KR20080059611A - Ｎｋｔ 세포의 기능을 억제하는 당지질 유도체를 유효성분으로 하는 치료제 - Google Patents

Ｎｋｔ 세포의 기능을 억제하는 당지질 유도체를 유효성분으로 하는 치료제 Download PDF

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KR20080059611A
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사치코 미야케
다카시 야마무라
히로카즈 안노우라
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국립 정신.신경센터 총장이 대표하는 일본국
아스비오파마 가부시키가이샤
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Abstract

Figure 112008030624883-PCT00014
(식 중에서, R1은 알도피라노스 잔기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 수산기를 나타내며, A는 -CH2-, -CH(OH)-CH2- 또는 -CH=CHCH2-를 나타내고, x는 13 내지 16의 정수를 나타내고, y는 0 내지 26의 정수를 나타낸다)로 나타내는 화학적으로 합성한 당지질 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 NKT 세포 또는 NKT 세포에 대한 자극이 병태 악화에 관여하는 질환의 치료약.
당지질 유도체, 자기면역 질환 치료약, 알레르기 질환 치료약

Description

ＮＫＴ 세포의 기능을 억제하는 당지질 유도체를 유효 성분으로 하는 치료제 {THERAPEUTIC AGENT COMPRISING GLYCOLIPID DERIVATIVE CAPABLE OF INHIBITING THE FUNCTION OF NKT CELL AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 다발성 경화증, 중증 근무력증, 관절 류머티즘, 약년성 관절 류마티즘, 원발성 통풍, 전신성 에리테마토데스, 쉐그렌 증후군, 강피증, 혼합성 결합 조직병, 인슐린 의존성 당뇨병, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 하시모토병, 바세도씨병, 악성 빈혈, 애디슨병, 위축성 위염, 용혈성 빈혈, 궤탕성 대장염, 크론병, 자기 면역성 간염, 천포창 (pemphigus), 유천포창 (pemphigoid), 혈관염 증후군, 자기 면역성 용혈성 빈혈, 굿패스츄어 증후군 (Goodpasture's syndrome), 베체트병, 살코이드시스, 장기 이식 거부 반응 등의 만성 염증성 질환 및 기관지 천식, 아토피성 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 진마진, 꽃가루 알레르기, 약물 알레르기, 접촉성 피부염 등의 알레르기 질환에 유용한 신규 당지질 또는 그 약리학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 치료약에 관한 것이다.
면역계는 본래 '자기 (自己)'와 '비자기 (非自己)'를 식별하여, 비자기에 대하여는 면역 응답에 의하여 배제하고, 자기에 대하여는 면역 불응답을 유도하여 생체의 항상성을 유지하고 있다. 또한, 자기 성분에 대한 면역 불응답 유지가 무너져 면역계가 자기를 공격하게 된 병태가 「자기 면역 질환」이고, 비자기의 항원 (외부로부터 들어온 이물)에 대한 면역 응답이 과도한 반응에 의하여 생체에 문제를 일으키게 된 병태가 「알레르기」라고 할 수 있다.
자기 면역 질환을 포함하는 각종 만성 염증성 질환이나 알레르기 질환에 대한 종래의 치료법은 글루코콜티코이드나 면역 억제제 등의 비특이적 면역 억제 요법이 주를 이루었다. 그러나, 이들 치료법은 부작용이 많아서, 자기 항원 특이적 면역 억제제의 개발이 절실히 요망되어 왔다. 최근, 자기 항원의 펩티드 요법이 시도되었지만, 펩티드는 다형성 (多型性)이 풍부한 주요 조직 적합 유전자 복합체 (MHC)에 의하여 제시되기 때문에 개인 차가 현저하여, 병세가 개선되는 증례도 있었고, 병세가 악화되는 증례도 있어서 임상에 응용하기가 곤란하다는 결과가 나왔다.
NKT 세포는 NK 세포의 기록자 (NKT 수용체)와 T 세포 항원 수용체 (TCR)의 양쪽을 모두 발현하는 임파구인데, T 세포가 주요 조직 적합 유전자 복합체에 결합된 펩티드를 인식하는 데 대하여, 다형성이 없는 CD1d 분자에 제시되는 당지질 유도체를 항원으로서 인식하고, TCR로부터의 자극이 있으면 매우 단시간에 대량의 사이토카인을 생산한다.
예를 들면, 식 (II):
Figure 112008030624883-PCT00001
로 나타내는 α-갈락토실세라미드 (α-GC)는 CD1d 구속성에 NKT 세포를 활성화시키는 최초의 당지질 유도체 리간드로서 보고되었고, 항종창 활성이나 면역 부활 작용을 발현하는 것이 밝혀져 있다. 또한, 본 발명자들은 α-GC의 스핀고신 염기의 탄소 사슬의 길이를 단축한
식 (III):
Figure 112008030624883-PCT00002
으로 나타내는 OCH가 Th2형 사이토카인의 산생을 항진하여, Th1/Th2 면역 밸런스를 Th2로 편의(偏倚)시킴으로써, 다발성 경화증의 동물 모델 : 마우스 실험적 자기 면역성 뇌척수염 (EAE) 및 관절 류머티즘의 동물 모델 : 콜라겐 유발 관절염 (CIA)에서 높은 효율을 나타내는 것을 보고하였다 (K. Miyamoto 등, Nature 2001, 413, 531., A. Chiba 등, Arthritis Rheum. 2004, 50, 305., T. Yamamura 등, Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 561.및 WO2003/016326호 공보 참조). 즉, 식 (III)으로 나타내는 OCH의 상기 자기 면역 질환 동물 모델에 있어서의 작용 발현은 면역 담당 세포인 NKT 세포로부터의 Th2형의 억제성 사이토카인 생산에 의한 「액티브 서프레션(active suppression)」에 기초하는 것으로 파악할 수 있다.
한편, NKT 세포는 관절염과 같은 자기 면역 질환 모델이나 기관지 천식 모델에서는, 병태 악화에 관여하는 이펙터 세포로서 기능하는 것이 보고되어 있다 (0.Akbari 등, Curr. 0pin. Immuno1.2003, 15, 627.참조). 따라서, 이와 같은 병태 에 있어서 NKT 세포의 기능을 억제하는 약물 요법을 확립할 수 있으면, 자기 면역 질환의 예방·치료뿐만 아니라, 알레르기 질환의 치료로도 이어질 것으로 생각된다. 그러나, NKT 세포의 기능 억제를 작용 기전으로 하는 유효한 약물 치료는 지금까지 알려지지 않았다.
이상과 같은 배경하에서, 본 발명은 NKT 세포의 기능을 억제함으로써, 자기 면역 질환, 알레르기 질환 및 NKT 세포가 병태 악화에 관여하는 것으로 알려져 있는 질환에 유효한 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 CD1d 구속성의 NKT 세포의 리간드로서 작용하지만, NKT 세포로부터의 IL-4, IFN-γ 등의 사이토카인 생산은 거의 유도하지 않고, 상기 의약품으로서 유용한 신규한 당지질 (I) 및 그 약학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 지금까지 자기 면역 응답을 제어하는 능력이 있는 당지질 유도체를 합성하고, 자기 면역 질환 치료약의 개발에 힘써 왔다 (WO2003/016326; W02004/072091; Karl 0.A. Yu 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 3383). 그 중에서, α-GC (II)보다 당지질의 스핀고신 염기의 탄소 사슬 길이를 신장한 유도체에 있어서, 놀랍게도 항체 유도성 관절염의 억제 효과가 강한
식 (I):
Figure 112008030624883-PCT00003
(식 중에서, R1은 알도피라노스 잔기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 수산기를 나타내며, A는 -CH2-, -CH(OH)-CH2- 또는 -CH=CHCH2-를 나타내고, x는 13 내지 16의 정수를 나타내며, y는 0 내지 25의 정수를 나타낸다)
로 나타내는 당지질 유도체 (이하 SGL (Suppressor glycolipid)라 한다)를 밝혀내었다.
