JP4064346B2 - 新規な糖脂質及びこれを有効成分とする自己免疫疾患治療薬 - Google Patents
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Description
自己免疫疾患の従来の治療法は、グルココルチコイドや免疫抑制剤といった"非特異的な免疫抑制療法"が主体である。"非特異的な免疫抑制療法"とは、免疫細胞の持つ多くの生物学的機能を、特に選定せずに、無差別に抑制するような治療法である。これらの治療法は、したがって、病気を誘導・増悪させるような生物反応を抑制すると同時に、生体に必要な反応をも抑制する(副作用)。そこで、より特異的な免疫抑制剤(病気を誘導・増悪させるような生物反応のみを抑制する薬剤)の開発が切望されてきた。近年、この目標にそって、自己抗原のペプチド療法が試みられたが、ペプチドは個々人によっても異なる、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子によって提示されるために、個人ごとに効力の差が著しく、またアレルギー反応も問題になってくる。
R3は−CH2−、−CH(OH)−CH2−又は−CH=CH−を表すが、好ましくは−CH2−又は−CH(OH)−CH2−であり、最も好ましくは−CH(OH)−CH2−である。
R4は水素原子又はCH3を表すが、好ましくは水素原子である。
xは0〜35、好ましくは0〜26であり、より好ましくは11〜26、更に好ましくは11〜23、最も好ましくは18〜23である。
本発明の糖脂質は、IL−4が抑制的に働くような自己免疫疾患であれば、ただちにその治療薬として応用できる。また、IL−4は抗体産生を高める作用を持つので、ワクチン療法の補助剤として応用可能である。更に、肝炎ウイルスワクチンなどで、なかなか抗体価の上がらない患者に併用すると効果があると考えられる。更に、NKT細胞の機能低下を来すような疾患に応用できる。
NKT細胞は、a)抗腫瘍活性(腫瘍細胞殺傷効果)、b)IFN−γ産生、c)IL−4産生などの生理機能を発揮し、産生されたIFN−γによりd)NK細胞の活性増強やe)マクロファージ活性化が誘導される。すなわちa)b)c)はNKT細胞の直接作用、d)e)はb)を介して誘導される間接作用である。
参考例1:(2R,3S,4R)-1,3,4-トリ-O-ベンジル-5-オクテン-1,2,3,4-テトラオール(化合物1)の合成
3,4,6-トリ-O-ベンジル-D-ガラクトース(0.99g)のエタノール/水(4/1)混合溶液(12.5ml)に、氷冷下NaIO4(760mg)を加え、室温下6時間攪拌した。塩化メチレンにて希釈後、水を加えて分液し、水層をさらに2回塩化メチレンにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧下溶媒を溜去した。得られた油状物のTHF溶液(6ml)を別途調製したプロピリデン(トリフェニル)フォスフォラン(5mmol)のTHF−ヘキサン溶液(11.2ml)へ、−10℃にて滴下後、室温にて22時間攪拌した。MeOH/H2O混合溶液(4/1;50ml)を加えた後、ヘキサンにて4回抽出し、得られた有機層をNa2SO4にて乾燥後減圧下溶媒を溜去した。得られた油状物をシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物270mgを得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.92(t, J=8Hz, 3H), 1.85-2.05(m, 2H), 2.97(d, J=5Hz, 1H), 3.51(d, J=6Hz, 2H), 3.55-3.60(m,1H), 4.05-4.10(m, 1H), 4.35(d, J=12Hz, 1H), 4.40-4.50(m, 1H), 4.50-4.55(m, 3H), 4.60(d, J=12Hz, 1H), 4.69(d, J=12Hz, 1H), 5.44(t, J=10Hz, 1H), 5.70-5.80(m,1H), 7.2-7.4(m, 15H).
