KR100880063B1 - 신규한 당지질 및 이것을 유효성분으로 하는 자기면역질환 치료약 - Google Patents
신규한 당지질 및 이것을 유효성분으로 하는 자기면역질환 치료약 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 자기면역질환의 치료에 유용한 당지질 및 이것을 유효성분으로 하는 자기면역질환을 위해 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
즉, 본 발명은 하기식(1)
(식중, R1은 알도피라노스 잔기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 -CH2-, -CH(OH)-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고, R4
는 수소원자 또는 CH3를 나타내고, x는 0~35이고, y 및 z는 y+z=0~3을 만족시키는 정수를 나타낸다.)로 표시되는 당지질이다.
Description
본 발명은, 신규한 당지질 및 이것을 유효성분으로 하는 자기면역질환을 위한 치료약에 관한 것이다.
생체에는 자기면역병의 발증을 예방하여 억제하는 기능이 있고, 이것을 「면역조절능」이라 한다. 「면역조절능」을 담당하는 림프구로서 최근 주목되고 있는 것에, NKT세포가 있다(최신의약 제55권 제4호 858~863). 발명자들은 이제까지, NKT세포를 표적으로 한 치료약(NKT세포를 적절하게 자극(刺激)하여, 그 면역조절능을 효과적으로 발현시키는 약물)의 개발에 몰두해 왔다.
자기면역질환의 종래의 치료법은, 글루코코르티코이드(glucocorticoid)나 면역억제제와 같은 "비특이적인 면역억제요법"이 주체(主體)이다. "비특이적인 면역억제요법"은, 면역세포가 갖는 많은 생물학적 기능을, 특별히 선정하지 않고, 무차별적으로 억제하도록 하는 치료법이다. 따라서, 이들의 치료법은, 병을 유도ㆍ악화시키도록 하는 생물반응을 억제함과 동시에, 생체에 필요한 반응도 억제한다(부작용). 따라서, 보다 특이적인 면역억제제(병을 유도ㆍ악화시키도록 하는 생물반응만 을 억제하는 약제)의 개발이 요망되고 있었다. 최근, 이 목표에 따라서, 자기항원의 펩티드요법이 시도되었지만, 펩티드는 개개인에 따라서도 다르고, 주요조직 적합 유전자복합체(MHC)분자에 의해 제시되므로, 개인마다 효력의 차이가 현저하고, 또한 알레르기반응도 문제로 되고 있다.
NKT세포를 자극하는 능력이 있는 물질로서 종래 다른 연구자에 의해 동정되고 있는 것에, 알파ㆍ갈락토실세라미드가 있다(Science vol.278 1626~1629(1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol.95 pp5690~5693(1998), J. Med. Chem. 1995, 38, 2176~2187, 일본국특개평 5-9193, 특개평 5-59081, 일본국특허 제3088461호, 미국특허 제5,936,076호 등). 발명자들은 이들 문헌에 기재된 알파ㆍ갈락토실세라미드를 자기면역질환인 다발성 경화증의 동물모델, 실험적 자기면역성 뇌척수염(EAE)이나 만성 관절 류마티스의 동물모델인 콜라겐 관절염에 투여하였다. 그러나, 이 알파ㆍ갈락토실세라미드는 자기면역병을 억제하는 사이토카인인 IL-4와 함께, 자기면역병을 악화시키는 사이토카인인 IFN-γ를 유도하기 때문에, 이 알파ㆍ갈락토실세라미드에는 자기면역병을 억제 또는 치료하는 효과가 없다는 것을 밝혀졌다(미국면역학회지ㆍ저널ㆍ오브ㆍ이뮤놀로지 2001년 1월 1일호 166권 662~668페이지). 즉, 종래의 알파ㆍ갈락토실세라미드는 NKT세포가 갖는 상반되는 기능(병을 억제하는 기능과 악화시키는 기능)을 동시에 발휘시키기 때문에 자기면역병 치료약으로서는 적당하지 않다.
본 발명은, 자기면역질환의 치료에 유용한 당지질을 제공하는 것을 목적으로 한다. 종래 이와 같은 목적에 따라 연구되고 있었던 알파ㆍ갈락토실세라미드는, 확실히 NKT세포를 자극하는 능력이 있는 것이 확인되어 있지만, 그 효과에는 특이성이 없고, 자기면역병의 악화를 초래하기 때문에, 이와 같은 치료약으로서는 극히 불만족스러운 것이었다. 그렇기 때문에, 본 발명의 당지질은, 자기면역병을 억제하는 사이토카인을 특이적으로 유도하고, 그 밖의 자기면역병의 악화를 초래할 수 있는 인자를 유도하는 일이 없으므로, 자기면역질환의 치료에 극히 유효하다.
본 발명자들은, 종래의 알파ㆍ갈락토실세라미드의 유도체인 복수의 당지질을 합성하고, 그 생물활성을 조사한 결과, 이들 당지질의 스핀고신(sphingosine)염기의 탄소사슬의 길이를 짧게 하는 수식(修飾)을 가한 물질에, NKT세포가 갖는, 자기면역병 억제에 유리한 기능(IL-4산생)만을 유도하는 능력이 있는 것을 발견하였다. 이것을 다발성 경화증의 동물모델 EAE에 투여한 결과, EAE에 대한 예방 및 치료효과가 있다는 것을 알 수 있었다.
즉, 본 발명은, 하기식(I)
으로 표시되는 당지질이다.
이 식중, R1은 알도피라노스 잔기이다. 이 알도피라노스 잔기로서, α-D-글루코실, α-D-갈락토실, α-D-만노실, β-D-글루코실, β-D-갈락토실, β-D-만노 실, 2-데옥시-2-아미노-α-D-갈락토실, 2-데옥시-2-아미노-β-D-갈락토실, 2-데옥시-2-아세틸아미노-α-D-갈락토실, 2-데옥시-2-아세틸아미노-β-D-갈락토실, β-D-아로피라노실, β-D-알트로피라노실, β-D-이도실 등을 들 수 있지만, 본 발명의 당지질로서는 α체를 사용한 쪽이 효과적이다. 이들 중, R1으로서는 하기식
로 표시되는 α-D-갈락토피라노실이 바람직하다.
R2는 수소원자 또는 수산기를 나타내지만, 바람직하게는 수소원자이다.