식 (I)로 나타내는 SGL은 NKT 세포의 증식 반응 및 IFN-γ 등의 사이토카인의 생산을 약간 유도하지만, 전투여(前投與)에 의하여 NKT 세포의 재자극(再刺戟)에 대한 반응성을 현저하게 억제한다 (면역 불응답). 항체 관절염 모델은 NKT 세포가 존재하지 않는 마우스에서는 그 관절염의 발증이 경증화하는 것이 보고되어 있는데 (J. Exp. Med. 2005. 201.41-7: Arthritis Rheum. 2005, 52, 1941), 본 발명에 기재된 당지질에 의하여 그 관절염의 발증 (發症)이 강하게 억제된다. 또한, 식 (I)로 나타내는 SGL은 기관지 천식의 동물 모델에 있어서, 기도에의 호산구(好酸球)를 주체로 하는 세포 침윤을 억제하고, 폐포 세정액 중의 IL-5, IL-13 등의 사이토카인 생산을 억제하여, 기도 과민성을 억제한다. 즉, 본 발명자들은 식 (I)로 나타내는 SGL이 자기 항체 야기성 염증 반응을 억제하고, 자기 면역성 관절염 등의 자기 면역 질환, 기관지 천식 등의 알레르기 질환의 치료약이 될 수 있는 유효한 당지질 유도체인 것을 밝혀내고, 본 발명의 목적을 달성하기에 이르렀다.
이하, 도면을 참조하여 본 발명을 설명한다.
도 1은 K/BxN 혈청 이입 관절염에 있어서의 합성 당지질 유도체에 의한 억제 효과 (임상 스코어)를 나타내는 그래프도이다.
도 2는 NKT 세포가 존재하지 않는 Jα18 유전자 결손 마우스에 유도한 K/BxN 혈청 이입 관절염에 있어서의 합성 당지질 유도체에 의한 억제 효과 (임상 스코어)를 나타내는 그래프도이다.
도 3은 콜라겐 유도성 관절염에 있어서 합성 당지질 유도체에 의한 억제 효과(임상 스코어)를 나타내는 그래프도이다.
도 4는 본 발명 화합물의 NKT 세포에게 미치는 영향을 나타내는 그래프도이다.
도 5는 본 발명 화합물의 전투여에 있어서의 NKT 세포에 미치는 영향을 나타내는 그래프도이다.
도 6은 본 발명 화합물의 기관지 천식 모델에 있어서의 폐포 세정액 중 세포 침윤의 억제 효과를 나타내는 그래프도이다.
도 7은 본 발명 화합물의 기관지 천식 모델에 있어서의 폐포 세정액 중의 사이토카인의 억제 효과를 나타내는 그래프도이다.
도 8은 본 발명 화합물의 기관지 천식 모델에 있어서의 폐 병리 소견의 억제 효과를 나타내는 그래프도이다.
도 9는 본 발명 화합물의 기관지 천식 모델에 있어서의 폐포 세정액 중 사이트 카인의 억제 효과를 나타내는 그래프도이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 상태]
본 발명에 있어서, 만성 염증성 질환으로서는, 예를 들면 다발성 경화증, 중증 근무력증, 관절 류머티즘, 약년성 관절 류마티즘, 원발성 통풍, 전신성 에리테마토데스, 쉐그렌 증후군, 강피증, 혼합성 결합 조직병, 인슐린 의존성 당뇨병, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 하시모토병, 바세도씨병, 악성 빈혈, 애디슨병, 위축성 위염, 용혈성 빈혈, 궤탕성 대장염, 크론병, 자기 면역성 간염, 천포창 (pemphigus), 유천포창 (pemphigoid), 혈관염 증후군, 자기 면역성 용혈성 빈혈, 굿패스츄어 증후군 (Goodpasture's syndrome), 베체트병, 살코이드시스, 장기 이식 거부 반응 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서의 알레르기 질환으로서는, 예를 들면 기관지 천식, 아토피성 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 진마진, 꽃가루 알레르기, 약물 알레르기, 접촉성 피부염 등을 들 수 있다.
본 발명의 식 (I)
Figure 112008030624883-PCT00004
(식 중에서, R1, R2, A, x 및 y는 상기 정의한 바와 같다. ) 으로 나타내는 화합물에 있어서, R1으로 나타내는 알도피라노스 잔기의 바람직한 예로서는, α-D-글루코실, α-D-갈락토실, α-D-만노실, β-D-글루코실, β-D-갈락토실, β-D-만노실, 2-디옥시-2-아미노-α-D-갈락토실, 2-디옥시-2-아미노-β-D-갈락토실, 2-디옥시-2-아세틸아미노-α-D-갈락토실, 2-디옥시-2-아세틸아미노-β-D-갈락토실, β-D-알로피라노실, β-D-알트로피라노실, β-D-이도실 등을 들 수 있고, 특히 좋기로는 α-D-글루코실, α-D-갈락토실, α-D-만노실, 2-디옥시-2-아미노-α-D-갈락토실, 2-디옥시-2-아세틸아미노-α-D-갈락토실 등의 α-치환체이다. R2는 수소 원자 또는 수산기를 나타내는데, 좋기로는 수소 원자이다. A는 -CH2-, -CH(OH)-CH2- 또는 -CH=CHCH2-를 나타내는데, 좋기로는 -CH2- 또는 -CH(OH)-CH2-이고, 특히 좋기로는 -CH(OH)-CH2-이다. x는 13 내지 16의 정수를 나타내며, 좋기로는 14 내지 16의 정수이다. n은 0 내지 25의 정수를 나타내며, 좋기로는 15 내지 25, 더 좋기로는 18 내지 25, 가장 좋기로는 20 내지 25의 정수이다.
일반식 (I)로 나타내는 화합물 중에서, 특히 바람직한 예를 열거하면 다음과 같다. 즉, 2-헥사코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-도코산트리올, 2-헥사코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-헤니코산트리올, 2-헥사코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-이코산트리올, 2-헥사코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-노나데칸트리올, 2-펜타코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-도코산트리올, 2-펜타 코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-헤니코산트리올, 2-펜타코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-이코산트리올, 2-펜타코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-이코산트리올, 2-테트라코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-도코산트리올, 2-테트라코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-헤니코산트리올, 2-테트라코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-이코산트리올, 2-테트라코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-노나데칸트리올, 2-헵타코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-도코산트리올, 2-헵타코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-헤니코산트리올, 2-헵타코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-이코산트리올, 2-헵타코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-노나데칸트리올, 2-옥타코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-도코산트리올, 2-옥타코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-헤니코산트리올, 2-옥타코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-이코산트리올, 2-옥타코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-노나데칸트리올, 2-노나코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-도코산트리올, 2-노나코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-이코산트리올, 2-노나코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-노나데칸트리올 등을 들 수 있다.
식 (I)로 나타내는 당지질 유도체는 여러 가지의 방법으로 합성할 수 있지만, 예를 들면 이하에 기재하는 방법에 따라서 합성할 수 있다. 이하, 그러한 방법 에 대해 차례로 설명한다.
먼저, 공지의 출발 물질 (IVa) (W02004/072091; K. Murata 등, J. 0rg. Chem. 2005, 70, 2398)로부터 화합물 (VIa)을 얻는다. 또한, 공지의 방법 (예를 들면, M. Morita 등, J. Med. Chem. 1995, 38, 2176)에 따라서 화합물 (IVb), (IVc)를 얻고, 화합물 (IVb)에 대하여는 이중 결합 부분을 환원하여 화합물 (VIb)로 변환한다 (공정 1). 화합물 (VIa), (VIb), (IVc)로부터 화합물 (VIIa), (VIIb), (VIIc)를 얻고 (공정 2), 아지드기의 선택적 환원과 이어지는 아미드화 반응에 의하여 화합물 (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc)를 얻는다 (공정 3). 화합물 (VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc)와 화합물 (IX)과의 글리코실화 반응에 의하여 화합물 (Xa), (Xb), (Xc)를 얻는다 (공정 4). 화합물 (Xa), (Xb), (Xc)의 아지드기의 선택적 환원과 이어지는 아미드화 반응에 의하여 화합물 (XIa), (XIb), (XIc)를 얻는다. 또한, 화합물 (XIa), (XIb), (XIc)는 화합물 (VIIIa) (VIHb) 또는 (VIHc)와 화합물 (IX)과의 글리코실화 반응에 의하여도 얻을 수 있다 (공정 5). 마지막으로 화합물 (XIa), (XIb), (XIc)의 보호기를 탈보호함으로써, 목적으로 하는 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 얻을 수 있다 (공정 6).
