JP5167273B2 - αガラクトシルセラミド誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含む免疫補助用薬学的組成物 - Google Patents

αガラクトシルセラミド誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含む免疫補助用薬学的組成物 Download PDF

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Description

本発明は、αガラクトシルセラミド誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含む免疫補助用薬学的組成物に関するもので、特に、サイトカインＩＬ−４とＩＦＮ−γの中で一方に分泌を誘導することで、ＩＬ−４によって調節される１型糖尿病と多発性硬化症のような自己免疫疾患の有用な治療剤に使用することができるαガラクトシルセラミド誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その製造方法及び免疫補助用薬学的組成物に関するものである。
ナチュラルキラーＴ細胞（Ｎａｔｕｒａｌ Ｋｉｌｌｅｒ Ｔ，ＮＫＴ）は、一定の一つのαβ Ｔ細胞受容体（Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＴＣＲ）とナチュラルキラー（ＮＫ）細胞受容体をすべて発現する兔疫細胞であり、他のＴ細胞とは異なりＣＤ１ｄ分子のような類似主組織適合性複合体によって提示された糖脂質抗原を認識する（Ｂｒｉｇｌ，Ｍ等，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００４年，第２２巻，８１７−８９０頁（非特許文献１））。ＴＣＲに認知される糖脂質とＣＤ１ｄ複合体は、強力な信号を生成して、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ，Ｔｈ１）とインターロイキン−４（ＩＬ−４，Ｔｈ２）のような多量のＴｈ１及びＴｈ２サイトカインを生成する。このように分泌したサイトカインは、先天性及び誘導性免疫反応において関連細胞を活性化させるのに重要な役割を担当していて、ここで、サイトカインのＴｈ１及びＴｈ２の均衡は、目的とする免疫反応の性格を決定するのに重要な役割をすることが知られている（Ｃｈｅｎ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９７年，第１５９巻，２２４０頁（非特許文献２）；Ｗｉｌｓｏｎ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００３年，第１００巻，１０９１３頁（非特許文献３））。
αガラクトシルセラミド（α−ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ，α−ＧａｌＣｅｒ）は、元来海綿動物から抽出された糖脂質で、ＮＫＴ細胞のＶα１４＋ Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に対するリガンドで、ＮＫＴのＴＣＲに対するリガンドとしては、最初に発見されたものである。非常に強力な作用を示すαガラクトシルセラミドは、海洋自然物の一種であるアゲラスピン（ａｇｅｌａｓｐｈｉｎ）を構造的に変形させた誘導体である（Ｍｏｒｉｔａ，Ｍ．等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５年，第３８巻，２１７６−２１８７頁（非特許文献４））。α−ＧａｌＣｅｒは、その発見以来、ＮＫＴ細胞の生物学的及び薬理学的な部分において、最も広く研究が進行された価値ある化合物であり、α−ＧａｌＣｅｒが発表された以後、構造と活性の相関関係（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ；ＳＡＲ）を知るために多くの誘導体が合成されて、その価値が評価されている（Ｓａｖａｇｅ，Ｐ．，等，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２００６年，第３５巻，７７１−７７９頁（非特許文献５））。糖（ｓｕｇａｒ）部分（ｍｏｉｅｔｙ）に対するＳＡＲ研究を通じてα−ＧａｌＣｅｒがＣＤ１ｄに結合して、その複合体がＴＣＲを通じてＮＫＴ細胞を活性化するにおいて、ガラクトース基が重要な役割を担当するという事実が立証されたことがあり、α−アノマ−連結構造は、α−ＧａｌＣｅｒがＮＫＴ細胞に対する有力で効果的なリガンドとして作用することができる決定的な面であるという点が明らかにされたことがある（Ｋａｗａｎｏ，Ｔ．等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７年，第２７８巻，１６２６−１６２９頁（非特許文献６））。また、糖（ｓｕｇａｒ）の２番水酸基は、ＮＫＴ細胞のＴＣＲを通じた認識において最も重要な部分である一方、３番と６番水酸基は、化学的変形が適用され得るという事実が報告されたことがある（Ｂａｒｂｉｅｒｉ，Ｌ．等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４年，４６８−４７３頁（非特許文献７））。
スフィンコシン部分だけではなく脂肪酸鎖の変形は、おそらく糖脂質とＣＤ１ｄ複合体の安定性に変化をもたらしてサイトカイン分泌に影響を与えるものと考えられる。例えば、さらに短い脂肪酸鎖を有しているα−ＧａｌＣｅｒ誘導体であるＰＢＳ−２５は、α−ＧａｌＣｅｒと比較して相対的にＴｈ２−サイトカインをさらに多く分泌するように誘導する（Ｇｏｆｆ，Ｒ．Ｄ．等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００４年，第１２６巻，１３６０２−１３６０３頁（非特許文献８））。パイトスフィンコシン脂肪酸鎖の９個の炭素を除去すると、Ｔｈ２−サイトカインがさらに多く分泌される一方（Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｋ．等，Ｎａｔｕｒｅ，２００１年，第４１３巻，５３１−５３４頁（非特許文献９））、脂肪酸鎖に芳香性基を導入するとＴｈ１サイトカインの分泌がさらに増加される（Ｆｕｊｉｏ，Ｍ．等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００６年，第１２８巻，９０２２−９０２３頁（非特許文献１０））。興味深いことは、α−ＧａｌＣｅｒのアノマ−位置の酸素をＣＨ２に代えると、サイトカイン分泌様相も変化するということで、このようなα−ＧａｌＣｅｒのＣ−グリコシド類似化合物は、ＮＫＴ細胞でＴｈ１−サイトカインを強く誘導するという事実が、動物実験を通じて確認されたことがある（Ｆｒａｎｋ，Ｒ．Ｗ．等，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００６年，第３９巻，６９２−７０１頁（非特許文献１１））。
α−ＧａｌＣｅｒのＳＡＲは、最近報告されたα−ＧａｌＣｅｒとＣＤ１ｄ複合体のＸ線結晶構造によって確認されたことがあるが（Ｚａｊｏｎｃ，Ｄ．Ｍ．等，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００５年，第６巻，８１０−８１８頁（非特許文献１２））、その結晶構造は、α−ＧａｌＣｅｒの脂肪酸鎖がＣＤ１ｄの二つの疎水性ホーム部分に正確にぴったり合う状態を示していて、ＣＤ１ｄ表面残基とガラクトースとスフィンコシン塩基の水酸基間の相互水素結合作用は、α−ＧａｌＣｅｒがＴＣＲに認識されるために正確な位置と方向を維持するのにおいて重要な役割をすると判断することができる。ヒトのＣＤ１ｄとα−ＧａｌＣｅｒ複合体の結晶構造は、α−ＧａｌＣｅｒのアミド基がＣＤ１ｄの表面残基と水素結合をしないことが確認されたことがある（Ｋｏｃｈ，Ｍ．等，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００５年，第６巻，８１９−８２６頁（非特許文献１３））。一方、マウスＣＤ１ｄとＰＢＳ−２５複合体結晶構造で、ＰＢＳ−２５アミド基のＮＨがＣＤ１ｄのα２螺旋構造と水素結合を形成するとみられるが、アミドのカルボニル基は、水素結合を形成しない。このような特徴は、α−ＧａｌＣｅｒのアミド基が脂肪酸鎖の３次元的位置を決定する構造的役割のみならず、アミド部分がＮＫＴ細胞のＴＣＲと接して認識される部分である可能性もあるということを意味する。
今まで発表されたα−ＧａｌＣｅｒの誘導体は、変形された部分によってスフィンコシン部分変形、脂肪酸部分変形、糖部分変形誘導体などの３種グループに分けることができる。しかし、調査の結果、α−ＧａｌＣｅｒのアミド部分の変形は、まだその事例が報告されたことがない。アミド基は、結合位置で相互水素結合作用をするので、α−ＧａｌＣｅｒアミド部分の等価性変形（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）は、ＮＫＴ細胞の生物学的特徴を詳しくみるに際して興味深い情報を提供することができる。アミド部分の変形は、等価性系の互いに異なる電子的及び立体的特徴のため、糖脂質とＣＤ１ｄ複合体の安定性と結合ホーム部分に存在する糖の上部グループの位置を変更することができる。したがって、より有力な抗原性を有したガラクトシルセラミドを開発することができるだろう。さらには、等価的変形は、α−ＧａｌＣｅｒの体内代謝に影響を及ぼしてそれによる免疫反応に影響を及ぼすことが期待される。
アミド基に関して知られた等価性系の中に、１，２，３−トリアゾール化合物は、シャープリスによって「Ｃｌｉｃｋ」化学の概念が紹介された以後、薬品開発において関心が集中している（Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．等，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，２００３年，第８巻，１１２８−１２３７頁（非特許文献１４）；Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．，等，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００１年，第４０巻，２００４−２０２１頁（非特許文献１５））。１，２，３−トリアゾール化合物は、アミド結合の位相的で電子的な特徴をよく模倣して堅い結合単位体を提供する。この化合物は、強い双極子モーメントのため水素結合と双極子相互作用に活発に参加することができる。しかし、アミド化合物とは異なりトリアゾール化合物は、加水分解と酸化及び還元条件において極めて安定する。現在まで、１，２，３−トリアゾール化合物は、セラマイド部分に導入したという報告がされたことがない。
そこで、本発明者等は、薬学的に効果的な改質されたα−ＧａｌＣｅｒ誘導体を研究中、ＣＤ１ｄ−α−ＧａｌＣｅｒ複合体の結晶構造を土台に、α−ＧａｌＣｅｒのアミド基を多様な長さの脂肪酸鎖を有しているトリアゾールの等価性置換が、放出されたサイトカインに対するＩＬ−４対ＩＦＮ−γ値を増加させることを発見して本発明を完成した。
Ｂｒｉｇｌ，Ｍ等，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００４年，第２２巻，８１７−８９０頁 Ｃｈｅｎ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９７年，第１５９巻，２２４０頁 Ｗｉｌｓｏｎ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００３年，第１００巻，１０９１３頁 Ｍｏｒｉｔａ，Ｍ．等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５年，第３８巻，２１７６−２１８７頁 Ｓａｖａｇｅ，Ｐ．，等，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２００６年，第３５巻，７７１−７７９頁 Ｋａｗａｎｏ，Ｔ．等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７年，第２７８巻，１６２６−１６２９頁 Ｂａｒｂｉｅｒｉ，Ｌ．等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４年，４６８−４７３頁 Ｇｏｆｆ，Ｒ．Ｄ．等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００４年，第１２６巻，１３６０２−１３６０３頁 Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｋ．等，Ｎａｔｕｒｅ，２００１年，第４１３巻，５３１−５３４頁 Ｆｕｊｉｏ，Ｍ．等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００６年，第１２８巻，９０２２−９０２３頁 Ｆｒａｎｋ，Ｒ．Ｗ．等，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００６年，第３９巻，６９２−７０１頁 Ｚａｊｏｎｃ，Ｄ．Ｍ．等，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００５年，第６巻，８１０−８１８頁 Ｋｏｃｈ，Ｍ．等，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００５年，第６巻，８１９−８２６頁 Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．等，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，２００３年，第８巻，１１２８−１２３７頁 Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．，等，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００１年，第４０巻，２００４−２０２１頁
本発明の目的は、αガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを含む免疫補助用薬学的組成物を提供することにある。
前記目的を達成するために、本発明は、αガラクトシルセラミド誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含む免疫補助用薬学的組成物を提供する。
本発明によると、α−ＧａｌＣｅｒアミド部分を生物学的等価性を有したトリアゾールに変更する場合、サイトカインＩＬ−４とＩＦＮ−γの中で一方に偏向した分泌を誘導することで、ＩＬ−４によって調節される１型糖尿病と多発性硬化症のような自己免疫疾患の有用な治療剤に使用することができる。
[本発明1001]
下記の化学式１で表わされるαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩：
（化１）
Figure 0005167273
化学式１
式中、Ａはトリアゾール基
（化２）
Figure 0005167273
またはアミド基
（化３）
Figure 0005167273
であり、
Ａがトリアゾール基の場合には、Ｒは、非置換または１または２以上の置換基で置換されたＣ １ 〜Ｃ ３５ のアルキル基であり、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、１または２以上のＣ １ 〜Ｃ ２０ のアルキル基で置換されたアミノ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、スルホニル基、フェニル基、Ｃ １ 〜Ｃ ３０ のアルコキシ基、Ｃ １ 〜Ｃ ３０ のアルキル基、Ｃ １ 〜Ｃ ３０ のハロアルキル基、Ｃ １ 〜Ｃ ３０ のヒドロキシアルキル基、Ｃ １ 〜Ｃ ３０ のアルコキシアルキル基、Ｃ ５ 〜Ｃ １０ のアリール基、Ｃ ５ 〜Ｃ １０ のヘテロアリール基、Ｃ ５ 〜Ｃ １０ のアリールアルキル基またはＣ ５ 〜Ｃ １０ のヘテロアリールアルキル基であり；または
