ES2223447T3 - Derivados de monosacaridos como inhibidores de la adhesion celular. - Google Patents
Derivados de monosacaridos como inhibidores de la adhesion celular.Info
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Abstract
Compuesto que tiene la estructura de Fórmula I **(Fórmula)** y sus sales, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, amidas farmacéuticamente aceptables, en la que R es un grupo alquilo, alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), arilo, arilo sustituido o alquilarilo de C1 a C15, R¿ es un grupo SO2C6H5, SO2C6H4CH3-p, o SO2C6H4Cl-p, fenilo o fenilo sustituido, representado como C6H4-R¿¿-p, siendo R¿¿ Cl, NO2, OCH3, CH3, CH2COOH, CH2COOCH3, CH2COLDVP, CH2CODVP, CH2COVP, en el que LDVP, DVP y VP representan un tetrapéptido (Leucil-aspartil-valil-prolil), un tripéptido (aspartil-valil-prolil) y un dipéptido (valilprolil), respectivamente, R¿ es H o CH3.
Description
Derivados de monosacáridos como inhibidores de la
adhesión celular.
La presente invención se refiere, en general, a
los derivados de
5,6-didesoxi-\beta,L-idofuranosa,
5,6-didesoxi-\beta,L-talofuranosa,
5,6-didesoxi-\beta,L-gulofuranósido,
5-desoxi-\alpha,D-lixofuranósido,
5-desoxi-\alpha,D-xilofuranosa,
5-desoxi-\alpha,D-ribofuranosa,
o ácido
2,3-isopropiliden-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico
y los procesos de preparación de éstos.
Los compuestos de la presente invención son
útiles, entre otras cosas, para la inhibición y prevención de la
adhesión celular y las patologías mediadas por la adhesión celular,
que incluyen enfermedades inflamatorias y autoinmunes, tales como el
asma bronquial, la artritis reumatoide, la diabetes tipo I, la
esclerosis múltiple, el rechazo de aloinjertos, y la psoriasis.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la
presente invención y los métodos de tratamiento de tales patologías
enumeradas anteriormente.
La adhesión celular es un proceso mediante el
cual las células se asocian las unas a las otras, y migran hacia un
objetivo específico localizado en el interior de la matriz
extracelular. Unas moléculas especializadas, llamadas moléculas de
adhesión celular (CAMs), median en estas interacciones. Se ha
demostrado que las CAMs participan en varias interacciones
célula-célula, célula-matriz
extracelular, y plaqueta-plaqueta. Las CAMs influyen
en la adhesión de los leucocitos al endotelio vascular, su migración
transendotelial, la retención en sitios extravasculares, y la
activación de células T y eosinófilos. Estos procesos son básicos en
la patogénesis de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Por lo
tanto, las CAMs se consideran objetivos potenciales en el
tratamiento de tales desórdenes.
Las CAMs se pueden clasificar en tres grupos:
integrinas, selectinas, y la superfamilia de inmunoglobulinas. De
éstas, las integrinas son mediadoras clave en las interacciones
adhesivas entre células hemopoyéticas y su microentorno. Comprenden
heterodímeros alfa-beta que integran señales del
exterior al interior de las células, y viceversa. Las integrinas se
pueden clasificar en base a las subunidades beta que contienen. Por
ejemplo, las integrinas beta-1 comprenden la
subunidad beta-1 unida no covalentemente a una de
las 10 subunidades alfa diferentes.
La integrina alfa-4
beta-1, también conocida como VLA_{4} (antígeno 4
de activación muy retardada), es un miembro de la familia de
integrinas beta-1 y comprende las subunidades
alfa-4 y beta-1. La VLA_{4}
interacciona con dos ligandos específicos-la
molécula de adhesión celular vascular (VCAM-1) y la
región CS1 de la proteína fibronectina. La adhesión mediada por la
VLA_{4} es básica en el proceso de migración transendotelial de
los leucocitos. A la unión de la VLA_{4} sigue un reajuste total
del citoesqueleto, conduciendo al alisamiento de las células a lo
largo de la pared de los vasos sanguíneos, y a continuación, se
expresan las moléculas específicas que digieren las paredes de las
células endoteliales y se produce la diapedesis. Una vez en la
región extraluminal, las interacciones de la VLA_{4} con la
fibronectina extracelularjueganun papel crucial en la migración de
leucocitos a las áreas de inflamación, la proliferación de células
T, y la expresión de citocinas y mediadores inflamatorios.
Adicionalmente, la unión de la VLA_{4} proporciona señales
coestimuladoras en los leucocitos, dando lugar a un aumento en la
inmunoreactividad. De este modo, los antagonistas apropiados de la
VLA_{4}, en teoría, mejorarían la respuesta inmune a través de una
doble acción -la inhibición del reagrupamiento de células
T en el área de la inflamación y la inhibición de la activación
coestimuladora de las células inmunes.
En este respecto, se ha demostrado que las
interacciones de los inhibidores de VLA_{4} muestran efectos
terapéuticos beneficiosos en varios modelos de animales con
enfermedades inflamatorias y alérgicas, incluyendo el asma alérgica
de ovejas (Abraham y otros, J. Clin. Invest. 1994;93:776);
artritis (Wahl y otros, J. Clin. Invest. 1994;94:655);
encefalomielitis alérgica experimental (Yednock y otros,
Nature (Lond) 1992;356:63 y Baron y otros, J. Exp.
Med. 1993;177:57); hipersensibilidad de contacto (Chisolm y
otros, Eur J. Immunol. 1993;23:682); diabetes tipo I (Yang y
otros, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1993;90:10494), y la
enfermedad inflamatoria del intestino (Podolsky y otros, J. Clin.
Invest. 1993;92:372).
La parte de la región CS1 de fibronectina
implicada en la interacción con la VLA_{4} se identificó como el
tripéptido Leucil-Aspartil-Valil
(LDV) (Kormoriya y otros, J. Biol. Chem. 1991;266:15075). Se
sintetizaron varios péptidos que contenían la secuencia LDV y
también mostraron que inhibían la interacción in vivo de la
VLA_{4} con sus ligandos (Ferguson y otros, Proc. Natl. Acad.
Sci., USA, 1991;88:8072; Wahl y otros, J. Clin. Invest.
1994;94:655; Nowlin y otros, J. Biol. Chem.
1993;268(27):20352; y la solicitud PCT
PCT/US91/04862).
La patente
WO-A-9313117 describe monosacáridos
de 5 ó 6-desoxi hexosas sustituidas por una
fracción de heterociclo saturado que contiene N. Estos compuestos
son útiles en el tratamiento de desórdenes inflamatorios o
autoinmunes.
La patente
WO-A-9841215 describe sulfamidas de
aminoacilo útiles en el tratamiento de desórdenes
hiperproliferativos, tales como la psoriasis.
La patente
EP-A-25140 describe la preparación
de derivados de la
6-amino-6-desoxi-2,3-O-isopropiliden-alfa-L-sorbofuranosa.
La patente
WO-A-9214745 describe la síntesis,
libre de disolvente, de monosacáridos sustituidos con éteres y
derivados de éstos.
A pesar de estos avances, aún existe una
necesidad de inhibidores pequeños y específicos de moléculas de
adhesión celular dependiente de la VLA_{4}. De forma ideal, tales
inhibidores son solubles en agua con eficacia oral. Tales
compuestos proporcionarían agentes útiles para el tratamiento,
prevención, o supresión de varias patologías inflamatorias mediadas
por la unión del VLA_{4}.
Es generalmente conocido que los grupos
isopropilideno y bencilideno son los grupos protectores utilizados
más habitualmente en la química de carbohidratos. A pesar de que
ambos grupos se introducen en una molécula bajo condiciones
similares, la localización de la protección puede ser bastante
diferente. La razón de esta diferencia está directamente relacionada
con la estabilidad de cada molécula protegida. Dado que la
protección normalmente tiene lugar bajo condiciones que permiten la
reversibilidad, la reacción procede hasta que se alcanza el
equilibrio. La distribución de los productos en el equilibrio está
determinada por sus respectivas estabilidades termodinámicas
relativas. En otras palabras, estas reacciones están controladas
termodinámicamente. Los grupos bencilideno prefieren formar parte de
anillos acetales de 6 miembros, mientras que los cetales resultantes
de la acetonación generalmente son anillos de 5 miembros. La
diferencia se atribuye al efecto de los sustituyentes metilo y
fenilo en la estabilidad de los sistemas anulares particulares.
Estos métodos de bloqueo se describen en las Patentes de Estados
Unidos Nos. 2.715.121, 4.056.322, 4.735.934, 4.996.195, y 5.010.058.
Otros métodos de bloqueo también se describen en J. Carbohydr.
Chem., 1985;4:227 y 1984;3:331; Methods in Carbohydr.
Chem. 1962;1:191 y 1962;1:107; Can J. Chem.
1984;62:2728, 1969;47:1195, 1455, y
1970;48:1754. Las técnicas anteriores dan a conocer que la
D-glucosa se bloquea en las posiciones 1,2;5,6 con
un grupo de bloqueo isopropilideno o ciclohexilideno, dejando la
posición 3 libre para llevar a cabo la derivatización. La actividad
terapéutica de las hexosas y sus derivados también se da a conocer
en algunas de las técnicas previas mencionadas anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se
verificaron para su actividad inhibidora en un ensayo de adhesión
celular mediado por la VLA_{4} y el ensayo clásico de
hipersensibilidad murina en ratones. Varios compuestos mostraron una
actividad inhibitoria significativa en ambas pruebas. Las sales de
estos compuestos se podían solubilizar fácilmente en agua y utilizar
en el tratamiento de desórdenes crónicos, alérgicos, inflamatorios y
autoinmunes, mediados por la adhesión celular, tales como el asma
bronquial y la artritis reumatoide. Algunas de las técnicas
anteriores describen el desarrollo de derivados de péptidos como
antagonistas de la adhesión celular para el tratamiento de estas
enfermedades. Sin embargo, debido a que el tratamiento de
enfermedades crónicas requiere la administración prolongada (de
medio a largo término) de fármacos, el desarrollo de moléculas
pequeñas, es decir, inhibidores específicos de la adhesión celular
disponibles oralmente, sería muy beneficioso.
No existe ningún ejemplo disponible en la técnica
anterior en el que los compuestos de la presente invención, que
contienen un núcleo de azúcar acoplado con una parte de urea, se
utilicen como terapia para la inhibición, prevención y supresión de
la adhesión celular mediada por la VLA_{4} y las patologías
asociadas con dicha adhesión.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar una nueva clase de compuestos que muestren actividad
significativa como antagonistas de la VLA_{4}.
Los intermedios mencionados en las Patentes de
Estados Unidos Nos. 4.996.195, 5.637.570, 5.367.062, 5.360.794,
5.360.792, 5.298.494 y 5.010.058 se utilizaron como núcleos
centrales y se prepararon de forma similar a la descrita en estas
patentes. Sin embargo, en la presente solicitud se ha descubierto
que la introducción de una parte de urea en varias posiciones de los
monosacáridos de pentosa y hexosa introduce una actividad antagónica
de la VLA_{4}. También se descubrió que la secuencia
Leucil-Aspartil-Valil-Prolil
(LDVP) o cualquier otro aminoácido, dipéptido, o tripéptido presente
en la fibronectina no son necesarios para que los compuestos sean
activos como inhibidores de la VLA_{4}.
Es objetivo adicional de la presente invención
proporcionar compuestos novedosos basados en carbohidratos y
solubles en agua que muestran una actividad significativa para ser
utilizados como antagonistas en la adhesión celular.
