CN102816189B - α-半乳糖神经酰胺衍生物、其药物可接受的盐、制备方法和含有其作为活性成分的用于免疫佐剂的药物组合物 - Google Patents

α-半乳糖神经酰胺衍生物、其药物可接受的盐、制备方法和含有其作为活性成分的用于免疫佐剂的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种新型α-半乳糖神经酰胺衍生物、其药物可接受的盐、其制备方法和含有其作为活性成分的用于免疫佐剂的药物组合物。其中α-GalCer的酰胺部分用三唑部分生物电子等排取代的衍生物将细胞因子分泌导向IL-4而不是IFN-γ，因此，可以用作IL-4调控的自身免疫性疾病的治疗剂，如1型糖尿病和多发性硬化症。

Description

α-半乳糖神经酰胺衍生物、其药物可接受的盐、制备方法和含有其作为活性成分的用于免疫佐剂的药物组合物
本申请是中国专利申请第200780048688.9号的分案申请，第200780048688.9号的专利申请其申请日是2007年12月27日，发明名称是“α-半乳糖神经酰胺衍生物、其药物可接受的盐、制备方法和含有其作为活性成分的用于免疫佐剂的药物组合物”。 
技术领域
本发明涉及α-半乳糖神经酰胺衍生物、其药物可接受的盐、其制备方法和含有其作为活性成分的用于免疫佐剂的药物组合物。更具体地说，本发明涉及能够将细胞因子释放导向IL-4而不是IFN-γ的α-半乳糖神经酰胺衍生物，由此可治疗IL-4调控的自身免疫性疾病，如1型糖尿病和多发性硬化症，还涉及其药物可接受的盐、其制备方法和含有其作为活性成分的用于免疫佐剂的药物组合物。 
背景技术
天然杀伤T(NKT)细胞是共表达αβT细胞受体(TCR)的T细胞子集，而且也表达通常与NK细胞相关的各种分子标记物。它们与传统的αβT细胞不同之处在于，TCR的多样性受到更大限制，不同之处还在于它们识别由主要组织相容性复合体(MHC)样分子(如CD1d分子，抗原提呈分子的CD1家族的一部分)而不是肽-MHC复合体所提呈的脂质和糖脂(Brigl,M等人,Annu.Rev.Immunol.,22:817-890,2004)。NKT细胞通过CD1d-TCR相互作用被APC刺激，并迅速产生大量主要是Th1或Th2型的细胞因子，如干扰素-γ(IFN-γ，Th1)和白细胞介素-4(IL-4，Th2)，它们在负责先天和适应性免疫应答的细胞的激活中发挥重要作用。众所周知的是，Th1/Th2细胞因子的平衡在编排免疫应答性能方面发挥重要作用(Chen等人,J.Immunol.,159:2240,1997；Wilson等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,100:10913,2003)。 
α-半乳糖神经酰胺(α-GalCer)是一种来自于海绵的Agelasphin提取物的经结构修饰的衍生物，首先被发现作为NKT(天然杀伤T细胞)的Vα14+T细胞受体的配体，并显示出高度有效的活性(Morita,M.等人,J.Med.Chem.38:2176-2187,1995)。自从发现起，就在NKT细胞的生物和药物性能方面对α-GalCer进行了最广泛的研究。它的许多衍生物已被合成并对构效关系(SAR)进行了评价(Savage,P.等人,Chem.Soc.Rev.,35:771-779,2006)。对于α-GalCer的糖部分的SAR研究揭示出，半乳糖基在通过α-GalCer/CD1d/TCR相互作用的NKT细胞的激活中发挥重要作用。发现α-异头键结构完全允许α-GalCer作为一种有效的和有效率的NKT细胞的配体(Kawano,T.等人,Science,278:1626-1629,1997)。此外，据报道，鉴于糖部分2位的氢氧根基团对于通过TCR识别NKT细胞最负责任，因此可以对3和6位的氢氧根基团进行化学修饰(Barbieri,L.等人,Eur.J.Org.Chem.,468-473,2004)。 
在脂肪酸链中以及在鞘氨醇中的修饰可能会使糖脂-CD1d复合体的稳定性发生变化，从而影响细胞因子分泌。例如，与α-GalCer相比，PBS-25(一种具有较短脂肪酸链的α-GalCer变体)诱导分泌更大量的Th2-细胞因子(Goff，R.D.等人,J.Am.Chem.Soc.,126:13602-13603,2004)。从植物鞘氨醇的脂肪酸链除去9个碳增加了NKT细胞的Th2-细胞因子释放的相对量(Miyamoto,K.等人,Nature,413:531-534,2001)，并且脂肪酸链中存在的芳香环导致Th1细胞因子分泌增加(Fujio,M.等人,J.Am.Chem.Soc.,128:9022-9023,2006)。有趣的是，用CH2取代α-GalCer的异头位置的氧原子改变了细胞因子分泌的方式。动物试验表明，α-GalCer的这些C-糖苷类似物可以强烈地诱导NKT细胞中Th1-细胞因子的分泌(Frank,R.W.等人,Acc.Chem.Res.,39:692-701,2006)。 
近来，已经通过α-GalCer-CD1d复合体的X射线晶体结构确定了α-GalCer的SAR(Zajonc,D.M.等人,Nat.Immunol.,6:810-818,2005)，表明α-GalCer脂肪酸链精确地嵌合到CD1d的两个疏水槽中。CD1d的表面残基与半乳糖和鞘氨醇的氢氧根基团之间的氢键被认为在保持TCR识别所必须的α-GalCer的精确位置和方向方面发挥关键作用。人的CD1d和α-GalCer的复合体的晶体结构证实了α-GalCer的酰胺基团没有与CD1d 的表面残基形成氢键(Koch,M.等人,Nat.Immunol.,6:819-826,2005)。在鼠科动物的CD1d和PBS-25的复合体的晶体结构中，看到PBS-25酰胺的NH与CD1d的α2螺旋结构形成氢键，但是酰胺的羰基没有，表明α-GalCer的酰胺基团除了在确定脂肪酸链的三维位置方面发挥结构性作用之外，还可能是与NKT细胞的TCR接触的识别目标。 
迄今所报道的α-GalCer变体可以分为三组：鞘氨醇部分中的修饰；脂肪酸链中的修饰；和糖部分中的修饰。在本发明之前没有报道过在α-GalCer的酰胺部分中的部分修饰。由于酰胺基团用于在结合位置形成氢键，因而α-GalCer酰胺部分的生物电子等排取代可以提供关于NKT细胞的生物特性的有趣信息。由于等排物不同的电子和空间性质，对酰胺部分的修饰导致糖脂-CD1d复合体稳定性以及糖头部在结合槽中的位置变化，从而造成发展具有更有效抗原性的半乳糖神经酰胺的可能性。此外，预期生物电子等排取代对α-GalCer的代谢具有影响，从而造成免疫应答的变化。 
在酰胺部分的各种生物等排物中，因为由Sharpless引入了“点击”化学(Click chemistry)，1,2,3-三唑化合物在药物发现方面已获得了越来越多的关注(Kolb,H.C.等人,Drug Discov.Today,8:1128-1237,2003，Kolb,H.C.等人,Angew.Chem.Int.Ed.,40:2004-2021,2001)。1,2,3-三唑化合物可以模拟酰胺键的拓扑和电子特征，从而提供牢固的结合单元。由于强的偶极矩原因，这些化合物能够积极地参与氢键和偶极-偶极相互作用。然而，与其他酰胺化合物相比，三唑化合物对于水解和氧化还原条件令人惊讶的稳定。迄今没有报道过在神经酰胺部分中引入1,2,3三唑。 
本发明人对药物有效改性的α-GalCer衍生物进行了深入和透彻的研究，结果发现，基于CD1d-α-GalCer复合体的晶体结构，用不同脂肪酸链长度的三唑对α-GalCer的酰胺部分进行生物电子等排取代，增加了释放的细胞因子的IL-4对IFN-γ的偏向，从而提出了本发明。 
发明内容
技术问题 
因此，本发明的目的是提供一种新型的α-半乳糖神经酰胺衍生物、其药物可接受的衍生物、其制备方法和含有其作为活性成分的用于免疫佐剂的药物组合物。 
技术方案 
为了实现上述目的，本发明提供一种新型的α-半乳糖神经酰胺衍生物、其药物可接受的衍生物、其制备方法和含有其作为活性成分的用于免疫佐剂的药物组合物。 
有益效果 
用三唑对α-GalCer的酰胺部分进行生物电子等排取代将细胞因子分泌导向IL-4而不是IFN-γ，因此，本发明的化合物可以用作IL-4调控的自身免疫性疾病的有效治疗剂，如1型糖尿病和多发性硬化症。 
附图说明
图1显示母体化合物α-GalCer和本发明的化合物对NKT杂交瘤细胞的刺激作用； 
图2显示当α-GalCer和本发明的化合物以32ng/ml的浓度单独使用时诱导的细胞因子分泌水平； 
图3显示以(a)125ng/mg和(b)2ng/ml的浓度单独使用时诱导的细胞因子分泌水平； 
图4显示α-GalCer和本发明的化合物诱导的IFN-γ分泌水平；和 
图5显示α-GalCer和本发明的化合物诱导的IL-4分泌水平。 
具体实施方式
根据本发明的一方面，本发明涉及一种以下化学式1代表的新型α-半乳糖神经酰胺衍生物。 
化学式1 
其中， 
A是三唑基团 或酰胺基团 和 
R是没有任何取代基或当A是三唑基团时具有至少一个取代基的C1~C35烷基，所述取代基是卤素、羟基、氨基、具有一个或多个C1~C20烷基的氨基、硫醇基、氰基、硝基、磺酰基、苯基、C1~C30烷氧基、C1~C30烷基、C1~C30卤代烷基、C1~C30羟基烷基、C1~C30烷氧基烷基、C5~C10芳基、C5~C10杂芳基、C5~C10芳基烷基或C5~C10杂芳基烷基；或 
R是当A是酰胺基团时具有至少一个取代基的C1~C35烷基，所述取代基是卤素、羟基、氨基、具有一个或多个C1~C20烷基的氨基、硫醇基、氰基、硝基、磺酰基、苯基、C1~C30烷氧基、C1~C30烷基、C1~C30卤代烷基、C1~C30羟基烷基、C1~C30烷氧基烷基、C5~C10芳基、C5~C10杂芳基、C5~C10芳基烷基或C5~C10杂芳基烷基。 
优选地，A是三唑基团或酰胺基团，R是没有任何取代基或当A是三唑基团时具有至少一个取代基的C1~C30烷基，所述取代基是卤素、羟基、氨基、具有一个或多个C1~C15烷基的氨基、硫醇基、氰基、硝基、磺酰基、苯基、C1~C20烷氧基、C1~C20烷基、C1~C20卤代烷基、C1~C20羟基烷基、C1~C20烷氧基烷基、C5~C8芳基、C5~C8杂芳基、C5~C8芳基烷基或C5~C8杂芳基烷基，或者R是当A是酰胺基团时具有至少一个取代基的C1～C30烷基，所述取代基是卤素、羟基、氨基、具有一个或多个C1~C15烷基的氨基、硫醇基、氰基、硝基、磺酰基、苯基、C1~C20烷氧基、C1~C20烷基、C1~C20卤代烷基、C1~C20羟基烷基、C1~C20烷氧基烷基、C5~C8芳基、C5~C8杂芳基、C5~C8芳基烷基或C5~C8杂芳基烷基。 
更优选地，A是三唑基团或酰胺基团，R是没有任何取代基或当A是三唑基团时具有至少一个取代基的C1~C25烷基，所述取代基是卤素、羟基、氨基、具有一个或多个C1~C10烷基的氨基、硫醇基、苯基、C1~C20 烷基、C1~C20卤代烷基或C1~C20羟基烷基，或者R是当A是酰胺基团时具有至少一个取代基的C1~C25烷基，所述取代基是卤素、羟基、氨基、具有一个或多个C1~C10烷基的氨基、硫醇基、苯基、C1~C20烷基、C1~C20卤代烷基或C1~C20羟基烷基。 
更优选地，A是三唑基团或酰胺基团，R是没有任何取代基或当A是三唑基团时具有至少一个取代基的C1~C25烷基，所述取代基是苯基，或者R是当A是酰胺基团时具有至少一个取代基的C1~C25烷基，所述取代基是卤素、羟基、氨基、硫醇基或具有一个或多个C1~C7烷基的氨基。 
在本发明关于化学式1的衍生物中，术语“烷基”包括直链或支链烷基。 
在化学式1的衍生物中，R在三唑基团的4位或在酰胺基团的羰基碳上取代。 
化学式1代表的新型α-半乳糖神经酰胺衍生物的具体例子包括： 
1)(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-2-(4-己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,4-二羟基十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇； 