Ａがアミド基の場合には、Ｒは、１または２以上の置換基で置換されたＣ １ 〜Ｃ ３５ のアルキル基であり、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、１または２以上のＣ １ 〜Ｃ ２０ のアルキル基で置換されたアミノ基、チオール基、シアノ、ニトロ基、スルホニル基、フェニル基、Ｃ １ 〜Ｃ ３０ のアルコキシ基、Ｃ １ 〜Ｃ ３０ のアルキル基、Ｃ １ 〜Ｃ ３０ のハロアルキル基、Ｃ １ 〜Ｃ ３０ のヒドロキシアルキル基、Ｃ １ 〜Ｃ ３０ のアルコキシアルキル基、Ｃ ５ 〜Ｃ １０ のアリール基、Ｃ ５ 〜Ｃ １０ のヘテロアリール基、Ｃ ５ 〜Ｃ １０ のアリールアルキル基またはＣ ５ 〜Ｃ １０ のヘテロアリールアルキル基である。
[本発明1002]
Ａが、トリアゾール基またはアミド基であり；そして
Ａがトリアゾール基の場合には、前記Ｒは、非置換または１または２以上の置換基で置換されたＣ １ 〜Ｃ ３０ のアルキル基であり、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、１または２以上のＣ １ 〜Ｃ １５ のアルキル基で置換されたアミノ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、スルホニル基、フェニル基、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ のアルコキシ基、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ のアルキル基、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ のハロアルキル基、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ のヒドロキシアルキル基、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ のアルコキシアルキル基、Ｃ ５ 〜Ｃ ８ のアリール基、Ｃ ５ 〜Ｃ ８ のヘテロアリール基、Ｃ ５ 〜Ｃ ８ のアリールアルキル基またはＣ ５ 〜Ｃ ８ のヘテロアリールアルキル基であり；または
Ａがアミド基の場合には、前記Ｒは、１または２以上の置換基で置換されたＣ １ 〜Ｃ ３０ のアルキル基であり、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、１または２以上のＣ １ 〜Ｃ １５ のアルキル基で置換されたアミノ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、スルホニル基、フェニル基、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ のアルコキシ基、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ のアルキル基、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ のハロアルキル基、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ のヒドロキシアルキル基、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ のアルコキシアルキル基、Ｃ ５ 〜Ｃ ８ のアリール基、Ｃ ５ 〜Ｃ ８ のヘテロアリール基、Ｃ ５ 〜Ｃ ８ のアリールアルキル基またはＣ ５ 〜Ｃ ８ のヘテロアリールアルキル基である、
本発明1001のαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
[本発明1003]
Ａが、トリアゾール基またはアミド基であり；そして
Ａがトリアゾール基の場合には、前記Ｒは、非置換または１または２以上の置換基で置換されたＣ １ 〜Ｃ ２５ のアルキル基であり、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、１または２以上のＣ １ 〜Ｃ １０ のアルキル基で置換されたアミノ基、チオール基、フェニル基、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ のアルキル基、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ のハロアルキル基またはＣ １ 〜Ｃ ２０ のヒドロキシアルキル基であり；または
Ａがアミド基の場合には、前記Ｒは、１または２以上の置換基で置換されたＣ １ 〜Ｃ ２５ のアルキル基であり、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、１または２以上のＣ １ 〜Ｃ １０ のアルキル基で置換されたアミノ基、チオール基、フェニル基、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ のアルキル基、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ のハロアルキル基またはＣ １ 〜Ｃ ２０ のヒドロキシアルキル基である、
本発明1001のαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
[本発明1004]
Ａが、トリアゾール基またはアミド基であり；そして
Ａがトリアゾール基の場合には、前記Ｒは、非置換または１または２以上の置換基で置換されたＣ １ 〜Ｃ ２５ のアルキル基であり、該置換基は、フェニル基であり；または
Ａがアミド基の場合には、前記Ｒは、１または２以上の置換基で置換されたＣ １ 〜Ｃ ２５ のアルキル基であり、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、１または２以上のＣ １ 〜Ｃ ７ のアルキル基で置換されたアミノ基、またはチオール基である、
本発明1001のαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
[本発明1005]
前記化学式１のαガラクトシルセラミド誘導体が、
１）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
２）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヘプチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
３）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヘキサデシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
４）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−トリコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
５）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−テトラコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
６）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−ペンタコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
７）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
８）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−（７−フェニルヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
９）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−（８−フェニルオクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
１０）１１−アミノ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）ウンデカンアミド、
１１）１２−アミノ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）ドデカンアミド、
１２）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１１−ヒドロキシウンデカンアミド、
１３）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１２−ヒドロキシドデカンアミド、
１４）８−（ジヘプチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）オクタンアミド、
１５）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１１−（ジペンチルアミノ）ウンデカンアミド、
１６）１１−（ジヘプチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）ウンデカンアミド、
１７）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１１−メルカプトウンデカンアミド、及び
１８）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１２−メルカプトドデカンアミドからなる群より選択される、本発明1001のαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
[本発明1006]
下記のスキーム１に示されたように、化学式２の化合物をアルキン化合物と反応させて化学式４の中間体を製造する工程（工程１）、及び
Ｐｄ（ＯＨ） ２ を用いて、中間体を脱保護する工程（工程２）
を含む、αガラクトシルセラミド誘導体の製造方法：
（化４）
Figure 0005167273
スキーム１
スキーム中、
Ａはトリアゾール基
（化５）
Figure 0005167273
であり、
Ｒ １ は化学式１で定義されたＲであり、かつ
Ｂｎ及びＰＭＢは、それぞれベンジル及びｐ−メトキシベンジルを示す。
[本発明1007]
下記のスキーム２に示されたように、化学式３の化合物をカルボン酸化合物と反応させて化学式５の中間体を製造する工程（工程１）、及び
Ｐｄ（ＯＨ） ２ を用いて、中間体を脱保護する工程（工程２）
を含む、αガラクトシルセラミド誘導体の製造方法：
（化６）
Figure 0005167273
スキーム２
スキーム中、
Ａは、アミド基
（化７）
Figure 0005167273
であり、
Ｒ １ は、化学式１で定義されたＲであり、
Ｒ ２ は、容易にＲ １ へ転換可能な置換基であって、保護基で保護されている置換基であり、
Ｂｎ及びＰＭＢは、それぞれベンジル及びｐ−メトキシベンジルを示す。
[本発明1008]
下記のスキーム３に示されたように、化学式３の化合物をカルボン酸化合物と反応させて化学式７の中間体を製造する工程（工程１）；
化学式７の中間体をチオウレア化合物と反応させてチオール基が導入された化学式８の中間体を製造する工程（工程２）；および
Ｐｄ（ＯＨ） ２ を用いて、中間体を脱保護する工程（工程３）
を含む、αガラクトシルセラミド誘導体の製造方法：
（化８）
Figure 0005167273
スキーム３
スキーム中、
Ａはアミド基
（化９）
Figure 0005167273
であり、
Ｒ １ は、化学式１において、少なくとも１つのチオール基を有するように定義されたＲと同一であり、
Ｒ ３ は、容易にＲ １ へ転換可能な置換基であって、例えば、ハロゲンなどの、チオウレアと置換可能な脱離基を有し、
Ｂｎ及びＰＭＢは、スキーム１で定義したとおりである。
[本発明1009]
本発明1001の化学式１で表わされるαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、サイトカイン分泌調節剤。
[本発明1010]
本発明1001の化学式１で表わされるαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、免疫補助用薬学的組成物。
[本発明1011]
自己免疫疾患に治療効果がある、本発明1010の薬学的組成物。
[本発明1012]
前記自己免疫疾患が、第1型糖尿病または多発性硬化症である、本発明1011の薬学的組成物。
[本発明1013]
単独で、または樹枝状細胞もしくはＢ細胞に積載して投与できる、本発明1010の薬学的組成物。
[本発明1014]
本発明1010の薬学的組成物を含む、経口または粘膜ワクチン。
図１は、母体であるα−ＧａｌＣｅｒと本発明の化合物を使用時、ＮＫＴハイブリドーマ細胞に対する刺激活性を示す。 図２は、母体であるα−ＧａｌＣｅｒと本発明の化合物３２ｎｇ／ｍｌ使用時のサイトカイン測定結果を示す。 図３は、母体であるα−ＧａｌＣｅｒと本発明の化合物の（ａ）１２５ｎｇ／ｍｌ使用時、及び（ｂ）２ｎｇ／ｍｌ使用時のサイトカイン測定結果を示す。 図４は、母体であるα−ＧａｌＣｅｒと本発明の化合物のＩＦＮ−γ分泌量測定結果を示す。 図５は、母体であるα−ＧａｌＣｅｒと本発明の化合物のＩＬ−４分泌量測定結果を示す。
本発明は、下記化学式１で表わされる新規なαガラクトシルセラミド誘導体を提供する。
Figure 0005167273
 化学式１
式中、Ａはトリアゾール基（
Figure 0005167273
 ）またはアミド基（
Figure 0005167273
 ）で、ＲはＡがトリアゾールの場合には、非置換または１または２以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ３５のアルキル基で、
前記アルキル基が置換される場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、１または２以上のＣ１〜Ｃ２０のアルキル基に置換されたアミノ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、スルホニル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３０のハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３０のヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルコキシアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ５〜Ｃ１０のヘテロアリール基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリールアルキル基またはＣ５〜Ｃ１０のヘテロアリールアルキル基であり、
Ａがアミド基の場合には、１または２以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ３５のアルキル基で、
前記アルキル基が置換される場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、１または２以上のＣ１〜Ｃ２０のアルキル基に置換されたアミノ基、チオール基、シアノ、ニトロ基、スルホニル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３０のハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３０のヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３０のアルコキシアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ５〜Ｃ１０のヘテロアリール基、Ｃ５〜Ｃ１０のアリールアルキル基またはＣ５〜Ｃ１０のヘテロアリールアルキル基である。