Otros objetivos y ventajas de la presente
invención se expondrán posteriormente en la descripción, donde
quedarán en parte claras a partir de ésta, o bien, se aprenderán a
partir de la práctica de la presente invención. Los objetivos y
ventajas de la presente invención se pueden llevar a cabo y obtener
por medio de los mecanismos y combinaciones indicados en las
reivindicaciones adjuntas.
Para conseguir los objetivos anteriormente
mencionados y, de acuerdo con un aspecto de la presente invención,
se proporciona un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula
I:
y sus sales, ésteres, enantiómeros,
diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos, o metabolitos
farmacéuticamente aceptables, en la que R es un grupo alquilo,
alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), arilo, arilo
sustituido o alquilarilo de C_{1} a C_{15}, R' es un grupo
SO_{2}C_{6}H_{5},
SO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}-p, o
SO_{2}C_{6}H_{4}Cl-p, fenilo o fenilo
sustituido, representado como
C_{6}H_{4}-R'''-p, siendo R'''
Cl, NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}COOH,
CH_{2}COOCH_{3}, CH_{2}COLDVP, CH_{2}CODVP, CH_{2}COVP,
en el que LDVP, DVP y VP representan un tetrapéptido
(Leucil-aspartil-valil-prolil),
un tripéptido
(aspartil-valil-prolil) y un
dipéptido (valil-prolil), respectivamente, R'' es H
o CH_{3}, y ( ) representa configuraciones de idofuranosa,
talofuranosa, xilofuranosa, o ribofuranosa, y métodos de fabricación
de dichos
compuestos.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de la
Fórmula II, que comprende derivados gulofuranósidos o
lixofuranósidos,
y sus sales, ésteres, enantiómeros,
diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos, o metabolitos
farmacéuticamente aceptables, en la que R es un grupo alquilo,
alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), arilo, arilo
sustituido o alquilarilo de C_{1} a C_{15}, R' es un grupo
SO_{2}C_{6}H_{5},
SO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}-p, o
SO_{2}C_{6}H_{4}Cl-p, fenilo o fenilo
sustituido, representado como
C_{6}H_{4}-R'''-p, siendo R'''
Cl, NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}COOH,
CH_{2}COOCH_{3}, CH_{2}COLDVP, CH_{2}CODVP, CH_{2}COVP,
en el que LDVP, DVP y VP representan un tetrapéptido
(Leucil-aspartil-valil-prolil),
un tripéptido
(aspartil-valil-prolil) y un
dipéptido (valil-prolil), respectivamente, R'' es H
o CH_{3}, y métodos para la fabricación de dichos
compuestos.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de la
Fórmula III:
y sus sales, ésteres, enantiómeros,
diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos, o metabolitos
farmacéuticamente aceptables, en la que R' es COLDVP, CODVP, COVP o
CH_{2}-NH-CO-NHR'',
en el que LDVP, DVP y VP representan un tetrapéptido
(Leucil-aspartil-valil-prolil),
un tripéptido
(aspartil-valil-prolil) y un
dipéptido (valil-prolil), respectivamente, y en el
que R'' es C_{6}H_{4}R'''-p (R''' es Cl,
NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}COOH, CH_{2}COLDVP,
CH_{2}CODVP o CH_{2}COVP), y métodos para la fabricación de
dichos
compuestos.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente
invención, se proporciona una lista de compuestos como se muestra
posteriormente en la sección de la descripción de la presente
invención.
De acuerdo con un quinto aspecto de la presente
invención, se proporcionan métodos de prevención, inhibición o
supresión de la adhesión celular en un animal, el término animal
definido en la presente incluye humanos o mamíferos, que comprenden
la administración a dicho animal de compuestos como los descritos
anteriormente.
De acuerdo con un sexto aspecto de la presente
invención, se proporcionan métodos para el tratamiento de animales
que sufren de asma bronquial, artritis reumatoide, esclerosis
múltiple, diabetes tipo I, psoriasis, rechazo de aloinjertos, y
otros desórdenes inflamatorios y/o autoinmunes, que comprenden la
administración a dichos animales de compuestos como los descritos
anteriormente.
De acuerdo con un séptimo aspecto de la presente
invención, se proporciona un método para la prevención, inhibición o
supresión de la inflamación asociada a la adhesión celular, la
respuesta inmune o autoinmune con compuestos como los descritos
anteriormente.
De acuerdo con un octavo aspecto de la presente
invención, se proporciona un método para el tratamiento o la
prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en
asma, artritis, psoriasis, rechazo de transplante, esclerosis
múltiple, diabetes y la enfermedad inflamatoria del intestino con
compuestos como los descritos anteriormente.
De acuerdo con un noveno aspecto de la presente
invención, se proporcionan procesos para preparar compuestos como
los descritos anteriormente.
Se obtuvieron sales solubles de los compuestos
anteriores mediante la adición de varias bases, que incluyen TRIS
[tris(hidroximetilaminometano)] o hidróxidos, carbonatos o
bicarbonatos alcalinos, etc., y también se incluyen en la
invención.
Los compuestos de la presente invención son
novedosos y muestran una potencia significativa en términos de su
actividad, la cual se determinó mediante un ensayo in vitro
de la adhesión celular mediada por la VLA_{4} y una prueba in
vivo del hinchamiento de la oreja en un ratón. Los compuestos
que se encontraron que eran activos en el ensayo in vitro se
probaron in vivo. Se encontró que algunos de los compuestos
de la presente invención eran potentes antagonistas de la VLA_{4}.
Por lo tanto, la presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas para el posible tratamiento de asma bronquial, y
desórdenes inflamatorios y autoinmunes. Además, los compuestos de la
invención anterior se pueden administrar oralmente o
parenteralmente.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar mediante técnicas bien conocidas en el sector y familiares
para un químico orgánico de síntesis medio. Además, los compuestos
de la presente invención se pueden preparar mediante las siguientes
secuencias de reacciones novedosas y originales, que también
muestran los grupos R, R', R'', R''' y ( ) preferidos.
Esquema
1
en las que R es un grupo alquilo,
alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), arilo, arilo
sustituido o alquilarilo de C_{1} a C_{15} y R' es un grupo
SO_{2}C_{6}H_{5},
SO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}-p,
SO_{2}C_{6}H_{4}Cl-p, fenilo o fenilo
sustituido de
fórmula:
en la que R''' es Cl, NO_{2},
OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}COOH, CH_{2}COOCH_{3},
CH_{2}COLDVP, CH_{2}CODVP, o CH_{2}COVP y ( ) representa
configuraciones de idofuranosa, talofuranosa, xilofuranosa, o
ribofuranosa.
En el Esquema 1, se prepararon
1,2-O-isopropiliden-6-desoxi-3-O-alquil,
alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), arilo, arilo
sustituido o alquilaril glucofuranosa o alofuranosa, tal como se ha
descrito en la Patente de Estados Unidos No. 5.010.058. Este
compuesto, al tratarlo con cloruro de
p-toluensulfonil en piridina a
0-10ºC, produjo el correspondiente derivado tosil en
la posición 5 de Fórmula V, el cual, al tratarlo con aziduro de
sodio (NaN_{3}), se produce un desplazamiento por SN_{2}
obteniendo los derivados 5,6-didesoxi idofuranosa y
5,6-didesoxi talofuranosa. Esta azida, al reducirla
con hidruro de litio y aluminio (LAH), produjo la amina deseada de
fórmula VI, la cual reaccionó posteriormente con los isocianatos
deseados para obtener los compuestos de fórmula I
(R''=CH_{3}).
(R''=CH_{3}).
De forma similar, se oxidó
1,2-O-isopropiliden-3-O-alquil,
alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), aril, aril
sustituido o alquilaril \alpha,D-glucofuranosa o
\alpha,D-alofuranosa de Fórmula IV con peryodato
de sodio (NaIO_{4}), seguido de una reducción con borohidruro de
sodio (NaBH_{4}), para obtener los correspondientes derivados
\alpha,D-xilofuranosa o
\alpha,D-ribofuranosa de Fórmula IX. Este
intermedio se tosiló, a continuación se sometió a una reacción con
NaN_{3} y seguido de una reducción con LAH se obtuvo la amina
deseada. Alternativamente, este compuesto también se preparó
mediante la reacción de
1,2-O-isopropiliden-4-carboxaldehído-\alpha,D-glucofuranosa
o alofuranosa de Fórmula VII con hidroxil amina (NH_{2}OH)
seguido de una reducción con LAH. Este compuesto de amina de
Fórmula X se trató a continuación con isocianatos adecuados para
obtener el compuesto de Fórmula I deseado
(R''=H).
(R''=H).
De forma similar, esta amina de Fórmula X se hizo
reaccionar con sulfonilisocianatos adecuados para obtener los
correspondientes compuestos de sulfonilureido de Fórmula I (en la
que R' es un grupo SO_{2}C_{6}H_{5},
SO_{2}C_{6}H_{4}Cl-p o
SO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}-p). Cuando R' es
-C_{6}H_{4}-CH_{2}-COOCH_{3},
el correspondiente ácido carboxílico libre se obtuvo mediante la
hidrólisis con hidróxido de sodio acuoso (NaOH), seguido de una
acidificación con ácido diluido hasta pH
3.
3.
Los compuestos de Fórmula I que tienen la
siguiente estructura,
también se acoplaron con
tetrapéptidos
[Leucil-aspartil(OBzl)-valil-prolil(OBzl)]
o tripéptidos
[aspartil(OBzl)-valil-prolil(OBzl)]
o dipéptidos [valil-prolil(OBzl)] en
presencia de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida
(EDC) o 1,3-diciclohexilcarbodimida (DCC) y una
base adecuada, seguido de una reducción con gas hidrógeno (H_{2})
en presencia de Paladio/Carbono (Pd/C) para establecer las
propiedades con la VLA_{4} de estos compuestos. Esta secuencia
LDVP se seleccionó de
fibronectina.
\newpage
Esquema
2
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en las que R, R' y R'' son lo mismo
que en el Esquema
1.
De forma similar, los compuestos sintetizados en
el Esquema 2 se obtienen mediante la utilización de
\alpha,D-manosa en lugar de dextrosa. Por lo
tanto, el
2,3-O-isopropiliden-6-desoxi-1-O-alquil,
alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), arilo, arilo
sustituido o alquilaril manofuranósido de Fórmula XI, tal como se
ha descrito en la Patente de Estados Unidos No. 5.360.794, se trató
con cloruro de tosilo, seguido de una reacción con NaN_{3}, y a
continuación una reducción con LAH, obteniendo el correspondiente
derivado
5-desoxi-5-amino
gulofuranósido de Fórmula XII, el cual se trató con isocianatos de
alquilo o arilo o arilo sustituido adecuados para obtener los
compuestos de Fórmula II, en la que R,R', y R'' representan lo
definido ya anteriormente. Cuando R' es
-C_{6}H_{4}-CH_{2}-COOCH_{3},
el correspondiente ácido carboxílico libre se obtuvo mediante la
hidrólisis con NaOH acuoso.
De forma similar, el
2,3-O-isopropiliden-5-desoxi-1-O-(alquil,
alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), aril, aril
sustituido o
alquilaril)-5-tosil-\alpha,D-lixofuranósido
de Fórmula XIII (preparado de forma similar a la descrita en la
Patente de Estados Unidos No. 5.367.062) se trató con NaN_{3},
seguido de una reducción con LAH, obteniendo la amina deseada de
Fórmula XIV, la cual se trató posteriormente con isocianatos
adecuados para obtener los compuestos de ureido deseados de Fórmula
II (R''=H).