3,4,6-トリ-O-ベンジル-D-ガラクトースとエチリデン(トリフェニル)フォスフォランから化合物1の合成と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3): 1.57(dd, J=7Hz and 2Hz, 3H), 2.95(d, J=5Hz, 1H), 3.52(d, J=6Hz, 2H), 3.55-3.60(m,1H), 4.05-4.10(m, 1H), 4.35(d, J=12Hz, 1H), 4.40-4.55(m, 3H), 4.60(d, J=12Hz, 1H), 4.69(d, J=12Hz, 1H), 5.51(t, J=10Hz, 1H), 5.80-5.90(m,1H), 7.2-7.4(m, 15H).
3,4,6-トリ-O-ベンジル-D-ガラクトースとブチリデン(トリフェニル)フォスフォランから化合物1の合成と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR: 0.90(t, J=7Hz, 3H), 1.35-1.42(m, 2H), 1.87-2.04(m, 2H), 3.05(d, J=5Hz, 1H), 3.55(d, J=6Hz, 2H), 3.60-3.62(m, 1H), 4.10-4.12(m, 1H), 4.38(d, J=12Hz, 1H), 4.45-4.56(m, 4H), 4.64(d, J=12Hz, 1H), 4.72(d, J=12Hz, 1H), 5.51(t, J=10Hz), 7.26-7.36(m, 15H).
化合物1(270mg)のTHF(3ml)溶液に10%Pd-C(30mg)を加え、水素雰囲気下1時間室温にて攪拌した。触媒をろ過し、溶媒を溜去することにより表題化合物(262mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.88(t, J=3Hz, 3H), 1.25-1.75(m, 6H), 3.15(d, J=5Hz, 1H), 3.5-3.7(m, 4H), 4.05-4.10(m, 1H), 4.50-4.75(m, 6H), 7.25-7.40(m, 15H).
化合物4(262mg)のピリジン溶液にトリエチルアミン(240μl)、メタンスルホニルクロリド(108μl)を室温にて順次加えた後、1時間室温にて攪拌した。エーテルにて抽出し、有機層を飽和重硫酸カリウム、水、重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下、溶媒を溜去し、282mgの残渣を得た。残渣をDMF(2ml)に溶解し、NaN3(0.3g)を加え、100℃にて24時間攪拌後、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を溜去して得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル=100/0から90/10のグラジエント溶出)、表題化合物200mgを得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.89(t, J=7Hz, 3H), 1.25-1.80(m, 6H), 3.60-3.85(m, 5H), 4.45-4.75(m, 6H), 7.25-7.40(m, 15H).
化合物2を用いて、化合物4の合成と同様の操作を行い、続いて化合物5の合成と同様の操作により表題化合物を得た。
1H-NMR: 0.90(t, J=7Hz, 3H), 1.30-1.75(m, 4H), 3.60-3.85(m, 5H), 4.50-4.75(m, 6H), 7.25-7.40(m, 15H).
化合物3を用いて、化合物4の合成と同様の操作を行い、続いて化合物5の合成と同様の操作により表題化合物を得た。
1H-NMR: 0.88(t, J=7Hz, 3H), 1.20-1.72(m, 8H), 3.59-3.72(m, 5H), 4.50-4.80(m, 6H), 7.27-7.36(m, 15H).
化合物5(200mg)のTHF(7ml)溶液に10%Pd-C(20mg)を加え、水素雰囲気下室温にて14時間攪拌した。メンブレンフィルターにて触媒をろ別した後、減圧下溶媒を溜去した。得られた残渣を塩化メチレン(5ml)に溶解し、テトラコサン酸、1-メチル-2-クロロピリジニウム ヨージド(252mg)、トリブチルアミン(136μl)を順次加え、2.5時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和硫酸水素カリウム水溶液にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、フラッシュクロマトグラフィーにて精製し(アセトン/ヘキサン=4/96から1/4のグラジエント溶出)、表題化合物213mgを得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.80-0.90(m, 6H), 1.20-1.75(m, 48H), 2.0-2.1(m, 2H), 3.45-3.55(m, 2H), 3.75-3.85(m, 2H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.44(s, 2H), 4.45-4.60(m, 3H), 4.82(d, J=11Hz, 1H), 5.78(d, J=9Hz, 1H), 7.25-7.40(m, 15H).