好ましくは、前記Ａは、トリアゾール基またはアミド基で、前記Ｒは、Ａがトリアゾールの場合には非置換または１または２以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ３０のアルキル基で、前記アルキル基が置換される場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、１または２以上のＣ１〜Ｃ１５のアルキル基で置換されたアミノ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、スルホニル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルコキシアルキル基、Ｃ５〜Ｃ８のアリール基、Ｃ５〜Ｃ８のヘテロアリール基、Ｃ５〜Ｃ８のアリールアルキル基またはＣ５〜Ｃ８のヘテロアリールアルキル基であり、
Ａがアミドの場合には、１または２以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ３０のアルキル基で、前記アルキル基が置換される場合、置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、１または２以上のＣ１〜Ｃ１５のアルキル基に置換されたアミノ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、スルホニル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルコキシアルキル基、Ｃ５〜Ｃ８のアリール基、Ｃ５〜Ｃ８のヘテロアリール基、Ｃ５〜Ｃ８のアリールアルキル基またはＣ５〜Ｃ８のヘテロアリールアルキル基である。
さらに好ましくは、前記Ａは、トリアゾール基またはアミド基で、
前記Ｒは、Ａがトリアゾールの場合には、非置換または１または２以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２５のアルキル基で、前記アルキル基が置換される場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、１または２以上のＣ１〜Ｃ１０のアルキル基で置換されたアミノ基、チオール基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のハロアルキル基またはＣ１〜Ｃ２０のヒドロキシアルキル基であり、
Ａがアミドの場合には、１または２以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２５のアルキル基で、前記アルキル基が置換される場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、１または２以上のＣ１〜Ｃ１０のアルキル基で置換されたアミノ基、チオール基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のハロアルキル基またはＣ１〜Ｃ２０のヒドロキシアルキル基である。
最も好ましくは、Ａは、トリアゾール基またはアミド基で、
前記Ｒは、Ａがトリアゾール基の場合には、非置換または１または２以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２５のアルキル基で、前記アルキル基が置換される場合に置換基は、フェニル基で、
Ａがアミド基の場合には、１または２以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２５のアルキル基で、前記アルキル基が置換される場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、１または２以上のＣ１〜Ｃ７のアルキル基で置換されたアミノ基である。
本発明による化学式１の誘導体において、前記アルキル基は、直鎖または分枝鎖アルキル基であるものを含むことを意味する。
また、前記Ｒが、トリアゾール基に置換される場合には、トリアゾール基の４番炭素に置換されて、アミド基に置換される場合には、カルボニル炭素に置換される。
本発明による前記化学式１で表わされる新しい構造のαガラクトシルセラミド誘導体の好ましい例を下記に示す：
１）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
２）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヘプチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
３）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヘキサデシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
４）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−トリコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
５）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−テトラコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
６）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−ペンタコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
７）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５ −トリオール、
８）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−（７−フェニルヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５ −トリオール、
９）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−（８−フェニルオクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５ −トリオール、
１０）１１−アミノ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）ウンデカンアミド、
１１）１２−アミノ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）ドデカンアミド、
１２）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１１−ヒドロキシウンデカンアミド、
１３）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１２−ヒドロキシドデカンアミド、
１４）８−（ジヘプチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）オクタンアミド、
１５）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１１−（ジペンチルアミノ）ウンデカンアミド、
１６）１１−（ジヘプチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）ウンデカンアミド、
１７）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１１−メルカプトウンデカンアミド、及び
１８）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１２−メルカプトドデカンアミド。
本発明による前記化学式１で表わされる新しい構造のαガラクトシルセラミド誘導体の好ましい中間体の例を下記に示す:
１９）１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−ヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
２０）１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−ヘプチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
２１）１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−ヘキサデシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
２２）１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−トリコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
２３）１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−テトラコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
２４）１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−ペンタコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
２５）１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
２６）１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−（７−フェニルヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
２７）１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−（８−フェニルオクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
２８）ベンジル（１３Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１４，１５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１１−オキソ−１３−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ノナコシルカルバメート、
２９）ベンジル（１４Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１２−オキソ−１４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）トリアコンチルカルバメート、
３０）（１３Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−１４，１５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１３−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ノナコサン−１１−オン、
３１）（１４Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−１５，１６−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）トリアコンタン−１２−オン、
３２）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−８−（ジヘプチルアミノ）オクタンアミド、
３３）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１１−（ジペンチルアミノ）ウンデカンアミド、
３４）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１１−（ジヘプチルアミノ）ウンデカンアミド、
３５）（１３Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１−ブロモ−１４，１５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１３−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ノナコサン−１１−オン、
３６）（１４Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１５，１６−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）トリアコンタン−１２−オン、
３７）（１３Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１−メルカプト−１４，１５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１３−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ノナコサン−１１−オン、及び
３８）（１４Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ）−１−メルカプト−１５，１６−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）トリアコンタン−１２−オン。
本発明による前記化学式１で表わされる新規αガラクトシルセラミド誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができる。前記塩としては、薬学的や生理学的に許容される多様な有機酸または無機酸によって形成された酸付加塩が有用である。相応しい有機酸では、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マレイン酸、ベンゾ酸、サリチル酸、フタル酸、フェニルアセト酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸などを使用することができる。相応しい無機酸では、例えば塩酸、硫酸などのハロゲン酸またはリン酸などを使用することができる。
本発明による前記化学式１で表わされるαガラクトシルセラミド誘導体は、薬学的に許容可能な塩だけではなく、通常の方法によって製造され得るすべての塩、水和物及び溶媒化合物をすべて含むことができる。
また、本発明は、前記化学式１で表わされる新規αガラクトシルセラミド誘導体を製造する方法を提供する。
具体的に、下記のスキーム１に示されたように、出発物質として化学式２の化合物をアルキン（ａｌｋｙｎｅ）化合物と反応させて化学式４の中間体を製造する工程（工程１）、及び前記工程１で製造された中間体化合物をＰｄ（ＯＨ）２と反応させて保護基を除去する工程（工程２）を含んでなるαガラクトシルセラミド誘導体の製造方法を提供する。
Figure 0005167273
 ・・・スキーム１
前記スキーム１で、Ａはトリアゾール基（
Figure 0005167273
 ）で、Ｒ１は化学式１で定義した多様な置換基Ｒの中から選択されるいずれか一つで、前記Ｂｎ及びＰＭＢは、それぞれベンジル及びｐ−メトキシベンジルを示す。
以下、本発明の製造方法を工程別に詳細に説明する。
前記工程１は、出発物質として化学式２の化合物をアルキン化合物と反応させて化学式４の中間体を製造する工程である。前記化学式２の化合物を０．２ないし０．５Ｍのｔ−ブチルアルコール／水（１：１，ｖ／ｖ）混合溶媒で１−アルキン及び１Ｍナトリウムアスコルベートと室温で反応させて、前記化学式４の中間体化合物を含む反応生成物を合成することができる。合成後、得た反応生成物は、エチルアセテートで抽出した後に濃縮して、ヘキサン／エチルアセテートを展開溶媒に使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーを遂行して化学式４の中間体化合物を得ることができる。ここで、前記化学式２の化合物、ガラクトシル−アジド−フィトスフィンゴシン（ｇａｌａｃｔｏｓｙｌ−ａｚｉｄｏ−ｐｈｙｔｏｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎ）は、購入可能なＤ−リボ−フィトスフィンゴシン（Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｈｙｔｏｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎ）から、すでに報告された５工程の合成方法を使用して高い全体収率で得ることができる。