2)(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-2-(4-庚基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,4-二羟基十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇； 
3)(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-2-(4-十六烷基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,4-二羟基十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇； 
4)(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-2-(4-二十三烷基-1H-1,2,3-三唑-1-基)十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇； 
5)(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-2-(4-二十四烷基-1H-1,2,3-三唑-1-基)十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇； 
6)(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-2-(4-二十五烷基-1H-1,2,3-三唑-1-基)十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇； 
7)(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-2-(4-(6-苯基己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇； 
8)(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-2-(4-(7-苯基庚基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇； 
9)(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-2-(4-(8-苯基辛基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇； 
10)11-氨基-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)十一烷酰胺； 
11)12-氨基-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)十二烷酰胺； 
12)N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-11-羟基十一烷酰胺； 
13)N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-12-羟基十二烷酰胺； 
14)8-(二庚基氨基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)辛酰胺； 
15)N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-11-(二戊基氨基)十一烷酰胺； 
16)11-(二庚基氨基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)十一烷酰胺； 
17)N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-11-巯基十一烷酰胺；和 
18)N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-二羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-12-巯基十二烷酰胺。 
化学式1的新型α-半乳糖神经酰胺衍生物可经由中间体制备，中间体的具体例子包括： 
19)1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-己基-1H-1,2,3-三唑； 
20)1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-庚基-1H-1,2,3-三唑； 
21)1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-十六烷基-1H-1,2,3-三唑； 
22)1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-二十三烷基-1H-1,2,3-三唑； 
23)1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-二十四烷基-1H-1,2,3-三唑； 
24)1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-二十五烷基-1H-1,2,3-三唑； 
25)1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-(6-苯基己基)-1H-1,2,3-三唑； 
26)1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-(7-苯基庚基)-1H-1,2,3-三唑； 
27)1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-(8-苯基辛基)-1H-1,2,3-三唑； 
28)(13S,14S,15R)-14,15-二(4-甲氧基苄氧基)-11-氧代-13-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)二十九烷基氨基甲酸苄酯； 
29)(14S,15S,16R)-15,16-二(4-甲氧基苄氧基)-12-氧代-14-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)三十烷基氨基甲酸苄酯； 
30)(13S,14S,15R)-1-(苄氧基)-14,15-二(4-甲氧基苄氧基)-13-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)二十九烷-11-酮； 
31)(14S,15S,16R)-1-(苄氧基)-15,16-二(4-甲氧基苄氧基)-14-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)三十烷-12-酮； 
32)N-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-8-(二庚基氨基)辛酰胺； 
33)N-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-11-(二戊基氨基)十一烷酰胺； 
34)N-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-11-(二庚基氨基)十一烷酰胺； 
35)(13S,14S,15R)-1-溴-14,15-二(4-甲氧基苄氧基)-13-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)二十九烷-11-酮； 
36)(14S,15S,16R)-1-溴-15,16-二(4-甲氧基苄氧 基)-14-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)三十烷-12-酮； 
37)(13S,14S,15R)-1-巯基-14,15-二(4-甲氧基苄氧基)-13-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)二十九烷-11-酮；和 
38)(14S,15S,16R)-1-巯基-15,16-二(4-甲氧基苄氧基)-14-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)三十烷-12-酮。 
化学式1的新型α-半乳糖神经酰胺衍生物可以是根据本发明的任何盐的形式，不论是否是药物可接受的。药物可接受的盐包括与药物或生理可接受的有机酸或无机酸形成的酸加成盐。适用的游离有机酸是羧酸、磷酸、磺酸、乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、天门冬氨酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、苯磺酸、2-萘磺酸、硫酸甲酯、硫酸乙酯和十二烷基硫酸酯。适用于本发明的无机酸的例子包括盐酸、硫酸、溴酸、亚硫酸和磷酸。 
此外，根据本发明的化学式1的新型α-半乳糖神经酰胺衍生物的水合物和溶剂化物也落入本发明的范围内。 
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种制备化学式1的新型α-半乳糖神经酰胺的方法。 
以下反应方案1所示的方法包括： 
使化学式2的化合物与炔化合物反应，得到化学式4的中间体(步骤1)；和 
用Pd(OH)2使所述中间体脱保护(步骤2)。 
反应方案1 
其中， 
A是三唑基团 
R1是化学式1定义的R，和 
Bn和PMB分别代表苄基和对甲氧基苄基。 
下面以逐步方式进一步阐明该方法。 
在步骤1中，化学式2的原料与炔化合物反应，得到根据化学式4的中间体。化学式2的化合物在0.2-0.5M叔丁醇/水(1:1，v/v)的溶剂混合物中、在1M抗坏血酸钠的存在下、在室温下与1-炔反应，合成化学式4的中间体。用乙酸乙酯萃取，浓缩，通过用己烷/乙酸乙酯洗脱进行硅胶柱色谱，得到纯形式的化学式4的中间体。化学式2的化合物，即半乳糖基-叠氮基-植物鞘氨醇，可以使用公知的5-步骤合成法从市售的D-核糖-植物鞘氨醇以高产率制备。 
在步骤2中，步骤1中制备的中间体与Pd(OH)2反应，除去保护基团。在乙醇/二氯甲烷(3:1，v/v)的0.01~0.1M混合溶剂中，所述中间体在氢气氛(1atm)中与Pd(OH)2在室温下反应5~8小时，合成脱保护的α-半乳糖神经酰胺衍生物。可以通过用己烷/乙酸乙酯洗脱进行硅胶柱色谱来纯化。 
此外，本发明涉及一种如以下反应方案2所示的制备化学式1的新型α-半乳糖神经酰胺的方法，包括： 
使化学式3的化合物与羧酸化合物反应，得到化学式5的中间体(步 骤1)；和 
用Pd(OH)2使所述中间体脱保护(步骤2)。 
反应方案2 
其中， 
A是酰胺基团 
R1是化学式1定义的R， 
R2是容易转换成R1的取代基，其被诸如苄氧基羰基(Cbz)或苄基(Bn)等保护基团保护，和 
Bn和PMB分别代表苄基和对甲氧基苄基。 
下面以逐步方式进一步阐明该方法。 
在步骤1中，化学式3的原料与羧酸化合物反应，得到化学式5的中间体。化学式3的化合物在0.2-0.5M二氯甲烷溶剂中、在N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶的存在下、在室温下与羧酸反应，合成化学式5的中间体。通过用己烷/乙酸乙酯洗脱进行硅胶柱色谱，得到纯形式的化学式5的中间体。 
在步骤2中，步骤1中制备的中间体通过与Pd(OH)2反应进行脱保护。在乙醇/氯甲烷(3:1，v/v)的0.01~0.1M混合溶剂中，所述中间体在氢气氛(1atm)中与Pd(OH)2在室温下反应5~8小时，合成脱保护的α-半乳糖神经酰胺衍生物。可以通过用己烷/乙酸乙酯洗脱进行硅胶柱色谱来纯化。 
此外，本发明涉及一种如以下反应方案3所示的制备化学式1的新型α-半乳糖神经酰胺的方法，包括： 
使化学式3的化合物与羧酸化合物反应，得到化学式7的中间体(步骤1)； 
使化学式7的中间体与硫脲化合物反应，形成其中引入了硫醇基的化学式8的中间体(步骤2)；和 
用Pd(OH)2使所述中间体脱保护(步骤3)。 
反应方案3 
其中， 
