CN100519548C - 5-甲基-5-丙基-1,3-二氧六环-2-酮及卡立普多的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮以及卡立普多的合成方法，是以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇为起始原料，在活化的金属氧化物催化下，与尿素发生缩合反应生成5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮；所得5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮再与异丙胺发生胺解，制得2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯；2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯与氰酸钠反应，得到卡立普多。这种合成方法原料价廉易得，制备工艺简单，更加经济。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体来说是卡立普多及其中间体5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮的合成方法。
背景技术
卡立普多是应用最为广泛的骨骼肌松弛药物，其复方制剂在欧美广泛应用于疼痛的临床治疗，在医患中都得到了非常高的评价；本药品被多国药典所收载，具有非常大的使用需求。
目前卡立普多的合成存在两种工艺：
(1)光气路线
是由2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇光气化，与异丙胺反应，然后再次光气化，和氨化；国内的路线也有使用2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇与三光气反应生成环状碳酸酯，胺解，氰酸钠得到卡立普多的粗品。
本路线使用了光气和光气的替代品固体光气，总体看收率并不理想，环境压力大，劳动保护要求高，所以实际生产当中正逐步放弃本路线的使用。
(2)碳酸酯路线
以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇为原料，与碳酸二乙酯在金属醇化物存在下缩合，得到5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮，用异丙胺胺解制得2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯，然后和氰酸钠反应，结晶得到卡立普多粗品。此碳酸酯路线在美国专利US2937119中已经报导，中国专利申请号为200510046686.9中详细分析了美国专利存在的问题，例如条件苛刻、收率低、难以工业化、质量稳定性不足，并对美国专利中的方法进行了改进。在缩合过程中加入甲苯作为溶剂，降低了整个反应体系的温度，减少了副反应；并且利用乙醇和甲苯的二元组分恒沸作用，使过程中产生的乙醇从体系中分离，利于反应进行；金属醇化物采用醋酸中和，避免水洗过程中对5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮的破坏。
尽管中国专利号为200510046686.9的文献对相关工作进行了改进，但是仍然存在如下不足：(1)以碳酸二乙酯为原料制备中间体5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮，原料成本高。(2)由于是以碳酸二乙酯与2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇缩合，缩合反应有乙醇产生，生产过程中需要先通过蒸馏使其以甲苯共沸物分离出来，不但造成工艺复杂操作繁琐，而且也增加了能源消耗。(3)在分离乙醇时还会有少量的原料碳酸二乙酯被蒸出，造成原料消耗高。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮的新合成方法，这种方法采用了更加便宜和更容易得到尿素作为原料之一，不但能够降低原料成本，而且产生的氨气更加容易分离出来，简化了生产工艺。
本发明的第二个目的在于提供一种卡立普多的新合成方法。
为了实现本发明的第一个目的，采用如下技术方案：一种5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮的合成方法，是以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇为起始原料，在活化的金属氧化物催化下，与尿素发生缩合反应生成5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮；
该过程反应式如下：
本发明还提供了一种卡立普多的合成方法，该方法包括如下过程：
(1)以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇为起始原料，在活化的金属氧化物催化下，与尿素发生缩合反应生成5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮；
该过程反应式如下：
(2)所得5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮再与异丙胺发生胺解，制得2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯；
该过程反应式如下：
(3)2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯与氰酸钠反应，得到卡立普多；
该过程反应式如下：
在本发明中，所述2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇与尿素的缩合反应可以选择在非溶剂条件下进行，非溶剂下进行时反应温度须达到90℃以上，即接近和超过尿素的分解温度下进行，但是温度不宜过高，否则尿素快速分解而影响收率，初步试验结果为不宜高于160℃；也可以在环己烷、正己烷、二氯乙烷或芳香族苯系物等溶剂中进行，低沸点溶剂的反应温度基本靠近溶剂的回流温度，高沸点溶剂的反应温度介于90℃以上，至回流温度。
虽然从反应式来看2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇与尿素两种原料参与反应的摩尔比例为1：1，但是所述2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇与尿素两种原料无论谁过量，都可以得到所要的产物。但当比例在2：1以上时，反应能够高效专一的得到目标中间体5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮，考虑实际的经济和效率选择2：1为比较恰当。过量的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇则可用于下一次合成过程，以使其能够被充分利用。
所述金属氧化物可以为ZnO、MgO、CaO、Al2O3、La2O3、ZrO2、SnO2、BaO、MnO2、CoO、PbO、CuO、CrO3等，金属氧化物使用前经过高温灼烧进行活化，一般活化温度可以为450℃，时间为2小时。作为催化剂的金属氧化物均可循环利用，考察循环10次使用发现对收率没有明显的影响。
异丙胺胺解时需要无水环境，可以选择芳香族苯系物为溶剂，逐步加入2-3当量的异丙胺，并控制反应温度，TLC检测终点，反应完成后洗出过量异丙胺，蒸干溶剂得到油状物化合物，无需蒸馏油状物。中国专利200510046686.9中无溶剂，直接和异丙胺反应，最后必须蒸馏提纯得到的油状物。
2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯可以直接加入甲苯和固体氰酸钠，室温下缓慢通入干燥的氯化氢气体，后逐步加快通气速度，反应体系自然升温，体系颜色变为绿色时TCL监测反应终点。反应完成后，冷却到室温，加水终止反应，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用水洗涤到中性，减压回收大部分甲苯，冷却结晶，得到粗品的卡立普多。
