JPH09169792A

JPH09169792A - セレクチンアンタゴニストとしての糖模擬体および抗炎症活性を有する医薬

Info

Publication number: JPH09169792A
Application number: JP8286954A
Authority: JP
Inventors: Wolfgang Dr Schmidt; ヴオルフガング・シユミツト; Ulrich Sprengard; ウルリツヒ・シユプレンガルト; Gerhard Kretzschmar; ゲールハルト・クレツチユマル; Robert Dr Klein; ローベルト・クライン; Horst Kunz; ホルスト・クンツ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1995-10-30
Filing date: 1996-10-29
Publication date: 1997-06-30
Also published as: BR9605370A; US6413936B1; EP0771795A1; CA2188381A1; DE19540388A1; MX9605203A; AR004129A1

Abstract

(57)【要約】【課題】セレクチンに対する親和性が高く、合成によ
る製造がオリゴヌクレオチドよりも容易で、経口的に投
与できる医薬としての適性を有するセレクチンアンタゴ
ニストの提供。【解決手段】本発明の目的は、式Ｉ【化１】で表される四糖シアリル−Lewis−Ｘおよびシアリル−L
ewis−Ａ構造の低分子量模擬体によって達成された。本
発明はこれらの化合物の製造方法、ならびにそれらの医
薬活性化合物および診断剤としての使用を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、細胞接着のインヒ
ビターとして改良された活性を有する四糖シアリル-Lew
is-X（SLeX）およびシアリル-Lewis-A（SLeA）の新規な
模擬体、これらの化合物の製造方法ならびに薬理学的活
性化合物および診断剤としてのそれらの使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】血液細胞、たとえば白血球、好中球、顆
粒球および単球の循環は、分子レベルにおける高度に複
雑な多段階過程であるが、その過程の個々の段階が知ら
れているにすぎない（総説：T.A. Springer、Cell 76、
301-314、1994）。ごく最近の研究結果で、免疫監視に
重要なリンパ球の再循環ならびに好中球および単球の炎
症病巣における局在は極めて類似する分子機構に応答す
ることが明らかにされた。すなわち、急性および慢性の
炎症過程には、白血球の上皮細胞への接着ならびに炎症
病巣および二次的リンパ性臓器への遊走がある。この過
程には、多数の特異的シグナル分子、たとえば、インタ
ーロイキン、ロイコトリエンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）、それらのＧ蛋白質にカップリングした受容体なら
びに、とくに組織特異的細胞接着分子が関与し、これら
が免疫細胞および上皮細胞の正確に制御された認識を保
証する。この過程に関与する最も重要な接着分子は、以
下に受容体として指摘され、セレクチン（Ｅ−、Ｐ−
およびＬ−セレクチン）、インテグリンおよび免疫グロ
ブリンスーパーファミリーのメンバーを包含する。

【０００３】炎症過程の初期相においてセレクチン受容
体によって誘導される上皮細胞への白血球の接着は、様
々な炎症刺激および血管組織への損傷に対する自然の必
要な免疫応答である。しかしながら、一連の急性および
慢性疾患たとえばリウマチ、心筋虚血／梗塞（ＭＩ）の
ような再灌流傷害、外科手術後の急性肺炎、外傷性ショ
ックおよび卒中、乾癬、皮膚炎、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮
迫症候群）ならびに外科的介入（たとえばアンギオプラ
スティーおよびバイパス手術）後に起こる再狭窄は、白
血球の過剰な接着および冒された組織へのそれらの浸潤
によって有害な影響を受ける。従って炎症の極めて早期
段階でのこの接着過程に対し影響を与えることは、極め
て魅力的で、炎症性疾患の薬理学的制御に一般的に適用
することが可能な考え方である。

【０００４】スフィンゴ糖脂質および糖蛋白質の部分構
造として細胞膜上に存在する四糖シアリル−Lewis−Ｘ
（SLeX）およびシアリル−Lewis−Ａ（SLeA）が３種類
のセレクチン受容体のすべてに対してリガンドとして機
能できることは現在一般に認められている。セレクチン
に対する内因性リガンドとして適当な一連の糖蛋白質、
ムチンおよび糖脂質が文献に記載されている。これらに
は、Ｌ−セレクチンに対して粘膜内血管性アドレシン
（Mucosal Vascular Addressin）ＭadＣＡＭ−１（Berg
ら、Nature 1993、366、695）およびシアロムシン（Sia
lomucin）ＣＤ３４（Baumhuterら、Science 1993、26
2、436）、Ｐ−セレクチンに対してはヒト好中球上のＯ
−連結ポリアクトサミン−シアロムシンＰＳＧＬ−１
（Mooreら、J.Biol. Chem. 1994、269、23318）、なら
びにＥ−セレクチンに対してはＥＳＬ−１型のＮ−連結
シアロ糖蛋白質（Vestweberら、Cell Biol. 1993、12
1、449）がある。

【０００５】セレクチンに対するこれらのリガンドおよ
び他の潜在的リガンドのインビボにおける特異性は、ま
だ解明されていない。セレクチンリガンド上に存在する
四糖SLeXおよびSLeAは実質的にさらに複雑な内因性リガ
ンド構造の部分構造を表すにすぎず、それらのセレクチ
ンに対する高度に類似の親和性により、それらのみでは
特異的受容体結合の説明に使用することはできない。こ
れらの構造の複雑性により、上述の疾患の緩和もしくは
治癒に寄与する目的で過剰の白血球の接着を修飾または
抑制するアンタゴニストとして、部分構造としてセレク
チンに結合する四糖SLeX／Ａを様々な投与剤形でまたは
修飾された構造を持つそれらの単純な模擬体を使用する
試みは極めて有望な治療的出発点である。

【０００６】SLeXの構造をもつ天然のリガンドは既に、
Ｐ−セレクチン依存性肺傷害の場合（M.S. Mulligan
ら、Nature 1993、364、149）および心筋再灌流傷害
（M. Buerkeら、J. Clin. Invest. 1994、93、1140）に
おける動物実験に使用して成功を収めている。急性肺炎
に対する初期の臨床試験ではその化合物は患者に１日１
〜２ｇの用量で使用されることになっている（The 2nd
Glycotechnology Meeting／CHI in La Jolla／USA、199
4年５月１６〜１８日におけるCytel Corp.／La Jolla,
CAによる報告）。

【０００７】一方、いくつかの刊行物および特許出願に
は、そのリガンドの構造変化によりさらに強力に結合す
るアンタゴニストを得るための努力が報告されてきた。
このような研究の目的は、同様に比較的低用量でのイン
ビボ使用に適当な可能性のあるさらに効果的なアンタゴ
ニストを提供することである。

【０００８】しかしながら、現在までに構造−活性相関
に重要とみなされているフコースおよびノイラミン酸単
位の変化（B.K. Brandleyら、Glycobiology 1993、３、
633およびM. Yoshidaら、Glycoconjugate J. 1993、1
0、３）では有意に改善された阻害値は得られなかっ
た。グルコサミン単位の変動（グルコースによるGlcNAc
ならびに２位のGlcNAcにおけるアジドおよびアミノ基に
よる置換）のみがＥ−セレクチン受容体に対する親和性
の有意な上昇を達成することができた。これと対照的に
Ｐ−セレクチン受容体の場合は、結合の改善は達成され
なかった。

【０００９】Ｐ−セレクチン受容体に関しては約１mMの
阻害剤濃度で弱い阻害効果しかみられていない（R.M. N
elsonら、J. Clin. Invest. 1993、91、1157）ことから
一般的に、従来の成功はすべてＥ−セレクチン受容体に
対するSLeXおよびSLeA誘導体の結合親和性の改善に限ら
れていた。セレクチンに対する修飾SLeX／Ａ構造体の結
合親和性に関する技術水準は、Pharmacochem. Libr. 19
93、20（Trends in Drug Research）33-40頁に提示され
ている。

【００１０】しかしながら、これらの化合物は、セレク
チンに対する結合の低親和性に加えてすべて少なくとも
１個の不安定なグリコシド結合を有し、それがこれらの
活性化合物の経口利用性を著しく制限している。またこ
の不安定性により、多様な誘導体の合成も著しく制限さ
れる。反応性に富むグリコシド結合は切断されやすい傾
向があり、反応条件が著しく制限されるからである。安
定性の増大を達成するため、模擬体の合成に極めて広範
囲の多様な出発点が研究されてきた。

【００１１】安定性はＣ−Ｃ結合を介してフコースのＣ
−４炭素に側鎖を結合させることによって増大された
（Floydら、Tetrahedron Asymmetry 1994、５、206
1）。

【化１６】しかしながら、この場合、フコースのＣ−４への結合
が、側鎖の方向性の天然のリガンドの場合からの偏向を
起こさせることになる。セレクチンへの極めて低い結合
親和性しか見出されなかったのである。

【００１２】側鎖の連結がＣ−Ｃ結合を介してＣ−１に
行われる炭素非環式炭水化物類縁体の使用ならば天然の
リガンドの場合に類似のコンフォーメーションを与える
が、分解に対しては安定な可能性がある。単糖単位の炭
素非環式炭水化物類縁体の製造に向けて集中的な研究が
進行中である。様々な方法の中でとくに強調する価値の
ある方法には、活性化単糖とニトロメタン（Gross P.
H.，Tetrahedron 1991、47、6113）、アリルシラン（Y.
Kishiら、J. Am. Chem. Soc., 104、4976-4978、198
2）およびオレフィン（D.A. Levyら、Tetrahedron Asym
metry ５、2265-2268、1994）との反応があり、これら
の単糖に導入される官能性は、それらに、更なるカップ
リング操作のための単位としての適性を付与する。

【００１３】セレクチンアンタゴニストの構築ブロック
として炭素非環式類縁体の使用により、セレクチンに対
して親和性を有する模擬体が導かれる。同時に、フコー
ス単位をアリルシランと反応させることにより、α−オ
リエンテーションの側鎖を有する特異的Ｃ−グリコシド
単位１の合成が可能になった（ＷＯ９５／０４７５
１）。アリル化の選択性は極めて良好で、α／β＝１４
／１であるが、反応のスケールアップはその条件のため
〔トリメチルシリルトリフレート１０当量(!)を要す
る〕容易である可能性はない。同時に、その単位のクロ
マトグラフィーによる精製を必要とするが、この過程で
はα／β混合物を分離することができない。