R3은 -CH2-, -CH(OH)-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내지만, 바람직하게는 -CH
2- 또는 -CH(OH)-CH2-이고, 가장 바람직하게는 -CH(OH)-CH2-이다.
R4는 수소원자 또는 -CH3-를 나타내지만, 바람직하게는 수소원자이다.
x는 0~35, 바람직하게는 0~26이고, 보다 바람직하게는 11~26, 더욱 바람직하게는 11~23, 가장 바람직하게는 18~23이다.
y 및 z는 y+z=0~3을 만족시키는 정수를 나타낸다. 여기에서, -(CH2)y(CH(CH3))Z-의 기재는 반드시 (CH2)와 (CH(CH
3))가 이 기재의 순서로 늘어선 것을 의미하는 것은 아니고, 단순히 그 양적관계를 나타내는 것에 지나지 않는다. 예 컨대, y=2 및 z=1의 경우에는, -(CH2)y(CH(CH3))z-는, -CH(CH
3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 또는 CH2CH2CH(CH3)-중 어느 하나를 나타낸다. 또한, y 및 z는 바람직하게는 z가 0이고, y가 0~3이고, 보다 바람직하게는 z가 0이고, y가 1~3이다.
또한, 본 발명은, 이들 당지질을 유효성분으로서 함유하는 자기면역질환을 위한 치료약이고, 또한, 이들 당지질을 유효성분으로서 함유하는 Th1/Th2 면역밸런스가 Th1에 편향한 질환 또는 Th1세포가 병태(病態)를 악화시키는 질환의 치료약이고, 더욱이, 이들 당지질을 유효성분으로서 함유하는 선택적 IL-4 산생유도제이다.
도 1, 2는 본 발명의 당지질(식 (I))의 제조공정의 일예를 나타낸다. 도면중, R1은 알도피라노스 잔기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 -CH2-, -CH(OH)-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고, R4는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, x는 0~35중 어느 하나의 정수를 나타내고, y+z는 0~3중 어느 하나의 정수를 나타내고, R5는 수소원자, 메틸기 또는 -(CH2)y'(CH(CH3))
z'-CH(R4)2[y'+z'는 0~2중 어느 하나의 정수를 나타낸다]를 나타내고, R6은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, R7은 수산기나 아미노기 등의 관능기가 적절히 보호된 알도피라노스를 나타낸다.
도 3은, 실험적 자기면역성 뇌척수염(EAE)의 억제의 검토결과를 나타내는 그 래프이다.
도 4는, 콜라겐관절염(CIA)의 억제의 검토결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는, NOD마우스에 있어서 당뇨병 발증의 억제시험의 결과를 나타낸다.
도 6은, 혈중 사이토카인의 측정결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은, 비장세포의 증식반응의 측정결과를 나타내는 그래프이다.
도 8은, 비장세포의 사이토카인의 측정결과를 나타내는 그래프이다. 막대그래프의 우측은 IL-4를, 좌측은 INF-γ를 나타낸다.
도 9는, 비장세포의 증식반응측정과 사이토카인 측정의 결과를 나타낸다.
도 10은, 혈중 항MOG항체 측정의 측정결과를 나타내는 그래프이다. 오른쪽의 막대그래프의 우측은 IgG1을, 좌측은 IgG2a를 나타낸다.
발명의 실시의 형태
자기면역질환에는 전신성 자기면역질환과 장기특이적 자기면역질환이 있다. 이 중 장기특이적 자기면역질환은, 특정의 장기나 조직(뇌, 간장, 눈, 관절)에 만성적인 염증을 초래하고, 그 원인이 당해 장기에 특이적인 자기 항원에 대한 면역응답(자기면역응답)에 기인한다고 여겨지는 질환을 말한다. 다발성 경화증(뇌, 척수), 류마티스성 관절염(관절)이 대표적인 질환이다. 장해되는 장기는 다르더라도, 그들의 질환에는 공통점이 많고, 치료법도 기본적으로 공통되어 있다. 또한, 그 다수가, IFN-γ를 산생하는 T세포가 중요한 역할을 맡고 있다.
NKT세포는 NK세포와 T세포의 양쪽의 성격을 갖는 림프구이고, T세포 항원 수용체를 통하여 CD1d분자에 결합한 당지질을 인식한다.
NKT세포는, a) 항종양 활성(종양세포 살상효과), b) IFN-γ산생, c) IL-4산생 등의 생리기능을 발휘하고, 산생된 IFN-γ에 의해 d) NK세포의 활성증강이나 e) 매크로파지(macrophage) 활성화가 유도된다. 즉 a) b) c)는 NKT세포의 직접작용, d) e)는 b)를 통하여 유도되는 간접작용이다.
그런데, 종래의 알파ㆍ갈락토실세라미드(즉, 본 발명의 당지질보다도 스핀고신염기의 탄소사슬이 긴 것을 말한다. 예컨대, 후술하는 실시예에서 비교로서 사용한 당지질이나, Science vol.278 1626~1629(1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol.95 pp5690~5693(1998), 일본국특개평 5-9193, 일본국특개평 5-59081호, 미국특허 제5,936,076호 등에 기재한 것을 참조한다.)는 NKT세포를 활성화하여, a)~e)의 모든 작용을 유도한다. 상당히 강한 면역 부활제(賦活劑)이다. 유도되는 성질 중에서, c) IL-4산생은 자기면역병에 억제적으로 작용하지만, b) IFN-γ산생은 자기면역병을 악화시키는 기능이고, 양쪽이 상쇄되는 결과, 자기면역병에 대한 치료효과는 얻어지지 않는다. 또한, 종래의 알파ㆍ갈락토실세라미드로 자극된 NKT세포의 상당수는, 세포사(細胞死)(아포토시스)에 의해 즉시 사멸한다. 한편, 본 발명의 당지질은, 종래의 알파ㆍ갈락토실세라미드보다도 면역부활효과는 약하고, NKT세포의 기능 중 c) IL-4산생을 선택적으로 유도한다. IFN-γ유도가 회피된 결과, 장기특이적 자기면역병질환에 대한 억제, 치료효과가 얻어지게 된다. 또한, NKT세포의 세포사도 유도되지 않는다는 점이 우수하다.