前記工程２は、工程１で製造された中間体化合物をＰｄ（ＯＨ）２と反応させて、保護基を除去する工程である。前記中間体化合物を０．０１ないし０．１Ｍのエチルアルコール／メチレンクロライド（３：１，ｖ／ｖ）混合溶媒にＰｄ（ＯＨ）２を添加して、水素ガス雰囲気（１気圧）の室温で５ないし８時間反応させて、保護基が除去されたαガラクトシルセラミド誘導体を得ることができる。ここで、純粋な誘導体化合物を得るために、ヘキサン／エチルアセテート混合溶媒を展開溶媒に使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なうことができる。
さらに、本発明は、下記のスキーム２に示されたように、出発物質として化学式３の化合物をカルボン酸化合物と反応させて化学式５の中間体を製造する工程（工程１）、及び
前記工程１で製造された中間体化合物をＰｄ（ＯＨ）２と反応させて保護基を除去する工程（工程２）を含んでなるαガラクトシルセラミド誘導体の製造方法を提供する。
Figure 0005167273
 ・・・スキーム２
前記スキーム２で、Ａは、アミド基（
Figure 0005167273
 ）で、Ｒ１は、化学式１で定義した多様な置換基Ｒの中から選択されるいずれか一つで、
Ｒ２は、容易にＲ１へ転換可能な置換基であって、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）などの保護基で保護されている置換基であり、Ｂｎ及びＰＭＢは、それぞれベンジル及びｐ−メトキシベンジルを示す。
以下、本発明の製造方法を工程別に詳細に説明する。
前記工程１は、出発物質として化学式３の化合物をカルボン酸化合物と反応させて化学式５の中間体を製造する工程で、前記化学式３の化合物を０．２ないし０．５Ｍのメチレンクロライド溶媒で酸（ａｃｉｄ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド及び４−ジメチルアミノピリジンと室温で反応させて、前記化学式５の中間体化合物を得ることができる。ここで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ヘキサン／エチルアセテート混合溶媒を展開溶媒に使用して行なうことができる。
前記工程２は、前記工程１で製造された中間体化合物をＰｄ（ＯＨ）２と反応させて保護基を除去する工程である。前記中間体化合物を０．０１ないし０．１Ｍのエチルアルコール／メチレンクロライド（３：１，ｖ／ｖ）混合溶媒にＰｄ（ＯＨ）２を添加して水素ガス雰囲気（１気圧）の室温で５ないし８時間反応させて保護基が除去されたαガラクトシルセラミド誘導体を得ることができる。ここで、純粋な誘導体化合物を得るためにヘキサン／エチルアセテート混合溶媒を展開溶媒に使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なうことができる。
また、本発明の下記のスキーム３に示したように、出発物質として化学式３の化合物をカルボン酸化合物と反応させて化学式７の中間体を製造する工程（工程１）と、前記工程１で製造された化学式７の中間体化合物をチオウレア化合物と反応させてチオール基が導入された化学式８の中間体化合物を製造する工程（工程２）、及び前記工程２で製造された化学式８の中間体化合物をＰｄ（ＯＨ）２と反応させて保護基を除去する工程（工程３）とを含んでなるαガラクトシルセラミド誘導体の製造方法を提供する。
Figure 0005167273
 ・・・スキーム３
前記スキーム３で、Ａはアミド基（
Figure 0005167273
 ）で、Ｒ１は化学式１で定義した多様な置換基Ｒの中から選択されるチオール基を有するいずれか一つで、
Ｒ３はチオウレアと反応してチオール基を導入させることができる置換基、例えば、ハロゲンなどの置換基であり、
Ｂｎ及びＰＭＢは、スキーム１で定義したのと同様である。
以下、本発明を工程別に詳細に説明する。
前記工程１は、出発物質として化学式３の化合物をカルボン酸化合物と反応させて化学式７の中間体を製造する工程で、前記化学式３の化合物をメチレンクロライド溶媒で臭素酸、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド及び４−ジメチルアミノピリジンと室温で反応させて前記化学式５の中間体化合物を得ることができる。
前記工程２は、前記工程１で製造された化学式７の中間体化合物をチオウレア化合物と反応させてチオール基が導入された化学式８の中間体化合物を製造する工程で、前記化学式７の中間体化合物を乾燥した０．２ないし０．５Ｍのエチルアルコール溶媒で２時間還流させた後、５Ｎ水酸化ナトリウムをゆっくり添加して化学式７の中間体化合物末端に位置するブロムをチオール基に置換することができる。ここで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ヘキサン／エチルアセテート混合溶媒を展開溶媒に使用して行なうことができる。
前記工程３は、前記工程２で製造された化学式８の中間体化合物をＰｄ（ＯＨ）２と反応させて保護基を除去する工程である。前記中間体化合物を０．０１ないし０．１Ｍのエチルアルコール／メチレンクロライド（３：１，ｖ／ｖ）混合溶媒にＰｄ（ＯＨ）２を添加して水素ガス雰囲気（１気圧）の室温で５ないし８時間反応させて、保護基が除去されたαガラクトシルセラミド誘導体を得ることができる。ここで、純粋な誘導体化合物を得るためにヘキサン／エチルアセテート混合溶媒を展開溶媒に使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なうことができる。
さらに、本発明は、前記化学式１で表わされるαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、サイトカイン分泌抑制剤を提供する。
また、本発明は、前記化学式１で表わされるαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、免疫補助用薬学的組成物を提供する。
αガラクトシルセラミド（α−ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ、αＧａｌＣｅｒ）は、元々海綿動物から抽出された糖脂質（ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ）で、ＮＫＴ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｋｉｌｌｅｒ Ｔ）細胞のＶα１４＋ Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に対するリガンド（ｌｉｇａｎｄ）で、抗原提示細胞（ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌ、ＡＰＣ）にあるＣＤ１ｄ分子によって提示されることが報告された（ｋａｗａｎｏ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７年，第２７８巻，１６２６頁）。ＮＫＴ細胞が活性化すると、多量のＩＦＮ−γ及びＩＬ−４を生産して、それは特定疾病または感染に対する免疫反応を調節することができる（Ｃｈｅｎ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９７年，第１５９巻，２２４０頁；Ｗｉｌｓｏｎ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００３年，第１００巻，１０９１３頁）。
幾つかの従来の研究は、全身的に伝達されたワクチンでαＧａｌＣｅｒの能力を測定した。αＧａｌＣｅｒは、感染（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ａｓｅｇｕｉｎｏｌａｚａ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００年，第９７巻，８４６１頁；Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ａｓｅｇｕｉｎｏａｌｚａ等，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００２年，第１９５巻，６１５頁）、自己免疫疾患（Ｌａｌｏｕｘ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１年，第１６６巻，３７４９頁：Ｔｅｉｇｅ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００４年，第１７２巻，１８６頁）及び腫瘍（Ｈｅｒｍａｎｓ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００３年，第１７１巻，５１４０頁；Ｆｕｊｉｉ等，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００３年，第１９９巻，１６０７頁；Ｈａｙａｋａｗａ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００３年，第１００巻，９４６４頁）に対して効果的なアジュバントとして作用することができると報告されている。
ＮＫＴハイブリドーマ細胞株は、刺激を受けた時にＩＬ−２を生産する一方、実際のＮＫＴ細胞は、ＩＦＮ−γ（Ｔｈ１）とＩＬ−４（Ｔｈ２）を始めとする様々なサイトカインを生産する。生物学的拮抗作用効果とそれらの間の均衡によって惹起されるＴｈ１とＴｈ２サイトカインの生産割合は、免疫反応で重要な役割をするので（Ｐａｉ，Ｅ．等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１年，第１６６巻，６６２−６６８頁）、本実験では、トリアゾール１〜６をＮＫＴ細胞が含まれたマウス脾臓細胞とともに培養した後、培養液の上澄み液からＩＦＮ−γとＩＬ−４の量を測定した（Ｆｕｊｉｉ，Ｓ．等，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２年，第３巻，８６７−８７４頁）。
本発明の実験例１ないし３を通じて、長さが長い脂肪酸鎖を有する実施例４ないし６、１０、１１、１２及び１４ないし１８の化合物は、高い濃度（１００〜５００ｎｇ／ｍｌ）で母体であるα−ＧａｌＣｅｒより少ない量のＩＬ−２を生産することを分かり（図１（ａ）及び図１（ｂ）参照）、α−ＧａｌＣｅｒアミド部分を生物学的等価性を有したトリアゾールに変更する場合、サイトカインＩＬ−４とＩＦＮ−γの中で一方に分泌を誘導するということを見つけることができた。また、誘導体の刺激効果は、付いている脂肪酸の長さに影響を受け、特に長い長さの脂肪酸を有したαガラクトシルセラミド誘導体の場合、α−ＧａｌＣｅｒと類似なサイトカイン分泌を誘導する刺激効果を示し、Ｔｈ２サイトカインに対してさらに高い誘導反応を示した。
したがって、本発明によるαガラクトシルセラミド誘導体は、１型糖尿病と多発性硬化症のような自己免疫疾患などに対してサイトカイン分泌抑制剤または自己免疫疾患の治療のための有用な免疫補助用薬学的組成物として使用することができる。
本発明による化学式１のαガラクトシルセラミド誘導体は、臨床投与時に経口または粘膜投与、静脈投与、筋肉注射を含む非経口で投与が可能で、一般的な医薬品製剤の形態で提供することができる。本発明のガラクトシルセラミド誘導体を製剤化する場合には、普通に使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して調剤される。経口投与のための固形製剤では、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、一つ以上の化学式１の化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、カルシウムカーボネイト、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調剤される。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使用される。経口のための液状製剤では、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当し、よく使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外にさまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味料、芳香剤、保存剤などを含むことができる。経口投与のための製剤では、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、座薬などが含まれる。非水性溶剤及び懸濁剤では、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレイン酸などのような注射投与が可能なエステルなどを使用することができる。座薬の基剤では、ハードファット、マクロゴ−ル、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラテンなどを使用することができる。
本発明による化学式１のαガラクトシルセラミド誘導体は、前記の方法を使用して単独投与したり、樹枝状細胞及びＢ細胞を含んだ細胞に積載して投与することができる。このような場合、抗原及びそのほかの免疫補助剤と併用投与することができる。
本発明は、免疫補助用薬学的組成物を含む経口または粘膜投与ワクチンを提供する。
本発明による化学式１のαガラクトシルセラミド誘導体は、免疫反応を調節するのに効果的な量で投与することができる。例えば、化学式１のαガラクトシルセラミド誘導体は、ヒトに一回ないし数回に分けて投与することができ、投与量は、１〜２５０μｇで、さらに好ましくは、２〜５０μｇである。
以下、実施例及び実験例を通じて本発明を詳細に説明する。但し、下記の実施例及び実験例は、本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。
＜実施例１＞αガラクトシルセラミド誘導体１
工程１：１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−ヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
化学式２の化合物（１．０当量）と１−オクチン（１．５当量）をｔ−ブチルアルコール／水（１：１，０．２〜０．５Ｍ）混合溶液に混合した後、０．５Ｍ硫化銅（ＩＩ）（１−オクチンの１０モル％）と１Ｍナトリウムアスコルベート（１−オクチンの４０モル％）を室温で添加した。この反応混合物を５０℃で一日撹拌した後、エチルアセテートを使用して希釈して塩水を使用して洗浄した。エチルアセテート層を硫酸マグネシウムを通じて乾燥させた後、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒＝ヘキサン／エチルアセテート、５：１または６：１）を遂行して、無色のオイル形態の目的化合物（１２０ｍｇ、７７％−中間体化合物１９）を得た。
[α]24 D +20.5 (c 1.1, CHCl3);
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26-1.57 (m, 40H), 2.56-2.63 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.68 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 3.0, 9.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.31 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.94 (m ,1H), 6.81-6.86 (m, 4H), 7.12-7.36 (m, 24 H), 7.46 (s, 1H);