化合物6を用いて化合物8の合成と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.85-0.95(m, 6H), 1.20-1.75(m, 46H), 2.0-2.1(m, 2H), 3.50-3.55(m, 2H), 3.80-3.85(m, 2H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.46 (s,2H), 4.50-4.65(m, 3H), 4.83(d, J=11Hz, 1H), 5.77(d, J=9Hz, 1H), 7.25-7.40(m, 15H).
化合物7を用いて化合物8の合成と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR: 0.85-0.90(m, 6H), 1.26-1.70(m, 50H), 2.00-2.05(m, 2H), 3.49-3.54(m, 2H), 3.79-3.83(m, 2H), 4.22-4.28(m, 2H), 4.45(s, 1H), 4.49-4.54(m, 2H), 4.59(d, J=12Hz, 1H), 4.82(d, J=12Hz, 1H), 5.76(d, J=9Hz, 1H), 7.26-7.34(m, 15H).
化合物8(210mg)、Pd−C(10%, 60mg)、PdCl2(30mg)の酢酸エチル(10ml)混合物を水素雰囲気下、室温にて30分攪拌した。THF-EtOH(1/1;25ml)を加え、触媒を濾過後、溶媒を溜去した。得られた残渣のピリジン(1.7ml)混合物にトリフェニルメチルクロリド(587mg)、ジメチルアミノピリジン(20mg)を加え、40℃で9時間加熱攪拌した。減圧下ピリジンを溜去した後、フラッシュクロマトグラフィーにて精製し(塩化メチレン/アセトン=100/0から50/1のグラジエント溶出)、ジオール誘導体を含むフラクションを得た。溶媒を溜去後、得られた残渣に、ピリジン(2ml)ジメチルアミノピリジン(25mg)、ベンゾイルクロリド(200μl)を加え、40℃にて66時間攪拌した。溶媒を減圧下溜去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル=98/2から80/20のグラジエント溶出)、表題化合物128mgを得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.80-0.95(m, 6H), 1.20-1.45(m, 44H), 1.5-2.0(m, 4H), 2.1-2.3(m, 2H), 3.25-3.35(m, 2H), 4.55-4.65(m, 1H), 5.30-5.35(m, 1H), 5.79(dd, J=2Hz and 9Hz, 1H), 5.99(d, J=9Hz, 1H), 7.05-7.35(m, 15H), 7.35-7.60(m,6H), 7.88(d, J=7Hz, 2H), 7.95-8.0(m, 2H).
化合物9を用いて、化合物11の合成と同様の操作を行い表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.85-0.95(m, 6H), 1.20-1.50(m, 42H), 1.55-1.75(m, 2H), 1.80-1.95(m, 2H), 2.1-2.3(m, 2H), 3.30-3.40(m, 2H), 4.55-4.65(m, 1H), 5.35-5.40(m, 1H), 5.82(dd, J=2Hz and 9Hz, 1H), 6.13(d, J=9Hz, 1H), 7.05-7.65(m, 21H), 7.89(d, J=8Hz, 2H), 7.96(d, J=8Hz, 2H).
化合物10を用いて、化合物11の合成と同様の操作を行い表題化合物を得た。
1H-NMR: 0.82-0.90(m, 6H), 1.26-1.41(m, 46H), 1.60-1.65(m, 2H), 1.74-1.89(m, 2H), 2.14-2.24(m, 2H), 3.27-3.35(m, 2H), 4.56-4.60(m, 1H), 5.34-5.40(m, 1H), 5.79(dd, J=3Hz and 9Hz, 1H), 5.99(d, J=9Hz, 1H), 7.11-7.69(m, 21H), 7.89(d, J=7Hz, 2H), 7.96(d, J=7Hz, 2H).