De forma similar, esta amina se hizo reaccionar
con isocianatos adecuados para obtener los correspondientes
compuestos de sulfonilureido, en los que R es un grupo
SO_{2}C_{6}H_{5}, SO_{2}C_{6}H_{4}Cl-p, o
SO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}-p). Cuando R' es
-C_{6}H_{4}-CH_{2}-COOCH_{3},
el correspondiente ácido carboxílico libre se obtuvo mediante la
hidrólisis con NaOH
acuoso.
acuoso.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
en las que R' es lo mismo que en el
Esquema
1.
En el Esquema 3, la
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
de Fórmula XVI se trató con cloruro de ácido
p-toluensulfónico, seguido de una reacción con
aziduro de sodio y LAH para obtener el correspondiente derivado
1-amino de Fórmula XIX. Este compuesto se trató con
el isocianato adecuado para producir compuestos de Fórmula XX,
seguido de una hidrólisis selectiva de las posiciones 4,6 para
obtener los compuestos deseados de Fórmula III. El ácido
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico
de Fórmula XX se hizo reaccionar con
LD(OBzl)VP(OBzl) seguido de una hidrogenación y
una hidrólisis selectiva con ácido perclórico para obtener los
compuestos de Fórmula III (R'=COLDVP).
El compuesto de Fórmula XX que tiene la siguiente
estructura
también se acopló con tetrapéptidos
[Leucil-aspartil(OBzl)-valil-prolil(OBzl)]
o tripéptidos
[aspartil(OBzl)-valil-prolil(OBzl)]
o dipéptidos [valil-prolil(OBzl)] en
presencia de EDC o DCC y una base adecuada, seguido de una reducción
con H_{2} en presencia de Pd/C para establecer las propiedades con
la VLA_{4} de estos
compuestos.
Se prepararon sales adecuadas, tales como TRIS,
sódicas, potásicas, amónicas, etc. para solubilizar el compuesto en
un medio acuoso para evaluaciones biológicas.
Entre los compuestos preferidos, según la
invención, y capaces de ser producidos por los Esquemas 1 a 3 se
incluyen:
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 1)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 2)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 3)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 4)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 5)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 6)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 7)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 8)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 9)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 10)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 11)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 12)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 13)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 14)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 15)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 16)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 17)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 18)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 19)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 20)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 21)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 22)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 23)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 24)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 25)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 26)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 27)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 28)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 29)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 30)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 31)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 32)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de butilo (compuesto 33)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo (compuesto 34)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo (compuesto 35)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de decilo (compuesto 36)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de dodecilo (compuesto 37)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de butilo (compuesto 38)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo (compuesto 39)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo (compuesto 40)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de decilo (compuesto 41)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de dodecilo (compuesto 42)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de butilo (compuesto 43)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo (compuesto 44)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo (compuesto 45)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de decilo (compuesto 46)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de dodecilo (compuesto 47)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de butilo (compuesto 48)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo (compuesto 49)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo (compuesto 50)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de decilo (compuesto 51)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de dodecilo (compuesto 52)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 53)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 54)
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 55)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 56)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 57)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 58)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 59)
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 60)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 61)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 62)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 63)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 64)
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 65)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 66)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 67)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 68)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 69)
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 70)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 71)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 72)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Leucil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 73)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 74)
\newpage
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 75)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 76)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 77)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 78)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 79)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 80)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 81)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 82)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 83)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 84)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 85)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 86)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 87)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 88)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 89)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 90)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 91)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 92)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 93)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 94)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 95)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Leucil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 96)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 97)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 98)
\newpage
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 99)
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 100)
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 101)
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 102)
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 103)
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 104)
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 105)
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 106)
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 107)
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 108)
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 109)
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 110)
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 111)
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 112)
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 113)
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 114)
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 115)
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 116)
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 117)
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 118)
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Leucil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 119)
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 120)
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 121)
ácido
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-carbonil-L-Leucil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico
(compuesto 122)
ácido
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-carbonil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico
(compuesto 123)
ácido
2,3-O-isopropiliden-1-carbonil-L-Leucil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico
(compuesto 124)
ácido
2,3-O-isopropiliden-1-carbonil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico
(compuesto 125)
ácido
2,3-O-isopropiliden-1-carbonil-L-Valil-L-Prolina-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico
(compuesto 126)
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 127)
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 128)
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 129)
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)]fenilaminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 130)
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 131)
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 132)
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 133)
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Leucil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 134)
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 135)
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 136)
Los derivados de azúcar de la presente invención
muestran varias propiedades farmacológicas y son útiles para el
tratamiento de animales con varios desórdenes inflamatorios y
autoinmunes, tales como el asma bronquial, la artritis reumatoide,
la diabetes tipo I, la esclerosis múltiple, el rechazo de
aloinjertos, y la psoriasis.
Los grupos de ácido carboxílico libre contenidos
en algunos de los compuestos de la presente invención son ácidos y
forman sales básicas orgánicas e inorgánicas. Las sales resultantes
son útiles por sí mismas y en la composición terapéutica. Estas
sales se pueden preparar mediante las técnicas habituales de la
técnica previa, tales como la suspensión del compuesto en agua y la
adición posterior de un equivalente de la base orgánica o
inorgánica. Algunos ejemplos de bases adecuadas incluyen TRIS,
sódicas, potásicas, amónicas, etc.
La solución neutra de la sal resultante se somete
a una evaporación rotatoria bajo presión reducida hasta conseguir el
volumen necesario para, tras enfriamiento, asegurar la precipitación
de la sal, la cual, a continuación, se filtra y se seca. Las sales
de la presente invención también se pueden preparar bajo condiciones
estrictamente no acuosas. Por ejemplo, disolviendo el ácido libre en
un disolvente orgánico adecuado, añadiendo exactamente un
equivalente de la base deseada al mismo disolvente y agitando la
solución a 0-5ºC se provoca la precipitación de la
sal ácida, la cual, a continuación, se filtra, se lava con el
disolvente, y se seca.
Alternativamente, se extrae el disolvente
completamente para obtener la sal deseada. Estas sales
frecuentemente se prefieren utilizar en la formulación de las
composiciones terapéuticas de la presente invención ya que son
cristalinas y relativamente más estables y solubles en agua. Las
sales se adaptan mejor a la administración parenteral que los ácidos
libres.
A causa de sus valiosas propiedades
farmacológicas, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar a un animal en tratamiento de forma oral, tópica,
rectal, internasal, o por vía parenteral. Cuando la composición
terapéutica se administra oralmente, se prefiere que los compuestos
de la presente invención estén mezclados con un rellenador y/o un
enlazador, tal como almidón, y un desintegrador. La mezcla se puede
prensar en una pastilla convenientemente para la administración
oral. Las cápsulas también se pueden rellenar con la composición
terapéutica en polvo para la administración oral. Alternativamente,
se puede mezclar una solución acuosa de la sal de amina o de la
suspensión de la composición terapéutica con un jarabe con sabor y
administrarse oralmente. Cuando el compuesto se administra por vía
parenteral se prefiere normalmente una sal del ácido libre.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se producen y se administran preferiblemente en dosis
unitarias, conteniendo cada unidad una cierta cantidad de, como
mínimo, un compuesto de la presente invención y/o, como mínimo, una
sal básica por adición de éste farmacológicamente aceptable. La
dosis se puede variar con límites extremadamente amplios ya que los
compuestos son eficaces en niveles de dosis bajos y relativamente
libres de toxicidad. Los compuestos se pueden administrar en la
concentración micromolecular inferior, que es terapéuticamente
eficaz, y se puede incrementar la dosis como se desee hasta la
máxima dosis tolerada por el paciente.
La presente invención también incluye dentro de
su alcance profármacos de los compuestos de Fórmulas I, II y III. En
general, dichos profármacos serán derivados funcionales de estos
compuestos, que fácilmente se convertirán, in vivo, en los
compuestos definidos. Los procedimientos convencionales para la
selección y preparación de profármacos adecuados son conocidos.
La presente invención también incluye los
enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos y sales farmacéuticamente
aceptables de estos compuestos, así como los metabolitos que tienen
el mismo tipo de actividad. La presente invención, además, incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden las moléculas de Fórmulas
I, II y III o profármacos, metabolitos, enantiómeros,
diastereómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables de
éstas, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y,
opcionalmente, se incluye un excipiente.
En la síntesis anterior, allí donde se mencionan
ácidos específicos, bases, disolventes, catalizadores, agentes
oxidantes, agentes reductores, etc., debe entenderse que se pueden
utilizar otros ácidos, bases, disolventes, catalizadores, agentes
oxidantes, agentes reductores, etc. De forma similar, la temperatura
y la duración de la reacción se pueden ajustar según las
necesidades.
Los ejemplos mencionados a continuación muestran
el procedimiento general de síntesis, así como la preparación
específica del compuesto preferido. Los ejemplos se proporcionan
para ilustrar los detalles de la presente invención y no deberían
limitarse al alcance de la presente invención.
Se secaron varios disolventes, tales como
acetona, metanol, piridina, éter, tetrahidrofurano, hexanos, y
diclorometano, utilizando varios desecantes según el procedimiento
descrito en la literatura. Los disolventes húmedos produjeron
rendimientos bajos de los productos e intermedios. El espectro de IR
se registró como mulls de Nujol o una delgada película limpia en un
instrumento Perkin Elmer Paragon. Los datos (H, C) de Resonancia
Magnética Nuclear (RMN) se registraron en un instrumento Varian
XL-300 MHz utilizando tetrametilsilano como patrón
interno. El Espectro de Masas por Ionización Química (CIMS) se
obtuvo utilizando un espectrómetro de masas Finnigan
MAT-4510 equipado con un sistema de datos INCOS.
Generalmente, se utilizaron una sonda de exposición directa y metano
como reactivo gas (0,33 mm Hg, temperatura de la fuente 120ºC).
Etapa
1
Se disolvió la
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-6-desoxi-5-p-tosil-\alpha,D-glucofuranosa
(11,0 g) (preparado por el método expuesto en la Patente de Estados
Unidos 5.360.792) en piridina (50 ml) y se enfrió a
0-5ºC. Se añadió, gota a gota y con agitación,
cloruro de p-toluensulfonil (6,5 g en 60 ml de
piridina). Después de 7 horas, se eliminó el disolvente mediante
vacío. El residuo que se obtuvo se extrajo con acetato de etilo y se
lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico (NaHCO_{3})
y salmuera. A continuación, se secó el residuo sobre sulfato sódico
anhidro (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó mediante
vacío para obtener un aceite, el cual se purificó por cromatografía
en columna utilizando una mezcla de acetato de
etilo-hexano (10:90) como eluyente para obtener un
rendimiento del 82%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar a los descritos en la Etapa 1:
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-6-desoxi-5-p-tosil-\alpha,D-glucofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-6-desoxi-5-p-tosil-\alpha,D-glucofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-6-desoxi-5-p-tosil-\alpha,D-glucofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-6-desoxi-5-p-tosil-\alpha,D-glucofuranosa.
Etapa
2
Se calentó una mezcla del compuesto obtenido en
la Etapa 1 (12,0 g), NaN_{3} (12,0 g), y
N,N-dimetilformamida (DMF) (50 ml) a 100ºC durante
48 horas, después de lo cual, el disolvente se evaporó al vacío. El
residuo que se obtuvo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con
agua (2 veces, 50 ml). La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se eliminó mediante vacío.
El material crudo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (100-200 mallas), utilizando una
mezcla de acetato de etilo-hexano (2:98) como
eluyente para obtener un aceite con un rendimiento del 90%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-azido-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-azido-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-azido-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5,6-didesoxi-5-azido-\beta,L-idofuranosa.