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 14.0, 14.1, 22.5, 22.6, 25.4, 25.5, 29.0, 29.3, 29.4, 29.6, 29.7, 31.6, 31.9, 55.16, 55.19, 61.9, 67.3, 68.8, 69.7, 71.4, 72.8, 73.0, 73.4, 74.66, 74.69, 76.2, 78.2, 78.9, 79.1, 98.8, 113.7, 113.8, 121.7, 127.3, 127.4, 127.47, 127.52, 127.57,127.63, 127.8, 128.1, 128.16, 128.23, 128.29, 128.32, 129.49, 129.53, 129.9, 130.3, 137.9, 138.4, 138.5, 138.6, 147.7, 159.1, 159.3;
HRMS (FAB) C76H102O10N3 計算値: 1216.7565 ([M+H]+), 測定値: 1216.7572。
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
前記工程１で製造した化合物（１．０当量）をエチルアルコール／メチレンクロライド（３：１，０．０１〜０．１Ｍ）混合溶媒に溶解した後、Ｐｄ（ＯＨ）２（５００質量％）を添加した。この反応混合物を水素ガス１気圧状態で５〜８時間室温で撹拌した。金属触媒は、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドでろ過してエチルアルコール／メチレンクロライド（３：１）混合溶液で洗浄した。洗浄した混合溶液は、１０００回転／分（ｒｐｍ）で１０分間二回遠心分離し、上澄み液は濃縮して真空状態で乾燥させた。残った固体は、ヘキサン／エチルアセテート（１：１）混合溶液で洗浄してきれいな状態の白色ワックス形態の固体である目的化合物（２４ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, C5D5N) δ 0.77 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.12-1.31 (m, 26H), 1.59-1.69 (m, 4H), 1.74-1.85 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.34-4.53 (m, 6H), 4.64 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 6.6, 11.4 Hz, 1H), 4.97 (dd, J= 4.5, 11.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.00 (td, J = 3.9, 6.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H);
13C NMR (75 MHz, C5D5N) δ 14.2, 14.3, 22.8, 22.9, 26.2, 26.3, 29.2, 29.6, 29.86, 29.90, 30.0, 30.1, 30.2, 31.8, 32.1, 34.4, 62.7, 62.9, 67.4, 70.3, 71.0, 71.6, 72.2, 73.3, 76.8, 101.8, 122.1, 147.9;
HRMS (FAB) C32H62O8N3 計算値: 616.4537 ([M+H]+), 測定値: 616.4540。
＜実施例２＞αガラクトシルセラミド誘導体製造２
工程１：１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−ヘプチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
前記実施例１の工程１の製造方法にしたがって、１−アルキンに１−ノニンを使用して無色のオイル形態の目的化合物（８３ｍｇ，７５％）を得た。
[α]24 D +20.4 (c 1.1, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27-1.61 (m, 42H), 2.57-2.63 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 3.6, 9.9 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 3.6, 6.3 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 4H), 7.16-7.37 (m, 24 H), 7.40 (s, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.0, 14.1, 22.6, 22.7, 25.4, 25.5, 29.1, 29.31, 29.34, 29.5, 29.6, 29.7, 31.7, 31.9, 55.19, 55.22, 62.0, 67.3, 68.8, 69.7, 71.5, 72.8, 73.0, 73.37, 73.42, 74.7, 76.2, 78.3,78.9, 79.1, 98.8, 113.7, 113.8, 121.8, 127.3, 127.46, 127.49, 127.54, 127.6, 127.7, 127.8, 128.15, 128.18, 128.25, 128.31, 128.34, 129.5, 129.6, 129.9, 130.3, 137.9, 138.4, 138.5, 138.6, 147.6, 159.1, 159.3;
HRMS (FAB) C77H104O10N3 計算値: 1230.7722 ([M+H]+), 測定値: 1230.7732。
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヘプチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
実施例１の工程２の製造方法によって前記工程１の化合物を使用して白色ワックス形態の固体である目的化合物（３８ｍｇ，７５％）を得た。
[α]25 D +20.4 (c 1.2, ピリジン);
1H NMR (300 MHz, C5D5N) δ 0.80 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14-1.38 (m, 28H), 1.60-1.70 (m, 4H), 1.74-1.85 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.15 (br t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34-4.53 (m, 6H), 4.64 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 6.6, 11.7 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.00 (td, J = 3.9, 6.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H);
13C NMR (75 MHz, C5D5N) δ 14.2, 14.3, 22.85, 22.92, 26.2, 26.3, 29.3, 29.5, 29.6, 29.9, 30.0, 30.1, 30.2, 31.9, 32.1, 34.4, 62.7, 62.9, 67.4, 70.3, 71.0, 71.6, 72.2, 73.3, 76.8, 101.8, 122.1, 147.9;
HRMS (FAB) C33H64O8N3 計算値: 630.4693 ([M+H]+), 測定値: 630.4709。
＜実施例３＞αガラクトシルセラミド誘導体製造３
工程１：１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−ヘキサデシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
実施例１の工程１の製造方法によって、１−アルキンに１−オクタデシンを使用して無色のオイル形態の目的化合物（１１７ｍｇ，６９％）を得た。
[α]24 D +20.0 (c 1.2, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J= 6.9 Hz, 6H), 1.24-1.60 (m, 60H), 2.56-2.63 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 2.7, 10.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 3.6, 10.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 3.3, 6.3 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.36(d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 10.5Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.896 (m, 1H), 4.898 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 4H), 7.15-7.37 (m, 24 H), 7.41 (s, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.6, 25.4, 25.6, 29.3, 29.38, 29.44, 29.5, 29.6, 29.7, 31.9, 55.1, 55.2, 61.9, 67.3, 68.8, 69.7, 71.4, 72.8, 72.9, 73.4, 73.7, 76.2, 78.2, 78.9, 79.0, 98.8, 113.6, 113.8, 121.7, 127.3, 127.4, 127.46, 127.51, 127.6, 127.7, 128.1, 128.15, 128.22, 128.29, 128.31, 129.49, 129.54, 129.9, 130.3, 137.9, 138.4, 138.5, 138.6, 147.8, 159.1, 159.3;
HRMS (FAB) C86H122O10N3 計算値: 1356.9130 ([M+H]+), 測定値: 1356.9163。
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヘキサデシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色固体である目的化合物（２４ｍｇ，７３％）を得た。
m.p. 162-164 ℃;
[α]25 D +39.0 (c 0.5,ピリジン);
1H NMR (300 MHz, C5D5N) δ 0.85 (t, J= 6.9 Hz, 6H), 1.23-1.31 (m, 46H), 1.59-1.85 (m, 6H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.15 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34-4.53 (m, 6H), 4.64 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 6.6, 11.4 Hz, 1H), 4.98 (dd, J= 4.5, 11.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.00 (td, J = 3.9, 7.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H);
13C NMR (75 MHz, C5D5N) δ 14.3, 22.9, 26.3, 29.6, 29.7, 29.9, 30.0, 30.1, 30.2, 32.1, 34.4, 62.7, 62.9, 67.4, 70.3, 71.0, 71.6, 72.2, 73.3, 76.8, 101.8, 122.1, 147.9;
HRMS (FAB) C42H82O8N3 計算値: 757.6102 ([M+H]+), 測定値: 756.6105。
＜実施例４＞αガラクトシルセラミド誘導体製造４
工程１：１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−トリコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
実施例１の工程１の製造方法によって、１−アルキンに１−ペンタコシンを使用して無色のオイル形態の目的化合物（９４ｍｇ，７２％）を得た。
[α]24 D +18.1 (c 1.1, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.27-1.57 (m, 74H), 2.60 (m, 2H), 3.09(m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 3.9, 9.9Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 3.6, 6.0 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.7Hz, 1H), 4.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.7Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.4Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.895 (m, 1H), 4.896 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.81-6.85(m, 4H), 7.15-7.37 (m, 24 H), 7.41 (s, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.7, 25.4, 25.5, 29.3, 29.4, 29.5, 29.7, 31.9, 55.17, 55.21, 62.0, 67.3, 68.8, 69.7, 71.5, 72.8, 73.0, 73.37, 73.41, 74.7, 76.2, 78.3, 78.9, 79.1, 98.8, 113.7, 113.8, 121.8, 127.3, 127.46, 127.48, 127.53, 127.6, 127.6, 127.8, 128.1, 128.17, 128.24, 128.30, 128.33, 129.5, 129.6, 129.9, 130.3, 137.9, 138.4, 138.5, 138.6, 147.6, 159.1, 159.3;
HRMS (FAB) C93H136O10N3 計算値: 1455.0226 ([M+H]+), 測定値: 1455.0216。
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−トリコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色固体である目的化合物（１８ｍｇ，７５％）を得た。
m.p. 163-165 ℃;
[α]25 D +42.8 (c 0.4,ピリジン);
1H NMR (300 MHz, C5D5N) δ 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.23-1.40 (m, 60H), 1.59-1.85 (m, 6H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.5Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.31-4.53 (m, 6H), 4.64 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 6.9, 11.4 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 4.5, 11.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.00 (td, J = 3.9, 6.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H);
