2, etc. 4-methylcyclohexene is added and heated to reflux, or hydrogenated at room temperature.
  • the compound obtained by this reaction can be purified by a commonly used purification method, for example, recrystallization or column chromatography, if necessary.
  • glycolipid derivatives represented by the general formula (I) derivatives (Ic) and (Id) in which Z is —CH 2 — can be synthesized, for example, by the method shown below. Hereinafter, these methods will be described in order, but the synthesis method is not limited thereto.
  • A is —CH 2 _ or —CH (0H) CH 2 —.
  • known starting materials (Xlla) eg Sabino, AA etc. Tetrahedron L ett. 2002, 43, 2819; Toba, T. et al. Te rahedron Le 1. 2005, 46, 5043
  • known starting materials (Xllb) eg Best mann, H. L et al. Ange w. Chem. 1991, 103 78
  • known starting materials (XIIc) for example, Chen, L et al., Tetrahedron Lett.
  • (Xlla), (Xllb), or (XIIc) is converted into compounds (XlVa), (XlVb), and (XIVc) (step 7), and then oxidized to compounds (XVa), (XVb) ) And (XVc) are obtained (step 8).
  • Compounds (XVa), (XVb), (XVc) and known ethynylaldopyranose derivatives (XVI) eg Dondoni, A. et al .; L Org. Chem. 200 2, 67, 4475; Toba, T. et al., Te t rahedron Le U.
  • Known starting materials (XXI) Toyota, M. et al. Heterocycles 1995, 40, 115) and known starting materials (XVI) (eg Dondoni, A. et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 4475; Toba , T et al. Tetrahedron Lett.
  • (XXV) is obtained (step 16). After protecting the hydroxyl group of the compound (XXV), only the protecting group of the primary hydroxyl group is selectively deprotected and converted to the compound (XXVI) (step 17). XX VIII) is obtained (step 18). The desired compound Uc) or (Id) is obtained by deprotecting all protecting groups of compound (XXVIII).
  • Known starting materials Known starting materials (Xlla) (eg Sabino, AA and Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2819; Toba, T. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5043) or known starting materials (Xllb) ( For example, from Bestmann, HJ et al. Angew. Chem. 1991, 103, 78), or from known starting materials (XIIc) (eg Chen, X. et al. Tet rahedron Lett. 2002, 43, 3529), the formula (XlVa) , (XlVb), (XIVc)
  • R 9 and R l () may be the same or different, a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, a substituted 9 represents an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or R 1 () represents a propylene group, butylene group, or pentylene group that forms a cyclic structure to which they are bonded together.
  • R 11 and R 12 may be the same or different, benzyl group, P-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, P-methoxymethyloxybenzyl group, p-benzyloxybenzyl group 3, 4-dimethoxybenzyl group, diphenylmethyl group, di (P-nitrophenyl) methyl group, methoxymethyl group, benzyloxymethyl group, p-methoxybenzyloxy group, nitrobenzyloxy group, 2, 2,2_Trichloro-orthoethoxymethyl group, tetrahydrobiryl group. )
  • a solvent that does not participate in the reaction such as tetrahydrofuran, ether, toluene, hexamethylphosphoric amide, etc., or a mixed solvent thereof corresponding to the corresponding phosphonium salt or alkylphosphonic acid ester
  • a base such as sodium, potassium, sodium hydride, potassium hydride, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, bis (trimethylsilyl) amide, bis ( ⁇ methylmethyl) amidolithium, etc.
  • the target compound (XlVa) or (XlVb) is prepared by adjusting (Xllla) or (Xlllb), which is a linear compound, and reacting with the compound (Xlla), (Xllb) or (XIIc) under the same conditions. ) Or (XIVc) unsaturated compounds can be obtained.
  • the target compound (XlVa), (XI Vb) or (XIVc) can be obtained by reducing the unsaturated compound.
  • Various conditions described in “New Experimental Chemistry Course” can be used as the conditions for the reduction of the double bond.
  • Pd- C, Pd (0H) 2 , Pt0 2 , R -C, R in solvents that do not participate in reactions such as methanol, ethanol, 2-propanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc.
  • TJP2006 / 313519 In the presence of a transition metal catalyst such as u-C, 4-methylcyclohexene is added and heated to reflux, or hydrogenated at room temperature.
  • the compound (XlVa), (XlVb) or (XI Vc) obtained by the above method can be used as a raw material for producing the compound (XVa), (XVb) or (XVc) as it is. Depending on the method, it may be used after purification by a commonly used purification method such as recrystallization or column chromatography.
  • Compound (XVa), (XVb), (XVc) can be obtained by oxidation of compound (XlVa), (XlVb) or (XIVc) obtained in step 7. To) ⁇
  • the compounds (XVa), (XVb) and (XVc) obtained by this reaction can be used as they are as raw materials for the next step.
  • the purification methods commonly used as needed, such as recrystallization and It may be used after purification by column chromatography.
  • the compound (XVa), (XVb), or (XVc) obtained in Step 8 is a known ethynylaldovylanose derivative (XVI) (for example, Dondoni, A. and J. Org. Chem. 2002, 67, 4475). Toba, ⁇ , et al. Te rahedron Le 1.005, 46, 5043) and then reducing the unsaturated bond to give compounds (XVIIa), (XVIIb), (XVIIc)
  • terminal alkyne derivative can be carried out by various methods.
  • terminal alkyne derivative can be converted into methylene chloride, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene.
  • 1 to 78 ° to 150 ° (: preferably 1 to 2 equivalents of triethylamine, diisopropylethylamine, at 78 to 50 ° C, Pyridine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5, 4, 0] -7 -undecene (DBU) and other organic bases, or sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, carbonic acid Cesium, cesium fluoride, sodium, potassium, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium After treatment with an inorganic base such as ethylate, potassium tert-butoxide, n_ptyllithium, lithium diisopropylamide, bis (trimethylsilyl) amido potassium, bis (trimethylsilyl) amidolithium, etc. 78 ⁇ 150 ° C, preferred Alternatively, it
  • the reduction of the unsaturated bond is carried out using an excess amount of diimide produced by oxidation of hydrazine, decomposition of azodicarboxylate, intermediate decomposition of N-sulfonyl hydrazide, etc. as a reducing agent.
  • reaction can also be carried out under conditions of reaction at 50 ° C, preferably 50 to 100 ° C.
  • the compounds (XVIIa), (XVIIb), and (XVIIc) obtained by this reaction can be used as they are as raw materials for the next step as they are.
  • purification methods generally used as necessary such as recrystallization and column chromatography. It may be used after being purified by one.
  • Compound (XVIIa), (XVIIb) or (XVIIc) obtained in Step 9 can be converted to compound (XVIIIa), (XVIIIb) or (XVIIIc).
  • Compound (XVIIa), (XVIIb) or (XVIIc) is converted into methylene chloride, 1,2-dichloroethane, black mouth form, carbon tetrachloride, acetonitrile, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, In an inert solvent such as ethyl acetate dimethylformamide, such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • an inert solvent such as ethyl acetate dimethylformamide, such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • the compound obtained is 1 to 50 equivalents in an inert solvent such as acetonitrile, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and the like.
  • the reaction is carried out at 0 to 200 ° C., preferably 20 to 120 ° C., with an azidating agent such as sodium azide, lithium azide, tetraptyl ammonium azide and the like.
  • a base such as liethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, or hydrogen carbonate may be added. Good.
  • the compound (XVIIIa), (XVIIIb), or (XVI lie) obtained by this reaction can be used as it is as a raw material for the next step as it is, but if necessary, generally used purification methods such as recrystallization and column chromatography. It may be used after purification by chromatography.
  • Compound (XXa), (XXb) is obtained by reducing the azide group of compound (XVIIIa), (XVIIIb), or (XVillc) obtained in step 10 to an amino group and then amidating it. Or can lead to (XXc).
  • compound UVIIIa), (XV.IIIb), or (XVIIIc) is converted to a metal reagent such as zinc / hydrochloric acid, lithium aluminum hydride, or the like, or phosphine phosphate, trimethylphosphine, triethylphosphine, Treat with triarylphosphine or trialkylphosphine such as butylbutylphosphine or hydrogenate at room temperature in the presence of Pd-C, Pd-CaC0 3 -Pb, Pd-Ba S0 4 , Pt0 2 etc.
  • a metal reagent such as zinc / hydrochloric acid, lithium aluminum hydride, or the like, or phosphine phosphate, trimethylphosphine, triethylphosphine, Treat with triarylphosphine or trialkylphosphine such as butylbutylphosphine or hydrogenate at room temperature in the presence of Pd-C, Pd-Ca
  • the compound (XXa), (XXb), or (XXc) can be derived by selectively reducing an azide group to an amino group and then amidating with a carboxylic acid.
  • the amidation reaction is “Compendium for Organic Synthesis (Wiley-Interscience; A Division of John Wiely & Sons)” etc.
  • the various methods described in can be used.
  • the amine compound is inactive such as methylene chloride, black mouth form, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofurofuran, dioxane, acetonitrile, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, etc.
  • Carbonic acid activation reagents include silicon tetrachloride, acetic anhydride, and chloride.
  • Cyl chloroethyl carbonate, iodide 2 5-iodo- ⁇ methylpyridinium, 2-chloro- ⁇ methylpyridinium iodide, diphenylphosphinyl chloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-Hydroxybenzotriazole / DC C, Ethyl Hydrochloride-3- (3-Gethylaminopropyl) Carpositimide, Ethoxyacetylene, Trimethylsilyl Ethoxyacetylene, Carposiimidazole, Diphenylphosphoryl Azide And jetyl phosphoryl cyanidate.
  • p-toluenesulfonic acid polyphosphoric acid, etc. or triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 2,6-lutidine, dimethylaminopyridine, etc.
  • Activators such as base, N-hydroxybenzotriazole, ⁇ hydroxy-7-azabenzotriazole may be added.
  • the compound obtained by this reaction can be used as it is as a raw material for the next step as it is, but may be used after purification by a generally used purification method, for example, recrystallization or column chromatography.
  • Step 11 Compound (XXa), (XXb) or (XXc) obtained in Step 1 1 is deacetalized and dearylized to give compound ( Ic) or (Id) can be obtained. Prolapse
  • A represents —CH 2 — or —CH (OH) CH 2 —, and x, y, RR 2 , R 8 , R 9 , 10 , 11 and R 12 are as defined above.
  • the deprotection conditions various methods described in “Protective Groups In Organic Synthesis” (John Wiley Sons) and the like can be used.
  • the conditions for deacetalization include mixing of inert solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, dioxane, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene, and xylene.
  • inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, organic acid such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or inert solvent, tin chloride, aluminum chloride, dimethyl bromoborane, trifluoro
  • a soft nucleophile such as thiophenol
  • a Lewis acid such as oloborangetyl ether complex or trimethylsilyl iodide
  • the conditions for dealyl methylation include Pd- (, Pd (0H) 2 in a solvent that does not participate in the reaction, such as methanol, ethanol, 2-propanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and dimethylformamide.
  • Pt0 2, Rh- C the presence of a transition metal catalyst such as Ru-C, 4 - or flow instead heated by addition of cyclohexene methylcyclohexane, or condition for hydrogenation at room temperature, tin chloride in an inert solvent, Stirring with Lewis acids such as aluminum chloride, trifluoroporanjethyl ether complex, and trimethylsilyl iodide TJP2006 / 313519
  • Examples of the method include stirring with an oxidizing agent such as DDQ and CAN in an inert solvent, and a method using electrooxidation.
  • an oxidizing agent such as DDQ and CAN in an inert solvent
  • the compound obtained by this reaction can be purified by a commonly used purification method, for example, recrystallization or column chromatography, if necessary.
  • the compound (XXII) obtained by this reaction can be used as a raw material for the next step as it is. It can be used after it is purified by a commonly used method such as recrystallization or column chromatography. Also good.
  • the derivatization to sulfonic acid X steal and the azidation reaction can be carried out by the method shown in Step 10.
  • the compound (ii) obtained by this reaction can be used as a raw material for the next step as it is, but it can be used after purification by a commonly used purification method such as recrystallization or column chromatography. Good.
  • R 13 is an alkyl group which may be substituted, an aralkyl group which may be substituted, a silyl group which may be substituted, An acyl group which may be substituted, an alkoxycarbonyl group which may be substituted, or an alkylaminocarbonyl group which may be substituted.
  • the method shown in Step 12 can be used.
  • the above protecting group is introduced at a low temperature, preferably _78 ° C-20 ° C by utilizing the difference in reactivity, or a catalytic amount to 1.2 equivalents of di-n-ptyls.
  • Increase the selectivity of primary hydroxyl groups by adding zoxide, or trityl chloride It can be carried out by using 1 to 1.5 equivalents of a protective agent having a large steric hindrance such as lid, t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldiphenyl silyl triflate.
  • the conditions for t-butyldimethylsilylation include 0.8 to 2 equivalents of t-butyldimethylsilyl chloride or t-butyldimethylsilyl triflate, jetyl ether, tetrahydrofuranfuran, dioxane, benzene, toluene.
  • an inert solvent such as xylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, lithium carbonate, calcium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide
  • a base such as lithium, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium, potassium, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, etc. , —50 to ⁇ 0 ° (preferably, conditions of reacting at —20 to 80 ° C are mentioned.
  • the compound (XX IV) obtained by this reaction can be used as it is as a raw material for the next step as it is, but it can be used after purification by a commonly used purification method, for example, recrystallization or column chromatography. Also good.
  • Step 16 '-The azide group of compound (XXI V) obtained in Step 15 is selectively reduced to obtain an amine compound, which is condensed with carboxylic acid (XI X) to obtain compound (XXV).
  • XXI V carboxylic acid
  • the reduction of the azide group and the condensation reaction with the carboxylic acid can be carried out by the method shown in Step 11.
  • the compound (XXV) obtained by this reaction can be used as it is as a raw material for the next step as it is. It may be used after purification by a commonly used purification method such as recrystallization or column chromatography. .
  • R 14 represents hydrogen or OR 15
  • R 15 represents a benzyl group, P-methoxy'benzyl Group, p-nitrobenzyl group, p-methoxymethyloxybenzyl group, p-benzyloxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, diphenylmethyl group, di (p-diphenyl) Phenyl) methyl group, methoxymethyl group, benzyloxymethyl group, ⁇ -methoxybenzyloxy group, nitrobenzyloxy group, 2,2,2-trichloroethyl ethoxymethyl group, tetrahydroxyl group)
  • allyl methylating agent 0.8-5 equivalents can be protected with dimethyl ether, tetraheptafluorofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxy.
  • an inert solvent such as lithium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride
  • a base such as potassium hydride, sodium, calcium, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, etc.
  • the reaction is carried out at ⁇ 50 to 120 ° C., preferably at 20 to 80 ° C. Conditions are mentioned.
  • aryl methylating agents examples include benzyl chloride, benzyl bromide, P-methoxybenzyl chloride, m-methoxybenzyl chloride, P-nitrobenzil chloride, P-nitrobenzil bromide and the like.
  • alkoxymethylation method alkoxymethyl chloride or alkoxymethyl bromide is reacted under the same conditions as the above arylmethylating agent, or dialkoxymethane is converted into jetyl ether, dioxane, benzene, toluene, xylene.
  • Inorganic solvents such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or trimethyl sulfonic acid in an inert solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide
  • examples include a Lewis acid catalyst such as trimethylsilyl fluoromethanesulfonate, and a condition of stirring at 10 to 100 ° (: preferably 0 to 50 ° C.).
  • acetal-based protecting groups and protecting groups in which a t-butyl group is bonded to a heteroatom are inorganic such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid.
  • Deprotection can be made by reacting with an acid or organic acid at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C., so as to distinguish it from the hydroxyl protecting group of aralkyl ⁇ .
  • alkylcarbonyl and alkoxycarbonyl protecting groups include sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, lithium carbonate, and carbonate carbonate.
  • an aqueous solution of an inorganic base such as um
  • a metal alkoxide such as sodium methoxide, sodium ethoxide, or potassium ethoxide at a temperature of 20-100 ° C, preferably 0-50 ° C. It can be selectively deprotected in distinction from silyl, acetal and alkyl protecting groups.
  • the compound (XXVI) obtained by this reaction can be used as it is as a raw material for the next step as it is, but it can be used after purification by a commonly used purification method, for example, recrystallization or column chromatography. May be.
  • the carbon increase reaction from aldehyde to unsaturated compounds can be carried out by the method shown in Step 7.
  • the compound (XXVIII) obtained by this reaction can be used as a raw material for the next step as it is, but it can be used after purification by a commonly used purification method such as recrystallization or column chromatography as necessary. Also good.
  • Compound (Ic) or (Id) can be obtained by deacetalization and dearylmethylation of compound (XXVIII) obtained in step 18.
  • Step 6 the method shown in Step 6 can be used.
  • the compound obtained by this reaction can be purified by a commonly used purification method, for example, recrystallization or column chromatography, if necessary.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may be administered by itself, but other conventional pharmacologically acceptable publicly known methods can be used if desired. 6
  • preparations for the purpose of improving and treating autoimmune diseases, allergic diseases, or diseases that are known to be associated with NKT cells or NKT cell stimulation are associated with worsening of the disease state. it can.
  • the active ingredient can be administered orally or parenterally as a suitable dosage form such as capsules, tablets, injections, etc. alone or together with conventional excipients.
  • a capsule is prepared by mixing a powdery active ingredient with an excipient such as lactose, starch or a derivative thereof, or a cellulose derivative and filling it into a gelatin capsule.
  • an excipient such as lactose, starch or a derivative thereof, or a cellulose derivative
  • a binder such as sodium carboxymethyl cellulose, alginic acid, gum arabic and the like are added and kneaded. After granulating as necessary, a lubricant such as talc and stearic acid is added.
