SU507232A3 - Способ получени производных бензодиоксола - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИОКСОЛА

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений, а именно производных бензодиоксола которые обладают биологической активностью и могут найти применение в качестве лекарственных препаратов.

Известен способ получени  аналогичных производных бензодиоксола путем взаимодействи  соответствующего гапоидпроизводного с соответствующим N-монозамещенным пиперазином при нагревании до 150° С в присутствии акцептора кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли.

Описьшают основанный на известной в органической химии реакции способ получени  производных бензодиоксола общей формулы I

где RI - атом водорода или алкильный радикал , содержащий от 1 до 5 атомов углерода,

Rj - алкильный радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, фенил, фенил, замещенньш галоидом, трифторметилом, алкилом с 1-5 атомами углерода, алкоксилом с 1-5 атомами углерода, RI и Вг вместе образуют цолиметиленовую цепь - (CHj) п-, где п - 4, 5 или 6,

Het - представл ет собой пиридил, метоксипиридил , пиримидинил, пиридазинил, пирази НИЛ, метштиразилии, хиназолинил, тиазолил - 1. 3, метилтиазолил -1,3, диметилтиазолил - 1, 3, фенилтиазолил , заключающийс  в том, что галоид производное соединение общей формулы II

10

О

CHj-2

где HI и Rj имеют указанные выщв значени ,

2 - атом хлора, брома, подвергают взаимо действию с N-монозамещенным пиперазином общей формулы III

20

N NH

Het V-У

где Het имеет указанные вьшю значени , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде шш в виде его соли известными приемами. « 3. Процесс провод т в пол рном растворителе выбранном среди спиртов с высокой точкой кипени  таких как бутанол или пенганол, или, предпочтитель в алифатическом амиде, таком как диметилформа мид или диметилацетамид, или в непол рном растворителе, выбранном среди, ароматических углеводородов, таких, как толуол или ксилол, в присутствии акцептора галогенводородной кислоты , образующейс  в процессе реакции, при ПО-140°С. В.качестве акцептора используют соли угольной кислоты, такие как бикарбонат шш карбонат натри  jjjm кали , карбонат кали , или третичные органические основани , такие как диметиланилин , пиридин, риэтиламин, эти соли или основани  можно также заменить избытком соответствующего N-монозамещенного пиперазина формулы III. Производные соединени  формулы I - слабые основани , которые могут быть превращены в соли присоединением кислот. В качестве кислот дл  образовани  этих солей могут быть использованы минеральные кислоты, например сол на , бромистоводородна , серна , фосфорна  кислота, органические кислоты, например уксусна , пропионова , малеинова , фумарова , винна , лимонна , и авелева , бензойна . Производные общей формулы I и их соли могут быть очищены путем кристаллизации или хроматографически . Точки плавлени  определены в капилл рной трубке (кап) или в блоке Кофлера (К). , Пример. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) -пиперазинил - 5 - метил - 2 - фeнилбeнзo(d)диоксол -1,3. Нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч раствор 8,5 г (0,0344 моль) 5 - хлорметил -2 - фенилбензол (d) диоксола - 1, 3 (т.кип. 135-137° С/0,05 мм рт.ст.), 11,3 г (0,0689 моль) 1 (2 - пиримидинил) - пиперазина в 250мл безводного ксилола. По истечении этого времени высушивают осадок хлоргидрата 1 - (2 - пиримидинил) - пиперазина и вьшаривают ксилол под . Кристаллический остаточный продукт промывают водой, затем вновь кристаллизуют из 70 мл даклогексана. В результате получают 10,2 г 1 - (4- (2 - пиримидинил) - пиперазинил - 5 - лктил - 2-фенилбензо (d) диоксола - 1, 3 в виде бело-кремовых кристаллов, плав щихс  при (К) 106° С. . Исходный 5 - хлорметил - 2 - фенилбензо (d) диоксол -1,3 (Пд 1,597) получают путем хлорировани  SOCIj 5 - оксиметил - 2 - фенилбензо (d) диоксола -1,3, плав щегос  при 75° С, приготовленного восстановлением при помощи LiAIH, 5 -карбометокси - 2 - фенилбензо (d) диоксола - 1, 3 (т.кип. 155-157°С/0,05 мм рт.ст., 1,583), . Примеры 2-24. Аналогично способу, описанному в примере 1, получают приведен11ые ниже соешшени . 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил - 5 метил - 2 - метил - 2 - этилбеизо (d) диоксол -1,3, т. пл. (кап.) 90-92°С (петролейный эфир), исход  из . 1 - (2 - пиримидинил) , - пиперазина и 5 бромметил - 2 -метил - 2 - эгалбензо (d) диоксола - 1,3. Указанное исходное бромпроизводное получают путем бромировани  2,5 - диметил - 2 - этилбензо (d) диоксола -1,3 (т. кип. 102° С/20 мм рт.ст., п 1,5002) N-бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде в присутствии перекиси бензоила. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил - 5 метил - 2,2 - циклопентаметиленбензо (d) диоксол- 1, 3, т. пл. (кап.) 85-88°С (петролейный эфир), исход  из 1 - (2 - пиримидинил) - пиперазина и 5 бромметил - 2,2 - диклопентаметиленбензо (d) диоксола - 1, 3. Указанное исходное бромпроизводное путем бромировани  5 - метил - 2,2 - циклопентаметиленбензо (d) диоксола - 1, 3 (т. кип. 94° С/0,05 мм рт.ст., п 1,5297) N - бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде в присутствии перекиси бензоила. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил - 5 метил - 2,2 - циклотетраметиленбензо (d) диоксол , 3, т. пл. (кап.) 72-74°С (циклогексан), исход  из 1 - (2 - пиримидинил) - пиперазина и 5 бромметил - 2,2 - циклотетраметиленбензо (d) диоксола - 1, 3. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил - 5 метил - 2,2 - циклогексаметилбензо (d) диоксол 1 , 3, т. пл. (кап.) 80-83°С (петролейньш эфир), исход  из 1 - (2 - пиримидинил) - пиперазинил и 5 бромметил - 2,2 - диклогексаметиленбензо (d) диоксола -1,3. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил - 5 метил - 2 - метилбензо (d) диоксол -1,3 т.пл. (кап.) соответствующего монохлоргидрата 270-272°С (метанол ) , исход  из 1 - (2 - пиримидинил) - пиперазинаи5 - бромметил - 2 - метилбензо (d) диоксола-1,3метил - 2 - п - фторфенилбензо (d) диоксола - i,3. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил - 5 метил - 2 м - фторфенилбензо (d) диоксол -1,3, т. пл. (кап.) соответствующего дихлоргидрата 220-223 С (абсолютный этанол), исход  из 1 - (2пиримидинил ) - пиперазина и 5 - хлорметил - 2- м фторфенилбензо (d) диоксола- 1,3. 1 - 4 - (2 - Пиримидинил) - пиперазинил - 5 -метил-2-л -толилбензо (d) диоксол- 1,3,т.пл. (кап.) соответствующего дихлорпщрида 212-214° С (безводный метанол), исход  из 1 - (2- пиримидинил) - пиперазина и 5 - хлорметил - 2-м - толилбензо (d) диоксола -1,3. I - 14 - (2 - Пйримидинил; - пиперазинил - э етил 2 - м - меток сифе нилбензо (d) диоксол - 1, , т. пл. (кап.) соответствующего дихлоргадрата 08-212°С (этанол), исход  из 2 - (2 - пирими