化合物11(128mg)の塩化メチレン/メタノール(2/1)(1.8ml)溶液に、p-トルエンスルホン酸1水和物(14mg)を加え、30℃にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を溜去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル=85/15から50/50のグラジエント溶出)、表題化合物54mgを得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.85-0.95(m, 6H), 1.20-1.50(m, 44H), 1.60-1.75(m, 2H), 1.95-2.10(m, 2H), 2.29(t, J=8Hz, 2H), 2.70-2.75(m, 1H), 3.6-3.7(m, 2H), 4.35-4.45(m, 1H), 5.35-5.45(m, 2H), 6.33(d, J=9Hz, 1H), 7.38(t, J=8Hz, 2H), 7.50-7.60(m, 3H), 7.64(t, J=7Hz, 1H), 7.95-8.00(m, 2H), 8.05-8.10(m, 2H).
化合物12を用いて化合物14の合成と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.88(t, J=7Hz, 3H), 0.97 (t, J=7Hz, 3H), 1.20-1.75(m, 44H), 2.0-2.1(m, 2H), 2.30(t, J=8Hz, 2H), 3.6-3.7(m,2H), 4.35-4.45(m, 1H), 5.35-5.45(m, 2H), 6.38(d, J=9Hz, 1H), 7.38(t, J=8Hz, 2H), 7.45-7.70(m, 3H), 7.95 (d, J=7Hz, 2H), 8.05-8.10(m, 2H).
化合物13を用いて化合物14の合成と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.85-0.90(m, 6H), 1.26-1.48(m, 46H), 1.65-1.72(m, 2H), 1.89-2.10(m, 2H), 2.29(t, J=8Hz, 2H), 2.74-2.77(m, 1H), 3.58-3.68(m, 2H), 4.36-4.41(m, 1H), 5.36-5.43(m, 2H), 6.34(d, J=9Hz, 1H), 7.38(t, J=7Hz, 2H), 7.48-7.55(m, 3H), 7.64 (t, J=7 Hz, 1H), 7.95(d, J=7Hz, 2H), 8.06(d, J=7Hz, 2H).
化合物14(54mg)、塩化第1スズ(38mg)、過塩素酸銀(46mg)、モレキュラーシーブ(4A, 270mg)のTHF(2ml)混合物を室温にて1時間攪拌した。これに、テトラ-O-ベンジルガラクトシル フルオリド(70mg)を加えて、2.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加えて分液操作を行い、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン/酢酸エチル=95/5から75/25のグラジエント溶出)、表題化合物45mgを得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.75-0.90(m, 6H), 1.15-1.45(m, 44H), 1.55-1.70(m, 2H), 1.80-1.85(m, 2H), 2.16(t, J=7Hz, 2H), 3.30-3.35(m, 1H), 3.50-3.55(m, 1H), 3.6-3.65(m, 1H), 3.8-4.1(m, 5H), 4.40-4.90(m, 10H), 5.35-5.45(m, 1H), 5.70(dd, J=10Hz and 3Hz, 1H), 7.01(d, J=9Hz, 1H), 7.15-7.60(m, 26H), 7.90-7.95(m, 2H), 8.00-8.05(m, 2H).
化合物15を用い化合物17の合成と同様の操作を行い表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.85-0.90(m, 6H), 1.15-1.50(m, 42H), 1.55-1.70(m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.15(t, J=7Hz, 2H), 3.30-3.35(m, 1H), 3.50-3.55(m, 1H), 3.6-3.65(m, 1H), 3.8-3.9(m, 2H), 3.95-4.05(m, 2H), 4.05-4.15(m, 1H), 4.40-4.90(m, 10H), 5.40-5.45(m, 1H), 5.69(dd, J=10Hz and 3Hz, 1H), 6.93(d, J=9Hz, 1H), 7.15-7.65(m, 26H), 7.92(d, J=7Hz, 2H), 8.03 (d, J=7Hz, 2H).