  • a conventional compression tableting machine for parenteral administration by injection, the active ingredient is dissolved in sterilized distilled water or sterilized physiological saline together with a solubilizing agent, and enclosed in ampoules to give an injectable preparation. If necessary, stabilizers and buffer substances may be included.
  • the autoimmune disease, allergic disease of the present invention or NKT cells or NKT cells or the stimulation of NKT cells is known to be involved in the worsening of the disease state.
  • it is usually O.OO lmg to 5000 mgZ / day, preferably 0.01 mg to 500 mg / day, more preferably 0. lmg-100mg / day Z people are appropriate.
  • Example 1 Synthesis of 1, 3—0—benzylidene D—arabinor 1, 2, 3, 4— Trico santeraol (compound 1) To a suspension of copper (I) iodide (2.14 g, 11.2 mmol) in dehydrated tetrahydride-furan (50 ml), add 1.58 M n-octadecylmagnesium bromide (49.5 mmol in tetrahydrofuran solution). The solution was added dropwise at 40 ° C and stirred at 10 ° C for 10 minutes. Then, the known 4,5-anhydrodraw 1,3-0-benzylidene D-arabitol (W02004 / 072091; K. Murata et al., J.
  • Example 2 1,3—0—benzylidene 2—0_methanesulfonirole D—arabinor 1, 2, 3, 4—synthesis of tricosantetraol (compound 2)
  • Compound 1 synthesized in Example 1 (1.64 g) , 3.44 ol) of dehydrated pyridine (30 ml) and black mouth form (30 ml) were added dropwise methanesulfonyl chloride (0.84 ml) at room temperature, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days overnight.
  • the reaction mixture was concentrated, then azeotroped with heptane (twice), and the resulting residue was dissolved in black mouth form (300 ml) and washed with water (twice).
  • Example 8 2—Hexacosanoylamino 1 1 0— (2, 3, 4, 6—tetra 1 0—benzyl 1 c3 ⁇ 4—D-galactopyranosyl) 1 3, 4—0-isopropylidene one! ) -Lipo-1, 3, 4- Trichosantoriol (Compound 8) Synthesis
  • the reaction mixture is diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, the organic layer is dried over sodium sulfate, filtered. PT / JP2006 / 313519 and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 2-Hexacosanoylamino 1-0-1 D-Galactoviranosyl 1 D-Ribo 1, 3, 4-Synthesis of Pensant Cosantoriol (Compound 1 2) TJP2006 / 313519 Known 4,5-anhydride 1, 3— 0—Benzylidene D—arabi® and n—icosylmagnesium bromide by the experimental procedure of Examples 1-7, 2— Amino 1 1 1 0— (2, 3, 4, 6—Tetra 0—Benzyl 1 a 1 D—Galactoviranosyl) 1 3, 4 1 0—Isopropylidene 1 D—Lipo — 1, 3, 4 The title compound was obtained from this and n-hexacosanoic acid by the experimental procedures of Examples 8 to 10.
  • Example 1 3 Synthesis of 2-hexoxacosanolamine 1 1 0— 1 D—Galactoviranosyl D—Ribault 1, 3, 4—Hepcosantoriol (Compound 13)
  • Example 15 5 2-Tetratriacontaminolumino 1 1 0—a — D—Galactopyranosyl D—Lipo 1, 3, 4 1 year old Kutadecant riol (Compound 15) Experiments of Examples 1-7 from the known 4,5-anhydrodraw 1,3—0—benzylidene D-arabitol and n-tridecylmagnesium bromide.
  • Example 1 7 2—Hexacosanoylamino 1— 0— Q! — Synthesis of D-galact pyranosyl D-ribone 1, 3, 4-tetracosanthriol (compound 17)
  • Example 1 8 2-Nonacosanoylamino 1 1 1 0— ⁇ —D—Galactopyranosyl-D—Lipo-1, 3,4-tetracosantoriol (Compound 18)
  • Example 1 9 2—Pen Evening Cosanoylamino 1—0—a—D—Galactoviranosyl I D—Ribault 3,4—Trichosantoriol (Compound 19)
  • Example 2 0: 2—Hep evening Cosanoylamino 1 1 0—en—D—Galactovirano Silou D—Ribault 1, 3, 4-—Tetracosantoriol (Compound 20)
  • Example 2 1 Synthesis of 2—Ocanocosanolamino 1—0—a—D—Galactovirano Silou D—Lipo 1, 3, 4—Tetracosan Triol (Compound 21)
  • Phosphonium salt (5.97 g, 10. Ommol) prepared from promoc decane and triphenylphosphine in THF (30 ml) suspension at 17.6 ⁇ ⁇ -butyllithium hexane solution (6.3 ml, 10. lnuno 1) was added dropwise, and the temperature was raised to 45 and stirred for 30 minutes.
  • Example 24 3R, 4S, 5R-4, 5—0—isopropylidene 1— ⁇ —D one (tetra-0-benzylgalacttoviranosyl) one 1-tetracosine 1,3,4,5-triol (Compound 24) Composition
  • the catalyst was removed by filtration through a membrane filter, and after concentration, the entire amount was dissolved in ethanol (3 ml), and together with Lindra's catalyst under a hydrogen atmosphere for 1 day. Stir. Since the raw material almost disappeared, the catalyst was filtered off with a membrane filter and concentrated to obtain an amine compound.
  • Arthritis score is 0: no symptoms
  • 1 small joint force such as fingers on the extremities, swollen redness of the book
  • 2 more than 2 small joints, or relatively large joints such as wrists and ankles
  • redness 3: Scoring and redness of one hand and the entire leg was considered.
  • 4 The total swelling of one hand and the leg was judged to have reached the maximum, and the sum of both hands and both legs was scored.
  • the compound was dissolved in 10% S0 / PBS, and 2 g / mouse was intraperitoneally administered twice a week from the day of blood serum administration.
  • the control mouthpiece group received only 10% DMSO / PBS.
  • the arthritis score was markedly suppressed by the application of the compound (see Figure 1).
  • C57BL / 6J mice (8 weeks old, female) Mononuclear cells were isolated from the liver, cultured with the compound for 48 hours, and cytokines in the supernatant were measured by ELISA. Cell proliferation response was measured by uptake of lithium thymidine
  • a-GC caused cell growth, IFN-a production, and IL-4 production, but the compound did not cause any reaction.
  • the slight tritium uptake seen at 30 ng / ml of the a-GC reaction as well as the production of small amounts of cytokines was observed in J «18 gene-deficient mice without NKT cells. As a result, it was confirmed that these reactions are NKT cell-dependent reactions (see Fig. 4).
  • the compound was administered to C57BL / 6J mice (8 weeks old, female) 3 times every 2 days and 2 / g / mouse intraperitoneally.
  • the control group received 10% DMS0 / PBS alone.
  • mononuclear cells were isolated from the liver, cultured with ⁇ -GC for 48 hours, cytokines in the supernatant were measured by ELISA, and cell proliferation response was measured by tritium thymidine incorporation. .
  • cytokines in the supernatant were measured by ELISA
  • cell proliferation response was measured by tritium thymidine incorporation.
  • the compound of the present invention suppresses the response of sputum cells to antigen stimulation (see FIG. 5).
  • C57BL / 6J mice (8 weeks old, female) were mixed with OVA 50 ig / mouse with Mum 2.25 mg / mouse and then administered intraperitoneally on Day 0 and Day 7.
  • OVA was inhaled three times every other day from Day 1 8 at a concentration of 10 mg / ml.
  • the compound was administered intraperitoneally at 2 g / mouse before inhalation.
  • mesacolin-induced airway resistance was measured using plethysmography. In comparison with the control group (0VA / DMS0), the airway resistance was suppressed in the compound administration group (see Fig. 8).
  • Balb / c mice (8 weeks old, female) were mixed with Olumbumin (OVA) mice with Alum 2.25 mg / mouse and administered intraperitoneally on Day 0 and Day 7. From Day 18, 0VA was inhaled at a concentration of 5 mg / ml for 3 consecutive days. The compound was administered intraperitoneally at 2 g / mouse before inhalation. The day after the final inhalation day, alveolar lavage was performed, and cellular components were examined. Cell infiltration was significantly suppressed in the compound-treated group compared to the control group (0VA / DMS0). Eosinophil infiltration, which is characteristic of asthma, was also markedly suppressed (see Fig. 9).
  • Balb / c mice (8 weeks old, female) were mixed with 0 VA 20 g / mouse with Alum 2.25 mg / mouse and administered intraperitoneally on Day 0 and Day 7.
  • Day 18 OVA was inhaled at a concentration of 5 mg / ml for 3 consecutive days.
  • the compound was administered intraperitoneally to mice before inhalation.
  • alveolar lavage was performed, and cytokines in the alveolar lavage fluid were measured using the ELISA method.
  • both the IL-5 and IL-13 were markedly suppressed in the compound administration group (see Fig. 10).
  • Balb / c mice (8 weeks old, female) were mixed with OVA 20 ⁇ g / mouse with Alum 2.25 mg / mouse and administered intraperitoneally on Day 0 and Day 7. From Day 18, OVA was inhaled three times every other day at a concentration of 5 mg / ml. The compound was intraperitoneally administered 2 ig / mouse before inhalation. The day after the last inhalation day, mesacolin-induced airway resistance was measured using plethysmography. In comparison with the control group (0VA / DMS0), airway resistance was suppressed in the compound administration group (see Fig. 11). Industrial applicability
  • the glycolipid derivative ASG represented by the above formula (I) suppresses an autoantibody-induced inflammatory reaction, and is used as a therapeutic agent for autoimmune diseases such as autoimmune arthritis and allergic diseases such as bronchial asthma. Useful.

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Abstract

式（I）：　（式中、R1はアルドピラノース残基を示し、R2は水素原子又は水酸基を示し、Aは−CH2−、−CH(OH)−CH2−又は−CH=CHCH2−を示し、Zは−O−又は-CH2-を示し、Zが−O−で、xが4～16の整数を示す場合、yは26～35の整数を示し、Zが−O−で、xが17～25の整数を示す場合、yは0～35の整数を示し、Zが−CH2−でxが4～15の整数を示す場合、yは26～35の整数を示し、Zが−CH2−でxが16～25の整数を示す場合、yは0～35の整数を示す）で表される糖脂質誘導体及びそれらを含有する自己免疫性関節炎等の自己免疫疾患、気管支喘息等のアレルギー疾患或いはNKT細胞或いはNKT細胞への刺激が病態悪化に関与することが知られている疾患の治療薬。

Description

糖脂質誘導体及びそれを有効成分とする治療剤
技術分野
本発明は、 多発性硬化症、 重症筋無力症、 関節リウマチ、 全身性 エリテマトーデス、' シエーダレン症候群、 強皮症、 多発性筋炎、 皮 明
膚筋炎、 I型糖尿病、 特発性血小板減少性紫斑病、 橋本病、 バセド ゥ病、 悪性貧血、 アジソン病、 萎縮性胃炎、 溶血性貧血、 クローン 病、 潰瘍性大腸炎、 自己免疫性肝炎、書天疱瘡、 類天疱瘡、 血管炎症 候群、 自己免疫性溶血性貧血、 グッ ドパスチヤ一症候群、 ループス 腎炎等の自己免疫疾患及び気管支喘息、 ア トピー性喘息、 ア トピー 性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 花粉症、 薬物アレルギー 、 接触性皮膚炎等のアレルギー疾患及び臓器移植の拒絶反応に有用 な新規な糖脂質誘導体並びにその薬学的に許容される水和物、 溶媒 和物並びにそれらを含む治療薬に関する。
背景技術
免疫系は本来自己と非自己を識別し、 非自己に対しては免疫応答 により排除を、 自己に対しては免疫不応答を誘導して生体の恒常性 を維持している。 また、 自己成分に対する免疫不応答の維持が破綻 し、 免疫系が自己を攻撃するようになった病態が 「自己免疫疾患」 であり、 非自己の抗原 （外来異物） に対して引き起こされた免疫応 答が、 過度の反応により生体に不都合を生じさせるようになった病 態が 「アレルギー」 と考えられる。
自己免疫疾患やアレルギー疾患の従来の治療法は、 ダルココルチ コィ ドゃ免疫抑制剤といつた非特異的な免疫抑制療法が主体である 2006/313519
。 しかし、 これらの治療法は副作用が多く、 自己抗原特異的な免疫 抑制剤の開発が切望されてきた。 近年、 自己抗原のペプチド療法が 試みられたが、 ぺプチドは多型性に富む主要組織適合遺伝子複合体
(MHC) によって提示されるために個人差が著しく、 改善する症例 もあったが、 増悪する症例もみられ、 臨床応用への困難さを露呈す るような結果に終わっている。
NKT細胞は、 NK細胞のマ一カー （NKT受容体） と T細胞抗原受容体 ( TC ) の両方を発現するリンパ球であり、 T細胞が MHCに結合した ぺプチドを認識するのに対し、 多型性のない CD l d分子に提示される 糖脂質誘導体を抗原として認識し、 TCRからの刺激が入ると極めて 短時間で大量のサイ ト力インを産生する。 .