공정 1
공지의 출발 원료 (IVa)로부터 화합물 (VIa)을 합성할 수 있다. 또한, 공지의 방법에 따라서 화합물 (IVb) 및 (IVc)를 얻고, (IVb)는 화합물 (VIb)로 변환할 수 있다.
Figure 112008030624883-PCT00005
(식 중에서, x는 상기 정의한 바와 같으며, R3 및 R4는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로 메틸기, 염소 원자, 불소 원자 등으로 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 메톡시메틸기, 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 니트로기 등으로 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 메톡시메틸기, 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 니트로기 등으로 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기를 나타내거나, 또는 R3 및 R4는 함께 하여 그들이 결합하는 환상 구조가 되는 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기를 나타내고, R5는 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, p-메톡시메틸옥시벤질기, p-벤질옥시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 디(p-니트로페닐)메틸기를 나타내며, M은 리 튬, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘, 요오드화마그네슘을 나타내고, Z는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타낸다.)
화합물 (IVa)에서부터 화합물 (VIa)까지의 공정에서는 요오드화구리(I), 브롬화구리(I), 염화구리(I) 또는 불화붕소의 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 등의 불활성 용매 또는 그러한 혼합 용매 중에서, -78℃ 내지 0℃, 좋기로는 -50℃ 내지 -10℃에서, 화합물 (IVa)에 대하여 1 내지 6 당량의 알킬리튬 시약 또는 그리냐르 시약 (Grignard reagent)을 가하고, 동일한 온도에서, 1 내지 5 시간 교반하고, 이것에 화합물 (IVa)을 첨가하고, 다시 1 내지 5 시간 교반함으로써, 목적으로 하는 화합물 (VIa)을 얻을 수 있다. 또한, 화합물 (IVb)로부터 화합물 (VIb)까지의 공정에서는 화합물 (IVb)를 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 물, 에탄올, 이소프로필 알코올 등의 불활성 용매 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 필요에 따라서 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 염기 존재하에, 히드라진 또는 토실히드라진과 함께 30 내지 150℃에서 교반하거나, 또는 Pd-C, Pd-CaCO3-Pb, Pd-BaSO4, PtO2 등의 존재하에 실온에서 수소 첨가함으로써, 화합물 (VIb)를 화합물 (IVb)로 변환할 수 있다.
본 반응에 의하여 얻은 화합물은, 그대로 다음 공정의 원료로서 사용할 수도 있지만, 필요에 따라서 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들면 재결정이나 칼 럼크로마토그래피에 의하여 정제한 후 이용하여도 좋다.
공정 2
공정 1에서 얻은 화합물 (VIa)을 화합물 (VIIa) 또는 (VIIb)로 변환할 수 있다. 또한, 공정 1에서 얻은 화합물 (VIb) 또는 (IVc)를 화합물 (VIIc)로 변환할 수 있다.
Figure 112008030624883-PCT00006
(식 중에서, x 및 R5는 상기 정의한 바와 같으며, R5 및 R6은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 염소 원자, 불소 원자 등으로 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 메톡시메틸기, 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 니트로기 등으로 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 메톡시메틸기, 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 니트로기 등으로 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 함께 이들이 결합하는 환상 구조가 되는 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기를 나타내고, A'는 -CH2- 또는 -CH=CHCH2-를 나타낸다.)
화합물 (VIa)을 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트 등의 불활성 용매 중에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등의 염기의 존재하에, -20℃ 내지 100℃, 좋기로는 -10℃ 내지 80℃에서, 1 내지 5 당량의 메탄 술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, 에탄술포닐 클로라이드, 1-프로판술포닐 클로라이드, 1-부탄술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄 술포닐 클로라이드, α-톨루엔술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, p-톨루엔술폰산 무수물, 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드, 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드, 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 등의 술포닐화제와, 예를 들면 1 내지 72 시간 반응시키고, 통상의 방법에 의하여 탈아세탈화한다. 탈아세탈의 조건은「Protective Groups In Organic Synthesis」 (John Wiley & Sons, Inc.) 등에 기재된 다양한 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면 염산, 황산, 질산, 아세트산, 트리플루오로아세테이트, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄 술폰산 등의 무기산 또는 유기산과 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 불활성 용매의 혼합액 중에서, -10℃ 내지 100℃, 좋기로는 0 내지 50℃에서 교반함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 이어서 얻은 화합물을, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드 등의 불활성 용매 중에서, 1 내지 50 당량의 아지화나트륨, 아지화리튬과 0 내지 200℃, 좋기로는 20 내지 120℃에서 반응시킨다. 이 때, 필요에 따라서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등의 염기를 첨가하여도 좋다. 얻은 화합물을 아세탈화함으로써 화합물 (VIIa)을 얻을 수 있다. 아세탈의 조건은 「Protective Groups In Organic Synthesis」 (John Wiley & Sons, Inc.) 등에 기재의 다양한 방법을 사용할 수 있는데, 즉, 화합물을 유기산 또는 무기산의 존재하에, 무용매 조건하에, 디에틸 에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 불활성 용매 중에서, 아세탈화 시약과 0 내지 200℃, 좋기로는 20 내지 120℃에서 반응시킴으로써, 목적으로 하는 화합물 (VIIa)을 얻을 수 있다. 이 때, 아세탈화 시약으로서는 아세톤, 2,2-디메톡시프로판, 2-메톡시프로펜, 2-에톡시프로펜, 벤즈알데히드, 벤즈알데히드 디메틸아세탈, 시클로헥사논, 시클로헥사논 디메틸아세탈, 시클로펜타논, 시클로펜타논 디메틸아세탈 등을 사용할 수 있다. 또한, 아지드화 후에 얻은 화합물에 대하여 일급 수산기를 트리틸화에 이어서 다른 2급 수산기를 아릴메틸화한 후, 탈트리틸화함으로써, 화합물 (VIIb)를 얻을 수 있다. 트리틸화 또는 실릴화의 조건으로서는, 예를 들면 0.8 내지 2 당량의 트리틸 브로마이드 또는 트리틸 클로라이드를 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 등의 불활성 용매 중에서, 탄산리튬, 탄 산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨, 칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘 등의 염기 존재하에, -50℃ 내지 120℃, 좋기로는 -20℃ 내지 80℃에서 반응시키는 조건을 들 수 있다. 또한, 아릴메틸화제로서는 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드, p-메톡시벤질 클로라이드, m-메톡시벤질 클로라이드, p-니트로벤질 클로라이드, p-니트로벤질 브로마이드 등을 들 수 있고, 아릴메틸화의 반응 조건으로서는 상기 트리틸화 조건을 사용할 수 있다. 또한, 탈트리틸화의 조건으로서는「Protective Groups In Organic Synthesis」 (John Wiley & Sons, Inc.) 등에 기재된 다양한 방법을 사용할 수 있는데, 예를 들면 무용매 조건하에, 또는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부탄올 등의 용매 중에서, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세테이트, 염산, 황산, 질산 등의 산 또는 황산구리 (Ⅱ)의 존재하에, -50℃ 내지 150℃, 좋기로는 -20℃ 내지 100℃에서 반응시키는 조건을 들 수 있다.
본 반응에 의하여 얻은 화합물은 그대로 다음 공정의 원료로서 사용할 수도 있지만, 필요에 따라서 일반적으로 이용되는 정제 방법, 예를 들면 재결정이나 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한 후 이용하여도 좋다.
