JP3566962B2 - リファマイシンの３６−誘導体 - Google Patents

リファマイシンの３６−誘導体 Download PDF

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Description

本発明は一般式I:
Figure 0003566962
の新規なリファマイシン抗生物質誘導体、及び式I a:
Figure 0003566962
のそれらの酸化誘導体
［式中：
Ｒはハロ、ヒドロキシ、チオ、（C1−C4）アルコキシ、（C1−C4）アルキルチオ、（C1−C4）アシルオキシ、（C1−C4）アルキルアミノ、ジ（C1−C4）アルキルアミノ又は式：
Figure 0003566962
の基を示し、
ここで：
R3は、（C1−C4）アルキル又は（C3−C6）シクロアルキルを示し；
R4は、式
Figure 0003566962
の基を示し、
ここで：
R6及びR7は、独立して水素又は（C1−C4）アルキルを示すか、あるいは
R6及びR7は、隣接する窒素原子と一緒になって、場合により酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１つのヘテロ原子をさらに含むことができる５又は６員ヘテロ環を形成し、ここで環の炭素又は窒素原子の１つは場合により（C1−C4）部分により置換されていることができ；
R5は、水素又はハロであるか；
あるいはR4はR5と一緒になって次式：
Figure 0003566962
の、場合により１又は２個の窒素原子を含むことができる２官能基性アルキレン鎖を形成し、
ここで：
R8は、水素又はハロゲンを示し；
R9は、（C1−C4）アルキル、又は１又は２個の窒素原子を含む６員ヘテロ環を示し、ここで環の炭素及び窒素原子は場合により１又は２個の（C1−C4）アルキル部分で置換されていることができ；
R1は、式Ｉにおいてヒドロキシ、又は式I aにおいて酸素であり；
R2は、水素を示すか、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロ環を示し、ここで環の炭素又は窒素原子の１つは場合により（C1−C4）アルキル部分により置換されていることができるか、あるいは式
−CH＝Ｎ−R10
の基を示し、
ここでR10は、１又は２個の窒素原子を含む６員ヘテロ環を示し、ここで環の炭素又は窒素原子の１つは場合により（C1−C4）アルキルもしくは（C5−C6）シクロアルキルにより置換されていることができるか；あるいは
R1及びR2は、一緒になって式
＝Ｎ−（CHR11）−Ｘ−、−NH−（CHR11）−Ｘ−もしくは−Ｎ＝（CR11）−Ｘ−
の基を形成し、
ここで：
Ｘは硫黄原子又は−NH−基を示し、
R11は、水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルアミノ又はジ（C1−C4）アルキルアミノを示す］
ならびに製薬学的に許容し得るそれらの塩基付加塩類に関する。
本説明において、置換基R11〜R14の意味の定義で用いられている用語は、当該技術分野においてそれらに普通に指定される意味を有するものとする。従って：
（C1−C4）アルキルは、それぞれ炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素部分、例えば：
−CH3、
−CH2−CH3、
−CH2−CH2−CH3、
−CH2−（CH3）２、
−CH2−CH2−CH2−CH3、
−CH（CH3）−CH2−CH3、
−Ｃ（CH3）２−CH2−CH3、
−CH2−CH（CH3）−CH3、
−Ｃ−（CH3）３、
を示し、
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示し；
（C1−C4）アルコキシは、炭素数が１、２、３又は４の直鎖状もしくは分枝鎖状エーテル部分、例えば：
−Ｏ−CH3、
−Ｏ−CH2−CH3、
−Ｏ−CH2−CH2−CH3、
−Ｏ−CH−（CH3）２、
−Ｏ−CH2−CH2−CH2−CH3、
−Ｏ−CH（CH3）−CH2−CH3、
−Ｏ−CH2−CH（CH3）−CH3、
−Ｏ−Ｃ−（CH3）3;
を示し、
（C1−C4）アシルオキシは、炭素数が１〜４のカルボキシル部分、
例えば：
−Ｏ−CO−Ｈ、
−Ｏ−CO−CH3、
−Ｏ−CO−CH2−CH3、
−Ｏ−CO−CH3−CH3−CH3、
−Ｏ−CO−CH−（CH3）2;
を示し、
（C1−C4）アルキルチオは、炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状チオエーテル部分、例えば：
−Ｓ−CH3、
−Ｓ−CH2−CH3、
−Ｓ−CH2−CH2−CH3、
−Ｓ−CH−（CH3）２、
−Ｓ−CH2−CH2−CH2−CH3、
−Ｓ−CH（CH3）−CH2−CH3、
−Ｓ−CH2−CH（CH3）−CH3、
−Ｓ−Ｃ−（CH3）3;
を示し、
（C1−C4）アルキルアミノは、炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルで置換されたアミノ部分、例えば：
−NH−CH3、
−NH−CH2−CH3、
−NH−CH2−CH2−CH3、
−NH−CH−（CH3）２、
−NH−CH2−CH2−CH2−CH3、
−NH−CH（CH3）−CH2−CH3、
−NH−CH2−CH（CH3）−CH3、
−NH−Ｃ−（CH3）3;
を示し、
（C1−C4）ジアルキルアミノは、炭素数が１〜４の２つの直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル部分で置換されたアミノ部分、例えば：
−Ｎ−（CH3）２、
−Ｎ（CH3）−CH2−CH3、
−Ｎ（CH2−CH3）２、
−Ｎ（CH3）−CH2−CH2−CH3、
−Ｎ（CH2−CH3）−CH2−CH2−CH3、
−Ｎ（CH3−CH2−CH3）２、
−Ｎ（CH3）−CH−（CH3）２、
−Ｎ（CH2−CH3）−CH−（CH3）２、
−Ｎ（CH3）−CH2−CH2−CH2−CH3、
−Ｎ（CH2−CH3）−CH2−CH2−CH2−CH3、
−Ｎ（CH2−CH2−CH3）−CH2−CH2−CH2−CH3、
−Ｎ（CH2−CH2−CH2−CH3）２、
−Ｎ（CH2−CH2−CH2−CH3）−CH（CH3）２
を示す。
（C3−C6）シクロアルキルは、炭素数が３〜６の環状炭化水素部分、例えば：
シクロプロピル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル
を示す。
酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロ環（置換基R6及びR7又はR9の定義に従う）は、ヘテロ環、例えば：
Figure 0003566962
を示し、ここでＷは水素又は上記に示されている定義に従って５又は６員ヘテロ環の種々の可能な置換基を示し；
R2及びR3が一緒になった意味に従う、場合により１又は２個の窒素原子を含むことができる２官能基性アルキレン鎖は、２個の隣接炭素原子と一緒になって６員芳香族ヘテロ環、例えば：
Figure 0003566962
を形成する基であり、ここで置換基R8及びR9は式Ｉと同じ意味を有し；
式＝Ｎ−（CHR11）−Ｘ−、−NH−（CHR11）−Ｘ−又は−Ｎ＝（CR11）−Ｘ−の基は、３及び４位の隣接炭素原子と一緒になってヘテロ環、例えば
Figure 0003566962
を形成する基であり、ここでR11は上記で定義された通りであり；明らかに窒素原子及び４位における炭素原子の間の二重結合は、リファマイシンが酸化形態の場合のみに可能である。
ジ（C1−C4）アルキルアミノは、炭素数が１、２、３又は４の２つの直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基で置換されたアミノ部分、例えば：
−Ｎ−（CH3）２、
−Ｎ（CH3）（CH2−CH3）、
−Ｎ（CH2−CH3）２、
−Ｎ（CH3）（CH2−CH2−CH3）、
−Ｎ（CH2−CH3）（CH2−CH2−CH3）、
−Ｎ（CH2−CH2−CH3）２、
−Ｎ（CH3）［CH−（CH3）２］、
−Ｎ（CH2−CH3）［CH−（CH3）２］、
−Ｎ（CH3）（CH2−CH2−CH2−CH3）、
−Ｎ（CH2−CH3）（CH2−CH2−CH2−CH3）、
−Ｎ（CH2−CH2−CH3）（CH2−CH2−CH2−CH3）、
−Ｎ（CH2−CH2−CH2−CH3）２、
−Ｎ（CH2−CH2−CH2−CH3）［CH−（CH3）２］
を示す。
式Ｉの化合物の製薬学的に許容し得る塩基付加塩類は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、（C1−C4）アルキルアミノ類、（C1−C4）アルカノールアミン類又は塩基性アミノ酸類と形成されるリファマイシン塩類である。
当該技術分野において既知の通り、式Ｉの化合物のナフタレン環の１及び４位に連結しているヒドロキシ基は、還元形態（そのような場合R1はヒドロキシ）又は酸化形態（この場合R1はオキソ）の両方であることができる。
これらの化合物はそれぞれリファマイシンSV及びリファマイシンＳの誘導体である。リファマイシンの１つの形態から他の形態への変換、およびその逆は、当該技術分野において周知の酸化又は還元反応を用いて容易に行われ；例えばクロロホルム中で二酸化マンガン又はカリウムヘキサシアノフェート（III）を用いて酸化反応を行うことができ、還元は、ヒドロアルコール性溶液中のアスコルビン酸又はアスコルビン酸ナトリウムを用いて行うことができる。
１位のヒドロキシ部分も、置換基R1がR2と一緒になって（式Ｉの化合物において）式＝Ｎ−（CHR11）−Ｘ−の基を形成し、ここでＸ及びR11は上記の定義の通りである場合、酸化形態であり、この場合、１位におけるオキソ部分の形成は、窒素原子及び４位における炭素原子の間の二重結合の結果である。
従って還元形態から酸化形態への変換、又はその逆を妨げる特定の置換基がない場合、本明細書の後文において、リファマイシンＳの誘導体はSV形態に変換可能であり、その逆でもある。
続く明細書において、「リファマイシン類」という用語は、リファマイシンＳ、SV、Ｐ、それらの３−及び／又は４−誘導体、ならびに製薬学的に許容し得るそれらの塩類などの当該技術分野において既知のすべての適した離ファマイシン及びリファマイシン−様化合物をその意味に含むものとする。
リファマイシン抗生物質化合物は、当該技術分野において、マイコバクテリア（Mycobacteria）及びグラム陽性微生物により起こされる感染症の処理、ならびにある種のグラム陰性感染症に関する予防において長期間、広く用いられることが周知である。この抗生物質群の最も知られているメンバーはリファンピシンであり、これは、その主要な原因因子がマイバクテリウム・ツベルクロシス（Mycobacterium tuberculosis）である結核の処置において選ばれる抗生物質の１つである。
リファマイシンSVは、36位の置換基Ｒが水素原子により置換され、R2が水素であり、R1がヒドロキシである式Ｉの化合物に相当し；リファマイシンＳは、上記の通りリファマイシンSVの酸化形態であり；リファマイシンＰは、４−デソキシ−チアゾロ−［5,4−ｃ］リファマイシンＳであり；リファンピシンは、３−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］−メチル｝リファマイシンSVである。
リファマイシンSVの生産は、株ATCC 13685ノカルジア・メジテラネイ（Nocardia mediterranei（以前はストレプトミセス・メジテラネイ（Streptomyces mediterranei）と命名され、現在アミコラトプシス・メジテラネイ（Amycolatopsis mediterranei）と改名された）という突然変異株の発酵により、例えば“The Journal of Antibiotics vol.22,12,637,（1969）”に記載の通り、ノカルジア・メジテラネイ（Nocardia mediterranei）ATCC 21271から得ることができる。
米国特許第3884763号は、ミクロモノスポラ・カルセア（Micromonospora chalcea）ATCC 21994の株を含む水性栄養培地の好気的発酵によりリファマイシンSV又はリファマイシンＳを製造する方法を開示している。
リファマイシンＳ及びSVは、米国特許第3301753号に記載の通り、リファマイシンＢの化学的修飾によっても得ることができる。リファマイシンＢは、米国特許第3150046号に記載の通り、ストレプトミセス・メジテラネイ株ATCC 13685を発酵することによりリファマイシン複合体の成分として最初に得られ；リファマイシンＢは、米国特許第2988490号に記載の通り、ストレプトミセス・メジテラネイ株ATCC13685の培養培地にエチルバルビツール酸ナトリウムを加えることにより、あるいは米国特許第3871965号に記載の通り、株ATCC13685の突然変異株培養、すなわち株ATCC21796の発酵により単一の成分として得ることもできる。
リファマイシンＰは、米国特許第4263404号に記載の通りストレプトミセス・メジテラネイATCC31064、ATCC31065、ATCC31066の発酵により、又は米国特許第4144234号に記載の通りリファマイシンＳの化学的修飾により得ることができる。
米国特許第4880789号は、酢酸エチル中でリファマイシンＰをジアルキルアミンで処理することによるリファマイシンＰの2'−N,N−ジアルキルアミノ誘導体の製造を開示しており、そのような誘導体は、“Cavalleri B.et al.,J.of Med.Chem.,1990,33,1470−1476"に記載の通り、３−ブロモリファマイシンＳをN,N−ジアルキルチオウレアで処理することによっても得ることができる。
３位に［（４−メチル−１−ピペラジニル）−イミノ］メチル基を有するリファマイシンSVであるリファピシンは、米国特許第3542762号に記載の通り、二酸化マンガンの存在下でリファマイシンSVをＮ−メチレン−ｔ−ブチルアミン（ホルムアルデヒドをｔ−ブチルアミンと反応させることにより得られる）と反応させ、次いで１−アミノ−４−メチルピペラジンと反応させることにより得ることができる。
リファマイシン類の製薬学的に許容し得る塩類も当該技術分野において周知であり、非塩化リファマイシン誘導体を所望の塩基と接触させることにより容易に得ることができる。
例えば米国特許第3301753号は、リファマイシンSVのアルカリ及びアルカリ土類金属塩類を開示しており；米国特許第4312866号は、アルギニン、リシン及びヒスチジンなどの塩基性アミノ酸類とのリファマイシンSV塩類の製造を開示している。
25−Ｏ−デアセチル−３−モルホリノリファマイシンＳ−21,23−アセトニドのマロン酸との反応は、W.Wehrli et al.（Jounal of Antibiotics,Tokyo,1987;40,1733）に記載された。得られる25−Ｏ−デアセチル−25−Ｏ−マロン酸−３−モルホリノリファマイシンＳ−21,23−アセトニドをさらにTHF中でヒドロキシベンゾトリアゾールと反応させ、次いでジシクロヘキシルカルボジイミド中で３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンと反応させ、かくして36−［［（１−メチル−３−ピペリジニル）メトキシ］カルボニル］−３−モルホリノリファマイシンＳを得る。
リファマイシンの25−Ｏ−デアセチル−25−Ｏ−プロピオニル及び25−Ｏ−デアセチル−25−Ｏ−ピバロイル誘導体は、Kump Ｗ et al.,Helv.Chem.Acta,1973,5 6,2323に記載されている。
感染症の処置の場合の抗生物質の長期間及び強力な使用は、特定の抗生物質に対して耐性を示すことができる病原微生物の耐性株の発現という一般的欠点を有することが当該技術分野で既知である。従って、主要な原因因子、ならびにもとの抗生物質に対して耐性を発現したそれらの突然変異体の両方に対して活性である新規な抗生物質の生産が望まれる。