例えば、 式 （Π ) ：
Figure imgf000004_0001
で表される ガラク トシルセラミ ド （ α -GC) は、 CD l d拘束性に NK T細胞を活性化させる初めての糖脂質誘導体リガンドとして報告さ れ、 抗腫瘍活性や免疫賦活作用を発現することが明らかにされてい る （非特許文献 1及び特許文献 1参照） 。 また、 本発明者らは、 ひ -GCのスフイ ンゴシン塩基の炭素鎖の長さを短縮した
式 （Ι Π ) ：
Figure imgf000005_0001
で表される OCHが、 Thl/Th2免疫バランスを Th2に偏倚させ、 自己免 疫疾患である多発性硬化症の動物モデル ： マウス実験的自己免疫性 脳脊髄炎 （EAE) 及び関節リウマチの動物モデル ： コラーゲン誘発 関節炎 （CIA) で高い有効性を示すことを報告した （非特許文献 2 〜 4及び特許文献 2参照） 。
即ち、 式 （III) で表される 0CHの上記の自己免疫疾患動物モデル における作用発現は、 免疫担当細胞である NKT細胞からの Th2型の抑 制性サイ ト力イン産生による 「アクティブ ， サブレッシヨ ン」 に基 づく ものと捉えることができる。
一方、 NKT細胞は、 関節炎のような自己免疫疾患モデルや気管支 喘息モデルでは、 病態悪化に関与するエフェクター細胞として働く ことが報告されている （非特許文献 5参照） 。 従って、 そのような 病態において NKT細胞の機能を抑制する薬物療法が確立できれば、 自己免疫疾患の予防 ， 治療のみならず、 アレルギー疾患の治療にも 繋がると考えられる。 しかしながら、 NKT細胞の機能抑制を作用機 序とする有効な薬物治療はこれまで知られていなかった。
特許文献 1 日本特許公報第 3088461号
特許文献 2 W020G3/G16326号公報
非特許文献 1 T. Kawanoら、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1 998, 95, 5690
非特許文献 2 K. Miyamotoら、 Nature 2001, 413, 531 非特許文献 3 A. Chibaら、 Arthritis Rheum. 2004, 50, 30
5
非特許文献 4 T. Yamamuraら、 Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4， 561
非特許文献 5 0. Akbariら、 Curr. Opin. Immunol. 2003, 15 ， 627 発明の開示
以上のような背景の下、 本発明は、 NKT細胞の機能を抑制するこ とにより、 自己免疫疾患、 アレルギー疾患及び NKT細胞が病態悪化 に関与することが知られている疾患において有効な安全性の高い改 善、 治療薬を提供することを目的とする。
本発明は、 また、 CDld拘束性の NKT細胞のリガンドとして働くが 、 NKT細胞からの IL- 4、 IFN-ァなどのサイ ト力イン産生はほとんど 誘導せず、 前記医薬品として有用である新規な糖脂質誘導体及びそ の薬学的に許容される塩、 水和物又は溶媒和物を提供することを目 的とする。
本発明者らは、 これまでに自己免疫応答を制御する能力のある糖 脂質誘導体を合成し、 自己免疫疾患治療薬の開発に取り組んできた ( 02003/016326 ； W02004/072091 ； Karl 0. A. Yuら、 Pro Natl . Acad. Sci. USA, 2005, 102, 3383) 。 その中で、 a - GC (II) よ りも糖脂質のスフイ ンゴシン塩基の炭素鎖の長さを伸長した誘導体 、 又は長鎖脂肪酸の長さを伸長した誘導体において、 驚くべきこと に、 抗体誘導性関節炎の抑制効果の強い式 （I) ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1はアルドビラノース残基を示し、 R2は水素原子又は水酸 基を示し、 Aは一 CH2—、 一 CH (OH)— CH2—又は一 CH=CHCH2 —を示し 、 Zは一 0_又は一 CH2 —を示し、 Zが— 0_で、 Xが 4〜16の整数を示 す場合、 yは 26〜35の整数を示し、 Zが— 0—で、 xが 17〜25の整数を 示す場合、 yは 0〜35の整数を示し、 Zが— CH2 —で Xが 4〜15の整数を 示す場合、 yは 26〜35の整数を示し、 Zがー CH2 —で Xが 16〜25の整数 を示す場合、 yは 0〜35の整数を示す） で表される糖脂質誘導体 （以 下 ASG (Arthritis suppressor glycol ipid) と称する） を見出した 式 （I) で表される ASGは、 NKT細胞の増殖反応及び IFN-ァ等のザ イ ト力インの産生をわずかに誘導するものの、 前投与により NKT細 胞の再刺激への反応性を著しく抑制する （免疫不応答） 。 抗体関節 炎モデルは、 NKT細胞が存在しないマウスではその関節炎の発症が 軽症化することが報告されている （J. Exp. Med. 2005. 201.41-7: Arthritis Rheum. 2005, 52, 1941) 、 本発明に記載する糖脂質 により、 その関節炎の発症が強く抑制される。 更に、 式 （I) で表 される ASG は、 気管支喘息の動物モデルにおいて、 気道への好酸球 を主体とする細胞浸潤を抑制し、 肺胞洗浄液中の IL- 5、 IL- 13等の サイ ト力イン産生を抑制し、 気道過敏性を抑制する。 即ち、 本発明 者らは、 式 （I) で表される ASGが、 自己抗体惹起性の炎症反応を抑 制し、 自己免疫性関節炎等の自己免疫疾患、 気管支喘息等のアレル
5 ギ一疾患の治療薬になり うる有効な糖脂質誘導体であることを見出 し、 本発明の目的を達成するに到った。 図面の簡単な説明
図 1は K/BxN血清移入関節炎における合成糖脂質誘導体による抑 制効果 （関節炎スコア） を示すグラフ図である。
図 2は K/BxN血清移入関節炎における合成糖脂質誘導体による抑 制効果 （病理スコア） を示すグラフ図である。
図 3は K/BxN血清移入関節炎における合成糖脂質誘導体による抑 制効果 （NKT細胞非存在下における関節炎スコア） を示すグラフ図 である。
図 4は本発明化合物の NKT細胞に与える影響を示すグラフ図であ る。
図 5は本発明化合物の前投与における NKT細胞に与える影響を示 すグラフ図である。
図 6は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中細 胞浸潤の抑制効果を示すグラフ図である。
図 7は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中の サイ トカインの抑制効果を示すグラフ図である。
図 8は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける気道抵抗性の抑 制効果を示すグラフ図である。
図 9は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中細 胞浸潤の抑制効果を示すグラフ図である。
図 1 0は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中 サイ トカインの抑制効果を示すグラフ図である。
図 1 1 は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中 気道抵抗性の抑制効果を示すグラフ図である。 6313519 発明を実施するための最良の形態
本発明において、 自己免疫疾患としては、 例えば多発性硬化症、 重症筋無力症、 関節リウマチ、 全身性エリテマトーデス、 シエーグ レン症候群、 強皮症、 多発性筋炎、 皮膚筋炎、 I型糖尿病、 特発性 血小板減少性紫斑病、 橋本病、 バセドウ病、 悪性貧血、 アジソン病 、 萎縮性胃炎、 溶血性貧血、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 自己免疫 性肝炎、 天疱瘡、 類天疱瘡、 血管炎症候群、 自己免疫性溶血性貧血 、 グッ ドパスチヤ一症候群、 ル一ブス腎炎等が挙げられる。 また、 本発明におけるアレルギー疾患としては、 例えば気管支喘息、 ア ト ピー性喘息、 ア トピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 花 粉症、 薬物アレルギー、 接触性皮膚炎、 臓器移植の拒絶反応等が挙 げられる。
本発明の一般式 （I) で表される化合物は、 一般式 （la) ， (lb ) , (Ic) 及び （Id) の化合物を包含する。
Figure imgf000009_0001
(式中、 mは 17〜25の整数を示し、 nは 0〜35の整数を示し、 R1、 2及び Aは前記定義の通りである。 )
一般式 （la) において、 R1で示されるアルドピラノース残基の好 ましい例としては、 a- D -ダルコシル、 a- D-ガラク トシル、 ひ-D- マンノシル、 ^-D-ダルコシル、 i3- D-ガラク トシル、 ；6- D-マンノ シル、 2 -デォキシ- 2-ァミノ- Q!-D-ガラク トシル、 2 -デォキシ- 2 -ァ ミノ- j6 -D -ガラク トシル、 2 -デォキシ- 2-ァセチルアミノ -ひ- D -ガ ラク トシル、 2-デォキシ- 2-ァセチルアミノ- /3 - D-ガラク トシル、 j6 - D-ァロピラノシル、 3 -D -アルト口ピラノシル、 iS - D -イ ドシル 等が挙げられ、 特に好ましくは -D -ダルコシル、 ひ -D-ガラク トシ ル、 a - D-マンノシル、 2 -デォキシ -2 -ァミノ- α - D-ガラク トシル、 2 -デォキシ- 2 -ァセチルアミノ - a - D -ガラク トシル等の Q;置換体で ある。 R2は水素原子又は水酸基を示すが、 好ましくは水素原子であ る。 Αは— CH2 —、 一 CH (OH) _ CH2 —又は— CH=CHCH2 —を示すが、 好 ましくは一 CH2 —又は一 CH (0H)— CH2 —であり、 特に好ましくは一 CH (OH) _ CH2 —である。 mは 17〜25の整数を示すが、 好ましくは 17〜22 の整数である。 nは 0〜35の整数を示すが、 好ましくは 15〜35、 より 好ましくは 18〜3 1、 最も好ましくは 20〜 28の整数である。
Figure imgf000010_0001
(式中、 pは 4〜16の整数を示し、 Qは 26〜35の整数を示し、 R1、 R 2及び Aは前記定義の通りである。 ）
一般式 （lb) において、 R1で示されるアルドピラノース残基の好 ましい例としては、 Q! - D -ダルコシル、 -D-ガラク トシル、 Q! _D- マンノシル、 β -D_ダルコシル、 β - D -ガラク トシル、 β -D-マンノ シル、 2-デォキシ- 2 -ァミノ -《-D-ガラク トシル、 2-デォキシ- 2 -ァ ミノ- β - ϋ_ガラク トシル、 2 -デォキシ _2 -ァセチルアミノ - Q! -D -ガ ラク トシル、 2-デォキシ -2-ァセチルアミノ β—ϋ-ガラク トシル、 3 - D -ァロピラノシル、 ；6 -D -アルトロビラノシル、 - D -イ ドシル 等が挙げられ、 特に好ましくは -D -ダルコシル、 a - D-ガラク トシ ル、 a - D-マンノシル、 2-デォキシ -2-ァミノ-《 -D -カラク トシル、 2 -デォキシ- 2-ァセチルアミノ- a - D-ガラク トシル等の α置換体で ある。 R2は水素原子又は水酸基を示すが、 好ましくは水素原子であ る。 Αは— CH2—、 — CH (OH)— CH2 —又は— CH=CHCH2 —を示すが、 好 ましくは一 CH2 —又は一 CH (0H)— CH2 —であり、 特に好ましくは一 CH (0H)— CH2 —である。 pは 4〜 16の整数を示すが、 好ましくは 12〜16 の整数である。 Qは 26〜35の整数を示すが、 好ましくは 26〜32の整 数である。
Figure imgf000011_0001
(式中、 rは 16〜25の整数を示し、. sは 0〜35の整数を示し、 II1、 R 2及び Aは前記定義の通りである。 ）
一般式 （I c) において.、 R1で示されるアルドピラノース残基の好 ましい例としては、 ひ -D -ダルコシル、 a; ガラク トシル、 Q! -D- マンノシル、 β -D -ダルコシル、 β - D-ガラク 卜シル、 β - D-マンノ シル、 2 -デォキシ -2-ァミノ - Q! _D-ガラク トシル、 2 -デォキシ _2 -ァ ミノ - j6 - D -ガラク トシル、 2-デォキシ- 2 -ァセチルアミノ - a - ガ ラク トシル、 2 -デォキシ- 2 -ァセチルアミノ - j6 - D -ガラク トシル、 3 -D-ァロビラノシル、 j6 -D -アルトロビラノシル、 ；6 - D-イ ドシル 等が挙げられ、 特に好ましくは a -D-グルコシル、 α - D-ガラク トシ ル、 a - D -マンノシル、 2 -デォキシ- 2-ァミノ- α -D-ガラク トシル、 2 -デォキシ- 2-ァセチルアミノ - α - D-ガラク トシル等の a置換体で ある。 R2は水素原子又は水酸基を示すが、 好ましくは水素原子であ P T/JP2006/313519 る。 Aは一 CH2 - 一 CH (0H)— CH2—又は— CH=CHCH2—を示すカ^ ましくは一 CH, 又は _ CH (0H)一 CH,—であり、 特に好ましくは
(0H)— CH2 —である。 rは 16〜25の整数を示すが、 好ましくは 16〜 の整数である。 sは 0~35の整数を示すが、 好ましくは 15〜35、 よ 好ましくは 18〜31、 最も好ましくは 20〜 28の整数である。
Figure imgf000012_0001
(式中、 tは 4〜15の整数を示し、 uは 26〜35の整数を示し、 R1、 R 2及び Aは前記定義の通りである。 ） . 一般式 （Id) において、 R1で示されるアルドピラノース残基の好 ましい例としては、 a- D -ダルコシル、 α - D-ガラク トシル、 a_D- マンノシル、 β -D-ダルコシル、 β -D-ガラク トシル、 β -D -マンノ シル、 2 -デォキシ -2-ァミノ- -D-ガラク トシル、 2 -デォキシ- 2 -ァ ミノ- ]6- D -ガラク トシル、 2-デォキシ- 2 -ァセチルアミノ- a- D-ガ ラク トシル、 2-デォキシ- 2-ァセチルアミノー β —ϋ— ラ ク トシル、 - D-ァロビラノシル、 ）S -D -アルトロビラノシル、 ^6- D -イ ドシル 等が挙げられ、 特に好ましくは a-D_ダルコシル、 a- D-ガラク トシ ル、 -D-マンノシル、 2-デォキシ- 2 -ァミノ- α -D-ガラク トシル、 2 -デォキシ- 2-ァセチルアミノ - u - D-ガラク トシル等の α置換体で ある。 R2は水素原子又は水酸基を示すが、 好ましくは水素原子で.あ る。 Αは _CH2—、 一 CH(OH)— CH2—又は一 CH=CHCH2—を示すが、 好 ましくは一 CH2—又は一 CH (0H)一 CH2—であり、 特に好ましくは— CH (0H)— CH2—である。 tは 4〜15の整数を示すが、 好ましくは 12〜15 の整数である。 uは 26〜35の整数を示すが、 好ましく は 26〜32の整 数である。
一般式 （I) で表される化合物のうち、 特に好ましい例を列挙す れば以下の通りである。 即ち 2—へキサコサノィルァミ ノ— 1一 0— «— D—ガラク トピラノシルー D—リボー 1, 3， 4一 トリ コサン ト リオ —ル、 2—ノナコサノィルアミノ ー 1— 0— c¾— D—ガラク トピラノシ ルー D—リボー 1, 3, 4— 1、 リ コサン ト リオール、 2—へキサコサノィ ルァミ ノ 一 1一 O— oi—D—ガラク トピラノ シルー D—リポ _ 1， 3， 4一 ペンタコサン 卜 リオ一ル、 2—へキサコサノィルアミ ノー 1一 0— α 一 D—ガラク トビラノシルー])一リボー 1, 3, 4—へプ夕コサン ト リオ —ル、 2— ト リアコンタノィルアミノー 1— 0— a—D—ガラク トピラ ノシル一D—リボー 1， 3, 4—ォク夕デカン ト リオ一ル、 2—テトラ ト リアコン夕ノィルアミノ ー 1一 0_ (¾— D—ガラク トピラノシル一 D— リポ一 1， 3, 4—ォク夕デカントリオ一ル、 2—テトラコサノィルアミ ノ一 1一 0— Q!—D—ガラク トピラノシル一 D—リボー 1, 3， 4_ ト リ コ サン ト リオ一ル、 2—へキサコサノィルアミ ノ ー 1— 0— a— D—ガラ ク トビラノシルー D—リボー 1, 3, 4—テトラコサン ト リオール、 1一 ノナコサノィルァミ ノ _ 1_0— a— D—ガラク トビラノシルー D— リ ポー 1, 3, 4—テ トラコサン ト リオール、 2—ノナコサノィルアミ ノ ー 1— 0— 《— D—ガラク トビラノシルー D—リボー 1, 3, 4—ペン夕コサ ン ト リオール、 2—ノナコサノィルアミノー 1—0— c¾— D—ガラク ト ピラノシルー D—リボー 1， 3, 4— ドコサン ト リオール、 2— ト リアコ ン夕ノィルァミ ノ一 1一 0— α— D—ガラク トピラノシルー D—リポ一 1, 3, 4—ノナデカン ト リオ一ル、 2— ト リアコンタノィルァミ ノ 一 1 一 0— a— D—ガラク トピラノシル一 D—リポ一 1, 3, 4—ィコサン ト リ オール、 2— ト リアコンタノィルァミノ一 1— 0— α— D—ガラク トピ ラノシルー D— リボー 1， 3， 4一へニコサン ト リオール、 2— ト リアコ ンタノィルァミ ノー 1一 0— 一 D—ガラク トビラノシルー])一リボー 1, 3, 4— ドコサン ト リオ一ル、 2-ペン夕コサノィルアミ ノー 1一 0— ひ 一D—ガラク トピラノ シル一 D— リボー 1, 3, 4— ト リ コサン ト リオ ール、 2-ヘプ夕コサノィルァミ ノ _ 1一 O— α— D—ガラク トピラノ シルー D—リボー 1， 3, 4— トリ コサン トリオール、 2-ォク夕コサノィ ルアミ ノ 一 1一 0— α— D—ガラク 卜ピラノ シル一 D— リボー 1, 3， 4— トリ コサントリオール、 （3S, 4S， 5R) — 1一 α;— D—ガラク トビラノ シル一 3—へキサコサノィルアミノー 4, 5—テトラコサンジオール等 を挙げることができる。
式 Π) で表される糖脂質誘導体は、 種々の方法で合成すること ができるが、 例えば Ζがー 0—である誘導体 （la) 及び （lb) の場合 は、 以下に記載する方法に従って合成することができる。 以下、 そ れらの方法について順次説明する。
先ず、 公知の出発物質 （IVa) . (W02004/072091 ； K. Murataら、 J . Org. Chem. 2005, 70, 2398) より、 化合物 （Via) を得る。 また 、 公知の方法 （例えば、 M. Mori ら、 J. Med. Chem. 1995, 38, 2 176) に従って化合物 （IVb) 、 (IVc) を得、 化合物 （IVb) につい ては二重結合部分を還元して化合物 （VIb) に変換する （工程 1 ) 。 化合物 （Via) 、 (VIb) 、 (IVc) から化合物 （Vila) 、 (Vllb ) 、 (VIIc) を得 （工程 2 ) 、 アジド基の選択的還元と続く アミ ド 化反応により化合物 （Villa) 、 (VHIb) 、 (VIIIc) を得る （ェ 程 3 ) 。 化合物 （Vila) 、 (Vllb) 又は （VIIc) と化合物 （IX) と のグリ コシル化反応により化合物 （Xa) 、 (Xb) 、 (Xc) を得る （ 工程 4) 。 化合物 （Xa) 、 (Xb) 、 (Xc) のアジド基の選択的還元 と続く アミ ド化反応により化合物 （XIa) 、 (Xlb) 、 (XIc) を得 る。 また、 化合物 （XIa) 、 (Xlb) 、 (XIc) は、 化合物 （Villa) 、 (VHIb) 又は （VIIIc) と化合物 （IX) とのグリ コシル化反応に よっても得ることができる （工程 5 ) 。 最後に化合物 （XIa) 、 (X lb) 、 (XIc) の保護基を脱保護することにより、 目的とする化合 物 （la) 又は （lb) が得られる （工程 6 ) 。
工程 1
公知の出発原料 （IVa) から、 化合物 （Via) を合成することがで きる。 また、 公知の方法に従って化合物 （IVb) 及び （IVc) を得、 (IVb) は化合物 （VIb) へ変換することができる。
Figure imgf000015_0001
(式中、 xは前記定義の通りであり、 R3及び R4は同一又は異なって いてもよく、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 トリフルォロメチル基、 塩素原子、 フッ素 原子などで置換されていてもよいアルキル基、 メチル基、 ェチル基 、 イソプロピル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 、 ニトロ基、 メ トキシ基、 メ トキシメチル基、 トリフルォロメチル 基などで置換されていてもよいァリール基、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 T JP2006/313519 ニトロ基、 メ トキシ基、 メ トキシメチル基、 トリ フルォロメチル基 などで置換されていてもよいァラルキル基を示すか、 又は R3及び R4 は一緒になつてそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、 ブ チレン基、 ペンチレン基を示し、 R5はべンジル基、 P -メ トキシベン ジル基、 p-ニトロべンジル基、 P-メ トキシメチルォキシベンジル基 、 P -ベンジルォキシベンジル基、 3, 4-ジメ トキシベンジル基、 ジフ ェニルメチル基、 ジ （P-ニトロフエニル） メチル基を示し、 Mは L i 、 MgC l、 MgB r、 Mglを示し、 Zは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を 示す。 ）