A是酰胺基团 
R1与化学式1中定义的具有至少一个硫醇基取代基的R相同， 
R3是容易转换成R1的取代基，其具有可被硫脲取代的离去基团，如卤素，和 
Bn和PMB按反应方案1中定义的。 
下面以逐步方式进一步阐明该方法。 
在步骤1中，化学式3的原料与羧酸化合物反应，得到化学式7的中间体。化学式3的化合物在二氯甲烷溶剂中、在溴酸、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶的存在下、在室温下与羧酸反应，合成化学式5的中间体。 
在步骤2中，将硫醇基从硫脲引入化学式7的中间体中，得到化学式8的中间体。详细而言，化学式7的中间体在0.2~0.5M乙醇溶剂中回流2小时，然后缓慢加入5N氢氧化钠，以用硫醇基取代化学式7的中间体的卤素，如溴。通过用己烷/乙酸乙酯洗脱进行硅胶柱色谱，得到纯形式的化学式8的中间体， 
在步骤3中，在步骤1中制备的化学式8的中间体通过与Pd(OH)2反应进行脱保护。在乙醇/二氯甲烷(3:1，v/v)的0.01~0.1M混合溶剂中，所述中间体在氢气氛(1atm)中与Pd(OH)2在室温下反应5~8小时，合成脱保护的α-半乳糖神经酰胺衍生物。可以通过用己烷/乙酸乙酯洗脱进行硅胶柱色谱来纯化。 
根据本发明的另一方面，本发明提供一种细胞因子分泌抑制剂，其含有化学式1代表的α-半乳糖神经酰胺衍生物或其药物可接受的盐作为活性成分。 
根据本发明的另一方面，本发明提供一种用作免疫佐剂的药物组合物，其含有化学式1代表的α-半乳糖神经酰胺衍生物或其药物可接受的盐作为活性成分。 
α-半乳糖神经酰胺(α-GalCer)是一种从海绵得到的经结构修饰的糖脂，并已知是NKT(天然杀伤T细胞)的Vα14+T细胞受体的配体，且由CD1d-表达抗原提呈细胞(APC)所提呈(Kawano等人,Science,278:1626,1997)。一旦被激活，NKT细胞产生高水平的IFN-γ和IL-4，从而针对特定疾病或感染调控免疫应答(Chen等人,J.Immunol.,159:2240,1997；Wilson等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,100:10913，2003)。 
在以前的研究中，用全身性输送的疫苗评估α-GalCer的能力。据报道，α-GalCer用作针对感染(Gonzalez-Aseguinolaza等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,97:8461,2000；Gonzalez-Aseguinoalza等人,J.Exp.Med.,195:615,2002)、自身免疫性疾病(Laloux等人,J.Immunol.,166:3749,2001；Teige等人,J.Immunol.,172:186,2004)和肿瘤(Hermans等人,J.Immunol.,171:5140,2003；Fujii等人,J.Exp.Med.,199:1607,2003；Hayakawa等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,100:9464,2003)的有效佐剂。 
一旦被刺激，NKT杂交瘤细胞系产生IL-2，而NKT细胞产生各种细胞因子，包括IFN-γ(Th1)和IL-4(Th2)。因为通过生物拮抗作用和其间的平衡确定的Th1/Th2细胞因子产生比例在编排免疫应答性能方面发挥重要作用(Pai,E.等人,J.Immunol.,166:662-668,2001)，因此在本发明中用三唑1~6孵育NKT细胞富集的脾细胞，并量化共培养的上清液中的IFN-γ和IL-4(Fuii,S.等人,Nat.Immunol.3:867-874,2002)。 
如实验例1~3所阐明的那样，实施例4~6、10~12和14~18的具有长脂肪酸链的化合物当以高水平(100~500ng/mL)使用时，观察到允许产生比母体化合物α-GalCer更低水平的IL-2(图1a和图1b)。发现用三唑部分对α-GalCer的酰胺部分进行生物电子等排取代而得到的经修饰的衍生物将细胞因子分泌导向IL-4和IFN-γ之一。此外，本发明的衍生物的刺激作用取决于其脂肪酸链的长度。尤其是，具有长脂肪酸链的α-半乳糖神经酰胺衍生物表现出与由α-GalCer所获得的同样好的诱导细胞因子分泌的效果，与Th1细胞因子分泌相比更偏好诱导Th2细胞因子分泌。 
因此，根据本发明的α-半乳糖神经酰胺衍生物可以用作用于治疗自身免疫性疾病的细胞因子分泌抑制剂，如1型糖尿病和多发性硬化症，或用作有效治疗自身免疫性疾病的免疫佐剂的药物组合物的活性剂。 
根据本发明的化学式1的α-半乳糖神经酰胺衍生物可以经口服途径或非口服途径给予，包括粘膜、血管、肌肉等，可以常见的药用形式提供。通常与稀释剂或赋形剂组合配制，如填料、增稠剂、粘结剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等。用于口服给予本发明的化合物的固体制剂可以是片剂、丸剂、粉末、颗粒、胶囊等的形式。这些固体制剂与至少一种赋形剂组合配制，如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶。此外，还可以添加润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉等。用于口服给予的液体制剂包括悬浮液、内部使用的溶液、乳液、糖浆等。除了简单的稀释剂如水或液体石蜡之外，在口服给予本发明的化合物的液体制剂中可以含有各种赋形剂，如润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。此外，本发明的化合物的非口服剂型包括注射用无菌水溶液、非水溶液、悬浮液和乳液、冻干剂和栓剂。为进行注射，可以使用由丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和酯类(如油酸乙酯)制成的非水溶液和悬浮液。栓剂的基材包括 Witepsol、macrogol、Tween 61、可可油、月桂酸甘油三酯、甘油和甘油明胶。 
通过上面提到的给予途径，根据本发明的化学式1的α-半乳糖神经酰胺衍生物可以单独给予或者与抗原或其他免疫佐剂组合给予。在后一种情况下，化学式1的α-半乳糖神经酰胺衍生物可以与用其加载的树突状细胞或B细胞一起给予。 
根据本发明的另一方面，本发明提供一种口服或粘膜给予的疫苗，其含有本发明的用作免疫佐剂的药物组合物。 
根据本发明的化学式1的α-半乳糖神经酰胺衍生物可以以有效控制免疫应答的剂量给予。例如，化学式1的α-半乳糖神经酰胺衍生物可以每天一个剂量或多个剂量给予人类，每个剂量为1~250μg/天，优选2~50μg/天。 
通过以下实施例可以更好地理解本发明，这些实施例是说明性的，而不被解释为限制本发明。 
实施例1：α-半乳糖神经酰胺衍生物1 
步骤1.制备1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-己基-1H-1,2,3-三唑
在叔丁醇/水(1:1，0.2~0.5M)的混合溶剂中混合化学式2的化合物(1.0eq)和1-辛炔(1.5eq)，然后在室温下向其中加入0.5M硫化铜(II)(10mol%1-辛炔%)和1M抗坏血酸钠(40mol%1-辛炔)。在50°C下过夜搅拌后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用盐水洗涤。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，浓缩，通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂=己烷/乙酸乙酯，5:1或6:1)，得到目标化合物，无色油(120mg，77%-中间体19)。 
[α]24 D+20.5(c 1.1，CHCl3)； 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88(t，J=6.6Hz，3H)，1.26-1.57(m，40H)，2.56-2.63(m，2H)，3.16(m，1H)，3.44(m， 2H)，3.68(t，J=6.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.74(dd，J=3.0，9.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.89(d，J=2.1Hz，1H)，3.99(dd，J=3.9，9.9Hz，1H)，4.05(dd，J=3.9，5.7Hz，1H)，4.19(m，2H)，4.31(d，J=11.1Hz，2H)，4.33(d，J=11.7Hz，1H)，4.44(d，J=12.0Hz，2H)，4.47(d，J=10.8Hz，1H)，4.52(d，J=11.1Hz，1H)，4.55(d，J=12.0Hz，1H)，4.67(d，J=12.0Hz，1H)，4.68(d，J=12.0Hz，1H)，4.74(d，J=12.0Hz，1H)，4.81(d，J=3.6Hz，1H)，4.88(d，J=11.1Hz，1H)，4.94(m,1H)，6.81-6.86(m，4H)，7.12-7.36(m，24H)，7.46(s，1H)； 
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.0，14.1，22.5，22.6，25.4，25.5，29.0，29.3，29.4，29.6，29.7，31.6，31.9，55.16，55.19，61.9，67.3，68.8，69.7，71.4，72.8，73.0，73.4，74.66，74.69，76.2，78.2，78.9，79.1，98.8，113.7，113.8，121.7，127.3，127.4，127.47，127.52，127.57,127.63，127.8，128.1，128.16，128.23，128.29，128.32，129.49，129.53，129.9，130.3，137.9，138.4，138.5，138.6，147.7，159.1，159.3； 
HRMS(FAB)C76H102O10N3计算值：1216.7565([M+H]+)，实测值：1216.7572。 
步骤2.制备(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-2-(4-己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,4-二羟基十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
将步骤1中得到的化合物(1.0eq.)溶解在乙醇/二氯甲烷(3:1，0.01~0.1M)的混合溶剂中，然后向其中加入Pd(OH)2(500质量%)。将得到的反应混合物在1atm的氢气中在室温下搅拌5~8小时。通过Celite垫过滤金属催化剂之后，用乙醇/二氯甲烷(3:1)的溶液洗涤反应混合物。以1000rpm离心两轮10min后，浓缩上清液，真空干燥。浓缩物在己烷/乙酸乙酯(1:1)的混合溶剂中沉淀，得到目标化合物，白色蜡状固体(24mg，80%)。 
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ0.77(t，J=6.6Hz，3H)，0.85(t，J=6.9Hz，3H)，1.12-1.31(m，26H)，1.59-1.69(m，4H)，1.74-1.85(m，2H)，2.10-2.19(m，2H)，2.73(t，J=7.5Hz，2H)，4.15(m，1H)，4.34-4.53(m，6H)，4.64(dd，J=3.9，9.9Hz，1H)，4.72(dd，J=6.6，11.4Hz，1H)，4.97(dd，J＝ 4.5，11.4Hz，1H)，5.51(d，J=3.6Hz，1H)，6.00(td，J= 3.9，6.9Hz，1H)，8.27(s，1H)； 
13C NMR(75MHz，C5D5N)δ14.2，14.3，22.8，22.9，26.2，26.3，29.2，29.6，29.86，29.90，30.0，30.1，30.2，31.8，32.1，34.4，62.7，62.9，67.4，70.3，71.0，71.6，72.2，73.3，76.8，101.8，122.1，147.9； 