本発明を用い、グラム陽性バクテリア、ならびにグラム陽性及びグラム陰性嫌気性バクテリアに対して主に活性であり、リファマイシン耐性株に対して抗微生物活性を示すリファマイシンの新規な抗生物質誘導体を提供する。
式Ｉの好ましい化合物は：
Ｒがハロ、ヒドロキシ、（C1−C4）アシルオキシ、（C1−C4）アルコキシ、（C1−C4）アルキルチオ、ジ（C1−C4）アルキルアミノ又は式：
Figure 0003566962
の基を示し、
ここで：
R3は、（C1−C4）アルキル又は（C3−C6）シクロアルキルを示し；
R4は、式
Figure 0003566962
の基を示し、
ここでR12は、水素又は（C1−C4）アルキルを示し；
R5は、水素又はハロであるか；
あるいはR4はR5と一緒になって次式：
Figure 0003566962
の、場合により１又は２個の窒素原子を含むことができる２官能基性アルキレン鎖を形成し、
ここでR9は、（C1−C4）アルキル、又は式
Figure 0003566962
の基を示し、
ここでR13は水素又は（C1−C4）アルキルであるか、あるいは式
Figure 0003566962
の基を示し、
ここでR14及びR15は、独立してハロゲン又は（C1−C4）アルキルを示し；
R1は、還元形態においてヒドロキシ、又は酸化形態において酸素であり；
R2は、水素を示すか、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロ環を示し、ここで環の炭素又は窒素原子の１つは場合により（C1−C4）アルキル部分により置換されていることができるか、あるいは式
Figure 0003566962
の基を示し、
ここでR16は、（C1−C4）アルキル又は（C5−C6）シクロアルキルを示すか；あるいは
R1及びR2は、一緒になって式−Ｎ＝CR11−Ｓ−の基を形成し、ここでR11は、水素、（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキルアミノを示す
化合物である。
上記の化合物の中で、さらに好ましい化合物は：
Ｒがプロピル、ブチル、オクチル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ヒドロキシ、ホルミル、アセチル、チオメチルジエチルアミノ又は式：
Figure 0003566962
の基であり、
ここで：
R3は、エチル又はシクロプロピルであり、R4は、４−メチル−１−ピペラジニルであり、R5は水素であるか；あるいは
R4はR5と一緒になって式：
Figure 0003566962
の、場合により１又は２個の窒素原子を含むことができる２官能基性アルキレン鎖を形成し；
R1は、還元形態においてヒドロキシ、又は酸か形態において酸素であり；
R2は、水素、４−モルホリニル、｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝又は｛［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝であるか；あるいは
R1及びR2は一緒になって式
Figure 0003566962
の基を形成する
式Ｉの化合物である。
特に好ましい化合物は：
Ｒがブロモ、クロロ、ヨード、ヒドロキシ、又は式：
Figure 0003566962
の基であり、
ここで：
R3は、エチルであり、R4は、４−メチル−１−ピペラジニルであり、R5は水素であるか；あるいは
R4はR5と一緒になって式：
Figure 0003566962
の２官能基性アルキレン鎖を形成し；
R1は、還元形態においてヒドロキシ、又は酸か形態において酸素であり、R2は、水素、４−モルホリニル、｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝である
式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の代表的例は：
36−ブロモリファマイシンＳ
36−フルオロリファマアシンＳ
36−クロロリファマイシンＳ
36−ヨードリファマイシンＳ
36−メチルチオリファマイシンＳ
36−エチルチオリファマイシンＳ
36−ヒドロキシリファマイシンＳ
36−メトキシリファマイシンＳ
36−エトキシリファマイシンＳ
36−ホルミルリファマイシンＳ
36−アセチルリファマイシンＳ
36−エチルリファマイシンＳ
36−ブチルリファマイシンＳ
36−オクチルリファマイシンＳ
36−ジエチルアミノリファマイシンＳ
3,36−ジブロモリファマイシンＳ
3,36−ジクロロリファマイシンＳ
36−ブロモ−３−シアノリファマイシンＳ
36−ブチル−３−ブロモリファマイシンＳ
36−ヒドロキシ−３−シアノリファマイシンＳ
36−メチルチオ−３−シアノリファマイシンＳ
36−クロロ−３−メチルリファマイシンＳ
36−ブロモ−３−エチルリファマイシンＳ
36−アセチル−３−エトキシリファマイシンＳ
36−クロロ−３−ブトキシリファマイシンＳ
36−ブロモ−３−メチルチオリファマイシンＳ
36−メチルチオ−３−エトキシカルボニルリファマイシンＳ
36−ブチル−３−（ジメチルアミノ）リファマイシンＳ
36−クロロ−３−（エチルプロピルアミノ）リファマイシンＳ
36−ブロモ−３−（ジエチルアミノ）リファマイシンＳ
36−ブチル−３−エチルチオリファマイシンＳ
36−クロロ−３−シアノリファマイシンＳ
36−メチルチオ−３−（ジメチルアミノメチレン）リファマイシンＳ
36−ブロモ−３−（エチルメチルアミノメチレン）リファマイシンＳ
36−ブロモ−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ
36−ブロモ−３−（４−（２−エチル）−モルホリニル）リファマイシンＳ
36−クロロ−３−（４−（２−エチル）−モルホリニル）リファマイシンＳ
36−ブロモ−３−（１−ピペリジル）リファマイシンＳ
36−ブロモ−３−（３−（１−メチル）ピペリジル）リファマイシンＳ
36−ヨード−３−（１−（３−メチル）−ピペリジル）リファマイシンＳ
36−クロロ−３−（１−（３−メチル）−ピペリジル）リファマイシンＳ
36−アセチル−３−（１−ピペラジニル）リファマイシンＳ
36−ブロモ−３−（１−（３−メチル）ピペラジニル）リファマイシンＳ
36−ヒドロキシ−３−（１−（３−メチル）ピペラジニル）リファマイシンＳ
36−フルオロ−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ
36−クロロ−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ
36−メチルチオ−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ
36−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ
36−ホルミル−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ
36−アセチル−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ
36−ジエチルアミノ−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ
36−ブロモ−３−（４−チオモルホリニル）リファマイシンＳ
36−ヨード−３−（４−チオモルホリニル）リファマイシンＳ
36−ブロモ−３−（４−（３−エチル）チオモルホリニル）リファマイシンＳ
36−フルオロ−３−（４−チオモルホリニル）リファマイシンＳ
36−クロロ−３−（２−チオモルホレニル）リファマイシンＳ
36−メチルチオ−３−（４−チオモルホリニル）リファマイシンＳ
36−ホルミル−３−（４−チオモルホリニル）リファマイシンＳ
36−ブロモリファマイシンＰ
36−フルオロリファマイシンＰ
36−クロロリファマイシンＰ
36−ヨードリファマイシンＰ
36−ヒドロキシリファマイシンＰ
36−メチルチオリファマイシンＰ
36−ホルミルリファマイシンＰ
36−アセチルリファマイシンＰ
36−ジエチルアミノリファマイシンＰ
36−ブロモ−2'−（メチル）リファマイシンＰ
36−フルオロ−2'−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ
36−クロロ−2'−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ
36−メチルチオ−2'−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ
36−ホルミル−2'−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ
36−ブロモ−2'−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ
36−ヒドロキシ−2'−エチルリファマイシンＰ
36−クロロ−2'−（エチルアミノ）リファマイシンＰ
36−クロロ−2'−ブチルリファマイシンＰ
36−アセチル−2'−（ブチルアミノ）リファマイシンＰ
36−ブロモ−2'−（エチルメチルアミノ）リファマイシンＰ
36−クロロ−2'−エチルリファマイシンＰ
36−［（１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル）カルボニルオキシ］リファマイシンＳ
36−｛［１−エチル−1,4−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）カルボニルオキシ｝リファマイシンＳ
36−［（８−エチル−5,8−ジヒドロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニルオキシ｝リファマイシンＳ
36−［（１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）−４−オキソ−３−キノリニル）カルボニルオキシ］リファマイシンＳ
36−［（１−エチル−1,4−ジヒドロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−ピリジニル］カルボニルオキシ｝リファマイシンＳ
36−［（１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル）カルボニルオキシ］−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ
36−｛［１−エチル−1,4−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）カルボニルオキソ｝−３−（４−モリホリニル）リファマイシンＳ
36−［（８−エチル−5,8−ジヒドロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニルオキシ｝−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ
36−［（１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）−４−オキソ−３−キノリニル）カルボニルオキシ］−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ
36−［（１−エチル−1,4−ジヒドロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−ピリジニル）カルボニルオキシ］−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ
36−［（１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリル）カルボニルオキシ］−３−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV
36−｛［１−メチル−1,4−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）カルボニルオキシ｝−３−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV
36−［（８−エチル−5,8−ジヒドロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニルオキソ｝−３−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV
36−［（１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）−４−オキソ−３−キノリニル）カルボニルオキシ］−３−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV
36−［（１−エチル−1,4−ジヒドロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−ピリジニル）カルボニルオキシ］−３−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV
36−［（１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル）カルボニルオキシ］−３−｛［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV
36−［１−エチル−1,4−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）カルボニルオキシ｝−３−｛［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV
36−［（８−エチル−5,8−ジヒドロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソピリド［2,3−ｄ］ビリミジン−６−イル］カルボニルオキシ｝−３−｛［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV
36−［（１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）−４−オキソ−３−キノリニル）カルボニルオキシ］−３−｛［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV
36−［（１−エチル−1,4−ジヒドロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−ピリジニル）カルボニルオキシ］−３−｛［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV
36−［（１−エチル−1,4−ジヒドロ−６−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−３−ピリジニル）カルボニルオキシ］−３−｛［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV
36−［（１−エチル−1,4−ジヒドロ−６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−ピリジニル）カルボニルオキシ］−３−｛［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV
36−［（１−エチル−1,4−ジヒドロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３−ピリジニル）カルボニルオキシ］−３−｛［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV
36−［（１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル）カルボニルオキシ］−2'−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ
36−［（１−エチル−1,4−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）カルボニルオキシ］−2'−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ
36−｛［８−エチル−5,8−ジヒドロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニルオキシ｝−2'−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ
36−｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニルオキシ｝−2'−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ
36−｛［１−エチル−1,4−ジヒドロ−６−（４−メチル−１−ピラジニル）−４−オキソ−３−ピリジニル］カルボニルオキシ｝−2'−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ
である。
式Ｉの化合物の好ましい製薬学的に許容し得る塩類は、アルカリ金属又は塩基性アミノ酸類と形成されるリファマイシン塩類であり；最も好ましいのはナトリウム、アルギニン、リシン又はヒスチジンとの塩類である。
本発明のさらなる目的は、一般式Ｉの化合物の製造法の提供である。該方法を用い、Ｒが（C1〜C8）アルキル基である式Ｉのリファマイシン誘導体の製造も可能である。かくして製造法に言及する時のみ、Ｒの意味はこの追加の基も含む。
当該技術分野において既知のすべての適したリファマイシン類を一般に、本発明の化合物の製造のための出発材料として用いることができる。
本発明の化合物の製造のための適した出発材料を得ることを可能にする、上記のリファマイシン類のさらなる化学的修飾は、当該技術分野において既知であるか、又は通常の一般的知識に従って熟練者が容易に行うことができる。
例えば米国特許第4086225号は、リファマイシンＳからの４−デソキシ−イミダゾロ［4,5−ｃ］リファマイシン誘導体の製造を開示しており；米国特許第4880789号は、リファマイシンＰの2'−ジアルキルアミノ誘導体の製造を記載している。
別の場合、36−置換リファマイシンＳ又はSVは、本発明の方法に従って得ることができるが、所望の置換基はその後に初めて、分子の他の位置に導入される。該さらなる置換が、本発明の方法に従う36−誘導体の製造の間に、反応の正常な経路を妨げるか、又はそれ自身が望ましくない化学的修飾を受ける場合に、この方法に従うのが好ましい。
例えばR10が式Ｉにおいて定義された通りである基−CH＝Ｎ−R10が３位に存在すると、本発明の出発材料を得るために必要な、リファマイシン分子の21及び23位の保護が妨げられる（すなわち環状−21,23−（１−メチルエチリデンアセタール）の形成）。従って後文に記載する通りにリファマイシンSVの所望の36−誘導体が得られた後に、それをさらに例えばｔ−ブチルアミン及び二酸化マンガンの存在下でＮ−メチレン−ｔ−ブチルアミンと反応させ、次いで式NH2−R10の化合物と反応させ、３位において式−CH＝Ｎ−R10の所望の置換基を導入する。
通常の一般的知識に従い、熟練者は、所望の置換基の特定の性質に依存してそのようなさらなる置換基を本発明の方法の前に導入するか、後に導入するかを決定するであろう。
式Ｉの化合物は、対応する25−Ｏ−デアセチル化リファマイシンを縮合剤の存在下で適したマロン酸誘導体と反応させることにより得ることができる。
リファマイシンの25位におけるデアセチル化は、当該技術分野において既知の通常の加水分解法に従って容易に行われ；例えば米国特許第4188321号は、リファマイシンＳ又はそれらの誘導体をそれぞれ水酸化ナトリウム又は重炭酸ナトリウムと反応させることによる25−Ｏ−デアセチルリファマイシンＳ又はそれらの誘導体の製造を開示している。
本発明の方法の場合、上記のリファマイシン出発材料をそのまま反応させることはできず、それを反応させる前に21及び23位上を保護しなければならない。そのような保護は、隣接ヒドロキシ基の保護に関する当該技術分野で既知の方法に従って行うことができ、21及び23位のヒドロキシ官能基の２個の酸素原子の環化を生ずる。一般的方法として、保護反応の後に25位におけるデアセチル化を行うのが好ましい。
例えば“W.Kump and H.Birchel,Helv.Chim.Acta,1973,56,2323"に従い、R1がオキソであり、R2が水素である25−Ｏ−デアセチルリファマイシンＳ環状−21,23−（１−メチルエチリデンアセタール）を、リファマイシンＳをアセトン及び無水硫酸第１銅、又は2,2−ジメトキシプロパン及び硫酸と反応させ、次いでNaOHを用いて加水分解することにより製造することができ;3−（４−モルホリニル）リファマイシンＳを無水アセトン中で2,2−ジメトキシプロパンと反応させ、次いでNaOHを用いて加水分解することによる、R1がオキソであり、R2がモルホリルである25−Ｏ−デアセチル−３−（４−モルホリル）リファマイシンＳ環状−21,23−（１−メチル−エチリデンアセタール）の製造は、“W.Wehrli et al.,Journal of antibiotics,1987,40,1733"に記載されている。
保護リファマイシンＰは、25−Ｏ−デアセチルリファマイシンＳ環状−21,23−（１−メチルエチリデンアセタール）をジメチルホルムアミド中でＮ−ブロモスクシンイミド及び1,1−ジエチルチオウレアと反応させ、かくして対応する25−Ｏ−デアセチルリファマイシンＰ環状−21,23−（１−メチル−エチリデンアセタール）を得ることにより製造することができる。
従って本発明の方法は：
ａ）一般式II
Figure 0003566962
［式中、R1及びR2は、式Ｉにおけると同じ意味を有し、但し、R2は式：
−CH＝Ｎ−R10
の基ではない］
の化合物を縮合剤の存在下で式III:
Figure 0003566962
［式中、Ｒは上記で定義された通りである］
のマロン酸誘導体と反応させ；
ｂ）21及び23位における保護基を、アセトン性部分の酸性切断を用いて除去し；
ｃ）脱保護された化合物を、不活性有機溶媒の存在下で第１銅塩又は酸化物、あるいはそれらの混合物と接触させる
ことを含む。
上記の方法の第１段階に従い、２つのマロン酸カルボキシ部分の１つが式IIの化合物の25位のヒドロキシ部分と反応し、かくしてその位置にエステル部分を形成する。この部分の第２の炭素原子に便宜的にC36と番号を付ける。
この反応は一般に、反応経路と好ましくない抵触を起こさず、抗生物質材料を少なくとも部分的に可溶化することができる不活性有機溶媒の存在下で行われる。
該不活性有機溶媒は、当該技術分野において通常用いられる溶媒であり、アルキルアミド類、アルキルニトリル類、飽和直鎖状もしくは環状エーテル類、グリコールエーテル類、ホスホルアミド類、スルホキシド類、塩素化溶媒又はそれらの混合物を含む。
好ましい不活性有機溶媒は：
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（THF）、ヘキサメチル−ホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム及びジクロロエタン、又はそれらの混合物であり；最も好ましいのはテトラヒドロフランである。
縮合剤は、カルボキシジイミド類、ジアルキルアミノピリジン類、カルボニルイミダゾール類、四塩化炭素中のトリフェニルホスフィン、置換ジチオカーボネート類及びフェニルホスホリルアジド類から選ばれる、エステル化反応のために当該技術分野において通常用いられるいずれの物質であることもできる。該縮合剤の例は:4−ジメチルアミノピリジン、N,N'−カルボニル−ビスイミダゾール、S,S'−ビス−１−（フェニル−1H−テトラゾール−５−イル）−ジチオカーボネート及び1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）である。
好ましい縮合剤は、カルボキシジイミド誘導体であり、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドが最も好ましいものである。
上記の反応は、約０℃〜35℃の温度において行うのが好ましいが、反応時間は１〜２時間で変化させることができる。混合物を０℃で約15分間反応させ、次いで室温で約１時間反応させるのがより好ましい。
21及び23位を架橋しているアセトン性部分の除去は、上記で限定される不活性有機溶媒の存在下において穏やかな酸性条件下で行われる。そのような部分の切断に通常用いられる酸類をここで簡便に用いることができ；これらの酸類は、基質の破壊を避けるために希釈された形態でなければならない。適した酸類は、無機酸（例えば塩酸、硫酸）又は有機スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）であり、好ましいのは硫酸である。
反応30℃〜50℃にておい行われるが、反応時間は14〜18時間で変化させることができる。約40℃の温度で約16時間行うのが一般に好ましい。
本方法の段階ｃは、一般式Ｉの対応する化合物を得るために、C36に連結している遊離のカルボキシ部分を除去させる。
デカルボキシル化反応のために、第１銅イオンを含むいずれの塩又は酸化物、あるいはそれらの混合物を用いることができる。これらの化合物の例は:Cu2O、Cu2S、CuCl、CuBr及びCu2SO4であり、最も好ましいのは酸化第１銅である。
すべての第１銅化合物がデカルボキシル化剤として十分に作用するが、マロン酸基質がそれぞれ臭素又は塩素原子で置換されている場合、イオン交換副反応の可能性があるので、CuCl又はCuBrの使用は避けなければならない。もちろんこの問題は、生成物を純粋な形態で得なければならない場合のみに起こり、ハロゲン化誘導体の混合物が望ましい場合、この特殊な場合にCuCl又はCuBrを用いることも可能である。
用いられる不活性有機溶媒は、少なくとも部分的に抗生物質材料を可溶化できなければならず、反応経路と好ましくない抵触を起こしてはならない。熟練者は、当該技術分野において通常用いられる溶媒の中から最も適した溶媒を選ぶことができるであろう。適した溶媒は前に挙げた溶媒であり、それらの中でこの反応に好ましい溶媒はアセトニトリルである。
反応温度は50℃〜75℃、好ましくは60℃〜70℃である。
反応時間は、マロン酸部分の上の置換基の性質に依存して変化させることができる。ほとんどの反応性化合物の場合、それは約１時間であるが、反応性の低いものの場合、それは最高20時間にまで増加する。
上記の方法を用い、本発明の新規なリファマイシン誘導体を直接得ることができるが、これらの化合物のいくつかは、別法に従って得るのが好ましく、その方法は、36位において所望の置換基Ｒを挿入するために、上記の方法に従って得られる36−ハロリファマイシン誘導体を適した反応物と接触させることを含む。
従ってこの別法を用いると、Ｒの各意味に従って特別に置換された式IIIのマロン酸誘導体を製造する必要がなく、ハロ−マロン酸から出発してほとんどの本発明の化合物を容易に得ることができる。
この方法は、リファマイシンの36位の所望の置換基Ｒがヒドロキシ、ヨード、（C1−C4）アシルオキシ、（C1−C4）アルキルアミノ、ジ（C1−C4）アルキルアミノ又は式：
Figure 0003566962
の基である場合に特に適している。
これらの新規なリファマイシン誘導体の製造のための、そのようなさらなる反応は、すべて上記の前段階ａ〜ｃに続いて行われ、互いに代わりの反応又は続く反応であることができ；これらのさらなる反応を置換基の各種類に関して後文に例示する。
Ｒがヨードである場合、上記の方法の段階ａ〜ｃに従って得られる36−クロロ又は36−ブロモリファマイシン誘導体をアルカリ金属ヨーダイドのアセトン性溶液と接触させる。
36−ヨードリファマイシン誘導体を得るためのハロゲンイオン交換反応は、当該技術分野において既知の通り、対応する36−ハロリファマイシン誘導体をアセトンの存在下でアルカリ金属ヨーダイド、好ましくはナトリウムヨーダイドと接触させることにより容易に行われる。
そのような反応は一般に室温で約３〜５時間行われる。
Ｒが（C1−C4）アシルオキシである場合、上記の通りにして得られる36−クロロ、−ブロモ又は−ヨードリファマイシン誘導体を不活性有機溶媒の存在下で（C1−C4）アシレート塩と接触させる。
（C1−C4）アシレート塩は、好ましくはアルカリ金属、最も好ましくはカリウム又は銀塩であるが、不活性有機溶媒は、上記で挙げた溶媒から選ばれ、無水ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応は一般に室温で約16〜26時間行われる。
Ｒが（C1−C4）アルキルアミノ又は（C1−C4）ジアルキルアミノである場合、上記の通りに得られる36−クロロ、−ブロモ又は−ヨードリファマイシン誘導体を不活性有機溶媒の存在下で対応するアルキル又はジアルキルアミンと接触させる。
不活性有機溶媒は、テトラヒドロフランが好ましく、反応は一般に室温で約２〜６時間行われる。
Ｒがヒドロキシである場合、上記の通りに得られる36−ホルミルオキシリファマイシン誘導体を塩基性条件下で加水分解する。
加水分解は、ヒドロアルコール性溶液中で、穏やかな塩基性条件下に、室温において約10〜16時間行われる。反応は、水／メタノール混合物（比率１÷２〜１÷３ v/v）中で重炭酸カリウムを用いて行うのが好ましい。
最後に、Ｒが式
Figure 0003566962
の基の場合、上記の通りに得られる36−クロロ、−ブロモ、−ヨードリファマイシン誘導体を、一般式IV
Figure 0003566962
［式中、R3、R4及びR5は式Ｉにおいて定義された通りである］
の４−オキソ−３−ピリジニルカルボン酸誘導体の塩と、不活性有機溶媒の存在下で接触させる。
４−オキソ−３−ピリジニルカルボン酸誘導体のリチウム、ナトリウム、カリウム又は銀塩を用いるのが好ましい。
４−オキソ−３−ピリジニルカルボン酸誘導体は、PefloxacinR、Nalidixic acid又はＮ−メチル−ピペミジン酸のように商業的に入手可能な化合物、米国特許第5075319号に記載の化合物のように既知の化合物、あるいは一般式V a又はV b:
Figure 0003566962
［式中、Halはクロロ又はブロモを示し、Ｙは水素又は低級アルキルを示す］
の化合物から誘導される新規な化合物であることができる。式IV a及びIV bの化合物は、イスラエル特許44327/2に開示されている通り、対応する4,6−ジ−ハロ−ニコチン酸又は低級アルキル4,6−ジ−ハロ−ニコチネートのけん化により製造することができる。
式V aの化合物を、最初にアルキル化剤と反応させ、対応するＮ−（C1−C4）アルキル又はＮ−（C3−C6）シクロアルキル誘導体を得、後でこのＮ−アルキル化化合物を適したアミンと反応させて、R6及びR7が式Ｉにおいて定義された通りである式−NR6R7の所望の部分でハロゲンを置換するのが好ましい。
例えば本発明の方法のための適した出発材料は、一般式IV aの化合物のＮ−アルキル誘導体をＮ−メチルピペラジンと反応させることにより製造することができる。
一般式VI
Figure 0003566962
［式中、Ｙは水素又は（C1−C4）アルキルであり、R3、R6及びR7は、式Ｉにおけると同じ意味を有する］
の新規な化合物も、本発明の範囲内に含まれる。
本方法において用いることができる不活性有機溶媒は、少なくとも部分的に抗生物質材料を可溶化することができなくてはならず、反応経路と好ましくない抵触を起こしてはならない。熟練者は、特に本開示の説明の観点から、当該技術において通常用いられる溶媒の中から最も適した溶媒を選ぶことができるであろう。適した溶媒は、マロン酸誘導体とリファマイシンの反応を扱う場合に、前に挙げた溶媒である。特に好ましいのはジメチルホルムアミドである。
反応は一般に15℃〜40℃の温度で行われる。
反応時間は10〜24時間で変化させることができる。