공정 3
공정 2에서 얻은 화합물 (VIIa), (VIIb), (VIIc)의 아지드기를 아미노기로 환원한 후, 아미드기로 변환함으로써 화합물 (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc)를 얻을 수 있다.
Figure 112008030624883-PCT00007
(식 중에서, R2, R5, R6, R7, x, y 및 A'는 상기 정의한 바와 같다.)
먼저, 화합물 (VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc)를, 아연/염산, 수소화리튬 알루미늄 등의 금속 시약이나 트리페닐포스핀, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리부틸포스핀 등의 트리아릴포스핀 또는 트리알킬 포스핀로 처리하거나, 또는 Pd-C, Pd-CaCO3-Pb, Pd-BaSO4, PtO2 등의 존재하에, 실온에서 수소 첨가함으로써, 아지드기를 아미노기로 선택적으로 환원하고, 이어서 카르복시산과의 아미드화 반응에 의하여, 화합물 (VIIIa), (VIIIb) 또는 (VIIIc)로 유도할 수 있다. 아미드화 반응은 「Compendium for Organic Synthesis」 (Wiley-Interscience; A Division of John Wiely & Sons사) 등에 기재된 다양한 방법을 사용할 수 있다. 일례를 들면, 아민체를 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸 포름아미드 등의 불 활성 용매 중에, 카르복시산의 활성화제 존재하에, -50℃ 내지 120℃, 좋기로는 -20℃ 내지 80℃에서 대응하는 카르복시산과 반응시킴으로써, 목적으로 하는 화합물 (VIIIa), (VIIIb) 또는 (VIIIc)를 얻을 수 있다. 카르복시산의 활성화 시약으로서는 사염화규소, 무수초산, 아세틸 클로라이드, 에틸 클로로카보네이트, 2-아이오도-1-메틸피리디늄 요오드화물, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물, 디페닐포스피닐 클로라이드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-히드록시벤조트리아졸/DCC, 1-에틸-3-(3-디에틸아미노프로필)카르보디이미드 클로라이드, 에톡시아세틸렌, 트리메틸실릴에톡시아세틸렌, 카르보디이미다졸, 디페닐포스포릴 아지드, 디에틸포스포릴 시아니데이트 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라서 p-톨루엔술폰산, 폴리인산 등의 산 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸몰폴린, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 염기를 추가하여도 좋다.
본 반응에 의하여 얻는 화합물은 그대로 다음 공정의 원료로서 사용할 수도 있지만, 필요에 따라서 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들면 재결정이나 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한 후 이용하여도 좋다.
공정 4
공정 2에서 얻은 화합물 (VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc)와 화합물 (IX)의 글리코시데이션 반응에 의하여, 화합물 (Xa), (Xb) 또는 (Xc)를 얻을 수 있다.
Figure 112008030624883-PCT00008
(식 중에서, R2, R5, R6, R7, x 및 A'는 상기 정의한 바와 같으며, R8은 수산기나 아미노기가 보호된 알도피라노스 잔기를 나타내고, L은 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.)
화합물 ( (VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc)를, 헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 디메틸 포름아미드, 디클로로메탄 등의 불활성 용매 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 삼불화붕소, 과염소산은, 염화주석 (II), 사염화티타늄, 사염화주석 등의 루이스산의 존재하에, 또는 테트라-n-부틸암모늄 등의 할로겐화 암모늄염 존재하에, 예를 들면 -100℃ 내지 50℃, 좋기로는 -78℃ 내지 30℃에서 화합물 (IX)과 반응시킴으로써, 화합물 (Xa), (Xb) 또는 (Xc)를 얻을 수 있다. 본 반응에 사용하는 루이스산이나 할로겐화 암모늄염은 단독 또는 복수의 조합이어도 좋고, 또한, 그 때에 필요에 따라서 몰레큘라 시브스를 첨가하여도 좋다.
또한, R8가 되는 수산기나 아미노기가 보호된 알도피라노스 잔기로서는 2,3,4,6-테트라-0-벤질-D-글루코실, 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-갈락토실, 2,3,4,6- 테트라-0-벤질-D-만노실, 3,4,6-트리-O-벤질-2-디옥시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-D-갈락토실, 3,4,6-트리-O-벤질-2-디옥시-2-아세틸아미노-D-갈락토실, 2,3,4,6-테트라-0-벤질-D-알로피라노실, 2,3,4,6-테트라-0-벤질-β-D-알트로피라노실, 2,3,4,6-테트라-0-벤질-β-D-이도실, 3,4,6-트리-0-벤질-2-디옥시-2-(디벤질아미노)-D-갈락토실 등을 들 수 있다.
본 반응에 의하여 얻은 화합물 (Xa), (Xb) 또는 (Xc)은 그대로 다음 공정의 원료로서 사용할 수도 있지만, 필요에 따라서 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들면 재결정이나 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한 후 이용하여도 좋다.
공정 5
공정 4에서 얻은 화합물 (Xa), (Xb) 또는 (Xc)의 아지드기를 아미노기로 환원시킨 후, 아미드기로 변환함으로써, 화합물 (XIa), (XIb) 또는 (XIc)를 얻을 수 있다. 또한, 공정 3에서 얻은 화합물 (VIIIa), (VIIlb) 또는 (VIIIc)와 화합물 (IX)와의 글리코시데이션 반응에 의하여, 화합물 (XIa), (XIb) 또는 (XIc)를 얻을 수 있다.
Figure 112008030624883-PCT00009
(식 중에서, R2, R5, R6, R7, R8, x, y 및 A'는 상기 정의한 바와 같다.)
화합물 (Xa), (Xb) 또는 (Xc)로부터 화합물 (XIa), (XIb) 또는 (XIc)로의 변환은 공정 3과 동일한 방법에 의하여 실시할 수 있다. 또한, 화합물 (VIIIa), (VIIIb) 또는 (VIIIc)로부터 화합물 (XIa), (XIb) 또는 (XIc)로의 변환은 공정 4와 동일한 방법에 의하여 실시할 수 있다.
본 반응에 의하여 얻은 화합물은 그대로 다음 공정에 사용할 수 있지만, 필요에 따라서 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들면 재결정이나 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한 후 이용하여도 좋다.
공정 6
공정 5에서 얻은 화합물 (XIa)를 탈아세탈화 및 탈아릴메틸화함으로써, 또는 화합물 (XIb) 또는 (XIc)를 탈아릴메틸화함으로써, 화합물 (I)를 얻을 수 있다.
Figure 112008030624883-PCT00010
(식 중에서, R1, R2, R5, R6, R7, R8, x, y, A 및 A'는 상기 정의한 바와 같다.)
탈아세탈화 및 탈아릴메틸화의 조건으로서는 「Protective Groups In Organic Synthesis」 (John Wiley & Sons, Inc.)등에 기재된 다양한 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 탈아세탈화의 조건으로서는 공정 2에서 설명한 방법에 의하여 실시 가능하다. 또한, 탈아릴메틸화의 조건으로서는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디메틸 포름아미드 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서, Pd-C, Pd(OH)2, Pt02 등의 존재하에, 4-메틸시클로헥센을 가하여 가열 환류하거나, 또는 실온에서 수소 첨가하는 조건을 들 수 있다.
본 반응에 의하여 얻은 화합물은 필요에 따라서 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들면 재결정이나 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제할 수 있다.