Etapa
3
A una suspensión de LAH (2,0 g) en
tetrahidrofurano seco (THF) (50 ml) a 0-5ºC se
añadió, gota a gota, la solución del compuesto anterior (8,0 g en 20
ml de THF). Una vez se completó la adición, se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 2 horas. El exceso de LAH se
descompuso mediante la adición de una mezcla de
hielo-agua. A continuación, se filtró la mezcla de
reacción a través de celita, se lavó con sal con 100 ml de THF y el
disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se disolvió en 200
ml de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. El disolvente
se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se eliminó mediante vacío
para obtener un aceite con un rendimiento del 91%. El compuesto
mostró una única mancha en cromatografía de capa fina (TLC) y se
utilizó como tal para la siguiente etapa.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-amino-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-amino-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-amino-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5,6-didesoxi-5-amino-\beta,L-idofuranosa.
Etapa
4
A una solución fría de amina (1,0 g) en cloruro
de metilo seco (CH_{2}Cl_{2}) (10 ml) se añadió el éster
metílico del ácido
p-isocianato-4-fenil
acético (0,56 g) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} seco a
0-5ºC. La reacción se agitó a la misma temperatura
durante 3 horas, después de lo cual, se añadieron 90 ml de
CH_{2}Cl_{2}. A continuación, se lavó con agua (2 veces, 10 ml)
y salmuera (2 veces, 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro
y el disolvente se eliminó mediante vacío para obtener un aceite. El
producto se purificó mediante cromatografía en columna de desorción
súbita (230-400 mallas) y se eluyó con una mezcla
de acetato de etilo-hexano (20:80) para obtener un
sólido blanco con un 77% de rendimiento del producto puro.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar a los descritos en el Ejemplo 1, Etapa 4:
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
Se calentó una mezcla del éster, como se obtuvo
en el Ejemplo 1, Etapa 4 (1,0 g), y NaOH acuoso (1 N, 30 ml) a 50ºC
durante dos horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se
acidificó con ácido clorhídrico (HCl) 3 N hasta pH 3. Se separó un
sólido blanco, el cual se convirtió en aceite tras un tiempo a
temperatura ambiente. Este producto se extrajo con acetato de etilo
y se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el
disolvente se eliminó mediante vacío para obtener un aceite. El
producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de
desorción súbita, eluyéndose con una mezcla de acetato de
etilo-hexano (35:65) para obtener un aceite con un
92,5% de rendimiento.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
La amina deseada, preparada de forma similar a la
descrita en el Ejemplo 1, Etapa 3, se hizo reaccionar con un
isocianato apropiado, utilizando el mismo procedimiento que el
descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, para obtener el compuesto
deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-5-epiglucofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa.
Etapa
1
La
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-6-desoxi-\alpha,D-alofuranosa
(preparada por el método expuesto en la Patente de Estados Unidos
no. 4.996.195) se hizo reaccionar con cloruro de
p-toluensulfonil, utilizando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, Etapa 1, para obtener el compuesto deseado
con un rendimiento del 86%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar a los descritos en el Ejemplo 4, Etapa 1:
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-6-desoxi-5-p-tosil-\alpha,D-alofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-6-desoxi-5-p-tosil-\alpha,D-alofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-6-desoxi-5-p-tosil-\alpha,D-alofuranosa.
Etapa
2
Se calentó una mezcla del tosilato anterior,
NaN_{3}, y DMF a 100ºC, utilizando el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2, para obtener el compuesto
deseado con un rendimiento del 82%.
Los compuestos preparados de forma similar fueron
los siguientes:
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-azido-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-azido-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-azido-\beta,L-talofuranosa.
Etapa
3
Este compuesto se preparó (90% de rendimiento)
mediante la hidrogenación de la azida anterior con LAH siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-amino-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-amino-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-amino-\beta,L-talofuranosa.
Etapa
4
La amina obtenida en la Etapa 3 se hizo
reaccionar con el éster metílico del ácido
p-isocianato-4-fenil
acético, utilizando el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4,
para obtener el compuesto de ureido deseado con un rendimiento del
79%.
Los siguientes compuestos de prepararon de forma
similar a los descritos en el Ejemplo 4, Etapa 4:
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
El éster obtenido en el Ejemplo 4, Etapa 4, se
hidrolizó con NaOH acuoso (1 N) utilizando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 2. El rendimiento del producto puro fue del
64%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
La amina deseada, preparada de forma similar a la
descrita en el Ejemplo 4, Etapa 3, se hizo reaccionar con un
isocianato apropiado, utilizando el mismo procedimiento descrito en
el Ejemplo 1, Etapa 4, para obtener el compuesto deseado con un
rendimiento del 81%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa.
Etapa
1
Se disolvió el
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-6-desoxi-\alpha,D-manofuranósido
(preparado según el método expuesto en la Patente de Estados Unidos
No. 5.360.794) (6,0 g) en piridina (5 ml) y se enfrió a
0-5ºC. A esta disolución, se añadió, poco a poco y
con agitación, cloruro de p-toluensulfonil (5,3 g).
Después de 7 horas, se eliminó el disolvente con una bomba de alto
vacío. El residuo obtenido se extrajo con acetato de etilo, se lavó
con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 veces, 10 ml) y
salmuera (2 veces, 10 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro. El disolvente se eliminó mediante vacío para obtener un
aceite, el cual se purificó por cromatografía en columna y se eluyó
con una mezcla de acetato de etilo-hexano (5:95)
para obtener el compuesto deseado con un rendimiento del 82%.
Los compuestos que se prepararon de forma similar
fueron los siguientes:
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-6-desoxi-5-p-tosil-\alpha,D-manofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-hexil-6-desoxi-5-p-tosil-\alpha,D-manofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-6-desoxi-5-p-tosil-\alpha,D-manofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-6-desoxi-5-p-tosil-\alpha,D-manofuranósido.
Etapa
2
Se calentó una mezcla del compuesto anterior (9,0
g), NaN_{3} (9,0 g), y DMF (50 ml) a 100ºC durante 48 horas. A
continuación, el disolvente se eliminó mediante vacío y el residuo
obtenido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (2
veces, 50 ml). El residuo se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y
el disolvente se eliminó mediante vacío. El material crudo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de
100-200 mallas), eluyendo con una mezcla de acetato
de etilo al 2% en hexano para obtener un aceite con un rendimiento
del 42%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-azido-\beta,L-gulofuranósido
de butilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-azido-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-azido-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-azido-\beta,L-gulofuranósido
de decilo.
Etapa
3
A una suspensión de LAH (2,0 g) en THF seco (50
ml) a 0-5ºC se añadió, gota a gota, una solución del
compuesto obtenido en la Etapa 3 (3,0 g en 10 ml de THF). Una vez se
completó la adición, se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 2 horas. El exceso de LAH se descompuso mediante la adición
de una mezcla de hielo-agua. A continuación, se
filtró la mezcla de reacción a través de celita, se lavó con 100 ml
de THF, y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se
disolvió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera. El disolvente se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se
eliminó mediante vacío. El producto crudo se purificó por
cromatografía en columna y se eluyó con una mezcla de acetato de
etilo-hexano (50:50) para obtener el producto puro
con un rendimiento del 61%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-amino-\beta,L-gulofuranósido
de butilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-amino-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-amino-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-amino-\beta,L-gulofuranósido
de decilo.
Etapa
4
A una solución fría de amina (0,5 g) en
CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml), se añadió el éster metílico del ácido
p-isocianato-4-fenil
acético (250 mg) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco a
0-5ºC. La mezcla de reacción se agitó a la misma
temperatura durante 3 horas, después de lo cual, se añadieron 90 ml
más de CH_{2}Cl_{2}. A continuación, se lavó con agua (2 veces,
10 ml) y salmuera (2 veces, 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, y el disolvente se eliminó mediante vacío para obtener un
aceite. El producto se purificó por cromatografía en columna
(230-400 mallas) y se eluyó con una mezcla de
acetato de etilo-hexano (20:80) para obtener un
sólido blanco con un 80% de rendimiento.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de butilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de decilo.
Se calentó una mezcla del éster (0,3 g), como se
obtuvo en el Ejemplo 7, Etapa 4, y 10 ml de NaOH acuoso (1 N) a 50ºC
durante dos horas. A continuación, la reacción se enfrió en un baño
de hielo y se acidificó con HCl 3 N hasta pH 3 y se separó un sólido
blanco, el cual se convirtió en aceite tras un tiempo a temperatura
ambiente. Este producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó
con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se
eliminó mediante vacío para obtener el aceite. El producto crudo se
purificó por cromatografía en columna de desorción súbita,
eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo-hexano
(35:65) para obtener un sólido de punto de fusión bajo con un 71% de
rendimiento.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de butilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de decilo.
La amina deseada, preparada de forma similar a la
descrita en el Ejemplo 7, Etapa 3, se hizo reaccionar con un
isocianato apropiado, utilizando el mismo procedimiento que el
descrito en el Ejemplo 7, Etapa 4, para obtener el compuesto
deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de butilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de decilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de dodecilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de butilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de decilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de dodecilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de butilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de decilo.
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de dodecilo.
Etapa
1
A una suspensión de
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-\alpha,D-glucofuranosa
(20,0 g) (preparada según el método expuesto en la Patente de
Estados Unidos No. 5.360.792) en agua (20 ml) a
0-5ºC, se añadió, gota a gota, una solución de
NaIO_{4} (20,0 g en 60 ml de agua), después de lo cual, la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se
añadieron 250 ml de etanol a la mezcla de reacción y se separó un
sólido blanco por filtración. El disolvente se separó del filtrado
por evaporación al vacío y se añadió acetato de etilo al residuo. A
continuación, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, y el disolvente se eliminó mediante vacío para obtener un
aceite con un rendimiento del 81%. El producto se utilizó como tal,
sin purificarse, en la siguiente etapa.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-4-carboxaldehído-\alpha,D-glucofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-4-carboxaldehído-\alpha,D-glucofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-4-carboxaldehído-\alpha,D-glucofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-4-carboxaldehído-\alpha,D-glucofuranosa.
Etapa
2
A una solución de hidrocloruro de hidroxilamina
(12 g) en una mezcla de piridina (50 ml) a temperatura ambiente, se
añadió una solución de aldehído (obtenido en la Etapa 1, 15 g en 30
ml de etanol) y se calentó a 75ºC durante 24 horas. La piridina se
eliminó con una bomba de alto vacío, se añadió agua a la solución, y
el compuesto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, y el disolvente se eliminó mediante vacío. El producto
crudo así obtenido se purificó por cromatografía de desorción
súbita, mediante la elución con una mezcla de acetato de
etilo-hexano 15:85 para obtener el producto puro
con un rendimiento del
90%.
90%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-4-oximino-\alpha,D-glucofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-4-oximino-\alpha,D-glucofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-4-oximino-\alpha,D-glucofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-4-oximino-\alpha,D-glucofuranosa.
\newpage
Etapa
3
A una suspensión de LAH (6 g) en THF seco (50 ml)
a 0-5ºC se añadió, gota a gota, una solución de
oxima obtenida en la Etapa 2 (16 g disueltos en 80 ml de THF). Una
vez se completó la adición, se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 4 horas. El exceso de LAH se descompuso
mediante la adición de una mezcla de hielo-agua. A
continuación, se filtró la mezcla de reacción a través de celita, se
lavó con 100 ml de THF y el disolvente se eliminó mediante vacío. El
residuo se disolvió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó con agua
y salmuera. El disolvente se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y
se eliminó mediante vacío para obtener un aceite, el cual se
purificó por cromatografía en columna mediante la elución con
acetato de etilo para obtener el aceite viscoso con un rendimiento
del 68%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-amino-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-amino-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-amino-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-amino-\alpha,D-xilofuranosa.