式IVの化合物の塩を最初に不活性有機溶媒に加え、場合によりUnion Carbide ４Å型（FLUKA）などの活性化モレキュラーシーブの存在下で、室温において約30分間撹拌し；その後適した36−クロロ、−ブロモ又は−ヨードリファマイシン誘導体を溶液に加え、混合物を室温で14〜20時間撹拌するのが好ましい。
本方法のために用いることができる好ましい36−ハロリファマイシン誘導体は、36−ヨード誘導体であるが、好ましいカルボン酸塩は、カリウム塩である。
本方法の種々の段階に従って得られる反応生成物の分離及び精製は、それ自体既知の方法に従って行われる。
反応生成物の分離は、水−非混和性有機溶媒を用いた抽出により、又は非溶剤の添加により行うのが好ましい。
本出願において用いられる「水−非混和性溶媒」という用語は、当該技術においてこの用語に現在与えられている意味を有するものとし、使用条件において水とわずかに混和性であるか、又は意図された用途に適した合理的な広い濃度範囲において実際に水と非混和性である溶媒を言う。
水相から本発明の抗生物質を抽出するのに用いることができる水−非混和性有機溶媒の例は：直鎖状、分枝鎖状もしくは環状であることができる通常の炭化水素溶媒、例えばヘキサン又はシクロヘキサン；ハロゲン化炭化水素類、例えばクロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、フルオロブロモエタン、ジブロモエタン、トリクロロプロパン、クロロトリフルオロオクタンなど；芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど；炭素数が少なくとも４のエステル類、例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、乳酸エチルなど；直鎖状、分枝鎖状もしくは環状であることができる、炭素数が少なくとも４のアルカノール類、例えばブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、3,3−ジメチル−１−ブタノール、４−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、2,2−ジメチル−３−ペンタノール、2,4−ジメチル−３−ペンタノール、4,4−ジメチル−２−ペンタノール、５−メチル−２−ヘキサノール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、５−メチル−１−ヘキサノール、２−エチル−１−ヘキサノール、２−メチル−３−ヘキサノール、１−オクタノール、２−オクタノール、シクロペンノール、２−シクロペンチルエタノール、３−シクロペンチル−１−プロパノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール、シクロオクタノール、2,3−ジメチルシクロヘキサノール、４−エチルシクロヘキノール、シクロオクチルメタノール、６−メチル−５−ヘプテン−２−オール、１−ノナノール、２−ノナノール、１−デカノール、２−デカノール及び３−デカノール；直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルエーテル類及びそれらの混合物、例えば石油エーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、ブチルエーテルなど；ならびにそれらの混合物又は官能性誘導体であり；好ましいものは酢酸エチルである。
沈澱剤の例は石油エーテル及び低級アルキルエーテル類、例えばエチルエーテル、プロピルエーテル及びブチルエーテルであり、好ましいものは石油エーテルである。
反応生成物の精製は、非溶剤を用いた沈澱により、又はクロマトグラフィー法により達成することができる。
精製に適した沈澱剤は、上記に挙げた沈澱剤である。
本方法の反応生成物の精製に適したクロマトグラフィー法は、当該技術分野において通常既知の方法であり、分配クロマトグラフィー、逆相分配クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、HPLC法などを含む。好ましいものはフラッシュクロマトグラフィーである。残留物の精製は、フラッシュクロマトグラフィーを用いて行うのが好ましく；固定相として特に好ましいのはシリカゲルであり、好ましい溶離剤はジクロロエタン中のメタノールである。
本発明の化合物の抗微生物活性が、１系列の標準的試験管内試験により示された。
微生物に関する最小発育阻止濃度（MIC）は、ブロス微量希釈法により決定した。接種材料は、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）、クロストリジウム・ペリフリンゲンス（Clostridium perfringens）及びプロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acnes）（105CFU/ml）以外は、1ml当たり約104コロニー形成単位（CFU/ml）であった。
インキュベーションは37℃において行った。ネイセリア・ゴノルホエアエ（Neisseria gonorrhoeae）及びハエモフィルス・インフルエンエ（Haemophilus influenzae）は、空気中の５％の二酸化炭素中においてインキュベートし;C.ペルフリンゲンス、P.アクネス及びB.フラギリスは、窒素−二酸化炭素−水素（80:10:10）においてインキュベートし；他の生物は空気中でインキュベートした。インキュベーション時間は、N.ゴノルホエアエ、H.インフルエンザエ、P.アクネス及びB.フラギリスの場合は48時間であり；他の生物の場合は20〜24時間であった。
増殖培地は：スタフィロコックス類（Staphylococci）、エンテロコックス・ファエカリス（Enterococcus faecalis）、エシェリキア・コリ（Eschirichia coli）、クレブシエラ・ニューモニアエ（Klebsiella pneumoniae）及びシュードモナス・アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）の場合はIso−Sensitestブロス（Oxoid）；ストレプトコックス類（Strptococci）の場合はTodd Hewittブロス（Difco）;N.ゴノルホエアエの場合はGC Baseブロス（Difco）＋１％（v/v）IsoVitalex（BBL）;H.インフルエンザエの場合はInfusionブロス（Difco）＋１％（v/v）Supplement Ｃ（Difco）;C.ペルフリンゲンス、P.アクネス及びB.フラギリスの場合はWilkins−Chalgrenブロス（Difco）であった。
以下の表Ｉは、本発明の代表的化合物の抗微生物活性を報告している。
Figure 0003566962
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化合物C22、C24、C25及びC30は、S.アウレウスのリファピシン耐性株の種々の臨床的単離物についても調べ、ほとんどの場合に0.125〜２μg/mlのMICを示した。
化合物C30は、さらにマイコバクテリウム・ツベルクロシス及びマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）に対して、以下の方法に従って調べた：
M.ツベルクロシスをLowenstein−Jensen培地（Sclavo）上で２〜３週間、M.アビウムを7H10寒天（Difco）上で２週間成育した。培養物を7H9ブロス（Difco）中に懸濁させ、Becton Dickinson希釈液中に希釈し、Bactec 12Bバイアル（Becton Dickinson）中に接種した。
対照バイアル（調べるべき化合物なし）のための接種材料は、102〜103cfu/mlであり；化合物C30を含むバイアルは、この数の100倍の細胞を接種した。バイアルを37℃でインキュベートし、Bactec 460機において毎日読み取った。
M.ツベルクロシスは、バイアルにおいて、連続した日における成長指数の差が対照のそれより小さい場合に、与えられた濃度の抗生物質に感受性であると考えた。M.アビウムは、成長指数が対照のそれより小さい場合に、与えられた抗生物質濃度に感受性であると考えた。
化合物C30の成長阻害濃度は、両株に対して0.2未満であることが見いだされた。
本発明のいくつかの化合物を、スタフィロコックス・アウレウスSmith（Int.code Ｌ 819）に感染したマウスにおける実験的敗血症においても調べた。
この目的で、５匹の群のマウスに、0.5mlのDifco細菌学的ムチン（bacteriological mucin）に懸濁させた約1x106CFUのS.アウレウスSmithを腹膜内感染させた。
未処置の動物は48時間以内に死亡した。
他の動物は、感染の直後に１回処置した。
Figure 0003566962
の方法により、各投薬量において生存している動物のパーセンテージに基づいてED50の値（mg/kgで表す）を算出した。
結果を以下の表IIに報告する：
Figure 0003566962
表IIに示される通り、本発明の化合物が皮下又は静脈内経路により投与された場合、一般に優れた活性が観察される。しかし上記の化合物の活性は、経口的に投与された場合、無視し得るものであった。
それらの性質の観点から、本発明の化合物はヒト又は動物の処置のための薬剤の製造において活性成分として用いることができる。
特に、一般式Ｉの抗生物質化合物は、主にグラム陽性バクテリア及び偏好性グラム陰性バクテリアに対して活性な抗微生物剤である。
さらに、本発明の化合物は、リファンピシンに対する耐性を発現した株に対して有意な抗微生物活性を示す。
かくして本発明の抗生物質の主要な治療的指示は、それに感受性の微生物の存在に関連する感染症の処置においてである。
「処置」という用語は、予防、治療及び治癒（cure）も含むものとする。
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、及び馬、牛、豚及び羊などの他の哺乳類、ならびに家禽及び一般的ペットを含む、必要としているいずれの動物でもある。
本発明の化合物は、そのままで、又は製薬学的に許容し得る担体との混合物として投与することができ、一般的に当該技術分野において長い間、リファマイシン抗生物質と共に用いられてきた他の抗微生物剤と組合わせても投与することができる。かくして組合わせ治療（conjunctive therapy）は、最初に投与される活性化合物の治療効果が、続く活性化合物が投与された時に完全に消失しないような方法で連続的に、同時に又は別個に活性化合物を投与することを含む。
完成投与形態における活性物質の量は、感染の原因因子に対する活性物質の最小成長阻害濃度及び活性物質の調整の特定の種類にある程度関連する。
投薬量を感染の重度、患者の種類、年令及び状態、投与のために選択された調剤、投与計画などに従って調節することができるのは明らかである。
患者から単離された微生物の感度の決定のための実験的試験も、適した投薬量の選択のための有用な指示を与えることができる。
一般に、有効な抗微生物性投薬量が１単位投薬形態当たりに用いられる。
繰り返しの投与、例えば１日に２〜６回の投与が一般に好ましい。有効な投薬量は、一般に１日に体重1kg当たり0.5〜100mgの範囲であることができ、１日に体重1kg当たり５〜50mgが好ましい。
いずれにしろ、処方する医師が、与えられた条件において与えられた患者に最適の投薬量を決定することができるであろう。
本発明の抗生物質化合物は、非経口的（筋肉内、静脈内、皮下など）又は経口的経路により投与することができ；化合物の性質により、用いることができる投与の特定の経路が決定されるであろう。化合物が不活化されておらず、胃腸管から吸収される場合、一般に経口的経路が好ましく；他の場合、ならびに又、患者が無意識又は非協力的な状態の場合、非経口的な活性物質の投与を簡便に用いることができる。
経口的投与の場合、本発明の化合物は固体又は液体調剤、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、粉末、溶液、懸濁液又は乳液に調製することができる。
例えば固体の単位投薬形態は、滑沢剤及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース及びコーンスターチを含む通常のゼラチン型のカプセルであることができる。他の実施態様において、従来の錠剤ベース、例えばラクトース、スクロース及びコーンスターチをアラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤、ポテトスターチ又はアルギニン酸などの崩壊剤及びステアニン酸又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と組み合わせて用い、一般式Ｉの化合物を錠剤化することができる。
経口的投与のための単位投薬量は、例えば50〜700mgの活性成分、好ましくは約150〜500mgの活性成分を含むことができる。
非経口的投与の場合、本発明の化合物を液体ビヒクルを含む適した注射可能な調剤に調製することができる。通常そのようなビヒクルは治療効果を持たず、毒性であってはならない。本発明の化合物の注射可能な投薬形態の調製のための適したビヒクル類の例は、水、水性ビヒクル類（例えば塩化ナトリウム注射、デキストロース注射など）、水混和性溶媒（例えばエチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）及び非−水性ビヒクル類（例えばトウモロコシ油、綿実油、落花生油及びゴマ油などの「固定油（fixed oil）」）である。場合により注射可能な調剤は、さらに溶液の安定化のための緩衝液（例えばクエン酸塩、酢酸塩及びリン酸塩）及び／又は酸化防止剤（例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム）を含むことができる。
本発明の化合物の非経口的投与の場合にも、生成物の性質により、用いることができる投与の特定の経路（例えば筋肉内、静脈内又は皮下）が決定されるであろう。逆に、所望の投与経路が調剤に条件を与えるであろう。例えば懸濁液は、不溶性の粒子が毛細管を塞さぐ危険のために血流中に直接投与されないが、皮下に投与される溶液は張度の調節に厳格な注意が必要であり、そうでないと解剖学的領域における神経末端の刺激は強い痛みを起こすであろう。
適した非経口的及び経口的投与薬形態の調製のための有用な指示は、:Remington's Pharmaceutical Sciences,17th Edition,1985（Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania）において見いだすことができる。
人間の、及び獣医学的治療における薬剤としてのそれらの利用の他に、本発明の化合物は、動物の成長促進剤としても用いることができる。
この目的の場合、本発明の化合物は適した飼料中で経口的に投与される。用いられる正確な濃度は、成長促進効果に必要な活性剤の量及び通常消費される飼料の量を反映する。
動物飼料への本発明の活性化合物の添加は、有効量で活性化合物を含む適した予備混合飼料を調製し、予備混合物を完全配給食中に挿入することにより行うのが好ましい。別の場合、中間濃厚物又は活性成分を含む補足飼料を飼料中に配合することができる。
そのような予備混合飼料及び完全配給食を調製し、投与することができる方法は、引用本（例えば“Applied Animal Nutrition",W.H.Freedman and CO.,S.Francisco,USA,1969又は“Livestock Feeds and Feeding",O and Ｂ books,Corvallis,Oregon,USA,1977）に記載されている。
本発明をさらに良く例示するために、一般式Ｉの化合物の製造の例を後文に示す。
明確にするために、出発材料の、中間体の、及び式Ｉの化合物の製造を分ける：
−製造Ａ〜Ｇは、出発材料の製造に関する（得られた化合物はＰの文字で記す、すなわちP1〜P7）；