HRMS(FAB)C32H62O8N3计算值：616.4537([M+H]+)，实测值：616.4540。 
实施例2：制备α-半乳糖神经酰胺衍生物2 
步骤1.制备1-((2S，3S，4R)-34-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-庚基-1H-1,2,3-三唑
进行与实施例1的步骤1中相同的步骤，除了使用1-壬炔代替1-辛炔，得到目标化合物，无色油(83mg，75%)。 
[α]24 D+20.4(c 1.1，CHCl3)； 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(t，J=6.9Hz，3H)，0.89(t，J=6.9Hz，3H)，1.27-1.61(m，42H)，2.57-2.63(m，2H)，3.08(m，1H)，3.47(m，2H)，3.71(t，J=6.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，3.81(m，1H)，3.91(m，1H)，4.00(dd，J=3.6，9.9Hz，1H)，4.11(dd，J=3.6，6.3Hz，1H)，4.18(m，2H)，4.28(d，J=11.1Hz，1H)，4.35(d，J=12.0Hz，1H)，4.37(d，J=11.1Hz，1H)，4.45(d，J=11.1Hz，2H)，4.51(d，J=11.7Hz，1H)，4.54(d，J=11.7Hz，1H)，4.59(d，J=10.8Hz，1H)，4.65(d，J=11.7Hz，1H)，4.69(d，J=11.1Hz，1H)，4.77(d，J=12.0Hz，1H)，4.83(d，J=3.6Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.90(d，J=11.4Hz，1H)，6.82-6.86(m，4H)，7.16-7.37(m，24H)，7.40(s，1H)； 
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.0，14.1，22.6，22.7，25.4，25.5，29.1，29.31，29.34，29.5，29.6，29.7，31.7，31.9，55.19，55.22，62.0，67.3，68.8，69.7，71.5，72.8，73.0，73.37，73.42，74.7，76.2，78.3,78.9，79.1，98.8，113.7，113.8，121.8，127.3，127.46，127.49，127.54，127.6，127.7，127.8，128.15，128.18，128.25，128.31，128.34，129.5，129.6， 129.9，130.3，137.9，138.4，138.5，138.6，147.6，159.1，159.3； 
HRMS(FAB)C77H104O10N3计算值：1230.7722([M+H]+)，实测值：1230.7732。 
步骤2.制备(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-2-(4-庚基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,4-二羟基十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色蜡状固体(38mg，75%)。 
[α]25 D+20.4(c 1.2，吡啶)； 
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ0.80(t，J=6.9Hz，3H)，0.85(t，J=6.9Hz，3H)，1.14-1.38(m，28H)，1.60-1.70(m，4H)，1.74-1.85(m，2H)，2.10-2.19(m，2H)，2.74(t，J=7.8Hz，2H)，4.15(brt，J=6.6Hz，1H)，4.34-4.53(m，6H)，4.64(dd，J=3.9，9.9Hz，1H)，4.72(dd，J=6.6，11.7Hz，1H)，4.97(dd，J=4.2，11.4Hz，1H)，5.51(d，J=3.9Hz，1H)，6.00(td，J=3.9，6.9Hz，1H)，8.28(s，1H)； 
13C NMR(75MHz，C5D5N)δ14.2，14.3，22.85，22.92，26.2，26.3，29.3，29.5，29.6，29.9，30.0，30.1，30.2，31.9，32.1，34.4，62.7，62.9，67.4，70.3，71.0，71.6，72.2，73.3，76.8，101.8，122.1，147.9； 
HRMS(FAB)C33H64O8N3计算值：630.4693([M+H]+)，实测值：630.4709。 
实施例3：制备α-半乳糖神经酰胺衍生物3 
步骤1.制备1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-十六烷基-1H-1,2,3-三唑
进行与实施例1的步骤1中相同的步骤，除了1-十八炔用作1-炔，得到目标化合物，无色油(117mg，69%)。 
[α]24 D+20.0(c 1.2，CHCl3)； 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝6.9Hz，6H)，1.24-1.60(m，60H)，2.56-2.63(m，2H)，3.08(m，1H)，3.46(m，2H)，3.70(t，J=6.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，3.80(dd，J=2.7，10.2Hz，1H)，3.90(d，J=2.1Hz，1H)，4.00(dd，J=3.6，10.2Hz，1H)，4.10(dd，J=3.3，6.3Hz，1H)，4.20(m，2H)，4.28(d，J=11.1Hz，1H)，4.35(d，J=11.1Hz，1H)，4.36(d，J=11.1Hz，1H)，4.45(d，J=11.7Hz，2H)，4.51(d，J=11.7Hz，1H)，4.54(d，J=11.7Hz，1H)，4.58(d，J=10.5Hz，1H)，4.66(d，J=12.0Hz，1H)，4.69(d，J=11.7Hz，1H)，4.76(d，J=11.7Hz，1H)，4.83(d，J=3.6Hz，1H)，4.896(m，1H)，4.898(d，J=11.7Hz，1H)，6.81-6.86(m，4H)，7.15-7.37(m，24H)，7.41(s，1H)； 
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.1，22.6，25.4，25.6，29.3，29.38，29.44，29.5，29.6，29.7，31.9，55.1，55.2，61.9，67.3，68.8，69.7，71.4，72.8，72.9，73.4，73.7，76.2，78.2，78.9，79.0，98.8，113.6，113.8，121.7，127.3，127.4，127.46，127.51，127.6，127.7，128.1，128.15，128.22，128.29，128.31，129.49，129.54，129.9，130.3，137.9，138.4，138.5，138.6，147.8，159.1，159.3； 
HRMS(FAB)C86H122O10N3计算值：1356.9130([M+H]+)，实测值：1356.9163。 
步骤2.制备(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-2-(4-十六烷基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,4-二羟基十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色固体(24mg，73%)。 
m.p.162-164°C； 
[α]25 D+39.0(c 0.5，吡啶)； 
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ0.85(t，J＝6.9Hz，6H)，1.23-1.31(m，46H)，1.59-1.85(m，6H)，2.10-2.19(m，2H)，2.77(t，J=7.8Hz，2H)，4.15(br t，J=7.2Hz，1H)，4.34-4.53(m，6H)，4.64(dd，J=3.9，9.9Hz，1H)，4.72(dd，J=6.6，11.4Hz，1H)，4.98(dd，J＝4.5，11.4Hz，1H)， 5.51(d，J=3.9Hz，1H)，6.00(td，J=3.9，7.2Hz，1H)，8.29(s，1H)； 
13C NMR(75MHz，C5D5N)δ14.3，22.9，26.3，29.6，29.7，29.9，30.0，30.1，30.2，32.1，34.4，62.7，62.9，67.4，70.3，71.0，71.6，72.2，73.3，76.8，101.8，122.1，147.9； 
HRMS(FAB)C42H82O8N3计算值：757.6102([M+H]+)，实测值：756.6105。 
实施例4：制备α-半乳糖神经酰胺衍生物4 
步骤1.制备1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-二十三烷基-1H-1,2,3-三唑
进行与实施例1的步骤1中相同的步骤，除了1-二十五炔用作1-炔，得到目标化合物，无色油(94mg，72%)。 
[α]24 D+18.1(c 1.1，CHCl3)； 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，J=6.9Hz，6H)，1.27-1.57(m，74H)，2.60(m，2H)，3.09(m，1H)，3.46(m，2H)，3.70(t，J=6.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.79(s，3H)，3.80(dd，J=2.4，9.9Hz，1H)，3.90(m，1H)，4.00(dd，J=3.9，9.9Hz，1H)，4.10(dd，J=3.6，6.0Hz，1H)，4.18(m，2H)，4.28(d，J=11.1Hz，1H)，4.35(d，J=11.7Hz，1H)，4.36(d，J=10.8Hz，1H)，4.45(d，J=11.7Hz，2H)，4.51(d，J=11.7Hz，1H)，4.54(d，J＝11.7Hz，1H)，4.58(d，J=10.8Hz，1H)，4.66(d，J=11.7Hz，1H)，4.69(d，J=11.4Hz，1H)，4.76(d，J=11.7Hz，1H)，4.83(d，J=3.6Hz，1H)，4.895(m，1H)，4.896(d，J=11.4Hz，1H)，6.81-6.85(m，4H)，7.15-7.37(m，24H)，7.41(s，1H)； 
13C NMR (75MHz，CDCl3)δ14.1，22.7，25.4，25.5，29.3，29.4，29.5，29.7，31.9，55.17，55.21，62.0，67.3，68.8，69.7，71.5，72.8，73.0，73.37，73.41，74.7，76.2，78.3，78.9，79.1，98.8，113.7，113.8，121.8，127.3，127.46，127.48，127.53，127.6，127.6，127.8，128.1，128.17，128.24，128.30，128.33，129.5，129.6，129.9，130.3，137.9， 138.4，138.5，138.6，147.6，159.1，159.3； 
HRMS(FAB)C93H136O10N3计算值：1455.0226([M+H]+)，实测值：1455.0216。 