본 발명의 식 (I)에서 나타내는 화합물은 그 자체를 단독으로 투여하여도 좋지만, 소망에 의하여 다른 통상의 약리학적으로 허용되는 공지 관용의 담체와 함께, 만성 염증성 질환, 알레르기 질환 또는 NKT 세포 또는 NKT 세포에 대한 자극이 병태 악화에 관여하는 것이 알려져 있는 질환에 기인하는 증상의 개선, 치료를 목 적으로 하는 제재로 조정할 수 있다. 예를 들면 유효 성분을 단독 또는 관용의 부형제와 함께 캅셀제, 정제, 주사제 등의 적당한 제형으로 하여 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 캅셀제는 분말상의 원체를 유당(乳糖), 전분 또는 그 유도체, 셀룰로오스 유도체 등의 부형제와 혼합하여 젤라틴 캅셀에 채워서 조정한다. 또한, 상기 부형제 외에 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 알긴산, 아라비아 고무 등의 결합제와 물을 가하여 혼련하고, 필요에 따라서 과립으로 만든 후, 다시 탈크, 스테아르산 등의 윤활제를 첨가하고 통상의 압축 타정기를 사용하여 조정한다. 주사에 의한 비경구 투여시에는 유효 성분을 용해 보조제와 함께 멸균 증류수 또는 멸균 생리 식염수에 용해하여, 앰플에 밀봉하여 주사 제재로 한다. 필요에 따라서 안정화제, 완충 물질을 함유시켜도 좋다, .
본 발명의 의약은 만성 염증성 질환, 알레르기 질환 또는 NKT 세포 또는 NKT 세포에 대한 자극이 병태 악화에 관여하는 것이 알려져 있는 질환에 기인하는 증상의 개선, 치료에 사용할 수 있지만, 그 경우의 개선약, 치료약의 투여량은 여러 가지 요인, 예를 들면 치료하여야 할 환자의 증상, 연령, 투여 경로, 제형, 투여 회수 등에 의존하지만, 통상, 0.001 ㎎ 내지 5000 ㎎/일/1 인, 좋기로는, 0.01 ㎎ 내지 500 ㎎/일/1 인, 더 좋기로는, 0.1 ㎎ 내지 10O ㎎/일/ 1인이 적당하다.
이하, 참고예 및 실시예에 기초하여, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 한정되는 것이 아닌 것은 말할 필요도 없다.
참고예 1: 1,3-O- 벤질리덴 D- 아라비톨 (화합물 1)의 합성
D-아라비톨 (300 g, 1.97 mol)와 벤조알데히드 (261 g, 2.46 mol)를 혼합하고, 염화수소 가스를 50분간 불어넣고, 아르곤 기류하에서 교반하였다. 그대로 하룻밤 방치한 후, 얻은 고체를 분쇄하고, 5% 암모니아 수용액 (900 ㎖) 및 톨루엔 (600 ㎖)을 가하고 1시간 교반하였다. 얻은 단결정을 여과 채취한 후, 냉수 (600 ㎖), 톨루엔 (600 ㎖×2)의 순서로 클리닝하고, 감압 하에서 건조함으로써, 표제 화합물 295 g (수율 62.4%)를 얻었다.
mp 130-131℃; 1H-NMR (CD3OD)δ: 7.51-7.30 (m, 5H), 5.58 (s, 1H), 4.18 (d, 1H, J=12Hz), 4.11 (d, 1H, J=12Hz), 3.87-3.28 (m, 5H) ; HRMS-FAB (m/z):[M+H]+
계산값 C12H17O5, 241.1076; 실측값 241.1086.
참고예 2: 1,3-0- 벤질리덴 -5-0- 톨루엔술포닐 -D- 아라비톨 (화합물 2)의 합성
아르곤 기류하에, 참고예 1에서 합성한 화합물 1 (30 g, 125 mmol)의 염화메틸렌 (240 ㎖) 용액에 0 내지 5℃에서, 디-n-부틸주석옥사이드 (623 ㎎, 2.50 mmol), p-톨루엔술포닐클로라이드 (23.8 g, 125 mmol) 및 트리에틸아민 (12.9 g, 127 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20 시간 교반한 후, 유기층을 수세 (100 ㎖×3)하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 농축하여 얻은 잔사를 칼럼크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=40:1)로 정제하고, 조결정(粗結晶)을 얻었다. 마지막으로 조결정을 재결정 (n-헥산:에틸아세테이트=1:1)하고, 표제 화합물 39-72 (수율 80.8%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:7.73 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.37-7.24 (m, 7H), 5.43 (s, 1H), 5. 34 (d, 1H, J=6.1Hz), 4.77 (d, 1H, J=6.5Hz), 4.11 (dd, 1H, J=9.8, 1.9Hz), 4.04-3.85 (m, 4H), 3.71 (d, 1H, J=9.2Hz), 3.59 (d, 1H, J=5.7Hz), 2. 32 (s, 3H);
13C-NMR (CDCl3) δ:145.1, 137.3, 132.5, 129.9, 129.1, 128.2, 128.0, 125.8, 101.0, 77.9, 72.4, 70.9, 67.6, 62.7, 21.6: MS-ESI(m/z): 395[M+H]+; HRMS-FAB(m/z): [M+H]+ 계산값 C19H23O7S, 395.1164: 실측값 395.1189.
참고예3 : 4,5- 언하이드로 -1,3-0- 벤질리덴 -D- 아라비톨(화합물 3)의 합성
아르곤 기류 하에, 참고예 2에서 합성한 화합물 2 (30 g, 76 mmol)의 무수 나트라히드로푸란 (191 ㎖) 용액을 수랭하고, 그 중에 3 내지 5℃의 온도를 유지하면서 칼륨-t-부톡시드 (9.11 g, 81.2 mmol)를 20분에 걸쳐서 첨가하였다. 동일한 온도로 1.5 시간 교반한 후, 수랭 하에서, 물 (76 ㎖)을 가하고 1 M의 염산으로 중화(pH=7.5)하고, 염화메틸렌 (76 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 농축하여 얻은 잔사를 칼럼크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=50:1)로 정제하고, 조결정을 얻었다. 마지막으로 조결정에 n-헥산 (90 ㎖)을 가 하고 실온에서 30분간 교반함으로써, 표제 화합물 15.9 g (수율 94%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.34 (m, 5H), 5.57 (s, 1H), 4.25 (dd, 1H, J=12, 1.8Hz), 4.08 (dd, 1H, J=12, 1.2Hz), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 3H): 13C-NMR (CDCl3) δ: 137.4, 129.3, 128.4, 126.0, 101.4, 79. 7, 72.3, 64.4, 50.8, 45.9: MS-ESI (m/z): 223[M+H]+;HRMS-FAB (m/z):[M+H]+ 계산값 C12H1504, 223.0971; 실측값 223.0895.
실시예1 : 1,3-O- 벤질리덴 -D- 아라비노 -1,2,3,4- 도코사테트라올 (화합물 4)의 합성
요오드화구리(I) (3.2 g,. 16.8 mmol)의 탈수 테트라하이드로푸란 (210 ㎖) 현탁액에, 1.58 M 브롬화 n-헵타데카일마그네슘 (67 mmol in 테트라하이드로푸란 용액)을 -40℃에서 적하하고, -15℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 참고예 3에서 합성한 화합물 3 (5g, 22.5 mmol)의 탈수 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 용액을 0℃에서 적하하고, 동일한 온도에서 4.5 시간 교반한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수에서 클리닝하며, 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻은 잔사을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:에틸아세테이트=2:1 내지 1:2)로 정제함으로써, 표제 화합물 3.75 g (수율 36%)를 얻 었다. 백색 분말; 1H-NMR (CDCl3) δ:7.53 (d, 2H), 7.39 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.27 (d, 1H), 2.39 (d, 1H), 1.85-1.20 (m, 34H), 0.89 (t, 3H).
실시예 2: 1,3-0- 벤질리덴 -2-0- 메탄술포닐 -D- 아라비노 -1,2,3,4- 도코산테트라올 (화합물 5)의 합성
실시예 1에서 합성한 화합물 4 (1 g, 2.2 mmol)의 탈수 피리딘 (30 ㎖) 및 탈수 테트라하이드로푸란 (20 ㎖)의 용액에, -5℃로 메탄술포닐클로라이드 (0.38 g, 3.3 mmol)를 서서히 적하하였다. 동일한 온도에서 18시간 교반한 후, 반응 혼합물에 5 ㎖의 메탄올을 적하하여 과잉의 메탄술포닐클로라이드를 없애고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 이어서 헵탄을 사용하여 공비(共沸)(2회)시킨 후, 얻은 잔사를 클로로포름 (500 ㎖)에 용해시키고, 물로 클리닝 (2회) 하였다. 유기층을 분취하고, 황산나트륨에서 건조, 여과 후, 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (클로로포름:에틸아세테이트=10:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 780 ㎎ (수율 66.7%)을 얻었다. 백색 분말 1H-NMR (CDCl3)δ: 7.49 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.78 (d, 1H), 1.90-1.20 (m, 34H), 0.88 (t, 3H).