−実施例Ａ〜Ｉは、中間化合物の製造に関する（得られる化合物はＥの文字で記す、すなわちE1〜E9）；
−実施例１〜30は、式Ｉの化合物、ならびに又Ｒが（C1−C8）アルキルである化合物の製造に関する（得られる化合物はＣの文字で記す、すなわちC1〜C30）。
以下の実施例において、反応はTLC板を用いて追跡し（シリカゲル60 F254プレコーティング、5x10cm、厚さ0.25、Merck）；得られる生成物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル（32−63、60Å;ICN Biomedicals GmbH）上で、溶離剤としてジクロロメタン中のメタノールを用いて行う。
製造A:25−Ｏ−デスアセチル−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ環状−21,23−（１−メチルエチリデンアセタール）（化合物P1）
ａ）リファマイシンＳ（15g）、モルホリン（40ml）及びジオキサン（40ml）の混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を氷水中で冷却し、5Nの塩酸（45ml）を加える。酢酸エチルを用いた抽出（2x100ml）及び溶媒の蒸発は、油状の残留物を与え、それをクロロホルム（100ml）に溶解し、水中の25％のカリウムヘキサシアノフェレート（III）の溶液（100ml）と共に２時間撹拌する。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し；ジクロロメタン中の２％メタノールを用いて溶離し、純粋な３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳを得、エチルエーテル／石油エーテルからの結晶化の後、その13.8gが得られる；
融点180〜185℃（分解）
TLC（メタノール：ジクロロメタン、5:95）：黒スポット、Rf0.39。
ｂ）３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ（11g）、2,2−ジメトキプロパン（11ml）及び乾燥アセトン（120ml）の混合物に２滴の濃硫酸を加える。反応混合物を室温で45分間撹拌する。無水炭酸ナトリウム（1g）を加え、撹拌を５分間続ける。溶液を濾過し、蒸発乾固する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し；ジクロロメタン中の１％メタノールを用いて溶離し、7.3gの純粋な３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ環状−21,23−（１−メチルエチリデンアセタール）を得、それをメタノール中の５％NaOHの冷溶液（100ml）に溶解する。得られる混合物を室温で18時間撹拌し、次いで氷水（100ml）で希釈し、クエン酸で酸性化し（約pH4）、ジクロロメタンで抽出する（3x100ml）。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発乾固する。残留物は、エチルエーテル／石油エーテルからの結晶化により、純粋な標題化合物（6.4g）を与える。
融点171〜174℃（分解）
TLC（メタノール：ジクロロメタン、5:95）：黒スポット、Rf0.33
C42H54N2O12に関する分析、分子量＝778.904
計算値 Ｃ 64.76 Ｈ 6.99 Ｎ 3.59
測定値 Ｃ 64.57 Ｈ 7.01 Ｎ 3.39
製造B:25−Ｏ−デスアセチルリファマイシンＳ環状−21,23−（１−メチルメエチリデンアセタール）（化合物P2）
標題化合物W.Kump and H.Birchel;Helv.Chim.Acta,1973,56,2323により記載の通りに製造する。
製造C:25−Ｏ−デアセチル−2'−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ環状−21,23−（１−メチルエチリデンアセタール）（化合物P3）
ジメチルホルムアミド（5ml）中のＮ−ブロモスクシンイミド（2.2g）を、ジメチルホルムアミド（25ml）中の化合物P2（7.7g）及びトリエチルアミン（1.25g）の冷（５℃）溶液中にゆっくり滴下する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド（4ml）中の1,1−ジエチルチオウレア（1.8g）を加える。撹拌を1.5時間続け、次いで水（5ml）中のアスコルビン酸（2.6g）を加える。混合物を終夜放置し、次いで水（300ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（3x100ml）。有機抽出物を合わせ、ブライン（200ml）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し；ジクロロメタン中の1.8％のメタノールを用いて溶離し、純粋な標題化合物（6.5g）を得る。TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）：オレンジ色のスポット、Rf0.54
C43H57N3O10Sに関する分析、分子量＝808.031
計算値 Ｃ 63.92 Ｈ 7.11 Ｎ 5.20
測定値 Ｃ 63.59 Ｈ 7.26 Ｎ 5.06
製造D:1−エチル−1,4−ジヒドロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−ピリジンカルボン酸シヒドロクロリド（化合物P4）
ａ）4,6−ジクロロニコチン酸エチル（17g）を24％の硫酸（400ml）と共に４時間煮沸する。分離する白色の結晶を煮沸溶液から濾過し、４−クロロ−６−ヒドロキシニコチン酸（6g、融点299〜300℃）を得；酸性溶液を冷蔵庫内で終夜放置する。結晶化する固体を濾過により集め、真空下で乾燥し、かくして６−クロロ−４−ヒドロキシニコチン酸（4.6g）、融点231〜233℃を得る。
ｂ）６−クロロ−４−ニコチン酸（4g）、無水エタノール（120ml）、トルエン（60ml）及び硫酸（13ml）の混合物を８時間、穏やかに還流する。冷却後、溶媒を蒸留し、残留物を氷水（100ml）で処理する。Na2CO3の濃溶液を用いて溶液を中和し、次いでジクロロメタンで抽出する（3x100ml）。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残留物を煮沸エチルエーテル（10ml）に溶解し、次いで石油エーテル（10ml）を加え；冷却すると、６−クロロ−４−ヒドロキシニコチン酸エチル（3.8g）、融点59〜61℃が得られる。
ｃ）６−クロロ−４−ヒドロキシニコチン酸エチル（3.7g）、粉末炭酸カルシウム（3.7g）、ヨードエタン（5ml）及びジメチルホルムアミド（50ml）の混合物を90℃において７時間、十分に撹拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。残留物を氷水（30ml）で処理し、ジクロロメタンで抽出する（2x30ml）。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発乾固する。残留物を1Nの水酸ナトリウム（18ml）と共に90分間煮沸する。冷却後、溶液をジエチルエーテル（30ml）で抽出し、それを捨てる。アルカリ性溶液を小体積に濃縮し、冷却し、1Nの塩酸を用いてpH4に酸性化する。沈澱する白色の材料を集め、エタノールから結晶化し、６−クロロ−1,4−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−３−ピリジンカルボン酸（3g）、融点155〜57℃を得る。
ｄ）６−クロロ−1,4−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−３−ピリジンカルボン酸（1.8g）及びＮ−メチルピペラジン（5ml）を130℃において５時間撹拌する。過剰のアミンを蒸留し、残留物を1Mの塩酸（10ml）に溶解する。酸性溶液を蒸発乾固し、残留物をエタノール（4nl）から結晶化する。アルコール性溶液を冷蔵庫内に終夜保ち、かくして標題化合物（1.1g）、融点224〜226℃を得る。
C13H19N3O3・2HClに関する分析、分子量＝338.236
計算値 Ｎ 12.42 Cl 20.96
測定値 Ｎ 11.97 Cl 20.80
製造E:1−シクロプロピル−７−（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン（化合物P5）
ａ）アセチルクロリド（17ml）を、60℃に加熱され、アルゴン下に保たれた１−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゼン（30g）及びアルミニウムトリクロリド（53g）の撹拌混合物にゆっくり滴下する。次いで反応混合物を95℃において90分間撹拌する。混合物を40℃に冷却し、砕氷（400g）及び濃塩酸（35ml）中に注意深く注ぐ。得られた混合物を数分撹拌し、次いでエチルエーテルを用いて抽出する（2x250ml）。エーテル性溶液をブラインを用い、中性となるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。油状の残留物を蒸留すると、4'−ブロモ−2',5'−ジフルオロアセトフェノン（21.2g）、沸点（0.05mm）＝60℃を与える。
ｂ）水素化ナトリウム（7.1g、鉱油中の55％）を、５℃に冷却されたジエチルカーボネート中の4'−ブロモ−2',5'−ジフルオロアセトフェノン（20.8g）の十分に撹拌された溶液に少しづつ加える。得られる混合物を５℃において10分間、及び80℃において90分間撹拌する。冷却後、反応混合物を砕氷（800g）及び酢酸（35ml）中に注ぎ、次いでエチルエーテルを用いて抽出する（3x200ml）。合わせた抽出物をブラインを用いて中性となるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残留物を、450gのシリカゲル（シリカゲル60、粒径0.063〜0.200mm Merck）を含むカラムクロマトグラフィーにより精製する。石油エーテル中の18％の酢酸エチルを用いた溶離は、極性の低い化合物を分離させ、それは、ｎ−ヘキサンから結晶化した後、４−ブロモ−2,6−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル（5.6g）、融点49〜52℃を与える。
ｃ）乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中の４−ブロモ−2,6−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル（5.4g）の撹拌溶液中に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（2.4ml）をゆっくり滴下する。撹拌を室温で終夜続け、次いで溶媒を蒸発させる。赤みがかった油状の残留物を乾燥テトラヒドロフラン（22ml）に溶解し、０℃に冷却し；シクロプロピルアミン（1.3ml）を加え、得られる溶液を０℃で１時間撹拌する。溶媒を室温において真空下で蒸発させる。ジメチルホルムアミド（25ml）に溶解された残留物を無水炭酸カリウム（4.5g）と共に100℃で１時間撹拌する。冷却後、溶液を濾過し、蒸発乾固する。残留物を水を用いて摩砕し、集め、エタノールから再結晶し、７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（3.2g）、融点251〜253℃を得る。
ｄ）2,6−ルチジン−Ｎ−オキシドヒドロクロリド（48g）及びオキシ塩化リン（110ml）の混合物を6.5時間加熱還流する。冷却後、反応混合物を砕氷（1kg）中に注意深く注ぐ。温度を15℃以下に保ちながら、pH8に達するまで濃水酸化アンモニウムを加える。分離する生成物をエチルエーテルで抽出し（2x500ml）、それを乾燥し、蒸留する。残留物をエタノール（400ml）に溶解し、トリエチルアミン（20ml）と共に３時間煮沸する。冷却後、溶液を蒸発乾固し、水（200ml）で処理し、エチルエーテルで抽出する（4x150ml）。合わせた抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物は、蒸留の後、４−クロロ−2,6−ジメチルピリジン（25g）、沸点（15mm）＝67〜69℃を与える。氷浴中で冷却され、アルゴン下に保たれた無水ジメトキシエタン（40ml）中のナトリウム（10g、トルエン中の30％分散液）の混合物に、温度を０℃に保ちながら１時間かけ、ジメトキシメタン（6ml）中のトリメチル錫クロリド（12.1g）を加える。混合物を０℃で2.5時間撹拌し；次いでジメトキシエタン中の４−クロロ−2,6−ジメチルピリジン（7g）をゆっくり滴下する。撹拌をさらに１時間続け、次いで反応混合物を室温で終夜放置する。反応混合物をエチルエーテル（100ml）で希釈し、濾過する。溶媒を蒸発させ、残留物をエチルエーテル（100ml）に溶解し、再度濾過する。溶媒の蒸発の後、残量物を蒸留し、2,6−ジメチル−４−（トリメチル錫）ピリジン（8.8g）、沸点（15mm）＝130〜140℃を得る。
ｅ）ジオキサン（6ml）中の2,6−ジメチル−４−（トリメチル錫）ピリジン（2,6g）を、アルゴン下に保たれた７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（3.1g）、ジオキサン（55ml）及びヘキサメチレンホスホルアミド（2.6ml）の撹拌混合物にゆっくり滴下する。撹拌混合物にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.4g）を加える。反応混合物を24時間加熱還流する。冷却後、それを水（200ml）中に注ぎ、ジクロロメタンを用いて繰り返し抽出する。有機抽出物を乾燥し、蒸発乾固する。残留物は、エチルエーテルを用いた摩砕の後、１−シクロプロピル−７−（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（2.4g）、融点196〜199℃を与える。
ｆ）1.5％のNaOH（50ml）中の１−シクロプロピル−７−（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（2.3g）の懸濁液を2.5時間、加熱還流する。溶液を活性性（1g）を用いて脱色し、濾過し、氷浴中で冷却し、酢酸を用いて酸性化する。分離する固体を濾過により集め、エタノール／クロロホルムから結晶化し、標題化合物（1.66g）、融点300〜303℃を得る。
製造F:1−エチル−1,4−ジヒドロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−ピリジンカルボン酸のカリウム塩（化合物P6）
水（5ml）に溶解した遊離の酸のジヒドロクロリド（676mg−２ミリモル）に1Nの水酸化カリウム（6ml）を加えることにより、化合物P4のカリウム塩を製造する。水溶液を蒸発乾固し、残留物を煮沸エタノール（20ml）で処理する。不溶性材料（KC1）を濾過し、アルコール性溶液を再度蒸発乾固する。固体残留物をジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過により集め、真空下において五酸化リン上で乾燥し、所望のカリウム塩（575mg）を得る。
製造G:1−シクロプロピル−７−（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のカリウム塩（化合物P7）
エタノール（10ml）に溶解した遊離の酸（705mg−２ミリモル）に1Nの水酸化カリウム（2ml）を加えることにより、化合物P5のカリウム塩を製造する。得られる溶液を蒸発乾固し、固体残留物をジエチルエーテル／エタノールの1:1混合物を用いて摩砕し、濾過により集め、真空下において五酸化リン上で乾燥し、所望のカリウム塩（672mg）を得る。