化合物16を用い化合物17の合成と同様の操作を行い表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.87-0.90(m, 6H), 1.25-1.37(m, 46H), 1.61-1.64(m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.16(t, J=7Hz, 2H), 3.30-3.35(m, 1H), 3.45-3.54(m, 1H), 3.60-3.64(m, 1H), 3.82-3.87(m, 2H), 3.94-4.10(m, 3H), 4.35-4.93(m, 10H), 5.39-5.43(m, 1H), 5.70(dd, J=9Hz and 3Hz, 1H), 7.01(d, J=9Hz, 1H), 7.16-7.38(m, 22H), 7.45(t, J=7Hz, 2H), 7.52(t, J=7Hz, 1H), 7.60(t, J=7Hz, 1H), 7.93(d, J=7Hz, 2H), 8.03 (d, J=7Hz, 2H).
化合物17(45mg)、Pd-C(10%, 12mg)、PdCl2(12mg)の酢酸エチル(3ml)混合物を水素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。触媒をろ別した後、溶媒を減圧下溜去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(アセトン/ヘキサン=2/3)、表題化合物24mgを得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.80-0.90(m, 6H), 1.20-1.50(m, 44H), 1.60-1.75(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.25-2.35(m, 3H), 2.68(s, 1H), 2.88(s, 1H), 3.43(br t, 1H), 3.65-4.05(m, 8H), 4.60(br t, 1H), 4.79(d, J=4Hz, 1H), 5.20-5.25(m, 1H), 5.77(dd, J=10Hz and 3Hz, 1H), 7.35-7.65(m, 7H), 7.90-7.95(m, 2H), 8.00-8.05(m, 2H).
化合物18を用い、化合物20の合成と同様の操作を行い表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3): 0.88(t, J=7Hz, 3H), 0.93(t, J=7Hz, 3H), 1.20-1.40(m, 41H), 1.4-1.55(m, 1H), 1.60-1.75(m, 2H), 1.85-2.00(m, 2H), 2.11(d. J=10Hz, 1H), 2.32(t, J=8Hz, 2H), 2.52(s, 1H), 2.64(s, 1H), 3.44(br t, 1H), 3.65-4.05(m, 8H), 4.60(br t, 1H), 4.80(d, J=4Hz, 1H), 5.25-5.30(m, 1H), 5.77(dd, J=10Hz and 3Hz, 1H), 7.35-7.65(m, 7H), 7.90-7.95(m, 2H), 8.00-8.05(m, 2H).
化合物19を用い、化合物20の合成と同様の操作を行い表題化合物を得た。
1H-NMR: 0.83-0.90(m, 6H), 1.25-1.32(m, 46H), 1.68-1.73(m, 2H), 2.27-2.47(m, 3H), 2.67(s, 1H), 2.87(s, 1H), 3.43(t, J=7Hz, 1H), 3.66-4.01(m, 8H), 4.59(t, J=10Hz, 1H), 4.79((d, J=4Hz, 1H), 5.21-5.25(m, 1H), 5.77(dd, J=3Hz and 10Hz, 1H), 7.37-7.65(m, 7H), 7.91(d, J=7Hz, 1H), 8.01(d, J=7Hz, 1H).
化合物20(24mg)のMeOH-THF(1/1, 1.8ml)混合溶液に室温にて、1M−ナトリウムメトキシド・メタノール溶液(250μl)を加え30分攪拌した。これにAG 50Wx8(H+型)(430mg)を加えて10分攪拌の後、樹脂をろ別した。溶媒を溜去し、得られた残渣を少量のMeOHで洗った後、窒素ガス気流にて乾燥して表題化合物15mgを得た。
1H-NMR(Pyridine-d5): 0.80-0.90(m, 6H), 1.15-1.45(m, 42H), 1.55-1.70(m, 1H), 1.75-1.90(m, 4H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.42(t, J-7Hz, 2H), 3.20(br t, 1H), 4.30(br s, 1H) 4.35-4.50(m, 4H), 4.50-4.60(m, 2H), 4.60-4.70(m, 2H), 5.20-5.30(m, 1H), 5.57(d, J=4Hz 1H), 6.00-6.10(m, 1H), 6.3 (br s, 1H), 6.4 (br d, 1H), 6.55(br s, 1H), 6.65(br s, 1H), 6.95(br s, 1H), 8.43(d, J=8Hz, 1H). MS (ESI) m/z:690.5 (M+H+).