化合物 （IVa) から化合物 （Vi a) への工程では、 ヨウ化銅 （I ) 、 臭化銅 （I ) 、 塩化銅 （I ) 又はフッ化ホウ素のジェチルエーテル 、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 キシレン、 へキサ ン、 シクロへキサン等の不活性溶媒又はそれらの混合溶媒中、 一 78 °C〜0°C、 好ましくは一 50〜一 10°Cで、 化合物 （IVa) に対して 1〜6 当量のアルキルリチウム試薬又は Gr i gnard試薬を加え、 同温度で例 えば 1〜5時間攪拌し、 その中に化合物 （IVa) を加え、 更に 1〜 5時 間攪拌することにより、 目的とする化合物 （Vi a) が得られる。 ま た、 化合物 （IVb) から化合物 （Vlb) への工程では、 化合物 （IVb ) をジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 ジ クロロメ夕ン、 メタノール、 水、 エタノール、 イソプロピルアルコ ール等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、 必要に応じて酢酸ナトリウ ム、 酢酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基 存在下、 ヒ ドラジン又はトシルヒ ドラジンと共に 30〜 150°Cで攪拌 するか、 或いは Pd- (、 Pd-CaC03 -Pb, Pd-BaS04 , P t 02等の存在下、 室温で水素添加することにより、 化合物 （VI b) を化合物 （IVb) へ 変換することができる。 P2006/313519 本反応により得られた化合物は、 そのまま次工程の原料として用 いることもできるが、 必要に応じて一般に用いられる精製方法、 例 えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用し てもよい。
工程 2
工程 1で得られた化合物 （Vi a) から化合物 （Vi l a) 又は （Vl l b ) へ変換することができる。 また、 工程 1で得られた化合物 （VI b ) 又は （I Vc) から化合物 （VI I c) へ変換することができる。
Figure imgf000017_0001
(式中、 x及び R5は前記定義の通りであり、 R6及び R7は同一又は 異なっていてもよ < 、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 イソプ口ピ ル基、 メ 卜キシ基 、 Xトキシ基、 トリフルォロメチル基、 塩素原子
、 フッ素原子などで置換されていてもよいアルキル基、 メチル基、 ェチル基 、 ィソプ Dピル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 、 3 ゥ素原子 、 二ト 、 メ トキシ基、 メ トキシメチル基、 トリフルォ ロメチル基などで置換されていてもよいァリール基、 メチル基 、 ェ チル基、 ィソプ Dピル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョゥ 素原子、 ニトロ基 、 メ トキシ基、 メ トキシメチル基、 トリフルォロ メチル基などで置換されていてもよいァラルキル基を示すか、 又は
R6及び R7は一緒になつてそれらが結合する環状構造となるプロピレ P T/JP2006/313519 ン基、 ブチレン基、 ペンチレン基を示し、 A， は一 CH2—又は一 CH=C HCH2 -を示す。 ）
化合物 （Via) を塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 ァセ トニトリル、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェ チル等の不活性溶媒中、 ト リェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチル ァミ ン、 ピリジン、 炭酸ナ ト リウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム等の塩基の存在下、 一 20°C〜100 、 好 ましくは一 10°C〜80°Cで、 1 〜 5当量の塩化メタンスルホニル、 メ タンスルホン酸無水物、 塩化工タンスルホニル、 塩化 1-プロパンス ルホニル、 塩化卜ブタンスルホニル、 塩化 ト リ フルォロメタンスル ホニル、 塩化 α-トルエンスルホニル、 塩化ベンゼンスルホニル、 塩化 Ρ-トルエンスルホニル、 Ρ-トルエンスルホン酸無水物、 塩化 4 - メ トキシベンゼンスルホニル、 塩化 4-クロロベンゼンスルホニル、 塩化 2-二 トロベンゼンスルホニル、 塩化 3-二トロベンゼンスルホ二 ル、 塩化 4-二トロベンゼンスルホニル等のスルホニル化剤と例えば 1〜72時間反応させ、 常法により脱ァセタール化する。 脱ァセ夕一 ルの条件は、 「Protective Groups In Organic SynthesisJ (John Wiley & Sons社） 等に記載の多くの方法を用いることができる。 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 メタンスルホ ン酸、 ト リ フルォロメ夕ンスルホン酸等の無機酸または有機酸とメ タノ一ル、 エタノール、 2—プロパノール、 ジォキサン、 塩化メチ レン'、 1, 2-ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ベンゼン 、 トルエン、 キシレン、 水等の不活性溶媒の混合液中、 — 10°C〜 10 0°C、 好ましくは 0〜50°Cで、 攪拌することにより、 目的物を得るこ とができる。 続いて得られた化合物を、 ァセ トニトリル、 ジェチル エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン 9
、 キシレン、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド等の不 活性溶媒中、 1〜50当量のアジ化ナト リ ウム、 アジ化リチウム、 テ トラ n -プチルアンモニゥムァジド等と 0〜 200°C、 好ましくは 20〜 12 0°Cで反応させる。 この際、 必要に応じて ト リェチルァミ ン、 ジィ ソプロピルェチルァミ ン、 ピリ ジン、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カ リウム、 炭酸水素カ リ ウム等の塩基を添加しても よい。 得られた化合物をァセタール化することにより化合物 （Vila ) が得られる。 ァセ夕一ルの条件は、 Protective Groups In Org anic Synthesis」 （John Wiley & Sons社） 等に記載の多彩な方法 を用いることが出来る。 即ち、 化合物を有機酸又は無機酸の存在下 、 無溶媒条件下、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレン等の不活性溶媒中、 ァセタール化試薬と 0〜200°C、 好ましくは 20〜 120°Cで、 反応させることにより、 目的とする化合 物 （Vila) を得ることができる。 この際、 ァセ夕一ル化試薬として は、 アセ トン、 2， 2-ジメ トキシプロパン、 2-メ トキシプロペン、 2 - エ トキシプロペン、 ベンズアルデヒ ド、 ベンズアルデヒ ドジメチル ァセタール、 シクロへキサノン、 シクロへキサノ ンジメチルァセ夕 ール、 シクロペン夕ノ ン、 シクロペン夕ノ ンジメチルァセ夕一ル等 を用いることができる。 また、 アジ ド化後に得られた化合物，につい て一級水酸基を ト リチル化又はシリル化続いて他の二級水酸基をァ リールメチル化した後、 脱ト リチル化することにより、 化合物 （VI lb) を得ることができる。 ト リチル化又はシリル化の条件としては 、 例えば、 0.8〜2当量の臭化トリチル、 塩化ト リチル又は塩化ト リ メチルシリル、 塩化 t -プチルジメチルシリル、 塩化フエニルジメチ ルシリル、 トリ フルォロメ夕ンスルホン酸 t -プチルジメチルシリル を、 ジェチルェ一テル、 テトラヒフ ドロフラン、 ジォキサン、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスル ホキシド等の不活性溶媒中、 炭酸リチウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ トリ ウム、 炭酸水素ナト リウム、 炭酸水素カ リ ウム、 水酸化リチウ ム、 水酸化ナト リウム、 水酸化カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素 化カ リ ウム、 ナ ト リ ウム、 カリウム、 ト リェチルァミ ン、 ジイソプ 口ピルェチルァミ ン、 ピリジン、 ルチジン等の塩基存在下、 一 50°C 〜120°C、 好ましくは— 20°C〜80°Cで反応させる条件が挙げられる 。 また、 ァリールメチル化剤としては、 塩化ベンジル、 臭化べンジ ル、 P-メ トキシベンジルクロリ ド、 m-メ トキシベンジルクロリ ド、 p -二 トロべンジルク ロリ ド、 p-二 トロべンジルブロミ ド等が挙げら れ、 ァリールメチル化の反応条件としては上記の トリチル化の条件 を用いることができる。 また、 脱ト リチル化の条件としては、 「Pr otect ive Groups In Organic Synthesisj (John Wiley Sons社 ) 等に記載の多彩な方法を用いることができ、 例えば無溶媒条件下 、 又は塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジク ロロェタン、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ァセ トニ トリル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 水、 メタノ一ル、 エタノール、 2-プロパノール、 ter t -プ夕ノール等の溶媒中、 ギ酸、 酢酸、 トリ フルォロ酢酸、 塩酸、 硫酸、 硝酸等の酸又は硫酸銅 （II) の存在下、 一 50°C〜150° (：、 好 ましく は一 20°C〜 100°Cで反応させる条件が挙げられる。 脱シリル 化の条件としては、 上記の脱ト リチル化の条件に加えて、 テトラヒ ドロフラン、 ァセ トニ ト リル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1, 2- ジクロロェ夕ン等の溶媒中、 フッ化テトラプチルアンモニゥム、 フ ッ化カ リ ウム、 フッ化水素、 フッ化水素ピリジン等の存在下、 一 50 で〜 150° (：、 好ましくは一 20°C〜100°Cで反応させる条件が挙げられ る。
本反応により得られる化合物は、 そのまま次工程の原料として用 いることもできるが、 必要に応じて一般に用いられる精製方法、 例 えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用し てもよい。
工程 3
工程 2 で得られた化合物 （Vila) 、 (Vllb) 、 (VIIc) のアジド 基をァミノ基に還元した後、 アミ ド基に変換することにより、 化合 物 （Villa) 、 (Vlllb) 、 (VIIIc) を得ることができる。
(Vila
Figure imgf000021_0001
(式中、 R2、 R5、 R6、 R7、 x、 y及び A' は前記定義の通りである o )
先ず、 化合物 （Vila) 、 (Vllb) 又は （VIIc) を、 亜鉛 塩酸、 水素化リチウムアルミニウム等の金属試薬やトリ フエニルホスフィ ン、 卜リメチルホスフィ ン、 トリェチルホスフィ ン、 トリプチルホ スフィ ン等のトリァリールフォスフィ ン又は卜リアルキルフォスフ イ ンで処理するか、 又は Pd- C、 Pd-CaC03-Pb, Pd- BaS04、 Pt02等の 存在下、 室温で水素添加することにより、 アジド基をァミノ基に選 択的に還元し、 続いてカルボン酸とのアミ ド化反応により、 化合物 (Villa) 、 (Vlllb) 又は （VIIIc) に誘導することができる。 ァ ミ ド化反応は、 「 Compendium for Organic SynthesisJ (Wiley— I nterscience ； A Division of John Wiely & Sons社） 等に記載の多 様な方法を利用することができる。 一例を挙げれば、 アミン体を塩 化メチレン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロェタン、 ジェチルェ一テ ル、 テトラヒフ ドロフラン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド等の不活性溶媒中 、 カルボン酸の活性化剤存在下、 - 50°C〜120°C、 好ましくは- 20°C 〜80°Cで、 対応するカルボン酸と反応させることにより、 目的とす る化合物 （Villa) 、 (VHIb) 又は （VIIIc) が得られる。 カルボ ン酸の活性化試薬としては、 四塩化ケィ素、 無水酢酸、 塩化ァセチ ル、 クロル炭酸ェチル、 ヨウ化 2-ョード -1-メチルピリジニゥム、 ョゥ化 2-ク口口-卜メチルピリジニゥム、 ジフエ二ルホスフィニル クロライ ド、 N， N， -ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 N - ヒ ドロキシベンゾ卜リァゾール /DC (：、 塩酸卜ェチル- 3- (3-ジェチ ルァミノプロピル）カルポジイミ ド、 エトキシアセチレン、 トリメ チルシリルエトキシアセチレン、 カルポジイミダゾール、 ジフエ二 ルホスホリルアジド、 ジェチルホスホリルシア二デート等が挙げら れる。 また、 必要に応じて p-トルエンスルホン酸、 ポリ リン酸等の 酸又はトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチル モルホリン、 ピリジン、 2, 6-ルチジン、 4-ジメチルァミノピリジン 等の塩基を加えても良い。
本反応により得られる化合物は、 そのまま次工程の原料として用 いることもできるが、 必要に応じて一般に用いられる精製方法、 例 えば再結晶やカラムクロマ トグラフィーにより精製してから利用し てもよい。
工程 4
工程 2で得られた化合物 （Vila) 、 (Vllb) 又は （VIIc) と化合 P T/JP2006/313519
物 （IX) とのグリコシデ一シヨ ン反応により、 化合物 （Xa)
) 又は （Xc) を得ることができる。
(Vila)又は (VI lb)
Figure imgf000023_0001
(IX)
(VIIG) .A'-(CH2)xCH3
OR5
(Xc)
(式中、 R5'、 R6、 R7、 x及び A' は前記定義の通りであり、 R8は水 酸基やアミノ基が保護されたアルドビラノシル基を示し、 Lは塩素 原子、 臭素原子、 フッ素原子又はヨウ素原子を示す。 ）
化合物 （ （Vila) 、 (Vllb) 又は （VIIc) を、 へキサン、 シクロ へキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1, 2 -ジクロロェタン、 ェ 一テル、 テトラヒフ ドロフラン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメ タン等の不活性溶媒又はそれらの混合溶媒中、 三フッ化ホウ素、 過 塩素酸銀、 塩化スズ （II) 、 四塩化チタン、 四塩化スズ等の Lewis 酸の存在下、 又は臭化テトラ π -プチルアンモニゥム等のハロゲン化 アンモニゥム塩存在下、 例えば一 100°C〜50°C、 好ましくは— 78°C 〜30°Cで、 化合物 （IX) と反応させることにより、 化合物 （Xa) 、 (Xb) 又は （Xc) を得ることができる。 本反応に用いる Lewis酸や ハロゲン化アンモニゥム塩は、 単独又は複数の組み合わせでもよく 、 また、 その際に必要に応じてモレ'キユラーシーブスを添加しても よい。
また、 R8となる水酸基ゃァミノ基が保護されたアルドビラノース P2006/313519 残基としては、 2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル- D_ダルコシル、 2, 3, 4, 6 -テトラ -0-ベンジル- D -ガラク トシル、 2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジ ル- D -マンノシル、 3， 4, 6-トリ - 0-ベンジル -2-デォキシ- 2- (tert- ブトキシカルボニルアミ ノ） - D -ガラク トシル、 3， 4， 6-トリ - 0-ベ ンジル -2-デォキシ- 2-ァセチルアミ ノ - D-ガラク トシル、 2， 3， 4, 6 - テトラ - 0_ベンジル- D-ァロビラノシル、 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジ ル- j6 -D -アルトロピラノシル、 2, 3, 4， 6-テトラ -0-ベンジル- i6 -D- イ ドシル、 3, 4， 6_トリ - 0-ベンジル- 2-デォキシ- 2- (ジベンジルァ ミノ） -D -ガラク トシル等が挙げられる。
本反応により得られた化合物 （Xa) 、 (Xb) 又は （Xc) は、 その まま次工程の原料として用いることもできるが、 必要に応じて一般 に用いられる精製方法、 例えば再結晶やカラムクロマ トグラフィー により精製してから利用してもよい。
工程 5
工程 4で得られた化合物 （Xa) 、 (Xb) 又は （Xc) のアジド基を ァミ ノ基に還元じた後、 アミ ド基に変換することにより、 化合物 （ XIa) 、 (Xlb) 又は （XIc) を得ることができる。 また、 工程 3で 得られた化合物 （Villa) 、 (VHIb) 又は （VIIIc) と化合物 （IX ) とのグリ コシデーシヨ ン反応により、 化合物 （XIa) 、 (Xlb) 又 は （XIc) を得ることができる。
2006/313519
(Xa)又は (Xb)
隠 a)又は (V画
Figure imgf000025_0001
i) M
ii)アミド化
Figure imgf000025_0002
(式中、 R2、 R5、 R6、 R7、 R8、 x、 y及び A' は前記定義の通りで ある。 ）
化合物 （Xa) 、 (Xb) 又は （Xc) から化合物 （Xla) 、 (Xlb) 又 は （Xlc) への変換は、 工程 3 と同様の方法により行うことができ る。 また、 化合物 （Villa) 、 (VHIb) 又は （VIIIc) から、 化合 物 （Xla) 、 (Xlb) 又は （Xlc) への変換は、 工程 4 と同様の方法 により行うことができる。
本反応により得られた化合物は、 そのまま次工程に用いることも できる力 必要に応じて一般に用いられる精製方法、 例えば再結晶 やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程 6
工程 5で得られた化合物 （Xla) を脱ァセ夕一ル化及び脱ァリ一 ルメチル化することにより、 或いは化合物 （Xlb) 又は （Xlc) を脱 ァリールメチル化することにより、 化合物 （la) 又は （lb) を得る ことができる。 2
HN— CO—— CH—— (CH2) y—— CH3 脱保護 H
(Xla), 謂又は (Xlc) R1—— 0— CH2—— C—— C- -A— (CH2) x—— CH3
H '
OH
(la)又は（lb)
(式中、 R1 , R2、 R5、 R6、 R7、 R8、 x、 y、 A及び A' は前記定義の 通りである。 ）
脱ァセタール化及び脱ァリールメチル化の条件としては、 「Prot ective Groups In Organic Synthesisj (John Wiley & Sons社) 等に記載の多彩な方法を用いることができる。 例えば脱ァセタール 化の条件としては、 工程 2の中で示した方法により、 実施可能であ る。 また、 脱ァリールメチル化の条件としては、 メタノール、 エタ ノール、 2 -プロパノール、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ チルホルムアミ ド等の反応に関与しない溶媒中、 Pd-C、 Pd (0H) 2、 P to2等の存在下、 4-メチルシクロへキセンを加えて加熱還流するか 、 或いは室温で水素添加する条件が挙げられる。 ·
本反応により得られた化合物は、 必要に応じて一般に用いられる 精製方法、 例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製す ることができる。
一般式 （I) で表される糖脂質誘導体の内、 Zが- CH2-である誘導 体 （Ic) 及び （Id) は、 例えば以下に示す方法により合成すること ができる。 以下、 それらの方法を順次説明するが、 合成法はこれに 限定されるものではない。