実施例A:36−ブロモ−36−カルボキシリファマイシンＳ（化合物E1）
ａ）乾燥テトラヒドロフラン（2ml）に溶解した1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（950mg、4.6ミリモル）を、０℃に冷却された化合物P2（940mg、1.4ミリモル）、ブロモマロン酸（840mg、4.6ミリモル）及び乾燥テトラヒドロフラン（15ml）の撹拌混合物中にゆっくり滴下する。反応混合物を０℃において15分間、次いで室温において１時間撹拌する。形成されるジシクロヘキシルウレアを濾過し、溶液を蒸発乾固する。油状の残留物を酢酸エチル（20ml）に溶解し、水で洗浄する（2x20ml）。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−により精製する。ジクロロメタン中の４％のメタノールを用いた溶離は、純粋な（36−ブロモ−36−カルボキシ）リファマイシンＳ環状−21,23−（１−メチルエチリデンアセタール）（680mg）を与える。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、15:85）:Rf0.34
ｂ）上記で得た化合物（680mg）、テトラヒドロフラン（8ml）及び３％の硫酸（3ml）の混合物を40℃において16時間撹拌する。冷却後、反応混合物を水（20ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（2x20ml）。有機抽出物をブラインを用い、中性になるまで洗浄し、次いで乾燥し、小体積に濃縮する。石油エーテルで希釈すると褐色がかった沈澱が得られ、それを集めて真空下で乾燥し、標題化合物を得る（490mg）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、15:85）:Rf0.27
C38H44BrNO14に関する分析、分子量＝818.682
計算値 Ｃ 55.75 Ｈ 5.41 Ｎ 1.85 Br 9.76
測定値 Ｃ 55.85 Ｈ 5.60 Ｎ 1.70 Br 8.98
実施例B:36−カルボキシ−36−フルオロリファマイシンＳ（化合物E2）
化合物P2（0.7g）及びフルオロマロン酸から出発する以外は実施例Ａの方法に従うことにより、標題化合物を得る（0.22g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、15:85）:Rf0.20
C38H44FNO14に関する分析、分子量＝757.771
計算値 Ｃ 60.23 Ｈ 5.85 Ｎ 1.74
測定値 Ｃ 60.00 Ｈ 5.94 Ｎ 1.70
実施例C:36−カルボキシ−36−クロロリファマイシンＳ（化合物E3）
化合物P2（9.6g）及びクロロマロン酸から出発する以外は実施例Ａの方法に従うことにより、標題化合物を得る（9.3g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、2:8）:Rf0.45
C38H44ClNO14に関する分析、分子量＝774.226
計算値 Ｃ 58.95 Ｈ 5.73 Ｎ 1.81 Cl 4.58
測定値 Ｃ 58.49 Ｈ 5.61 Ｎ 1.73 Cl 4.80
実施例D:36−カルボキシ−36−メチルチオリファマイシンＳ（化合物E4）
化合物P2（0.96g）及びメチルチオマロン酸から出発する以外は実施例Ａの方法に従うことにより、標題化合物を得る（0.47g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、2:8）:Rf0.39
C39H47NO14Sに関する分析、分子量＝785.873
計算値 Ｃ 59.61 Ｈ 6.03 Ｎ 1.78 Ｓ 4.08
測定値 Ｃ 59.14 Ｈ 6.10 Ｎ 1.76 Ｓ 3.70
実施例E:36−カルボキシ−36−エチルリファマイシンＳ（化合物E5）
化合物P2（0.96g）及びエチルマロン酸から出発する以外は実施例Ａの方法に従うことにより、標題化合物を得る（0.40g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、15:85）:Rf0.34
C40H49NO14に関する分析、分子量＝767.836
計算値 Ｃ 61.01 Ｈ 6.43 Ｎ 1.82
測定値 Ｃ 60.58 Ｈ 6.50 Ｎ 1.79
実施例F:36−カルボキシ−36−ブチルリファマイシンＳ（化合物E6）
化合物P2（0.96g）及びブチルマロン酸から出発する以外は実施例Ａの方法に従うことにより、標題化合物を得る（0.4g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）:Rf0.51
C42H53NO14に関する分析、分子量＝795.889
計算値 Ｃ 63.38 Ｈ 6.71 Ｎ 1.76
測定値 Ｃ 62.96 Ｈ 6.75 Ｎ 1.70
実施例G:36−カルボキシ−36−オクチルリファマイシンＳ（化合物E7）
化合物P2（0.96g）及びオクチルマロン酸から出発する以外は実施例Ａの方法に従うことにより、標題化合物を得る（0.66g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）:Rf0.55
C46H61NO14に関する分析、分子量＝851.998
計算値 Ｃ 64.85 Ｈ 7.22 Ｎ 1.64
測定値 Ｃ 64.47 Ｈ 7.30 Ｎ 1.62
実施例H:36−ブロモ−36−カルボキシ−３−（４−モルホリニル）−リファマイシンＳ（化合物E8）
化合物P1（32g）及びブロモマロン酸から出発する以外は実施例Ａの方法に従うことにより、標題化合物を得る（26g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、2:8）:Rf0.43
C42H51BrN2O15に関する分析、分子量＝903.787
計算値 Ｃ 55.82 Ｈ 5.69 Ｎ 3.10 Br 8.84
測定値 Ｃ 55.30 Ｈ 5.70 Ｎ 3.04 Br 8.46
実施例I:36−ブロモ−36−カルボキシ−2'−（ジエチルアミノ）−リファマイシンＰ（化合物E9）
化合物P3（3.3g）及びブロモマロン酸（2.5g）から、実施例Ａに記載の方法に従うことにより、標題化合物を得る（1.4g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、25:75）：オレンジ色のスポット Rf0.43
C43H54BrN3O13Sに関する分析、分子量＝932.894
計算値 Ｃ 53.36 Ｈ 5.83 Ｎ 4.50 Br 8.61
測定値 Ｃ 54.01 Ｈ 5.93 Ｎ 4.61 Br 8.04
実施例1:36−ブロモリファマイシンＳ（化合物C1）
無水アセトニトリル（40ml）に溶解した化合物E1（3.6g）を、60℃に加熱され、アルゴン下に保たれた無水アセトニトリル（160ml）中の酸化第１銅（Ｉ）（Cu2O）（100mg）の十分に撹拌された懸濁液に非常にゆっくり加える。得られる混合物を60〜70℃で１時間撹拌する。冷却後、それを濾過し、蒸発乾固する。酢酸エチル（40ml）に溶解した残留物を1Nの塩酸で（3x20ml）、及びブラインで中性ととなるまで洗浄する。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し；ジクロロメタン中の1.2％メタノールで溶離すると純粋な標題化合物が単離される（1.6g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）:Rf0.61
C37H44BrNO12に関する分析、分子量＝774.673
計算値 Ｃ 57.36 Ｈ 5.73 Ｎ 1.80 Br 10.31
測定値 Ｃ 57.60 Ｈ 6.10 Ｈ 1.76 Br 10.24
実施例2:36−フルオロリファマイシンＳ（化合物C2）
化合物E2（0.14g）及びCu2O（0.01g）から出発する以外は実施例１の方法に従うことにより、標題化合物を得る（0.04g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）:Rf0.65
C37H44FNO12に関する分析、分子量＝713.763
計算値 Ｃ 62.26 Ｈ 6.21 Ｎ 1.96
測定値 Ｃ 61.60 Ｈ 6.34 Ｎ 2.04
実施例3:36−クロロリファマイシンＳ（化合物C3）
化合物E3（18.6g）及びCu2O（0.48g）から出発する以外は実施例１の方法に従うことにより、標題化合物を得る（9.3g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）:Rf0.68
C37H44ClNO12に関する分析、分子量＝730.217
計算値 Ｃ 60.86 Ｈ 6.07 Ｎ 1.92 Cl 4.85
測定値 Ｃ 61.00 Ｈ 6.30 Ｎ 1.76 Cl 4.73
実施例4:36−メチルチオリファマイシンＳ（化合物C4）
化合物E4（0.43g）及びCu2O（0.03g）から出発する以外は実施例Ａの方法に従うことにより、標題化合物を得る（0.22g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）:Rf0.54
C38H47NO12Sに関する分析、分子量＝741.863
計算値 Ｃ 61.52 Ｈ 6.38 Ｎ 1.88 Ｓ 4.32
測定値 Ｃ 61.54 Ｈ 6.75 Ｎ 1.90 Ｓ 4.30
実施例5:36−エチルリファマイシンＳ（化合物C5）
方法は本質的に実施例１と同じであるが、反応混合物を８時間還流において撹拌する。0.23gの化合物E5及び0.02gのCu2Oから純粋な標題化合物を得る（0.038g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）:Rf0.52
C39H49NO12に関する分析、分子量＝723.726
計算値 Ｃ 64.72 Ｈ 6.82 Ｎ 1.93
測定値 Ｃ 63.98 Ｈ 6.90 Ｎ 2.13
実施例6:36−ブチルリファマイシンＳ（化合物C6）
方法は実施例１と同じであるが、反応混合物を20時間還流において撹拌する。化合物E6（0.40g）及びCu2O（0.035g）から標題化合物を得る（0.030g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）:Rf0.7
C41H53NO12に関する分析、分子量＝751.879
計算値 Ｃ 65.49 Ｈ 7.10 Ｎ 1.86
測定値 Ｃ 65.57 Ｈ 7.40 Ｎ 2.02
実施例7:36−オクチルリファマイシンＳ（化合物C7）
化合物E7（0.65g）及びCu2O（0.050g）から出発する以外は実施例５の方法に従うことにより、標題化合物を得る（0.150g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）:Rf0.75
C45H61NO12に関する分析、分子量＝807.988
計算値 Ｃ 66.89 Ｈ 7.61 Ｎ 1.73
測定値 Ｃ 66.56 Ｈ 7.69 Ｎ 2.01
実施例8:36−ブロモ−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ（化合物C8）
化合物Ｅ（26g）及びCu2O（0.70g）から出発する以外は実施例１の方法に従うことにより、標題化合物を得る（11.8g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）:Rf0.61
C45H51BrN2O13に関する分析、分子量＝859.777
計算値 Ｃ 57.27 Ｈ 5.99 Ｎ 3.29 Br 9.29
測定値 Ｃ 56.91 Ｈ 6.03 Ｎ 3.07 Br 8.81
実施例9:36−ブロモ−2'−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ（化合物C9）
実施例１に記載の方法に従うことにより、化合物E9（1.6g）及びCu2O（80mg）から標題化合物（0.69g）を得る。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）：オレンジ色のスポット Rf0.5
C42H54BrN3O11Sに関する分析、分子量＝888.884
計算値 Ｃ 56.75 Ｈ 6.12 Ｎ 4.72 Br 8.99
測定値 Ｃ 55.89 Ｈ 6.05 Ｎ 4.68 Br 9.30
実施例10:36−ヨードリファマイシンＳ（化合物10）
アセトン（3ml）に溶解したヨウ化ナトリウム（Na I）（0.47g）を、アセトン（8ml）に溶解した化合物C1（1.12g）に加える。得られる混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン中の1.4％メタノールを用いた溶離は、純粋な標題化合物（1.1g）を与える。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）:Rf0.59
C37H44INO12に関する分析、分子量＝821.668
計算値 Ｃ 54.08 Ｈ 5.40 Ｎ 1.70
測定値 Ｃ 54.01 Ｈ 6.00 Ｎ 1.85
実施例11:36−ヨード−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ（化合物C11）
化合物C8（1.25g）及びNa I（0.5g）から出発する以外は実施例10の方法に従うことにより、標題化合物を得る（1.05g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）：黒色スポット Rf0.6
C41H51IN2O13に関する分析、分子量＝906.772
計算値 Ｃ 54.31 Ｈ 5.67 Ｎ 3.09
測定値 Ｃ 53.82 Ｈ 5.75 Ｎ 2.79
実施例12:36−ジエチルアミノリファマイシンＳ（化合物C12）
化合物C1（300mg）、ジエチルアミン（100mg）及びテトラヒドロフラン（5ml）の混合物を室温において４時間撹拌し、次いで水（25ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（3x15ml）。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発乾固する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し；ジクロロメタン中の２％のメタノールを用いて溶離すると、純粋な標題化合物を得る（135mg）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）:Rf0.5
C41H54N2O12に関する分析、分子量＝766.993
計算値 Ｃ 64.20 Ｈ 7.10 Ｎ 3.65
測定値 Ｃ 63.64 Ｈ 6.95 Ｎ 3.38
実施例13:36−アセチルオキシリファマイシンＳ（化合物C13）
化合物C10（180mg）、酢酸銀（250mg）及び無水ジメチルホルムアミド（18ml）の混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を真空下で40℃において蒸留する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し；ジクロロメタン中の1.2％のメタノールを用いて溶離すると、未反応化合物C10（66mg）が極性の低い成分として回収され、純粋な標題化合物が単離される（41mg）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）:Rf0.52
C39H47NO14に関する分析、分子量＝753.809
計算値 Ｃ 62.14 Ｈ 6.28 Ｎ 1.86
測定値 Ｃ 61.48 Ｈ 6.40 Ｎ 1.85