NKT세포의 항원수용체, 당지질, CD1d분자의 상호관계에 관해서는, 최근 연구가 진행되고 있다(이뮤노로지칼ㆍ리뷰지 1999년 172권 285~296페이지 참조). 현재 에는, 당지질의 스핀고신염기 및 지방산유래의 2개의 소수성 탄소사슬 부분이 CD1d분자의 깊은 2개의 홈(포켓)에 넣어져서 결합하고, 친수성의 당부분이 NKT세포의 항원수용체에 결합한다고 여겨지고 있다. 본 발명의 당지질에서는, 종래의 알파ㆍ갈락토실세라미드에 비교하여 스핀고신염기의 탄소사슬이 짧고, CD1d분자로의 결합이 약하게 된다. 그 결과, 당부분의 안정성이 감약(減弱)하여, 항원수용체에 전달되는 시그널의 성질이 수식된다. 그 결과, IL-4의 선택적 산생에 관련된다고 여겨진다. 어떠한 용량에 있어서도, 본 발명의 당지질의 효과는 알파ㆍ갈락토실세라미드의 그것과 일치하지 않고, 양자는 질적으로 다른 리간드라 여겨진다(후술하는 실시예 및 논문(Nature, vol.413, No.6855 pp.531~534(2001))을 참조한다.).
본 발명의 당지질은, 상기식(I)로 표시되는데, 예컨대, (1) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트리아콘타노일아미노)-1,3,4-헵탄트리올, (2) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나코사노일아미노)-1,3,4-헵탄트리올, (3) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-옥타코사노일아미노)-1,3,4-헵탄트리올, (4) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헵타코사노일아미노)-1,3,4-헵탄트리올, (5) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헥사코사노일아미노)-1,3,4-헵탄트리올, (6) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-펜타코사노일아미노)-1,3,4-헵탄트리올, (7) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-테트라코사노일아미노)-1,3,4-헵탄트리올, (8) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트리코사노일아미노)-1,3,4-헵탄트리올, (9) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-도코사코사노일아미노)-1,3,4-헵탄트리올, (10) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헤네이코사노일아미노)-1,3,4-헵탄 트리올, (11) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-에이코사노일아미노)-1,3,4-헵탄트리올, (12) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나데카노일아미노)-1,3,4-헵탄트리올, (13) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트리아콘타노일아미노)-1,3,4-옥탄트리올, (14) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나코사노일아미노)-1,3,4-옥탄트리올, (15) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-옥타코사노일아미노)-1,3,4-옥탄트리올, (16) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헵타코사노일아미노)-1,3,4-옥탄트리올, (17) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헥사코사노일아미노)-1,3,4-옥탄트리올, (18) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-펜타코사노일아미노)-1,3,4-옥탄트리올, (19) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-테트라코사노일아미노)-1,3,4-옥탄트리올, (20) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트리코사노일아미노)-1,3,4-옥탄트리올, (21) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-도코사코사노일아미노)-1,3,4-옥탄트리올, (22) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헤네이코사노일아미노)-1,3,4-옥탄트리올, (23) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-에이코사노일아미노)-1,3,4-옥탄트리올, (24) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나데카노일아미노)-1,3,4-옥탄트리올, (25) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트리아콘타노일아미노)-1,3,4-노난트리올, (26) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올, (27) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-옥타코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올, (28) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헵타코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올, (29) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헥사코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올, (30) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-펜타코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올, (31) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-테트라코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올, (32) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트리코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올, (33) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-도코사코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올, (34) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헤네이코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올, (35) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-에이코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올, (36) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나데카노일아미노)-1,3,4-노난트리올, (37) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트리아콘타노일아미노)-1,3,4-헥산트리올, (38) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나코사노일아미노)-1,3,4-헥산트리올, (39) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-옥타코사노일아미노)-1,3,4-헥산트리올, (40) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헵타코사노일아미노)-1,3,4-헥산트리올, (41) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헥사코사노일아미노)-1,3,4-헥산트리올, (42) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-펜타코사노일아미노)-1,3,4-헥산트리올, (43) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-테트라코사노일아미노)-1,3,4-헥산트리올, (44) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트리코사노일아미노)-1,3,4-헥산트리올, (45) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-도코사코사노일아미노)-1,3,4-헥산트리올, (46) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헤네이코사노일아미노)-1,3,4-헥산트리올, (47) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-에이코사노일아미노)-1,3,4-헥산트리올, (48) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나데카노일아미노)-1,3,4-헥산트리올을 들 수 있지만, 이 중에서 (3)~(9), (15)~(21), (27)~(33) 및 (39)~(45)가 바람직하다.
본 발명의 당지질은, 여러가지 방법으로 제조하는 것이 가능하지만, 예컨대 이하에 기재하는 방법에 따라서 제조하는 것이 가능하다. 그 제조공정을 도 1 및 도 2에 나타낸다. 즉, 공개공보(M. Morita 등. J. Med. Chem. 1995, 38, 2176 등)의 방법에 따라서, 화합물(IIa), (IIb), (IIc)를 얻고, (IIa) 및 (IIb)에 관해서는 이중결합부분을 환원하여 화합물(IIIa), (IIIb)로 변환한다. 화합물(IIIa), (IIIb), (IIc)의 2급 수산기 부분을 메틸화, 혹은 토실화 후, 아지드기로 치환시키는 것에 의해 화합물(IV)를 얻고, 아지드기의 아미노기로의 선택적 환원과 계속하여 아미드화반응에 의해 화합물(V)를 얻는다. 화합물(V)의 2급 수산기의 보호기인 벤질기를 벤조일기나 아세틸기 등의 아실기로 변환함과 동시에 1급 수산기 부분을 탈보호하여 화합물(VI)을 얻는다. 화합물(VI)를 글리코실화하여 화합물(VII)를 얻고, 남은 보호기를 탈보호하는 것에 의해, 목적으로 하는 화합물(I)를 얻을 수 있다.
본 발명의 당지질은, 자기면역질환을 위한 치료약, Th1/Th2 면역밸런스가 Th1에 편향한 질환 또는 Th1세포가 병태를 악화시키는 질환의 치료약, 더욱이 선택적 IL-4산생유도제로서 사용할 수 있다. 여기에서, 자기면역질환으로는, 다발성 경화증, 관절류마티스, 건선, 크론병(Crohn's disease), 심상성 백반, 베체트병(Behcet's disease) 교원병(膠原病), I형 당뇨병, 포도막염, 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 자기면역성 심근염, 자기면역성 간질환, 자기면역성 위염, 천포창(天疱瘡), 길랑ㆍ바레증후군(Guillain-Barre syndrome), HTLV- 1 관련척수증 등의 질환을 의미한다. 또한, Th1/Th2 면역밸런스가 Th1에 편향한 질환으로는 다발성 경화증, 관절류마티스, 건선, I형 당뇨병, 포도막염, 쇼그렌증후군 등의 자기면역질환에 더하여 급성간염, 이식편거절, 세포내 감염병원체에 의한 감염증 등의 주로 세포성 면역에 의한 질환을 의미한다.