【化１７】

【００１４】側鎖の末端酸官能基はグリコペプチド類縁
体たとえば２の合成に用いられる。これらの誘導体は１
mMまでの範囲のＩＣ₅₀値を有する。しかしながら、こ
のグリコペプチド類縁体はプロテアーゼによるペプチド
鎖の分解に不安定であり、したがって、Ｃ−グリコシド
による糖単位の安定化にもかかわらず、これらの化合物
の経口利用性は依然として著しく制限される。さらに他
の欠点は、β化合物がこの合成では分離できないことで
ある。相当するβ誘導体は、相当するモデル計算により
明らかなように、側鎖が不都合なオリエンテーションを
もつことから、全く活性を示さない。

【化１８】

【００１５】同様の方法で、Ｃ−グリコシド単位１はま
た、Sle^xの活性コンフォーメーションを模倣する意図で
の他の各種模擬体の合成に使用されてきた。しかしなが
ら、試験された化合物、たとえば３は、天然のリガンド
Sle^xの場合より１０〜２０倍高い１０〜２０mMのＩＣ₅₀
値を示した（Wongら、J. Am. Chem. Soc. 1995、117、5
395）。

【化１９】

【００１６】置換アリルシランを用いることによりＣ−
グリコシドの製造が可能になった。

【化２０】

【００１７】トリテルペノイド酸誘導体（ベツリン酸：
ＷＯ 95／04526）に連結することにより多重な薬物活性
をもたせることが意図された模擬体、４ａが製造され、
広範囲の試験系（５−リポオキシゲナーゼの阻害、抗転
移作用、Ｐ−セレクチン阻害）でテストされた。この場
合、Ｐ−セレクチンへの結合については０.７５mMのＩ
Ｃ₅₀値が得られた。しかしながら、この試験においては
トリテルペノイド酸単独でも０.１２５mMの値を示すこ
とに留意すべきである。

【化２１】

【００１８】Ｃ−グリコシド単位４の製造は同様に複雑
なクロマトグラフィー精製を要し、これによりβ誘導体
を分離することはできるが、それは極めて困難である。
さらに、Ｃ−グリコシドの安定性は反応性のアリルクロ
リド基により限定される。

【００１９】既に述べた製造上の問題（複雑なクロマト
グラフィー精製、保護基戦略による工程数の増加、α／
β混合物）に加えて、上述のＣ−グリコシド模擬体はセ
レクチンに対する結合親和性が極めて低く、その接着過
程に効果的に介入することはできない。これは、フコー
ス模擬体の純粋な安定性の問題に加え、セレクチンへの
結合には側鎖のオリエンテーションおよびコンフォーメ
ーション的な固定がとくに重要であり、上述の誘導体は
明らかにそれに合致していないからである。

【００２０】L.A. Laskyによれば、セレクチンへの結合
には陰性に荷電したシアル酸（もしくは陰性に荷電した
スルホン酸基）が絶対的に必要であるという。Ｅ−セレ
クチンの結晶構造は解明されているので、結合部位の可
能性についての検討は既に行われている。この関連で、
これまでに提案されているシアル酸官能基の結合部位の
可能性としては、一方では、２つのリジンＫ111および
Ｋ113（J. Bajorathら、Biochemistry 1994、33、133
2）、他方では、Arg 97、Lys 111およびLys 113（Struc
tural Biology １、140、1994）がある。

【００２１】

【発明が解決しようとする課題】以上の状況に鑑み、本
発明の目的は、セレクチンに対する親和性が有意に増大
したコンスティテューションおよびコンフォーメーショ
ンを有し、合成による製造がオリゴ糖よりも容易で、構
造的に経口利用性の可能性がある医薬として適性が付与
された、安定な、それぞれシアリル−Lewis−Ｘおよび
シアリル−Lewis−Ａ構造の低分子量模擬体を提供する
ことにある。

【００２２】

【課題を解決するための手段】この目的は、以下の式Ｉ
の化合物によって達成される。１．式Ｉの化合物：

【化２２】式中、ｎは、１または２であり、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＣＨ₂
ＯＨまたは−ＣＨ₃であり、Ｒ²およびＲ³は、互いに独
立に−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに
独立に−Ｈ、−ＯＨ、−アルキル、−Ｏ−アルキル、−
Ｓ−アルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ(アル
キル)₂、−ＮＨ−アリール、−Ｎ(アリール)₂、−ＯＳ
Ｏ₃Ｈ、−(ＣＨ₂)_r−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ₂)_r−ＣＯＯ−
アルキル、−(ＣＨ₂)_rＣＨ(ＣＯＯ−アルキル)₂、−(Ｃ
Ｈ₂)_rＣＨ(ＣＯＯＨ)₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂（ｒは０〜
１０の整数である）であるか、または両者で二重結合ま
たはエポキシド環を形成し、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧ
は、ＣＲ⁶、ＣＲ⁷、ＣＲ⁸、ＣＲ⁹、ＣＲ¹⁰または窒素で
あるが、いずれの場合においても、変項Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ
およびＧの１個のみが窒素であり、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹
およびＲ¹⁰は、互いに独立に−Ｈ、−アルキル、−Ｏ
Ｈ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ−アルキル、−
Ｎ(アルキル)₂、−ＮＨ−アリール、−Ｎ(アリール)₂、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯＯ−アルキル、−
ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＯＨ、−ＯＳＯ₃Ｈ、４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−イル、−(ＣＨ₂)_m−ＣＯＯＨ、−(Ｃ
Ｈ₂)_mＣＯＯ−アルキル、−(ＣＨ₂)_m−ＣＨ(ＣＯＯ−ア
ルキル)₂、−(ＣＨ₂)_m−ＣＨ(ＣＯＯＨ)₂（ｍは０〜１
０の整数である）、−(ＣＨ₂)_p−ＮＨ₂（ｐは１〜１０
の整数である）、式II

【化２３】の基、式III

【化２４】の基、式IV

【化２５】の基、式Ｖ

【化２６】（式中、ｑは１〜１０の整数である）の基、式VI

【化２７】の基、もしくは式VII

【化２８】（式中、Ｘ¹およびＸ²は互いに独立にＨまたはオリゴペ
プチドである）の基であるか、または、変項Ｒ⁶、Ｒ⁷、
Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰の２個はそれらが隣接する場合に両
者でカルボキシメチル置換イミダゾール環もしくはクラ
ウンエーテル環を形成し、他の変項は上に定義した通り
である。

【００２３】式Ｉの化合物中好ましい化合物は以下の化
合物である。２．変項Ａ、Ｂ、Ｇ、ＥおよびＤの１つはＣ−ＣＯＯＨ
であり、これらの変項の他のすべてはＣ−Ｈである化合
物、たとえば

【化２９】もしくは

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【００２４】３．または変項Ａ、Ｂ、Ｇ、ＥおよびＤの
１つはＣ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、これら変項の他の
すべてはＣ−Ｈである化合物、たとえば

【化３３】

【００２５】４．または変項Ａ、Ｂ、Ｇ、ＥおよびＤの
１つはＣ−ＣＨ(ＣＯＯＨ)₂であり、これら変項の他の
すべてはＣ−Ｈである化合物、たとえば

【化３４】

【００２６】５．または変項Ａ、Ｂ、Ｇ、ＥおよびＤの
１つはＣ−ＮＨ₂であり、これら変項の他のすべてはＣ
−Ｈである化合物、たとえば

【化３５】

【００２７】６．または変項Ａ、ＤおよびＧはＣ−Ｈで
あり、変項Ｂは窒素であり、変項ＥはＣ−ＣＨ₂−ＣＯ
ＯＨである化合物、たとえば

【化３６】

【００２８】７．またはＡ、Ｂ、ＧおよびＥはＣ−Ｈで
あり、ＤはＣＲ⁸である化合物、８．とくに好ましい化合物は以下の化合物である。Ｒ⁸
は式II

【化３７】の基である化合物、たとえば

【００２９】

【化３８】

【００３０】９．またはＲ⁸は式III

【化３９】の基である化合物、たとえば

【化４０】

【００３１】１０．またはＲ⁸は式IV

【化４１】の基である化合物、たとえば

【化４２】

【００３２】１１．またはＲ⁸は式Ｖ

【化４３】（式中、ｑは１〜１０の整数である）の基である化合
物、たとえば

【化４４】

【００３３】１２．またはＲ⁸は式VI

【化４５】の基である化合物、たとえば

【化４６】

【００３４】１３．またはＲ⁸は式VII

【化４７】（式中、Ｘ¹およびＸ²は互いに独立にＨまたはオリゴペ
プチドである）の基である化合物、たとえば

【化４８】

【００３５】式Ｉの化合物の他の好ましい形態には以下
の化合物がある。１４．Ａ、Ｂ、Ｇ、ＥおよびＤの１つはＣＲ⁹であり、
これらの変項の他のすべてはＣ−Ｈである化合物。

【００３６】１５．特に好ましい化合物は、Ｒ⁹が４−
ヒドロキシピペリジン−４−イル基である化合物、たと
えば

【化４９】

【００３７】１６．または変項ＥおよびＧは両者で置換
イミダゾール環を形成し、他の変項Ａ、ＢおよびＤはＣ
−Ｈである化合物、たとえば

【化５０】

【００３８】１７．または変項ＡおよびＢはＣ−Ｈであ
り、変項ＧおよびＥはＣ−ＯＨであり、変項ＤはＣ−Ｃ
ＯＯＨである化合物、たとえば

【化５１】

【００３９】上述の本発明の目的はまた、式VIII

【化５２】〔式中、置換基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³（所望により保護型
で存在してもよい）ならびに変数ｎは上に定義した通り
である〕の化合物を式IX

【化５３】（式中、変項Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは請求項１におい
て定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｇと
Ｅの間の結合は単結合であってもよい）の化合物と遷移
金属触媒、好ましくはパラジウム触媒の作用下に反応さ
せ、所望により反応生成物を誘導体化し、必要に応じて
すべての保護基を除去したのち、式Ｉの化合物を単離す
ることからなる式Ｉの化合物を製造する方法によって達
成される。

【００４０】また、本発明の方法においては、式VIIIの
化合物の置換基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は非保護型で存在し
てもよい。

【００４１】本発明の化合物およびそれらの生理学的に
耐用性のある塩は、それらの価値ある薬理学的性質によ
り、哺乳動物とくにヒト生体の医薬としての使用に極め
て適当である。

【００４２】したがって本発明はさらに、式Iの化合物
からなる医薬、および疾患に冒された組織においてセレ
クチン受容体によって誘導される過剰の細胞接着に関連
する疾患、たとえばリウマチ、再灌流傷害、虚血または
心筋梗塞の治療用または予防用医薬の製造のためのそれ
らの使用に関する。