実施例14:36−ホルミルオキシ−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ（化合物C14）
蟻酸カリウム（11.5g）、ジメチルホルムアミド（800ml）及び活性化４Åモレキュラーシーブ（30g）の混合物を20分間撹拌する。次いで化合物C8（11.5g）を少しづつ加え、撹拌を室温で24時間続ける。混合物を濾過し、溶媒を真空下において40℃で除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し；ジクロロメタン中の1.5％のメタノールを用いて溶離すると純粋な標題化合物を得る（8.6g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）：黒色スポット Rf0.52
C42H52N2O15に関する分析、分子量＝824.886
計算値 Ｃ 61.15 Ｈ 6.35 Ｎ 3.40
測定値 Ｃ 61.48 Ｈ 6.37 Ｎ 3.30
実施例15:36−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ（化合物C15）
水（180ml）中の重炭酸カリウム（18g）の溶液を、メタノール（450ml）に溶解した化合物C14（8.2g）にゆっくり加える。得られる混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下において30℃で蒸発乾固する。クエン酸（10％w/v）を注意深く加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、それを次いで蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し；ジクロメタン中の1.8％のメタノールを用いて溶離すると、エチルエーテルからの結晶化の後、純粋な標題化合物を得る（4.3g）。融点168〜171℃（分解）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、5:95）：黒色スポット Rf0.33
C41H52N2O14に関する分析、分子量＝796.876
計算値 Ｃ 61.79 Ｈ 6.58 Ｎ 3.51
測定値 Ｃ 61.30 Ｈ 6.56 Ｎ 3.22
実施例16:36−ヨード−2'−ジエチルアミノリファマイシンＰ（化合物C16）
アセトン（2ml）に溶解したヨウ化ナトリウム（Na I）（0.2g）を、アセトン（4ml）に溶解した化合物C9（0.55g）に加える。得られる混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン中の1.4％のメタノールを用いて溶離すると、純粋な標題化合物を得る（0.48g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）：オレンジ色のスポット Rf0.48
C42H54N3O11Sに関する分析、分子量＝953.879
計算値 Ｃ 53.90 Ｈ 5.82 Ｎ 4.49 Ｓ 3.42
測定値 Ｃ 54.04 Ｈ 5.82 Ｎ 4.48 Ｓ 3.21
実施例17:36−ブロモ−３−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）−イミノ］メチル｝リファマイシンSV（化合物C17）
ａ）Ｎ−メチレン−ｔ−ブチルアミン（1.92g）を、テトラヒドロフラン（25ml）中の化合物C1（3.3g）の冷却溶液（15℃）にゆっくり滴下する。tert−ブチルアミン（0.4ml）を加えた後、反応混合物を５分間撹拌し、次いで二酸化マンガン（1.7g）を加え、撹拌を48℃で終夜続ける。冷却後、混合物を濾過し、16％の硫酸（15ml）、アスコルビン酸（3g）及びテトラヒドロフラン（5ml）の冷却溶液（０℃）中に滴下する。反応混合物を45℃で３時間撹拌し、次いで氷水（150ml）に注ぎ、最後に酢酸エチルで抽出し（3x5ml）、それを乾燥し、蒸発乾固する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精し；ジクロロメタン中の３％のメタノールを用いて溶離すると、純粋な36−ブロモ−３−ホルミルリファマイシンSVを得る（500mg）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、85:15）：赤色スポット RF0.44
C38H46BrNO13に関する分析、分子量＝804.699
計算値 Ｃ 56.72 Ｈ 5.76 Ｎ 1.74 Br 9.93
測定値 Ｃ 56.06 Ｈ 5.94 Ｎ 2.00 Br 10.10
ｂ）１−アミノ−４−メチルピペラジン（50mg）を、テトラヒドロフラン（7ml）に溶解した上記で得られた化合物（300mg）に加える。溶液を室温で30分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し；石油エーテルを加えると純粋な化合物が沈澱する（280mg）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、15:85）：オレンジ色のスポット Rf0.65
C43H57BrN4O12に関する分析、分子量＝901.862
計算値 Ｃ 57.27 Ｈ 6.37 Ｎ 6.21 Br 8.86
測定値 Ｃ 56.45 Ｈ 6.40 Ｎ 5.90 Br 8.34
実施例18:36−クロロ−３−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）−イミノ］メチル｝リファマイシンSV（化合物C18）
ａ）化合物C3（4.1g）、Ｎ−メチレン−ｔ−ブチルアミン（2.6g）、tert−ブチルアミン（0.5ml）及び二酸化マンガン（2.3g）から出発する以外は実施例17、段階ａの方法に従うことにより、36−クロロ−ホルミルリファマイシンSVを得る（3.9g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、15:85）：赤色スポット Rf0.47
C38H46ClNO13に関する分析、分子量＝760.243
計算値 Ｃ 60.03 Ｈ 6.10 Ｎ 1.84 Cl 4.66
測定値 Ｃ 59.61 Ｈ 6.22 Ｎ 1.80 Cl 4.45
ｂ）上記で得た化合物（3.9g）及び１−アミノ−４−メチルピペラジン（0.67g）から出発する以外は実施例17、段階ｂの方法に従うことにより、標題化合物（2.92g）を得る。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、15:85）：オレンジ色のスポット Rf0.61
C43H57ClN4O12に関する分析、分子量＝857.406
計算値 Ｃ 60.23 Ｈ 6.70 Ｎ 6.53 Cl 4.13
測定値 Ｃ 59.95 Ｈ 6.42 Ｎ 6.36 Cl 4.40
実施例19:36−ヨード−３−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル−イミノ］メチル｝リファマイシンSV（化合物C19）
ヨウ化ナトリウム（110mg）を、アセトン（3ml）に溶解した化合物C17（300mg）に加える。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し；ジクロロメタン中の３％のメタノールを用いて溶離すると、純粋な標題化合物を得る（160mg）。
別の場合、化合物C18（2.9g）を上記の通りにヨウ化ナトリウム（1g）と反応させ、かくして純粋な標題化合物を得る（2.83g）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、15:85）：オレンジ色のスポット Rf0.63
C43H57IN4O12に関する分析、分子量＝948.857
計算値 Ｃ 54.43 Ｈ 6.05 Ｎ 5.90
測定値 Ｃ 54.70 Ｈ 6.20 Ｎ 5.49
実施例20:36−ブロモ−３−｛［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV（化合物C20）
ａ）36−ブロモ−３−ホルミルリファマイシンSV（0.65g）及び１−アミノ−４−シクロペンチルピペラジン（0.14g）から出発する以外は実施例17、段階ｂの方法に従うことにより、標題化合物（0.64g）を得る。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、15:85）：オレンジ色のスポット Rf0.64
C47H63BrN4O12に関する分析、分子量＝955.955
計算値 Ｃ 59.05 Ｈ 6.64 Ｎ 5.86 Br 8.36
測定値 Ｃ 58.38 Ｈ 6.39 Ｎ 5.60 Br 7.61
実施例21:36−ヨード−３−｛［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV（化合物C21）
ｂ）化合物C20（730mg）及びヨウ化ナトリウム（250mg）から出発する以外は実施例19の方法に従うことにより、標題化合物（432mg）を得る。
実施例22:36−［（１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル）カルボニルオキシ］−2'−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ（化合物C22）
ジメチルホルムアミド（44ml）に溶解した（１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル）カルボン酸（Pefloxacin）カリウム塩（440mg）を活性化４Åモレキュラーシーブ（Union Carbide ４Å型、Fluka）（4.4g）と共に30分間撹拌する。化合物C16（440mg）を少しづつ加え、室温において撹拌を終夜続ける。反応混合物を濾過し、真空下で40℃において蒸発乾固する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し；ジクロロメタン中の８％のメタノールを用いて溶離すると、純粋な標題化合物が単離される（380mg）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）：オレンジ色のスポット Rf0.4
C59H73FN6O14Sに関する分析、分子量＝1141.313
計算値 Ｃ 62.09 Ｈ 6.49 Ｎ 7.36 Ｓ 2.81
測定値 Ｃ 61.20 Ｈ 6.36 Ｎ 7.05 Ｓ 2.44
実施例23:36−｛２−［（１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニルオキシ｝リファマイシンＳ（化合物C23）
実施例22に記載の通りにPefloxacinカリウム塩（250mg）をジメチルホルムアミド（25ml）中で化合物C10（250mg）と反応させる。この方法で標題化合物（178mg）が得られる。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）：褐色スポット Rf0.38
C54H63FN4O15に関する分析、分子量＝1027.120
計算値 Ｃ 63.14 Ｈ 6.18 Ｎ 5.45
測定値 Ｃ 62.50 Ｈ 5.98 Ｎ 5.06
実施例24:36−｛［（１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニルオキシ｝−３−（４−モルホリニル）リファマイシンＳ（化合物C24）
実施例22に記載の通りに化合物C8（460mg）をPefloxacinカリウム塩（460mg）とジメチルホルムアミド（46ml）中で反応させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し；ジクロロメタン中の６％のメタノールを用いて溶離すると純粋な標題化合物が得られる（354mg）。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、1:9）：黒色スポット Rf0.42
C58H70FN5O16に関する分析、分子量＝1112.225
計算値 Ｃ 62.63 Ｈ 6.34 Ｎ 6.29
測定値 Ｃ 61.72 Ｈ 6.37 Ｎ 5.95
実施例25:36−｛［（１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニルオキシ｝−３−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV（化合物C25）
実施例22に記載の通りに、ジメチルホルムアミド（65ml）中でPefloxacinカリウム塩（650mg）を化合物C19（650mg）と反応させることにより、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中で濃度を増加させた−４〜15％−メタノールを用いて溶離）により２回精製した後、標題化合物（480mg）が得られる。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、2:8）：オレンジ色のスポット Rf0.47
C60H76FN7O15に関する分析、分子量＝1154.310
計算値 Ｃ 62.43 Ｈ 6.63 Ｎ 8.49
測定値 Ｃ 62.06 Ｈ 6.18 Ｎ 8.17
実施例26:3−｛［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）−イミノ］メチル｝−36−｛［１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニルオキシ｝−リファマイシンSV（化合物C26）
化合物C21（400mg）及びPefloxacinカリウム塩（400g）から出発する以外は実施例25に記載の方法に従うことにより、標題化合物（280mg）が得られる。
TLC（メタノール：ジクロロメタン、2:8）：オレンジ色のスポット Rf0.60
C64H82FN7O15に関する分析、分子量＝1208.403
計算値 Ｃ 63.61 Ｈ 6.84 Ｎ 8.11
測定値 Ｃ 63.70 Ｈ 7.00 Ｎ 8.02
実施例27:36−｛［（１−エチル−1,4−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）カルボニルオキシ｝−３−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV（化合物C27）
化合物C19（500mg）及び［１−エチル−1,4−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）カルボン酸（Nalidixic acid）カリウム塩（500mg）から出発する以外は実施例25の方法に従い、標題化合物（452mg）を得る。
TLC（メタノール：ジクロロメタン 1:9）：赤−オレンジ色のスポット Rf0.49
C55H68N6O15に関する分析、分子量＝1053.186
計算値 Ｃ 62.72 Ｈ 6.51 Ｎ 7.98
測定値 Ｃ 61.86 Ｈ 6.43 Ｎ 7.79
実施例28:36−｛［８−エチル−5,8−ジヒドロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニルオキシ｝−３−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］−メチル｝リファマイシンSV（化合物C28）
Ｎ−メチル−ピペミド酸カリウム塩（400mg）及び化合物C19（400mg）から出発する以外は実施例25に従い、純粋な標題化合物（275mg）を得る。
TLC（メタノール：ジクロロメタン 15:85）：赤−オレンジ色のスポット Rf0.36
C58H75N9O15に関する分析、分子量＝1138.295
計算値 Ｃ 61.20 Ｈ 6.64 Ｎ 11.07
測定値 Ｃ 60.89 Ｈ 6.60 Ｎ 10.71