본 발명의 당지질(식(I))은, 저독성이고, 예컨대 화합물(25)를 5주령의 마우스에 투여한 실험에서는, 1회당 300㎍/kg의 주 2회, 4개월 간에 걸쳐서 복강내 투여를 받은 10예 전례가 생존하고 있었다. 본 발명의 당지질(I)은, 그 자체 단독으로 투여하여도 좋지만, 소망에 따라 다른 통상의 약리학적으로 허용되는 공지 관용의 담체와 함께, 자기면역질환, 혹은 Th1/Th2 면역밸런스가 Th1에 편향한 질환, 혹은 Th1세포가 병태를 악화시키는 질환에 기인하는 증상의 개선, 치료를 목적으로 하는 제제로 조정하는 것이 가능하다. 예컨대, 유효성분을 단독, 또는 관용의 부형제와 함께 캅셀제, 정제, 주사제 등의 적절한 제형으로 하여, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 예컨대, 캅셀제는, 분말상의 원체(原體)를 젖당, 전분 또는 그 유도체, 셀룰로오스유도체 등의 부형제와 혼합하여 젤라틴캅셀에 넣어서 조정한다. 또한, 상기 부형제 이외에 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 아르긴산, 아라비아고무 등의 결합제와 물을 가하여 혼련하고, 필요에 따라 과립으로 만든 후, 탈크, 스테아린산 등의 윤활제를 더 첨가하여 통상의 압축 타정기(打錠機)를 사용하여 조정한다. 주사에 의해 비경구 투여할 때에는, 유효성분을 용해보조제와 함께 멸균증류수 또는 멸균생리식염수에 용해하고, 앰플에 봉입하여 주사제제로 한다. 필요에 따라 안정화제, 완충물질을 함유시켜도 좋다.
본 발명의 의약, 자기면역질환, 혹은 Th1/Th2 면역밸런스가 Th1에 편향한 질환의 개선, 치료약 및 IL-4 유도제의 투여량은, 여러가지 요인, 예컨대 치료해야 할 환자의 증상, 연령, 투여경로, 제형, 투여회수 등에 의존하지만, 통상 0.001mg~5000mg/일/인(人), 바람직하게는 0.01mg~500mg/일/인, 더욱 바람직하게는 0.5mg~100mg/일/인이 적당하다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 예증하지만, 이들은 본 발명을 제한하는 것을 의도한 것은 아니다.
참고예 1:(2R,3S,4R)-1,3,4-트리-
O
-벤질-5-옥텐-1,2,3,4-테트라올(화합물 1)의 합성
3,4,6-트리-O-벤질-D-갈락토스(0.99g)의 에탄올/물(4/1)혼합용액(12.5ml)에, 냉각하 NaIO4(760mg)을 가하고, 실온하 6시간 교반하였다. 염화메틸렌으로 희석후, 물을 가하여 분액하고, 물층을 2회 더 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 얻어진 오일상 물질의 THF용액(6ml)을 별도로 조제한 프로필리덴(트리페닐)포스포란(5mmol)의 THF-헥산용액(11.2ml)으로, -10℃에서 적하후, 실온에서 22시간 교반하였다. MeOH/H2O혼합용액(4/1 ; 50ml)을 가한 후, 헥산으로 4회 추출하고, 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조후 감압하 용매를 증류제거하였다. 얻어진 오일상 물질을 실리카겔컬럼으로 정제하여, 표제 화합물 270mg을 얻었다.
참고예 2:(2R,3S,4R)-1,3,4-트리-
O
-벤질-5-헵텐-1,2,3,4-테트라올(화합물 2)의 합성
3,4,6-트리-O-벤질-D-갈락토스와 에틸리덴(트리페닐)포스포란으로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
참고예 3:(2R,3S,4R)-1,3,4-트리-
O
-벤질-5-노넨-1,2,3,4-테트라올(화합물 3)의 합성
3,4,6-트리-O-벤질-D-갈락토스와 부틸리덴(트리페닐)포스포란으로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
참고예 4:(2R,3S,4R)-1,3,4-트리-
O
-벤질-1,2,3,4-옥탄테트라올(화합물 4)의 합성
화합물 1(270mg)의 THF(3ml)용액에 10% Pd-C(30mg)을 가하고, 수소분위기하 1시간 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증류제거하는 것에 의해 표제 화합물(262mg)을 얻었다.
참고예 5:(2S,3S,4R)-2-아지드-1,3,4-트리-
O
-벤질-1,3,4-옥탄트리올(화합물 5)의 합성
화합물 4(262mg)의 피리딘용액에 트리에틸아민(240μl), 메탄설포닐클로라이드(108μl)를 실온에서 순차 가한 후, 1시간 실온에서 교반하였다. 에테르로 추출하고, 유기층을 포화중황산칼륨, 물, 중조수(重曹水), 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하, 용매를 증류제거하여, 282mg의 잔사를 얻었다. 잔사를 DMF(2ml)에 용해하고, NaN3(0.3g)을 가하고, 100℃에서 24시간 교반후, 아세트산에틸로 희석하였다. 얻어진 유기층을 수세, 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 증류제거하여 얻어진 잔사를 플래쉬크로마토그래피로 정제하여(헥산/아세트산에틸=100/0으로부터 90/10의 그래디언트 용출), 표제 화합물 200mg을 얻었다.
참고예 6:(2S,3S,4R)-2-아지드-1,3,4-트리-
O
-벤질-1,3,4-헵탄트리올(화합물 6)의 합성
화합물 2를 사용하여, 화합물 4의 합성과 동일한 조작을 행하고, 계속하여 화합물 5의 합성과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다.
참고예 7:(2S,3S,4R)-2-아지드-1,3,4-트리-
O
-벤질-1,3,4-노난트리올(화합물 7)의 합성
화합물 3을 사용하여, 화합물 4의 합성과 동일한 조작을 행하고, 계속하여 화합물 5의 합성과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다.