【００４３】本発明の医薬はとくに、細胞循環たとえば
リンパ球、単球および好中性顆粒球の循環に対する混乱
によって病理学的に特徴づけることができる急性および
慢性の炎症の処置に適している。これらには、自己免疫
疾患たとえば急性多発性関節炎、慢性関節リウマチおよ
びインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、急性および慢
性の移植片拒絶反応、ショック肺（ＡＲＤＳ、成人呼吸
窮迫症候群）、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患たと
えば乾癬および接触性湿疹、心脈管系疾患たとえば心筋
梗塞、血栓崩壊、アンギオプラスティーまたはバイパス
手術後の再灌流傷害、敗血症ショックおよび全身性ショ
ックが包含される。さらに可能性のある適応症として
は、腫瘍細胞は認識エピトープとしてシアリル−Lewis
−Ｘおよびシアリル−Lewis−Ａの両構造を有する表面
抗原をもつことから、転移性腫瘍の処置が考えられる。
さらに、胃の酸性液中で安定なこれらの医薬は、必要に
応じて抗生物質と併用してヘリコバクターピロリおよび
関連微生物の抗接着療法に使用できる。またさらに、脳
型マラリアの治療にこれらの医薬の使用が考えられる。

【００４４】本発明の医薬は一般的に、静脈内、経口的
もしくは非経口的または移植体として投与されるが、原
理的には直腸内投与も可能である。適当な固体または液
体の医薬製剤は、たとえば、顆粒剤、散剤、普通錠剤、
フィルムコート錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、
シロップ剤、乳化剤、懸濁剤、エーロゾル剤、滴剤また
はアンプル型の注射用溶液、ならびに活性化合物の遅延
放出型製剤があり、これらの製造には通常、賦形剤なら
びに添加剤および／または補助剤、たとえば崩壊剤、結
合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑剤もしくは滑沢剤、
香味剤、甘味剤または可溶化剤が使用される。繁用され
る賦形剤または補助剤の例には、炭酸マグネシウム、酸
化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、
タルク、乳蛋白質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セ
ルロースおよびそれらの誘導体、動物および植物油、ポ
リエチレングリコールならびに溶媒、たとえば、滅菌
水、アルコール、グリセロールおよび多価アルコールが
用いられる。

【００４５】医薬製剤は好ましくは用量単位に調製され
投与される。固体用量単位は錠剤、カプセル剤および坐
剤である。

【００４６】患者の処置に際しては、化合物の効果、適
用様式、疾患の性質および重篤度、ならびに患者の年齢
および体重に依存して異なる１日用量が要求される。し
かしながら、ある種の環境下には、さらに高いもしくは
低い１日用量が適当な場合もある。１日用量は１個の用
量単位もしくは多数の小用量単位の形態での単回投与ま
たは分割用量の所定の間隔での多回投与のいずれかによ
って投与することができる。投与すべき１日用量はさら
に、疾患の過程で発現する受容体の数に依存する。疾患
の初期段階では、わずかな受容体が細胞表面上に発現さ
れているにすぎず、それに応じて、重篤な患者の場合に
比べて投与される１日用量を低くすることが考慮され
る。

【００４７】本発明の医薬は本発明の化合物を、通常の
賦形剤ならびに、所望により添加剤および／または補助
剤とともに適当な投与剤形とすることにより製造され
る。

【００４８】

【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に、とくにそ
の好ましい実施態様について説明する。式Ｉの化合物の合成純粋なα−Ｃ−グリコシド８の合成はわずか３工程によ
って実施され、総収率７２％で得られた（反応式）。

【化５４】Ｌ−フコース５を無水酢酸／ピリジンでアセチル化（９
５〜９８％）したのち、生成物はＢＦ₃触媒を用いてア
リルシランと反応させた（９２％、α／β比１０：
１）。得られたＣ−グリコシド７を脱アセチル化し（定
量的）、再結晶により精製した。再結晶条件を適当に選
択することにより、既知の方法とは異なり（すなわち、
付加量の相当するβ誘導体を含まない）、純粋な型でα
誘導体８を得ることができた。この一連の反応中の唯一
の精製工程がこの再結晶である。

【００４９】Ｃ−グリコシド８は、さらに保護基を導入
することなく、側鎖の官能化および固定化に使用するこ
とができる。別法としてペルベンジル化化合物８ａを用
いることもできる。

【化５５】

【００５０】この関連においてとくに適当な反応は、保
護または非保護Ｃ−アリルグリコシド（たとえば８また
は８ａ）と、置換またはそれぞれ非置換アリールもしく
はヘテロアリールハライド／トリフレートとの遷移金属
触媒Ｃ−Ｃ連結（いわゆる、ヘック反応、たとえばLaro
ckら、J. Org. Chem. 1991、56、2615参照）であること
が見出された。この合成によれば一般に、数工程で、薬
理学的に有用な最終化合物が良好ないし極めて良好の収
率で得られる。ヘック反応の生成物は多くの場合、抽出
または再沈殿によって単離できて、さらにクロマトグラ
フィーによる精製を必要としない。

【００５１】さらに誘導体化するためには二重結合が容
易に使用できる。水素化、ハロゲン化、ディールス−ア
ルダー反応、エポキシ化（Jacobsenら、J. Am. Chem. S
oc.1990、112、2801）またはヒドロキシル化（Sharples
sら、J. Am. Chem. Soc. 1994、116、1278）および他の
官能化反応が修飾された誘導体への効率的かつ単純な方
法を提供する。たとえば、Boc−４−ヨードフェニルア
ラニン（Boc＝ベンジルオキシカルボニル）のアリルフ
コシドとのヘック反応によれば、固相ペプチド合成およ
び修飾ペプチド合成の液相の両者で効果的に使用されて
いる、相当するネオグリコアミノ酸が得られる。

【００５２】これらの反応は他のＣ−グリコシド単位、
たとえばＤ−マンノースから調製できる化合物９および
９ａ、またはリボースから調製できる化合物１０および
１０ａにも同様に適用することができる。

【化５６】

【００５３】本発明の方法は同様にして、Ｌ−ガラクト
ース、Ｌ−ラムノースおよびグルコースの相当する誘導
体の製造にも使用できる。

【００５４】組換え可溶性セレクチン融合蛋白質への細
胞接着に対する本発明の化合物の作用を検討するための
一次アッセイＥ−およびＰ−セレクチン（以前の命名法によればそれ
ぞれＥＬＡＭ−１およびＧＭＰ−１４０）とそれらのリ
ガンドの間の相互作用に対する本発明の化合物の効果を
試験するためには、各場合について、これらの相互作用
の一つのみに特異的なアッセイを用いる。リガンドは前
骨髄性ＨＬ６０細胞上の表面構造としての天然の型で供
給される. ＨＬ６０細胞は特異性の著しく異なるリガン
ドおよび接着分子を含有するので、アッセイの所望の特
異性はその結合成分によって得られるのみである。用い
た結合成分は、各場合、それぞれＥ−およびＰ−セレク
チンの細胞質外ドメインとＩｇＧ１サブクラスのヒト免
疫グロブリンの定常領域から可溶性融合蛋白質を遺伝子
操作により調製した。

【００５５】Ｌ−セレクチン−ＩｇＧ１の調製可溶性Ｌ−セレクチン−ＩｇＧ１融合蛋白質の調製に
は、Walzら、1990によって報告された遺伝子構築体“Ｅ
ＬＡＭ−Ｒｇ”を用いた。発現にはプラスミドＤＮＡを
ＤＥＡＥ−デキストラン法（分子生物学的方法：Ausube
l，F.M., Brent, R., Kingston, R.E., Moore, D.D., S
eidman, J. G., Struhl. K. ＆ Smith, J.A. 1990、Cur
rent Protocols in Molecular Biology, John Wiley, N
ew York参照）によりＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ）にト
ランスフェクトした。トランスフェクション後７日に、
培養上清を回収し、細胞および細胞フラグメントを遠心
分離で除去し、２５mM ＨＥＰＥＳ、pH７.０、０.３mM
ＰＭＳＦ、０.０２％ナトリウムアジドに移し＋４℃で
保存した（Walz, G., Aruffo,A., Kolanus, W., Bevila
cqua, M. & Seed, B. 1990. Recognition by ELAM-1of
the sialyl-Lex determination on myeloid and tumor
cells. Science 250、1132-1135）。

【００５６】Ｐ−セレクチン−ＩｇＧ１の調製可溶性Ｐ−セレクチン−ＩｇＧ１融合蛋白質の調製に
は、Aruffoら、1991によって報告された遺伝子構築体
“ＣＤ６２Ｒｇ”を用いる。以下の操作はＡ１に記載の
Ｌ−セレクチン−ＩｇＧ１の調製の場合と同様である
（Aruffo, A., Kolanus, W., Walz, G., Fredman, P. &
Seed, B., 1991. CD62／-P-Selectin recognition of
myeloid and tumor cell sulfatides. Cell 67、35-4
4）。

【００５７】ＣＤ４−ＩｇＧ１の調製可溶性ＣＤ４−ＩｇＧ１融合蛋白質の調製には、Zettle
meissiら、1990によって報告された遺伝子構築体 “Ｃ
Ｄ４：ＩｇＧ１ヒンジ”を用いる。以下の操作はＡ１に
記載のＬ−セレクチン−ＩｇＧ１調製の場合と同様であ
る（Zettlemeissi, G., Gregersen, J. -P., Duport,
J. M., Mehdi, S., Reiner, G. & Seed,B., 1990. Expr
ession and characterization of human CD4：Immunogl
obulin Fusion Proteins. DNA and Cell Biology ９、3
47-353）。

【００５８】組換え可溶性接着分子に対するＨＬ６０細
胞接着アッセイの実施１．９６−ウエルマイクロタイターアッセイプレート
（Nunc Maxisorb）を５０mMトリス、pH ９.５に希釈し
た（１＋１００）ヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体（Sigma）１０
０μlと室温で２時間インキュベートする。抗体溶液を
除去したのち、ＰＢＳによる洗浄を１回行う。

【００５９】２．ウエル中に１５０μlのブロック緩衝
液を加え、室温で１時間放置する。ブロック緩衝液の組
成は次の通りである。０.１％ゼラチン、１％ＢＳＡ、
５％仔ウシ血清、０.２mM ＰＭＳＦ、０.０２％ナトリ
ウムアジド．ブロック緩衝液を除去したのち、ＰＢＳに
よる洗浄を１回行う。

【００６０】３．適当にトランスフェクトされ発現して
いるＣＯＳ細胞の細胞培養上清の１００μlを各ウエル
にピペットで取る。インキュベーションは室温で２時間
行う。細胞培養上清を除去したのち、ＰＢＳによる洗浄
を１回行う。