実施例29:36−｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］−カルボニルオキシ｝−３−｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］−メチル｝リファマイシンSV（化合物C29）
化合物P7（500mg）及び化合物C19（500mg）から出発する以外は実施例25に従い、純粋な標題化合物（420mg）を得る。
TLC（メタノール：ジクロロメタン 1:9）：赤−オレンジ色のスポット Rf0.45
C63H73FN6O15に関する分析、分子量＝1173.313
計算値 Ｃ 64.49 Ｈ 6.27 Ｎ 7.16
測定値 Ｃ 64.47 Ｈ 6.38 Ｎ 7.10
実施例30:36−｛［１−エチル−1,4−ジヒドロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−ピリジニル］カルボニルオキシ｝−３−｛［４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝リファマイシンSV（化合物C30）
化合物P6（500mg）及び化合物C19（500mg）から出発する以外は実施例25に従い、純粋な標題化合物（320mg）を得る。
TLC（メタノール：ジクロロメタン 15:85）：赤−オレンジ色のスポット Rf0.44
C56H75N7O15に関する分析、分子量＝1086.260
計算値 Ｃ 61.92 Ｈ 6.96 Ｎ 9.02
測定値 Ｃ 62.00 Ｈ 6.96 Ｎ 8.91

Claims (29)

  1. 下記一般式Ｉの化合物又はそれらの式I aで示される酸化誘導体、或いは製薬学的に許容し得るそれらの塩基付加塩。
    Figure 0003566962
    Figure 0003566962
    ［式中：
    Ｒはハロ、ヒドロキシ、（C1−C4）アルコキシ、（C1−C4）アルキルチオ、（C1−C4）アルオキシ、（C1−C4）アルキルアミノ、ジ（C1−C4）アルキルアミノ又は式：
    Figure 0003566962
    の基を示し、
    ここで：
    R3は、（C1−C4）アルキル又は（C3−C6）シクロアルキルを示し；
    R4は、式
    Figure 0003566962
    の基を示し、
    ここで：
    R6及びR7は、独立して水素又は（C1−C4）アルキルを示すか、あるいは
    R6及びR7は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１つのヘテロ原子をさらに含むか又は含まないことができる５又は６員ヘテロ環を形成し、ここで環の炭素又は窒素原子の１つは（C1−C4）部分により置換されているか又は置換されていないことができ；
    R5は、水素又はハロゲンであるか；
    あるいはR4はR5と一緒になって次式：
    Figure 0003566962
    の、１又は２個の窒素原子を含むか又は含まないことができる２官能基性アルキレン鎖を形成し、
    ここで：
    R8は、水素又はハロゲンを示し；
    R9は、（C1−C4）アルキル、又は１又は２個の窒素原子を含む６員ヘテロ環を示し、ここで環の炭素及び窒素原子は１又は２個の
    （C1−C4）アルキル部分で置換されているか又は置換されていないことができ；
    R1は、式Ｉにおいてヒドロキシ、又はI aにおいて酸素であり；
    R2は、水素を示すか、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロ環を示し、ここで環の炭素又は窒素原子の１つは（C1−C4）アルキル部分により置換されているか又は置換されていないことができるか、あるいは式
    −CH＝Ｎ−R10
    の基を示し、
    ここでR10は、１又は２個の窒素原子を含む６員ヘテロ環を示し、ここで環の炭素又は窒素原子の１つは（C1−C4）アルキルもしくは（C5−C6）シクロアルキルにより置換されているか又は置換されていないことができるか；あるいは
    R1及びR2は、一緒になって式
    ＝Ｎ−（CHR11）−Ｘ−、−NH−（CHR11）−Ｘ−もしくは
    −Ｎ＝（CR11）−Ｘ−
    の基を形成し、
    ここで：
    Ｘは硫黄原子又は−NH−基を示し、
    R11は水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルアミノ又はジ（C1−C4）アルキルアミノを示すが、但し、式ＩにおいてＲがブロモを示し且つR1及びR2が一緒になって−Ｎ＝（CR11）−Ｘ−（ここでＸは硫黄原子を示し、R11はジエチルアミノを示す）を示す場合を除く、そして、式I aにおいてＲがフルオロを示し、R1が酸素を示し且つR2が水素を示す場合を除く］。
  2. Ｒがハロ、ヒドロキシ、（C1−C4）アシルオキシ、（C1−C4）アルコキシ、（C1−C4）アルキルチオ、ジ（C1−C4）アルキルアミノ又は式：
    Figure 0003566962
    の基を示し、
    ここで：
    R3は（C1−C4）アルキル又は（C3−C6）シクロアルキルを示し；
    R4は式
    Figure 0003566962
    の基を示し、
    ここでR12は水素又は（C1−C4）アルキルを示し；
    R5は水素又はハロであるか；
    あるいはR4はR5と一緒になって次式：
    Figure 0003566962
    の、１又は２個の窒素原子を含むか又は含まないことができる２官能基性アルキレン鎖を形成し、
    ここでR9は（C1−C4）アルキル、又は式
    Figure 0003566962
    の基を示し、
    ここでR13は水素又は（C1−C4）アルキルであるか、あるいは式
    Figure 0003566962
    の基を示し、
    ここでR14及びR15は独立してハロゲン又は（C1−C4）アルキルを示し；
    R1は還元形態においてヒドロキシ、又は酸化形態において酸素であり；
    R2は水素を示すか、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロ環を示し、ここで環の炭素又は窒素原子の１つは（C1−C4）アルキル部分により置換されているか又は置換されていないことができるか、あるいは式
    Figure 0003566962
    の基を示し、
    ここでR16は（C1−C4）アルキル又は（C5−C6）シクロアルキルを示すか；あるいは
    R1及びR2は一緒になって式−Ｎ＝CR11−Ｓ−の基を形成し、ここでR11は水素、（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキルアミノを示す
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒがフルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ヒドロキシ、ホルミル、アセチル、チオメチルジエチルアミノ又は式：
    Figure 0003566962
    の基であり、
    ここで：
    R3は、エチル又はシクロプロピルであり、R4は、４−メチル−１−ピペラジニルであり、R5は水素であるか；あるいは
    R4はR5と一緒になって式：
    Figure 0003566962
    の、１又は２個の窒素原子を含むか又は含まないことができる２官能基性アルキレン鎖を形成し；
    R1は、還元形態においてヒドロキシ、又は酸化形態において窒素であり；
    R2は、水素、４−モルホリニル、｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝又は｛［（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝であるか；あるいは
    R1及びR2は一緒になって式
    Figure 0003566962
    の基を形成する
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒがブロモ、クロロ、ヨード、ヒドロキシ、又は式：
    Figure 0003566962
    の基であり、
    ここで：
    R3は、エチルであり、R4は、４−メチル−１−ピペラジニルであり、R5は水素であるか；あるいは
    R4はR5と一緒になって式：
    Figure 0003566962
    の２官能基性アルキレン鎖を形成し；
    R1は、還元形態においてヒドロキシ、又は酸化形態において酸素であり、R2は、水素、４−モリホリニル、又は｛［（４−メチル−１−ピペラジニル）イミノ］メチル｝である
    請求項１に記載の化合物。
  5. 製薬学的に許容し得る式Ｉの化合物の塩類がアルカリ金属、アルカリ土類金属、（C1−C4）アルキルアミン類、（C1−C4）アルカノールアミン類又は塩基性アミノ酸類と形成される請求項１、２、３又は４に記載の化合物。
  6. 製薬学的に許容し得る塩類がナトリウム、アルギニン、リシン又はヒスチジンリファマイシン塩である請求項５に記載の化合物。
  7. 一般式
    Figure 0003566962
    ［式中：
    Ｙは水素又は（C1−C4）アルキルを示し、R3、R6及びR7は請求項１において定義された通りである］
    の化合物及びそれらのアルカリ金属塩。
  8. 請求項１に記載された式ＩにおいてＲがブロモを示し且つR1とR2が一緒になって−Ｎ＝（CR11）−Ｘ−（ここでＸは硫黄原子を示し、R11はジエチルアミノを示す）を示す化合物、又は、請求項１に記載された式I aにおいてＲがフルオロを示し、R1が酸素を示し、且つR2が水素を示す化合物、或いは、製薬学的に許容し得るそれらの塩基付加塩。
  9. ａ）一般II
    Figure 0003566962
    ［式中、R1及びR2は請求項１におけると同じ意味を有し、但し、R2は式：
    −CH＝Ｎ−R10
    の基ではない］
    の化合物を縮合剤及び不活性有機溶媒の存在下で式III:
    Figure 0003566962
    ［式中、Ｒは請求項１で定義された通りであるか又は（C1−C4）アルキルを表す］
    のマロン酸誘導体と反応させ；
    ｂ）21及び23位における保護基を、不活性有機溶媒の存在下でアセトン性部分の酸性切断を用いて除去し；
    ｃ）得られる脱保護された中間化合物を、不活性有機溶媒の存在下で第１銅塩又は酸化物、あるいはそれらの混合物と接触させる
    ことを含む請求項１に記載の一般式Ｉの化合物又はＲが（C1−C4）アルキルを表す該化合物の製造法。
  10. 段階ａ、ｂ及びｃの不活性有機溶媒がアルキルアミド類、アルキルニトリル類、飽和直鎖状もしくは環状エーテル類、グリコールエーテル類、ホスホルアミド類、スルホキシド類、塩素化溶媒類及びそれらの混合物から選ばれる請求項９に記載の方法。
  11. 段階ａ及びｂの不活性有機溶媒がテトラヒドロフランであり、段階ｃの不活性有機溶媒がアセトニトリルである請求項９に記載の方法。
  12. 段階ａの縮合剤がカルボキシジイミド類、ジアルキルアミノピリジン類、カルボニルイミダゾール類、トリフェニルホスフィン、置換ジチオカーボネート類及びジフェニルホスホリルアジド類から選ばれる請求項９に記載の方法。
  13. 段階ａの縮合剤が1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドである請求項９に記載の方法。
  14. アセトン性部分の酸性切断が無機酸又は有機スルホン酸を用いて行われる請求項９に記載の方法。
  15. アセトン性部分の酸性切断が硫酸を用いて行われる請求項９に記載の方法。
  16. 段階ｃのデカルボキシル化剤がCu2O、Cu2S、CuCl、CuBr及びCu2SO4又はそれらの混合物から選ばれる請求項９に記載の方法。
  17. 段階ｃのデカルボキシル化剤が酸化第１銅である請求項９に記載の方法。
  18. 段階ａの反応温度が０℃〜35℃であり、段階ｂの反応温度が30℃〜50℃であり、段階ｃの反応温度が50℃〜75℃において行われる請求項９〜17項のいずれかに記載の方法。
  19. Ｒが請求項１において定義された通りであり、R1が酸素であり、R2が水素である請求項１に記載の一般式Ｉの化合物をｔ−ブチルアミン及び二酸化マンガンの存在下でＮ−メチレン−ｔ−ブチルアミンと接触させ、次いでR10が請求項１において定義された通りである式NH2−R10の化合物と接触させることを含む、Ｒ及びR1が上記で定義された通りであり、R2が基−CH＝Ｎ−R10であり、ここでR10は上記で定義された通りである請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の製造法。
  20. Ｒがクロロ又はブロモであり、R1及びR2が定義された通りである請求項１に記載の一般式Ｉの化合物をアルカリ金属ヨーダイドのアセトン溶液と接触させることを含むＲがヨードであり、R1及びR2が定義された通りである請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の製造法。
  21. Ｒがクロロ、ブロモ又はヨードであり、R1及びR2が定義された通りである請求項１に記載の一般式Ｉの化合物を、不活性有機溶媒の存在下で（C1−C4）アシレート塩と反応させることを含むＲが（C1−C4）アシルオキシであり、R1及びR2が定義された通りである請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の製造法。
  22. Ｒがクロロ、ブロモ又はヨードであり、R1及びR2が定義された通りである請求項１に記載の一般式Ｉの化合物を、不活性有機溶媒の存在下でモノ−もしくはジ（C1−C4）アルキルアミンと反応させることを含むＲが（C1−C4）アルキルアミノ又は（C1−C4）ジアルキルアミノであり、R1及びR2が定義された通りである請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の製造法。
  23. Ｒがホルミルオキシであり、R1及びR2が定義された通りである請求項１に記載の一般式Ｉの化合物をヒドロアルコール性溶液中で穏やかな塩基性条件下において加水分解することを含む、Ｒがヒドロキシであり、R1及びR2が定義された通りである請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の製造法。
  24. Ｒがクロロ、ブロモ又はヨードであり、R1及びR2が定義された通りである請求項１に記載の一般式Ｉの化合物を不活性有機溶媒の存在下で一般式IV
    Figure 0003566962
    ［式中、R3、R4及びR5は上記で定義された通りである］
    の４−オキソ−３−ピリジニルカルボン酸誘導体の塩と反応させることを含むＲが請求項１で定義された式
    Figure 0003566962
    の基であり、R1及びR2が請求項１で定義された通りである請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の製造法。
  25. ４−オキソ−３−ピリジニルカルボン酸誘導体のカリウム塩が用いられる請求項24に記載の方法。
  26. 薬剤として用いるための請求項１、２、３、４、５又は６のいずれか１つに記載の化合物。
  27. 請求項１、２、３、４、５又は６の化合物を活性成分として、製薬学的に許容し得る担体との混合物として含む抗菌剤。
  28. 請求項１の化合物に感受性の細菌の存在に関連する感染症の処置のための請求項27に記載の抗菌剤。
  29. 請求項１、２、３、４、５又は６の化合物に感受性の微生物の存在に関連する感染症の処置のための薬剤の製造のための、有効成分としての請求項１、２、３、４、５又は６の化合物の使用方法。
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