一般式 （I) で表される糖脂質誘導体で Zが- CH2-である誘導体 （I c) 及び （Id) の内、 Aが- CH2_もしくは- CH (0H) CH2-であるものは、 公知の出発物質 （Xlla) (例えば Sabino, A. A.ほか Tetrahedron L ett. 2002, 43, 2819； Toba, T.ほか Te t rahedron Le 1. 2005, 46, 5043)、 公知の出発物質 （Xllb) (例えば Best mann， H. Lほか Ange w. Chem. 1991, 103, 78)、 もしくは公知の出発キ勿質 （XIIc) (例え ば Chen, Lほか Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3529)から合成する ことができる。 まず （Xlla) 、 (Xllb) 、 もしくは （XIIc) を、 そ れぞれ化合物 （XlVa) 、 (XlVb) 、 (XIVc) へ変換後 （工程 7 ) 、 酸化することで化合物 （XVa) 、 (XVb) 、 (XVc) を得る （工程 8 ) 。 化合物 （XVa) 、 (XVb) 、 (XVc) と公知のェチニルアルドピ ラノース誘導体 （XVI) (例えば Dondoni, A.ほか； L Org. Chem. 200 2, 67, 4475 ； Toba, T.ほか Te t rahedron Le U. 2005, 46, 5043) t の反応により化合物 （XVIIa) 、 (XYIIb) 、 (XVIIc) を得 （工程 9 ) 、 化合物 （XVIIIa) 、 (XVIIIb) 、 (X.VIIIc) へと誘導した後 (工程 1 0 ) 、 アジド基を選択的に還元してアミン体を得、 力ルポ ン酸 （XIX) と縮合して化合物 （XXa) 、 (XXb) 、 (XXc) を得る （ 工程 1 1 ) 。 化合物 .(XXa) 、 (XXb) 、 (XXc) の全ての保護基を 脱保護することにより目的とする化合物 （Ic) 又は （Id) が得られ る （工程 1 2 ) 。
また、 .一般式 （I) で表される糖脂質誘導体で Zが _CH2-である誘 導体 （Ic) 及び （Id) の内、 Aが- CH=CH2CH2_であるものは先ず、 公 知の出発物質 （XXI) (Toyota, M.ほか Heterocycles 1995, 40, 115 )と公知の出発物質 （XVI) (例えば Dondoni, A.ほか J. Org. Chem. 2002, 67, 4475； Toba, Tほか Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5043) との反応に次いで不飽和結合を還元することにより化合物 （ΧΧΠ) を得 （工程 1 3 ) 、 水酸基をアジド基に変換して化合物 （XXI Π) を得る （工程 1 4 )。 化合物 （ΧΧΙΠ) を脱保護、 一級水酸基を選択 的に保護して化合物 （XXIV) を得た後（工程 1 5 )、 アジド基を選択 的に還元してアミン体を得、 カルボン酸 （XIX) と縮合して化合物 06313519
(XXV) を得る （工程 1 6 ) 。 化合物 （XXV) の水酸基を保護した後 、 一級水酸基の保護基のみを選択的に脱保護して化合物 （XXVI) に 変換し （工程 1 7 ) 、 一級水酸基を酸化した後増炭して化合物 （XX VIII) を得る （工程 1 8 ) 。 化合物 （XXVIII) の全ての保護基を脱 保護することにより 目的とする化合物 Uc) 又は （Id) が得られる
(工程 1 9 ) 。
工程 7 ：
公知の出発原料公知の出発物質 （Xlla) (例えば Sabino, A. A.ほ か Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2819； Toba, T.ほか Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5043)もしくは公知の出発物質 （Xllb) (例えば B estmann, H. J. ほか Angew. Chem. 1991, 103, 78)、 もしくは公知 の出発物質 （XIIc) (例えば Chen, X. ほか Te t rahedron Lett. 2002 ， 43, 3529)から、 それぞれ式 （XlVa) 、 (XlVb) 、 (XIVc) の化 合
(CH2) χΟΗ
Figure imgf000028_0001
(Xllb) (XlVb)
xCHs
Figure imgf000028_0002
(式中、 xは前記定義の通りであり、 R9及び Rl ()は同一または異なつ ていてもよく、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換 9 されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基 を示すか、 または 及び R1 ()は一緒になつてそれらが結合する環状 構造となるプロピレン基、 ブチレン基、 ペンチレン基を示し、 R11 及び R12は同一または異なっていてもよく、 ベンジル基、 P-メ トキ シベンジル基、 p-ニトロべンジル基、 P-メ トキシメチルォキシベン ジル基、 p-ベンジルォキシベンジル基、 3， 4-ジメ トキシベンジル基 、 ジフエニルメチル基、 ジ （P-ニトロフエニル） メチル基、 メ トキ シメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 p -メ トキシベンジルォキ シ基、 ニトロべンジルォキシ基、 2， 2， 2_トリクロ口エトキシメチル 基、 テトラヒ ドロビラ二ル基を示す。 ）
対応するホスホニゥム塩もしくはアルキルホスホン酸エステルに テ卜ラヒ ドロフラン、 エーテル、 トルエン、 へキサメチルホスホリ ックアミ ド等の反応に関与しない溶媒或いはそれらの混合溶媒中、 一 78〜50°C、 好ましくは一 78〜0°Cで、 ナトリウム、 カリウム、 水 素化ナトリウム、 水素化カリウム、 n-ブチルリチウム、 リチウムジ イソプロピルアミ ド、 ビス （トリメチルシリル） アミ ドカリウム、 ビス （卜リメチルシリル） アミ ドリチウム等の塩基を加え、 リ ンィ リ ド化合物である （Xllla) または （Xlllb) を調整し、 同条件下で 化合物 （Xlla) 、 (Xllb) または （XIIc) と反応させることにより 、 目的とする化合物 （XlVa) 、 (XlVb) または （XIVc) の不飽和体 を得ることができる。
不飽和体を還元することにより 目的とする化合物 （XlVa) 、 (XI Vb) または （XIVc) を得ることができる。 二重結合の還元の条件と しては、 「新実験化学講座」 （丸善株式会社） 等に記載の多彩な方 法を用いることができる。 例えば、 メタノール、 エタノール、 2-プ ロバノール、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムァ ミ ド等の反応に関与しない溶媒中、 Pd- C、 Pd(0H)2、 Pt02、 R -C, R TJP2006/313519 u - C等の遷移金属触媒存在下、 4 -メチルシクロへキセンを加えて加 熱還流するか、 或いは室温で水素添加する条件が挙げられる。
上記の方法により得られた化合物 （XlVa) 、 (XlVb) または （XI Vc) は、 そのまま化合物 （XVa) 、 (XVb) または （XVc) を製造す るための原料として用いることもできるが、 必要に応じて一般に用 いられる精製方法、 例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーによ り精製してから利用してもよい。
工程 8 ：
工程 7で得られた化合物 （XlVa) 、 (XlVb) または （XIVc) 酸化 することで化合物 （XVa) 、 (XVb) 、 (XVc) を得る事ができる。 に ) χΟΗβ
Figure imgf000030_0001
(XVa)
Figure imgf000030_0002
(XVb)
Figure imgf000030_0003
(XVc)
(式中、 x、 R9、 10, Rii及び R12、 は前記定義の通りである） 一級水酸基のアルデヒ ド基への酸化反応は、 「Compendiuni for 0 rganic Synthesis) 」 (Wiely Inter sc ience； A division of John Wiley & Sons社） 等に記載の多彩な方法を利用することが出来る 。 例えば、 化合物 （XlVa) 、 (XlVb) または （XIVc) をテトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 ジメチルホルムアミ ド、 ピリジン等の反応に関与しない溶 媒或いはそれらの混合溶媒中、 室温〜 50°Cで、 1〜20当量、 好まし くは 1〜5当量の Dess-Martin試薬 [し 1, 1一 卜リス （ァセチルォキシ ) 一 1, 1ージヒ ドロー 1， 2—べンズアイォドキソールー 3—（1H)—ォ ン] (D. B. Dess and J. C. Martin, J. Am. Chem. Soc. 1991, 1 13, 7277) と反応させることにより、 化合物 （XVa) 、 (XVb) 、 ( XVc) を得ることができる。
本反応により得られた化合物 （XVa) 、 (XVb) 、 (XVc) は、 そ のまま次工程の原料として用いることもできるカ^ 必要に応じて一 般に用いられる精製方法、 例えば再結晶やカラムクロマトグラフィ —により精製してから利用してもよい。
工程 9 ：
工程 8で得られた化合物 （XVa) 、 (XVb) または （XVc) は公知 のェチニルアルドビラノース誘導体 （XVI) (例えば Dondoni, A.ほ か J. Org. Chem. 2002, 67, 4475； Toba, Τ·ほか Te t rahedron Le 1 . 005, 46, 5043)と反応させ、 次いで不飽和結合を還元すること により化合物 （XVIIa) 、 (XVIIb) 、 (XVIIc) を得る事ができる
Figure imgf000032_0001
(XVa)
R9 10
(XV 11 a)
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0003
(XV lie)
(式中、 x、 R8、 R9、 R1 Q、 R1 1及び Rl 2、 は前記定義の通りであ る）
アルデヒ ドと末端アルキン誘導体の付加反応は種々の方法で実施 することができるが、 例えば末端アルキン誘導体を塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 等の反 応に関与しない不活性溶媒中、 一 78〜 150° (：、 好ましく は一 78〜50 °Cで 1〜 2当量の ト リェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリ ジン、 ルチジン、 1， 8-ジァザビシクロ [5， 4, 0] -7 -ゥンデセン （ DBU) 等の有機塩基または、 炭酸ナト リウム、 炭酸水素ナト リウム 、 炭酸カ リ ウム、 炭酸水素カ リウム、 炭酸セシウム、 フッ化セシゥ ム、 ナ ト リウム、 カ リウム、 水素化ナトリ ウム、 水素化カ リウム、 ナトリウムメ 卜キシド、 ナ ト リウムェチラー ト、 カリ ウム tert—ブ トキシド、 n_プチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ビ ス （ト リ メチルシリル） アミ ドカリ ウム、 ビス （ト リ メチルシリル ) アミ ド リチウム等の無機塩基で処理した後、 一 78〜 150°C、 好ま しくは— 78〜50°C、 より好ましくは- 78〜- 20°Cでアルデヒ ドと反応 させることにより実施できる。
不飽和結合の還元は工程 7に示した条件の他、 ヒ ドラジンの酸化 、 ァゾジカルボン酸塩の分解、 N-スルホニルヒ ドラジド分解系中分 解等で生成するジイミ ドを還元剤として過剰量用い、 1， 2—ジクロ ロェタン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 四塩化炭素、 ジェチルェ一テ ル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 ァセトニトリル等の反応に関与しない不活性溶媒中、 - 40〜1 50°C、 好ましくは 50〜 100°Cで反応させる条件でも実施できる。
本反応により得られた化合物 （XVIIa) 、 (XVIIb) 、 (XVIIc) は、 そのまま次工程の原料として用いることもできるが、 必要に応 じて一般に用いられる精製方法、 例えば再結晶やカラムクロマトグ ラフィ一により精製してから利用してもよい。
工程 1 0 ί
工程 9で得られた化合物 （XVIIa) 、 (XVIIb) または （XVIIc) を化合物 （XVIIIa) 、 (XVIIIb) または （XVIIIc) に導く ことがで きる。
Figure imgf000034_0001
(XVI I la)
Figure imgf000034_0002
(XVI lie)
(式中、 x、 R8、 R9、 R10, R11及び R12、 は前記定義の通りであ る）
化合物 （XVIIa) 、 (XVIIb) または （XVIIc) を塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ァセ トニト リル 、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン 、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチルジメチルホルムアミ ド等の不活 性溶媒中、 ト リェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ.ミ ン、 ピリ ジン、 炭酸ナ トリ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カリウム、 炭酸 水素カリ ウム等の塩基の存在下、 一 20〜100°C、 好ましく は一 10〜8 0°Cで、 1〜 5当量の塩化メタンスルホニル、 メタンスルホン酸無 水物、 塩化工タンスルホニル、 塩化 1-プロパンスルホニル、 塩化 1_ ブタンスルホニル、 塩化 トリ フルォロメタンスルホニル、 塩化ひ - トルエンスルホニル、 塩化ベンゼンスルホニル、 塩化 P-トルエンス ルホニル、 P-トルエンスルホン酸無水物、 塩化 4-メ トキシベンゼン スルホニル、 塩化 4-クロ口ベンゼンスルホニル、 塩化 2-ニ トロベン ゼンスルホニル、 塩化 3-ニ トロベンゼンスルホニル、 塩化 4-ニ トロ P T/JP2006/313519 ベンゼンスルホニル等のスルホニル化剤と 1時間〜 72時間反応させ 、 常法によりスルホン酸エステルに誘導する。 続いて得られた化合 物を、 ァセ トニ ト リル、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルスルホキシ ド、 ジメチルホルムアミ ド等の不活性溶媒中、 1〜50当量のアジ化 ナト リウム、 アジ化リチウム、 アジ化テトラプチルアンモニゥム等 のアジド化剤と 0〜 200°C、 好ましくは 20〜120°Cで反応させる。 こ の際、 必要に応じて 卜 リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 ピリジン、 炭酸ナ ト リウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸力リ ウ ム、 炭酸水素カ リ ウム等の塩基を添加してもよい。
本反応により得られた化合物 （XVIIIa) 、 (XVIIIb) 、 または （ XVI lie) は、 そのまま次工程の原料として用いることもできるが、 必要に応じて一般に用いられる精製方法、 例えば再結晶やカラムク 口マ トグラフィ一により精製してから利用 してもよい。
工程 1 1 ：
工程 1 0で得られた化合物 （XVIIIa) 、 (XVIIIb) 、 または （XV illc) のアジド基をァミ ノ基に還元した後、 アミ ド化することによ り化合物 （XXa) 、 (XXb) または （XXc) に導く ことができる。
Figure imgf000036_0001
R9 R1。
(XXa)
Figure imgf000036_0002
(XXc)
(式中、 x、 y、 R2 、 R8 R9、 R1 Q、 R11及び R12は前記定義の通 りである）
先ず、 化合物 UVIIIa) 、 (XV.IIIb) 、 または （XVIIIc) を、 亜 鉛/塩酸、 水素化リチウムアルミニウム等の金属試薬や卜リフエ二 ルホスブイ ン、 トリメチルホスフィ ン、 トリェチルホスフィ ン、 ト リブチルホスフィ ン等のトリァリールフォスフィ ン或いはトリアル キルフォスフィンで処理するか、 或いは Pd- C、 Pd-CaC03-Pb, Pd-Ba S04、 Pt02等の存在下、 室温で水素添加することにより、 アジド基 をァミノ基に選択的に還元し、 続いてカルボン酸とのアミ ド化反応 により、 化合物 （XXa) 、 (XXb) または （XXc) に誘導することが できる。 アミ ド化反応は、 「Compendium for Organic Synthesisj (Wiley- Interscience； A Division of John Wiely & Sons社） 等 に記載の多様な方法を利用することができる。 一例を挙げれば、 ァ ミン体を塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 2 -ジクロロェタン、 ジェ チルエーテル、 テトラヒフ ドロフラン、 ジォキサン、 ァセ トニト リ ル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド等の不 活性溶媒中、 カルボン酸の活性化剤存在下、 - 50〜 120°C、 好ましく は- 20〜80 °Cで、 対応するカルボン酸と反応させることにより、 目 的とする化合物 （XXa) 、 ( XXb) または （XXc) が得られる。 カル ボン酸の活性化試薬としては、 四塩化ケィ素、 無水酢酸、 塩化ァセ
3
チル、 クロル炭酸ェチル、 ヨウ化 2 5-ョ一 ド -卜メチルピリジニゥム 、 ョゥ化 2-クロロ-卜メチルピリ ジニゥム、 ジフエ二ルホスフィニ ルクロライ ド、 N, N ' -ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 N-ヒ ドロキシベンゾト リァゾ一ル / DC C、 塩酸卜ェチル -3- (3 -ジェ チルァミ ノプロピル）カルポジイ ミ ド、 エトキシアセチレン、 ト リ メチルシリルエ トキシアセチレン、 カルポジイ ミダゾール、 ジフエ ニルホスホリルアジ ド、 ジェチルホスホリルシア二デート等が挙げ られる。 また、 必要に応じて p -トルエンスルホン酸、 ポリ リ ン酸等 の酸または卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 N -メ チルモルホリ ン、 ピリジン、 2, 6 -ルチジン、 ジメチルァミノ ピリ ジ ン等の塩基、 N -ヒ ドロキシベンゾト リァゾ一ル、 卜ヒ ドロキシ- 7 - ァザべンゾト リアゾール等の活性化剤を加えても良い。
本反応により得られる化合物は、 そのまま次工程の原料として用 いることもできるが、 必要に応じて一般に用いられる精製方法、 例 えば再結晶やカラムクロマ トグラフィーにより精製してから利用 し てもよい。
工程 1 2 ：
工程 1 1で得られた化合物 （XXa) 、 ( XXb) または （XXc) を脱 ァセタール化および脱ァリールメチル化することにより、 化合物 （ Ic) 又は (Id) を得ることができる。 脱
(XXa) , (XXb)，または (XXc)
Figure imgf000038_0001
(Ic) 又は (Id)
(式中、 Aは- CH2-もしくは - CH(OH) CH2-を示し、 x、 y、 R R2 、 R8、 R9、 10, 1 1および R1 2は前記定義の通りである）
脱保護の条件としては、 「Protective Groups In Organic Synth esis」 （John Wiley Sons社） 等に記載の多彩な方法を用いるこ とができる。 例えば、 脱ァセタール化の条件としては、 メタノール 、 エタノール、 2—プロパノール、 ジォキサン、 塩化メチレン、 1， 2-ジクロロエタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン等の不活性溶媒の混合液中、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 酢酸 の無機酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメ タンスルホン酸等の有機酸または不活性溶媒中で塩化スズ、 塩化ァ ルミ二ゥム、 ジメチルブロモボラン、 トリフルォロボランジェチル エーテル錯体、 ト リメチルシリルョ一ジドなどのルイス酸に必要に 応じてチオフェノールなどのソフ トな求核剤を加えて一 10〜 100°C 、 好ましくは 0〜50°Cで撹拌する方法が挙げられる。 また、 脱ァリ —ルメチル化の条件としては、 メタノール、 エタノール、 2-プロパ ノール、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド 等の反応に関与しない溶媒中、 Pd- (、 Pd (0H) 2、 Pt02、 Rh- C、 Ru-C 等の遷移金属触媒存在下、 4 -メチルシクロへキセンを加えて加熱還 流するか、 或いは室温で水素添加する条件、 さらには不活性溶媒中 塩化スズ、 塩化アルミニウム、 トリフルォロポランジェチルエーテ ル錯体、 トリメチルシリルョージドなどのルイス酸と撹拌する方法 TJP2006/313519
、 不活性溶媒中 DDQ、 CANなどの酸化剤と共に撹拌する方法、 電気酸 化による方法などが挙げられる。
本反応により得られた化合物は、 必要に応じて一般に用いられる 精製方法、 例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製す ることができる。
工程 1 3 ：
公知の出発物質 （XXI) (Toyota, Mほか Heterocycles 1995, 40, 115) と公知の出発物質 （XVI) (例えば Toba, Tほか Te ahedron L ett. 2005, 46, 5043)との反応に次いで還元することにより化合物 (XXII) を得ることができる。 。H
' 一 H (XVI) 0
Figure imgf000039_0001
u)還兀 R9 X R10 (XXI) (XX..)