실시예 3: 2-O- 메탄술포닐 -D- 리보-1 ,3,4- 도코산트리올 (화합물 6)의 합성
실시예 2에서 합성한 화합물 2 (10 g, 18.5 mmol)의 메탄올 (110 ㎖), 클로로포름 (180 ㎖) 및 탈수 테트라하이드로푸란 (150 ㎖)의 혼합 용액에, 20% Pd (OH)2/C (1.7 g)을 가하고, 상압 하에서 45℃에서 수소 첨가를 실시하였다. 반응 종료 후, 클로로포름 (200 ㎖)을 가하고 촉매를 여과하여 제거하여 액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물 8.27 g (수율 98.8%)를 얻었다. 백색 분말 1H-NMR (DMSO-d6) δ:4.73 (t, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.75-1.15 (m, 34H), 0.86 (t, 3H).
실시예4 : 2- 아지도 -D-리보-1,2,3,4- 도코산트리올(화합물 7)의 합성
실시예 3에서 합성한 화합물 6 (8.26 g, 18.24 mmol)의 탈수 디메틸 포름아미드 (150 ㎖) 용액에, 아지화나트륨 (2.37 g, 36.41 mmol)를 가하고 95℃에서 5 시간 교반하고, 그 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1L)을 가하고 에틸아세테이트 (2L)로 추출하였다. 황산나트륨에서 건조, 여과 후, 감압 농축하여 얻은 조결정을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트=3:2)로 정제함으로써, 표제 화합물 5.33 g (수율70%)를 얻었다. 담갈색 고체 1H-NMR (DMSO-d6)δ:4.99 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.65-3.45 (m, 2H), 1.65-1.15 (m, 34H), 0.85 (t, 3H).
실시예 5: 2- 아지도 -3,4-0- 이소프로피리덴 -D-리보-1,3,4- 도코산트리올 (화합물 8)의 합성
실시예 4에서 합성한 화합물 7 (7.19 g, 18 mmol)의 아세톤 (150 ㎖) 용액 에, 진한 황산 (0.19)을 가하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 트리에틸아민 (3.64 g, 36 mmol)를 가하고 실온에서 1 시간 교반하며, 이어서 반응 혼합물에 물 (800 ㎖)을 가하고 에틸아세테이트 (800 ㎖) 및 톨루엔 (400 ㎖)으로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하여 얻은 조결정을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트=8:1 내지 6:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 44.04 g (수율 50.5%)를 얻었다. 백색 분말 1H-NMR (CDCl3) δ:4.17 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.86 (m, lH), 346 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.65-1.15 (m, 34H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.88 (t, 3H).
실시예 6: 2- 아지도1 -0-(2,3,4,6- 테트라 -0-벤질-α-D- 갈락토피라노실 )-3,4-0-이 소프로피리 덴-D-리보-1,3,4- 도코산트리올 (화합물 9)의 합성
건조시킨 몰레큘라 시브스 (4A,분말) (250 ㎎)에, 실시예 5에서 합성한 화합물 8 (101 ㎎, 0.23 mmol) 및 브롬화 2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-갈락토피라노실 (280 ㎎, 0.46 mmol)의 톨루엔 (4.5 ㎖) 및 디메틸 포름아미드 (4.5 ㎖)의 용액을 가하고, 이어서 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (218 ㎎, 0.68 mmol)를 가하여 4 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (200 ㎖)을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하고, 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트= 25:1 내지 8:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 107 ㎎ (수율 48%)을 얻었다. 1H- NMR (CDCl3) δ:7.39-7.23 (m, 20H), 4.96-4.92 (m, 2H), 4.85 (d, 1H, J=12Hz), 4.80 (d, 1H, J=12Hz), 4.73-4.68 (m, 2H), 4.57 (d, 1H, J=12Hz), 4.48 (d, 1H, J=12Hz), 4.40 (d, 1H, J=12Hz), 4.12-3.91 (m, 7H), 3.72 (dd, 1H, J=10.8, 6.6Hz), 3.54-3.44 (m, 3H), 1.59-1.20 (m, 40H), 0.88 (t, 3H, J=6.8Hz) :MS-ESI (m/z): 985 (M+Na).
실시예 7: 2-아미노-1-O-(2,3,4,6- 테트라 -0-벤질-α-D- 갈락토피라노실 )-3,4-0-이 소프로피리 덴-D-리보-1,3,4- 도코산트리올 (화합물 10)의 합성
실시예 6에서 합성한 화합물 9 (87 ㎎, 0.09 mmol)의 에탄올 (91 ㎖) 및 메틸렌클로라이드 (3 ㎖)의 용액에, 팔라듐-탄산칼슘 (납 피독화제[鉛被毒化劑]) (린들러 촉매) (145 ㎎)를 가하고, 상압, 실온에서 하룻밤 교반하여 수소 첨가하였다. 촉매를 여과, 여액을 감압 농축하여, 표제 화합물 80 ㎎ (수율 94%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3)δ:7.39-7.13 (m, 20H), 4.95-4.92 (m, 2H), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.74 (d, 1H, J=12Hz), 4.68 (d, 1H, J=12Hz), 4.47 (d, 1H, J=12Hz), 4.40 (d, 1H, J=12Hz), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.99-3.91 (m, 4H), 3.87 (dd, 1H, J=9.0, 5.5Hz), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.39 (dd, 1H, J=10.2, 7.6Hz), 3.07-3.02 (m, 1H), 1.53-1.20 (m, 40H), 0.88 (t, 3H, J=6.8Hz) ;MS-ESI (m/z):937 (M+H).
실시예 8: 2-헥사코사노일아미노-1-O-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-3,4-0- 이소프로피리덴 -D-리보-1,3,4- 도코산트리올 (화합물 11)의 합성
실시예 7에서 합성한 화합물 10 (560 ㎎, 0.6 mmol), n-헥사코산산 (270 ㎎, 0.69 mmol) 및 1-히드록시아자벤조트리아졸 (12 ㎎, 0.087 mmol)의 디메틸포름아미드 (45 ㎖) 및 염화메틸렌 (25 ㎖)의 혼합 현탁액에,수랭하, 트리에틸아민 (0.2 ㎖, 1.4 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르복시이미드 염산염 (210 ㎎, 1.1 mmol)를 가하고 실온에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (1.5L)로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 클리닝하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 340 ㎎ (수율43%)를 얻었다. 백색 분말 1H-NMR (CDC13)δ:7.41-7.23 (m, 20H), 6.27 (d, 1H, J=8.7Hz), 4.92 (d, lH, J=12Hz), 4.90 (d, lH, J=3.7Hz), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.75 (d, 1H, J=12Hz), 4.66 (d, lH, J=1lHz), 4.58 (d, 1H, J=12Hz), 4.49 (d, 1H, J=12Hz), 4.37 (d, lH, J=12Hz), 4.12-4.02 (m, 4H), 3.98 (t, 1H, J=6.2Hz), 3.93-3.88 (m, 3H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.36 (dd, 1H, J=9.4, 5.5Hz), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.54-1.39 (m, 7H), 1.31-1.22 (m, 79H), 0.90-0.86 (m, 6H) :MS-ESI (m/z):1338 (M+Na).