步骤2.制备(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-2-(4-二十三烷基-1H-1,2,3-三唑-1-基)十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色固体(18mg，75%)。 
m.p.163-165°C； 
[α]25 D+42.8(c 0.4，吡啶)； 
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ0.86(t，J=6.9Hz，6H)，1.23-1.40(m，60H)，1.59-1.85(m，6H)，2.10-2.19(m，2H)，2.77(t，J=7.5Hz，2H)，4.15(m，1H)，4.31-4.53(m，6H)，4.64(dd，J=3.9，9.9Hz，1H)，4.72(dd，J=6.9，11.4Hz，1H)，4.98(dd，J=4.5，11.4Hz，1H)，5.51(d，J=3.6Hz，1H)，6.00(td，J=3.9，6.9Hz，1H)，8.29(s，1H)； 
13C NMR(75MHz，C5D5N)δ14.3，22.9，26.3，29.6，29.7，29.9，30.0，30.2，32.1，34.4，62.7，62.9，67.4，70.3，71.0，71.6，72.2，73.3，76.8，101.8，122.1，147.9； 
HRMS(FAB)C49H96O8N3计算值：854.7197([M+H]+)，实测值：854.7212。 
实施例5：制备α-半乳糖神经酰胺5 
步骤1.制备1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-二十四烷基-1H-1,2,3-三唑
进行与实施例1的步骤1中相同的步骤，除了1-二十六炔用作1-炔，得到目标化合物，无色油(187mg，72%)。 
[α]24 D+17.9(c 1.2，CHCl3)； 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，J=6.9Hz，6H)，1.27-1.57(m，76H)，2.60(m，2H)，3.11(m，1H)，3.46(m，2H)，3.70(t，J=6.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，3.80(m，1H)，3.90(d，J=1.8Hz，1H)，3.99(dd，J=3.6，9.9Hz，1H)，4.09(dd，J=3.6，6.3Hz，1H)，4.18(m，2H)，4.29(d，J=11.4Hz，1H)，4.35(d，J=11.4Hz，2H)，4.45(d，J=11.7Hz，2H)，4.51(d，J=11.7Hz，1H)，4.53(d，J=11.7Hz，1H)，4.57(d，J=11.7Hz，1H)，4.66(d，J=12.0Hz，1H)，4.69(d，J=11.4Hz，1H)，4.76(d，J＝11.7Hz，1H)，4.82(d，J=3.6Hz，1H)，4.89(d，J=11.4Hz，1H)，4.90(m，1H)，6.82-6.86(m，4H)，7.15-7.37(m，24H)，7.42(s，1H)； 
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.1，22.6，25.4，25.6，29.30，29.31，29.36，29.43，29.5，29.59，29.64，29.7，31.9，55.11，55.14，61.8，67.3，68.8，69.6，71.4，72.7，72.9，73.4，74.7，76.2，78.2，78.8，79.0，98.7，113.6，113.7，121.6，127.3，127.4，127.49，127.54，127.6，127.7，128.11，128.13，128.2，128.26，128.29，129.48，129.52，129.9，130.2，137.9，138.4，138.5，138.6，147.8，159.1，159.2； 
HRMS(FAB)C94H137O10N3计算值：1468.0304(M+)，实测值：1468.0286。 
步骤2.制备(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-2-(4-二十四烷基-1H-1,2,3-三唑-1-基)十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色固体(31mg，77%)。 
m.p.167-169°C； 
[α]25 D+41.9(c 1.5，吡啶)； 
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ0.86(t，J=6.9Hz，6H)，1.24-1.38(m，62H)，1.56-1.83(m，6H)，2.10-2.21(m，2H)，2.76(t，J=7.5Hz，2H)， 4.13(m，1H)，4.32-4.51(m，6H)，4.61(dd，J=3.9，9.9Hz，1H)，4.69(dd，J=6.9，11.1Hz，1H)，4.95(dd，J=4.5，10.8Hz，1H)，5.48(d，J=3.6Hz，1H)，5.98(td，J=3.9，6.9Hz，1H)，8.27(s，1H)； 
13C NMR(75MHz，C5D5N)δ14.3，22.9，26.25，26.29，29.61，29.64，29.8，29.9，30.0，30.2，32.1，34.3，62.7，62.8，67.4，70.2，71.0，71.5，72.2，73.2，76.7，101.7，122.1，147.9； 
HRMS(FAB)C50H98O8N3计算值：868.7354([M+H]+)，实测值：868.7361。 
实施例6：制备α-半乳糖神经酰胺6 
步骤1.制备1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-二十五烷基-1H-1,2,3-三唑
进行与实施例1的步骤1中相同的步骤，除了1-二十七炔用作1-炔，得到目标化合物，无色油(98mg，73%)。 
[α]24 D+18.8(c 1.0，CHCl3)； 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，J=6.9Hz，6H)，1.28-1.59(m，78H)，2.61(m，2H)，3.09(m，1H)，3.48(m，2H)，3.72(t，J=6.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，3.81(m，1H)，3.90(m，1H)，4.01(dd，J=3.3，10.2Hz，1H)，4.11(dd，J=3.3，6.6Hz，1H)，4.19(m，2H)，4.28(d，J=11.1Hz，1H)，4.36(d，J=12.0Hz，1H)，4.38(d，J=11.4Hz，1H)，4.46(d，J=11.4Hz，2H)，4.52(d，J=11.7Hz，1H)，4.55(d，J=11.7Hz，1H)，4.60(d，J=11.1Hz，1H)，4.67(d，J=11.7Hz，1H)，4.71(d，J=11.7Hz，1H)，4.78(d，J=11.7Hz，1H)，4.84(d，J=3.9Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.91(d，J=11.4Hz，1H)，6.82-6.86(m，4H)，7.16-7.38(m，24H)，7.41(s，1H)； 
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.1，22.7，25.4，25.6，29.32，29.33，29.4，29.45，29.52，29.66，29.69，31.9，55.15，55.18，61.9，67.3，68.8，69.7，71.5，72.8，72.9，73.4，74.7，76.2，78.3，78.8，79.1，98.8，113.7， 113.8，121.7，127.2，127.3，127.4，127.46，127.51，127.56，127.62，127.7，128.1，128.15，128.23，128.29，128.32，129.49，129.54，129.9，130.3，137.9，138.4，138.5，138.6，147.8，159.1，159.3； 
HRMS(FAB)C95H140O10N3计算值：1483.0539([M+H]+)，实测值：1483.0570。 
步骤2.制备(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-2-(4-二十五烷基-1H-1,2,3-三唑-1-基)十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色固体(17mg，70%)。 
m.p.165-167°C； 
[α]25 D+35.8(c 0.6，吡啶)； 
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ0.86(t，J＝6.6Hz，6H)，1.24-1.34(m，64H)，1.59-1.85(m，6H)，2.10-2.19(m，2H)，2.77(t，J=7.5Hz，2H)，4.15(br t，J=6.9Hz，1H)，4.34-4.53(m，6H)，4.64(dd，J=3.9，9.9Hz，1H)，4.71(dd，J=6.6，11.4Hz，1H)，4.98(dd，J=4.2，11.4Hz，1H)，5.50(d，J=3.6Hz，1H)，6.00(td，J=3.9，6.9Hz，1H)，8.29(s，1H)； 
13C NMR(75MHz，C5D5N)δ14.3，22.9，26.3，29.6，29.7，29.8，29.9，30.0，30.2，32.1，34.4，62.7，62.9，67.4，70.3，71.0，71.6，72.2，73.3，76.8，101.8，122.1，147.9； 
HRMS(FAB)C51H100O8N3计算值：882.7510([M+H]+)，实测值：882.7508。 
实施例7：制备α-半乳糖神经酰胺衍生物7 
步骤1制备1-((2S，3S，4R)-34-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-(6-苯基己基)-1H-1,2,3-三唑
进行与实施例1的步骤1中相同的步骤，除了辛-7-炔基-苯用作1-炔，然后通过用4:1或3:1的己烷/乙酸乙酯混合物洗脱来进行硅胶柱色谱，得到目标化合物，白色蜡(230mg，88%)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，J=6.6Hz，3H)，1.26-1.63(m，34H)，2.54-2.62(m，4H)，3.08(m，1H)，3.46(m，2H)，3.70(t，J=6.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.81(dd，J=2.7，8.7Hz，1H)，3.89(d，J=1.2Hz，1H)，3.99(dd，J=3.9，9.9Hz，1H)，4.09(dd，J=3.3，6.6Hz，1H)，4.17-4.29(m，3H)，4.33(d，J=6.0Hz，1H)，4.37(d，J=5.1Hz，1H)，4.44(d，J=11.7Hz，2H)，4.50(d，J=7.2Hz，1H)，4.53(d，J=6.6Hz，1H)，4.57(d，J=10.5Hz，1H)，4.65(d，J=11.7Hz，1H)，4.68(d，J=11.7Hz，1H)，4.75(d，J=11.7Hz，1H)，4.83(d，J=3.3Hz，1H)，4.89(d，J=11.7Hz，2H)，6.80-6.86(m，4H)，7.13-7.36(m，29H)，7.39(s，1H)。 
步骤2.制备(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-2-(4-(6-苯基己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色蜡(20mg，80%)。 