13C NMR (75 MHz, C5D5N) δ 14.3, 22.9, 26.3, 29.6, 29.7, 29.9, 30.0, 30.2, 32.1, 34.4, 62.7, 62.9, 67.4, 70.3, 71.0, 71.6, 72.2, 73.3, 76.8, 101.8, 122.1, 147.9;
HRMS (FAB) C49H96O8N3 計算値: 854.7197 ([M+H]+), 測定値: 854.7212。
＜実施例５＞αガラクトシルセラミド誘導体製造５
工程１：１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−テトラコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
実施例１の工程１の製造方法によって、１−アルキンに１−ヘキサコシンを使用して無色のオイル形態の目的化合物（１８７ｍｇ，７２％）を得た。
[α]24 D +17.9 (c 1.2, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.27-1.57 (m, 76H), 2.60 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 3.6, 9.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 3.6, 6.3 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.29 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 4H), 7.15-7.37 (m, 24 H), 7.42 (s, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.6, 25.4, 25.6, 29.30, 29.31, 29.36, 29.43, 29.5, 29.59, 29.64, 29.7, 31.9, 55.11, 55.14, 61.8, 67.3, 68.8, 69.6, 71.4, 72.7, 72.9, 73.4, 74.7, 76.2, 78.2, 78.8, 79.0, 98.7, 113.6, 113.7, 121.6, 127.3, 127.4, 127.49, 127.54, 127.6, 127.7, 128.11, 128.13, 128.2, 128.26, 128.29, 129.48, 129.52, 129.9, 130.2, 137.9, 138.4, 138.5, 138.6, 147.8, 159.1, 159.2;
HRMS (FAB) C94H137O10N3 計算値: 1468.0304 (M+), 測定値: 1468.0286。
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−テトラコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色固体である目的化合物（３１ｍｇ，７７％）を得た。
[α]25 D +41.9 (c 1.5,ピリジン);
1H NMR (300 MHz, C5D5N) δ 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.24-1.38 (m, 62H), 1.56-1.83 (m, 6H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.32-4.51 (m, 6H), 4.61 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 6.9, 11.1 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 4.5, 10.8Hz, 1H), 5.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (td, J = 3.9, 6.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H);
13C NMR (75 MHz, C5D5N) δ 14.3, 22.9, 26.25, 26.29, 29.61, 29.64, 29.8, 29.9, 30.0, 30.2, 32.1, 34.3, 62.7, 62.8, 67.4, 70.2, 71.0, 71.5, 72.2, 73.2, 76.7, 101.7, 122.1, 147.9;
HRMS (FAB) C50H98O8N3 計算値: 868.7354 ([M+H]+), 測定値: 868.7361。
＜実施例６＞αガラクトシルセラミド誘導体製造６
工程１：１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−ペンタコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
実施例１の工程１の製造方法によって、１−アルキンに１−ヘプタコシンを使用して無色のオイル形態の目的化合物（９８ｍｇ，７３％）を得た。
[α]24 D +18.8 (c 1.0, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28-1.59 (m, 78H), 2.61 (m, 2H), 3.09(m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.72 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 3.3, 10.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 3.3, 6.6 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.7Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 4H), 7.16-7.38(m, 24 H), 7.41 (s, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.7, 25.4, 25.6, 29.32, 29.33, 29.4, 29.45, 29.52, 29.66, 29.69, 31.9, 55.15, 55.18, 61.9, 67.3, 68.8, 69.7, 71.5, 72.8, 72.9, 73.4, 74.7, 76.2, 78.3, 78.8, 79.1, 98.8, 113.7, 113.8, 121.7, 127.2, 127.3, 127.4, 127.46, 127.51, 127.56, 127.62, 127.7, 128.1, 128.15, 128.23, 128.29, 128.32, 129.49, 129.54, 129.9, 130.3, 137.9, 138.4, 138.5, 138.6, 147.8, 159.1, 159.3;
HRMS (FAB) C95H140O10N3 計算値: 1483.0539 ([M+H]+), 測定値: 1483.0570。
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−ペンタコシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色固体である目的化合物（１７ｍｇ，７０％）を得た。
m.p. 165-167 ℃;
[α]25 D +35.8 (c 0.6, ピリジン);
1H NMR (300 MHz, C5D5N) δ 0.86 (t, J= 6.6 Hz, 6H), 1.24-1.34 (m, 64H), 1.59-1.85 (m, 6H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.15 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.34-4.53 (m, 6H), 4.64 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 6.6, 11.4 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.00 (td, J = 3.9, 6.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H);
13C NMR (75 MHz, C5D5N) δ 14.3, 22.9, 26.3, 29.6, 29.7, 29.8, 29.9, 30.0, 30.2, 32.1, 34.4, 62.7, 62.9, 67.4, 70.3, 71.0, 71.6, 72.2, 73.3, 76.8, 101.8, 122.1, 147.9;
HRMS (FAB) C51H100O8N3 計算値: 882.7510 ([M+H]+), 測定値: 882.7508。
＜実施例７＞αガラクトシルセラミド誘導体製造７
工程１：１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
実施例１の工程１の製造方法によって、１−アルキンにオクト−７−インイル−ベンゼンを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ヘキサン／エチルアセテート＝４：１または３：１の展開溶媒を使用して遂行した。その結果、白色のワックス形態の目的化合物（２３０ｍｇ，８８％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26-1.63 (m, 34H), 2.54-2.62 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 3.3, 6.6 Hz, 1H), 4.17-4.29 (m, 3H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 6.80-6.86 (m, 4H), 7.13-7.36 (m, 29H), 7.39 (s, 1H)。
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色ワックス形態の固体である目的化合物（２０ｍｇ，８０％）を得た。
1H NMR (300MHz, ピリジン) δ 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13-1.44 (m, 24H), 1.49-1.89 (m, 8H), 2.04-2.24 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.35-4.78 (m, 7H), 5.52 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.02 (m, 1H), 7.20-7.37 (m, 6H)。
＜実施例８＞αガラクトシルセラミド誘導体製造８
工程１：１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−（７−フェニルヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
実施例１の工程１の製造方法によって、１−アルキンにノン−８−インイル−ベンゼンを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ヘキサン／エチルアセテート＝４：１または３：１の展開溶媒を使用して遂行した。その結果、白色のワックス形態の目的化合物（１３０ｍｇ，８５％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13-1.58 (m, 36H), 2.54-2.62 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 3.6, 9.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 3.3, 6.6 Hz, 1H), 4.17-4.29 (m, 3H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 6.81-6.86 (m, 4H), 7.14-7.37 (m, 29H), 7.40 (s, 1H)。
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−（７−フェニルヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色ワックス形態の固体である目的化合物（１５ｍｇ，７２％）を得た。
1H NMR (300MHz, ピリジン) δ 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11-1.42 (m, 26H), 1.49-1.89 (m, 8H), 2.03-2.25 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.35-4.77 (m, 7H), 5.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.02 (m, 1H), 7.21-7.37 (m, 6H)。
＜実施例９＞αガラクトシルセラミド誘導体製造９
工程１：１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−４−（８−フェニルオクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
実施例１の工程１の製造方法によって、１−アルキンにノン−８−インイル−ベンゼンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ヘキサン／エチルアセテート＝４：１または３：１の展開溶媒を使用して遂行した。その結果、白色のワックス形態の目的化合物（８０ｍｇ，８２％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91(t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15-1.60 (m, 38H), 2.58-2.64 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 3.3, 6.6 Hz, 1H), 4.19-4.31 (m, 3H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 6.83-6.88 (m, 4H), 7.17-7.39 (m, 29H), 7.42 (s, 1H)。
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−（８−フェニルオクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）オクタデシルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色固体である目的化合物（１８ｍｇ，７３％）を得た。
1H NMR (300MHz, ピリジン) δ 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13-1.44 (m, 28H), 1.49-1.89 (m, 8H), 2.06-2.25 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.35-4.77 (m, 7H), 5.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.02 (m, 1H), 7.19-7.37 (m, 6H)。
＜実施例１０＞αガラクトシルセラミド誘導体製造１０