【００６１】４．ウエルに２０μlの結合緩衝液を添加
する。結合緩衝液の組成は次の通りである。５０mM Hep
es、pH７.５；１００mM ＮａＣｌ；１mg／ml ＢＳＡ；
２mMＭｇＣｌ₂；１mM ＣａＣｌ₂；３mM ＭｎＣｌ₂；０.
０２％ナトリウムアジド；０.２mM ＰＭＳＦである。試
験物質５μlをピペットで加え、プレートを回転させて
混合を行い、ついでプレートを室温で１０分間インキュ
ベートする。

【００６２】５．２００,０００細胞／mlを含有するＨ
Ｌ６０細胞培養液５０mlを３５０ｇで４分間遠心分離す
る。ペレットを１０mlのＲＰＭＩ 1640に再懸濁し、細
胞を再遠心分離する。細胞を標識するため５０μgのＢ
ＣＥＣＦ−ＡＭ（Molecular Probes）を５μlの無水Ｄ
ＭＳＯに溶解し、ついで１.５mlのＲＰＭＩ 1640をＢＣ
ＥＣＦ−ＡＭ／ＤＭＳＯ溶液に添加する。この溶液を用
いて細胞を再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベート
する。３５０ｇで２分間遠心分離したのち、標識細胞の
ペレットを１１mlの結合緩衝液に再懸濁し、再懸濁細胞
の１００μlアリコートをマイクロタイタープレートの
ウエルに分配する。プレートを室温に１０分間放置して
細胞をアッセイプレートの底部に沈降させる。この過程
で、細胞はコーティングされたプラスチックに接着する
機会がある。

【００６３】６．アッセイを停止するために、マイクロ
タイタープレートを４５°の角度で停止緩衝液（２５mM
トリス、pH７.５；１２５mM ＮａＣｌ；０.１％ＢＳ
Ａ；２mM ＭｇＣｌ₂；１mM ＣａＣｌ₂；３mM ＭｎＣ
ｌ₂；０.０２％ナトリウムアジド）中に完全に浸漬す
る。逆さにしてウエルから停止緩衝液を除去し、この操
作をさらに２回反復する。

【００６４】７．ウエルに接着したＢＣＥＣＦ−ＡＭ標
識細胞は、感度セット４、励起波長４８５／２２nm、放
射波長５３０／２５nmで細胞蛍光測定計（Millipore）
によって測定した。

【００６５】結果：

【表１】Ｅ−セレクチン〔mM〕およびＰ−セレクチン〔mM〕に対するＩＣ₅₀値：化合物Ｅ−セレクチンＰ−セレクチン 20 2 2 23 2 2 24 5 5 25 5 5 26 5 5 28 5 5 28a 5 5 29 5 5 36 5 3-5

【００６６】白血球接着−新規化合物のインビボにおけ
る効果の試験炎症過程およびサイトカインを活性化する他の状態にお
いては、内方に遊走する白血球または微小循環を遮断す
る白血球による組織破壊が重要な役割を果している。以
後の疾患過程に重要な相である初期相は、血流内とくに
毛細血管の前および後領域における白血球の活性化であ
る。白血球が血液の軸流を離れたのち、これらの白血球
の内部血管壁すなわち血管内皮への最初の付着が起こ
る。それに続く白血球のすべての作用すなわち血管壁を
通過する能動遊走およびその後の組織内における定方向
遊走は、二次反応である（Harlan, J. M., Leukocyte-e
ndothelialinteraction. Blood 65、513-525、1985）。

【００６７】白血球と内皮細胞のこの受容体誘導相互作
用は炎症過程の初期兆候とみなされる。生理学的に既に
発現されている接着分子に加え、炎症メディエーター
（ロイコトリエン、ＰＡＦ）およびサイトカイン（ＴＮ
Ｆ−α、インターロイキン）の作用下に、細胞上で接着
分子の一過性に漸増する大量発現が起こる。これらは現
在、３群：１．免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリ
ー、２．インテグリンおよび、３．セレクチンに分類さ
れている。接着はＩｇ遺伝子スーパーファミリーの分子
および蛋白質−蛋白質結合の間で起こるが、セレクチン
の相互作用におけるレクチン−炭水化物結合が支配的で
ある（Springer, T. A., Adhesion receptorsof the im
mune system. Nature 346、425-434、1990；Huges, G.,
Cell adhesionmolecules-the key to an universal pa
nacea, Scrips Magazine, 6, 30-33, 1993；Springer,
T. A., Traffic signals for lymphocyte recirculatio
n and leukocyte emigration；The multistep paradig
m. Cell 76、301-314、1994）。

【００６８】方法：誘導された白血球の接着について
は、ラット腸間膜にて、生体内顕微鏡検査法（Atherton
A. & Born G.V.R., Quantitative investigations of
the adhesiveness of circulating polymorphonuclear
leukocytes to blood vessel walls.J. Physiol. 222、
447-474、1972；Seiffge, D. Methoden zur Untersuchu
ng derRezeptor-vermittelten Interaktion zwischen L
eukozyten und Endothelzellenim Entzuendungsgescheh
enin：Ersatz-und Ergaenzungsmethoden zu Tierversuc
henin der biomedizinischen Forschung, Schoeffl, H.
ら編、Springer, 1995、印刷中）を用いて定量化する。
エーテル麻酔薬の吸入下にウレタン（１.２５mg／kg体
重）を筋肉内注射して長期麻酔を誘導する。血管（物質
の注入用に大腿静脈および血圧測定用に頸動脈）を露出
させたのち、そこにカテーテルを固定する。ついで、相
当する透明組織（腸間膜）を文献既知の標準方法により
露出して顕微鏡の載物台上に配置し、３７℃の温流動パ
ラフィンで被覆する（Menger, M.D. & Lehr, H. A., Sc
ope and perspectives of intravital microscopy-brid
ge over from invitro to in vivo, Immunology Today
14、519-522、1993）。試験物質は動物の静脈内に投与
した（１０mg／kg）。血液細胞の接着の実験的な増強
は、試験物質の投与１５分後に、リポ多糖体（ＬＰＳ、
１５mg／kg）の全身投与によって、サイトカインの活性
化を介して開始させる（Foster S. J., Mc Cormick L.
M., Ntolosi B.A. & Campbell D., Production of TNF-
α by LPS-stimulated murine, rat andhuman blood an
d its pharmacological modulation. Agents and Actio
ns, 38、C77-C79、1993、18.01.1995）。生じた内皮細
胞上への白血球の接着の増強は直接、生体内顕微鏡によ
りまたは蛍光染料を用いて定量する。測定操作はすべて
ビデオカメラで記録し、ビデオレコーダーに保存する。
６０分間にわたり、ローリングする白血球（すなわち、
流動する赤血球より遅く、観察可能なすべてのローリン
グする白血球）の数ならびに内皮に接着した（滞留時間
５秒を越える）白血球の数を１０分毎に計数する。実験
完了後、麻酔動物はＴ６１の全身注射によって無痛下に
屠殺する。分析には、各場合について、処置動物８匹の
結果を８匹の非処置動物（対照群）と比較（百分率）し
た。

【００６９】

【実施例】

Ｉ．Ｃ−グリコシド単位および式VIII

【化５７】の化合物の製造。例１Ｃ−グリコシド単位８（Ｌ−フコース誘導体）の調製Ｌ−フコース５（２５０ｇ、１.５２モル）をピリジン
（６１６ml、７.６２モル）および無水酢酸（６３３m
l、６.７モル）と混合し、混合物を室温で２４時間攪拌
する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留
物を高真空下に乾燥する。６（４９６ｇ、９８％）が黄
色油状物として得られる。ＴＬＣ〔ヘキサン／酢酸エチル：１／１〕：Rf＝0.60．
¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）：δ＝1.18 (d, 3
H, J_6.5＝6.9 Hz、6-H^Fuc), 2.00-2.15 (4s,12H, C
H₃)。

【００７０】フコース誘導体６（５０ｇ、０.１５モ
ル）をアルゴン下アセトニトリル（３００ml）に溶解
し、この溶液を−１０℃に冷却する。アリルシラン
（４７.９ml、０.３０モル）および三フッ化ホウ素−ジ
エチルエーテル複合体（２０.４ml、０.１６６モル）を
加えたのち、混合物を−１０℃で１時間攪拌する。室温
まで加温したのち、攪拌をさらに３時間継続する。この
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチ
ル抽出に付す。溶媒をロータリーエバポレーターで除去
する。残った残留物をジクロロメタンに取り、短いシリ
カゲルカラムを通してろ過する。溶媒を除去すると７
（α／β：１０／１）が黄色油状物（４３.５ｇ、９２
％）として得られる。ＴＬＣ〔ヘキサン／酢酸エチル：１／１〕：Rf＝0.65．
¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ＝1.19 (d, 3
H, J_6.5＝6.9 Hz、 6-H^Fuc)、2.00-2.15 (3s,9H, C
H₃)、2.20-2.58(m, 2H), 3.98 (m, 1H), 5.05-5.85 (m,
6H)。

【００７１】アリル誘導体７（４３.５ｇ、０.１３９モ
ル）をメタノール（２００ml）に溶解し、ナトリウム
メタノレート溶液（３ml、３０％濃度）を加える。この
溶液を室温で２時間攪拌し、酸性イオン交換樹脂〔Dowe
x（登録商標）５０Ｗ×８〕で中和する。イオン交換樹
脂をろ過して除き、溶媒をロータリーエバポレーターで
蒸発させる。脱アセチル化フコース誘導体が淡黄色の固
体（２６.０ｇ、定量的）として得られる。残留物を加
熱しながら酢酸エチルに溶解し、この溶液を熱時ろ過す
る。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物
を加熱しながら含水酢酸エチルに再溶解する。この溶液
を冷却すると８が白色固体（２０.８ｇ、８０％）とし
て析出する。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：１０／１〕：Rf
＝0.25．¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ, Ｄ₂Ｏ）：δ＝1.05
(d, 3H, J_6.5＝6.9 Hz, 6-H^Fuc), 2.19-2.43(m,2H), 3.
60-4.00(m, 5H), 5.05(m, 2H), 5.62-5.80(m, 1H)。標準条件下に（Masamuneら、Tetrahedron Lett. 1987,
28, 4303参照）８は相当するトリベンジル誘導体８ａに
変換できる。

【００７２】例２Ｃ−グリコシド単位９（マンノース誘導体）の調製マンノース誘導体９は８と同様にして、３工程の総収率
６２％でα／β混合物として製造される。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：１０／１〕：Rf
＝0.30．¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ＝2.19-
2.43(m, 2H)，3.60-4.00(m, 7H), 5.05(m, 2H),5.62-5.
80(m, 1H)。