Etapa
4
A una solución fría de amina (2,4 g, 8,12 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) se añadió una solución de éster
metílico del ácido
p-isocianato-4-fenil
acético (1,5 g, 8,12 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco a
0-5ºC y la reacción se agitó a la misma temperatura
durante 3 horas. Se añadieron 90 ml más de CH_{2}Cl_{2} a la
solución, la cual se lavó con agua (2 veces, 10 ml) y salmuera (2
veces, 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y el
disolvente se eliminó mediante vacío para obtener un aceite. El
producto se purificó por cromatografía en columna de desorción
súbita y se eluyó con una mezcla de acetato de
etilo-hexano (20:80) para obtener un sólido blanco
con un rendimiento del 63% y punto de fusión de
74-75ºC.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar a los descritos en el Ejemplo 10, Etapa 4:
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
Se calentó una mezcla del éster, como se obtuvo
en el Ejemplo 10, Etapa 4 (2,7 g), y NaOH acuoso (1 N, 30 ml) a
50ºC durante dos horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo y
se acidificó con HCl 3 N hasta pH 3, en cuyo instante se separó un
sólido blanco, que se convirtió en aceite tras un tiempo a
temperatura ambiente. Este producto se extrajo con acetato de etilo,
se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y el
disolvente se eliminó mediante vacío para obtener un aceite. El
producto crudo se purificó por cromatografía en columna de
desorción súbita, eluyéndose con una mezcla de acetato de
etilo-hexano (35:65) para obtener un sólido blanco
con un 87% de rendimiento y punto de fusión de
94-95ºC.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
La amina deseada, preparada de forma similar que
el compuesto descrito en el Ejemplo 10, Etapa 3, se hizo reaccionar
con un isocianato apropiado, utilizando el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 10, Etapa 4, para obtener el compuesto
deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa.
A una suspensión de
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida
(EDC) (1,6 g) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
(HOBT) (1,1 g) en DMF (60 ml), se añadió trietilamina (1 ml) a
temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos. Posteriormente, el ácido, como se obtuvo en el Ejemplo 11
(3,5 g), y el hidrocloruro de
Leu-Asp(obzl)Val-Pro(obzl)
(4,09 g) se añadieron simultáneamente a la mezcla de reacción y se
agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 veces, 50 ml), seguido de un
lavado con una solución saturada de NaHCO_{3}, agua, salmuera y se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. A continuación, se eliminó el
disolvente a presión reducida para obtener un sólido blanco
espumoso, que se utilizó para la siguiente etapa sin purificar.
A una solución del éster bencílico anterior (0,8
g) en acetato de etilo (70 ml), se añadió Pd/C (0,2 g) a temperatura
ambiente y se sometió a hidrogenación utilizando un agitador Parr
durante 5 horas. Se filtró el catalizador y se eliminó el acetato de
etilo para obtener un sólido blanco con un 56% de rendimiento.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-xilofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-xilofuranosa.
Etapa
1
La
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-\alpha,D-alofuranosa
(preparada según el método expuesto en la Patente de Estados Unidos
No. 4.996.195) se oxidó con NaIO_{4}, utilizando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 10, Etapa 1, para obtener un rendimiento del
76%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-4-carboxaldehído-\alpha,D-alofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-4-carboxaldehído-\alpha,D-alofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-4-carboxaldehído-\alpha,D-alofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-4-carboxaldehído-\alpha,D-alofuranosa.
Etapa
2
La
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-4-carboxaldehído-\alpha,D-alofuranosa
(obtenida en la Etapa 1) se hizo reaccionar con hidrocloruro de
hidroxilamina, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo
10, Etapa 2, para obtener un rendimiento del 80%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-4-oximino-\alpha,D-alofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-4-oximino-\alpha,D-alofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-4-oximino-\alpha,D-alofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-4-oximino-\alpha,D-alofuranosa.
Etapa
3
La oxima, obtenida en la Etapa 2, se redujo con
LAH, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Etapa
3, para obtener un rendimiento del 79%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-amino-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-amino-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-amino-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-amino-\alpha,D-ribofuranosa.
\newpage
Etapa
4
La amina obtenida en la Etapa 4 se hizo
reaccionar con el éster metílico del ácido
p-isocianato-4-fenil
acético, utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, Etapa 4,
para obtener el compuesto deseado de ureido con un rendimiento del
68%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar a los descritos en el Ejemplo 14, Etapa 4:
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
El éster obtenido en el Ejemplo 14, Etapa 4, se
hidrolizó con NaOH acuoso (1 N), utilizando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 11, para obtener el compuesto deseado con un
rendimiento del 70%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
La amina deseada, preparada de forma similar a la
descrita en el Ejemplo 10, Etapa 3, se hizo reaccionar con un
isocianato apropiado, utilizando el mismo procedimiento que el
descrito en el Ejemplo 10, Etapa 4, para obtener el compuesto
deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa.
El compuesto anterior se preparó haciendo
reaccionar el ácido obtenido en el Ejemplo 15 con hidrocloruro de
Leu-Asp(obzl)Val-Pro(obzl),
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, para obtener
un rendimiento del 74%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilaminofenil]acetil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-ribofuranosa.
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilaminofenil]acetil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-ribofuranosa.
Etapa
1
Se calentó una mezcla de
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-p-tosil-\alpha,D-lixofuranósido
(utilizando el método expuesto en la Patente de Estados Unidos No.
5.367.062) (8 g), NaN_{3} (8 g), y DMF (80 ml) a 100ºC durante 9
horas. El disolvente se eliminó mediante vacío y el residuo
obtenido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (2
veces, 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad mediante vacío. El
material crudo se purificó por cromatografía en columna de desorción
súbita y se eluyó con una mezcla de acetato de etilo al 2%-hexano
para obtener un aceite con un rendimiento del 83% del producto
puro.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-azido-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-azido-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-azido-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-azido-\alpha,D-lixofuranósido.
Etapa
2
A una solución de LAH (5 g) en THF seco (100 ml)
a 0-5ºC, se añadió, gota a gota, la solución del
compuesto anterior (3 g en 10 ml de THF). Una vez se completó la
adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. El exceso de LAH se descompuso mediante la adición de una
mezcla de hielo-agua. A continuación, se filtró la
mezcla de reacción a través de celita, se lavó con 100 ml de THF, y
el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se disolvió en
200 ml de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. El
disolvente se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se eliminó
mediante vacío para obtener un aceite con un rendimiento del
65%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-amino-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-amino-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-amino-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-amino-\alpha,D-lixofuranósido.
Etapa
3
A una solución fría (0-5ºC) de la
amina anterior (0,5 g, 1,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml),
se añadió una solución del éster metílico del ácido
p-isocianato-4-fenil
acético (260 mg, 1,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml). La
mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 horas,
después de lo cual, se añadieron 90 ml más de CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con agua (2 veces, 10 ml) y salmuera (2 veces, 10 ml), se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y el disolvente se eliminó mediante
vacío para obtener un aceite. El producto se purificó por
cromatografía en columna de desorción súbita y se eluyó con una
mezcla de acetato de etilo-hexano (20:80) para
obtener un sólido blanco con un 80% de rendimiento del producto
puro.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar a los descritos en el Ejemplo 18, Etapa 3:
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
Se calentó una mezcla del éster, como se obtuvo
en el Ejemplo 18, Etapa 3, (0,3 g) y 10 ml de NaOH acuoso (1 N) a
50ºC durante dos horas. La reacción se enfrió en una mezcla de
hielo-agua y se acidificó con HCl 3 N hasta pH 3,
después de lo cual, se separó un sólido blanco, que se convirtió en
aceite tras un tiempo a temperatura ambiente. El producto se extrajo
con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se eliminó mediante vacío
para obtener el aceite. El producto crudo se purificó por
cromatografía en columna de desorción súbita, eluyéndose con una
mezcla de acetato de etilo-hexano (35:65) para
obtener un aceite con un rendimiento del 71%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
La amina deseada, preparada de forma similar a la
descrita en el Ejemplo 18, Etapa 2, se hizo reaccionar con un
isocianato apropiado, utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 18, Etapa 3, para obtener el compuesto deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido.
A una suspensión de EDC (2,30 g) y HOBT (1,53 g)
en acetato de etilo (100 ml), se añadió trietilamina (1 ml) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos, después de lo cual, se añadieron simultáneamente el ácido
(como se obtuvo en el Ejemplo 19 (5,3 g) y el hidrocloruro de
Leu-Asp(obzl)Val-Pro(obzl)
(6,58 g) a la mezcla de reacción y se agitó durante 24 horas. La
mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 veces, 50 ml), seguido de un lavado con una
solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, y el disolvente se eliminó a presión
reducida para obtener un sólido blanco espumoso, que se utilizó
para la siguiente etapa sin purificar.
A una solución del éster bencílico anterior (2 g)
en acetato de etilo (50 ml), se añadió Pd/C (10% en peso, 0,2 g) a
temperatura ambiente y se sometió a hidrogenación utilizando un
agitador Parr durante 5 horas. Se filtró el catalizador y se eliminó
el acetato de etilo para obtener un sólido de punto de fusión bajo
con un 84% de rendimiento. El producto muestra una única mancha
homogénea en TLC
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-lixofuranósido.
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-lixofuranósido.
Etapa
1
A una suspensión de EDC (1,15 g), HOBT (0,76 g)
en DMF (10 ml), se añadió trietilamina (1,5 g) a temperatura
ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos.
Posteriormente, se añadieron simultáneamente el ácido (1,46 g) y el
hidrocloruro de
Leu-Asp(obzl)Val-Pro(obzl)
a la mezcla de reacción y se agitó durante 24 horas. La mezcla de
reacción se vertió sobre agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2
veces, 50 ml), seguido de un lavado con una solución saturada de
NaHCO_{3}, agua, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener
un sólido blanco espumoso (3,6 g), que se utilizó para la siguiente
etapa sin purificar.
A una solución del éster bencílico anterior (3,6
g) en acetato de etilo (70 ml), se añadió Pd/C (2,0 g) a
temperatura ambiente y se sometió a hidrogenación utilizando un
agitador Parr durante 5 horas. Se filtró el catalizador y se
eliminó el acetato de etilo para obtener un sólido blanco con un
rendimiento del 91%. El producto se recristalizó a partir de la
mezcla de acetato de etilo-hexano.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
Ácido
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-carbonil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico.
Ácido
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-carbonil-L-Valil-L-Prolina-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico.
Etapa
2
A una solución del compuesto (0,5 g) obtenido en
la Etapa 1 en THF (10 ml), se añadió, gota a gota, una solución al
30% de ácido perclórico (0,5 ml) a 0-5ºC y la mezcla
de reacción se agitó a esta temperatura durante 4 horas. La reacción
se interrumpió con una solución saturada de carbonato potásico y la
sal sólida formada se filtró y se lavó con 20 ml de THF. El
disolvente del filtrado se evaporó completamente mediante vacío, el
residuo se disolvió en acetato de etilo lavado con agua y salmuera.
La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se
eliminó el disolvente para obtener un sólido de bajo punto de
fusión con un rendimiento del 90%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
Ácido
2,3-O-isopropiliden-carbonil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico.
Ácido
2,3-O-isopropiliden-carbonil-L-Valil-L-Prolina-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico.