실시예 9 헥사코사노일아미노 -1-O-(2,3,4,6- 테트라 -0-벤질-α-D- 갈락토피라노실 )-D-리보-1,3,4- 도코산트리올 (화합물 12)의 합성
실시예 8에서 합성한 화합물 11 (53 ㎎, 0.04 mmol)의 메탄올 (1.5 ㎖)/메틸렌 클로라이드 (6 ㎖)/4N 염산-디옥산 (120 ㎕) 혼합 용액을 실온에서 2 시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트= 2:1)로 정제함으로써 표제 화합물 35 ㎎ (수율 68%)을 얻었다. 백색 분말; 1H-NMR (CDC13)TM:7.40-7.25 (m, 20H), 6.38 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.93-4.87 (m, 2H), 4.84 (d, 1H, J=3.8Hz), 4.79-4.73 (m, 2H), 4.67 (d, 1H, J=12Hz), 4.56 (d, 1H, J=11Hz), 4.47 (d, 1H, J=12Hz), 4.38 (d, 1H, J=12Hz), 4.21-4.18(m, 1H), 4.04(d, 1H, J=10, 3.8Hz), 3.97(d, 1H, J=1.9Hz), 3.89-3.84(m, 4H), 3.81 (d, 1H, J=8.3Hz), 3.51-3.43 (m, 4H), 2.13-2.10(m, 3H), 1.62-1.54 (m, 4H), 1.46-1.25 (m, 76H), 0.90-0.86(m, 6H); MS-ESI (m/z):1275 (M+H).
실시예 1O: ·2- 헥사코사노일아미노 -1-O-α-D- 갈락토피라노실 -D-리보-1,3,4-도코산트리올 (화합물 13)의 합성
실시예 9에서 합성한 화합물 12 (325 ㎎, 0.255 mmol)의 메탄올 (70 ㎖)/메틸렌 클로라이드 (40 ㎖)의 혼합 용액에, 수산화팔라듐 (150 ㎎)을 가하고 상압, 실온에서 4 시간 교반함으로써 수소 첨가하였다. 촉매를 여과, 여액을 감압 농축하고, 표제 화합물을 206 ㎎ (수율 88%)을 얻었다. 백색 분말 (에탄올로부터의 재결정): Rf값 (TLC)=0.22 (클로로포름:메탄올=7:1); 1H-NMR (py-d5)δ: 8.50(d, 1H, J=8.8Hz), 6.98 (brs, 1H), 6.64 (brs, 1H), 6.56 (brs, 1H), 6.46 (brs, 1H), 6.34 (brs, 1H), 6.10 (brs, 1H), 5. 60 (d, 1H, J=3.8Hz), 5.32-5.25 (m, 1H), 4.71-4.67 (m, 2H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.44-4.33 (m, 6H), 2.45 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.00-1.62 (m, 5H), 1.50-1.18 (m, 7.4H), 0.90- 0.85 (m, 6H) ;MS-ESI (m/z): 915 (M+H) :MS-MALDI (m/z):[M+Na]+ 계산값 C54H107NO9·Na, 937.418; 실측값 937.09.
Figure 112008030624883-PCT00011
K/ BxN 혈청 이입 관절염에 있어서 합성 당지질 유도체의 억제 효과
(A) C57BL/6J 마우스 (8 주령, 암컷)의 복강에 K/BxN 혈청 150 ㎕을 투여하여 관절염을 유도하였다. 관절염 스코어는 관찰에 의하여 다음과 같이 판정하였다.
관절염 스코어는 O: 증상 없음, 1: 사지의 손가락 발가락 등 소관절 1 개에서만 종창 발적 발생, 2: 소관절 2개 이상, 또는 손목이나 발목 등의 비교적 큰 관절에서 종창 발적 발생, 3: 1개의 팔이나 다리 전체에서 종창 발적 발생, 4: 1개의 팔이나 다리의 전체적 종창이 최대한에 달하였다고 판단하였을 때로 하고, 양손, 양다리의 합계를 점수로 하였다.
화합물은 1O% DMSO/PBS에 용해하고, 혈청 투여 당일로부터 주 2회, 2 ㎍/마우스를 복강 내에 투여하였다. 컨트롤군에는 10% DMSO/PBS만 투여하였다. 실험의 결과, 화합물의 투여에 의하여 관절염 스코어는 분명하게 억제되었다 (도 1 참조).
(B) NKT 세포가 존재하지 않는 Jα18 유전자 결손 마우스에 있어서는 화합물에 있어서의 K/BxN 혈청 이입 관절염의 억제 효과는 볼 수 없었다. 이것으로부터, 본 발명에 관한 화합물의 관절염 억제 효과 발현에는 NKT 세포가 필수인 것을 알 수 있었다 (도 2 참조).
콜라겐 유도성 관절염에 있어서의 합성 당지질의 억제 효과
DBAl 마우스 (8주령, 수컷)의 피하에 소 타이프 II 콜라겐을 완전 후로이트아쥬반트와 함께 투여하고, 3주일 후에 피하에 소 타이프 II 콜라겐을 불완전 후로이트아쥬반트와 함께 투여하고, 관절염을 유도하였다. 관절염 스코어는 관찰에 의하여, 이하와 같이 판정하였다.
관절염 스코어는 0: 증상 없음, 1: 사지의 손가락 등 소관절 1개에만 종창발적, 2:소관절 2개 이상, 또는 손목이나 발목 등의 비교 목표 큰 관절이 종창발적, 3: 한쪽 손이나 한쪽 다리 전체에 종창 발적, 4: 한쪽 손이나 한쪽 다리의 전체적 종창이 최대한에 이르렀다고 판단하였을 때로 하고, 양손, 양 다리의 합계를 점수로 하였다.
화합물은 10%DMSO/PBS에 용해하고, 혈청 투여 당일부터 주 2회, 2㎍/마우스를 복강 내에 투여하였다. 컨트롤군에는 10%DMSO/PBS만의 투여를 실시하였다. 화합물의 투여에 의하여 관절염 스코어는 매우 분명하게 억제되는 것을 알 수 있었다 (도 3 참조).
화합물의 NKT 세포에 미치는 영향
C57BL/6J 마우스 (8 주령, 암컷) 간장으로부터 단핵구를 분리하고, 화합물과 함께 48 시간 배양하며, 상청 중의 사이토카인을 ELISA법으로 측정하여, 세포 증식 반응을 트리튬 티미딘의 섭취에 의하여 측정하였다. α-GC는 세포 증식, IFN-γ 생 산, IL-4 생산은 일어났지만, 화합물은 어떤 반응도 일어나지 않았다. (도 4 참조).
화합물의 전투여(前投與)에 의하여 NKT 세포에 미치는 영향
C57BL/6J 마우스 (8 주령, 암컷)의 복강에 KRN 혈청 150 ㎖를 투여하여 관절염을 유도하였다. 화합물을 2 일 간격으로 3회, 2 ㎍/마우스를 복강에 투여하였다. 컨트롤군에는 1O% DMSO/PBS만 투여하였다. 최종 투여의 2일 후에 간장으로부터 단핵구를 분리하고,α-GC와 함께 48 시간 배양하며, 상청 중의 사이토카인을 ELISA법으로 측정하여, 세포 증식 반응을 트리튬 티미딘의 섭취에 의하여 측정하였다. 화합물의 전투여를 실시한 군에서는 α-GC에 의한 세포 증식, IFN-γ 생산, IL-4 생산은 관찰되지 않았다. 이것으로부터, 본 발명 화합물은 NKT 세포의 항원 자극에 대한 반응을 억제하는 것이 밝혀졌다 (도 5 참조).
기관지 천식 모델에 있어서 폐포 세정액중 세포 침윤의 억제 ( C57BL6J
마우스)
C57BL/6J 마우스 (8 주령, 암컷)에, 오발부민 (0VA) 50 ㎍/마우스를 명반(Alum) 2.25 ㎎/마우스와 혼화한 후, 0일째, 7일째에 복강 내 투여를 실시하였다. 18일째부터 연속 3 일간, 10 ㎎/㎖의 농도로 0VA를 흡입시켰다. 화합물은 흡입 전에 2 ㎍/마우스를 복강 내 투여하였다. 최종 흡입일의 다음날에, 폐포 세정을 하고, 세포 성분의 검토를 실시하였다. 세포 침윤은 컨트롤군 (OVA/DMSO)과 비교하여, 화합물 투여군에서는 현저하게 억제되었다. 또한, 천식에 특징적인 호산구(好酸球) 침윤도 분명하게 억제되었다 (도 6 참조).