1H NMR(300MHz，吡啶)δ0.84(t，J=6.8Hz，3H)，1.13-1.44(m，24H)，1.49-1.89(m，8H)，2.04-2.24(m，2H)，2.54(t，J=7.5Hz，2H)，2.73(m，2H)，4.16(m，1H)，4.35-4.78(m，7H)，5.52(d，J=3.8Hz，1H)，6.02(m，1H)，7.20-7.37(m，6H)。 
实施例8：制备α-半乳糖神经酰胺8 
步骤1.制备1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-(7-苯基庚基)-1H-1,2,3-三唑
进行与实施例1的步骤1中相同的步骤，除了壬-8-炔基-苯用作1- 炔，然后通过用4:1或3:1的己烷/乙酸乙酯混合物洗脱来进行硅胶柱色谱，得到目标化合物，白色蜡(130mg，85%)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，J=6.6Hz，3H)，1.13-1.58(m，36H)，2.54-2.62(m，4H)，3.08(m，1H)，3.46(m，2H)，3.71(t，J=6.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.81(dd，J=2.7，8.7Hz，1H)，3.91(d，J=2.4Hz，1H)，3.98(dd，J=3.6，9.9Hz，1H)，4.09(dd，J=3.3，6.6Hz，1H)，4.17-4.29(m，3H)，4.33(d，J=6.0Hz，1H)，4.37(d，J=5.1Hz，1H)，4.44(d，J=11.7Hz，2H)，4.50(d，J=7.2Hz，1H)，4.54(d，J=6.6Hz，1H)，4.58(d，J=10.8Hz，1H)，4.65(d，J=11.7Hz，1H)，4.69(d，J=11.7Hz，1H)，4.75(d，J=11.7Hz，1H)，4.83(d，J=3.6Hz，1H)，4.90(d，J=11.7Hz，2H)，6.81-6.86(m，4H)，7.14-7.37(m，29H)，7.40(s，1H)。 
步骤2.制备(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-2-(4-(7-苯基庚基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色蜡状固体(15mg，72%)。 
1H NMR(300MHz，吡啶)δ0.85(t，J=6.8Hz，3H)，1.11-1.42(m，26H)，1.49-1.89(m，8H)，2.03-2.25(m，2H)，2.54(t，J=7.5Hz，2H)，2.72(m，2H)，4.14(m，1H)，4.35-4.77(m，7H)，5.52(d，J=3.9Hz，1H)，6.02(m，1H)，7.21-7.37(m，6H)。 
实施例9：制备α-半乳糖神经酰胺9 
步骤1.制备1-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-4-(8-苯基辛基)-1H-1,2,3-三唑
进行与实施例1的步骤1中相同的步骤，除了壬-8-炔基-苯用作1-炔，然后通过用4:1或3:1的己烷/乙酸乙酯混合物洗脱来进行硅胶柱色 谱，得到目标化合物，白色蜡(80mg，82%)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，J=6.7Hz，3H)，1.15-1.60(m，38H)，2.58-2.64(m，4H)，3.10(m，1H)，3.49(m，2H)，3.73(t，J=6.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，3.84(dd，J=2.7，8.6Hz，1H)，3.92(d，J=1.8Hz，1H)，4.02(dd，J=3.9，9.9Hz，1H)，4.12(dd，J=3.3，6.6Hz，1H)，4.19-4.31(m，3H)，4.35(d，J=6.0Hz，1H)，4.38(d，J=5.1Hz，1H)，4.46(d，J=11.7Hz，2H)，4.52(d，J=7.2Hz，1H)，4.55(d，J=6.6Hz，1H)，4.58(d，J=10.5Hz，1H)，4.68(d，J=11.7Hz，1H)，4.70(d，J=11.7Hz，1H)，4.77(d，J=11.7Hz，1H)，4.84(d，J=3.3Hz，1H)，4.91(d，J=11.7Hz，2H)，6.83-6.88(m，4H)，7.17-7.39(m，29H)，7.42(s，1H)。 
步骤2.制备(2S,3R,4S,5R)-2-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-2-(4-(8-苯基辛基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)十八烷氧基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色固体(18mg，73%)。 
1H NMR(300MHz，吡啶)δ0.85(t，J=6.8Hz，3H)，1.13-1.44(m，28H)，1.49-1.89(m，8H)，2.06-2.25(m，2H)，2.54(t，J=7.5Hz，2H)，2.75(m，2H)，4.16(m，1H)，4.35-4.77(m，7H)，5.52(d，J=3.9Hz，1H)，6.02(m，1H)，7.19-7.37(m，6H)。 
实施例10：制备α-半乳糖神经酰胺衍生物10 
步骤1.制备苄基(13S,14S,15R)-14,15-二(4-甲氧基苄氧基)-11-氧代-13-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)二十九烷基氨基甲酸酯
在干的二氯甲烷(0.2~0.5M)溶液中混合化学式3的化合物(1.0eq)和11-苄氧基羰基氨基-十一酸(酸，1.2eq)，然后在室温下向其中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)和4-甲基氨基吡啶(0.1 eq)。在室温下搅拌1~2小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用盐水洗涤。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，浓缩，通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂=己烷/乙酸乙酯，3:1或2:1)，得到目标化合物，无色油(157mg，81%)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，J=6.6Hz，3H)，1.22-1.72(m，43H)，1.98(m，1H)，3.19(m，2H)，3.52(m，2H)，3.78(m，1H)，3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，3.87(dd，J=2.4，6.9Hz，1H)，3.93-4.21(m，6H)，4.22(m，1H)，4.38(d，J=4.8Hz，1H)，4.42(d，J=5.7Hz，1H)，4.51(d，J=10.8Hz，1H)，4.53(d，J=12.0Hz，1H)，4.58(d，J=4.2Hz，1H)，4.66(d，J=13.2Hz，1H)，4.73(d，J=9.9Hz，2H)，4.77(d，J=13.5Hz，1H)，4.84(d，J=11.7Hz，1H)，4.85(d，J=12.0Hz，1H)，4.91(d，J=3.6Hz，1H)，4.97(d，J=11.4Hz，1H)，5.13(s，2H)，6.15(d，J=8.7Hz，1H)，6.86(t，J=8.1Hz，4H)，7.26-7.43(m，29H)。 
步骤2.制备11-氨基-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)十一烷酰胺
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色固体(45mg，80%)。 
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ0.84(t，J=6.8Hz，3H)，1.08-1.43(m，36H)，1.62(m，1H)，1.75-2.01(m，5H)，2.23(m，1H)，2.58(m，2H)，3.25(t，J=7.5Hz，1H)，4.30-4.65(m，10H)，5.26(m，1H)，5.53(d，J=3.0Hz，1H)，9,16(d，J=10.8Hz，1H)。 
实施例11：制备α-半乳糖神经酰胺11 
步骤1.制备苄基(14S,15S,16R)-15,16-二(4-甲氧基苄氧基)-12-氧代-14-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)三十烷基氨基甲酸酯
进行与实施例10的步骤1中相同的步骤，除了12-苄氧基羰基氨基-十二酸用作酸，得到目标化合物，无色油(149mg，76%)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，J=6.6Hz，3H)，1.22-1.72(m，45H)，1.98(m，1H)，3.20(m，2H)，3.52(m，2H)，3.76(m，1H)，3.78(s，3H)，3.80(s，3H)，3.87(dd，J=2.7，6.9Hz，1H)，3.93-4.13(m，6H)，4.22(m，1H)，4.38(d，J=5.7Hz，1H)，4.42(d，J=6.6Hz，1H)，4.51(d，J=11.1Hz，1H)，4.53(d，J=11.7Hz，1H)，4.58(d，J=4.2Hz，1H)，4.66(d，J=13.8Hz，1H)，4.73(d，J=11.1Hz，2H)，4.77(d，J=11.4Hz，1H)，4.83(d，J=11.4Hz，1H)，4.85(d，J=12.0Hz，1H)，4.91(d，J=3.6Hz，1H)，4.97(d，J=11.7Hz，1H)，5.13(s，2H)，6.15(d，J=8.7Hz，1H)，6.87(t，J=8.4Hz，4H)，7.26-7.43(m，29H)。 
步骤2.制备12-氨基-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)十二烷酰胺
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色固体(50mg，86%)。 
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ0.84(t，J=6.8Hz，3H)，1.08-1.43(m，38H)，1.61(m，1H)，1.75-2.32(m，6H)，2.59(m，2H)，3.25(t，J=7.5Hz，1H)，4.30-4.61(m，10H)，5.24(m，1H)，5.53(d，J=3.4Hz，1H)，9,17(d，J=8.7Hz，1H)。 
实施例12：制备α-半乳糖神经酰胺12 
步骤1.制备(13S,14S,15R)-1-(苄氧基)-14,15-二(4-甲氧基苄氧基)-13-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)二十九烷-11-酮
进行与实施例10的步骤1中相同的步骤，除了11-苄氧基-十一酸用作酸，得到目标化合物，无色油(75mg，77%)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，J=6.6Hz，3H)，1.22-1.96(m，44H)，3.40-3.53(m，4H)，3.71(m，1H)，3.75(s，3H)，3.77(s，3H)，3.81(dd，J=2.4，6.9Hz，1H)，3.87-4.07(m，6H)，4.15(m，1H)，4.33 (d，J=7.8Hz，1H)，4.37(d，J=8.7Hz，1H)，4.43(d，J=9.9Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.51(d，J=9.3Hz，1H)，4.56(d，J=11.4Hz，1H)，4.65(d，J=11.7Hz，1H)，4.68(d，J=11.1Hz，1H)，4.72(d，J=12.0Hz，1H)，4.80(d，J=11.4Hz，1H)，4.81(d，J=11.7Hz，1H)，4.85(d，J=3.6Hz，1H)，4.92(d，J=11.7Hz，1H)，6.10(d，J=8.7Hz，1H)，6.82(m，4H)，7.21-7.38(m，29H)。 