【００７３】例３Ｃ−グリコシド単位１０ａ（リボース誘導体）の調製１−Ｏ−アセチル−2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β
−Ｄ−リボフラノース(１.０ｇ、２.０ミリモル) をア
ルゴン下アセトニトリル（１０ml）に溶解し、この溶液
を−１０℃に冷却する。アリルシラン（０.４８ml、３.
０ミリモル）および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル
複合体（０.２５ml、０.２ミリモル）を加えたのち、混
合物を−１０℃で１時間攪拌する。室温まで加温したの
ち、攪拌をさらに２時間継続する。この溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液中に注いで、酢酸エチル抽出に付
す。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残っ
た残留物をジクロロメタンに取り、短いシリカゲルカラ
ムを通してろ過する。溶媒を除去すると、アリル化合物
１０ａ（α／β：４／１）が黄色油状物（０.７９８
ｇ、７６％）として得られる。ＴＬＣ〔ヘキサン／酢酸エチル：１／１〕：Rf＝0.60．
¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝2.51(m, 2
H)，4.20-6.05(m, 8H), 7.10-8.35(m, 15H)。

【００７４】II．保護アリル−Ｃ−グリコシドとのヘッ
ク反応、式VIIIの保護化合物の、式IX

【化５８】の化合物との反応例４２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｃ−アリルフコピラノ
シド８ａ（２００mg,０.４３６ミリモル）、ヨードベン
ゼン（８９mg, ０.４３６ミリモル）、および炭酸ナト
リウム（６９mg, ０.６５１ミリモル）のジメチルホル
ムアミド中混合物に、アルゴン雰囲気下にＰｄ(ＯＡｃ)
₂（３mg, ３モル％）を混合し、この混合物を７０℃の
温度で１６時間攪拌する。混合物をろ過し、溶媒を高真
空下に除去し、シリカゲル上イソヘキサン／酢酸エチル
（１０／１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに
付すと、１１が無色油状物（１９０mg, ０.３５５ミリ
モル，８１.５％）として得られる。ＴＬＣ〔ヘキサン／酢酸エチル：３／１〕：Rf＝0.56．
¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）:δ＝1.32 (d, 3
H, J₆,₅＝6.9 Hz, 6-H^Fuc), 2.49(m, 2H, α-CH₂), 3.8
3-3.86, 4.01, 4.12(5H, 1-H^Fuc, 2-H^Fuc, 3-H^Fuc, 4-H
^Fuc, 5-H^Fuc),4.42-4.80(6H, CH₂-Ph), 6.11(dt, 1H, J
β,α＝7.1, Jβ,γ＝15.8 Hz, β-H), 6.39(d, 1H, J
γ,β＝15.9 Hz, γ-H), 7.23-7.40(20H, H-Ar)；¹³ Ｃ-ＮＭＲ（75.4 MHz, ＣＤＣｌ₃）:δ＝15.11(6-C
^Fuc), 31.96(α-CH₂), 126.05-128.27, 128.34, 128.3
7, 128.40(C-Ar), 131.72(C-アリル), 137.62, 138.29,
138.59, 138.78(C_quart-Ar)。

【化５９】

【００７５】例５２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｃ−アリルフコピラノ
シド８ａ（１８５mg,０.４０３ミリモル）、４′−ブロ
モベンゾ−１８−クラウン−６（１８９mg,０.４８４ミ
リモル）、および炭酸ナトリウム（１０６mg, １ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド中混合物に、アルゴン雰囲
気下にＰｄ(ＯＡｃ)₂（４.５mg, ５モル％）を混合し、
この混合物を７０℃の温度で３時間攪拌する。トリフェ
ニルホスフィン（２１mg, ２０モル％）を添加したの
ち、攪拌を１００℃でさらに６時間継続し、ついで混合
物をろ過し、溶媒を高真空下に除去する。シリカゲル上
ジクロロメタン／メタノール（１５／１）を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーに付すと、１２が無定形固体
（２０６mg, ０.２６８ミリモル，６６.５％）として得
られる。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：１０／１〕：Rf
＝0.25．¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝1.
32 (d, 3H, J₆,₅＝6.7 Hz, 6-H^Fuc), 2.46(m,2H, α-CH
₂)，3.6-3.9(m, H-crown-6), 3.6-4.2(5H, 1-H^Fuc, 2-H
^Fuc, 3-H^Fuc,4-H ^Fuc, 5-H^Fuc), 4.44-4.80(6H, CH₂-P
h), 5.98(dt, 1H, Jβ,α＝7, Jβ,γ＝16Hz, β-H),
6.30(d, 1H, Jγ,β＝16Hz, γ-H), 6.9-7.40(18H, H-A
r)。

【化６０】

【００７６】例６メタノール／ジオキサン／ＡｃＯＨ（１０／１／１、１
０ml）の混合物中、１２（１５３mg, ０.１９９ミリモ
ル）の溶液をＰｄ/Ｃ（活性炭上１０％Ｐｄ、１００m
g）と混合し、水素雰囲気下に１６時間水素化する。こ
の混合物を２０mlのメタノールと混合し、滅菌シリンジ
フィルター（０.２mm, Schleicher & Schuell）を通し
てろ過し、溶液を真空中で濃縮する。Sephdex LH20上排
除クロマトグラフィーに付して、メタノールで溶出する
と、１２ａが無定形の固体として得られる（８７mg,
０.１７３ミリモル，８７％）。ＴＬＣ〔ブタノール／酢酸／水：３／１／１〕：Rf＝0.
17．¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ＝1.23
(d, 3H, J₆,₅＝6.6 Hz, 6-H^Fuc), 1.64(m, 4H,β,γ-CH
₂)，2.63(m, 2H, α-CH₂)，3.67, 3.88, 4.14(m, H-cro
wn-6, 1-H^Fuc,2-H ^Fuc, 3-H^Fuc, 4-H^Fuc, 5-H^Fuc), 6.9
4-6.72(18H, H-Ar)。

【００７７】例７２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｃ−アリルフコピラノ
シド８ａ（１００mg,０.２１８ミリモル）、４−ヨード
アニソール（５１mg, ０.２１８ミリモル）、およびト
リエチルアミン（４４.１mg, ０.４３６ミリモル）のジ
メチルホルムアミド中溶液に、アルゴン雰囲気下にＰｄ
(ＯＡｃ)₂（３mg, ３モル％）を混合する。この混合物
を１００℃の温度で１６時間攪拌する。混合物をろ過
し、溶媒を高真空下に除去し、シリカゲル上イソヘキサ
ン／酢酸エチル（８／１）を用いてフラッシュクロマト
グラフィーに付すと、１３が無色油状物（４５mg, ０.
０８ミリモル，３６.６％）として得られる。ＴＬＣ〔ヘキサン／酢酸エチル：４／１〕：Rf＝0.36．
¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）:δ＝1.31(d, 3H,
J₆,₅＝6.6 Hz, 6-H^Fuc), 2.47(m, 2H, α-CH ₂)，3.80,
4.01, 4.10(5H, 1-H^Fuc, 2-H^Fuc, 3-H^Fuc, 4-H^Fuc, 5-
H^Fuc), 3.81(s, 3H, OCH₃), 4.42-4.80(6H, CH₂-Ph),
5.96(dt, 1H, J_b,_a＝7.1, J_b,_g＝15.8Hz, β-H), 6.34
(d, 1H, Jγ,β＝15.8Hz, γ-H), 6.88(d, 2H, JA_Ar＝
8.9Hz, Ar), 7.22(d, 2H, J_Ar＝8.9Hz, Ar), 7.24-7.40
(15H, H-Ar)。

【００７８】例８メタノール／ギ酸（１０ml／５ml）中、１３（３１mg,
０.０５５ミリモル）の溶液を、パラジウム黒（２００m
g）と混合する。１６時間後に混合物をろ過し、溶液を
真空中で濃縮する。Biogel P2上排除クロマトグラフィ
ーに付すと、１４が無定形の固体として得られる（１５
mg, ０.０５ミリモル，９１％）。¹ Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ＝1.23(d,
3H, J₆,₅＝6.6 Hz, 6-H^Fuc), 1.64(m, 4H, β,γ-C
H₂)，2.63(m, 2H, α-CH₂)，6.9-7.3(4H, H-Ar)。

【化６１】

【００７９】例９２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｃ−アリルフコピラノ
シド８ａ（２５０mg,０.５４５ミリモル）、４−ブロモ
安息香酸エチル（１３７mg, ０.６ミリモル）、および
炭酸ナトリウム（１１６mg, １.０９ミリモル）のジメ
チルホルムアミド（１０ml）中混合物に、アルゴン雰囲
気下にＰｄ(ＯＡｃ)₂（３.７mg, ３モル％）を混合す
る。この混合物を１００℃の温度で２４時間攪拌する。
混合物をろ過し、溶媒を高真空下に除去して、シリカゲ
ル上ジクロロメタン／メタノール（８／１）を用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーに付すと、１５が無定形固
体（２８４mg, ０.４６８ミリモル，８５.９％）として
得られる。ＴＬＣ〔ヘキサン／酢酸エチル：３／１〕：Rf＝0.34。

【００８０】例１０メタノール／ジオキサン／ギ酸（１０ml／１ml／１ml）
中、１５（２４２mg,０.３９９ミリモル）の溶液を、パ
ラジウム黒（２００mg）と混合する。２４時間後に混合
物をろ過し、溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノー
ル／水／１ＭＮａＯＨ（４ml：４ml：３ml）を用いて溶
解する。Amberlite IR 120で中和して、ろ過し、Sephde
x（登録商標）LH20上溶出液としてメタノールを用いて
排除クロマトグラフィーに付すと、１６が無定形固体と
して得られる（１２０mg, ０.３８７ミリモル，９７
％）。ＴＬＣ〔RP 18, 水／メタノール：１／１〕：Rf＝0.3
0．¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝1.14
(d, 3H, J₆,₅＝6.4 Hz, 6-H^Fuc), 1.52(β-もしくはγ-
CH₂)，1.68(α-CH₂)，2.62-2.83(β-もしくはγ-CH₂)，
3.64-3.73(3-H^Fuc,4-H ^Fuc, 5-H^Fuc), 3.92(2-H^Fuc),
3.98(1-H^Fuc), 7.35(d, 1H, J_Ar＝8 Hz, H-Ar), 7.84
(d, 1H, J_Ar＝8 Hz, H-Ar)；¹³ Ｃ-ＮＭＲ（75.4 MHz，ＣＤＣｌ₃）:δ＝18.4(6-
C^Fuc), 25.5, 29.5, 37.4(α-C, β-C, γ-C), 69.5(3-
C^Fuc, もしくは4-C^Fuc, もしくは5-C^Fuc), 70.9(2-
C^Fuc), 72.7(3-C^Fuc, もしくは4-C^Fuc, もしくは5-
C^Fuc), 74.6(3-C^Fuc, もしくは4-C^Fuc, もしくは5-
C^Fuc), 78.4(1-C^Fuc), 131.2, 132(C-Ar), 136.5, 149.
2(C_quart-Ar), 178.2(C＝O)。