Etapa
1
A una solución de
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-\alpha,D-xilo-2-hexulofuranosa
(preparada según el método expuesto en la Patente de Estados Unidos
No. 5.637.570) (8,0 g, 30,65 mmol) en piridina seca (50 ml), se
añadió, poco a poco, cloruro de p-toluensulfonil
(p-Tscl) (6,4 g, 33,71 mmol) a
0-5ºC. Posteriormente, la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, la piridina se
eliminó mediante vacío, se añadió agua a la solución, y se extrajo
con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con una
solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, y se secó con
Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se eliminó mediante vacío
para obtener un aceite, el cual se purificó por cromatografía en
columna utilizando acetato de etilo al 5% en hexano para obtener un
rendimiento del 64% de producto puro.
\newpage
Etapa
2
Se calentó una mezcla de tosilato (9,0 g),
NaN_{3} (9,0 g) y DMF (100 ml) a 100ºC durante 12 horas. La DMF se
eliminó mediante vacío, se añadió agua a la solución, y se extrajo
con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con agua,
salmuera, y, a continuación, se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro,
después de lo cual, se eliminó el disolvente mediante vacío para
obtener un aceite. El producto crudo se purificó por cromatografía
en columna utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. El
rendimiento del producto puro fue del 84%.
Etapa
3
A una solución de NaN_{3} (4,0 g) en THF (50
ml), se añadió, poco apoco, LAH (3,0 g) a 0-5ºC y se
agitó a esta temperatura durante 4 horas. El exceso de LAH se
eliminó mediante la descomposición con hielo-agua,
el sólido aislado se filtró y se lavó con THF. El disolvente se
eliminó mediante vacío, se añadió acetato de etilo, se lavó con agua
y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. A
continuación, se eliminó el disolvente mediante vacío para obtener
un aceite que se purificó por cromatografía en columna utilizando
acetato de etilo al 10% en hexano. El rendimiento del producto puro
fue del 86%.
Etapa
4
A una solución de amina (0,5 g, 1,92 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml), se añadió una solución de éster
metílico del ácido
p-isocianato-4-fenil
acético (1,92 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco a
0-5ºC. La reacción se agitó a esta temperatura
durante 2 horas. La capa de CH_{2}Cl_{2} se lavó con agua, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y el disolvente se eliminó
mediante vacío para obtener un aceite, el cual se purificó por
cromatografía en columna (100-200 mallas)
eluyéndose con hexano en acetato de etilo al 30%, con un
rendimiento del 64%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa.
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa.
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa.
Etapa
5
A una solución del compuesto (0,5 g) obtenido en
la Etapa 5 en THF (10 ml), se añadió, gota a gota, una solución al
30% de ácido perclórico (0,5 ml) a 0-5ºC. La
reacción se agitó a esta temperatura durante 4 horas. La reacción se
interrumpió con una solución saturada de carbonato potásico, y la
sal sólida formada se filtró y se lavó con 20 ml de THF. El
disolvente se evaporó mediante vacío, el residuo se disolvió en
acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y la fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se eliminó mediante vacío para
obtener, tras una purificación por cromatografía en columna y una
elución con acetato de etilo al 10% en hexano, un aceite con un
rendimiento del 52%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa.
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa.
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa.
Se calentó una mezcla del éster, como se obtuvo
en el Ejemplo 23, Etapa 5 (0,5 g), y NaOH acuoso (10 ml, 1 N) a
50ºC durante dos horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo y
se acidificó con ácido clorhídrico (HCl) 3 N hasta pH 3, en cuyo
instante, se separó un sólido blanco, el cual se convirtió en aceite
tras un tiempo a temperatura ambiente. El producto se extrajo con
acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, y el disolvente se eliminó mediante vacío para obtener un
aceite. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna
de desorción súbita eluyéndose con una mezcla de acetato de
etilo-hexano (35:65) para obtener un aceite con un
89% de rendimiento.
A una suspensión de EDC (0,23 g), HOBT (0,153 g)
en DMF (60 ml), se añadió trietilamina (0,30 g) a temperatura
ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A
continuación, se añadieron simultáneamente el ácido (0,43 g),
como se obtuvo en el Ejemplo 24, y el hidrocloruro de
Leu-Asp(obzl)Val-Pro(obzl)
(0,65 g) a la mezcla de reacción anterior y se agitó durante 24
horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 veces, 50 ml), seguido de un lavado con una
solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida para obtener un sólido blanco espumoso (0,72 g), que se
utilizó para la siguiente etapa sin purificar.
A una solución del éster bencílico anterior (0,7
g) en acetato de etilo (15 ml), se añadió Pd/C (10% en peso) (0,1
g) a temperatura ambiente y se sometió a hidrogenación utilizando
un agitador Parr durante 5 horas. Se filtró el catalizador y se
eliminó el acetato de etilo para obtener un sólido blanco. El
producto crudo se recristalizó con una mezcla de acetato de
etilo-hexano para obtener un producto puro con un
rendimiento del 82%.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar:
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[aminocarbonil
aminofenilacetil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa.
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[aminocarbonil
aminofenilacetil-L-Valil-L-Prolina]]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa.
Los compuestos de la presente invención han
mostrado una actividad inhibidora en los ensayos de adhesión celular
y efectos antiinflamatorios en los ensayos biológicos. Se han
realizado ensayos estándar en la mayoría de compuestos de la
presente invención para establecer la actividad antiinflamatoria e
inhibidora de la adhesión. Estos ensayos incluyen:
a) ensayo de adhesión celular in
vitro.
b) Prueba de Hinchamiento de Oreja de Ratón
(MEST)
El ensayó de adhesión celular in vitro se
utilizó para medir el efecto de un compuesto de prueba en la
adhesión de una línea de células T humanas (Jurkat J6) sobre
superficies revestidas de VCAM-1. La MEST evalúa la
capacidad de los compuestos experimentales de inhibir la respuesta
hipersensible de tipo retardada de ratones sensibles a un alérgeno
potente, el 1,4-Dinitrofluorobenceno. Estos dos
ensayos son apropiados para verificar compuestos para estas dos
actividades diferentes. El ensayo de adhesión celular determina el
efecto de los compuestos en la interacción de las moléculas de
VLA_{4} expresadas en la superficie de las células Jurkat con su
receptor-contador, VCAM-1,
inmovilizado sobre la superficie de una placa de microtitulación. En
cambio, la MEST determina la potencia de los compuestos para inhibir
la respuesta de hipersensibilidad al contacto murino inducida por la
exposición de ratones al potente alérgeno,
1,4-Dinitrofluorobenceno. El método de Chisolm y
otros se utilizó en este respecto (Chisolm y otros, Eur. J.
Immunology 1993:23:682).
Este ensayo se utilizó para valorar la capacidad
de los compuestos de la presente invención para inhibir la
interacción VLA_{4}-VCAM-1
utilizando VCAM-1 recombinantes humanas. La
adhesión de células Jurkat positivas de VLA_{4} a
VCAM-1 recombinantes en presencia del compuesto se
cuantifica utilizando el método colorimétrico de reducción del MTT
(bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio).
Brevemente, este fue el protocolo utilizado:
Se revistieron placas de microtitulación Maxisorp
de poliestireno de 96 pocillos (Nunc, Estados Unidos) con
VCAM-1 recombinantes humanas 0,5 \mug/l (R&D
Systems Inc, Estados Unidos) disueltas en NaHCO_{3} 0,05 M
(NaHCO_{3} 15 mM y Na_{2}CO_{3} 35 mM; pH 9,2). Algunos de
los pocillos no se recubrieron con VCAM-1 con el
fin de calcular la unión de células no específicas. A continuación,
se incubó la placa durante toda la noche a 4ºC.
Después de esta incubación, se extrajeron los
contenidos de los pocillos mediante la inversión y transferencia de
la placa. Todos los pocillos se lavaron 2 veces con una solución
salina tamponada de fosfato (PBS) y, a continuación, se bloquearon
con 300 \mul de albúmina de suero bovino al 3% (BSA) en PBS
durante, como mínimo, 1 hora a 37ºC.
Se obtuvo el clon J6 de la línea de células
Jurkat del Centro Nacional para la Ciencia Celular, Pune, India, y
se mantuvo en un medio de cultivo RPMI 1640 que contenía suero de
ternera fetal al 5%. Previamente a la realización del ensayo, las
células que crecían exponencialmente se recogieron por
centrifugación a 200 g durante 10 minutos en una centrifugadora
Berckman GS 15. Las células se lavaron y se suspendieron en un medio
de cultivo libre de suero. El recuento celular se ajustó a 2 x
10^{6} células/ml.
Se disolvieron los compuestos en dimetilsulfóxido
(DMSO) y se diluyeron posteriormente en PBS 2 veces de la
concentración final a utilizar en el ensayo. Todos los compuestos se
estudiaron en concentraciones que variaban desde 10 ng/ml a 1 mg/ml.
Inmediatamente antes de la realización del ensayo, se extrajo la
solución bloqueadora de BSA de las placas de 96 pocillos y cada
pocillo se lavó dos veces con PBS. Se añadieron volúmenes iguales
(50 \mul) de compuesto y suspensión celular (2 x 10^{6}
células/ml) a pocillos revestidos de VCAM-1 y se
incubaron a 37ºC en una placa agitadora durante 15 minutos. A
continuación, las placas se transfirieron a una incubadora de
CO_{2} y se incubaron adicionalmente durante 1 hora a 37ºC.
Después de 1 hora, las placas se golpearon
suavemente para eliminar las células no adheridas y se lavaron
suavemente una vez con PBS.
Las células adheridas se cuantificaron utilizando
el método colorimétrico de reducción del MTT
(MTT-Sigma). Para este propósito, se añadieron 250
\mul de una solución del METT, preparada recientemente, en un
medio de cultivo RPMI 1640 sin suero de ternera fetal (0,2 mg/ml),
a todos los pocillos y se incubaron a 37ºC en la incubadora de
CO_{2} durante 4 horas.
Después de las 4 horas, el medio sobrenadante se
aspiró suavemente y los cristales azules se disolvieron en 100
\mul de DMSO (Sigma). Las placas se leyeron a 570 nm utilizando
un lector de ELISA Dynatech.
El porcentaje de adsorción se calculó utilizando
la fórmula siguiente:
% de Adsorción
= \frac{\text{Media OD de pocillos de prueba
- Media OD de pocillos en
blanco}}{\text{Media OD de pocillos de control celular
- Media OD de pocillos en blanco}} x
100
A continuación, los valores del porcentaje de
adsorción se representaron frente al log (concentración) de los
compuestos con un software Graph Pad Prizm (Graph Pad Software,
Estados Unidos) y se analizó por ajuste a la curva sigmoide
Dosis-Respuesta, y se determinó el valor IC_{50}.
Los resultados del ensayo de adhesión celular se adjuntan en la
Tabla 1.
Tal como se indica a continuación, se probó la
eficacia de compuestos sintetizados en la presente invención para
inhibir la hipersensibilidad al contacto murino en ratones
suizos:
Se anestesiaron, con éter anestésico, (Sisco
Research Laboratorios Ltd., India) de 20 a 25 g de ratones hembras
albinos suizos (animales proporcionados por el Instituto Nacional de
Inmunología, Nueva Delhi, India y guardados en la Instalación de
Animales Experimentales). Se extrajo un trozo de 2 cm^{2} de piel
dorsal utilizando una maquinilla. A continuación, a la piel expuesta
se le aplicó una dermoabrasión utilizando suavemente papel de lija
del No. 100. A continuación, se aplicaron de forma tópica 25 \mul,
preparados recientemente, de
1,4-Dinitrofluorobenceno al 0,5% en una solución 4:1
(v/v) de acetona:aceite de oliva, sobre la piel dermoabrasionada
para incitar a una reacción de inflamación media. Veinticuatro horas
después de la sensibilización inicial, los ratones se volvieron a
sensibilizar con 25 \mul, preparados recientemente, de
1,4-Dinitrofluorobenceno (DNFB) al 0,5% en una
solución 4:1 (v/v) de acetona:aceite de oliva sobre el mismo punto
dermoabrasionado de antes. La segunda sensibilización se llevó a
cabo mientras se mantenía el ratón consciente y sin anestesia.