기관지 천식 모델에 있어서의 폐포 세정액 중 사이토카인의 억제(C57BL6J 마우스)
C57BL/6J 마우스 (8 주령, 암컷)에, 0VA 50 ㎍/마우스를 명반 2.25 ㎎/마우스와 혼화한 후, 0일째, 7일째에 복강 내 투여를 실시하였다. 18일째부터 연속 3 일간, 10 ㎎/㎖의 농도로 0VA를 흡입시켰다. 화합물은 흡입 전에 2 ㎍/마우스를 복강 내 투여하였다. 최종 흡입일의 다음날에 폐포 세정을 행하고, 폐포 세정액 중의 사이토카인을 ELISA법으로 측정하였다. 컨트롤군 (OVA/DMSO)과 비교하여, 화합물 투여군에서는 IL-5, IL-13 모두 현저하게 억제되었다 (도 7 참조).
기관지 천식 모델에 있어서의 폐 병리 소견의 억제 ( C57BL6J 마우스)
C57BL/6 마우스 (8주령, 암컷)에, 0VA 40 ㎍/마우스를 명반 2.25 ㎎/마우스와 혼화한 후, 0일째, 7일째에 복강 내 투여를 실시하였다. 18일째부터 연속 3일간, 10 ㎎/㎖의 농도로 0VA를 흡입시켰다. 화합물은 흡입 전에 2 ㎍/마우스를 복강내 투여하였다. 최종 흡입일의 다음날에, 폐 조직을 채취하여 병리학적 분석을 실시하였다. 컨트롤군 (OVA/DMSO)과 비교하여, 화합물 투여군에서는 세포 침윤, PAS 양성 고블릿 세포의 증식이 우위로 억제되었다 (도 8 참조). 조직 스코어는 이하와 같이 판정하였다. 즉, 세포 침윤 스코어는 0: 정상, 1: 소수의 세포 침윤, 2: 1층의 세포 침윤, 3: 2 내지 4층의 세포 침윤, 5: 4층 이상의 세포 침윤으로 하였다. 또한, PAS 스코어는 0: 폐 세포가 폐포 원주의 5% 이하, 1: 폐 세포가 폐포 원주의5% 내지 25%, 2: 폐 세포가 폐포 원주의 25% 내지 50%, 3:폐 세포가 폐포 원주의 50% 내지 75%, 4: 폐 세포가 폐포 원주의 75% 이상으로 하였다.
기관지 천식 모델에 있어서의 폐포 클리닝액 중 사이토카인의 억제 ( Ba1b
/c 마우스)
Balb/c 마우스 (8주령, 암컷)에, 0VA 20㎍/마우스를 명반 2.25 ㎎/마우스와 혼화한 후, 0일째, 7일째에 복강내 투여를 실시하였다. 18일째부터 연속 3일간, 5 ㎎/ ㎖의 농도로 0VA를 흡입시켰다. 화합물은 흡입 전에 2 ㎍/마우스를 복강내 투여하였다. 최종 흡입일의 다음날에, 폐포 클리닝을 행하고, 폐포 클리닝액 중의 사이토카인의 측정을 ELISA법을 이용하여 실시하였다. 컨트롤군 (OVA/DMSO)와 비교하고, 화합물 투여군에서는 IL-5, IL-13 모두 현저하게 억제되었다 (도 9 참조).
본 발명에 관한 상기 식 (I)로 표현되는 당지질 유도체 SGL는 자기 항체 야기성의 염증 반응을 억제하고, 자기면역성 관절염 등의 만성 염증성 질환, 기관지 천식 등의 알레르기 질환 및 NKT 세포가 병태 악화에 관여하는 질환의 치료약으로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 화학식 (Ⅰ):
    Figure 112008030624883-PCT00012
    (식 중에서, R1은 알도피라노스 잔기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 수산기를 나타내며, A는 -CH2-, -CH(OH)-CH2- 또는 -CH=CHCH2-를 나타내고, x는 13 내지 16의 정수를 나타내고, y는 0 내지 25의 정수를 나타낸다)로 나타내는 당지질 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 NKT 세포 또는 NKT 세포에 대한 자극이 병태 악화에 관여하는 질환의 치료약.
  2. 제1항에 기재된 당지질 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 알레르기 질환을 위한 치료약.
  3. 제1항에 기재된 당지질 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 만성 염증성 질환을 위한 치료약.
  4. 식 (I)에 있어서, R1은 α-D-갈락토피라노실을 나타내는 제1항에 기재된 당지질 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 NKT 세포 또는 NKT 세포에 대한 자극이 병태 악화에 관여하는 질환의 치료약.
  5. 식 (I)에 있어서, R1은 α-D-갈락토피라노실을 나타내는 제1항에 기재된 당지질 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 알레르기 질환을 위한 치료약.
  6. 식 (I)에 있어서, R1은 α-D-갈락토피라노실을 나타내는 제1항에 기재된 당지질 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 만성 염증성 질환을 위한 치료약.
  7. 식 (I)에 있어서, R1은 α-D-갈락토피라노실을 나타내고, A는 -CH2-, -CH(OH)-CH2-를 나타내는 제1항에 기재된 당지질 유도체 또는 그 약리학적으로 허용 되는 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 NKT 세포 또는 NKT 세포에 대한 자극이 병태 악화에 관여하는 질환의 치료약.
  8. 식 (I)에 있어서, R1은 α-D-갈락토피라노실을 나타내고, A는 -CH2-, -CH(OH)-CH2-를 나타내는 제1항에 기재된 당지질 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 알레르기 질환을 위한 치료약.
  9. 식 (I)에 있어서, R1은 α-D-갈락토피라노실을 나타내고, A는 -CH2-, -CH(OH)-CH2-를 나타내는 제1항에 기재된 당지질 유도체 또는 그 약리학적으로 허용 되는 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 만성 염증성 질환을 위한 치료약.
  10. 식 (I)에 있어서, R1은 α-D-갈락토피라노실을 나타내고, R2는 수소 원자를 나타내며, A는 -CH2-, -CH(OH)-CH2-를 나타내는 제1항에 기재된 당지질 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 NKT 세포 또는 NKT 세포에 대한 자극이 병태 악화에 관여하는 질환의 치료약.
  11. 식 (I)에 있어서, R1은 α-D-갈락토피라노실을 나타내고, R2는 수소 원자를 나타내며, A는 -CH2-, -CH(OH)-CH2-를 나타내는 제1항에 기재된 당지질 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 알레르기 질환을 위한 치료약.
  12. 식 (I)에 있어서, R1은 α-D-갈락토피라노실을 나타내고, R2는 수소 원자를 나타내며, A는 -CH2-, -CH(OH)-CH2-를 나타내는 제1항에 기재된 당지질 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 만성 염증성 질환을 위한 치료약.
  13. 식 (I')
    Figure 112008030624883-PCT00013
    (식 중에서, R1은 α-D-갈락토피라노실을 나타내고, R2는 수소 원자를 나타내며, A는 -CH(OH)-CH2-를 나타내고, x는 13 내지 16의 정수를 나타내고, y는 0 내지 25의 정수를 나타낸다.)로 표현되는 당지질 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 수화물 또는 용매화물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 당지질 유도체는 2-헥사코사노일아미노-1-0-α-D-갈 락토피라노실-D-리보-1,3,4-도코산트리올, 2-헥사코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-헤니코산트리올, 2-헥사코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-이코산트리올 또는 2-헥사코사노일아미노-1-O-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-노나데칸트리올인 것인 당지질 유도체 및 그 약리학적으로 허용 되는 수화물 또는 용매화물.
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