참고예 8:(2S,3S,4R)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-1,3,4-트리-
O
-벤질-1,3,4-옥탄트리올(화합물 8)의 합성
화합물 5(200mg)의 THF(7ml)용액에 10% Pd-C(20mg)을 가하고, 수소분위기하 실온에서 14시간 교반하였다. 멤브레인필터로 촉매를 여별한 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌(5ml)에 용해하고, 테트라코산산, 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드(252mg), 트리부틸아민(136μl)을 순차 가하고, 2.5시간 가열교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가한 후, 5% 티오황산나트륨수용액, 포화황산수소칼륨수용액으로 세정, 황산나트륨으로 건조후, 플래쉬크로마토그래피로 정제하여(아세톤/헥산=4/96으로부터 1/4의 그래디언트 용출), 표제 화합물 213mg을 얻었다.
참고예 9:(2S,3S,4R)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-1,3,4-트리-
O
-벤질-1,3,4-헵탄트리올(화합물 9)의 합성
화합물 6을 사용하여 화합물 8의 합성과 동일한 조작을 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
참고예 10:(2S,3S,4R)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-1,3,4-트리-
O
-벤질-1,3,4-노난트리올(화합물 10)의 합성
화합물 7을 사용하여 화합물 8의 합성과 동일한 조작을 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
참고예 11:(2S,3S,4R)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-3,4-디-
O
-벤조일-1-
O
-트리페닐메틸-1,3,4-옥탄트리올(화합물 11)의 합성
화합물 8(210mg), Pd-C(10%, 60mg), PdCl2(30mg)의 아세트산에틸(10ml) 혼합물을 수소분위기하, 실온에서 30분 교반하였다. THF-EtOH(1/1 ; 25ml)을 가하고, 촉매를 여과후, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사의 피리딘(1.7ml) 혼합물에 트리페닐메틸클로라이드(587mg), 디메틸아미노피리딘(20mg)을 가하고, 40℃에서 9시간 가열교반하였다. 감압하 피리딘을 증류제거한 후, 플래쉬크로마토그래피로 정제하여(염화메틸렌/아세톤=100/0으로부터 50/1의 그래디언트 용출), 디올유도체를 포함하는 분획을 얻었다. 용매를 제거후, 얻어진 잔사에, 피리딘(2ml) 디메틸아미노피리딘(25mg), 벤조일클로라이드(200μl)를 가하고, 40℃에서 66시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류제거하고, 얻어진 잔사를 플래쉬크로마토그래피로 정제하여(헥산/아세트산에틸=98/2로부터 80/20의 그래디언트 용출), 표제 화합물 128mg을 얻었다.
참고예 12:(2S,3S,4R)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-3,4-디-
O
-벤조일-1-
O
-트리페닐메틸-1,3,4-헵탄트리올(화합물 12)의 합성
화합물 9를 사용하여, 화합물 11의 합성과 동일한 조작을 행하여 표제 화합 물을 얻었다.
참고예 13:(2S,3S,4R)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-3,4-디-
O
-벤조일-1-
O
-트리페닐메틸-1,3,4-노난트리올(화합물 13)의 합성
화합물 10을 사용하여, 화합물 11의 합성과 동일한 조작을 행하여 표제 화합물을 얻었다.
참고예 14:(2S,3S,4R)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-3,4-디-
O
-벤조일-1,3,4-옥탄트리올(화합물 14)의 합성
화합물 11(128mg)의 염화메틸렌/메탄올(2/1)(1.8ml)용액에, p-톨루엔설폰산 1수화물(14mg)을 가하고, 30℃에서 2시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 플래쉬크로마토그래피로 정제하여(헥산/아세트산에틸=85/15로부 터 50/50의 그래디언트 용출), 표제 화합물 54mg을 얻었다.
참고예 15:(2S,3S,4R)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-3,4-디-
O
-벤조일-1,3,4-헵탄트리올(화합물 15)의 합성
화합물 12를 사용하여, 화합물 14의 합성과 동일한 조작을 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
참고예 16:(2S,3S,4R)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-3,4-디-
O
-벤조일-1,3,4-노난트리올(화합물 16)의 합성
화합물 13을 사용하여, 화합물 14의 합성과 동일한 조작을 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
참고예 17:(2S,3S,4R)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-3,4-디-
O
-벤조일-1-
O-
(2,3,4,6-테트라-
O-
벤질-α-D-갈락토실)-1,3,4-옥탄트리올(화합물 17)의 합성
화합물 14(54mg), 염화제1주석(38mg), 과염소산은(46mg), 분자체(molecular sieve)(4A, 270mg)의 THF(2ml) 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 이것에, 테트라-O-벤질갈락토실 플루오라이드(70mg)를 가하여, 2.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸, 포화식염수를 가하여 분액조작을 행하고, 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류제거하고, 얻어진 잔사를 플래쉬크로마토그래피로 정제하여(헥산/아세트산에틸=95/5로부터 75/25의 그래디언트 용출), 표제 화합물 45mg을 얻었다.
참고예 18:(2S,3S,4R)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-3,4-디-
O
-벤조일-1-
O-
(2,3,4,6-테트라-
O-
벤질-α-D-갈락토실)-1,3,4-헵탄트리올(화합물 18)의 합성
화합물 15를 사용하여, 화합물 17의 합성과 동일한 조작을 행하여 표제 화합 물을 얻었다.
참고예 19:(2S,3S,4R)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-3,4-디-
O
-벤조일-1-
O-
(2,3,4,6-테트라-
O-
벤질-α-D-갈락토실)-1,3,4-노난트리올(화합물 19)의 합성
화합물 16을 사용하여, 화합물 17의 합성과 동일한 조작을 행하여 표제 화합물을 얻었다.
참고예 20:(2S,3S,4R)-3,4-디-
O
-벤조일-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-1,3,4-옥탄트리올(화합물 20)의 합성
화합물 17(45mg), Pd-C(10%, 12mg), PdCl2(12mg)의 아세트산에틸(3ml) 혼합물을 수소분위기하, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 촉매를 여별한 후, 용매를 감압하 증류제거하고, 얻어진 잔사를 플래쉬크로마토그래피로 정제하여(아세톤/헥산=2/3), 표제 화합물 24mg을 얻었다.