化合物21を用いて化合物23の合成と同様の操作を行い表題化合物を得た。
1H-NMR(Pyridine-d5): 0.87(t, J=7Hz, 3H), 0.95 (t, J=7Hz, 3H), 1.15-1.40(m, 40H), 1.57-1.75(m, 1H), 1.75-1.90(m, 4H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.42(t, J=7Hz, 2H), 4.3(br s, 2H), 4.35-4.45(m, 4H), 4.45-4.57(m, 2H), 4.57-4.70(m, 2H), 5.20-5.30(m, 1H), 5.56(d, J=4Hz, 1H), 6.00-6.05(m, 1H), 6.25(br s, 1H), 6.4(br d, 1H), 6.5(br s, 1H), 6.6(br s, 1H), 6.9(br s, 1H), 8.38(d. J=8Hz, 1H). MS (ESI) m/z:676.4 (M+H+).
化合物22を用いて化合物23の合成と同様の操作を行い化合物25(下記構造式(化3)で表される。)を得た。
化合物7とノナコサン酸から、化合物8、14、17、20、23の合成と同様の操作を連続して行い、表題化合物を得た。
TLC:Rf = 0.25 (CH2Cl2:MeOH=10:1). 1H-NMR(CDCl3:CD3OD=3:1): 7.34 (br s, 1H), 4.91 (d, 1H, J=3.5Hz), 4.17 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 6H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.21 (t, 2H, J=7.7Hz), 1.67-1.26 (m, 60H), 0.91-0.87 (m, 6H). MS (FAB) m/z: 774 (M+).
化合物7とオクタコサン酸から、化合物8、14、17、20、23の合成と同様の操作を連続して行い、表題化合物を得た。
TLC:Rf = 0.24 (CH2Cl2:MeOH=10:1). 1H-NMR(CDCl3:CD3OD=3:1): 4.92 (d, 1H, J=3.7Hz), 4.20-4.19 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.81-3.67 (m, 6H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.20 (t, 2H, J=7.7Hz), 1.67-1.26 (m, 58H), 0.91-0.86 (m, 6H). MS (FAB) m/z: 760 (M+).
化合物7とヘプタコサン酸から、化合物8、14、17、20、23の合成と同様の操作を連続して行い、表題化合物を得た。
TLC:Rf = 0.25 (CH2Cl2:MeOH=10:1). 1H-NMR(Pyridine-d5): 8.43 (d, 1H, J=8.5Hz), 5.56 (d, 1H, J=3.7Hz), 5.25 (m, 1H), 4.7-4.6 (m, 2H), 4.54 (d, 1H, J=3.0Hz), 4.50 (t, 1H, J=6.0Hz), 4.45-4.3 (m, 4H), 4.3-4.2 (m, 2H), 2.42 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.3-2.15 (m, 1H), 1.9-1.75 (m, 4H), 1.7-1.55 (m, 1H), 1.4-1.15 (m, 56H), 0.85 (t, 3H, J=6.7Hz), 0.78 (t, 3H, J=7.1Hz). MS (FAB) m/z: 747 (M+H+).
化合物7とセロチン酸から、化合物8、14、17、20、23の合成と同様の操作を連続して行い、表題化合物を得た。
TLC:Rf = 0.20 (CH2Cl2:MeOH=6:1). 1H-NMR(Pyridine-d5): 8.44 (d, 1H, J=8.4Hz), 5.56 (d, 1H, J=3.7Hz), 5.50-5.19 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 2H), 4.54 (d, 1H, J=3.1Hz), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 4H), 4.31-4.23 (m, 2H), 2.43 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.92-1.73 (m, 4H), 1.70-1.53 (m, 1H), 1.38-1.15 (m, 54H), 0.85 (t, 3H, J=6.7Hz), 0.73 (t, 3H, J=7.0Hz). MS (FAB) m/z: 732 (M+).