(式中、 R8、 R9、 及び R11]は前記定義の通りである）
付加反応のおよび不飽和結合の還元の条件としては、 工程 9 に示 した方法により、 実施可能である。
本反応により得られる化合物 （XXII) は、 そのまま次工程の原料 として用いることもできるカ^ 必要に応じて一般に用いられる it製 方法、 例えば再結晶やカラムクロマ トグラフィーにより精製してか ら利用してもよい。
工程 1 4 ：
工程 1 3で得られた化合物 （XXII) を化合物 （XXIII) に導く こ とができる。 2006/313519
Figure imgf000040_0001
(XXI I I)
(式中、 R8 R9 、 及び R1 Qは前記定義の通りである）
スルホン酸 Xステルへの誘導及びアジド化反応は工程 1 0に示し た方法によ 実施可能である。
本反応により得られる化合物 （ΠΙΠ) は、 そのまま次工程の原 料として用いる ともできるが、 必要に応じて一般に用いられる精 製方法、 例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製して から利用してちよい。
工程 1 5 ：
工程 1 4で得られた化合物 （XXIII) を脱保護した後、 一級水酸 基を選択的に保護して化合物 （XXIV) を得ることができる。
(XXI 11) u脱保護
ii)選択的保護
Figure imgf000040_0002
(XXIV)
(式中、 R8 R9 RI Qは前記定義の通りであり、 R13は置換されて いても良いアルキル基、 置換されていても良いァラルキル基、 置換 されていてもよいシリル基、 置換されていても良いァシル基、 置換 されていても良いアルコキシカルポニル基、 置換されていても良い アルキルアミノカルポ二ル基を示す。 ）
脱ァセタール化条件としては、 工程 1 2に示した方法により実施 可能である。 一級水酸基を選択的に保護する方法としては上記保護 基を低温、 望ましくは _78°C - 20°Cで反応性の違いを利用して導入 するか、 触媒量〜 1.2当量のジ n-プチルスズォキシドを加えること により一級水酸基の選択性を向上させるか、 もしくはトリチルクロ リ ド、 t -ブチルジメチルシリルクロリ ド、 t -ブチルジフエニルシ リルト リ フラー トなどの立体障害の大きい保護剤を 1 〜1. 5当量用 いることで実施可能である。 例えば t -プチルジメチルシリル化の 条件としては、 0. 8〜2当量の t -プチルジメチルシリルクロリ ド、 または t -プチルジメチルシリルト リ フラー トを、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒフ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の不活性 溶媒中、 炭酸リチウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ム、 炭酸水素 ナト リ ウム、 炭酸水素カ リウム、 水酸化リチウム、 水酸化ナト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウム、 水素化ナトリ ウム、 水素化カ リ ウム、 ナ トリ ゥム、 カ リ ウム、 ト リェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン 、 ピリ ジン、 ルチジン等の塩基存在下、 — 50〜Π 0° ( 、 好ましく は — 20〜 80 °Cで反応させる条件が挙げられる。
本反応により得られる化合物 （XX I V) は、 そのまま次工程の原料 として用いることもできるが、 必要に応じて一般に用いられる精製 方法、 例えば再結晶やカラムクロマ トグラフィーにより精製してか ら利用してもよい。
工程 1 6 ： ' - 工程 1 5で得られた化合物 （XXI V) のアジド基を選択的に還元し てアミ ン体を得、 カルボン酸 （XI X) と縮合して化合物 （XXV) を得 ることができる。
Figure imgf000041_0001
(XIX) (式中、 y、 R2、 R8、 及び R1 3は前記定義の通りである）
アジド基の還元及びカルボン酸との縮合反応は、 工程 1 1 に示し た方法により、 実施可能である。
本反応により得られる化合物 （XXV) は、 そのまま次工程の原料 として用いることもできる力 必要に応じて一般に用いられる精製 方法、 例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してか ら利用してもよい。
工程 1 7 ：
工程 1 6で得られた化合物 （XXV) の水酸基を保護した後、 一級 水酸基の保護基のみを選択的に脱保護して化合物 （XXV I ) に変換す ることができる。
Figure imgf000042_0001
(XXVI)
(式中、 y、 R2、 R8および R1 3ば前記定義の通りであり、 R1 4は水 素もしくは OR1 5を示し、 R1 5はべンジル基、 P-メ トキシ'ベンジル基 、 p -ニトロべンジル基、 p-メ トキシメチルォキシベンジル基、 p -べ ンジルォキシベンジル基、 3, 4-ジメ トキシベンジル基、 ジフエ二ル メチル基、 ジ ( p -二ト口フエニル) メチル基、 メ トキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 ρ -メ トキシベンジルォキシ基、 ニトロ ベンジルォキシ基、 2, 2, 2-トリクロ口エトキシメチル基、 テトラヒ ドロビラ二ル基を示す。 ）
水酸基の保護は、 例えば、 0. 8〜5当量のァリールメチル化剤をジ ェチルエーテル、 テトラ七フ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等の不活性溶媒中、 炭酸リチウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カ リウム、 水酸化リチウム、 水 酸化ナ ト リウム、 水酸化カリ ウム、 水素化ナト リ ウム、 水素化カ リ ゥム、 ナト リ ウム、 カ リ ウム、 トリェチルァミ ン、 ジイソプロピル ェチルァミ ン、 ピリジン、 ルチジン等の塩基存在下、 — 50〜 120°C 、 好ましくは一 20〜80°Cで反応させる条件が挙げられる。 ァリール メチル化剤としては、 塩化ベンジル、 臭化ベンジル、 P -メ トキシべ ンジルクロリ ド、 m-メ トキシベンジルクロリ ド、 P -二トロべンジル クロリ ド、 P -二トロべンジルブロミ ド等が挙げられる。 あるいはァ ルコキシメチル化の方法として、 アルコキシメチルクロリ ド、 アル コキシメチルブロミ ドを上記ァリールメチル化剤と同様の条件で反 応させるか、 ジアルコキシメタンをジェチルエーテル、 ジォキサン 、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシ ド等の不活性溶媒中、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ト リ フルォロメ夕ンスルホン酸 等の無機酸または有機酸もしく はトリ フルォロメタンスルホン酸ト リ メチルシリルなどのルイス酸触媒と、 一 10〜100° (：、 好ましく は 0 〜50°Cで、 攪拌する条件が挙げられる。
一級水酸基の保護基の選択的な脱保護の場合は、 例えば置換シリ ル基の場合はペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサン、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピル エーテル、 t -プチル メチル エーテル、 シクロペンチル メチル エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2-ジメ トキシェ夕 ン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2-ジクロロェ タン、 トリ クロロエチレン、 ァセトニ トリル、 酢酸ェチル、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等の不活性な溶媒中、 テト ラ n _プチルアンモニゥムフルオリ ド、 HF-ピリジン錯塩、 HF- KF、 P T/JP2006/313519 フッ化カ リ ウムなどのフッ化物イオンを持つ脱シリル剤を一 10〜 10 0°C、 好ましく は 0〜50°Cで作用させることで他の保護基と区別して 選択的に脱保護することができる。 また、 ァセタール系保護基やへ テロ原子に t一ブチル基が結合したような保護基は塩酸、 硫酸、 硝 酸、 酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ト リ フルォロメ タンスルホン酸等の無機酸または有機酸と、 — 20〜100°C、 好まし くは 0〜 50°Cで作用させることにより ァラルキル^の水酸基の保護 基と区別して脱保護することができる。 さ らにアルキルカルポニル 、 アルコキシカルポニル系の保護基は水酸化ナト リウム、 水酸化リ チウム、 水酸化カリ ウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリ ウム、 炭 酸ナ ト リ ウム、 炭酸リチウム、 炭酸カ リ ウムなどの無機塩基の水溶 液、 もしく はナ トリ ウムメ トキシド、 ナ トリウムエトキシド、 カ リ ゥムエトキシドなどの金属アルコキシ ドを一 20〜100°C、 好ましく は 0〜50°Cで作用させることによりシリル系、 ァセタール系、 アル キル系の保護基と区別して選択的に脱保護することができる。
本反応により得られる化合物 （XXVI) は、 そのまま次工程の原料 として用いることもできるが、 必要に応じて一般に用いられる精製 方法、 例^ば再結晶やカラムクロマ トグラフィーにより精製してか ら利用してもよい。
工程 1 8 ：
工程 1 7で得られた化合物 （XXVI) の一級水酸基を酸化した後、 (XXVIII) に誘導することができる。
XCH3
Figure imgf000044_0001
(式中、 x、 y、 R8、 R14及び R15、 は前記定義の通りである） 一級水酸基の酸化は、 工程 8に示した方法により実施可能である
。 また、 アルデヒ ドから不飽和化合物への増炭反応は、 工程 7に示 した方法により実施可能である。
本反応により得られる化合物 （XXVIII) は、 そのまま次工程の原 料として用いることもできるが、 必要に応じて一般に用いられる精 製方法、 例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製して から利用してもよい。
工程 1 9 ：
工程 1 8で得られた化合物 （XXVIII) を脱ァセタール化および脱 ァリールメチル化することにより、 化合物 （Ic) 又は （Id) を得る ことができる。
Figure imgf000045_0001
(Ic) 又は (Id)
(式中、 Aは- CH=CH2CH2-を示し、 x、 y、 R R2、 R8、 R14およ び R15は前記定義の通りである）
脱保護の条件としては、 工程 6に示した方法により実施可能であ る。
本反応により得られた化合物は、 必要に応じて一般に用いられる 精製方法、 例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製す ることができる。 本発明の一般式 （I) で表される化合物は、 それ自体単独で投与 しても良いが、 所望により他の通常の薬理学的に許容される公知慣 6 313519 用の担体と共に、 自己免疫疾患、 アレルギー疾患或いは NKT細胞又 は NKT細胞への刺激が病態悪化に関与することが知られている疾患 の改善、 治療を目的とする製剤に調製することができる。 例えば有 効成分を単独又は慣用の賦形剤と共にカプセル剤、 錠剤、 注射剤等 の適宜な剤形として、 経口的又は非経口的に投与することができる 。 例えばカプセル剤は、 粉末状の原体を乳糖、 澱粉又はその誘導体 、 セルロース誘導体等の賦形剤と混合してゼラチンカプセルに詰め て調製する。 また、 上記賦形剤の他にカルポキシメチルセルロース ナトリウム、 アルギン酸、 アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混 練し、 必要により顆粒とした後、 更にタルク、 ステアリン酸等の潤 滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて調製する。 注射による非 経口投与に際しては、 有効成分を溶解補助剤と共に滅菌蒸留水又は 滅菌生理食塩水に溶解し、 アンプルに封入して注射製剤とする。 必 要により安定化剤、 緩衝物質を含有させても良い。
本発明の自己免疫疾患、 ァレルギ一疾患もしくは NKT細胞又は NKT 細胞への刺激が病態悪化に関与することが知られている疾患の改善 、 治療薬の投与量は、 種々の要因、 例えば治療すべき患者の症状、 年齢、 投与経路、 剤形、 投与回数等に依存するが、 通常、 O. OO lmg 〜 5000mgZ日 /人、 好ましくは 0. 01mg〜 500mg/日/人、 より好ま しくは 0. lmg〜100mg/日 Z人が適当である。 実施例
以下、 実施例に基づいて、 本発明を更に具体的に説明するが、 本 発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまで もない。
実施例 1 ： 1, 3— 0—べンジリデンー D—ァラビノー 1, 2, 3, 4— トリコ サンテ卜ラオ一ル （化合物 1 ) の合成 ヨウ化銅（I) (2.14g, 11.2mmol)の脱水テトラハイ ド口フラン （50 ml)懸濁液に、 1.58M 臭化 n—ォク夕デシルマグネシウム （テトラハ ィ ドロフラン溶液中 49.5mmol)を一 40°Cで滴下し、 一 10°Cで 10分間 攪拌した。 次いで、 公知の 4, 5—アンハイ ドロー 1, 3— 0—べンジリ デンー D—ァラビ トール （W02004/072091； K. Murataら、 J. Org. C hem. 2005, 70, 2398) ( 5. Olg, 22.5mmol) の脱水テ トラハイ ド口 フラン （100ml) 溶液を— 10°Cで滴下し、 一 10°Cで 2.5時間攪拌した 。 反応混合液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 生成物を酢酸 ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナ ト リウムにて 乾燥、 濾過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ ー （クロ口ホルム ： 酢酸ェチル =1： 2) にて精製す ることにより、 表題化合物 3.05g (収率 28%) を得た。
実施例 2 ： 1, 3— 0—べンジリデンー 2— 0_メタンスルホ二ルー D— ァラビノー 1, 2, 3, 4— ト リコサンテ トラオール （化合物 2) の合成 実施例 1で合成した化合物 1 (1.64g, 3.44匪 ol) の脱水ピリ ジン (30 ml)及びクロ口ホルム （30ml) の溶液に、 室温で塩化メタンス ルホニル（0.84ml)を滴下し、 反応混合物を室温で 2日間、 終夜攪拌 した。 反応混合物を濃縮、 次いでヘプタンを用いて共沸 （2回） さ せた後、 得られた残渣をクロ口ホルム （ 300ml) に溶解させ、 水に て洗浄 （2回） した。 有機層を分取し、 硫酸ナ トリウムにて乾燥、 濾過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （クロ口ホルム ： 酢酸ェチル = 2 : 1) にて精製すること により、 表題化合物 1.00g (収率 53%) を得た。
実施例 3 ： 2— 0—メタンスルホニル— D—リボー 1， 3， 4ー トリ コサン ト リオール （化合物 3 ) の合成
実施例 2で合成した化合物 2 (555mg, 1. OOmmo 1)のエタノール（5 Oml)及びクロ口ホルム （25ml) の溶液に、 20%Pd(OH)2/C (198mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で終夜攪拌した。 触媒をセライ トにて ろ過して除き、 ろ液を減圧濃縮して表題化合物 445mg (収率 95%) を 得た。
実施例 4 ： 2—アジド一 D—リボ一 1, 2, 3, 4— トエイコサントリォー ル （化合物 4 ) の合成
実施例 2で合成した化合物 2 (416mg, 0.89mmo 1)の脱水ジメチル ホルムアミ ド （15ml)溶液に、 アジ化ナト リ ウム （237mg)を加え、 90 °Cで 6時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （400ml) を加え、 水 にて洗浄 （2回） 、 硫酸ナトリウムにて乾燥、 濾過後、 減圧濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ n—へ キサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製することにより、 表題化合物 149mg (収率 41%) を得た。
実施例 5 ： 2—アジド— 3, 4— 0—イソプロピリデン— D—リボー 1， 3, 4一 卜 リコサン ト リオール （化合物 5 ) の合成
実施例 4で合成した化合物 4 (144mg, 2.56mmol)のアセ トン （20m 1)溶液に、 濃硫酸（20 1)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 次いで反 応混合物を過剰の水酸化カルシウムにて中和、 無機塩を綿栓濾過に て除去後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （n—へキサン ： 酢酸ェチル = 6 : 1) にて精製するこ とにより、 表題化合物 76.7mg (収率 48%) を得た。
実施例 6 ： 2—アジド ー 1—0— （2， 3, 4， 6—テトラ一 0—ベンジル一 ひ 一 D—ガラク トピラノシル）一 3, 4—0—イソプロピリデンー D—リポ 一 1， 3, 4— ト リ コサン ト リオール （化合物 6 ) の合成