工程１：ベンジル（１３Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１４，１５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１１−オキソ−１３−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ノナコシルカルバメートの製造
前記化学式３の化合物（１．０当量）と１１−ベンジルオキシカボニルアミノ−ウンデカノイック酸（酸，１．２当量）を乾燥したメチレンクロライド（０．２〜０．５Ｍ）溶液に混合した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１．５当量）と４−メチルアミノピリジン（０．１当量）を室温で添加した。この反応混合物を室温で１〜２時間撹拌した後、エチルアセテートを使用して希釈してそれを塩水を使用して洗浄した。エチルアセテート層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテート、３：１または２：１）を遂行して無色のオイル形態の目的化合物（１５７ｍｇ，８１％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22-1.72 (m, 43H), 1.98 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1H), 3.93-4.21 (m, 6H), 4.22 (m, 1H), 4.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.26-7.43 (m, 29H)。
工程２：１１−アミノ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）ウンデカンアミドの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色固体である目的化合物（４５ｍｇ，８０％）を得た。
1H NMR (300MHz, C5D5N) δ 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08-1.43 (m, 36H), 1.62 (m, 1H), 1.75-2.01 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 3.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30-4.65 (m, 10H), 5.26 (m, 1H), 5.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9,16 (d, J = 10.8 Hz, 1H)。
＜実施例１１＞αガラクトシルセラミド誘導体製造１１
工程１：ベンジル−（１４Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１２−オキソ−１４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）トリアコンチルカルバメートの製造
実施例１０の工程１の製造方法によって、酸に１２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ドデカノイックアシドを使用して無色のオイル形態の目的化合物（１４９ｍｇ，７６％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22-1.72 (m, 45H), 1.98 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H), 3.93-4.13 (m, 6H), 4.22 (m, 1H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.26-7.43 (m, 29H)。
工程２：１２−アミノ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）ドデカンアミドの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色固体である目的化合物（５０ｍｇ，８６％）を得た。
1H NMR (300MHz, C5D5N) δ 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08-1.43 (m, 38H), 1.61 (m, 1H), 1.75-2.32 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30-4.61 (m, 10H), 5.24 (m, 1H), 5.53 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
＜実施例１２＞αガラクトシルセラミド誘導体製造１２
工程１：（１３Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−１４，１５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１３−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ノナコサン−１１−オンの製造
実施例１０の工程１の製造方法によって、酸に１１−ベンジルオキシ−ウンデカノイックアシドを使用して無色のオイル形態の目的化合物（７５ｍｇ，７７％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22-1.96 (m, 44H), 3.40-3.53 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1H), 3.87-4.07 (m, 6H), 4.15 (m, 1H), 4.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (m, 4H), 7.21-7.38 (m, 29H)。
工程２：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１１−ヒドロキシウンデカンアミドの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色ワックス形態の固体である目的化合物（２２ｍｇ，８０％）を得た。
1H NMR (300MHz, C5D5N) δ 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12-1.48 (m, 36H), 1.59-1.76 (m, 6H), 2.24 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.30-4.69 (m, 10H), 5.26 (m, 1H), 5.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
＜実施例１３＞αガラクトシルセラミド誘導体製造１３
工程１：（１４Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−１５，１６−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）トリアコンタン−１２−オンの製造
実施例１０の工程１の製造方法によって、酸に１２−ベンジルオキシ−ドデカノイックアシドを使用して無色のオイル形態の目的化合物（７０ｍｇ，８１％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21-1.96 (m, 46H), 3.39-3.59 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1H), 3.87-4.07 (m, 6H), 4.15 (m, 1H), 4.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.75-4.82 (m, 3H), 4.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (m, 4H), 7.20-7.38 (m, 29H)。
工程２：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１２−ヒドロキシドデカンアミドの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色ワックス形態の固体である目的化合物（２４ｍｇ，７８％）を得た。
1H NMR (300MHz, C5D5N) δ 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15-1.51 (m, 38H), 1.58-1.89 (m, 6H), 2.24 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.28-4.69 (m, 10H), 5.26 (m, 1H), 5.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
＜実施例１４＞αガラクトシルセラミド誘導体製造１６
工程１：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−８−（ジヘプチルアミノ）オクタンアミドの製造
実施例１０の工程１の製造方法によって、酸に８−ジヘプチルアミノ−オクタノイックアシドを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、メチレンクロライド／メタノール＝１５：１または１０：１の展開溶媒を使用して遂行した結果、黄色のオイル形態の目的化合物（１２０ｍｇ，９０％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 9H), 1.22-2.04 (m, 60H), 2.91 (m, 4H), 3.40-3.53 (m, 3H), 3.67-3.82 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.89-4.07 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 4.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.64-4.75 (m, 4H), 4.79 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (m, 4H), 7.21-7.38 (m, 24H)。
工程２：８−（ジヘプチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）オクタンアミドの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色ワックス形態の固体である目的化合物（２５ｍｇ，８０％）を得た。
1H NMR (300MHz, ピリジン) δ 0.78-0.88 (m, 9H), 1.17-1.45 (m, 46H), 1.65 (m, 1H), 1.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93 (m, 6H), 2.27 (m, 1H), 2.45 (td, J = 7.2, 2.1 Hz, 2H), 3.14 (m, 6H), 4.29-4.68 (m, 10H), 5.24 (m, 1H), 5.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
＜実施例１５＞αガラクトシルセラミド誘導体製造１７
工程１：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１１−（ジペンチルアミノ）ウンデカンアミドの製造
実施例１０の工程１の製造方法によって、酸に１１−ジペンチルアミノ−ウンデカノイックアシドを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、メチレンクロライド／メタノール＝１５：１または１０：１の展開溶媒を使用して遂行した結果、黄色のオイル形態の目的化合物（１１５ｍｇ，８７％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 9H), 1.22-1.95 (m, 52H), 2.73 (m, 4H), 3.39-3.53 (m, 3H), 3.67-3.82 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.87-4.07 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 4.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (m, 4H), 7.21-7.38 (m, 24H)。
工程２：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１１−（ジペンチルアミノ）ウンデカンアミドの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色ワックス形態の固体である目的化合物（２３ｍｇ，８４％）を得た。
1H NMR (300MHz, C5D5N) δ 0.78-0.87 (m, 9H), 1.18-1.48 (m, 44H), 1.66 (m, 1H), 1.78-1.98 (m, 8H), 2.27 (m, 1H), 2.46 (t, J = 7.5, 2H), 3.08 (m, 5H), 4.29-4.69 (m, 10H), 5.27 (m, 1H), 5.57 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
＜実施例１６＞αガラクトシルセラミド誘導体製造１８
工程１：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１１−（ジヘプチルアミノ）ウンデカンアミドの製造
実施例１０の工程１の製造方法によって、酸に１１−ジヘプチルアミノ−ウンデカノイックアシドを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、メチレンクロライド／メタノール＝１５：１または１０：１の展開溶媒を使用して遂行した結果、黄色のオイル形態の目的化合物（９８ｍｇ，８９％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 9H), 1.22-2.04 (m, 60H), 2.82 (m, 4H), 3.46 (m, 3H), 3.69-3.81 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.87-4.07 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 4.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63-4.82 (m, 6H), 4.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (m, 4H), 7.20-7.38 (m, 24H)。
工程２：１−（ジヘプチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）ウンデカンアミドの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色ワックス形態の固体である目的化合物（２７ｍｇ，８７％）を得た。
1H NMR (300MHz, C5D5N) δ 0.78-0.87 (m, 9H), 1.17-1.45 (m, 52H), 1.65 (m, 1H), 1.75-1.98 (m, 8H), 2.26 (m, 1H), 2.48 (t, J = 7.5, 2H), 3.15 (m, 5H), 4.29-4.69 (m, 10H), 5.25 (m, 1H), 5.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