참고예 21:(2S,3S,4R)-3,4-디-
O
-벤조일-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-1,3,4-헵탄트리올(화합물 21)의 합성
화합물 18을 사용하여, 화합물 20의 합성과 동일한 조작을 행하여 표제 화합물을 얻었다.
참고예 22:(2S,3S,4R)-3,4-디-
O
-벤조일-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올(화합물 22)의 합성
화합물 19를 사용하여, 화합물 20의 합성과 동일한 조작을 행하여 표제 화합 물을 얻었다.
실시예 1:(2S,3S,4R)-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-1,3,4-옥탄트리올(화합물 23)의 합성
화합물 20(24mg)의 MeOH-THF(1/1, 1.8ml) 혼합용액에 실온에서, 1M-나트륨메톡시드ㆍ메탄올 용액(250μl)을 가하고 30분 교반하였다. 이것에 AG 50W×8(H+형)(430mg)을 가하여 10분 교반 후, 수지를 여별하였다. 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 소량의 MeOH로 세정후, 질소가스기류에서 건조하여 표제 화합물 15mg을 얻었다.
실시예 2:(2S,3S,4R)-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-1,3,4-헵탄트리올(화합물 24)의 합성
화합물 21을 사용하여 화합물 23의 합성과 동일한 조작을 행하여 표제 화합 물을 얻었다.
실시예 3:(2S,3S,4R)-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올(화합물 25)의 합성
화합물 22를 사용하여 화합물 23의 합성과 동일한 조작을 행하여 화합물 25(하기 구조식으로 표시된다.)를 얻었다.
실시예 4:(2S,3S,4R)-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-노나코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올(화합물 26)의 합성
화합물 7과 노나코산산으로부터, 화합물 8, 14, 17, 20, 23의 합성과 동일한 조작을 연속하여 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5:(2S,3S,4R)-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-옥타코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올(화합물 27)의 합성
화합물 7과 옥타코산산으로부터, 화합물 8, 14, 17, 20, 23의 합성과 동일한 조작을 연속하여 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6:(2S,3S,4R)-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-헵타코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올(화합물 28)의 합성
화합물 7과 헵타코산산으로부터, 화합물 8, 14, 17, 20, 23의 합성과 동일한 조작을 연속하여 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7:(2S,3S,4R)-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-헥사코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올(화합물 29)의 합성
화합물 7과 세로틴산으로부터, 화합물 8, 14, 17, 20, 23의 합성과 동일한 조작을 연속하여 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8:(2S,3S,4R)-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-펜타코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올(화합물 30)의 합성
화합물 7과 펜타코산산으로부터, 화합물 8, 14, 17, 20, 23의 합성과 동일한 조작을 연속하여 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9:(2S,3S,4R)-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-트리코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올(화합물 31)의 합성
화합물 7과 트리코산산으로부터, 화합물 8, 14, 17, 20, 23의 합성과 동일한 조작을 연속하여 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10:(2S,3S,4R)-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-도코사코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올(화합물 32)의 합성
화합물 7과 도코산산으로부터, 화합물 8, 14, 17, 20, 23의 합성과 동일한 조작을 연속하여 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11:(2S,3S,4R)-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-헤네이코사노일아미노)- 1,3,4-노난트리올(화합물 33)의 합성
화합물 7과 헤네이코산산으로부터, 화합물 8, 14, 17, 20, 23의 합성과 동일한 조작을 연속하여 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12:(2S,3S,4R)-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-에이코사노일아미노)-1,3,4-노난트리올(화합물 34)의 합성
화합물 7과 아라키딘산으로부터, 화합물 8, 14, 17, 20, 23의 합성과 동일한 조작을 연속하여 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
또한, 생물활성평가의 비교를 위한 대조물질로서, 알파ㆍ갈락토실세라미드(α-GC), NH 및 3,4D를 실시예에 기재한 화합물의 합성법에 준해서 합성하였다. 여기에서, α-GC는 (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헥사코사노일아미노)-1,3,4-옥타데칸트리올이고, NH는 (2S,3S,4R)-1-O-(2-아미노-2-데옥시-α-D-갈락토실)-2-(N-헥사코사노일아미노)-1,3,4-옥타데칸트리올이고, 3,4D는 (2S)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-테트라코사노일아미노)-1-옥타데칸올이다. 이들 화합물의 구조식과 스펙트럼데이터를 이하에 나타낸다.
비교예 1:(2S,3S,4R)-1-
O-
(2-데옥시-2-아미노-α-D-갈락토실)-2-(
N
-헥사코사노일아미노)-1,3,4-옥타데칸트리올(화합물 35:NH)
비교예 2:(2S,3S,4R)-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-헥사코사노일아미노)-1,3,4-옥타데칸트리올(화합물 36:α-GC)
비교예 3:(2S)-1-
O-
(α-D-갈락토실)-2-(
N
-테트라코사노일아미노)-1-옥타데칸 올(화합물 37:3,4D)
생물활성평가
상기의 합성화합물의 생물활성을 이하의 방법으로 평가하였다.
우선, 합성당지질(화합물 25 및 α-GC(화합물 36))을 사용하여, 실험적 자기면역성 뇌척수염(EAE)의 억제의 검토를 행하였다.
6~8주령의 암컷 C57BL6J(B6)마우스에 미엘린ㆍ올리고덴드로사이트 당단백(MOG)의 35~55잔기에 상당하는 펩티드(서열번호 1) 100㎍을 결핵사균(H37Ra)과 병용하여 에멀젼으로서 미근부(尾根部)에 면역하였다. 같은 날에 백일해(百日咳) 독소 200ng을 꼬리정맥으로 투여하고, 48시간후에 백일해 독소 200ng을 경복강적으로 투여하여 EAE를 유도하고, 임상증상을 관찰함과 동시에, 병리학적 검토를 행하였다. 합성 당지질은, 경구투여(400ng/kg)를 행하였다. 대조군에는 DMSO(디메틸설폭사이드)만 투여하였다.
그 결과를 표 1에 나타낸다. 평가에는 하기의 임상스코어 및 병리스코어를 사용하였다.