化合物7とペンタコサン酸から、化合物8、14、17、20、23の合成と同様の操作を連続して行い、表題化合物を得た。
TLC:Rf = 0.53 (CH2Cl2:MeOH=6:1). 1H-NMR(CDCl3:CD3OD=3:1): 4.92 (d, 1H, J=3.3Hz), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 6H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.21 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.62-1.26 (m, 52H), 0.90-0.85 (m, 6H). MS (FAB) m/z: 719 (M+H+).
化合物7とトリコサン酸から、化合物8、14、17、20、23の合成と同様の操作を連続して行い、表題化合物を得た。
TLC:Rf = 0.51 (CHCl3:MeOH=4:1). 1H-NMR(CDCl3:CD3OD=3:1): 4.91 (d, 1H, J=3.1Hz), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.81-3.63 (m, 6H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.21 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.61-1.25 (m, 48H), 0.90-0.85 (m, 6H). MS (FAB) m/z: 690 (M+).
化合物7とドコサン酸から、化合物8、14、17、20、23の合成と同様の操作を連続して行い、表題化合物を得た。
TLC:Rf = 0.47 (CH2Cl2:MeOH=5:1). 1H-NMR(CDCl3:CD3OD=3:1): 4.90 (d, 1H, J=3.0Hz), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.96-3.92 (m,1H), 3.91 (dd, 1H, J=10.5Hz and 4.0Hz), 3.82-3.65 (m,6H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.22 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.70-1.21 (m, 46H), 0.90-0.85 (m, 6H). MS (FAB) m/z: 676 (M+).
化合物7とヘネイコサン酸から、化合物8、14、17、20、23の合成と同様の操作を連続して行い、表題化合物を得た。
TLC:Rf = 0.33 (CH2Cl2:MeOH=6:1). 1H-NMR(CDCl3:CD3OD=3:1): 8.05 (d, 1H, J=7.9Hz), 4.92 (d, 1H, J=3.3Hz), 4.22 (m, 1H), 3.96 (m,1H), 3.90 (dd, 1H, J=10.5Hz and 4.1Hz), 3.81-3.69 (m,6H), 3.55 (m, 2H), 2.22 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.68-1.62 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 40H), 0.90-0.87 (m, 6H). MS (FAB) m/z: 662 (M+H+).
化合物7とアラキジン酸から、化合物8、14、17、20、23の合成と同様の操作を連続して行い、表題化合物を得た。
TLC:Rf = 0.33 (CH2Cl2:MeOH=6:1). 1H-NMR(CDCl3:CD3OD=3:1): 4.86 (d, 1H, J=3.4Hz), 4.16 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H, J=10.5Hz and 4.6Hz), 3.74-3.61 (m, 6H), 3.50 (m, 2H), 2.17 (t, 2H, J=7.9Hz), 1.62-1.56 (m, 4H), 1.25-1.21 (m, 38H), 0.85-0.81 (m, 6H). MS (FAB) m/z: 648 (M+H+).
TLC:Rf = 0.67 (t-BuOH:CH3OH:H2O=4:1:1). 1H-NMR(CDCl3:CD3OD:D2O=3:1:0.1): 5.10 (d, 1H, J=3.5Hz), 3.47-3.94 (m, 11H), 2.24 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.26-1.54 (m, 72H), 0.88 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 857.7 (M+H+).
TLC:Rf = 0.75 (CHCl3:MeOH=3:1). 1H-NMR(CDCl3:CD3OD=3:1): 4.90 (d, 1H, J=3.6Hz), 3.56-3.90 (m, 11H), 2.21 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.27-1.61 (m, 72H), 0.89 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 880.7 (M+Na+).