本发明的这种方法是以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇和尿素为起始原料进行缩合反应，与用碳酸二乙酯相比，尿素更加便宜易得，其价格远低于碳酸二乙酯，且用量相对较低，而且反应过程中生成的氨气是作为气体从反应体体系中逸出分离，采用接收装置回收，无需蒸馏，简化了生产工艺且无需额外的加热热源，降低了能源消耗。而且当选择2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇与尿素的摩尔比例在2：1以上时，反应能够高效专一的得到目标中间体5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮，使得过量的原料2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇能够被循环利用作为下一次反应的原料，以提高原料的利用率。因此，这种合成方法更加经济。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
1、5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮(化合物II)的制备
可以采用非溶剂和有溶剂两种工艺制备。
(1)非溶剂制备
反应瓶中加入264克2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇，8.1克经过450℃时间为2小时灼烧活化好的氧化锌和60克尿素，加热升温到110℃，此温度下搅拌连续反应，至基本无氨气释放。释放出的氨气由接收装置接受。反应完成后减压蒸馏出产品5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮(化合物II)，得到139克，蒸馏温度为150-160℃，压力为15-20mmHg。对尿素计算收率88％。蒸馏残余物冷却得到类白色固体，记重，补加2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇后可继续用于下一次制备过程。
(2)、有溶剂制备
在反应瓶中加入264克2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇，8.1克活化好的氧化锌和60克尿素，500ml甲苯，加热回流至基本无氨气释放。释放出的氨气由接收装置接受。反应完成后，直接循序降温冷却反应液，过滤冷却析出来的固体，称重计量为153.3克(补加2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇后直接用于下一次制备)，对尿素计算收率约90％，甲苯溶液直接用于下一步反应。
2、2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯(化合物III)的制备
5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮甲苯溶液(含化合物II)142.2克即0.9摩尔，在12～15℃滴加133克异丙胺和100毫升甲苯形成的混合液。然后在20℃反应12-15小时，TLC检测反应终点。反应液加水洗涤至中性，干燥，浓缩得油状物即2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯176克，收率为90％。
3、卡立普多(化合物I)的制备
2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯(化合物III)108.5克即0.5摩尔，500毫升甲苯，97.5克氰酸钠，室温下缓慢通入干燥的氯化氢气体，冰水浴控制反应温度在35℃以内，一小时后加快通入氯化氢的速度，自然升温。反应体系颜色变绿时用TLC控制反应终点。加水50毫升终止反应，有机相用100毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，再用水洗涤到中性，减压回收大部分甲苯，冷却结晶，得到粗品的卡立普多(化合物I)110克。
粗品的化合物I加入乙酸乙酯—石油谜—物料重量比＝1：3：1，重结晶得到102克卡立普多，收率78.5％，熔点为92-93℃，所得卡立普多结构确证与文献一致。
Claims (11)
1、一种5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮的合成方法，是以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇为起始原料，在活化的金属氧化物催化下，与尿素发生缩合反应生成5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮。
2、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇与尿素的缩合反应在非溶剂条件下进行，反应温度为90℃～160℃。
3、如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在缩合反应完成后，通过减压蒸馏分离出5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮的蒸馏残余物冷却后继续用于下一次制备过程。
4、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇与尿素的缩合反应在环己烷、正己烷、二氯乙烷或芳香族苯系物溶剂中进行，反应完成后直接降温冷却反应液，过滤冷却后析出来的固体。
5、如权利要求1至4中之一所述的合成方法，其特征在于：所述的金属氧化物为ZnO、MgO、CaO、Al2O3、La2O3、ZrO2、SnO2、BaO、MnO2、CoO、PbO、CuO或CrO3。
6、如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述的金属氧化物经过高温灼烧进行活化。
7、一种卡立普多的合成方法，是以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇为起始原料，在活化的金属氧化物催化下，与尿素发生缩合反应生成5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮；所得5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮再与异丙胺发生胺解，制得2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯；2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯与氰酸钠反应，得到卡立普多。
8、如权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮与异丙胺发生胺解是以芳香族苯系物为溶剂进行液相反应，反应完成后洗出过量异丙胺，蒸干溶剂得到2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯。
9、如权利要求7或8所述的合成方法，其特征在于：所述2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇与尿素的缩合反应在非溶剂条件下进行，反应温度为90℃～160℃；或者在环己烷、正己烷、二氯乙烷或芳香族苯系物溶剂中进行，反应完成后直接降温冷却反应液，过滤冷却后析出来的固体。
10、如权利要求8或9所述的合成方法，其特征在于：所述的金属氧化物为ZnO、MgO、CaO、Al2O3、La2O3、ZrO2、SnO2、BaO、MnO2、CoO、PbO、CuO或CrO3。
11、如权利要求8或9所述的合成方法，其特征在于：所述的金属氧化物经过高温灼烧进行活化。
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