＜実施例１７＞αガラクトシルセラミド誘導体製造１４
工程１：（１３Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１−ブロモ−１４，１５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１３−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ノナコサン−１１−オンの製造
実施例１０の工程１の製造方法によって、酸に１１−ブロモ−ウンデカノイックアシドを使用して黄色のオイル形態の目的化合物（１４３ｍｇ，９２％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15-1.60 (m, 38H), 1.78-1.85 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.71 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H), 3.87-4.07 (m, 6H), 4.16 (m, 1H), 4.33 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 4H), 7.21-7.38 (m, 24H)。
工程２：（１３Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１−メルカプト−１４，１５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１３−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ノナコサン−１１−オンの製造
前記工程１で製造した化合物とチオウレア（１．５当量）を乾燥したエチルアルコール（０．２〜０．５Ｍ）溶媒に添加して、２時間還流させた後、５Ｎ水酸化ナトリウムを徐々に添加した。さらに２時間還流させた後、１Ｎ塩酸で中和した。エチルアセテートを使用して希釈した後、それを塩水を使用して洗浄した。アセテート層を硫酸マグネシウムを通じて乾燥させて濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート、３：１または２：１）を遂行して無色のオイル形態の目的化合物（１２０ｍｇ，８０％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20-1.96 (m, 45H), 2.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80-4.07 (m, 7H), 4.17 (m, 1H), 4.33-4.42 (m, 2H), 4.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.63-4.71 (m, 2H), 4.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (m, 4H), 7.20-7.38 (m, 24H)。
工程３：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１１−メルカプトウンデカンアミドの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色ワックス形態の固体である目的化合物（２４ｍｇ，８０％）を得た。
1H NMR (300MHz, C5D5N) δ 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11-1.52 (m, 36H), 1.58-1.96 (m, 6H), 2.02-2.29 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.31-4.67 (m, 10H), 5.28 (m, 1H), 5.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
＜実施例１８＞αガラクトシルセラミド誘導体製造１５
工程１：（１４Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１５，１６−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）トリアコンタン−１２−オンの製造
実施例１０の工程１の製造方法によって、酸に１２−ブロモ−ドデカノイックアシドを使用して黄色のオイル形態の目的化合物（１２０ｍｇ，９５％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14-1.61 (m, 40H), 1.77-1.87 (m, 4H), 1.92-1.97 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.72 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 3.89-4.10 (m, 6H), 4.15 (m, 1H), 4.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 4H), 7.19-7.37 (m, 24H)。
工程２：（１４Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ）−１−メルカプト−１５，１６−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）トリアコンタン−１２−オンの製造
前記工程１で製造した化合物（１．０当量）を前記実施例１７の工程２の製造方法と同一な過程にしたがって、無色のオイル形態の目的化合物（１１０ｍｇ，７７％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20-1.97 (m, 47H), 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80-4.07 (m, 7H), 4.17 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (m, 4H), 7.21-7.38 (m, 24H)。
工程３：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１２−メルカプトドデカンアミドの製造
実施例１の工程２の製造方法によって、前記工程１の化合物を使用して白色ワックス形態の固体である目的化合物（２１ｍｇ，８０％）を得た。
1H NMR (300MHz, C5D5N) δ 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09-1.48 (m, 38H), 1.54-1.96 (m, 6H), 2.04-2.29 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.31-4.66 (m, 10H), 5.26 (m, 1H), 5.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
＜実験例１＞ＮＫＴハイブリドーマ細胞に対する刺激活性測定（Ｚｈｏｕ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４年，第３０６巻，１７８６−１７８９頁）
マウスＣＤ１ｄが導入されたネズミ好塩基白血（ｒａｔ ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＲＢＬ）細胞を多様な濃度の母体であるα−ＧａｌＣｅｒと本発明の実施例によって製造されたα−ＧａｌＣｅｒ誘導体化合物を一緒に４時間培養した。ＣＤ１ｄに結合しない糖脂質は、ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒ ｓａｌｉｎｅ）で３回洗い出した後、ＲＢＬ細胞をＤＮ３２．Ｄ３ ＮＫＴハイブリドーマ細胞とともに１６時間培養した。培養器上澄み液に分泌したＩＬ−２の量は 、ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）で測定した。
図１に示されたように、ＩＬ−２の生産は、脂肪酸鎖の長さによって大きく影響を受けた。長さの短い脂肪酸鎖を有した実施例１、２、７、８及び９の化合物は、α−ＧａｌＣｅｒに比較して、ＩＬ−２の生産においては非効果的であり、中間長さの脂肪酸鎖を有した誘導体３は、実質的に活性を示すことができなかった。一方、長さが長い脂肪酸鎖を有する実施例４ないし６、１０、１１、１２及び１４ないし１８の化合物は、高い濃度（１００〜５００ｎｇ／ｍｌ）では、母体であるα−ＧａｌＣｅｒより少ない量のＩＬ−２を生産し（図１（ａ）及び図１（ｂ）参照）、低い濃度（３２ｎｇ／ｍｌ）では、実施例５、１１、１２及び１６の化合物がα−ＧａｌＣｅｒに匹敵する刺激効果を示した。
＜実験例２＞マウス脾臓細胞によって生産されたサイトカインの測定
何ら処置をしていないＣ５７ＢＬ／６マウスの脾臓細胞を、多様な濃度の母体であるα−ＧａｌＣｅｒとα−ＧａｌＣｅｒ誘導体化合物とともに７２時間培養した。上澄み液に分泌したＩＦＮ−γとＩＬ−４量は、ＥＬＩＳＡで測定した。
図２及び図３は、母体であるα−ＧａｌＣｅｒと本発明の実施例化合物のサイトカイン測定結果を示したグラフである。母体であるα−ＧａｌＣｅｒと比較した時、本発明の実施例化合物のＩＦＮ−γとＩＬ−４の生産量の相対的な程度を示したものである。本発明の実施例化合物は、ＮＫＴ細胞サイトカイン反応において、Ｔｈ２反応に偏向したサイトカインを生産することが示された。本発明の実施例化合物が、比較的高い濃度（それぞれ１２５ｎｇ／ｍｌあるいは３２ｎｇ／ｍｌ）で、母体であるα−ＧａｌＣｅｒと比較して、ＩＦＮ−γ生産において非効率的なことが示されたが（図２（ａ）、２（ｂ）、３（ａ）及び３（ａ）参照）、ＩＬ−４の生産においては、幾つかの実施例化合物（２、４及び５）は、１２５ｎｇ／ｍｌの高い濃度で、母体であるα−ＧａｌＣｅｒよりさらに効果的または同等な作用をすることが示された（図３（ａ）参照）。実施例化合物５、７及び１０ないし１８を除く残りの誘導体は、低い濃度（各々３２ｎｇ／ｍｌあるいは２ｎｇ／ｍｌ）で母体であるα−ＧａｌＣｅｒに比較して少ない量のＩＦＮ−γとＩＬ−４を生産し（図２（ａ）及び図２（ｂ）参照）、実施例１１、１３及び１６の化合物は、母体であるα−ＧａｌＣｅｒに比較してさらに高いＩＬ−４を生産した（図３（ｂ）参照）。
＜実験例３＞動物実験によるＩＦＮ−γとＩＬ−４分泌量の測定
α−ＧａｌＣｅｒとα−ＧａｌＣｅｒ誘導体化合物（１μｇ／マウス）を何らの処置をしていないＣ５７ＢＬ／６マウスに各化合物１μｇを静脈内に注射した。血清に分泌されるＩＦＮ−γとＩＬ−４の濃度を時間帯別にＥＬＩＳＡを使用して測定した。
図４及び図５は、本発明の実施例化合物の各々ＩＦＮ−γとＩＬ−４分泌量測定結果を示している。母体であるα−ＧａｌＣｅｒとトリアゾール化合物が投与されたマウスで、ＩＬ−４は２時間以内に早く増加することが確認され、ＩＦＮ−γは、投与後１２時間目に最も多い量が測定された。図４（ａ）及び図４（ｂ）に示されたように、中間長さと短い長さの脂肪酸鎖を有した実施例化合物１ないし３、７ないし９及び１６ないし１８は、ほとんど活性を示さないということを動物実験を通じて判断することができ、長い脂肪酸鎖を有した実施例化合物４ないし６、１２、１３及び１５は、α−ＧａｌＣｅｒと比較して相対的に少ない量のＩＦＮ−γを生産した。また、図５（ａ）及び図５（ｂ）に示されたように、ＩＬ−４に対しては、α−ＧａｌＣｅｒと比較して同等またはそれ以上の高い生産を示した。動物実験結果を含めてすべての結果を総合してみると、長い脂肪酸鎖を有した実施例化合物は、α−ＧａｌＣｅｒに類似の水準でＮＫＴ細胞を刺激するという事実を知ることができた。しかし、この実施例化合物のサイトカイン分泌状況は、母体であるα−ＧａｌＣｅｒとは若干異なった様相を有していて、誘導体は、Ｔｈ２反応をさらに誘導する方向にサイトカインを分泌するとみられる。

Claims (12)

  1. 下記の化学式１で表わされるαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 0005167273
    化学式１
    式中、Ａはアミド基
    Figure 0005167273
    であり、
    Ｒは、１または２以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ３５のアルキル基であり、該置換基は、２つのＣ１〜Ｃ２０のアルキル基で置換されたアミノ基である。
  2. Ａが、アミド基であり；
    前記Ｒは、１または２以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ３０のアルキル基であり、該置換基は、２つのＣ１〜Ｃ１５のアルキル基で置換されたアミノ基である、
    請求項１記載のαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ａが、アミド基であり
    前記Ｒは、１または２以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２５のアルキル基であり、該置換基は、２つのＣ１〜Ｃ１０のアルキル基で置換されたアミノ基である、
    請求項１記載のαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ａが、アミド基であり
    前記Ｒは、１または２以上の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２５のアルキル基であり、該置換基は、２つのＣ１〜Ｃ７のアルキル基で置換されたアミノ基である、
    請求項１記載のαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記化学式１のαガラクトシルセラミド誘導体が、
    １４）８−（ジヘプチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）オクタンアミド、
    １５）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）−１１−（ジペンチルアミノ）ウンデカンアミド、および
    １６）１１−（ジヘプチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカン−２−イル）ウンデカンアミド、
    からなる群より選択される、請求項１記載のαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 下記のスキーム２に示されたように、化学式３の化合物をカルボン酸化合物と反応させて化学式５の中間体を製造する工程（工程１）、及び
    Ｐｄ（ＯＨ）２を用いて、中間体を脱保護する工程（工程２）
    を含む、αガラクトシルセラミド誘導体の製造方法：
    Figure 0005167273
    スキーム２
    スキーム中、
    Ａは、アミド基
    Figure 0005167273
    であり、
    Ｒ１は、請求項１の化学式１で定義されたＲであり、
    Ｒ２は、Ｒ１ であり、
    Ｂｎ及びＰＭＢは、それぞれベンジル及びｐ−メトキシベンジルを示す。
  7. 請求項１記載の化学式１で表わされるαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、サイトカイン分泌調節剤。
  8. 請求項１記載の化学式１で表わされるαガラクトシルセラミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、免疫補助用薬学的組成物。
  9. 自己免疫疾患に治療効果がある、請求項８記載の薬学的組成物。
  10. 前記自己免疫疾患が、第１型糖尿病または多発性硬化症である、請求項９記載の薬学的組成物。
  11. 前記免疫補助用薬学的組成物を単独で、または樹状細胞に積載して投与できる、請求項８記載の薬学的組成物。
  12. 請求項８記載の薬学的組成物を含む、経口または粘膜ワクチン。
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