임상스코어 0 : 정상, 1 : 꼬리의 긴장 저하, 2 : 꼬리의 처짐ㆍ보행 불안정, 3 : 중등도 뒷다리 탈력(脫力), 4 : 뒷다리 완전 탈력, 5 : 사지마비, 6 : 사망
병리스코어 0 : 정상, 1 : 연막(軟膜)ㆍ연막하세포 침윤, 2 : 중등도 혈관 주위세포 침윤, 3 : 고도 혈관 주위세포 침윤, 4 : 뇌 실질세포 침윤
화합물 25 투여군에서 EAE의 억제효과가 나타났지만, α-GC투여군에서는 억제효과는 나타나지 않았다. 병리학적 검색에서도 화합물 25 투여군에서는 억제가 나타났다. 화합물 25에 의한 EAE억제효과는 NKT노크아웃마우스(TCR J alpha 281 노크아웃마우스)에서는 관찰할 수 없었던 것으로부터, NKT세포를 통한 효과인 것을 알 수 있다.
다음에 상기 자기면역성 뇌척수염(EAE)의 억제시험에 기재된 방법으로 EAE를 유도하고, 화합물 25(100㎍/kg) 경복강 투여에 의한 EAE억제효과를 검토하였다. 그 결과를 도 3에 나타낸다. 경복강 투여에서도 경구투여와 동일하게 EAE억제효과가 나타났다.
다음에, 합성당지질(화합물 25 및 α-GC) 및 DMSO를 사용하여, 실험적 자기면역성능 척수염(EAE)의 억제 메카니즘을 검토하였다.
상기 방법에서 EAE를 유도하고, 화합물 25 투여에 의한 EAE억제효과가 IL-4를 통하는가 여부를 조사하기 위해서 항IL-4항체(1mg/ml)의 동시투여를 복강적으로 행하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
화합물 25 투여에 의한 EAE억제효과는 항IL-4항체의 투여에 의해 소실하는 것으로부터, IL-4가 EAE억제에 중요하다는 것을 알 수 있었다.
다음에 콜라겐 관절염(CIA)의 억제실험을 행하였다. 그 결과를 도 4에 나타낸다.
A) 6~8주령의 수컷 C57BL6 마우스에 닭의 TypeII 콜라겐 100㎍을 결핵사균(H37Ra)의 병용하에 에멀젼으로 하여 미근부에 면역하였다. 21일째에 동일한 에멀젼을 미근부에 추가투여하고, 임상증상을 관찰하였다. 합성당지질은 추가면역시로부터 주 2회 경복강투여(500㎍/kg)를 행하였다. 대조군은 DMSO만 투여하였다.
임상스코어 0 : 증상 없음, 1 : 사지의 손가락 등 소관절이 1개만 종창 및 발적, 2 : 소관절 2개 이상 또는 손목이나 발목 등의 비교적 큰 관절이 종창 및 발적, 3 : 1개의 손이나 발 전체가 종창 및 발적, 4 : 1개의 손이나 발의 전체적 종창이 최대한에 도달하여 있다고 판단하였을 때, 연령, 양 손, 양 발의 합계를 점수로 한다.
B6마우스에 있어서 콜라겐 관절염에 있어서 화합물 25 투여에서, 질환억제효과가 나타났다.
B) 6~8주령의 수컷 SJL마우스에 소의 TypeII 콜라겐 200㎍을 결핵사균(H37Ra)의 병용하에 에멀젼으로서 미근부에 면역하였다. 21일째에 동일한 에멀젼을 미근부에 추가면역하고, 임상증상을 관찰하였다. 합성당지질은 추가면역시로부터 주 2회 경복강투여(500㎍/kg)를 행하였다. 대조군은 DMSO만 투여하였다. SJL마우스에 있어서 콜라겐 관절염에 있어서 화합물 25 투여로, 질환억제효과가 나타났다.
C) 6~8주령의 수컷 SJL마우스에 소의 TypeII 콜라겐 200㎍을 결핵사균(H37Ra)의 병용하에 에멀젼으로서 미근부에 면역하였다. 21일째에 동일한 에멀젼을 미근부에 추가면역하고, 임상증상을 관찰하였다. 합성당지질은 추가면역시 내지 증상출현한 28일로부터 주 2회 경복강투여(500㎍/kg)를 행하였다. 대조군은 DMSO만 투여하였다.
증상출현후의 콜라겐 관절염에 있어서 화합물 25의 투여로, 질환억제효과가 나타났다.
다음에, NOD마우스에 있어서 당뇨병 발증의 억제실험을 행하였다. 그 결과를 도 5에 나타낸다. NOD마우스에, 4주령부터 화합물 25를 2회 경복강투여(100㎍/kg)를 행한 결과, 당뇨병 발증이 현저하게 억제되었다.
다음에, 혈중 사이토카인 측정을 행하였다. 그 결과를 도 6에 나타낸다. NKT세포는 자극되면 단기간에 대량의 사이토카인을 혈중에 방출하는 것을 알려져 있으므로, 합성 당지질을 마우스에 투여한 경우의 혈중의 INF-γ와 IL-4를 시간경과를 따라서 ELISA법을 사용하여 측정하였다.
종래의 보고같이, α-GC투여에서는 INF-γ가 우위로 산생되지만, 화합물 25 투여에서는 IL-4가 우위로 산생되는 것을 알 수 있었다.
이어서, 비장세포의 증식반응측정을 행하였다. 그 결과를 도 7에 나타낸다. 마우스 비장세포를 분리하고, 합성당지질에 대한 증식반응을 티미딘의 세포로의 취입을 지표로 하여 측정하였다. 비장세포는 화합물 25에 대해서 유의한 증식반응을 나타내었다.
다음에, 비장세포의 사이토카인 측정을 행하였다. 그 결과를 도 8에 나타낸다. 마우스 비장세포를 분리하고, 합성당지질에 의한 INF-γ와 IL-4의 산생을 ELISA법을 사용하여 측정하였다. 마우스 투여시와 동일하게, α-GC투여에서는 INF-γ가 우위로 산생되지만, 화합물 25투여에서는 IL-4가 우위로 산생되는 것을 알 수 있었다.
다음에, 비장세포의 증식반응 측정과 사이토카인 측정을 행하였다. 그 결과를 도 9에 나타낸다. 마우스 비장세포를 분리하고, 합성당지질에 대한 증식반응을 티미딘의 세포로의 취입을 지표로 하여 측정하였다. 비장세포는 화합물 23, 24, 25에 대해서 유의한 증식반응을 나타내었다. 마우스 비장세포를 분리하고, 합성당지질에 의한 INF-γ와 IL-4의 산생을 ELISA법을 사용하여 측정하였다. α-GC투여에서는 INF-γ가 우위로 산생되지만, 화합물 23, 24, 25 투여에서는 IL-4가 우위로 산생되는 것을 알 수 있었다.