En el quinto día, los compuestos se disolvieron
en un disolvente acuoso (agua libre de pirógeno, agua alcalina, o
etanol) y, posteriormente, se diluyeron en agua libre de pirógeno
para preparar las dosis apropiadas. Las soluciones se administraron
por vía intravenosa, subcutánea u oral.
Dos horas después de la administración de los
compuestos, se sujetaron físicamente los animales y se pintaron con
25 \mul, recientemente preparados, de DNFB al 0,5% en una solución
4:1 (v/v) de acetona:aceite de oliva sobre la oreja derecha. El
grosor de la oreja derecha se midió utilizando un Odómetro de la
Serie 300 (Dyer Gauge Inc, Estados Unidos) en el momento del
experimento (0 horas), 4 horas y 24 horas después del experimento
mientras se mantenían sujetados los ratones sin anestesiar. En un
experimento separado, se averiguó que el vehículo acetona:aceite de
oliva 4:1 (v/v) no tiene efecto en el grosor de la oreja.
La inhibición de hinchamiento de la oreja se
valoró comparando los grupos tratados con sus grupos de control
negativos. El porcentaje de inhibición se calculó de la siguiente
manera:
% Hinchamiento
=
\frac{S_{PRUEBA}-S_{PRUEBA-CERO}}{S_{NC}-S_{NC
\ CERO}} x
100
% de Inhibición
= 100-%
Hinchamiento
en la
que
S_{PRUEBA}= Media del grosor de la oreja en un
grupo de prueba a las 24 horas después del experimento.
S_{PRUEBA-CERO} = Media del
grosor de la oreja en un grupo de prueba a las 0 horas después del
experimento.
S_{NC} = Media del grosor de la oreja en un
grupo de control negativo a las 24 horas después del
experimento.
S_{NC \ CERO} = Media del grosor de la oreja en
un grupo de control negativo a las 0 horas después del
experimento.
El porcentaje de inhibición de hinchamiento
obtenido mediante los cálculos anteriores se representó frente a la
dosis logarítmica utilizando el software Graph Pad Prizm y, de esta
representación, se determinó la dosis logarítmica correspondiente al
30% de inhibición (log ED_{30}) y al 40% de inhibición (log
ED_{40}). Los valores de ED_{30} y ED_{40} para algunos de
los compuestos se adjuntan en la Tabla 2.
Se administraron soluciones acuosas de las dosis
apropiadas (de 1 \mug/kg hasta 100 mg/kg) por vía intravenosa 2
horas antes del experimento y se midió su efecto en el grosor de la
oreja. Se determinaron las concentraciones que inhibían el
hinchamiento de la oreja en un 30% y un 40% y se expresaron como una
cantidad (ng, \mug o mg) por kg de peso corporal.
A pesar de que la presente invención se ha
descrito en términos de sus realizaciones específicas, algunas
modificaciones y equivalencias pueden parecer claras para los
entendidos en la técnica y se pretende que se incluyan en el ámbito
de la presente invención, la cual está limitada únicamente por el
ámbito de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (24)
1. Compuesto que tiene la estructura de Fórmula
I
y sus sales, ésteres, enantiómeros,
diastereómeros, N-óxidos, amidas farmacéuticamente aceptables, en la
que R es un grupo alquilo, alqueno, alquino (cadena lineal o
ramificada), arilo, arilo sustituido o alquilarilo de C_{1} a
C_{15}, R' es un grupo SO_{2}C_{6}H_{5},
SO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}-p, o
SO_{2}C_{6}H_{4}Cl-p, fenilo o fenilo
sustituido, representado como
C_{6}H_{4}-R'''-p, siendo R'''
Cl, NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}COOH,
CH_{2}COOCH_{3}, CH_{2}COLDVP, CH_{2}CODVP, CH_{2}COVP,
en el que LDVP, DVP y VP representan un tetrapéptido
(Leucil-aspartil-valil-prolil),
un tripéptido
(aspartil-valil-prolil) y un
dipéptido (valil-prolil), respectivamente, R'' es H
o CH_{3}, y (
\pulse) representa configuraciones de epiglucofuranosa, epialofuranosa, xilofuranosa, o ribofuranosa.
2. Compuesto que tiene la estructura de Fórmula
II y comprende derivados de epimanofuranósido o lixofuranósido
y sus sales, ésteres, enantiómeros,
diastereómeros, N-óxidos, amidas farmacéuticamente aceptables, en la
que R es un grupo alquilo, alqueno, alquino (cadena lineal o
ramificada), arilo, arilo sustituido o alquilarilo de C_{1} a
C_{15}, R' es un grupo SO_{2}C_{6}H_{5},
SO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}-p, o
SO_{2}C_{6}H_{4}Cl-p, fenilo o fenilo
sustituido, representado como
C_{6}H_{4}-R'''-p, siendo R'''
Cl, NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}COOH,
CH_{2}COOCH_{3}, CH_{2}COLDVP, CH_{2}CODVP, CH_{2}COVP,
en el que LDVP, DVP y VP representan un tetrapéptido
(Leucil-aspartil-valil-prolil),
un tripéptido
(aspartil-valil-prolil) y un
dipéptido (valil-prolil), respectivamente, R'' es H
o
CH_{3}.
3. Compuesto que tiene la estructura de Fórmula
III
y sus sales, ésteres, enantiómeros,
diastereómeros, N-óxidos, amidas farmacéuticamente aceptables, en la
que R' es COLDVP, CODVP, COVP o
CH_{2}-NH-CO-NHR'',
en el que LDVP, DVP y VP representan un tetrapéptido
(Leucil-aspartil-valil-prolil),
un tripéptido
(aspartil-valil-prolil) y un
dipéptido (valil-prolil), respectivamente, y en el
que R'' es C_{6}H_{4}R'''-p (R''' es Cl,
NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}COOH, CH_{2}COLDVP,
CH_{2}CODVP o
CH_{2}COVP).
4. Compuesto seleccionado del grupo que consiste
en:
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 1)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 2)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 3)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 4)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 5)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 6)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 7)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 8)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 9)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 10)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 11)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 12)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 13)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 14)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 15)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-idofuranosa
(compuesto 16)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 17)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 18)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 19)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 20)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 21)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 22)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 23)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 24)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 25)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 26)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 27)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 28)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 29)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 30)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 31)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-talofuranosa
(compuesto 32)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de butilo (compuesto 33)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo (compuesto 34)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo (compuesto 35)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de decilo (compuesto 36)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de dodecilo (compuesto 37)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de butilo (compuesto 38)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo (compuesto 39)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo (compuesto 40)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de decilo (compuesto 41)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de dodecilo (compuesto 42)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de butilo (compuesto 43)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo (compuesto 44)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo (compuesto 45)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de decilo (compuesto 46)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de dodecilo (compuesto 47)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de butilo (compuesto 48)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de hexilo (compuesto 49)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de heptilo (compuesto 50)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de decilo (compuesto 51)
2,3-O-isopropiliden-5,6-didesoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\beta,L-gulofuranósido
de dodecilo (compuesto 52)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 53)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 54)
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 55)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 56)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 57)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 58)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 59)
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 60)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 61)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 62)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 63)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 64)
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 65)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 66)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 67)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 68)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 69)
1,2-O-isopropiliden-3-O-hexil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 70)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 71)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 72)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Leucil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 73)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 74)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-xilofuranosa
(compuesto 75)
\newpage
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 76)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 77)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 78)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 79)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 80)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 81)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 82)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 83)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 84)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 85)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 86)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 87)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 88)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 89)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 90)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 91)
1,2-O-isopropiliden-3-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 92)
1,2-O-isopropiliden-3-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 93)
1,2-O-isopropiliden-3-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 94)
1,2-O-isopropiliden-3-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 95)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Leucil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 96)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 97)
1,2-O-isopropiliden-3-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-ribofuranosa
(compuesto 98)
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 99)
\newpage
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 100)
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 101)
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 102)
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 103)
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 104)
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 105)
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 106)
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 107)
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 108)
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 109)
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 110)
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 111)
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 112)
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 113)
2,3-O-isopropiliden-1-O-metil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 114)
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 115)
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 116)
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 117)
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 118)
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Leucil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 119)
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 120)
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5-desoxi-5-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,D-lixofuranósido
(compuesto 121)
ácido
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-carbonil-L-Leucil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico
(compuesto 122)
ácido
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-carbonil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico
(compuesto 123)
ácido
2,3-O-isopropiliden-1-carbonil-L-Leucil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico
(compuesto 124)
ácido
2,3-O-isopropiliden-1-carbonil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico
(compuesto 125)
ácido
2,3-O-isopropiliden-1-carbonil-L-Valil-L-Prolina-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico
(compuesto 126)
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 127)
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 128)
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 129)
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)]fenilaminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 130)
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-clorofenil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 131)
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-metoxifenil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 132)
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[4-tolil]aminocarbonilamino]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 133)
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Leucil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 134)
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-\alpha,L-Aspartil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 135)
2,3-O-isopropiliden-1-desoxi-1-N-[[aminocarbonilamino]fenilacetil-L-Valil-L-Prolina]-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
(compuesto 136)
5. Compuesto, según la reivindicación 2, en el
que las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales sódicas,
potásicas y amónicas.
6. Compuesto, según la reivindicación 2,
seleccionado del grupo que consiste en:
Sal sódica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido.
Sal sódica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-hexil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido.
Sal sódica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido.
Sal sódica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido.
Sal sódica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido.
Sal potásica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido.
Sal potásica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-hexil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido.
Sal potásica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido.
Sal potásica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido.
Sal potásica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido.
Sal amónica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-butil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido.
Sal amónica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-hexil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido.
Sal amónica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-heptil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido.
Sal amónica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-decil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido,
y
Sal amónica del
2,3-O-isopropiliden-1-O-dodecil-5,6-didesoxi-5-N-[[4-(2-hidroxi-2-oxoetil)fenil]aminocarbonilamino]-\beta,L-5-gulofuranósido.
7. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, según las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
8. Compuesto, según la reivindicación 1, para su
utilización en la prevención, inhibición o supresión de la adhesión
celular en un animal.
9. Compuesto, según la reivindicación 2, para su
utilización en la prevención, inhibición o supresión de la adhesión
celular en un animal.
10. Compuesto, según la reivindicación 3, para su
utilización en la prevención, inhibición o supresión de la adhesión
celular en un animal.
11. Utilización de un compuesto, según la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un animal que sufre de asma bronquial, artritis
reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, psoriasis, rechazo
de aloinjertos, y otros desórdenes inflamatorios y/o
autoinmunes.
12. Utilización de un compuesto, según la
reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un animal que sufre de asma bronquial, artritis
reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, psoriasis, rechazo
de aloinjertos, y otros desórdenes inflamatorios y/o
autoinmunes.
13. Utilización de un compuesto, según la
reivindicación 3, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un animal que sufre de asma bronquial, artritis
reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, psoriasis, rechazo
de aloinjertos, y otros desórdenes inflamatorios y/o
autoinmunes.
14. Utilización de una composición farmacéutica,
según la reivindicación 5, en la fabricación de un medicamento para
la prevención, inhibición o supresión de la adhesión celular en un
animal.