【００８１】例１１アミノマロン酸ジエチルエステル（１７.２mg, ０.０８
１ミリモル）および１６（１８mg, ０.０５８ミリモ
ル）をジメチルホルムアミドに溶解する。混合物を０℃
に冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ′
−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、混合物を０℃で
１時間攪拌し、２時間を要して室温まで加温する。溶媒
を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメ
タン／メタノール（１０／１）を溶出液として用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製する。１７が無
定形の固体として得られる（２３mg, ０.０４９２ミリ
モル，８４.８％）。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：１０／１〕：Rf
＝0.18．¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ＝1.
10 (d, 3H, J₆,₅＝6.4 Hz, 6-H^Fuc), 1.20(dd,6H, J＝
7.3 Hz, CH₃)，1.53, 1.65, 2.62(α-CH₂, β-CH₂, γ-
CH₂)，3.45-4.28(2-H ^Fuc, 3-H^Fuc, 4-H^Fuc, 5-H^Fuc),
4.17(m, 4H, CH₂), 7.23(d, 1H, J_Ar＝8.2Hz, H-Ar),
7.70(d, 1H, J_Ar ＝8.2 Hz, H-Ar)。

【００８２】例１２化合物１７（１９mg, ０.０４０６ミリモル）をメタノ
ール／１ＭＮａＯＨ（１ml：３ml）中２時間を要して
加水分解する。Amberlite IR 120で中和し、ろ過し、つ
いで Biogel P2上排除クロマトグラフィーに付して水で
溶出すると、１８が無定形の固体として得られる（１５
mg, ０.０３７ミリモル，９１％）。ＴＬＣ〔ブタノール／酢酸／水：３／１／１〕：Rf＝0.
31．¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ＝1.08 (d, 3
H, J₆,₅＝6.7 Hz, 6-H^Fuc), 1.34-1.7, 2.59-2.77(α-C
H₂, β-CH₂, γ-CH₂)，3.63-3.66, 3.82-3.94(1-H^Fuc,
2-H^Fuc, 3-H^Fu ^c, 4- H ^Fuc, 5-H^Fuc), 7.35(d, 1H, J_Ar
＝8.3 Hz, H-Ar), 7.73(d, 1H, J_Ar＝8Hz,H-Ar)。

【００８３】例１３２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｃ−アリルフコピラノ
シド（４.３４ｇ, ９.４６ミリモル）とBoc−４−ヨー
ドフェニルアラニン（４.４７ｇ, １１.３６ミリモル）
および炭酸ナトリウム（６.０２ｇ, ５６.７６ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド（４０ml）中混合物を、ア
ルゴン雰囲気下にＰｄ(ｄｂａ)₂（３モル％）と混合す
る。この混合物を７５℃の温度で６時間攪拌する。混合
物をろ過し、溶媒を高真空下に除去し、SephadexLH 20
上、溶出液としてメタノールを用いて排除クロマトグラ
フィーに付すと、１９が無定形固体（５.２５ｇ, ７.２
６ミリモル，７６.７％）として得られる。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：１０／１〕：Rf
＝0.21．¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝1.2
3 (d, 3H, J₆,₅＝6.5 Hz, 6-H^Fuc), 1.39(s, 9H,
H^Boc), 2.48(m, 2H, α-CH₂), 2.96(dd, 1H, Jβ,α＝
5, Jβ,β＝14 Hz, bα-H ^Phe), 3.08(dd, 1H, Jβ,α
＝5, Jβ,β＝14 Hz, bβ-H^Phe), 3.65-4.1(6H,1-H^Fuc,
2-H^Fuc, 3-H^Fuc, 4-H^Fuc, 5-H^Fuc,α-H ^Phe), 4.46-4.
79(6H, CH₂-Ph), 5.83 (d, 1H, J_NH,_a＝6 Hz, HN^Phe),
6.13(dt, 1H, Jβ,α＝7, Jβ,γ＝16Hz, β-H), 6.41
(d, 1H, Jγ,β＝16 Hz, γ-H), 7.09(d, 2H, J_Ar＝8 H
z, Ar), 7.20(d, 2H, J_Ar＝8 Hz, Ar), 7.30-7.45(15H,
H-Ar)。

【００８４】例１４１９（１５５mg, ０.２１４ミリモル）をトリフルオロ
酢酸（２０ml, ９５％）と混合し、混合物を１時間攪拌
する。溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール／ジ
オキサン／酢酸（１５ml／３ml／３ml）に溶解し、この
溶液にＰｄ/Ｃ（活性炭上１０％Ｐｄ、１１０mg）を加
え、混合物を水素雰囲気下に１６時間水素化する。この
混合物をメタノール（２０ml）で希釈し、ろ過し、真空
中で濃縮する。Biogel P2上、溶出液として水を用いて
排除クロマトグラフィーに付すと、２０（６０mg, ０.
１７ミリモル，７９.２％）が無定形固体として得られ
る。ＴＬＣ〔ブタノール／酢酸／水：３／１／１〕：Rf＝0.
34．¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ＝1.03 (d, 3
H, J₆,₅＝6.5 Hz, 6-H^Fuc), 1.50-1.55(α-CH ₂, β- ま
たはγ-CH₂)，2.59(β- またはγ-CH₂), 2.91(dd, 1H,
Jβ,α＝8.3,Jβ,β＝14.3 Hz, bα-H^Phe), 3.20(dd, 1
H, Jβ,α＝4.3, Jβ,β＝14.4 Hz, bβ-H ^Phe), 3.45-
3.70(6H, 1-H^Fuc, 2-H^Fuc, 3-H^Fuc, 4-H^Fuc, 5-H^Fuc,α
-H ^Phe), 7.03(d, 2H, J_Ar＝8.1 Hz, Ar), 7.11(d, 2H,
J_Ar＝8.1 Hz, Ar)；¹³ Ｃ-ＮＭＲ（75.4ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ＝16.1 (6-
C^Fuc), 24.9, 27.8, 34.8(α-C, β-C, γ-C), 36.8, 5
5.6, 67.5, 68.7, 70, 70.9, 72.9(1-C^Fuc, 2- C ^Fuc, 3
-C^Fuc, 4-C^Fuc, 5-C^Fuc), 128.2, 129.2(C-Ar), 134.9,
140.5(C_quart-Ar), 170.1(C＝O)。

【００８５】例１５２,３,５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｃ−アリルリボシド
１０ａ（１００mg）、ｐ−ヨード安息香酸（１.５当
量）、ならびに炭酸ナトリウム（３当量）のジメチルホ
ルムアミド（５ml）中混合物を、アルゴン雰囲気下に、
Ｐｄ(ＯＡｃ)₂（３モル％）と混合し、この混合物を７
５℃の温度で４８時間攪拌する。溶媒を高真空下に除去
し、残留物を少量のメタノールに溶解し、メタノール中
ナトリウムメチラート５mlを加え、混合物を１時間攪拌
し、酸性イオン交換樹脂AmberliteIR 120で中和してシ
リカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに付し、ジク
ロロメタン／メタノール（５／１）で溶出すると、２１
が無定形固体（２５mg）として得られる。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：２／１〕：Rf＝
0.3。

【００８６】例１６２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｃ−アリルマンノシド
９（５００mg, １.３４ミリモル）、ｐ−ヨード安息香
酸（４３２mg, １.７４ミリモル）、および炭酸ナトリ
ウム（２２２mg, ２.６８ミリモル）のジメチルホルム
アミド（１０ml）中混合物を、アルゴン雰囲気下に、Ｐ
ｄ(ＯＡｃ)₂（３モル％）と混合し、８０℃の温度で４
８時間攪拌する。溶媒を高真空下に除去し、シリカゲル
上フラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタ
ン／メタノール（１５／１）で溶出すると、２２が無定
形固体（３９０mg, ５９％）として得られる。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：２０／１〕：Rf
＝0.15．¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ＝1.
89, 2.02, 2.07, 2.10(s, 12H, OAc), 2.60, 2.74(m, 2
H, α-CH₂), 4.0-4.4(4H, 1-H^Man, 5-H^Man, 6-H^Man),
5.16, 5.25, 5.36(3H, 2-H^Fuc, 3-H^Fuc, 4-H^Fuc), 6.38
(1H,β-H), 6.61(d,1H, Jγ,β＝16Hz,γ-H), 7.48(d,
2H, H-Ar), 7.95(d, 2H, H-Ar)。２２を例１４と同様にして接触水素化すると脱保護化合
物２２ａが得られる。

【００８７】III．非保護アリル−Ｃ−グリコシドとの
ヘック反応、式VIIIの非保護化合物と式IX

【化６２】の化合物の反応例１７Ｃ−アリルフコピラノシド８（３ｇ, １５.９４ミリモ
ル）、３−ヨード安息香酸（４.７４ｇ, １９.１３ミリ
モル）および炭酸ナトリウム（５.０７ｇ, ４７.８２ミ
リモル）のジメチルホルムアミド（２０ml）中混合物を
アルゴン雰囲気下に３回脱気したのちＰｄ (ＯＡｃ)
₂（１０７mg, ３モル％）と混合する。３時間かけて温
度を５０℃から７０℃に上昇させ、ついで混合物を珪藻
土を通してろ過し、溶媒を真空中で除去する。残留物を
少量の水に取り、滅菌シリンジフィルター（Schleicher
& Schuell）を通してろ過し、最後にBiogel（登録商
標）P2上、水を溶出液として用いて排除クロマトグラフ
ィーによって精製する。水からアセトンで再沈殿させる
と、２９が無定形固体（４.６４ｇ, １５.０４ミリモ
ル，９４.４％）として得られる。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：１０／１〕：Rf
＝0.49．¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ＝(d, 3
H, J₆,₅＝6.4 Hz, 6-H^Fuc), 2.32(m, 2H, α-CH ₂), 3.5
3-3.97(5H, 1-H^Fuc, 2-H^Fuc, 3-H^Fuc, 4-H^Fuc, 5-
H^Fuc), 6.08(dt, 1H,Jβ, α＝7, Jβ,γ＝15.7 Hz, β
-H), 6.37(d, 1H, Jγ,β＝15.7 Hz, γ-H),7.26(dd, 1
H, J_Ar＝7.7 Hz, Ar), 7.37(d, 1H, J_Ar＝7.7 Hz, Ar),
7.59(d, 1H,J_Ar＝7.6 Hz, Ar), 7.75(s, 1H, Ar)。