乾燥させたモレキュラーシ一ブス （4A, 粉末） （250mg)に、 実施 例 5で合成した化合物 5 (lOOmg, 0.28龍 ol) 及び臭化 2， 3, 4， 6-テ トラ -0-ベンジル一 α— D—ガラク トピラノシル （ 280mg, 0.46nmol ) の トルエン （4.5ml) 及びジメチルホルムアミ ド （4.5ml)の溶液を 加え、 次いで臭化テトラ n -プチルアンモニゥム （218mg, 0.68mmol) を加えて 4日間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （ 200ml) を加え 、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液及び水にて洗浄した。 有機層を硫 酸ナ ト リウムで乾燥、 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （n— へキサン ： 酢酸ェチル = 25 : 1 〜8 : 1) にて精製することにより、 表題化合物 91.3mg (収率 42%) を得た。
実施例 Ί ： 2—アミ ノー 1一 0— （2， 3， 4, 6—テ トラー 0—ベンジルー α — D—ガラク トピラノシル）一 3， 4一 0—イソプロピリデン一 D— リポ — 1， 3, 4— トリコサント リオール （化合物 7 ) の合成
実施例 6で合成した化合物 6 (45mg, 0.046mmol)のエタノール（4 .5ml)及び塩化メチレン （1.5ml) の溶液に、 パラジウム一炭酸カル シゥム （鉛被毒化済） （リ ンドラー触媒） （145mg)を加え、 常圧、 室温で終夜攪拌する事により水素添加した。 触媒を濾去、 濾液を減 圧濃縮し、 表題化合物 38.4mg (収率 87%) を得た。
実施例 8 ： 2— へキサコサノィルアミ ノー 1一 0— （2, 3， 4， 6—テ トラ 一 0—べンジル一 c¾— D—ガラク トピラノシル） 一 3, 4— 0—イソプロ ピリデン一！)ー リポ— 1， 3, 4— トリ コサン ト リオール （化合物 8 ) の 合成
実施例 7で合成した化合物 7 (38mg, 0.04匪 ol) 、 n— へキサコサ ン酸 （18mg， 0.046匪 ol)、 及び 1 ーヒ ドロキシァザべンゾト リァゾ —ル （7.8 nig, 0.057匪 ol)のジメチルホルムアミ ド （3ml)及び塩化メ チレン（1.5ml)の混合懸濁液に、 氷冷下、 ト リェチルァミン （13/ l 、 0.093mmol) 、 1 ーェチルー 3— （3—ジメチルァミ ノプロピル）力 ルポジイ ミ ド塩酸塩（14mg, 0.073匪 ol)を加え、 室温で 5日間攪拌し た。 反応混合物を酢酸ェチル （100ml) で希釈後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水で洗浄し、 有機層を硫酸ナ ト リ ウムで乾燥、 濾 P T/JP2006/313519 過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トダラ フィ一 （n—へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1) にて精製することによ り、 表題化合物 51mg (収率 96%) を得た。
実施例 9 ： 2—へキサコサノィルアミノ ー 1—0— （2, 3, 4, 6—テトラ 一 0—ベンジル一 α— D—ガラク トビラノ シル）一 D— リボー 1, 3, 4— ト リ コサン ト リオ一ル (化合物 9 ) の合成
実施例 8で合成した化合物 8 (35mg, 0.027匪 ol)のメタノール（0 .8ml ) Z塩化メチレン（5ml) Z4N塩酸一ジォキサン （100 混合溶液 を室温で 2時間攪拌後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1) にて精 製することにより、 表題化合物 20mg (収率 59%) を得た。
実施例 1 0 ： 2—へキサコサノィルァミ ノ — 1一 0— 一 D—ガラク ト ビラノシルー D—リボー 1， 3, 4— トリ コサン ト リオール （化合物 1 0 ) の合成
実施例 9で合成した化合物 9 (20mg, 0.016mmol)のメタノ一ル（3m 1) Z塩化メチレン U.5ml)の混合溶液に、 水酸化パラジウム （9.8mg) を加え、 常圧、 室温で 4時間攪拌する事により水素添加した。 触媒 を濾去、 濾液を減圧濃縮し、 表題化合物を 13mg (収率 9 ) を得た 実施例 1 1 : 2—ノナコサノィルァミノ 一 1— 0— a— D—ガラク トピ ラノシルー D—リボー 1, 3, 4— ト リ コサン ト リオール （化合物 1 1 ) の合成
実施例 7で合成した化合物 7 と n—ノナコサン酸から、 実施例 8 〜 1 0 の実験操作により、 表題化合物を得た。
実施例 1 2 ·· 2—へキサコサノィルアミ ノ ー 1— 0— 一 D—ガラク ト ビラノシル一D—リボー 1, 3, 4—ペン夕コサン ト リオール （化合物 1 2 ) の合成 TJP2006/313519 公知の 4, 5—アンハイ ド口一 1, 3— 0—ベンジリデンー D—ァラビ 卜 —ルと臭化 n—ィコシルマグネシウムから、 実施例 1 〜 7 の実験操 作により、 2—ァミ ノ一 1一 0— （2， 3， 4, 6—テトラー 0—ベンジル一 a 一 D—ガラク トビラノシル）一 3， 4一 0—ィソプロピリデン一 D— リポ — 1, 3， 4一ペン夕コサント リオ一ルを得、 これと n— へキサコサン酸 から実施例 8 〜 1 0 の実験操作により、 表題化合物を得た。
実施例 1 3 : 2—へキサコサノィルアミ ノー 1一 0— 一 D—ガラク ト ビラノシルー D—リボー 1, 3, 4—へプ夕コサン ト リオール （化合物 1 3 ) の合成
公知の 4， 5—アンハイ ド口一 1, 3— 0—ベンジリデン一 D—ァラビ ト 一ルと臭化 n— ドコシルマグネシウムから、 実施例 1 〜 7 の実験操 作により、 2—アミ ノー 1— 0— (2， 3， 4, 6—テ トラー 0—べンジルー ひ — D—ガラク トピラノシル）一 3, 4— 0—イソプロピリデン一 D—リポ 一 1, 3, 4'— へプ夕コサントリオ一ルを得、 これと n—へキサコサン酸 から実施例 8 〜 1 0の実験操作により、 表題化合物を得た。
実施例 1 4 : 2— ト リアコン夕ノィルアミノー 1—0— α — D—ガラク トビラノシルー D— リボー 1, 3， 4一ォク夕デカン トリオール （化合物 1 4 ) の合成
公知の 4， 5—アンハイ ドロ ー 1, 3— 0—べンジリデン一 D—ァラビ ト 一ルと臭化 η— ト リデシルマグネシウムから、 実施例 1 〜 7 の実験 操作により、 2—アミノー 1一 0— (2, 3, 4, 6—テトラー 0—ベンジル一 ひ 一 D—ガラク トピラノシル）一 3, 4— 0—イソプロピリデン一 D—リ ポ一 1, 3, 4—ォク夕デカン ト リオールを得、 これと η— ト リアコン夕 ン酸から実施例 8 〜 1 0の実験操作により、 表題化合物を得た。 実施例 1 5 : 2—テトラ ト リアコンタノィルァミノー 1一 0— a — D— ガラク トピラノシルー D—リポ一 1, 3， 4一才クタデカント リオ一ル （ 化合物 1 5 ) の合成 公知の 4, 5—アンハイ ドロー 1, 3— 0—べンジリデンー D—ァラビ ト —ルと臭化 n— ト リデシルマグネシゥムから、 実施例 1 〜 7の実験. 操作により、 2—アミノ ー 1一 0— （2, 3, 4, 6—テトラー 0—べンジルー ひ一 D—ガラク トビラノシル）一 3, 4— 0—ィソプロピリデンー D—リ ポー 1, 3， 4一才クタデカン ト リオールを得、 これと n—テトラ ト リア コンタン酸から実施例 8〜 1 0の実験操作により、 表題化合物を得 た。
実施例 1 6 ： 2—テトラコサノィルアミ ノー 1—0— α — D—ガラク 卜 ビラノシル一D— リポ一 1, 3, 4— 卜リ コサン ト リオール （化合物 1 6 ) の合成
実施例 7で合成した化合物 7 と n—テトラコサン酸から、 実施例 8〜 1 0 の実験操作により、 表題化合物を得た。
実施例 1 7 : 2—へキサコサノィルアミ ノー 1— 0— Q! — D—ガラク ト ピラノシルー D—リボー 1, 3, 4—テトラコサン ト リオール （化合物 1 7 ) の合成
公知の 4, 5—アンハイ ドロー 1, 3— 0—ベンジリデン一 D—ァラビ ト 一ルと臭化 n—ノナデシルマグネシウムから、 実施例 1 〜 7 の実験 操作により、 2—アミ ノー 1一 0— (2, 3, 4， 6—テ トラ一 0—ベンジル一 α — D—ガラク ト ピラノシル）一 3， 4— 0—イソプロピリデン一！)ー リ ポーし 3, 4—テトラコサン ト リオールを得、 これと η—へキサコサン 酸から実施例 8〜 1 0 の実験操作により、 表題化合物を得た。
実施例 1 8 : 2—ノナコサノィルァミノ 一 1一 0— α — D—ガラク トピ ラノシルー D—リポ— 1, 3, 4—テトラコサン ト リオール （化合物 1 8 ) の合成
公知の 4, 5—アンハイ ドロー 1， 3— 0—べンジリデン _ D—ァラビ 卜 一ルと臭化 η—ノナデシルマグネシウムから、 実施例 1 〜 7の実験 操作により、 2—アミ ノー 1一 0— （2, 3, 4, 6—テトラー 0—べンジル 一 α— D—ガラク トピラノ シル） 一 3， 4一 0—イソプロピリデン _ D— リボー 1, 3, 4—テトラコサントリオールを得、 これと II—ノナコサン 酸から実施例 8〜 1 0の実験操作により、 表題化合物を得た。
実施例 1 9 ： 2—ペン夕コサノィルアミ ノー 1—0— a— D—ガラク ト ビラノシル一 D— リボーし 3, 4— ト リ コサン ト リオール （化合物 19) の合成
実施例 7で合成した化合物 7と n-ペン夕コサン酸から、 実施例 8〜 10の実験操作により表題化合物を得た。
実施例 2 0 ： 2—ヘプ夕コサノィルアミノー 1一 0— en— D—ガラク ト ビラノ シルー D—リボー 1, 3, 4—テトラコサン ト リオール （化合物 20 ) の合成
実施例 7で合成した化合物 7と n-ヘプ夕コサン酸から、 実施例 8〜 10の実験操作により表題化合物を得た。
実施例 2 1 : 2—ォク夕コサノィルアミノー 1一 0— a— D—ガラク ト ビラノ シルー D—リポ一 1, 3, 4—テ トラコサン トリオール （化合物 21 ) の合成
実施例 7で合成した化合物 7と n -ォクタコサン酸から、 実施例 8〜 10の実験操作により表題化合物を得た。
実施例 2 2 ： 4S, 5R-2, 3— 0—イソプロピリデンー 1， 2, 3—ドコ サン ト リオール （化合物 22) の合成
プロモォク夕デカンと ト リ フエニルホスフィ ンから調整したホス ホニゥム塩（5.97g、 10. Ommol)の THF (30ml)懸濁液に一 78°Cで 1· 6Μ η -ブチルリチウムへキサン溶液（6.3ml、 10. lnuno 1)を滴下し、 一 45 でに昇温して 30分撹拌した。 公知の 2， 3— 0—イソプロピリデンー L —エリ トロ一ス （Sabino, A. A. ； Pill i, R. A. , Tetrahedron Lett . 2002, 43, 2819； 808mg, 5.0匪 ol)の THF (10ml)溶液を滴下して加 え、 3.5時間かけて徐々に室温まで昇温し、 一晩撹拌した。 半飽和
51 13519 の重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせ硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル =7 ： 1→5 ： 1) にて精製する ことにより、 二重結合を持つ中間体 707mg (収率 35%) を幾何異性体 の混合物として得た（E:Z = 約 1:5)。 得られた中間体（690mg、 1.74m mo 1)を酢酸ェチル（6ml)中、 水素雰囲気下で 20%水酸化パラジウム （ 70mg)と共に 1時間撹拌した。 不溶物をメンブランフィルタ一でろ去 し、 クロ口ホルム/メタノール混合溶液でよく洗浄した。 ろ液をあ わせて濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル =5 ： 1) にて精製することにより、 表題化合物 585mg (収 率 84%)を得た。
実施例 2 3 ： 4R， 5R-2, 3— 0—イソプロピリデン一 2 , 3—ジヒ ド ロキシドコサナール （化合物 23) の合成
一 78°Cに冷却したオギザリルクロリ ド （92 1)のジクロロメタン（ 2ml)溶液にジメチルスルホキシド lOO x 1のジクロロメタン（1ml)溶 液を加え、 15分撹拌した後に実施例 22で合成した化合物 22.のジク ロロメタン（2ml)溶液を加えて 20分撹拌した。 - 45°Cに昇温して 1時 間撹拌した後にトリェチルアミン（600 /i 1)を加え、 1時間以上かけ て徐々に 0°Cまで昇温させた。 20分撹拌した後に 0°Cで飽和塩化アン モニゥム溶液を加え、 さらに室温まで昇温させた後にジクロロメ夕 ンで抽出した。 有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し て表題化合物 103mg (収率 57%) を得た。 得られた粗成績体は生成せ ずに次工程に用いた。
実施例 2 4 ： 3R, 4S, 5R-4, 5— 0—イソプロピリデンー 1— α— D 一 （テトラー 0—べンジルガラク トビラノシル）一 1ーテトラコシン一 3， 4, 5—トリオール （化合物 24) の合成
公知の卜 α -ェチニル- 2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル- D-ガラク トー ス（Dondoni, A.； Mariotti, G.； Marra, A. J. Org. Chem. 2002, 67, 4475 ; 103mg、 0.188mmol)の THF (2ml)溶液に一 45°Cで 1.6M n -ブ チルリチウムへキサン溶液（140/ 1、 0.224mniol)を滴下し、 30分撹 拌した。 ここに実施例 23で合成した化合物 23の THF (3.5 ml)溶液を加 えて 4時間撹拌した。 - 30°Cで 0.1Mリン酸緩衝液（3ml)加えて徐々に 室温まで昇温した。 さらに食塩水を加えた後に酢酸ェチルで抽出し 、 有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮して得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチ ル =6： 1→3： 1) にて精製することにより、 表題化合物 68.4mg (収 率 38%)を得た。
実施例 2 5 ： 3R, 4S, 5R— 4, 5— 0—イソプロピリデン _ 1一 α— D - (テトラー 0—べンジルガラク トビラノシル） テトラコサン一 3, 4, 5—トリオール （化合物 25) の合成
実施例 24で合成した化合物 24 (68.4mg、 0.072mmol)のジメ トキシ ェタン（3ml)溶液にトルエンスルホニルヒ ドラジド （137· 9mg、 0.74m mol)を加えて 85°Cに加熱した。 加熱下撹拌しながら 1規定酢酸ナト リウム水溶液（73^ 1、 0.073mmol)を 30分おきに 11回加え、 加え終わ つた後にさらに 3時間撹拌した。 室温まで冷却した後に水を加えジ クロロメタンで抽出し、 有機層を合わせて硫酸ナ卜リウムで乾燥し た。 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー (へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1) にて精製することにより、 表題化 合物 55.8mg (収率 81%)を得た。
実施例 2 6 ： 3R, 4S, 5R-4, 5— 0—イソプロピリデンー 3—メタン スルホニルォキシー 1— 0!— D— (テトラー 0—ベンジルガラク 卜ビラ ノシル）ーテトラコサン一 4， 5—ジオール （化合物 26) の合成
実施例 25で合成した化合物 25 (55.8 mg, 0.059匪 ol)のジクロロメ 夕ン /ピリジン = 2/1溶液に 0°Cで塩化メタンスルホニル（4滴、 約 66m P T/JP2006/313519 g)を加え、 一晩かけて徐々に室温に昇温した。 室温で塩化メタンス ルホニル（10滴）をさらに加え 2.5時間後にさらに塩化メタンスルホ ；ル（10滴）を加えた。 1時間の撹拌の後に酢酸ェチルで希釈し、 飽 和塩化アンモニゥム水溶液及び水で洗浄した後に硫酸ナトリウムで 乾燥した。 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル =3 ·· 1) にて精製することにより、 表題化合物 60.5mg (収率 100%)を得た。
実施例 2 7 ： 3S, 4S, 5R-4, 5— 0—イソプロピリデンー 3—へキサ ノイリレアミノー 1— Q!—D— （テトラー 0—ベンジルガラク トピラノシ ル）ーテトラコサン一 4， 5—ジオール （化合物 27) の合成
実施例 26で合成した化合物 26 (60.5mg、 0.021mmol)の DMF溶液にァ ジ化ナトリウム （43.3mg、 0.67mmol)を加え、 90°Cで一晚撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した後に硫酸ナトリゥムで乾燥した 。 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー （ へキサン ： 酢酸ェチル =6： 1) にて精製することにより、 アジド体 を得た。 続けてこれを 2-プロパノール（3ml)に溶解し、 水素雰囲気 下リンドラ一触媒とともに 1日撹拌した。 反応は遅く、 進行率が約 5 0%であったので触媒をメンブランフィル夕一でろ過して除き、 濃 縮後全量をエタノール（3ml)に溶解し、 水素雰囲気下リンドラ一触 媒とともに 1日撹拌した。 原料がほぼ消失したので触媒をメンブラ ンフィル夕一でろ過して除き、 濃縮してアミン体を得た。 得られた ァミン体を DMF/ジクロロメタン = 1/1溶媒に溶解し、 セロチン酸（7. 8mg、 0.020mmol)、 1ーヒ ドロキシー 7—ァザべンゾトリアゾール（4· 7mg、 0.035mmol)、 トリェチルァミン（3滴）、 N-ジメチルァミノプロ ピル N' -ェチルカルポニルジイミダゾ一ル塩酸塩（7. lmg、 0.037mmo 1)の順に加え 3日間室温で撹拌した。 酢酸ェチル 60mlを加えて希釈 し、 飽和重曹水と水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン
： 酢酸ェチル -6： 1—4： 1) にて精製することにより、 表題化合物 11.2mg (収率 40%)を得た。
実施例 2 8 ： 3S, 4S, 5R— 1一 一 D—ガラク トビラノシル一 3—へ キサノィルアミノテトラコサン一 4， 5—ジオール （化合物 28) の合 處