다음에, 혈중 항MOG항체 측정을 행하였다. 그 결과를 도 10에 나타낸다. 합성당지질 투여군에 있어서 항MOG항체가 및 그 아이소타입의 측정을 ELISA를 사용하여 행하였다. 화합물 25 투여군에서는 항MOG항체가의 상승이 나타나고, 아이소타입에서는 IgG1이 유의한 상승을 나타내어, MOG에 대한 반응이 Th2에 편향되어 있는 것을 알 수 있었다.
본 발명의 당지질은 NKT세포의 면역조절능을 효과적으로 발현시키는 것에 의해 자기면역병을 치료하는 최초의 치료약이다. 또한, 본 발명의 당지질은 자기면역병 억제효과가 증명된 최초의 당지질인 것이다. 더욱이, 본 발명의 당지질은 NKT세포가 갖는 자기면역병의 치료효과만을 선택적으로 유도한다는 점에서, 지극히 참신 한 치료약이다.
본 발명의 당지질은, IL-4가 억제적으로 작용하도록 하는 자기면역질환이면, 즉시 그 치료약으로서 응용할 수 있다. 또한, IL-4는 항체산생을 높이는 작용을 갖기 때문에, 백신요법의 보조제로서 응용가능하다. 더욱이, 간염 바이러스 백신 등에서, 항체가가 그다지 올라가지 않는 환자에 병용하면 효과가 있다고 여겨진다. 더욱이, NKT세포의 기능저하를 초래하는 질환에 응용할 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Japan Science and Technology Corporation
<120> Novel glycolipid and medicine for autoimmune disease containing the same as active ingredient
<130> FS02-278PCT
<160> 1
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<400> 1
Met Glu Val Gly Trp Tyr Arg Ser Pro Phe Ser Arg Val Val His Leu
1 5 10 15
Tyr Arg Asn Gly Lys
20
Claims (11)
- 하기 식(I)로 표시되는 당지질:
(식 중, R1은 알도피라노스 잔기(즉, 알도오스유래의 6각환 피란구조를 갖는 잔기)를 나타내고, R2는 수소원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 -CH2-, -CH(OH)-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고, R4는 수소원자 또는 CH3를 나타내고, x는 0~35이고, y 및 z는 y+z=0~3을 만족시키는 정수를 나타낸다.) - 제 1항에 있어서, 상기 R1이 α-D-갈락토피라노실을 나타내는 당지질.
- 제 2항에 있어서, 상기 R3이 -CH2-, 또는 -CH(OH)-CH2-를 나타내고, x가 10~32인 당지질.
- 제 3항에 있어서, 상기 R3이 -CH(OH)-CH2-를 나타내는 당지질.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및 R4가 수소원자를 나타내고, x가 11~23이고, z가 0인 당지질.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 기재된 당지질을 유효성분으로서 함유하는 자기면역질환을 위한 치료약으로서, 당해 자기면역질환은 다발성 경화증, 관절 류마티스, 건선, 크론병, 심상성 백반, 베체트 병, 교원병, I형 당뇨병, 포도막염, 쇼그렌증후군, 자기면역성 심근염, 자기면역성 간질환, 자기면역성 위염, 천포창, 길랑-바레증후군, 또는 HTLV-1 관련 척수증인 치료약.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 기재된 당지질을 유효성분으로서 함유하는 Th1/Th2 면역밸런스가 Th1에 편향한 질환, 또는 Th1세포가 병태를 악화시키는 질환의 치료약으로서, 당해 Th1/Th2 면역밸런스가 Th1에 편향한 질환, 또는 Th1세포가 병태를 악화시키는 질환은 다발성 경화증, 관절 류마티스, 건선, I형 당뇨병, 포도막염, 쇼그렌증후군, 급성간염, 이식편거절, 또는 세포 내 감염병원체에 의한 감염증인 치료약.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 기재된 당지질을 유효성분으로서 함유하는 선택적 IL-4산생유도제로서, 다발성 경화증, 관절 류마티스, 건선, 크론병, 심상성 백반, 베체트 병, 교원병, I형 당뇨병, 포도막염, 쇼그렌증후군, 자기면역성 심근염, 자기면역성 간질환, 자기면역성 위염, 천포창, 길랑-바레증후군, HTLV-1 관련 척수증, 급성간염, 이식편거절, 또는 세포 내 감염병원체에 의한 감염증의 치료를 목적으로 하는, 또는 백신요법의 보조제로서 사용하는 선택적 IL-4산생유도제.
- 제 5항에 기재된 당지질을 유효성분으로서 함유하는 자기면역질환을 위한 치료약으로서, 당해 자기면역질환은 다발성 경화증, 관절 류마티스, 건선, 크론병, 심상성 백반, 베체트 병, 교원병, I형 당뇨병, 포도막염, 쇼그렌증후군, 자기면역성 심근염, 자기면역성 간질환, 자기면역성 위염, 천포창, 길랑-바레증후군, 또는 HTLV-1 관련 척수증인 치료약.
- 제 5항에 기재된 당지질을 유효성분으로서 함유하는 Th1/Th2 면역밸런스가 Th1에 편향한 질환, 또는 Th1세포가 병태를 악화시키는 질환의 치료약으로서, 당해 Th1/Th2 면역밸런스가 Th1에 편향한 질환, 또는 Th1세포가 병태를 악화시키는 질환은 다발성 경화증, 관절 류마티스, 건선, I형 당뇨병, 포도막염, 쇼그렌증후군, 급성간염, 이식편거절, 또는 세포 내 감염병원체에 의한 감염증인 치료약.
- 제 5항에 기재된 당지질을 유효성분으로서 함유하는 선택적 IL-4산생유도제로서, 다발성 경화증, 관절 류마티스, 건선, 크론병, 심상성 백반, 베체트 병, 교원병, I형 당뇨병, 포도막염, 쇼그렌증후군, 자기면역성 심근염, 자기면역성 간질환, 자기면역성 위염, 천포창, 길랑-바레증후군, HTLV-1 관련 척수증, 급성간염, 이식편거절, 또는 세포 내 감염병원체에 의한 감염증의 치료를 목적으로 하는, 또는 백신요법의 보조제로서 사용하는 선택적 IL-4산생유도제.
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