TLC:Rf = 0.48 (CHCl3:MeOH=7:1). 1H-NMR(CDCl3:CD3OD=3:1): 4.90 (d, 1H, J=3.3Hz), 3.42-3.95 (m, 9H), 2.19 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.27-1.62 (m, 72H), 0.89 (m, 6H). MS (MALDI) m/z: 820.74 (M+Na+).
上記の合成化合物の生物活性を以下の方法で評価した。
まず、合成糖脂質(化合物25及びα-GC(化合物36))を用いて、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の抑制の検討を行った。
6−8週齢の雌C57BL6J(B6)マウスにミエリン・オリゴデンドロサイト糖蛋白(MOG)の35−55残基に相当するペプチド(配列番号1)100μgを結核死菌(H37Ra)を併用下にエマルジョンとして尾根部に免疫した。同日に百日咳毒素200ngを尾静脈より、48時間後に百日咳毒素200ngを経腹腔的に投与してEAEを誘導し、臨床症状を観察するとともに、病理学的検討を行った。合成糖脂質は、経口投与(400ng/kg)を行った。コントロールにはDMSO(ジメチルスルホキシド)のみ投与した。
その結果を表1に示す。評価には下記の臨床スコア及び病理スコアを用いた。
臨床スコア 0:正常、1:尾のトーヌス低下、2:尾の下垂・歩行不安定、3:中等度後肢脱力、4:後肢完全脱力、5:四肢麻痺、6:死亡
病理スコア 0:正常、1:軟膜・軟膜下細胞浸潤、2:中等度血管周囲細胞浸潤、3:高度血管周囲細胞浸潤、4:脳実質細胞浸潤
次に、上記自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の抑制試験に記載の方法でEAEを誘導し、化合物25(100μg/kg)経腹腔投与によるEAE抑制効果を検討した。その結果を図3に示す。経腹腔投与でも経口投与と同様にEAE抑制効果がみられた。
次に、合成糖脂質(化合物25及びα−GC)及びDMSOを用いて、実験的自己免疫性能脊髄炎(EAE)の抑制の機序の検討を行った。
A)6−8週齢の雄C57BL6マウスにトリType IIコラーゲン100μgを結核死菌(H37Ra)を併用下にエマルジョンとして尾根部に免疫した。21日めに同様のエマルジョンを尾根部に追加免疫し、臨床症状を観察した。合成糖脂質は、追加免疫時から週2回経腹腔投与(500μg/kg)を行った。コントロールはDMSOのみ投与した。
臨床スコア 0:症状なし、1:四肢の指など小関節が1本のみ腫脹発赤、2:小関節2本以上、あるいは手首や足首などの比較的大きな関節が腫脹発赤、3:1本の手や足全体が腫脹発赤、4:1本の手や足の全体的腫脹が最大限に達していると判断したとき、とし、両手、両足の合計を点数とする。
B6マウスにおけるコラーゲン関節炎において化合物25投与で、疾患抑制効果がみられた。
症状出現後のコラーゲン関節炎において化合物25の投与で、疾患抑制効果がみられた。
従来の報告通り、α−GC投与ではINF−γとが優位に産生されるが、化合物25投与ではIL−4が優位に産生されることがわかった。
Claims (8)
- 前記R1がα―D−ガラクトピラノシルを表す請求項1に記載の糖脂質。
- 前記R3が−CH2−、又は−CH(OH)−CH2−を表し、xが10〜32である請求項2に記載の糖脂質。
- 前記R3が−CH(OH)−CH2−を表す請求項3に記載の糖脂質。
- 前記R2及びR4が水素原子を表し、xが11〜23であり、zが0である請求項1〜4のいずれか一項に記載の糖脂質。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の糖脂質を有効成分として含有する自己免疫疾患のための治療薬。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の糖脂質を有効成分として含有するTh1/Th2免疫バランスがTh1に偏向した疾患、またはTh1細胞が病態を悪化させる疾患の治療薬。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の糖脂質を有効成分として含有する選択的IL−4産生誘導剤。
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