【００８８】例１８Ｃ−アリルフコピラノシド８（３８０ mg, ２.０２ミリ
モル）、４−ブロモベンジルマロン酸ジメチルエステル
（６０８mg, ２.０２ミリモル）、炭酸ナトリウム（６
４２mg, ６.０６ミリモル）のジメチルホルムアミド
（１０ml）中混合物を、Ｐｄ(ＯＡｃ)₂（３モル％）と
混合する。混合物を４時間攪拌し，徐々に４０℃から８
０℃に加熱する。混合物を、一夜室温で攪拌し、ろ過
し、溶媒を真空中で除去する。残留物をメタノール／１
ＭＮａＯＨ（１ml:３ml）中で１.５時間を要して加水
分解する。Amberlite IR 120で中和し、滅菌シリンジフ
ィルター（０.２mm, Schleicher & Schuell）を通して
ろ過し、Biogel（登録商標）P2上、水を溶出液として用
いて排除クロマトグラフィーを行うと、２４が無定形固
体（３０５mg, ０.８０２ミリモル，３９.７％）として
得られる。¹ Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）:δ＝1.23(d, 3H, J₆,
₅＝6.5 Hz, 6-H^Fuc),2.60(m, 2H,α-CH₂ ), 3.82-4.28
(5H, 1-H^Fuc, 2-H^Fuc, 3-H^Fuc, 4-H^Fuc, 5-H^Fu ^c), 6.39
(ddd, 1H, Jβ,α＝6.5, Jβ,γ＝15 Hz, β-H), 6.62
(d, 1H, J_g,_b＝15 Hz, γ-H), 7.34(dd, 2H, J_Ar＝8 H
z, Ar), 7.48(d, 2H, J_Ar＝8 Hz, Ar)。

【００８９】例１９Ｃ−アリルフコピラノシド８（３３０mg, １.７５ミリ
モル）、ｐ−ブロモベンジルバルビツール酸（５２０m
g, １.７５ミリモル）、および炭酸ナトリウム（５５６
mg, ５.２５ミリモル）のジメチルホルムアミド（１０m
l）中混合物を、アルゴン雰囲気下、Ｐｄ(ＯＡｃ)₂（３
モル％）と混合する。混合物を４時間、４０℃→７５℃
の温度で攪拌する。混合物をろ過し、溶媒を真空中で除
去し、Biogel（登録商標）P2上、水を溶出液として用い
て排除クロマトグラフィーにより精製すると、２５が無
定形固体（５６０mg, １.４９ミリモル，８５％）とし
て得られる。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：２／１〕：Rf＝
0.18．¹Ｈ-ＮＭＲ（300 ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ＝0.99
(d, 3H, J₆,₅＝6.6 Hz, 6-H^Fuc), 2.35(m,2H, α-CH₂),
3.54-4.0(5H, 1-H^Fuc, 2-H^Fuc, 3-H^Fuc, 4-H^Fuc, 5-H
^Fuc), 6.03(ddd, 1H, Jβ,α＝7, Jβ,γ＝16 Hz, β-
H), 6.33(d, 1H,Jγ,β＝16 Hz, γ-H), 7.05(dd, 2H,
J_Ar＝8 Hz, Ar), 7.18(d, 2H, J_Ar＝8 Hz, Ar)；¹³ Ｃ-ＮＭＲ（７５.４ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ＝15.5(6-C
^Fuc), 27.3, 27.8, 66.9, 67.9, 69.8, 71.8, 75.4, 8
9.0, 125.9, 128.1(C-Ar), 131.8, 134.7, 141.4, 153.
1, 166.4。

【００９０】例２０Ｃ−アリルフコピラノシド８（２００mg, １.０６３ミ
リモル）、５−ブロモニコチン酸（２１５mg, １.０６
３ミリモル）および炭酸ナトリウム（４５０mg,４.２５
ミリモル）のジメチルホルムアミド（４ml）中混合物に
アルゴン雰囲気下、Ｐｄ(ＯＡｃ)₂／トリフェニルホス
フィン（３モル％）と混合する。混合物を４時間、５０
℃の温度で攪拌する。６mlのエチレングリコールを加え
たのち温度を１７０℃に上昇させ、懸濁液を４時間攪拌
する。溶媒を真空中で除去し、Biogel（登録商標）P2
上、水を溶出液として用いて排除クロマトグラフィーを
行うと、２６が無定形固体として得られる（９３mg,
０.３０１ミリモル，２８％）。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：２／１］：Rf＝
0.28．¹Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ＝1.0 (d,
3H, J₆,₅＝6.4 Hz, 6-H^Fuc), 1.38-1.61(m, 4H, β-も
しくはγ-CH₂, α-CH₂), 2.50-2.66(β-もしくはγ-C
H₂), 3.44-3.89(1-H ^Fuc, 2-H^Fuc, 3-H^Fuc, 4-H^Fuc, 5-
H^Fuc), 7.92-8.89(d, 1H, J_Ar＝8 Hz, H- Ar), 7.84(H-
Ar)；¹³ Ｃ-ＮＭＲ（７５.４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝15.6
(6-C^Fuc), 22.5, 26.3,31.7(α-C, β-C, γ-C), 66.7,
68.0, 69.8, 71.5(2-C^Fuc, 3-C^Fuc, 4-C^Fuc,5-C^Fuc),
75.4(1-C^Fuc)。

【００９１】例２１２３、２４、２５または２６（１００〜２００mg）のメ
タノール（５〜１０ml）中溶液を、Ｐｄ/Ｃ（活性炭上
１０％Ｐｄ、１００mg）と混合し、混合物を水素雰囲気
下に２〜２０時間水素化する。混合物を滅菌シリンジフ
ィルター（０.２mm, Schleicher & Schuell）を通して
ろ過し、溶液を真空中で濃縮する。Biogel（登録商標）
P2上溶出液として水を用いて排除クロマトグラフィーに
付すと、二重結合が水素化された生成物が事実上定量的
の収率で得られる。

【００９２】例２２Ｃ−アリルフコピラノシド８（３００mg, １.６ミリモ
ル）と、ｐ−ヨードアニリン（５２５mg, ２.４ミリモ
ル）および炭酸ナトリウム（３９８mg, ４.８ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド（５ml）中混合物に、アル
ゴン雰囲気下、３回脱気したのちＰｄ酢酸塩（２モル
％）と混合する。３時間を要して温度を８０℃に上昇さ
せ、ついで混合物を珪藻土を通してろ過し、溶媒を真空
中で除去する。残留物を少量の水に取り、滅菌シリンジ
フィルター（０.２μm, Schleicher & Schuell）を通し
てろ過し、最後にＲＰ１８上、メタノール／水を溶出液
として精製する。水からアセトンで再沈殿させると、２
７（２３６mg, ０.８５ミリモル，５３％）が無定形固
体として得られる。¹ Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ, Ｄ₂Ｏ）:δ＝1.0 (d, 3H, J₆,
₅＝6 Hz, 6-H^Fuc), 2.3(m, 2H, α-CH₂), 3.5-4.1(5H,
1-H^Fuc, 2-H^Fuc, 3-H^Fuc, 4-H^Fuc, 5-H^Fuc), 6.0(dt, 1
H, βH), 6.4(d, 1-H, γ-H), 7.2(m, 4H, Ar)。

【００９３】例２３以下の化合物を例１７と同様にしてＣ−アリルフコピラ
ノシドと反応させる。ａ）ｏ−ブロモフェニル酢酸、２８が得られる。ｍ−
ブロモフェニル酢酸、２８ａが得られる。ｂ）ｍ−ブロモ安息香酸エチルエステル、２９が得ら
れる。ｃ）ｏ−ヨードアニリン、３０が得られる。ｄ）５−ブロモ−３−インドリル酢酸、３１が得られ
る。ｅ）４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピ
ペリジン、３２が得られる。

【００９４】例２４ｐ−〔Boc−Ｎ−フェニルアラニン〕−Ｃ−アリルフコ
ピラノシド（２００mg）のＤＭＦ５ml中溶液に迅速に
続けて４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（８８
ml）、ＨＯＢＴ（８９mg）、ＨＢＴＵ（２５０mg）およ
びＤＩＰＥＡ（１１５ml）を混合する。３時間後に溶媒
を真空中で除去する。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：５／１〕：Rf＝
0.52。残留物をメタノールに溶解し、ついでこの溶液に水２０
mlを加え、最後に水酸化ナトリウム溶液によりpH１１.
５〜１２で加水分解すると３３が得られる。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：５／１〕：Rf＝
0.17。

【００９５】例２５ｏ−フェニル酢酸Ｃ−アリルフコピラノシド（１００m
g）のＤＭＦ５ml中溶液に迅速に連続的に、４−ピペリ
ジンカルボン酸エチルエステル（６０μl）、ＨＢＵＴ
（１７１mg）およびＤＩＰＥＡ（８１μl）を混合す
る。４時間後に溶媒を真空中で除去する。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：５／１〕：Rf＝
0.56。残留物をメタノール（５ml）に溶解し、ついで水酸化ナ
トリウム溶液（１０ml, １Ｎ）で加水分解すると３４が
得られる。