步骤2.制备N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-11-羟基十一烷酰胺
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色蜡状固体(22mg，80%)。 
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ0.84(t，J=6.8Hz，3H)，1.12-1.48(m，36H)，1.59-1.76(m，6H)，2.24(m，1H)，2.50(t，J=7.5Hz，1H)，3.85(t，J=6.3Hz，2H)，4.30-4.69(m，10H)，5.26(m，1H)，5.55(d，J=3.9Hz，1H)，8.53(d，J=8.7Hz，1H)。 
实施例13：制备α-半乳糖神经酰胺13 
步骤1.制备(14S,15S,16R)-1-(苄氧基)-15,16-二(4-甲氧基苄氧基)-14-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)三十烷-12-酮
进行与实施例10的步骤1中相同的步骤，除了12-苄氧基-十二酸用作酸，得到目标化合物，无色油(70mg，81%)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，J=6.6Hz，3H)，1.21-1.96(m，46H)，3.39-3.59(m，4H)，3.71(m，1H)，3.74(s，3H)，3.77(s，3H)，3.80(dd，J=2.4，6.9Hz，1H)，3.87-4.07(m，6H)，4.15(m，1H)，4.33(d，J=7.8Hz，1H)，4.37(d，J=8.7Hz，1H)，4.43(d，J=10.2Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.51(d，J=8.1Hz，1H)，4.56(d，J=11.7Hz，1H)，4.65(d，J=11.1Hz，1H)，4.68(d，J=11.1Hz，1H)，4.75-4.82(m，3H)， 4.85(d，J=3.6Hz，1H)，4.92(d，J=11.7Hz，1H)，6.09(d，J=8.7Hz，1H)，6.82(m，4H)，7.20-7.38(m，29H)。 
步骤2.制备N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-12-羟基十二烷酰胺
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色蜡状固体(24mg，78%)。 
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ0.84(t，J=6.8Hz，3H)，1.15-1.51(m，38H)，1.58-1.89(m，6H)，2.24(m，1H)，2.52(t，J=7.5Hz，1H)，3.86(t，J=6.3Hz，2H)，4.28-4.69(m，10H)，5.26(m，1H)，5.55(d，J=3.9Hz，1H)，8.91(d，J=8.1Hz，1H)。 
实施例14：制备α-半乳糖神经酰胺16 
步骤1.制备N-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-8-(二庚基氨基)辛酰胺
进行与实施例10的步骤1中相同的步骤，除了8-二庚基氨基-辛酸用作酸，然后通过用15:1或10:1的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱来进行硅胶柱色谱，得到目标化合物，黄色油(120mg，90%)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，J=6.6Hz，9H)，1.22-2.04(m，60H)，2.91(m，4H)，3.40-3.53(m，3H)，3.67-3.82(m，2H)，3.75(s，3H)，3.77(s，3H)，3.89-4.07(m，4H)，4.16(m，1H)，4.33(d，J=7.8Hz，1H)，4.37(d，J=8.7Hz，1H)，4.43(d，J=10.8Hz，2H)，4.50(d，J=10.5Hz，1H)，4.56(d，J=11.7Hz，1H)，4.64-4.75(m，4H)，4.79(d，J=11.7Hz，1H)，4.80(d，J=11.4Hz，1H)，4.85(d，J=3.3Hz，1H)，4.91(d，J=11.4Hz，1H)，6.10(d，J=9.0Hz，1H)，6.82(m，4H)，7.21-7.38(m，24H)。 
步骤2.制备8-(二庚基氨基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)辛酰胺
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色蜡状固体(25mg，80%)。 
1H NMR(300MHz，吡啶)δ0.78-0.88(m，9H)，1.17-1.45(m，46H)，1.65(m，1H)，1.77(t，J=7.2Hz，2H)，1.93(m，6H)，2.27(m，1H)，2.45(td，J=7.2，2.1Hz，2H)，3.14(m，6H)，4.29-4.68(m，10H)，5.24(m，1H)，5.56(d，J=3.9Hz，1H)，8.67(d，J=8.7Hz，1H)。 
实施例15：制备α-半乳糖神经酰胺17 
步骤1.制备N-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-11-(二戊基氨基)十一烷酰胺
进行与实施例10的步骤1中相同的步骤，除了11-二戊基氨基-十一酸用作酸，然后通过用15:1或10:1的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱来进行硅胶柱色谱，得到目标化合物，黄色油(115mg，87%)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，J=6.6Hz，9H)，1.22-1.95(m，52H)，2.73(m，4H)，3.39-3.53(m，3H)，3.67-3.82(m，2H)，3.74(s，3H)，3.77(s，3H)，3.87-4.07(m，4H)，4.16(m，1H)，4.33(d，J=8.1Hz，1H)，4.36(d，J=9.0Hz，1H)，4.44(d，J=9.9Hz，1H)，4.47(d，J=10.2Hz，1H)，4.50(d，J=10.8Hz，1H)，4.56(d，J=11.1Hz，1H)，4.65(d，J=12.0Hz，1H)，4.67(d，J=11.1Hz，1H)，4.72(d，J=9.0Hz，2H)，4.79(d，J=9.0Hz，1H)，4.80(d，J=11.7Hz，1H)，4.85(d，J=3.6Hz，1H)，4.92(d，J=11.4Hz，1H)，6.07(d，J=J=8.4Hz，1H)，6.82(m，4H)，7.21-7.38(m，24H)。 
步骤2.制备N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-11-(二戊基氨基)十一烷酰胺
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色蜡状固体(23mg，84%)。 
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ0.78-0.87(m，9H)，1.18-1.48(m，44H)，1.66(m，1H)，1.78-1.98(m，8H)，2.27(m，1H)，2.46(t，J=7.5，2H)，3.08(m，5H)，4.29-4.69(m，10H)，5.27(m，1H)，5.57(d，J=3.9Hz，1H)，8.65(d，J=8.7Hz，1H)。 
实施例16：制备α-半乳糖神经酰胺18 
步骤1.制备N-((2S,3S,4R)-3,4-二(4-甲氧基苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-11-(二庚基氨基)十一烷酰胺
进行与实施例10的步骤1中相同的步骤，除了11-二庚基氨基-十一酸用作酸，然后通过用15:1或10:1的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱来进行硅胶柱色谱，得到目标化合物，黄色油(98mg，89%)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，J=6.6Hz，9H)，1.22-2.04(m，60H)，2.82(m，4H)，3.46(m，3H)，3.69-3.81(m，2H)，3.74(s，3H)，3.77(s，3H)，3.87-4.07(m，4H)，4.16(m，1H)，4.33(d，J=8.4Hz，1H)，4.36(d，J=9.6Hz，1H)，4.43(d，J=10.5Hz，1H)，4.47(d，J=9.9Hz，1H)，4.51(d，J=10.8Hz，1H)，4.56(d，J=11.4Hz，1H)，4.63-4.82(m，6H)，4.85(d，J=3.6Hz，1H)，4.91(d，J=11.4Hz，1H)，6.07(d，J=J=8.4Hz，1H)，6.82(m，4H)，7.20-7.38(m，24H)。 
步骤2.制备11-(二庚基氨基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)十一烷酰胺
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色蜡状固体(27mg，87%)。 
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ0.78-0.87(m，9H)，1.17-1.45(m，52H)， 1.65(m，1H)，1.75-1.98(m，8H)，2.26(m，1H)，2.48(t，J=7.5，2H)，3.15(m，5H)，4.29-4.69(m，10H)，5.25(m，1H)，5.56(d，J=3.6Hz，1H)，8.65(d，J=8.7Hz，1H)。 
实施例17：制备α-半乳糖神经酰胺14 
步骤1.制备(13S,14S,15R)-1-溴-14,15-二(4-甲氧基苄氧基)-13-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)二十九烷-11-酮
进行与实施例10的步骤1中相同的步骤，除了11-溴-十一酸用作酸，得到目标化合物，黄色油(143mg，92%)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，J=6.6Hz，3H)，1.15-1.60(m，38H)，1.78-1.85(m，4H)，1.91-1.97(m，2H)，3.48(m，3H)，3.71(t，J=4.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.77(s，3H)，3.81(dd，J=2.7，6.9Hz，1H)，3.87-4.07(m，6H)，4.16(m，1H)，4.33(d，J=11.1Hz，1H)，4.37(d，J=11.7Hz，1H)，4.44(d，J=10.8Hz，1H)，4.48(d，J=11.4Hz，1H)，4.51(d，J=11.1Hz，1H)，4.56(d，J=11.4Hz，1H)，4.65(d，J=11.7Hz，1H)，4.68(d，J=11.1Hz，1H)，4.73(d，J=12.0Hz，1H)，4.79(d，J=11.7Hz，2H)，4.86(d，J=3.6Hz，1H)，4.92(d，J=11.4Hz，2H)，6.13(d，J=8.4Hz，1H)，6.79-6.85(m，4H)，7.21-7.38(m，24H)。 