実施例 27で合成した化合物 27 (11.2mg、 0.0084mmol)のジクロロメ タン/メタノール = 5/1溶液（4.8ml)に 4規定塩酸/ジォキサン溶液（20 1)を加え 1.5時間撹拌した。 0°Cに冷却し水酸化カルシウム （61.8 mg)で中和した後不溶物をメンブランフィル夕一でろ過して除き、 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー （へ キサン ： 酢酸ェチル =2 : 1→1 : 1) にて精製することにより脱イソ プ口ピリデン体を 9.4mg得た。 これをジクロロメタン/メタノール = 1/2溶液（4.5 ml)に溶解させ、 水素雰囲気下で 20%水酸化パラジウム (llmg)と共に 5.5時間撹拌した。 不溶物をメンブランフィルターで ろ去し、 クロ口ホルム/メタノール混合溶液でよく洗浄した。 ろ液 をあわせて濃縮し、 表題化合物 7.7mg (収率 98%)を得た。
上記実施例で得た物理化学的デ一夕を表 Iに示す。
表 I
Figure imgf000058_0001
表 I _ (つづき)
Figure imgf000059_0001
表 I (つづき)
Figure imgf000060_0001
OAVさ3/d2T1s50¾l 2
Figure imgf000061_0001
(^i- ) I拏
表 I (つづき
Figure imgf000062_0001
表 I (つづき)
Figure imgf000063_0001
表 Γ (つづき)
Figure imgf000064_0001
表 I (つづき)
Figure imgf000065_0001
PC霞 006/313519
K/BxN血清移入関節炎における合成糖脂質誘導体の抑制効果
(A) C57BL/6Jマウス （ 8週令、 雌） の腹腔に K/BxN血清 150 n 1 を投与し、 関節炎を誘導した。 関節炎スコアは観察により以下の様 に判定した。
関節炎スコアは、 0 : 症状なし、 1 ： 四肢の指など小関節力 本の み腫脹発赤、 2 : 小関節 2本以上、 又は手首や足首などの比較的大 きな関節が腫脹発赤、 3： 1本の手や足全体が腫脹発赤、 4 : 1本の手 や足の全体的腫脹が最大限に達していると判断したときとし、 両手 、 両足の合計を点数とした。 化合物は、 10%匪 S0/PBSに溶解し、 血 清投与当日から週 2回、 2 g/マウスを腹腔内に投与した。
コント口一ル群には、 10%DMSO/PBSのみの投与を行った。 実験の 結果、 化合物の 与により関節炎スコアは著明に抑制された （図 1 参照） 。
(B) 上記実験に用いたマウスについて、 血清移入 8 日目に病理組 織検索をおこなった。 病理スコアは以下の様に判定した。 病理スコ ァは、 0 ： 正常、 1 : 滑膜炎があるが、 軟骨 ' 骨病変がない軽度関 節炎、 2 : 滑膜炎、 軟骨 · 骨びらんを伴う中等度関節炎、 3 ： 滑膜炎 、 軟骨 ， 骨病変が高度な重症関節炎とし、 両手、 両足の合計を点数 とした。 実験の結果、 化合物の投与により病理スコアは著明に抑制 された （図 2参照） 。
(0 NKT細胞が存在しない J oi 18遺伝子欠損マウスにおいては、 化 合物における K/BxN血清移入関節炎の抑制効果はみられなかつた。 このことから、 本発明に関わる化合物の関節炎抑制効果発現には NK T細胞が必須であることがわかった （図 3参照） 。 ' 化合物の NKT細胞に与える影響
C57BL/6Jマウス （ 8週令、 雌） 肝臓から単核球を分離し、 化合物 と共に 48時間培養し、 上清中のサイ トカインを ELISA法で測定し、 細胞増殖反応を 卜リチウムサイミジンの取り込みによって測定した
。 a- GCは、 細胞増殖、 IFN-ァ産生、 IL- 4産生を引きおこしたが、 化合物は何れの反応もおこさなかった。 a -GCによる反応並びに化 合物の 30 ng/ml濃度でみられたわずかなトリチウムの取込みと、 微 量のサイ トカイン産生は、 NKT細胞が存在しない J « 18遺伝子欠損マ ウスにおいては見られないことから、 これらの反応は NKT細胞依存 性の反応であることが確認された （図 4参照） 。
化合物の前投与により NKT細胞に与える影響
C57BL/6Jマウス （ 8週令、 雌） に、 化合物を 2日おきに 3回、 2 / g /マウスを腹腔に投与した。 コントロール群には、 10%DMS0/PBSのみ の投与を行った。 最終投与の 2日後に肝臓から単核球を分離し、 α - GCと共に 48時間培養し、 上清中のサイ トカインを ELISA法で測定し 、 細胞増殖反応を トリチウムサイミジンの取り込みによって測定し た。 化合物の前投与を行った群では、 - GCによる細胞増殖、 IFN- ァ産生、 IL-4産生は観察されなかった。 このことから、 本発明化合 物は、 ΝΚΤ細胞の抗原刺激に対する反応を抑制することが明らかと なった （図 5参照） 。
気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中細胞浸潤の抑制
C57BL/6; [マウス （ 8週令、 雌） に、 Ovalubumin (OVA) 50/x g/マ ウスを Alum 2.25mg/マウスと混和後、 Day 0、 Day 7に腹腔内投与を 行った。 Day 18より連日 3 日間、 10 mg/mlの濃度で OVAを吸入させ た。 化合物は、 吸入前に 2 i g/マウスを腹腔内投与した。 最終吸入 日の翌日に、 肺胞洗浄をおこない、 細胞成分の検討を行った。 細胞 浸潤は、 コントロール群 （0VA/DMS0) に比較して、 化合物投与群で は著しく抑制された。 また、 喘息に特徴的である好酸球浸潤も著明 に抑制された （図 6参照） 。
気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中サイ トカインの抑制 C57BL/6Jマウス （ 8週令、 雌） に、 OVA 50 g/マウスを Al um 2. 25mg/マウスと混和後、 Day 0、 Day 7に腹腔内投与を行った。 Day 1 8より連日 3 日間、 10 mg/mlの濃度で OVAを吸入させた。 化合物は、 吸入前に 2 g/マウスを腹腔内投与した。 最終吸入日の翌日に、 肺 胞洗浄をおこない、 肺胞洗浄液中のサイ トカインの測定 ELISA法を 用いて行った。 コントロール群 （0VA/DMS0) に比較して、 化合物投 与群では IL-5、 IL-13ともに著しく抑制された （図 7参照） 。
気管支喘息モデルにおける気道抵抗性の抑制
C57BL/6Jマウス （ 8週令、 雌） に、 OVA 50 i g/マウスを M um 2. 25mg/マウスと混和後、 Day 0、 Day 7に腹腔内投与を行った。 Day 1 8より隔日で 3回、 10 mg/mlの濃度で OVAを吸入させた。 化合物は、 吸入前に 2 g/マウスを腹腔内投与した。 最終吸入日の翌日に、 メ サコリ ン誘導性の気道抵抗性をプレチスモグラフィを用いて測定し た。 コントロール群 （0VA/DMS0) に比較して、 化合物投与群では気 道抵抗性が抑制された （図 8参照） 。
気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中細胞浸潤の抑制
Balb/cマウス （ 8週令、 雌） に、 Ovalubumin (OVA) マウ スを Alum 2.25mg/マウスと混和後、 Day 0、 Day 7に腹腔内投与を行 つた。 Day 18より連日 3 日間、 5 mg/mlの濃度で 0VAを吸入させた。 化合物は、 吸入前に 2 g/マウスを腹腔内投与した。 梟終吸入日の 翌日に、 肺胞洗浄をおこない、 細胞成分の検討を行った。 細胞浸潤 は、 コントロール群 （0VA/DMS0) に比較して、 化合物投与群では著 しく抑制された。 また、 喘息に特徴的である好酸球浸潤も著明に抑 制された （図 9参照） 。
気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中サイ トカインの抑制
Balb/cマウス （ 8週令、 雌） に、 0VA 20 g/マウスを Al um 2.25 mg/マウスと混和後、 Day 0、 Day 7に腹腔内投与を行った。 Day 18 より連日 3 日間、 5 mg/mlの濃度で OVAを吸入させた。 化合物は、 吸 入前に マウスを腹腔内投与した。 最終吸入日の翌日に、 肺胞 洗浄をおこない、 肺胞洗浄液中のサイ トカインの測定を ELISA法を 用いて行った。 コントロール群 （0VA/DMS0) に比較して、 化合物投 与群では IL- 5、 IL- 13ともに著しく抑制された （図 1 0参照） 。
気管支喘息モデルにおける気道抵抗性の抑制
Balb/cマウス （ 8週令、 雌） に、 OVA 20 ^ g/マウスを Al um 2.25 mg/マウスと混和後、 Day 0、 Day 7に腹腔内投与を行った。 Day 18 より隔日で 3回、 5 mg/mlの濃度で OVAを吸入させた。 化合物は、 吸 入前に 2 ig/マウスを腹腔内投与した。 最終吸入日の翌日に、 メサ コリ ン誘導性の気道抵抗性をプレチスモグラフィを用いて測定した 。 コントロール群 （0VA/DMS0) に比較して、 化合物投与群では気道 抵抗性が抑制された （図 1 1参照） 。 産業上の利用可能性
本発明に係る、 前記式 （ I ) で表わされる糖脂質誘導体 ASGは自 己抗体惹起性の炎症反応が抑制され、 自己免疫性関節炎などの自己 免疫疾患、 気管支喘息などのアレルギー疾患の治療薬として有用で ある。

Claims

式 （I)
請
Figure imgf000070_0001
(式中、 R1はアルドピラノース残基を示し、 R2は水素原于又は水酸 基を示し、 Aは— CH2—、 一 CH(OH)— CH2—囲又は一 CH=CHCH2—を示し 、 Zは一 0—又は _CH2-を示し、 Zがー 0—で、 Xが 4〜16の整数を示す 場合、 yは 26〜35の整数を示し、 Zが— 0—で、 xが 17〜25の整数を示 す場合、 yは 0〜35の整数を示し、 Zがー CH2—で Xが 4〜15の整数を示 す場合、 yは 26〜35の整数を示し、 Zがー CH2—で Xが 16〜25の整数を 示す場合、 yは 0〜35の整数を示す） で表される糖脂質誘導体。
2. 式 （I) において、 Zがー 0—を示し、 Xが 4〜16の整数を示し 、 yが 26〜35の整数を示す請求項 1に記載の糖脂質誘導体。
3. 式 （I) において、 Zがー 0—を示し、 Xが Π〜25の整数を示し 、 yが 0〜35の整数を示す請求項 1に記載の糖脂質誘導体。
4. 式 （I) において、 Zがー 0—を示し、 Xは 17〜25の整数を示し 、 yが 20〜 28の整数である請求項 1に記載の糖脂質誘導体。
5. 式 （I) において、 Zがー CH2 —を示し、 Xが 4〜15の整数を示 し、 yが 26〜 35の整数を示す請求項 1に記載の糖脂質誘導体。
6. 式 （I) において、 Zがー CH2—を示し、 Xが 16〜25の整数を示 し、 yが!)〜 35の整数を示す請求項 1に記載の糖脂質誘導体。
7. 式 （I) において、 Zがー CH2—を示し、 Xが 16〜25の整数を示 し、 yが 20〜 28の整数である請求項 1に記載の糖脂質誘導体。
8 . 式 （I ) において、 R1が α — D—ガラク トピラノシルを示す請 求項 1 に記載の糖脂質誘導体。
9 . 式 （ I ) において、 R1が α — D—ガラク トピラノシルを示し、 Ζが _ 0—を示し、 Xが 4〜 16の整数を示し、 yが 26〜35の整数を示す 請求項 1 に記載の糖脂質誘導体。
10. 式 （I ) において、 が α— D—ガラク トピラノシルを示し、 Ζがー 0—を示し、 Xが 17〜25の整数を示し、 yが 0〜35の整数を表す 請求項 1 に記載の糖脂質誘導体。
1 1. 式 （I ) において、 R1が a—D—ガラク トピラノシルを示し、
Ζが— 0—を示し、 Xが 17〜25の整数を示し、 yが 20〜28の整数である 請求項 1に記載の糖脂質誘導体。
12. 式 （I ) において、 R)が α— D—ガラク トピラノシルを示し、 Ζがー CH2 —を示し、. Xが 4〜15の整数を示し、 yが 26〜35の整数を示 す請求項 1に記載の糖脂質誘導体。
1 3. 式 （I ) において、 R1が a;— D—ガラク トピラノシルを示し、 Zがー CH2 —を示し、 Xが 16〜25の整数を示し、 yが 0〜35の整数を表 す請求項 1に記載の糖脂質誘導体。
14. 式 （I ) において、 ^が α— D—ガラク トピラノシルを示し、
Ζがー CH2—を示し、 Xが 16〜25の整数を示し、 yが 20〜28の整数であ る請求項 1に記載の糖脂質誘導体。
15. 式 （I ) において、 R1が α— D—ガラク トピラノシルを示し、 Aがー CH2 —又は—CH (0H)— CH2 —を示し、 Zがー 0—を示し、 xが 4〜 1 6の整数を示し、 yが 26〜 35の整数を示す請求項 1 に記載の糖脂質誘 導体。
16. 式 （I ) において、 R1がひ 一 D—ガラク トピラノシルを示し、 Aがー CH2 —又は一 CH (0H)— CH2—を示し、 Zがー 0—を示し、 xが 17〜 25の整数を示し、 yが 0〜 35の整数を示す請求項 1 に記載の糖脂質誘 導体。
17. 式 （I ) において、 R1が 一 D—ガラク トピラノシルを示し、 Aがー CH2 —又は— CH (0H)— CH2 —を示し、 Zが— 0—を示し、 xが 17〜 25の整数を示し、 yが 20〜28の整数を示す請求項 1 に記載の糖脂質 誘導体。
18. 式 （I ) において、 R1が ο;— D—ガラク トピラノシルを示し、 Aが一 CH2 —又は一 CH (OH)— CH2 —を示し、 Zがー CH2 —を示し、 xが 4 〜 15の整数を示し、 yが 26〜 35の整数を示す請求項 1 に記載の糖脂 質誘導体。 -
19. 式 （I ) において、 R1が a—D—ガラク 卜ビラノシルを示し、 Aが一 CH2—又は _ CH (0H)— CH2 —を示し、 Zがー CH2—を示し、 xが 16 〜25の整数を示し、 yが 0〜 35の整数を示す請求項 1 に記載の糖脂質 誘導体。
20. 式 （I ) において、 R1が α — D—ガラク トピラノシルを示し、 Aがー CH2 —又は一 CH (OH)— CH2 —を示し、 Zがー CH2 —を示し、 xが 16 〜25の整数を示し、 yが 20〜 28の整数を示す請求項 1 に記載の糖脂 質誘導体。
2 1. 式 （I ) において、 R1が α—D—ガラク トピラノシルを示し、 R2が水素原子を示し、 Αが _ CH2 —又は一 CH (OH)— CH2 —を示し、 Zが _ 0—を示し、 Xが 4〜 16の整数を示し、 yが 26〜35の整数を示す請求 項 1 に記載の糖脂質誘導体。
22. 式 （I ) において、 R1が α — D—ガラク トピラノシルを示し、 R2が水素原子を示し、 Αがー CH2 —又は一 CH (0Η)— CH2 —を示し、 Zが 一 0—を示し、 Xが 17〜25の整数を示し、 yが 0〜35の整数を示す請求 項 1 に記載の糖脂質誘導体。
23. 式 （I ) において、 R1がひ 一 D—ガラク トピラノシルを示し、 R2が水素原子を示し、 Aがー CH2 —又は— CH (0H)— CH2 —を示し、 Zが 一 0—を示し、 Xが 17〜25の整数を示し、 yが 20〜28の整数である請 求項 1 に記載の糖脂質誘導体。
24. 式 （I ) において、 R1がひ 一 D—ガラク トピラノシルを示し、 R2が水素原子を示し、 Aがー CH2—又は一 CH (0H)— CH2 —を示し、 Zが 一 CH2 —を示し、 Xが 4〜 15の整数を示し、 yが 26〜35の整数を示す請 求項 1 に記載の糖脂質誘導体。 -
25. 式 （I ) において、 R1が 一 D—ガラク トピラノシルを示し、 R2が水素原子を示し、 Aがー CH2 —又は _ CH (OH) _ CH2 —を示し、 Zが 一 CH2 —を示し、 Xが 16〜25の整数を示し、 yが 0〜35の整数を示す請 求項 1 に記載の糖脂質誘導体。
26. 式 （I ) において、 R1が α — D—ガラク トピラノシルを示し、 R2が水素原子を示し、 Αがー CH2 _又は一 CH (OH)— CH2 —を示し、 Zが 一 CH2 —を示し、 Xが 16〜2.5の整数を示し、 yが 20〜28の整数である 請求項 1 に記載の糖脂質誘導体。
27. 式 （I ) において、 R1が α— D—ガラク トピラノシルを示し、 R2が水素原子を示し、 Αがー CH (OH)— CH2 —を示し、 Zが— 0—を示し 、 Xが 4〜 16の整数を示し、 yが 26〜35—の整数を示す請求項 1 に記載 の糖脂質誘導体。
28. 式 （I ) において、 R1が α — D—ガラク トピラノシルを示し、 が水素原子を示し、 Aが— CH (OH)— CH2 —を示し、 Zが— 0—を示し
、 Xが 17〜25の整数を示し、 yが 0〜35の整数を示す請求項 1 に記載 の糖脂質誘導体。
29. 式 （I ) において、 R1が 一 D—ガラク トピラノシルを示し、 R2が水素原子を示し、 Aがー CH (OH)— CH2 —を示し、 Zがー 0—を示し 、 Xが 17〜25の整数を示し、 yが 20〜28の整数を示す請求項 1 に記載 の糖脂質誘導体。
30. 式 （I ) において、 R1が 一 D—ガラク トピラノシルを示し、 R2が水素原子を示し、 Aがー CH (OH)— CH2 —を示し、 Zが— CH2 —を示 し、 Xが 4〜15の整数を示し、 yが 26〜35の整数を示す請求項 1 に記 載の糖脂質誘導体。
3 1. 式 （I ) において、 R1が a—D—ガラク ドピラノシルを示し、 R2が水素原子を示し、 Αがー CH (OH)— CH2 —を示し、 Zがー CH2 _を示 し、 Xが 1 6〜25の整数を示し、 yが 0〜35の整数を示す請求項 1 に記 載の糖脂質誘導体。
32. 式 （I ) において、 R1が a—D—ガラク トピラノシルを示し、 R2が水素原子を示し、 Αがー CH (OH)— CH2 —を示し、 Zが— CH2 —を示 し、 Xが 16〜25の整数を示し、 yが 20〜28の整数を示す請求項 1 に記 載の糖脂質誘導体。
33. 請求項 1〜 32のいずれか 1項に記載の糖脂質誘導体を有効成 分として含む自己免疫疾患のための治療薬。
34. 請求項 1〜32のいずれか 1項に記載の糖脂質誘導体を有効成 分として含むアレルギー疾患のための治療薬。
35. 請求項 1〜 32のいずれか 1項に記載の糖脂質誘導体を有効成 分として含む NKT細胞又は NKT細胞への刺激が病態悪化に関与するこ とが知られている疾患の治療薬。
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