【００９６】例２６ＲＧＤＳの配列を有するテトラペプチドを、酸不安定性
ＴＣＰ樹脂上Fmoc固相法によって合成する（K. Barios,
D.Gatos, J.Kallitsis, G.Papaphotiou, Y.Wenqing,
W.Schaefer, Tetrahedron Lett, 1989, 30, 394）。
（ＴＣＰ-Ser(OtBu)-Asp(OtBu)-Gly-Arg(Pmc)-Fmoc）ａ）ＤＭＦ中２０％ピペリジンｂ）３当量の一時的に保護したアミノ酸ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ／ＤＩＰＥＡ（各３当量）最初に、Ｎ−末端Fmoc保護基をＤＭＦ中２０％ピペリジ
ンで脱保護する。樹脂（２.６ｇ, １ミリモル）と部分
保護テトラペプチドを２０ml中に懸濁し、迅速に続け
て、ｐ−〔Boc−Ｎ−フェニルアラニン〕−Ｃ−アリル
フコピラノシド（５４１mg）、ＨＯＢＴ（１６３mg）、
ＨＡＴＵ（４５６mg）およびＤＩＰＥＡ（２０９μl）
を混合する。ＤＭＦで洗浄したのち、樹脂を３時間トリ
フルオロ酢酸（５％水）で処理する。溶媒を真空中で除
去し、ＲＰ１８上、溶出液として水／メタノールを用い
てカラムクロマトグラフィーに付すと、３５（３４４m
g）が得られる。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：２／１〕：Rf＝
0.6。¹ Ｈ-ＮＭＲ（300 MHz，Ｄ₂Ｏ）：δ＝1.15 (d, 3H, J₆,
₅＝6.4 Hz, 6-H^Fuc),2.6(m, 2H,α-CH₂)，3.7-4.3(6H,
1-H^Fuc, 2-H^Fuc, 3-H^Fuc, 4-H^Fuc, 5-H^Fuc,α-H^Phe),
6.03(m, 1H, Hz, β-H), 6.57(d, 1H, Jγ,β＝15.8 H
z, γ-H), 7.25(d, 2H, Ar), 7.43(d, 2H, Ar)；¹³ Ｃ-ＮＭＲ（100.6 ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ＝18.0 (6-C
^Fuc), 171.1, 173.3, 174.7, 175.3, 177.6, 178.5(C＝
O)。ついで、３５（１５０mg）をメタノール／ＡｃＯＨ（１
０ml：１０ml）中水素雰囲気下、１００mg のＰｄ／Ｃ
で水素化し、ろ過し、真空中で濃縮すると、３６（１４
３mg）Ser-Asp-Gly-Arg-〔C-Fuc Phe〕が得られる。ＴＬＣ〔ジクロロメタン／メタノール：２／１〕：Rf＝
0.59。¹ Ｈ-ＮＭＲ（300 MHz，Ｄ₂Ｏ）：δ＝1.16 (d, 3H, J₆,
₅＝6.2 Hz, 6-H^Fuc),2.6(m, 2H,α-CH₂), 3.65-4.1(6H,
1-H^Fuc, 2-H^Fuc, 3-H^Fuc, 4-H^Fuc, 5-H^Fuc,α-H^Phe),
7.25(m, 4H, Ar)；¹³ Ｃ-ＮＭＲ（100.6 ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ＝17.9 (6-C
^Fuc), 171.4, 173.2,174.5, 175.4, 177.4, 177.9(C＝
O)。

【００９７】

【化６３】

【００９８】例２７Ｃ−アリルフコピラノシド８（１.４２２ｇ, ７.５５ミ
リモル）、(２Ｒ,３Ｒ）−４−ブロモ−１−カルボキシ
−２,３−ジヒドロキシシクロヘキサ−４,６−ジエン
（２.６６０ｇ, １１.３２ミリモル, Janssen）および
炭酸水素ナトリウム（１.８９８ｇ, ２２.６ミリモル）
のジメチルホルムアミド（５０ml）中混合物に、アルゴ
ン雰囲気下、Ｐｄ(ＯＡｃ)₂（８５mg, ５モル％）と混
合し、混合物を６０℃の温度で１.５時間攪拌する。固
体をろ過して除き、溶媒を真空中で除去し、残った固体
を少量のメタノールに取り、シリカゲルの短いカラム上
でジクロロメタン／メタノールを溶出液として精製す
る。Bakerground RP 18上、溶出液として水／メタノー
ル（４０分で９：１→５：１、１７分で５：１→１：
９）を用いて溶媒圧クロマトグラフィーに付すと、３７
が無定形固体として得られる（１.８４７ｇ, ７１
％）。ＴＬＣ〔ブタノール／酢酸／水：３／１／１〕：Rf＝0.
66。¹ Ｈ-ＮＭＲ（300 MHz，Ｄ₂Ｏ）：δ＝1.07 (d, 3H, J₆,
₅＝6.21 Hz, 6-H^Fuc),1.54-1.61, 2.59-2.64(m, 6H, α
-CH₂, β-CH₂, γ-CH₂), 3.50-3.95(2-H^Fuc,3-H^Fuc, 4-
H^Fuc, 5-H^Fuc, 1-H^Fuc), 6.70(d, 1H, J＝7 Hz,Ar), 7.
31(d, 1H, J＝7 Hz, Ar)；¹³ Ｃ-ＮＭＲ（75.4ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝16.47, 2
3.70, 25.94, 29.88,67.47, 68.92, 70.66, 72.65, 76.
38, 117.04, 120.3, 122.1, 134.73, 142.46,149.90, 1
65.71, 176.46；ＦＡＢ−ＭＳ：３４１(Ｍ−Ｈ)^-。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＢＲＡ６１Ｋ 31/70 ＡＢＲＡＢＳＡＢＳＡＣＤＡＣＤＡＤＡＡＤＡＡＤＰＡＤＰＡＤＵＡＤＵＡＤＺＡＤＺＡＥＢＡＥＢＡＥＤＡＥＤＣ０７Ｈ 15/26 Ｃ０７Ｈ 15/26 (72)発明者ゲールハルト・クレツチユマルドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウルメンヴエーク10 (72)発明者ローベルト・クラインドイツ連邦共和国65933フランクフルト. アム・ノイフエルト46 (72)発明者ホルスト・クンツドイツ連邦共和国55127マインツ．ゲマインデホール50

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】〔式中、ｎは、１または２であり、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ₃であり、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立に−Ｈまたは−ＯＨであ
り、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立に−Ｈ、−ＯＨ、−アルキ
ル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ₂、−Ｎ
Ｈ−アルキル、−Ｎ(アルキル)₂、−ＮＨ−アリール、
−Ｎ(アリール)₂、−ＯＳＯ₃Ｈ、−(ＣＨ₂)_r−ＣＯＯ
Ｈ、−(ＣＨ₂)_r−ＣＯＯ−アルキル、−(ＣＨ₂)_rＣＨ
(ＣＯＯ−アルキル)₂、−(ＣＨ₂)_rＣＨ(ＣＯＯＨ)₂、−
(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂（ｒは０〜１０の整数である）である
か、または両者で二重結合またはエポキシド環を形成
し、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、ＣＲ⁶、ＣＲ⁷、ＣＲ⁸、Ｃ
Ｒ⁹、ＣＲ¹⁰または窒素であるが、いずれの場合におい
ても、変項Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個のみが窒素で
あり、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、互いに独立に−Ｈ、
−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ₂、−Ｎ
Ｈ−アルキル、−Ｎ(アルキル)₂、−ＮＨ−アリール、
−Ｎ(アリール)₂、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ
ＯＯ−アルキル、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＯＨ、−ＯＳＯ₃
Ｈ、４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、−(ＣＨ₂)_m
−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ₂)_mＣＯＯ−アルキル、−(ＣＨ₂)_m
−ＣＨ(ＣＯＯ−アルキル)₂、−(ＣＨ₂)_m−ＣＨ(ＣＯＯ
Ｈ)₂（ｍは０〜１０の整数である）、−(ＣＨ₂)_p−ＮＨ
₂（ｐは１〜１０の整数である）、式II 【化２】の基、式III 【化３】の基、式IV 【化４】の基、式Ｖ【化５】（式中、ｑは１〜１０の整数である）の基、式VI 【化６】の基、もしくは式VII 【化７】（式中、Ｘ¹およびＸ²は互いに独立にＨまたはオリゴペ
プチドである）の基であるか、または、変項Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰の２個はそ
れらが隣接する場合に両者でカルボキシメチル置換イミ
ダゾール環もしくはクラウンエーテル環を形成し、他の
変項は上に定義した通りである〕の化合物。
【請求項２】変項Ａ、Ｂ、Ｇ、ＥおよびＤの１つはＣ
−ＣＯＯＨであり、これらの変項の他のすべてはＣ−Ｈ
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】変項Ａ、Ｂ、Ｇ、ＥおよびＤの１つはＣ
−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、これら変項の他のすべては
Ｃ−Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項４】変項Ａ、Ｂ、Ｇ、ＥおよびＤの１つはＣ
−ＣＨ(ＣＯＯＨ)₂であり、これら変項の他のすべては
Ｃ−Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項５】変項Ａ、Ｂ、Ｇ、ＥおよびＤの１つはＣ
−ＮＨ₂であり、これら変項の他のすべてはＣ−Ｈであ
る請求項１記載の化合物。
【請求項６】変項Ａ、ＤおよびＧはＣ−Ｈであり、変
項Ｂは窒素であり、変項ＥはＣ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨであ
る請求項１記載の化合物。
【請求項７】Ａ、Ｂ、ＧおよびＥはＣ−Ｈであり、Ｄ
はＣＲ⁸である請求項１記載の化合物。
【請求項８】Ｒ⁸は式II 【化８】の基である請求項１または７記載の化合物。
【請求項９】Ｒ⁸は式III 【化９】の基である請求項１または７記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ⁸は式IV 【化１０】の基である請求項１または７記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ⁸は式Ｖ【化１１】（式中、ｑは１〜１０の整数である）の基である請求項
１または７記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ⁸は式VI 【化１２】の基である請求項１または７記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ⁸は式VII 【化１３】（式中、Ｘ¹およびＸ²は互いに独立にＨまたはオリゴペ
プチドである）の基である請求項１または７記載の化合
物。
【請求項１４】Ａ、Ｂ、Ｇ、ＥおよびＤの１つはＣＲ
⁹でり、これらの変項の他のすべてはＣ−Ｈである請求
項１記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ⁹は４−ヒドロキシピペリジン−４
−イル基である請求項１または１４記載の化合物。
【請求項１６】変項ＥおよびＧは両者で置換イミダゾ
ール環を形成し、他の変項Ａ、ＢおよびＤはＣ−Ｈであ
る請求項１記載の化合物。
【請求項１７】変項ＡおよびＢはＣ−Ｈであり、変項
ＧおよびＥはＣ−ＯＨであり、変項ＤはＣ−ＣＯＯＨで
ある請求項１記載の化合物。
【請求項１８】式VIII 【化１４】〔式中、置換基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³（所望により保護型
で存在してもよい）ならびに変数ｎは請求項１において
定義した通りである〕の化合物を式IX 【化１５】（式中、変項Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは請求項１におい
て定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｇと
Ｅの間の結合は単結合であってもよい）の化合物を遷移
金属触媒の作用下に反応させ、所望により反応生成物を
誘導体化し、必要に応じてすべての保護基を除去したの
ち、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物を
単離することからなる請求項１〜１７のいずれかに記載
の化合物を製造する方法。
【請求項１９】式VIIIの化合物の置換基Ｒ¹、Ｒ²およ
びＲ³は非保護型である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】遷移金属触媒はパラジウム触媒である
請求項１８または１９記載の方法。
【請求項２１】請求項１〜１７のいずれかに記載の少
なくとも１種の化合物を含有する医薬。
【請求項２２】疾患に冒された組織においてセレクチ
ン受容体によって誘導される過剰の細胞接着に関連する
疾患の治療用または予防用医薬の製造のための請求項１
〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。