步骤2.制备(13S,14S,15R)-1-巯基-14,15-二(4-甲氧基苄氧基)-13-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)二十九烷-11-酮
将步骤1中制备的化合物和硫脲(1.5eq)加到干的乙醇(0.2~0.5M)溶剂中，回流2小时。向其中加入5N氢氧化钠，然后溶液再回流2小时，然后用1N盐酸中和。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用盐水洗涤。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，浓缩，通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂=己烷/乙酸乙酯，3:1或2:1)，得到目标化合物，无色油(120mg，80%)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，J=6.5Hz，3H)，1.20-1.96(m， 45H)，2.45(t，J=7.5Hz，1H)，3.46(m，4H)，3.71(m，1H)，3.75(s，3H)，3.77(s，3H)，3.80-4.07(m，7H)，4.17(m，1H)，4.33-4.42(m，2H)，4.47(d，J=9.6Hz，1H)，4.51(d，J=8.7Hz，1H)，4.56(d，J=11.7Hz，1H)，4.63-4.71(m，2H)，4.75(d，J=9Hz，2H)，4.79(d，J=11.7Hz，1H)，4.85(d，J=3.6Hz，1H)，4.91(d，J=11.4Hz，1H)，6.23(d，J=7.8Hz，1H)，6.82(m，4H)，7.20-7.38(m，24H)。 
步骤3.制备N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-11-巯基十一烷酰胺
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色蜡状固体(24mg，80%)。 
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ0.83(t，J=6.8Hz，3H)，1.11-1.52(m，36H)，1.58-1.96(m，6H)，2.02-2.29(m，2H)，2.56(t，J=6.9Hz，2H)，4.31-4.67(m，10H)，5.28(m，1H)，5.53(d，J=2.4Hz，1H)，9.10(d，J=7.8Hz，1H)。 
实施例18：制备α-半乳糖神经酰胺15 
步骤1.制备(14S,15S,16R)-1-溴-15,16-二(4-甲氧基苄氧基)-14-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)三十烷-12-酮
进行与实施例10的步骤1中相同的步骤，除了12-溴-十二酸用作酸，得到目标化合物，黄色油(120mg，95%)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，J=6.6Hz，3H)，1.14-1.61(m，40H)，1.77-1.87(m，4H)，1.92-1.97(m，2H)，3.48(m，3H)，3.72(t，J=4.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，3.81(dd，J=2.7，6.8Hz，1H)，3.89-4.10(m，6H)，4.15(m，1H)，4.33(d，J=11.2Hz，1H)，4.36(d，J=11.7Hz，1H)，4.46(d，J=10.5Hz，1H)，4.47(d，J=11.6Hz，1H)，4.51(d，J=11.1Hz，1H)，4.56(d，J=11.4Hz，1H)，4.66(d，J= 11.7Hz，1H)，4.68(d，J=11.1Hz，1H)，4.72(d，J=11.8Hz，1H)，4.80(d，J=11.7Hz，2H)，4.86(d，J=3.6Hz，1H)，4.91(d，J=11.4Hz，2H)，6.14(d，J=8.4Hz，1H)，6.81-6.87(m，4H)，7.19-7.37(m，24H)。 
步骤2.制备(14S,15S,16R)-1-巯基-15,16-二(4-甲氧基苄氧基)-14-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)三十烷-12-酮
按与实施例17的步骤2相似的方式使用步骤1中制备的化合物，得到目标化合物，无色油(110mg，77%)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(t，J=6.6Hz，3H)，1.20-1.97(m，47H)，2.49(t，J=7.2Hz，1H)，3.46(m，4H)，3.71(m，1H)，3.75(s，3H)，3.77(s，3H)，3.80-4.07(m，7H)，4.17(m，1H)，4.33-4.43(m，2H)，4.47(d，J=9.6Hz，1H)，4.51(d，J=8.7Hz，1H)，4.56(d，J=11.7Hz，1H)，4.65(d，J=11.7Hz，1H)，4.68(d，J=10.8Hz，1H)，4.73(d，J=10.8Hz，2H)，4.80(d，J=11.4Hz，1H)，4.85(d，J=3.6Hz，1H)，4.91(d，J=11.1Hz，1H)，6.15(d，J=8.4Hz，1H)，6.82(m，4H)，7.21-7.38(m，24H)。 
步骤3.制备N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-二羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-12-巯基十二烷酰胺
按与实施例1的步骤2相似的方式使用步骤1的化合物，得到目标化合物，白色蜡状固体(21mg，80%)。 
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ0.84(t，J=6.8Hz，3H)，1.09-1.48(m，38H)，1.54-1.96(m，6H)，2.04-2.29(m，2H)，2.56(t，J=6.9Hz，2H)，4.31-4.66(m，10H)，5.26(m，1H)，5.53(d，J=3.0Hz，1H)，9.10(d，J=8.1Hz，1H)。 
实验例1：测定对NKT杂交瘤细胞的刺激活性(Zhou等人,Science,306:1786-1789,2004) 
用不同浓度的α-GalCer或实施例中制备的α-GalCer衍生物孵育带有小鼠CD1d的大鼠嗜碱性白血病(RBL)细胞4小时。在通过用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤3次除去游离糖脂后，用DN32.D3NKT杂交瘤细胞孵育RBL细胞16小时。通过ELISA(酶联免疫吸附法)测定上清液中的IL-2分泌水平。 
如图1所示，IL-2的产生很大程度上受到脂肪酸链长度的影响。与α-GalCer相比，具有较短脂肪酸链的实施例1、2、7、8和9的化合物对于IL-2产生无效。具有中等脂肪酸链的衍生物3实际上在细胞因子产生中不活跃。在高浓度(100~500ng/mL)下，观察到具有长脂肪酸链的实施例4~6、10~12和14~18的衍生物诱导比α-GalCer更低水平的IL-2产生(图1(a)和1(b))。相比而言，低浓度(32ng/ml)的实施例5、11、12和16的衍生物显示出可与α-GalCer比拟的刺激作用。 
实验例2：评价小鼠脾细胞产生的细胞因子水平 
用不同浓度的α-GalCer或α-GalCer衍生物孵育来自初始C57BL/6小鼠的脾细胞72小时。通过ELISA测定上清液中的IFN-γ和IL-4分泌水平。 
图2和图3是显示从用α-GalCer或本发明化合物刺激的细胞所产生的细胞因子水平的图。它们表明与α-GalCer相比时本发明化合物的相对IFN-γ和IL-4产生水平。观察到本发明的化合物在NKT细胞的细胞因子应答中诱导Th2偏向。在相对较高浓度(125ng/mL或32ng/ml)下，本发明的化合物在IFN-γ产生方面比α-GalCer效力低(图2(a)、2(b)、3(a)和3(a))，而某些实施例(2、4和5)的化合物在高浓度(125ng/ml)下显示出与α-GalCer相等或更大的IL-4分泌(图3(a))。在较低浓度(32ng/mL或2ng/ml)下，除了实施例5、7和10~18衍生物之外的所有衍生物均诱导比α-GalCer更低水平的IFN-γ和IL-4产生(图2(a)和2(b))。实施例11、13和16的衍生物诱导比α-GalCer更多的IL-4产生(图3(b))。 
实验例3：体内检查IFN-γ和IL-4产生水平 
将α-GalCer或α-GalCer衍生物(1μg/小鼠)静脉注射进初始C57BL/6 小鼠中。通过ELISA测定各时间点的IFN-γ和IL-4的血清浓度。 
图4和图5分别显示经本发明的化合物刺激后IFN-γ和IL-4分泌水平。在给予α-GalCer或三唑化合物的小鼠中，观察到在给予后2小时内IL-4水平快速增加，而发现IFN-γ水平在给予后12小时到达峰值。在动物实验中，如图4(a)和4(b)所示，观察到具有短或中脂肪酸链的实施例1~3、7~9和16~18的化合物对于细胞因子分泌几乎是非刺激性的，而具有长链的实施例4~6、12、13和15的化合物引起了与α-GalCer相比相对较小的IFN-γ水平。此外，如图5(a)和5(b)所示，它们还诱导与α-GalCer相等或更大的IL-4分泌。 
综上所述，体外和体内实验的数据表明，本发明的长链化合物对于细胞因子产生具有与α-GalCer可比拟的刺激作用。然而，它们的细胞因子释放分布略微不同于母体α-GalCer。观察到它们使细胞因子分泌偏向Th2应答。 

Claims (8)

1.一种以下化学式1代表的α-半乳糖神经酰胺衍生物或其药物可接受的盐，
化学式1
其中，
A是酰胺基团和
R是具有至少一个取代基的C1～C25烷基，所述取代基是具有两个C1～C10烷基的氨基。
2.如权利要求1所述的α-半乳糖神经酰胺衍生物或其药物可接受的盐，其中所述α-半乳糖神经酰胺衍生物选自：
14)8-(二庚基氨基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)辛酰胺；
15)N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)-11-(二戊基氨基)十一烷酰胺；和
16)11-(二庚基氨基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-基)十一烷酰胺。
3.一种细胞因子分泌的调控剂，其含有权利要求1所述的化学式1代表的α-半乳糖神经酰胺衍生物或其药物可接受的盐作为活性成分。
4.一种用作免疫佐剂的药物组合物，其含有权利要求1所述的化学式1代表的α-半乳糖神经酰胺衍生物或其药物可接受的盐作为活性成分。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其对自身免疫性疾病具有治疗效果。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述自身免疫性疾病是1型糖尿病或多发性硬化症。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其可单独给予或与用其加载的树突状细胞或B细胞一起给予。
8.一种口服或粘膜疫苗，其含有权利要求4所述的药物组合物。
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