15. Utilización de la reivindicación 11, 12 ó 13
en la fabricación de un medicamento para la prevención, inhibición
o supresión de la inflamación asociada a la adhesión celular.
16. Utilización de la reivindicación 11, 12 ó 13
en la fabricación de un medicamento para la prevención, inhibición
o supresión de la inflamación o de la respuesta autoinmune asociada
a la adhesión celular.
17. Utilización de la reivindicación 11, 12 ó 13
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en
el asma, la artritis, la psoriasis, el rechazo en transplantes, la
esclerosis múltiple, la diabetes y la enfermedad inflamatoria del
intestino.
18. Proceso de preparación de un compuesto de
Fórmula I:
y sus sales, ésteres, enantiómeros,
diastereómeros, N-óxidos, amidas farmacéuticamente aceptables, en la
que R es un grupo alquilo, alqueno, alquino (cadena lineal o
ramificada), arilo, arilo sustituido o alquilarilo de C_{1} a
C_{15}, R' es un grupo SO_{2}C_{6}H_{5},
SO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}-p, o
SO_{2}C_{6}H_{4}Cl-p, fenilo o fenilo
sustituido, representado como
C_{6}H_{4}-R'''-p, siendo R'''
Cl, NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}COOH,
CH_{2}COOCH_{3}, CH_{2}COLDVP, CH_{2}CODVP, CH_{2}COVP,
en el que LDVP, DVP y VP representan un tetrapéptido
(Leucil-aspartil-valil-prolil),
un tripéptido
(aspartil-valil-prolil) y un
dipéptido (valil-prolil), respectivamente, y
(
\pulse) representa configuraciones de epiglucofuranosa, epialofuranosa, xilofuranosa, o ribofuranosa, cuyo método comprende las etapas de: (A) la reacción de un compuesto de Fórmula IV
con cloruro de
p-toluensulfonil, seguido de una reducción con
hidruro de aluminio y litio (LAH) para obtener el compuesto de
Fórmula
V
(B) el tratamiento del compuesto de
Fórmula V con cloruro de p-toluensulfonil, seguido
de aziduro de sodio e hidruro de aluminio y litio para obtener un
compuesto de Fórmula
VI
y (C) la reacción del compuesto de
Fórmula VI con un isocianato apropiado para obtener el compuesto de
Fórmula I
(R''=CH_{3}).
19. Proceso de preparación de un compuesto de
Fórmula I:
y sus sales, ésteres, enantiómeros,
diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos, o metabolitos
farmacéuticamente aceptables, en la que R es un grupo alquilo,
alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), arilo, arilo
sustituido o alquilarilo de C_{1} a C_{15}, R' es un grupo
SO_{2}C_{6}H_{5},
SO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}-p, o
SO_{2}C_{6}H_{4}Cl-p, fenilo o fenilo
sustituido, representado como
C_{6}H_{4}-R'''-p, siendo R'''
Cl, NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}COOH,
CH_{2}COOCH_{3}, CH_{2}COLDVP, CH_{2}CODVP, CH_{2}COVP,
en el que LDVP, DVP y VP representan un tetrapéptido
(Leucil-aspartil-valil-prolil),
un tripéptido
(aspartil-valil-prolil) y un
dipéptido (valil-prolil), respectivamente, R'' es H,
y ( ) representa configuraciones de idofuranosa, talofuranosa,
xilofuranosa, o ribofuranosa, cuyo método comprende las etapas de:
(A) la oxidación de
1,2-O-isopropiliden-6-desoxi-3-O-alquil,
alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), aril, aril sustituido
o alquil aril, \alpha,D-glucofuranosa o
\alpha,D-alofuranosa representada por la Fórmula
IV:
para obtener el compuesto de
Fórmula
VII:
(B) la reducción del compuesto de
Fórmula VII para obtener la correspondiente
\alpha,D-ribofuranosa o derivados de la
\alpha,D-ribofuranosa de Fórmula
IX:
(C) la tosilación del compuesto de
Fórmula IX con cloruro de p-toluensulfonil; (D) la
reacción del producto de dicha reacción con aziduro de sodio; (E) la
reducción del producto de la etapa D con hidruro de litio y aluminio
para obtener la amina deseada de Fórmula
X:
y (F) la reacción de la amina de
Fórmula X con isocianatos apropiados para obtener los compuestos de
Fórmula
I.
20. Proceso para la preparación de un compuesto
de Fórmula I:
y sus sales, ésteres, enantiómeros,
diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos, o metabolitos
farmacéuticamente aceptables, en la que R es un grupo alquilo,
alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), arilo, arilo
sustituido o alquilarilo de C_{1} a C_{15}, R' es un grupo
SO_{2}C_{6}H_{5},
SO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}-p, o
SO_{2}C_{6}H_{4}Cl-p, fenilo o fenilo
sustituido, representado como
C_{6}H_{4}-R'''-p, siendo R'''
Cl, NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}COOH,
CH_{2}COOCH_{3}, CH_{2}COLDVP, CH_{2}CODVP, CH_{2}COVP,
en el que LDVP, DVP y VP representan un tetrapéptido
(Leucil-aspartil-valil-prolil),
un tripéptido
(aspartil-valil-prolil) y un
dipéptido (valil-prolil), respectivamente, R'' es H,
y ( ) representa configuraciones de idofuranosa, talofuranosa,
xilofuranosa o ribofuranosa, cuyo método comprende las etapas de:
(A) la oxidación de
1,2-O-isopropiliden-6-desoxi-3-O-alquil,
alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), aril, aril sustituido
o alquil aril, \alpha,D-glucofuranosa o
\alpha,D-alofuranosa representada por la Fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener el compuesto de
Fórmula
VII:
\vskip1.000000\baselineskip
(B) la reacción del compuesto de
Fórmula VII,
1,2-O-isopropiliden-4-carboxal-deshidrato-\alpha,D-glucofuranosa
o alofuranosa, con hidrocloruro de hidroxilamina; (C) la reducción
del producto de la etapa B con hidruro de litio y aluminio para
obtener la amina deseada de Fórmula
X:
\vskip1.000000\baselineskip
(D) la reacción de la amina de
Fórmula X con isocianatos apropiados para obtener los compuestos de
Fórmula
I.
21. Proceso para la preparación de compuestos de
Fórmula II que comprenden derivados de gulofuranósido o
lixofuranósido.
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, ésteres, enantiómeros,
diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos, o metabolitos
farmacéuticamente aceptables, en la que R es un grupo alquilo,
alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), arilo, arilo
sustituido o alquilarilo de C_{1} a C_{15}, R' es un grupo
SO_{2}C_{6}H_{5},
SO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}-p, o
SO_{2}C_{6}H_{4}Cl-p, fenilo o fenilo
sustituido, representado como
C_{6}H_{4}-R'''-p, siendo R'''
Cl, NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}COOH,
CH_{2}COOCH_{3}, CH_{2}COLDVP, CH_{2}CODVP, CH_{2}COVP,
en el que LDVP, DVP y VP representan un tetrapéptido
(Leucil-aspartil-valil-prolil),
un tripéptido
(aspartil-valil-prolil) y un
dipéptido (valil-prolil), respectivamente, R'' es
CH_{3}, cuyo proceso comprende las etapas de: (A) la reacción del
2,3-O-isopropiliden-6-desoxi-1-O-alquil,
alqueno, alquino, aril (cadena lineal o ramificada), aril sustituido
o alquil aril manofuranósido de Fórmula
XI:
con cloruro de
p-toluensulfonil; (B) la reacción del producto de la
etapa A con aziduro de sodio; (C) la reducción del producto de la
etapa B con hidruro de litio y aluminio para obtener el
correspondiente
5-Desoxi-5-amino
gulofuranósido de Fórmula
XII:
y (D) el tratamiento del compuesto
de Fórmula XII con isocianatos de alquilo o arilo o arilo sustituido
adecuados para obtener compuestos de Fórmula
II.
22. Proceso para la preparación de compuestos de
Fórmula II que comprenden derivados de gulofuranósido o
lixofuranósido.
y sus sales, ésteres, enantiómeros,
diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos, o metabolitos
farmacéuticamente aceptables, en la que R es un grupo alquilo,
alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), arilo, arilo
sustituido o alquilarilo de C_{1} a C_{15}, R' es un grupo
SO_{2}C_{6}H_{5},
SO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}-p, o
SO_{2}C_{6}H_{4}Cl-p, fenilo o fenilo
sustituido, representado como
C_{6}H_{4}-R'''-p, siendo R'''
Cl, NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}COOH,
CH_{2}COOCH_{3}, CH_{2}COLDVP, CH_{2}CODVP, CH_{2}COVP,
en el que LDVP, DVP y VP representan un tetrapéptido
(Leucil-aspartil-valil-prolil),
un tripéptido
(aspartil-valil-prolil) y un
dipéptido (valil-prolil), respectivamente, R'' es H,
cuyo proceso comprende las etapas de: (A) el tratamiento del
2,3-O-isopropiliden-5-desoxi-1-O-alquil,
alqueno, alquino (cadena lineal o ramificada), aril, aril
sustituido o alquil
aril-5-tosil-\alpha,D-lixofuranósido
de Fórmula
XIII:
con aziduro de sodio; (B) la
reducción del compuesto de Fórmula XIII con hidruro de litio y
aluminio para obtener la amina deseada de Fórmula
XIV:
y (C) el tratamiento del compuesto
de Fórmula XIV con un isocianato apropiado para obtener los
compuestos de Fórmula
II.
23. Proceso para la preparación de compuestos de
Fórmula III:
y sus sales, ésteres, enantiómeros,
diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos, o metabolitos
farmacéuticamente aceptables, en la que R' es
CH_{2}-NH-CO-NHR'',
en el que R'' es C_{6}H_{4}R'''-p (R''' es Cl,
NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3},
CH_{2}COOH,
CH_{2}COLDVP, CH_{2}CODVP o
CH_{2}COVP), cuyo proceso comprende las etapas de: (A) el
tratamiento de la
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosa
de Fórmula
XVI:
con cloruro de p-toluensulfonil
para obtener el compuesto de Fórmula XVII:
(B) la reacción del compuesto de
Fórmula XVII con aziduro de sodio e hidruro de litio y aluminio para
obtener los correspondientes derivados I-amino de
Fórmula
XIX:
(C) el tratamiento del compuesto de
Fórmula XIX con un isocianato apropiado; y (D) la hidrólisis
selectiva de las posiciones 4,6 del producto de la etapa C para
obtener los compuestos de Fórmula
III.
24. Proceso para la preparación de compuestos de
Fórmula III:
y sus sales, ésteres, enantiómeros,
diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos, o metabolitos
farmacéuticamente aceptables, en la que R' es COLDVP o CODVP, en el
que LDVP, DVP y VP representan un tetrapéptido
(Leucil-aspartil-valil-prolil),
un tripéptido
(aspartil-valil-prolil) y un
dipéptido (valil-prolil), respectivamente, y en el
que R'' es C_{6}H_{4}R'''-p (R''' es Cl,
NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}COOH, CH_{2}COLDVP,
CH_{2}CODVP o CH_{2}COVP), cuyo proceso comprende las etapas
de: (A) la reacción del ácido
2,3;4,6-Di-O-isopropiliden-\alpha,L-xilo-2-hexulofuranosónico
de Fórmula
XV:
con
LD(OBzl)VP(OBzl); (B) la hidrogenación del
compuesto de Fórmula XV para obtener los compuestos de Fórmula
XXI:
(C) la hidrólisis selectiva del
compuesto de Fórmula XXI con ácido perclórico para obtener los
compuestos de Fórmula III
(R'=COLDVP).
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